TW200800201A - Pyrimidinyl benzothiophene compounds - Google Patents

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200800201 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供新穎之嘧啶基苯并噻吩化合物，咸信其可_ 由抑制ΙΚΚβ而具有用以治療癌症及發炎疾病之臨床用 途。 【先前技術】

蛋白質激酶可調節廣泛種類之細胞生物學過程，尤其是 自細胞膜攜帶訊號至細胞内標靶之生物學過程，且協調複 雜之細胞功能。引發細胞内部出現細胞反應之許多細胞外 刺激會經由影響蛋白質激酶及由此等激酶所調節之路徑而 發揮作用。因此，一或多種細胞反應如細胞增生、分化、 遷移、轉錄因子活化、蛋白質合成之控制、細胞循環之調 節、荷爾蒙及細胞激素/化學激活素之分泌及糖原代謝均 可經由此等細胞外刺激調節。該刺激之實例包含各種環境 應力訊號（例如氧化應力、熱衝擊、紫外線照射、細菌内 毒素、Η2〇2)、發炎細胞激素（例如腫瘤壞死因子（TNF_p) 及白介素-6(IL-6)及生長因子（例如表皮生長因子（egf)， 及轉形生長因子β (TGF-β))。 由於蛋白質磷醯化作用在調節細胞生命許多方面之重要 性’因此異常蛋白質激酶活性將造成主要功能蛋白質及酵 素之異常磷醯化作用，且因與多種人類疾病有關，尤其是 涉及增生及發炎反應之疾病，如癌症、風濕性關節炎 (RA)、慢性阻塞性肺部疾病（c〇pD)、發炎性腸疾病、骨 關節炎、氣喘以及心血管及神經學障礙。據此，在醫藥化 115294.doc 200800201 學上發展針對治療人類疾病之蛋白質激酶之治療劑已經投 入實質的努力。 ΙΚΚβ為調節發炎及應力相關路徑之主要激酶且因此已 經與各種人類疾病之發展有關。例如支配陰性之ΙΚΚβ之 關節内投藥明顯地降低大鼠之佐藥引起之關節炎之嚴重性 (Tak PP#乂，(2001) 44(8)1897-1907)。 ΙΚΚβ基因敲除細胞在表現TNFoc-引發之細胞激素、趨化激 素或涉及發炎疾病如RA及COPD之黏著分子上具有戲劇性 ® 缺陷。經由ΙΚΚβ之制約或組織特異的基因敲除，發現此 激酶為週邊Β-細胞存活及增生所需且對避免由TNFa調節 之細胞〉周亡為所需（Li Z-W，Omori AS，Labuda T，Karin M， Rickert RC, ?,ΙΚΚβ is required for peripheral B cell survival and proliferation” TTze J· ⑽/·, (2003)，170:4630-4637; Maeda S，

Chang L, et al. "IKKbeta is required for prevention of apoptosis mediated by cell-bound but not by circulating TNFa” Immunity， (2003)，19:725-737)。再者，於髓狀細胞中刪除ΙΚΚβ亦減少 結腸炎相關癌症之生長（Greten FR α/，Cell，(2004)， 118:285-296)。又且，數個研究組群已證明ΙΚΚβ激酶抑制 劑可於不同癌症細胞株中引發細胞生長抑制作用及/或增 大 TNFa-或 TRAIL-引發之細胞死亡（Takaomi a/

Cancer Res., (2005), Vol 11:1974-82; Hideshima et al, JBC, (2002) 277:16639-47; Lam et al Clinical Cancer Res., (2005) Vol 11:28-40) 〇 本發明提供新穎之嘧啶基苯并噻吩化合物，咸信其可藉 115294.doc 200800201 由抑制ΙΚΚβ而具有用以治療癌症及發炎疾病之臨床用 途。 【發明内容】 本發明提供一種下式I之化合物：

