KR20080050610A - 항-고콜레스테롤혈증 화합물 - Google Patents

항-고콜레스테롤혈증 화합물 Download PDF

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KR20080050610A
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로버트 제이 데비타
그레고리 제이 모리엘로
피터 린
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 콜레스테롤 흡수 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공한다. 당해 화합물은 혈장 콜레스테롤 수준, 특히 LDL 콜레스테롤을 저하시키고 아테롬성 동맥경화증 및 아테롬성 동맥경화 질환 상태를 치료 및 예방하는데 유용하다.
화학식 I
Figure 112008024764241-PCT00061
상기 화학식 I에서,
Ar1, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, R9, R12, R13, m, n, p, q 및 r은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
콜레스테롤 흡수 억제제, LDL 콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화증

Description

항-고콜레스테롤혈증 화합물{Anti-hypercholesterolemic compounds}
본 발명은 치환된 2-아제티디논 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 및 고콜레스테롤혈증을 치료하고 아테롬성 동맥경화증 및 관련 상태 및 질환의 진행을 예방, 정지 또는 완화시키기 위한, 단독의 또는 다른 활성제와 배합된 이의 용도에 관한 것이다.
수십년 동안, 상승된 혈중 콜레스테롤이 관상동맥 심장질환에 대한 주요 위험 인자임이 명백해졌고, 많은 연구들은 CHD 상태의 위험성은 지질-저하 치료법에 의해 감소될 수 있음을 밝혀냈다. 1987년 전에 지질-저하용 치료책은 본질적으로 저 포화 지방 및 콜레스테롤 식이, 담즙산 격리제(sequestrant)(콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산(니아신), 피브레이트 및 프로부콜로 제한되었다. 불행하게도, 이러한 치료제는 모두 효능 또는 허용성 또는 이들 둘다가 제한되었다. HDL(고밀도 지단백질) 콜레스테롤의 증가와 동반된 LDL(저밀도 지단백질) 콜레스테롤의 현저한 감소는 니코틴산을 부가하거나 부가하지 않은, 지질-저하 식이와 담즙산 격리제의 병용에 의해 달성될 수 있었다. 그러나, 이러한 치료법은 실시하기가 용이하지 않거나 허용되기가 용이하지 않고 따라서 지질 전문 병원이 아닌 경우에는 성공하지 못하였다. 피브레이트는 증가된 HDL 콜레스테롤과 동반된 LDL 콜레스 테롤의 중간정도 감소 및 트리글리세라이드의 현저한 감소를 야기하며, 피브레이트는 내약성이 우수하기 때문에 당해 약물은 보다 폭넓게 사용되어 왔다. 프로부콜은 오직 LDL 콜레스테롤을 소폭 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 또한 감소시키는데, 이는 HLD 콜레스테롤 수준과 CHD 위험 간의 강력한 역관계 때문에 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 고려된다. 1987년에 처방되기 시작한 최초의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제인 로바스타틴이 도입됨에 따라, 내과의는 최초로 부작용이 거의 없이 혈장 콜레스테롤의 현저한 감소를 수득할 수 있었다.
최근의 연구는 모두 HMG-CoA 리덕타제 억제제 부류인 로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴이 관상동맥 및 경동맥 내의 아테롬성 병변의 진행을 완화시킴을 명백히 입증하였다. 심바스타틴 및 프라바스타틴은 또한 관상동맥 심장질환 상태의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며, 심바스타틴의 경우에 관상동맥사의 위험성 및 전체 사망율의 매우 현저한 감소가 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구에 의해 밝혀졌다. 상기 연구는 또한 뇌혈관 상태의 감소에 대한 일부 증거를 제공하였다. 심바스타틴에 의해 성취된, 관상동맥성 질환발생 및 사망의 위험성의 현저한 감소에도 불구하고, 치료된 사람에서의 위험성은 여전히 현저하다. 예를 들면, 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구에서, 관상동맥사의 위험성이 42% 감소되었으나 당해 5년간의 연구 과정에 걸쳐서 치료된 환자중 5%는 여전히 이러한 질환으로 인해 사망하였다. 위험성의 추가 감소가 명백히 요구된다.
보다 최근에 알려진 항고지혈증제 부류는 콜레스테롤 흡수의 억제제를 포함한다. 이러한 부류 중에서 규제 승인을 받은 최초의 화합물인 에제티미브는 현재 미국에서 상표명 ZETIA®하에 시판되고 있다. 에제티미브는 하기 구조를 가지며 미국 특허 제Re. 37721호 및 제5,846,966호에 기재되어 있다.
Figure 112008024764241-PCT00001
하기 구조의 글루쿠로나이드화 유사체를 포함하는 당-치환된 2-아제티디논 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제5,756,470호에 기재되어 있다.
Figure 112008024764241-PCT00002
상기 화학식에서,
Ar1 및 Ar2는 비치환되거나 치환된 아릴 그룹이다.
추가의 콜레스테롤 흡수 억제제는 WO2002/066464 A1(출원인: Kotobuki Pharmaceutical Co.), 및 US2002/0137689 A1 (Glombik 등)에 기재되어 있다. WO2002/066464 A1에는 하기 화학식의 혈중지질강하 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112008024764241-PCT00003
상기 화학식에서,
A1, A3 및 A4는
Figure 112008024764241-PCT00004
일 수 있고;
R2는 -CH2OH, -CH2OC(O)-R1 또는 -CO2R1이고;
R3은 -OH 또는 -OC(O)R1이며,
R4는 -(CH2)kR-5(CH2)i-이고, 여기서, k 및 i는 0 또는 1 이상의 정수이고, k+i는 10 이하의 정수이고, R5는 단일 결합, -CH=CH-, -OCH2-, 카보닐 또는 -CH(OH)이다.
US2002/0137689 A1에는 하기 화학식의 혈중지질강하 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112008024764241-PCT00005
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 (C0-C30)-알킬렌-(LAG)이고, 여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)-, -N((C1-C6)-알킬페닐) 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있고, (LAG)는 당 잔기, 이당 잔기, 삼당 잔기, 사당 잔기, 당 산 또는 아미노 당이다.
고지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증 과정의 신규 치료법을 발견해내기 위한 지속된 노력으로서, 본 발명은 하기 기술하는 신규 콜레스테롤 흡수 억제제를 제공한다.
발명의 요지
본 발명의 한가지 목적은 하기 화학식 I의 신규 콜레스테롤 흡수 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 제공하는 것이다.
Figure 112008024764241-PCT00006
본 발명의 두번째 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수의 억제 방법을 제공하는 것이다. 다른 목적은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 혈장 콜레스테롤 수준, 특히 LDL-콜레스테롤 수준을 감소시키 고 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
추가의 목적으로서, 경우에 따라 예방학적 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 아테롬성 동맥경화증의 발생 위험에 쳐해 있거나 이미 아테롬성 동맥경화증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화증을 예방하거나 이의 발생 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 일단 아테롬성 동맥경화증이 임상적으로 명백해지면 이의 진행을 정지시키거나 완화시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 목적은 이들 상태를 치료 또는 예방하거나 이들 상태의 발생 위험을 감소시키는데 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고 당해 화합물을 포함하는 신규 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물의 방사성 동위원소는 에제티미브와 동일한 기작을 갖는 신규 콜레스테롤 흡수 억제제를 동정하기 위해 고안된 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 콜레스테롤 흡수 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
화학식 I
Figure 112008024764241-PCT00007
상기 화학식 I에서,
Ar1은 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-6알킬)- 및 -C(C1-6알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)O R8, -0(CO)NR6R7, 당 잔기, 이당 잔기, 삼당 잔기 및 사당 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 -H, -C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R과 R1은 함께 옥소이고;
R2는 -OR6, -0(CO)R6, -O(CO)OR8 및 -0(CO)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 -H, -C1-6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께 옥소이고;
q 및 r은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고, 단 q 및 r 중 하나 이상은 1이고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고, 단 m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; p가 0이고 r이 1인 경우 m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이며;
R4는 -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-C1-5알킬-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(0)tR8, -0-C1-10알킬-COOR5, -0-C1-10알킬-CONR5R6 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
R5, R6 및 R7은 -H, -C1-6알킬, 아릴 및 아릴-치환된 -C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 -C1-6알킬, 아릴 및 아릴-치환된 -C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 -C≡C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 및 -(CH2)w-NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이고;
y는 1, 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택된 정수이며;
R1O은 -H 및 -C1-3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11은 -H, -C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, -C(O)-NR1OR1O, -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 -OH로 일치환 또는 다치환된 -C1-15 알킬, -OH로 일치환 또는 다치환된 -CH=CH-C1-13알킬, -OH로 일치환 또는 다치환된 -C≡C-C1-13알킬 및
Figure 112008024764241-PCT00008
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
v는 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
R13은 -H 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태는 p가 0이고 r이 1인 경우 m, q 및 n의 합이 1, 2, 3, 4 또는 5인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 r이 0이고 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
Figure 112008024764241-PCT00009
상기 화학식 Ia에서,
변수들(Ar1, R, R1, R9, R12, R13)은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다.
Figure 112008024764241-PCT00010
상기 화학식 Ib에서,
변수들(R9, R12, R13)은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 양태는 Ar1이 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-C1-5알킬-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(0)tR8, -0-C1-10알킬-COOR5, -0-C1-10알킬-CONR5R6 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체인 화학식 I 및 Ia의 화합물이다. 상기 양태의 한 부류에서, Ar1은 비치환된, 일치환된 또는 이치환된 페닐이다. 하위 부류에서, Ar1은 플루오로에 의해 일치환된 페닐이고 특히 4-플루오로-페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R이 -OR6인 화학식 I 및 Ia의 화합물이고, 당해 양태의 부류에서 R은 -OH이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R1이 -H인 화학식 I 및 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 -OR6인 화학식 I 및 Ia의 화합물이고, 당해 양태의 부류에서 R2는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R3이 -H인 화학식 I 및 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 -(CH2)w-NR10R11인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다. 당해 양태의 부류에서, R11은 -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로부터 선택된다. 당해 부류의 하위 부류에서, R9는 -(CH2)wNR10-SO2CH3이다. 추가의 하위 부류에서, w 는 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 -C=C-(CH2)y-NR10R11인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다. 당해 양태의 부류에서, R11은 -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로부터 선택된다. 당해 부류의 하위 부류에서, R9는 -C=C-(CH2)y-NR10-SO2CH3이다. 추가의 하위 부류에서, y는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R9가 -C≡C-(CH2)y-NR10R11인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다. 당해 양태의 부류에서, R11은 -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로부터 선택된다. 당해 부류의 하위 부류에서, R9는 -C≡C-(CH2)y-NR10-SO2CH3이다. 추가의 하위 부류에서, y는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R10이 -H 및 메틸로부터 선택된 화학식 I 및 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R11이 -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로부터 선택되는 화학식 I 및 Ia의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R12가 -OH로 일치환 또는 다치환된 -C1-15알킬인 화 학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다. 당해 양태의 부류에서, R12는 -OH로 일치환 또는 다치환된 -C1-8알킬이다. 당해 부류의 하위 부류에서, R12는 -OH로 일치환 또는 다치환된 -C3-6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R12가 -OH로 일치환 또는 다치환된 -CH=CH-C1-13 알킬인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R12가 -OH로 일치환 또는 다치환된 -CH≡CH-C1-13 알킬인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R12가
Figure 112008024764241-PCT00011
인 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물이다.
화학식 I, Ia 및 Ib 내의 각 변수(즉, Ar1, R, R1, R9, R12 등)에 대한 각각의 양태, 부류 또는 하위 부류는 하나 이상의 다른 변수들에 대해 상기 기술한 양태, 부류 또는 하위 부류 중 하나 이상과 조합될 수 있고, 모든 이러한 하위개념의 조합들은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 특정된 수의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(Pr), n-부틸(Bu), n-펜틸, n-헥실 및 이들의 이성체, 예를 들면, 이소프로필(i-Pr), 이소부틸(i-Bu), 2급-부틸(s-Bu), 3급-부틸(t-부틸), 1-메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 이소펜틸, 이소헥실 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 접두어(예를 들면, "노르말에 대한 n", "2급에 대한 s", "3급에 대한 t", "이소에 대한 i")이 특정되지 않고 알킬 그룹이 명명되는 경우, 명명된 알킬 그룹은 n-알킬 그룹이다(즉, "프로필"은 "n-프로필"이다).
본원에 정의된 특정 알킬 그룹은 "-OH로 일치환 또는 다치환"될 수 있으며, 이는 하나 이상의 하이드록실 치환체가 알킬 그룹상에 존재하고, 알킬 그룹 내의 치환에 이용될 수 있는 각 탄소원자가 독립적으로 비치환되거나 하이드록실로 일치환될 수 있는데, 단 하나 이상의 탄소원자는 하이드록실로 치환됨을 의미한다. 이는 각각의 이용가능한 탄소원자가 하이드록실로 일치환된 알킬 그룹 뿐만 아니라 모든 이용가능한 탄소원자보다 적은 수의 탄소원자가 하이드록실로 일치환된 알킬 그룹을 포괄한다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 페닐(Ph), 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
하이드록실 보호 그룹은 본 발명의 범주내에서 최종 생성물을 제조하기 위한합성 공정 동안에 중간체 상에서 사용될 수 있다. 하이드록실 그룹, 예를 들면, R12 및 R13에서의 하이드록실 그룹에 적합한 보호 그룹(본원에서 "PG"로 나타냄)은 하이드록실 보호 그룹으로서 유용한 것으로 공지된 그룹, 예를 들면, 벤질, 아세틸, 벤조일, 3급-부틸디페닐실릴, 트리메틸실릴, 파라-메톡시벤질, 벤질리딘, 디메틸아세탈 및 메톡시 메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 보호 그룹을 선택적으로 부가 및 제거하기 위해 요구되는 조건은 문헌[참조: Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1999]과 같은 표준 교과서에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하여 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 에난티오머 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 일부 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며 마찬가지로 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 또는 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
콜레스테롤 흡수 억제제로서의 이의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 신규 콜레스테롤 흡수 억제제를 동정하기 위해 고안된 스크리닝 검정에서 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 방사성 동위원소, 예를 들어, 황이 "핫 (hot)" -35S-로 치환되고, 특히, 방사성 황 동위원소가 R9 잔기에 도입된 화합물이 특히 이러한 검정에서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 방사성 동위원소는 본 발명의 범위에 포함된다.
이들 "화학식 I", "화학식 Ia" 및 "화학식 Ib"와 같은 본 발명의 화합물의 언급은 약제학적으로 허용되는 가능한 이의 염 및 에스테르를 포함하는 각 화학식의 범위에 포함되는 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 본원에서, 용어 "약제학적 으로 허용되는 염"은 일반적으로 유리산과 적합한 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜서 제조되는, 본 발명에서 이용되는 화합물의 무독성 염이고, 특히, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 테트라메틸암모늄과 같은 양이온으로부터 생성되는 염뿐만 아니라, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민, 피페라진, 모르폴린, 2,4,4-트리메틸-2-펜트아민 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 아민으로부터 생성되는 염이다.
본 발명의 화합물이 염기성이면, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이들 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산 등이 특히 바람직하다.
이용가능한 하이드록시산 또는 카복실산 그룹의 약제학적으로 허용되는 에트테르가 또한 임의로 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 예는, 제한되지는 않지만, -C1-4 알킬, 및 페닐, 디메틸아미노 및 아세틸아미노로 치환된 -C1-4 알킬을 포함한다.