其中： R1為氫、羥基、鹵基、甲基硫基、胺基磺醯基、°比啶_ 2-基胺基、3·曱基胺基羰基苯基、-C(0)NR8R9、-(CHDm NHS02R12、-CH2NHCONHR13、-NHC(0)R14、或視情況經乙基 氧基羰基取代之吡咯啶酮基； R2為氫、羥基、鹵基、氰基、（CVC4)烷基或（CVC4)烷氧 基； R3為氫、鹵基或甲基； R為（a)-NR6R7或（b)胺基甲基環己基、哌啶基、2,2,6,6-四甲基旅咬_4_基、2,2,6,6-四甲基旅咬-4_基乙烯基' 4_ (CrC4)烷基哌啶基、或吡咯啶基； 其中（b)可視情況經選自由（c^c：4)烯基、（C3_c6)環烧 基、c(o)Ri〇、及視情況經鹵基、（Ci_C4)烷氧基或（c”C6) 環燒基取代之（C!-C4)烷基組成之取代基取代； 5 R在η為1-7時為氫，或在n為2-7時為經基； 115294.doc 200800201 R6為氫或（(VC4)烷基； R7係選自由氫、（CkCU)烷基、視情況經（CVC4)烷基取代 之哌啶-4-基、視情況經（CkCJ烷基取代之哌啶基羰基、 視情況經（CrCU)烷基取代之吡咯啶-3-基、及視情況經（Cr C4)烷基取代之吡咯啶基羰基； 或者R6與R7與其所附接之氮一起形成選自由略嗓基、高 哌嗪基、4-二甲胺基哌啶-1-基、3-二甲胺基吡咯啶-1-基、 或六氫比σ各并[3,4-c]吼口各基； 其中該環可視情況經選自由（C2-C4)烯基、（C3-C6)環烷 基、c(o)r1g及一至三個視情況經羥基取代之（Cl_c4)烷基 取代基組成之取代基取代； R8為氫或（CVC4)烧基； R9為氫、（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基、（c3-c6)環烷 基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、視情況經齒基取代之苯 基、2-羥基-2-苯基-乙基、咪唑基乙基、卜氣吡啶_3_基甲 基、或呋喃-2-基-(CKC4烷基）； 或者R8及R9與其所附接之氮一起形成選自由嗎啉基及嗟 嗪基組成之雜環； · R1G為氫、（CVC4)烷基或NHR11 ;

Rl1為氫或（CVCU)烧基； R為（c^co烷基、三氟（Cl-C4)烷基、苄基或（C3_c6)ja 烷基； & 13 R為（cvc4)烷基、（c3-c6)環烷基、或視情況經⑴卜匕) 烷基、鹵基、或（c^c：4)烷氧基取代之苄基； 115294.doc 200800201 _ R為（c3-c6)環烧基、㈣基、β弓卜朵基甲基、或視情況 經3_二甲胺基I羥基丙氧基取代之苄基； 仁仏件為若R4為哌啶基，則1^為_c(o)nr8r9 ;且 11為1-7，但條件為n僅在R4為-胺基甲基環己基或2,2,6,6_ 四甲基哌啶-4-基乙烯基時為1 ;或 其醫藥可接受性鹽。 