용어 "환자"는 의학적 증상의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 활성제를 이용하는 포유동물, 특히, 사람을 포함한다. 환자에게 약물을 투여하는 것은 자가-투여 및 타인이 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 환자는 존재하는 질환 또는 의학적 증상의 치료를 필요로 하거나, 콜레스테롤 흡수를 억제하여 질환 및 의학적 증상의 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방학적 치료를 원할 수 있다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 관찰하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약제학적 약물의 양을 의미한다. 용어 "예방학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 예방될 필요가 있는 생물학적 또는 의학적 현상의 발생의 위험을 억제하거나 감소시킬 수 있는 약제학적 약물의 양을 의미한다. 특히, 환자에게 제공되는 용량은 LDL 콜레스테롤 양을 원하는 만큼 저하시킬 수 있는 것으로 선택될 수 있다. 환자에게 제공되는 용량은 또한 표적 LDL 수준에 도달하기 위해 시간에 따라 적정될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 용량 용법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여를 위해 선택된 화합물의 효능; 투여 경로 및 환자의 신장 기능 및 간 기능을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 이들 인자의 고려는 증상 진행의 예방, 상쇄 또는 정지를 위해 필요한 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량을 결정하기 위한 목적으로 당업계의 임상의의 권한에 속한다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제이고, 단독으로 또는 항-아테롬성 동맥경화증제와 같은 기타 활성제, 보다 특히, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억 제제와 같은 콜레스테롤 생합성 억제제와 병용될 때, 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유용하고, 특히, 혈장 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유용하다. 그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제 방법 및 고콜레스테롤혈증을 포함하는 지질 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 아테롬성 동맥경화증의 발생 위험이 있거나 이미 죽상 동맥경화 질환을 앓는 포유동물에게 예방학적 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화증의 발생 위험을 예방하거나 감소시키는 방법 뿐만 아니라, 일단 임상적으로 명백해진 아테롬성 동맥경화 질환의 진행을 방해 또는 완화시키기 위한 방법을 제공한다.
아테롬성 동맥경화증은 해당 의학 분야의 숙련된 의사에 의해 인식되거나 이해되는 혈관 질환 및 증상을 포함한다. 혈관우회술 후의 재협착증을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장질환(또한 관상동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환으로 공지됨), 다발성뇌경색 치매를 포함하는 뇌혈관 질환 및 발기 부전을 포함하는 말초 혈관 질환은 모두 아테롬성 동맥경화증의 임상적 증상이므로 용어 "아테롬성 동맥경화증" 및 "아테롬성 동맥경화 질환"에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 관상동맥 심장질환 상태, 뇌혈관 상태 및/또는 간헐성 파행증의 발생 또는 가능하게는 재발의 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 관상동맥성 심장질환 상태는 CHD 사망, 심근경색 (즉, 심장 마비) 및 관상동맥 우회술을 포함한다. 뇌혈관 상태는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 (또한 뇌혈관 장애로 공지됨) 및 일과성 뇌허혈 발작을 포함한다. 간헐성 파행증은 말초 혈 관 질환의 임상적 증상이다. 본원에서 용어 "아테롬성 동맥경화 질환 상태"는 관상동맥 심장질환 상태, 뇌혈관 상태 및 간헐성 파행증을 포함하는 것을 의도한다. 하나 이상의 치명적이지 않은 아테롬성 동맥경화 질환을 이전에 경험한 사람은 이러한 장애의 재발 가능성이 존재하는 사람들임이 의도된다.
따라서, 본 발명은 또한 아테롬성 동맥경화 질환 상태의 위험이 있는 환자에게 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화 질환 상태의 최초 또는 연이은 발생의 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 환자는 투여시 아테롬성 동맥경화 질환을 앓고 있거나 앓고 있지 않을 수 있거나, 이의 발생의 위험에 처해 있을 수 있다.
당해 치료법으로 치료될 사람은 아테롬성 동맥경화 질환 및 아테롬성 동맥경화 질환 상태가 발생할 위험에 처한 사람들이다. 표준 아테롬성 동맥경화 질환 위험 인자는 의학 관련 업계의 숙련된 의사들에게 공지되어 있다. 이러한 공지된 인자는, 제한되지는 않지만, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤의 낮은 수준 및 아테롬성 동맥경화 질환의 가족력을 포함한다. 아테롬성 동맥경화 질환 발생의 위험이 있는지를 결정하기 위한 공개된 지침은 문헌 [Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp.2486-2497)]에서 찾을 수 있다. 하나 이상의 상기 위험 인자를 갖는 것으로 밝혀진 사람들은 아테롬성 동맥경화 질환의 발생 위험이 있는 것으로 고려되는 사람들의 그 룹에 포함한다. 하나 이상의 상기 위험 인자뿐만 아니라 이미 아테롬성 동맥경화증을 앓는 것으로 밝혀진 사람들이, 아테롬성 동맥경화 질환 상태를 앓을 위험이 있는 것으로 고려되는 사람들의 그룹에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 경구 용량은 약 0.1 내지 약 30mg/kg 체중/일, 바람직하게 약 0.1 내지 약 15mg/kg 체중/일이다. 그러므로, 평균 70kg의 체중에 대해, 용량 수준은 약 5mg 내지 약 1000mg 약물/일이다. 그러나, 용량은 특정 화합물의 효능을 포함하는 상기 인자에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 활성 약물이 분할 용량, 예를 들어, 매일 2 내지 4회로 투여될 수 있지만, 활성 약물의 1일 단일 용량이 바람직하다. 예를 들어, 1일 용량은, 제한되지는 않지만, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 40mg, 50mg, 75mg, 80mg, 100mg 및 200mg으로부터 선택될 수 있다.
당해 치료에서 이용된 활성 약물은 정제, 캡슐, 환, 분말, 과립, 엘릭시르 (elixir), 팅크제 (tincture), 현탁제, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 형태로 투여될 수 있다. 경구 제형이 바람직하고, 특히 정제와 같은 고체 경구 제형이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에 대해, 활성 약물은 임의의 약제학적으로 허용되는 경로 및 임의의 약제학적으로 허용되는 용량 형태를 통해 투여될 수 있다. 이는 통상의 경구 신속-방출, 시간 조절-방출 및 지연-방출 (장용 피복과 같은) 약제학적 용량 형태의 용도를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 추가적인 적합한 약제학적 조성물은 약제 업자에게 공지되어있다 (예, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., Easton, PA.] 참조).
본 발명의 방법에서, 활성 약물은 통상적으로 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서 "담체" 물질로 총칭함)와 혼합되어 의도된 투여 형태, 즉, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽 등에 대해 적절하게 선택되고 통상의 약제학적 실시와 일치하도록 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 무독성의 약제학적의 허용되는 불활성의 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 개질된 당, 개질된 전분, 메틸 셀룰로스 및 이의 유도체, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 마그네슘 스테아레이트, 스테르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 칼슘 스테아레이트 등과 배합될 수 있다. 액제 형태로 경구 투여하기 위해, 약물 성분은 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요하다면, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 및 향제가 혼합물에 도입될 수 있다. 항산화제와 같은 안정화제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 (BHT), 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산, 메타중아황산칼슘, 하이드로퀴논 및 7-하이드록시코우마린, 특히, BHA, 프로필 갈레이트 및 이의 배합이 용량 형태의 안정화를 위해 첨가될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어, 심바스타틴과 함께 제형화되면, 당해 조성물에서 하나 이상의 안정화제의 이용이 바람직하다. 다른 적합한 성분은 젤라틴, 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알지네이트와 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 및 왁스 등을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제조된 약제학적 조성물을 포함한다.
하나 이상의 추가적인 활성제는 화학식 I의 화합물과 병용 투여되므로, 본 발명의 양태는 약물 병용을 포함한다. 약물 병용은 화학식 I의 화합물 및 추가적인 활성제 또는 활성제들로 이루어진 단일 용량 제형뿐만 아니라, 활성제의 동시적 또는 순차적 투여를 가능하게 하는 분리된 용량 제형으로서의 각 화학식 I의 화합물 및 추가 활성제 또는 활성제들의 투여를 포함한다. 추가적인 활성제 또는 제제는 지질 개질제, 특히, HMG-CoA 리덕타제 억제제와 같은 콜레스테롤 생합성 억제제 또는 약제학적 활성을 갖는 제제, 또는 지질-개질 효과 및 다른 약제학적 활성 둘 다를 갖는 제제일 수 있다. 당해 목적에 유용한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는, 제한되지는 않지만, 로바스타틴 (MEVACOR®; 미국 특허 제4,342,767호 참조); 심바스타틴 (ZOCOR®;미국 특허 제4,444,784호 참조); 디하이드록시 개방 산 심바스타틴, 특히, 이의 암모늄염 또는 칼슘염; 프라바스타틴, 특히, 이의 나트륨염 (PRAVACOL®; 미국 특허 제4,346,227호 참조), 플루바스타틴, 특히, 이의 나트륨염 (LESCOL®; 미국 특허 제5,354,772호 참조); 아토르바스타틴, 특히, 이의 칼슘염 (LIPITOR®; 미국 특허 제5,273,995호 참조); 로수바스타틴 (CRESTOR®; 미국 특허 제5,260,440호 참조) 및 NK-104로도 지칭되는 피타바스타틴(PCT 국제 출원 제WO 97/23200호 참조)을 포함하는 이들의 락톤화 또는 디하이드록시 개방 산 형태의 스타틴(statin) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 에스테르를 포함한다. 이용될 수 있는 추가적인 활성제의 예는, 제한되지는 않지만, 하나 이상의 FLAP 억제제; 5-리폭시게나제 억제제, 미국 특허 제Re. 37721호 및 제5,846,966호에 기재된 에제티미브(ZETIA®)와 같은 추가적인 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제, 예를 들어, JTT-705 및 토르세트라피브( CP529,414로 또한 공지됨); HMG-CoA 신타제 억제제; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제 (스쿠알렌 신타제 억제제로 또한 공지됨); 아실-코엔자임 A: ACAT-1 또는 ACAT-2의 선택적 억제제뿐만 아니라 ACAT-1 및 ACAT-2의 이중 억제제를 포함하는 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제; 마이크로조말 트리글리세리드 전이 단백질 (MTP) 억제제; 니아신; 니아신 수용체 효능제, 예를 들면, 아시피목스 및 아시프란 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; LDL (저밀도 지단백질) 수용체 유도제; 혈소판 응집 억제제, 예를 들어, 당단백질 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린; 통상적으로 글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 및 로지글리타존으로 지칭되는 화합물을 포함하고, 티아졸리딘디온으로 공지된 구조 부류 내에 포함된 화합물을 포함하는 사람 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 감마(PPARγ) 효능제 뿐만 아니라 티아졸리딘디온 구조 부류 외의 PPARγ효능제; PPARα 효능제, 예를 들면, 클로피브레이트, 미분된 페노피브레이트를 포함하는 페 노피브레이트 및 겜피브로질; PPAR 이중 α/γ 효능제, 비타민 B6 (피리독신으로 또한 공지됨) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예, HCl 염; 비타민 B12 (시아노코발라민으로 또한 공지됨); 엽산 또는 나트륨염 및 메틸글루카민염과 같은 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르; 비타민 C, E 및 베타 카로틴과 같은 항산화 비타민; 베타-차단제; 안지오텐신 II 길항제, 예를 들면, 로사르탄; 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면, 에날라프릴 및 카프토프릴; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 니페디핀 및 딜티아잠; 엔도텔리안 길항제; ABC 1 유전자 발현을 증강시키는 제제; 억제제 및 효능제 모두들 포함하는 FXR 리간드; 모든 하위 형태의 이들 수용체의 억제제 및 효능제 모두를 포함하는 LXR 리간드, 예를 들면, LXRα및 LXRβ; 비스포스포네이트 화합물, 예를 들면, 알렌드로네이트 나트륨 및 사이클로옥시게나제-2 억제제, 예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적절한 치료학적 또는 예방학적 유효량은 콜레스테롤 흡수 억제뿐만 아니라 콜레스테롤 흡수 억제에 의해 영향을 받는 질환 및 증상의 위험을 치료 및/또는 감소, 예를 들어, 지질 장애의 치료, 아테롬성 동맥경화 질환의 발생 위험의 억제 또는 감소, 일단 임상적으로 나타난 아테롬성 동맥경화 질환의 진행의 저해 또는 완화 및 아테롬성 동맥경화 질환 상태의 최초 또는 연속 발생의 위험을 억제 또는 감소시키는데 유용한 약물의 제조에 이용될 수 있다. 예를 들어, 약물은 약 5mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물로 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물로 이루어진 약물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 추가적 인 활성제로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 마우스에서의 하기한 콜레스테롤 흡수 검정을 이용하여 콜레스테롤 흡수를 억제하는지를 측정하였다. 당해 검정은 마우스에서 콜레스테롤 흡수 억제를 위한 이들의 활성에 대해 실험 화합물과 에제티미브를 비교하는 것을 포함한다. 에제티미브 및 본 발명의 실험 화합물 모두는 콜레스테롤 흡수를 최고 농도 시험에서 >90%까지 억제하였다. 실험 화합물의 ID50은 <1mg/kg 이다.
마우스에서 콜레스테롤 흡수 검사: 10 내지 14주령의 C57BL/6 수컷 마우스 (n=6/그룹)에 실험 화합물 또는 에제티미브 (0.12 내지 10mg/kg)를 포함하거나 포함하지 않는 0.2mL의 0.25% 메틸 셀룰로스 용액을 경구적으로 투여하였다. 30분 후, 모든 마우스에 마우스당 2μCi[3H]-콜레스테롤을 함유한 0.2mL INTRALIPIDTM를 경구 투여하였다. 5시간 후, 당해 동물을 안락사시키고, 간 및 혈액을 수집하였다. 간 및 혈장에서 콜레스테롤 계수를 측정하고, 콜레스테롤 흡수 억제 퍼센트를 계산하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 적절한 물질을 이용하여 다음의 반응식 및 실시예의 방법에 따라 제조될 수 있고, 또한, 다음의 특정 예에 의해 예시될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 방법을 이용하여, 당업자는 본원에서 청구한 본 발명의 추가적인 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 그러나, 예에서 설명한 화합물은 본 발명으로 고려되는 종류만 형성하는 것은 아니다. 당해 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위해 자세하게 추가로 설명된다. 당업자는 이들 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 정제 방법에 따른 상태 및 조건의 공지된 변형을 용이하게 이해 할 것이다.
다양한 크로마토그래피 기술이 당해 화합물의 정제에 이용될 수 있다. 이들 기술은, 제한되지는 않지만, 표준-, 역- 및 키랄-상을 포함하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC); 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC); 초임계 유체 그로마토그래; 분취용 박층 크로마토그래피 (정제 TLC); 실리카 겔 또는 역상 실리카 겔을 이용한 플래시 크로마토그래피; 이온 교환 크로마토그래피 및 방사상(radial) 크로마토그래피를 포함한다. 모든 온도는 다른 언급이 없으면 섭씨 온도이다.
본원에 이용된 몇몇 약어는 다음을 포함한다.
Ac 아실(CH3C(O)-)
Aq. 수성
Bn 벤질
C. 섭씨
calc. 계산치
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
equiv. 당량
ES-MS 전자 분사 이온-질량 분석법
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
min 분
mp 융점
MS 질량 스펙트럼
Prep. 분취용
r.t (또는 rt) 실온
sat. 포화
TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드
TBS 3급-부틸 디메틸실릴
TEA 트리에틸 아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
통상의 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법을 설명한다. 모든 치환체 및 변수 (예, R1, R2, Ar1, v 및 w 등)은 다른 언급이 없다면 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같다.
반응식 I에서, 화합물(I-1)을 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)퍼로센]디클로로팔라듐(II) 등과 같은 적합한 팔라듐 촉매 또는 구리(I) 요오다이드의 존재하에서 형태(I-2)의 말단 알킨으로 처리하였 다. 반응은 통상 DMF와 같은 불활성 유기 용매에서, 실온 내지 100℃에서, 6 내지 48시간 동안 실행되고, 생성물은 화학식 I-3의 내부 알킨이다. 알킨(I-2)는 35S와 같은 방사능 원자를 함유하여 화합물(I-1)과의 반응 상에서 상응하는 방사능 표지된 부가물을 제공한다. 화합물(I-3)으로부터 화합물(I-4)로의 전환은 R9 위치의 3중 결합을 수소화시킨 후, 메탄올 중의 구아니딘 및 트리에틸아민으로 처리하여 페놀 아세테이트를 선택적으로 제거한 후, 페놀을 디클로로메탄 매질 중의 트리에틸아민 또는 N,N 디이소프로필-N-에틸 아민의 존재하에서 비스 (트리플루오로메틸설포닐)아미노 피리딘으로 처리하여 트리플레이트(I-4)로 전환시켜 성취할 수 있다. 알키닐-R12a 그룹의 도입은 팔라듐이 촉매하는 트리플레이트(I-4)와 하이드록실-보호 또는 비보호 알키닐-R12a 유도체(I-5)와의 결합에 의해 성취될 수 있다. 하이드록실 보호 그룹 (PG)의 예는 벤질, 아세테이트, 아세탈 또는 화학 반응 전 또는 후에 적합한 임의의 다른 적합한 산소 보호 그룹 또는 이의 배합물을 포함한다. 예를들어, R12a는, 제한되지는 않지만, -C1-6알킬-OBn 및
Figure 112008024764241-PCT00012
을 포함한다. 당해 방법에서, 화합물(I-4)는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 개시제와 함께 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 구리(I) 요오다이드의 존재하에서 형태 I-5의 알키닐-R12a로 처리한다. 반응은 통상 DMF와 같은 불활성 유기 용매의 존재에서 50℃에서 1 내지 5시간 동안 수행되었고 생성물은 구조 I-6의 알키닐-R12a를 갖는다. 3중 결합의 수소화는 R12a 중에 함유된 임의의 벤질 보호 그룹을 에틸 아세테이트와 같은 용매 중의 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐을 수소 대기하에서 처리하여 15 내지 24시간 동안 반응시켜 화합물(I-7)을 형성시킴에 따라 발생한다. 임의의 잔여 하이드록실 보호 그룹의 가수분해 또는 절단은 당해 단계에서 수행될 수 있거나, 비-벤질 보호 그룹은 수소화 단계 이전에 제거될 수 있다. 예를 들어, R12a에 함유된 아세탈과 같이 보호된 디올은 수성산의 처리에 의해 제거될 수 있다. R12a가 하나 이상의 아세테이트 그룹을 함유하면, 메탄올 중의 시안화 칼륨으로 50℃에서 1 내지 2시간 동안 탈보호시켜 유리 하이드록실 그룹을 수득한다.