本發明提供一種治療哺乳動物多發性骨髓癌之方法，該 方法L括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化合 物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦提供一種治療哺乳動物結腸癌之方法，該方法 匕括對而要該治療之哺乳動物投與有效量之式[化合物或 其醫藥可接受性鹽。 本發明亦提供一種治療哺乳動物之大細胞肺癌之方法， 忒方法包括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化 合物或其醫藥可接受性鹽。 •本發明亦提供一種治療哺乳動物膠狀母細胞瘤之方法， 該方法包括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之式以匕 合物或其醫藥可接受性鹽。 本务明亦提供一種治療哺乳動物卵巢癌之方法，該方法 包括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化合物或 其醫藥可接受性鹽。 ^ 本發明亦提供一種治療哺乳動物風濕性關節炎之方法， 忒方法包括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之式I化 合物或其醫藥可接受性鹽。 115294.doc 200800201 本發明亦提供一種治療哺乳動物慢性阻塞性肺部疾病之 方法’该方法包括對需要該治療之哺乳動物投與有效量之 式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦提供一種醫藥調配物，其包括式I或其醫藥可 接受性鹽，並組合有醫藥可接受性賦型劑、載劑或稀釋 劑。 本發明亦提供一種式Ϊ化合物或其醫藥可接受性鹽在製 造供治療癌症，尤其是多發性骨髓癌、結腸癌、大細胞肺 癌、膠狀母細胞瘤及卵巢癌之醫藥之用途。此外，本發明 提供一種用於治療哺乳動物癌症，尤其是多發性骨髓癌、 結腸癌、大細胞肺癌、膠狀母細胞瘤及卵巢癌之式〗化合 物或其醫藥可接受性鹽。再者，本發明提供一種適用於治 療癌症，尤其是多發性骨髓癌、結腸癌、大細胞肺癌、膠 狀母細胞瘤及卵巢癌之醫藥組合物，該組合物包括式 合物或其醫藥可接受性鹽，以及一或多種醫藥可接受性賦 型劑、載劑或稀釋劑。 本發明亦提供一種式1化合物或其醫藥可接受性鹽在製 造治療發炎疾病，尤其是風濕性關節炎及慢性阻塞性肺部 疾病之醫藥之用途。此外，本發明提供一種用於治療發炎 f生疾病，尤其是風濕性關節炎及慢性阻塞性肺部疾病之式 I化合物或其醫藥可接受性鹽。另外，本發明提供一種適 用於d療發炎性疾病，尤其是風濕性關節炎及慢性阻塞性 :部疾病之醫藥組合物，該組合物包括幻化合物或其醫 樂可接受性鹽，以及一或多種醫藥可接受性賦型劑、載劑 115294.doc -11- 200800201 或稀釋劑。 本發明亦提供一種下式η之化合物：