Figure 112008024764241-PCT00013
최종 생성물(I-12)에서 2-하이드록시페닐 그룹을 함유한 화합물의 제조는 반응식 II에 기재한다. 비스(벤질옥시) 중간체(I-8)은 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)퍼로센]디클로로팔라듐(II) 등과 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 구리(I) 요오다이드의 존재하에서 형태 I-2의 말단 알킨으로 처리될 수 있다. 당해 반응은 통상 DMF와 같은 불활성 유기 용매에서 실온 내지 100℃에서 6 내지 48시간 동안 수행되고, 생성물은 화학식 I-9의 내부 알킨이다. 알킨(I-2)는 35S와 같은 방사능 원자를 함유하여, I-8과의 반응에서 상응하는 방사능 표지된 부가물을 제공할 수 있다. 화합물(I-9)로부터 화합물(I-10)으로의 전환은 2-위치가 아닌 벤질 에테르의 선택적 가수분해를 수반하는 3중 결합의 수소화 후, 생성되는 페놀을 디클로로메탄 매질 중의 피리딘의 존재하에서 무수 트리플산 (무수 트리플루오로메탄설폰산)으로 처리하여 트리플레이트(I-10)으로 전환시켜서 성취될 수 있다. 나머지 단계는 반응식 I에서 기재한 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112008024764241-PCT00014
반응식 III에 나타낸 바와 같이, 트리하이드록실 알킬 그룹의 페닐환으로의 직접적 도입은, 트리플레이트(I-13)과 같은 중간체와 화합물(I-14)(여기서, n은 0이다)과 같은 알케닐 스태닐 중간체의 팔라듐 보조된 커플링에 의해 성취될 수 있다. 당해 반응을 DMF 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 촉매 중에서 PdCl2(PPh3)2 또는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 1 내 지 24시간 동안 가열함으로써 수행하여 생성물(I-15)(여기서, n은 0이다)을 수득할 수 있다. 당해 알케닐 페닐 중간체의 디하이드록실화는 적절한 용매 중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하의 N-메틸모르폴린 N-산화물 재산화체와 함께 OsO4 (촉매적)와 같은 표준 상태를 이용하여 성취될 수 있다. 만약에 임의의 보호 그룹이 존재한다면, 임의의 보호 그룹, 예를 들어, 벤질 보호 그룹의 제거는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중의 수소 대기 하에서 탄소 촉매 상의 10% 팔라듐을 15 내지 24시간 동안 처리하여 화학식 I-16의 화합물(여기서, n은 0이다)을 수득하여 성취할 수 있다. 대안적으로, 중간체가 아세테이트와 같은 보호 그룹을 함유하면, 유리 하이드록실기를 제공하기 위한 탈보호는 MeOH 중의 KCN을 이용하여 상기한 바와 같이 성취될 수 있다. 페닐환에 대해 1개의 탄소 링커를 갖는 화학식 I-15 및 I-16의 생성물을 알케닐 중간체(I-14)(여기서, n은 1이다)를 이용하는 당해 반응 순서에 따라 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112008024764241-PCT00015
반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 작용화된 질소 그룹에 대한 2-탄소 링커를 함유한 화합물은, 알케닐 중간체(I-17)를 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN)으로 처리하여 알킬 보레이트 에스테르를 형성시킴으로써 수득할 수 있으며, 이는 요오다이드(I-18)과의 팔라듐 촉매된 교차-커플링시에 2-탄소-연결된 질소 작용 그룹을 지니는 중간체(I-19)를 제공할 수 있다. 중간체(I-19)를 탈보호시킨 후 본원에서 기재되고 설폰아미드 형성 및 카복스아미드 형성 등에 대해 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 작용화된 질소 중간체로 전환시킬 수 있다. 연이어 중간체를 상기한 바와 유사하고 반응식 I, II 및 II에서 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008024764241-PCT00016
반응식 V에서 나타낸 바와 같이, 관련된 방식으로, 1개의 탄소 링커를 함유한 화합물은, 요오드 중간체(I-18)를 트리메틸실릴시아나이드(TMS-CN)와 같은 아릴 시안화가 가능한 시약 및 팔라듐 촉매로 처리하여 아릴 시아나이드 중간체를 수득함으로써 수득할 수 있다. 당해 시아노-중간체를 레이니-니켈(Raney-Nickel) 촉매의 존재하에서 수소화시켜 목적하는 탄소-결합된 질소 그룹을 갖는 아미노메틸 중간체(I-19)를 제공할 수 있다. 그 후, 당해 중간체를 본원에서 기술되고 설폰아미드 형성 및 카복스아미드 형성 등에 대해 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 작용화된 질소 중간체로 전환시킬 수 있다. 화학식 I-19의 화합물의 추가적인 조작은 반응식 I 내지 III에서 기술한 바와 유사한 순서로 화학식 I의 화합물을 제조하여 성취할 수 있다.
Figure 112008024764241-PCT00017
다음의 예는 본 발명을 설명하기 위함이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 다음의 합성 예에서, 이전 단계로부터의 중간체의 언급은 달리 명시하지 않는다면 동일한 예의 이전 단계에서 제조된 중간체 화합물를 말하는 것이다. 다음의 지정은 반복적으로 이용된 특정한 중간체에 대한 실시예에서 사용된다.
N-프로프-2-인-1-일메탄설폰아미드(i-1)의 제조:
[화학식 i-1]
Figure 112008024764241-PCT00018
메탄설포닐클로라이드 (1.40mL, 18.1mmol)을 피리딘 (10mL) 중의 프로파르길아민 (1.00g, 18.1mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (44.0mg, 0.36mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 약 15시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(i-1)을 제조하였다. 조악한 화합물(i-1)을 정치시켜 결정화하고 추가적인 정제없이 이용하였다. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 4.92 (br s, 1H), 3.99 (dd, J = 2.3, 6.2Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (br t, J = 2.3 Hz).
N-메틸-N-프로프-2-인-1-일메탄설폰아미드 (i-2)의 제조:
[화학식 i-2]
Figure 112008024764241-PCT00019
메탄설포닐클로라이드 (1.12mL, 14.5mmol)를 실온에서 피리딘 (10mL) 중의 N-메틸프로파르길아민 (1.22mL, 14.5mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (35mg, 0.30mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 약 15시간 동안 숙성시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 1N HCl 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제화합물 (i-2)를 수득하고, 추가적인 정제없이 이용하였다.
N-프로프-2-인-1-일아세트아미드 (i-3)의 제조:
[화학식 i-3]
Figure 112008024764241-PCT00020
아세틸 클로라이드 (0.52mL, 7.3mmol)을 피리딘 (2.5mL) 중의 프로파르길아민 (0.5mL, 7.3mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (18mg, 0.14mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성되는 혼합물은 주위 온도까지 가온되도록 하였다. 약 15시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (i-3)을 수득하고, 추가적인 정제없이 이용하였다.
N-프로프-2-인-1-일벤젠설폰아미드 (i-4)의 제조
[화학식 i-4]
Figure 112008024764241-PCT00021
벤젠 설포닐 클로라이드 (1.16mL, 9.1mmol)을 피리딘 (5mL) 중의 프로파르길아민 (0.62mL, 9.1mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (22mg, 0.18mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 용액을 주위 온도에서 약 15시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화 합물 (i-4)를 수득하고, 정제없이 이용하였다.
N,N-디메틸-N'-프로프-2-인-1-일우레아 (i-5)의 제조:
[화학식 i-5]
Figure 112008024764241-PCT00022
디메틸 카바밀클로라이드 (0.84mL, 9.1mmol)을 피리딘 (5mL) 중의 프로파르길아민 (0.62mL, 9.1mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (22mg, 0.18mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 약 15시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (i-5)를 수득하고, 정제없이 이용하였다.
5-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 아세테이트 (i-6)의 제조:
[화학식 i-6]
Figure 112008024764241-PCT00023
250mL의 건조 환저 플라스크를 질소 대기 하에서 THF (115mL, 57.7mmol) 중의 에티닐마그네슘 브로마이드의 0.5M 용액으로 충전하였다. 생성되는 용액을 얼 음욕조에서 0℃까지 냉각시켰다. 냉각 용액에 50mL의 무수 THF 중의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온 (5g, 38.44mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얼음욕조를 제거하고 생성되는 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50mL)로 켄치(quench)한 후, 에틸 아세테이트 (100mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 조악한 중간체를 수득하였다.
조악한 중간체를 CH2Cl2 (100mL) 중에 질소 대기하에서 용해시켰다. 생성되는 용액에 주사기로 무수 아세트산 (4.34mL, 46mmol) 및 TEA (6.4mL, 46mmol)을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물에 DMAP (0.56g, 4.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하면서, 반응물을 1N 수성의 HCl (100mL)의 첨가에 의해 켄치하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 유기상을 분리시켰다. 유기상을 수성 NaHCO3 (100mL), 물 및 염수로 세척하고 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (i-6)을 수득하여 추가적인 정제없이 이용하였다. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 4.14 (d, J = 12.6, 2H) 4.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
화합물 (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-요오도페닐)아제티딘-2-온 (i-7) 및 (1-7a)를 문헌[Burnett, D. S.; Caplen, M. A.; Domalski, M. S.; Browne, M. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader, J. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12, 311]에 따라 제조하였다. 화합물(i-8)은 화학식 i-7의 디하이드록시-보호 유사체이며, 여기서 보호 그룹은 아세틸이다.
[화학식 i-7]
Figure 112008024764241-PCT00024
[화학식 i-7a]
Figure 112008024764241-PCT00025
4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-요오도페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페닐 아세테이트 (i-8)의 제조:
[화학식 i-8]
Figure 112008024764241-PCT00026
CH2Cl2 (25mL) 중의 (1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(2S,3R)-2-(4-하이드록시페닐)-1-(4-요오도페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]프로필 아세테이트 (1-7a) (2g, 3.58mmol) (문헌 [Burnett, D. S.; Caplen, M. A.; Domalski, M. S.; Browne, M. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader, J. W. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12, 311]에 따라 제조) 용액에 질소 대기 하에서 무수 아세트산 (0.4mL, 4.30mmol), 트리에틸아민 (0.75mL, 5.38mmol) 및 DMAP를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (i-8)을 수득하였다. m/z (ES) (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.57 (d, J = 8.6, 1H) 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22 (br d, J = 7.1 H, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 3H), 5.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H).
추가적인 중간체는 실시예에서 기술된다.
[화학식 i-9]
Figure 112008024764241-PCT00027
[화학식 i-10]
Figure 112008024764241-PCT00028
i-10a: R18은 -OAc이다; i-10b: R18은 -OTf이다.
[(헥스-5-인-1-일옥시)메틸]벤젠 또는 벤질 헥스-5-인-1-일 에테르 (i-11)의 제조:
[화학식 i-11]
Figure 112008024764241-PCT00029
질소 대기 하에서 무수 DMF (100mL) 중의 5-헥신-1-올 (1.17g, 11.88mmol)의 용액에 TBAI (0.87g, 2.38mmol)을 첨가한 후 오일 (0.55g, 14.26mmol)중의 60% NaH 분산을 0.5시간 동안 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하면서 벤질 브로마이드 (2.44g, 14.26mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하면서 반응을 포화된 수성 NH4Cl (100mL)의 첨가로 켄치하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이동시키고 에테르 (3x75mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50mL) 및 염수 (75mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 0 내지 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (i-11)을 수득하였다.
(1S)-3-[(2S,3R)-2-[2,4-비스(벤질옥시)페닐]-1-(4-요오도페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트 (i-12)를 2,4-비스벤질옥시아세트알데히드 및 4-요오도아닐린으로부터 문헌 [Vaccaro, W.D. et al, Bioorg. Med. Chem., vol. 6 (1998), 1429-1437]에서 기술한 방법을 이용하여 제조하였다.
[화학식 i-12]
Figure 112008024764241-PCT00030
상기한 것과 관련된 다양한 치환체와 쇄 길이의 중간체는 상기 방법을 이용하여 적절한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
실시예 1
N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]페닐}-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]메탄설폰아미드 (표 2의 화합물, 이때, y는 1이고 R10은 -H이다)
단계 A: 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페닐 아세테이트 (i-9, 이때, R10은 -H이다)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00031
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.27g, 1.68mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (632mg, 3.32mmol)을 트리에틸아민 (16.2mL, 116.34mmol) 및 DMF (150mL) 중의 i-8 (10.0g, 16.6mmol) 및 i-1 (3.34g, 25.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 포화시키고 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 400mL EtOAc 및 250mL 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물 (150mL) 및 염수 (150mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔사를 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 629 (M+Na)+, 547 (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 5.72 (t, 6.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.15 (중복 dd, J = 7.1, 11 Hz, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (중복 s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H).
단계 B: 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{(3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페닐 아세테이트 (i-10a, 이때, R10은 -H이다)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00032
에탄올 (100mL) 및 EtOAc (150mL) 중의 단계 A로부터의 중간체 (8.5g, 14mmol) 및 활성탄(2.2g) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 대기압에서 수소화하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 MgSO4 및 여과 보조제를 통해 여과하고 여과된 촉매를 EtOAc로 수회 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 추가적인 정제없이 이용하였다. m/z (ES) 663 (M+Na)+, 551 (M-OAc)+.
단계 C: (1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3R, 4S)-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-2-옥소-4-(4-{[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시}페닐)아제티딘-3-일]프로필 아세테이트 (i-10, 이때 R10은 -H이다)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00033
구아니딘 하이드로클로라이드 (1.34g, 13.93mmol)을 메탄올 (150mL) 중의 단계 B로부터의 중간체 (8.5g, 13.93mmol) 및 트리에틸아민 (1.95mL, 13.93mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 EtOAc(200mL)/물(100mL) 및 2N 수성 HCl에 용해시켰다. 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 층을 분리시켰다. 유기층을 염수 (100mL)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 진공에서 농축하여 청명한 오일을 수득하였다.
조악한 중간체를 메틸렌 클로라이드 (100mL) 중에 용해시키고 당해 용액에 비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노 피리딘 (8.14g, 13.93mmol), 트리에틸아민 (1.95mL, 13.93mmol) 및 DMAP (약 100mg, 촉매성)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 1N 수성 HCl로 켄치하고 유기층을 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 조악한 잔사의 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 723 (M+Na)+, 641 (M-OAc)+.