其中： R1 為氫、-c(o)x、羥基、（Cl_C3)烷基、（Cl-c3)烷氧 基、鹵基或氰基； X為胺基-、曱基胺基_、環丙基胺基-、。塞^坐基胺基_、咪 嗤基胺基-、嗎啉基或噻嗪基； R3、氫、甲基或A基；且 r4為視情況經CrC*烷基取代之哌啶_4_基、視情況經一 至一個其中之一視情況經羥基取代之Ci_C4烷基取代基取 # 代之底噪-4-基；3_二甲胺基吡咯啶_r_基；-胺基甲基環己 基，回哌嗪基；六氫_吡咯并[3,4_c]吡咯；或RaRbN_(c广 c4)烷基； 條件為g R4為派唆基時，R1’為-C0(x); ^及^獨立為Η或甲基；且 為1至4，但條件為η，僅在R4·為-胺基曱基環己基時為 1 ;或 其醫藥可接受性鹽。 【實施方式】 115294.doc -12- 200800201 上述式中所用之通用化學名詞為其一般意義。例如，名 詞’’（Ci-CO烷基”包含直鏈及支鏈烷基，例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。名 詞"（Ci-CO烷氧基”包含甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧 基、名詞n(c3-c6)環烷基π包含環丙基、環丁基、環戊基及 環己基、名詞"（c2-c4)烯基”包含直鏈及支鏈烯基，例如乙 烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、第二丁烯 基及第三丁烯基。名詞"鹵基"包含氟、氯、溴及碘基。 熟悉本技藝者應了解某些式I化合物含至少一個對掌性 中心。本發明欲包含該化合物之所有個別對映體或非對映 體，以及對映體與非對映體之混合物，包含消旋體。較 好，含至少一個對掌性中心之式I化合物以單一對映體或 非對映體存在。單一對映體或非對映體可以對掌性試劑開 始，或以立體選擇性或立體特異性之合成技術製備。或 者，該單一對映體或非對映體可藉標準對掌性層析或結晶 技術自混合物中單離。 熟悉本技藝之讀者應了解大部分或所有本發明化合物可 形成鹽。本發明之化合物為胺，且據此可與許多無機及有 機酸之任一種反應，形成醫藥可接受性酸加成鹽。該醫藥 可接受性酸加成鹽及其製備之常用方法為本技藝中習知。 例如見P. Stahl，W a/·, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH? 2002); S.M. Berge, et aL, HPharmaceutical Salts, f, Journal q/P/mrmacewi/ca/ iSWences，Vol 66, No. 1，January 1977。該鹽 115294.doc -13- 200800201 包含自下列酸形成之鹽：乙酸、檸檬酸、乙磺酸酸、富馬 酸' 乙醇酸、葡萄糖醛酸、戍二酸、鹽酸、乳酸、馬來 酸、蘋果-d酸、蘋果-1酸、扁桃-d酸、扁桃-1酸、甲烧石黃 酸、萘二磺酸、草酸、填酸、丁二酸、硫酸、酒石_d酸、 酒石-1酸及曱苯磺酸。 雖然所有式I化合物可用於治療癌症及發炎疾病，但某 些類化合物為較佳。下述段落敘述該較佳類型： a) R1 為 C(0)NR8R9 ; b) R2為氫、羥基、曱氧基； c) R3為氫、氣或曱基； d) R4為-NR6R7、哌啶基或吼咯啶基； e) R5為氫； f) R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況經一至三個 (CrCd烧基取代之娘嗓基； g) R為-C(0)NR R且係在苯弁σ塞吩之4 -位置處附接，r8 為氫，且R9為（CVCO烷基或（C3-C6)環烷基； h) R1為-C(0)NR8R9且係在苯并噻吩之6_位置處附接，R8 為一至三個(Ci-C4)烷基取代基，且R9為（Cl_C4)烷基或（(V C6)環烷基； i) R1為-C(0)NR8R9 ; R2為氫；R3為氫、鹵基或甲基； R4為-NR6R7、哌啶基或‘(CkC4)烷基哌啶-4-基；其中R4可 視情況經（CrC4)烷基取代；R5為氫；以及汉7與其所附接之 氮一起形成視情況經（Cl-C4)烷基取代之哌嗪基；R8為氫或 (CrCU)烧基；R9為（Ci-Cd烧基或（C3-C6)環烧基；或者汉8及 115294.doc •14- 200800201 R9與其所接之氮一起形成嗎啉基；且 η為2-3 ;及 選自由下列組成之化合物：2_{5_氯_2 [3_(4_甲基哌 "秦-1-基）-丙基胺基]+定-4_基卜苯并[b]嗔吩_4遗酸環丙基 酿胺三鹽酸鹽及2-{5_曱基_2_[3_(4_甲基料]_基）_丙基胺 基]-嘧啶_4_基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸 鹽。 本發明化合物可以各種程序製備，其部分以下列反應圖 說明。熟悉本技藝者應了解可改變下列反應圖中之個別步 驟以獲得式I化合物。製備式J化合物所需步驟之特定順序 取決於欲合成之特定化合物、起始化合物及取代基團之相 對反應性。為了清楚起見且不以任何方式限制反應圖之敎 示’因此已經於下列反應圖中去除某些取代基。產物及中 間物在標準萃取及層析或結晶技術之後分離。至於本文所 用之名詞π適宜保護基"意指習知之保護基，如τ· W.Greene， "Protecting Groups in Organic Synthesis"，John Wiley and Sons， New York，Ν·Υ.，1991中所述者。產物及中間物在標準萃取 及層析或結晶技術之後分離。 式I化合物可如下列反應圖中所述般製備。 115294.doc -15- 200800201