단계 D: (1S)-3-[(2S, 3R)-2-(4-{[5-(아세틸옥시)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5- 일]에티닐}페닐)-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00034
250mL 오븐 건조 플라스크에 CuI (300mg, 1.44mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI, 1.58g, 4.28mmol)을 첨가하였다. 충전된 플라스크를 질소 대기하에 두고, 30mL 무수 DMF 중의 단계 C로부터의 중간체 (3.5g, 4.28mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하였다. DMF (20mL) 중의 5-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일 아세테이트 (i-6) (1.70g, 8.56mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 플라스크에 농축기를 장착하고, 혼합물을 제거하고 질소하에 두어 용매에서 가스를 수회 제거하였다. 그 후, 고체 Pd(PPh3)4 (3.32g, 3mmol)을 반응물에 첨가한 후 TEA (4.2mL, 30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하면, 반응 혼합물의 색이 암갈색이 된다. 반응물을 가열 욕조로부터 제거하고, 냉각시키고 EtOAc (250mL) 및 1N 수성 HCl (100mL)로 분배시켰다. 유기층을 물 (100mL) 및 염수 (75mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 689 (M- OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ: 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.70 (app t, 6.3 Hz, 1H) 4.20 (s, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (t, 7.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.78 (t, J = 7.6, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 E: (1S)-3-[(2S,3R)-2-(4-{2-[5-아세틸옥시)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일]에틸}페닐)-1-(4-{3-[메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00035
환저 플라스크를 10% Pd-C (500mg) 및 300mg 20% Pd(OH)2-C로 충전하였다. EtOAc (약 2mL)를 첨가하여 고체 촉매 혼합물을 보호하였다. 당해 혼합물에 에탄올 (40mL) 및 에틸 아세테이트 (2mL) 중의 단계 D로부터의 중간체 (1.5g, 2.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 수소 대기하에 두고 1시간 동안 강하게 교반하였다. 촉매를 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하고 용매를 진공하에서 제거 하여 부분적으로 수소화된 중간체를 수득하였다. 반응 방법을 상기한 바와 같이 반복하였다. 환저 플라스크를 10% Pd-C (500mg) 및 300mg 20% Pd(OH)2-C로 충전하였다. EtOAc (약 2mL)를 첨가하여 고체 촉매 혼합물을 보호하였다. 당해 혼합물에 에탄올 (40mL) 및 에틸 아세테이트 (2mL) 중의 상기로부터의 중간체 용액을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 수소 대기하에 두고 2시간 동안 강하게 교반하였다. 촉매를 여과 보조제 및 MgSO4를 통해 여과하고 EtOH/EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하여 정제없이 이용하였다. m/z (ES) 692 (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ: 7.31-7.24 (m, 6H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 3H), 5.72 (app t, 6.7 Hz, 1H) 4.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.20 (app t, J = 6.5, 1H), 4.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.60 (app q, 7.4 Hz, 4H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
단계 F: 3-{4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]페닐}-1,1-비스(하이드록시메틸)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00036
THF/물 (16mL/4mL) 중의 단계 E로부터의 중간체 (1.5g, 2mmol)의 용액에 TFA (1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 100mL의 톨루엔을 첨가하고 물을 40℃의 수조에서 진공하에서 제거하였다. 잔사를 100mL의 톨루엔으로 2회 처리한 후 물을 공비적으로 제거하였다. 용매를 진공하에서 완전히 제거하였다. 조악한 생성물을 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 50 내지 100% EtOAC/헥산)로 정제하였다. 혼합 분획을 또한 분리하여 CH2Cl2/MeOH (95/5)를 이용하여 분취용 TLC 용출에 의해 추가로 정제하였다. 정제 분획을 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 653 (M-OAc)+.
단계 G: N-[3-(4-{(2S, 3R)-2-{4-[3,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]페닐}-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]메탄설폰아미드의 제조:
Figure 112008024764241-PCT00037
메탄올 (2.5mL)중의 단계 F로부터의 중간체 (1.05g, 1.47mmol)의 용액에 칼륨 시안니드 (100mg, 1.58mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 농축시키고 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (10/90)으로 용출시키면서 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 당해 생성물을 MPLC (실리카 컬럼)에 의해 단계별 구배 용출 (용출액으로서 5 내지 100% EtOH/EtOAc)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z (ES) 611 (M-OAc)+ 및 651 (M+a)+ 1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ: 7.35-7.31 (m, 2H), 7.28-7.234 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (app, t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 (br dd, J = 5.1, 6.60 Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.09-3.03 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.61 (t, 7.6 Hz, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.81-1.73 (m, 3H).
실시예 2:
N-[3-(4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-[4- (6-하이드록시헥실)페닐]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]-N-메틸메탄설폰아미드 (표 1의 화합물, 이때, x는 4이고, y는 1이고, R10은 Me이다)
단계 A: 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{3-[메틸(메틸설포닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)4-옥소아제티딘-2-일]페닐 아세테이트 (i-9, 이때, R10은 -CH3이다)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00038
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (35mg, 0.050mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (19mg, 0.10mmol)을 트리에틸아민 (0.17mL, 1.2mmol) 및 DMF (1.3mL) 중의 i-8 (0.15g, 0.25mmol) 및 i-2 (44mg, 0.30mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 포화시키고 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4)로 진공에서 농축시켰다. 조악한 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 용출; 용출액으로서 20% 내지 35% EtOAc/헥산) 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 561 (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 5.72 (t, 6.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.1, 11 Hz, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.60 (t, 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (중복 s, 3H), 2.09- 2.03 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H).
단계 B: 4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{3-[메틸(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)4-옥소아제티딘-2-일]페닐 아세테이트 (i-10, 이때, R10은 CH3이다)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00039
EtOAc (25mL) 중의 단계 A로부터의 중간체 (805mg, 1.30mmol) 및 팔라듐 하이드록사이드 (활성탄 상의 20중량%의 150mg)의 혼합물을 대기압에서 수소화시켰다. 8시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 반복적으로 용출시키면서 여과 보조제의 짧은 컬럼을 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 565 (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3)δ: 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 5.72 (t, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.10 (dt, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (중복 s, 3H), 2.09- 2.03 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H).
단계 C: (1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3R, 4S)-1-(4-{3-[메틸(메틸설포닐)-아미노]프로필}페닐)-2-옥소-4-(4-{[트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)아제티딘-3-일]프로필 아세테이트 (i-10b, 이때, R10=CH3)의 제조
Figure 112008024764241-PCT00040
구아니딘 (13mg, 0.13mmol)을 메탄올 (2mL) 중의 단계 B로부터의 중간체 (82mg, 0.13mmol) 및 트리에틸아민 (18㎕, 0.13mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄치하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 청명한 오일을 수득하여 CH2Cl2 (1.5mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (24mL, 0.17mmol), DMAP (2.0mg, 0.016mmol) 및 (비스(트리스플루오로메틸설포닐)아미노)피리딘 (77mg, 0.13mmol)을 당해 용액에 연속적으로 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 0.5N 수성 HCl로 켄치하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (구배 용출: 용출액으로 35% 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 조악한 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 655 (M-OAc)+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.72 (t, 6.6 Hz, 1H)5 4.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 2.6, 6.6 Hz, 2H), 3.08 (dt, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.61 (t, 7.7 Hz, 2H), 2.08 (중복 s, 3H), 2.09- 2.04 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 4H).
단계 D: (1S)-3-[(2S,3R)-2-{4-[6-(벤질옥시)헥스-1-인-1일]페닐}-1-(4-{3-[메틸(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00041
표제 화합물을 실시예 1의 단계 D의 방법에 따라 단계 C의 중간체 및 벤질 헥스-5-인-1-일 에테르 (i-11)로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (65/35)로 용출시키면서 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z(ES) 693 (M-OAc)+.
단계 E: (1S)-3-[(2S,3R)-2-{4-[6-(벤질옥시)헥실]페닐}-1-(4-{3-[메틸(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00042
표제 화합물을 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 단계 D의 중간체로부터 제조하였다. 조악한 생성물을 EtOAc/헥산 (80/20)으로 용출시키면서 분취용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 607 (M-OAC)+.
단계 F: N-[3-(4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-[4-(6-하이드록시헥실)페닐]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]-N-메틸메탄설폰아미드의 제조
Figure 112008024764241-PCT00043
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F의 방법에 따라 단계 E의 중간체로부터 제조하였다 조악한 생성물을 EtOAc/헥산 (90/10)으로 용출시키면서 분취용 TLC 플레이트를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 607 (M-OAc)+, 625 (M+H)+ 및 647 (M+Na)+. 1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ: 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.78 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.60 (br t, J = 6.8Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 4H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.78 (p, J = 7Hz, 2H), 1.62 (app. p, J = 7.1Hz, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H).
실시예 3
N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]-2-하이드록시페닐}-3-[(3S)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]메탄설폰아미드 (표 3의 화합물, 이때, y는 1이고, R13은 OH이고, R10은 H이다.)
단계 A: (1S)-3-[(2S,3R)-2-[2,4-비스(벤질옥시)페닐]-1-(4-{3-[(메틸설포 닐)아미노]프로프-1-인-1-일}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00044
표제 화합물을 실시예 1의 단계 A의 방법에 따라 i-12 및 i-1로부터 제조하였다. m/z (ES) 701 (M-OAc)+.
단계 B: (1S)-3-[(2S,3R)-2-[2-(벤질옥시)-4-하이드록시페닐]-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00045
표제 화합물은 실시예 1의 단계 B의 방법에 따라 단계 A로부터의 중간체로부터 제조되었고, 추가적인 정제없이 이용되었다. m/z (ES) 615 (M-OAc)+.
단계 C: (1S)-3-[(2S,3R)-2-(2-(벤질옥시)-4-{(트리플루오로메틸)설포닐]-옥시}페닐)-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00046
0℃의 질소 대기 하에서 염화메틸렌 (4mL) 중의 단계 B의 중간체 110mg (0.163mmol)의 용액에 주사기에 의해 피리딘 (0.015mL, 0.18mmol) 및 무수 트리플산 (0.031mL, 018mmol)을 동시에 첨가하였다. 생성되는 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 분취용 TLC (용출액으로서 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 807 (M+H)+, 747 (M-OAc)+.
단계 D: (1S)-3-[(2S,3R)-2-[4-{[5-(아세틸옥시)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일]에티닐}-2-(벤질옥시)페닐]-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)프로필 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00047
표제 화합물을 실시예 1의 단계 D의 방법에 따라 단계 C의 중간체 및 5-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일-아세테이트 (i-6)으로부터 제조하였다. 분취용 TLC (용출액으로서 EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES) 795 (M-OAc)+.
단계 E: 3-[4-[(2S,3R)-3-[(3S)-3-(아세틸옥시)-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-(4-{3-[(메틸설포닐)아미노]프로필}페닐)-4-옥소아제티딘-2-일]-3-(벤질옥시)페닐]-1,1-비스(하이드록시메틸)프로프-2-인-1-일 아세테이트의 제조
Figure 112008024764241-PCT00048
표제 화합물을 실시예 1의 단계 F의 방법에 따라 단계 D의 중간체로부터 제 조하였다. m/z (ES) 755 (M-OAc)+.
단계 F: N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{2-(벤질옥시)-4-[3,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)부트-1-인-1-일]페닐}-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]메탄설폰아미드의 제조
Figure 112008024764241-PCT00049
표제 화합물을 실시예 1의 단계 G의 방법에 따라 단계 E의 중간체로부터 제조하였다. m/z (ES) 753 (M+Na)+, 714 (M-OH)+.
단계 G: N-[3-(4-{(2S,3R)-2-{4-[3,4-디하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]-2-하이드록시페닐}-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소아제티딘-1-일}페닐)프로필]메탄설폰아미드
Figure 112008024764241-PCT00050
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E의 방법에 따라 단계 F의 중간체로부터 제조하였다. m/z (ES) 667 (M+Na)+, 645 (M+H)+, 627 (M-OH)+. 1HNMR (500 MHz, CD3OD)δ: 7.50 (d, J = 8.5HZ, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 4H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.68 (br d, J = 2.3 Hz, IH), 4.59 (app. t, J = 6.7Hz, 1H), 3.53 (s, 4H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 3H).
실시예 1 내지 3에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 다음의 표 1의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112008024764241-PCT00051
실시예 1 내지 3에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 다음의 표 2의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112008024764241-PCT00052
실시예 1 내지 3에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 다음의 표 3의 화합물을 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure 112008024764241-PCT00053
본 발명을 이의 특정 양태를 참조하여 설명하였지만, 당업자는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 정신 및 범위 내에서 이루어질 수 있음을 이해할 수 있다. 예를 들어, 상기에서 제시한 특정 용량 외의 유효량은 상기한 본 발명에서 이용한 활성제에 대해 임의의 증상에 대해 치료될 포유동물의 반응성의 차이의 결과에 따라 응용될 수 있다. 유사하게, 관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물 및 약제학적 담체의 존재 유무뿐만 아니라 이용된 제형의 종류에 따라 다양할 수 있고, 결과에서 이러한 예측된 변수 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실행에 따라 고려된다. 그러므로, 본 발명은 하기 청구의 범위에 따라 정의되고 청구항은 합당한 범위에서 넓게 해석될 수 있음이 의도된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    화학식 I
    Figure 112008024764241-PCT00054
    상기 화학식 I에서,
    Ar1은 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X, Y 및 Z는 -CH2-, -CH(C1-6알킬)- 및 -C(C1-6알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)O R8, -0(CO)NR6R7, 당 잔기, 이당 잔기, 삼당 잔기 및 사당 잔기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 -H, -C1-6 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R과 R1은 함께 옥소이고;
    R2는 -OR6, -0(CO)R6, -O(CO)OR8 및 -0(CO)NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 -H, -C1-6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께 옥소이고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 정수이고, 단 q 및 r 중 하나 이상은 1이고;
    m, n 및 p는 각각 독립적으로 O, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고, 단 m, n, p, q 및 r의 합은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; p가 0이고 r이 1인 경우 m, q 및 n의 합은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이며;
    R4는 -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-C1-5알킬-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(0)tR8, -0-C1-10알킬-COOR5, -0-C1-10알킬-CONR5R6 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체이고;
    R5, R6 및 R7은 -H, -C1-6알킬, 아릴 및 아릴-치환된 -C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8은 -C1-6알킬, 아릴 및 아릴-치환된 -C1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 -C≡C-(CH2)y-NR10R11, -C=C-(CH2)y-NR10R11 및 -(CH2)w-NR10R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    w는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택된 정수이고;
    y는 1, 2, 3, 4, 5 및 6로부터 선택된 정수이며;
    R1O은 -H 및 -C1-3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 -H, -C1-3알킬, -C(O)-C1-3알킬, -C(O)-NR1OR1O, -SO2-C1-3알킬 및 -SO2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12는 -OH로 일치환 또는 다치환된 -C1-15 알킬, -OH로 일치환 또는 다치환된 -CH=CH-C1-13알킬, -OH로 일치환 또는 다치환된 -C≡C-C1-13알킬 및
    Figure 112008024764241-PCT00055
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    v는 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
    R13은 -H 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, r이 0이고 m이 0인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar1이 아릴 및 R4-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선 택되고, 여기서 R4는 -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-C1-5알킬-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(0)tR8, -0-C1-10알킬-COOR5, -0-C1-10알킬-CONR5R6 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 -OR6이고 R1이 -H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008024764241-PCT00056
    상기 화학식 Ia에서,
    Ar1, R, R1, R9, R12 및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, Ar1이 페닐 및 R4-치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선 택되고, 여기서 R4는 -OR5, -O(CO)R5, -O(CO)OR8, -O-C1-5알킬-OR5, -O(CO)NR5R6, -NR5R6, -NR5(CO)R6, -NR5(CO)OR8, -NR5(CO)NR6R7, -NR5SO2R8, -COOR5, -CONR5R6, -COR5, -SO2NR5R6, -S(0)tR8, -0-C1-10알킬-COOR5, -0-C1-10알킬-CONR5R6 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R이 -OR6이고 R1이 -H인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R9가 -(CH2)w-NR10R11인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물.
    화학식 Ib
    Figure 112008024764241-PCT00057
    상기 화학식 Ib에서,
    R9, R12 및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서, R9가 -(CH2)w-NR10R11인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    Figure 112008024764241-PCT00058
  12. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    Figure 112008024764241-PCT00059
  13. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르.
    Figure 112008024764241-PCT00060
  14. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 혈장 LDL-콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량과 함께 치료학적 유효량의 콜레스테롤 생합성 억제제를 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  16. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법.
  17. 제1항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 이의 발생 위험을 감소시키는 방법.
  18. 제1항에 따른 화합물의 예방학적 유효량을 아테롬성 동맥경화 질환 상태의 위험에 처한 환자에게 투여함을 포함하여, 아테롬성 동맥경화 질환 상태에 걸릴 위험을 감소시키는 방법.
  19. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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