反應圖1

首先以丁基鋰使經取代或未經取代之苯并[b]噻吩金屬 化，接著與低碳（CrC：4)三烷基蝴酸酯如硼酸三異丙酯反 應，終止反應後獲得酬酸（1)。至於當X為氫時，替代丁基 鐘’則可合成R1為溴或碘之2-S朋酸中間物，且在2-位置以 含二異丙基胺鋰之THF予以金屬化，接著以三烷基_酸酯 反應。化合物（1)接著在升溫（70_11(rc)下於極性非質子溶 鲁 姻如1，4- 一 π惡烧中，使用試劑如PdCl2(dppb)與2,4_二氯哺 啶（2)進行鈀催化之偶合反應，獲得.基嘧啶（3)。鹵基嘧 啶之2-位置之鹵素通常在升溫（〜95t：)下或在鹼如氫化鈉或 碳酸鋰存在下，以（4)或過量之（4)置換，獲得式I。 一級胺（4)為市售或可經由丨）在烷基鹵化物或烷基磺酸鹽 基質上進行疊氮化鈉、胺或經保護胺之置換反應，或2)本 技藝中已知之醛或酮之還原性胺化作用而製備。熟悉化學 轉化技藝者應了解一級胺（4)可含第二個胺基，該第二個胺 基為1)在置換反應中之反應性低於二級胺基，或2)以數種 115294.doc -16- 200800201 保護基之任一種如胺基甲酸第三丁酯、苯二醯亞胺或节基 碳酸酯保護免於被置換，該等保護基隨後可分別經酸解、 以聯胺處理或氫化而移除。 若R1為溴，則亦可進行數種已知官能基之轉化。例如， 在甲醇中使用試劑如Pd(OAc)2/dppf之經把催化之戴基化作 用（其中R!=溴），獲得曱酯。接著進行已知之酯轉化作 用’如水解成酸或胺解成醯胺。上述游離酸亦可在熟悉本 技藝者已知之各種脫水劑存在下與胺偶合，形成醯胺。同 樣的’酸官能基之N-曱氧基醯胺為熟悉本技藝者已知之經 由與雜方基經試劑反應製備酮等適宜基質。 熟悉本技藝者應了解並非式I化合物中之所有取代基均 可承受合成化合物所用之某些反應條件。此等基團可在合 成之適宜時點導入，或可經保護，接著如需要或如所需般 去保護。熟悉本技藝者應了解保護基可在本發明化合物合 成中之任何適宜時點移除。導入及移除氮及氧保護基之方 法為本技藝中習知，例如見Greene及Wuts，有機合成之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis), 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York，Chapter 7 (1999)。再者，熟悉本技藝者 應了解在許多情況下，基團導入之順序並不受限。製備式 I化合物所需步驟之特定順序取決於欲合成之特定化合 物、起始化合物及取代基團之相對反應性。 製備例1 Π，4-雙（二苯基膦醯基）丁烷]二氯鈀 將又（卞猜）一氯把（11)(2〇·〇克，52.1宅莫耳）溶於三氯甲 115294.doc -17 - 200800201 烧（CHC13)(200毫升）中，接著於2〇分鐘内逐次添加含M_ 雙（二苯基膦醯基）丁烷之CHC13(200毫升）溶液。攪拌40分 鐘後，過濾黃色固體，以CHC13(200毫升）洗滌且於真空烘 相内乾燥隔仪’獲得標題化合物（3 〇 ·6克，產率97%)。 製備例2 4-(3-胺基丙基）-旅嗪羧酸第三丁酯 (A) · 4-(3-溴丙基）-旅嗓-i_叛酸第三丁酯之製備 將1，3-二溴丙烷（6·78毫升，66.8毫莫耳）添加於含哌嗪_ 1-叛酸第三丁醋（4·15克，22·2毫莫耳）及二異丙基乙胺 (7.73毫升，44.4毫莫耳）之無水i，4_二噁烷（4〇毫升）溶液 中。使所得混合物在90。(：油浴中加熱20小時。在周圍溫度 下’將乙酸乙S旨（160毫升）及半飽和之碳酸氫鈉（NaHC〇3) 水溶液（120毫升）添加於混合物中。分離有機層，以硫酸鎂 脫水’經過渡且濃縮。使粗油狀物在矽膠上以2 M NHVMeOH之二氯曱烧0-3%溶離進行層析，獲得深色油狀 標題化合物（4·80克，產率7〇%)。 (B) · 4-(3-疊氮基-丙基）_哌嗪羧酸第三丁酯之製備 將疊氮化鈉（2·24克，34.2毫莫耳）添加於含4-(3-溴-丙 基）-旅嗪羧酸第三丁酯（4·8〇克，15·6毫莫耳）之無水 DMF(DMF)(40毫升）攪拌溶液中。使所得混合物在55。〇油 浴及氮氣中加熱3天。在周圍溫度下，將乙酸乙酯（丨6〇毫 升）及半飽和氯化納（NaCl)水溶液（2〇〇毫升）添加於混合物 中。分離有機層’以半飽和NaCl水溶液（200毫升）洗滌， 以硫酸鎂脫水，經過渡且濃縮，獲得深色油狀標題化合物 115294.doc •18- 200800201 (3.88克，產率 92%)。

I (C)· 4-(3-胺基-丙基）-旅嗓-1 -羧酸第三丁 g旨之製備 將三苯基膦（2.78克，10.6毫莫耳）添加於含4_(3-疊氮基· 丙基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（2.05克，7.61毫莫耳）之 THF(10毫升）/乙腈（30毫升）/水（4毫升）溶液之授拌溶液中。 使所得混合物攪拌16小時。經濃縮且在矽膠上以2 M NHs/CHsOH之二氣甲烷0_20%溶離層析後，獲得透明油狀 標題化合物（1.76克，產率95%)。 製備例3 5-(2-胺基乙基）-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸第三丁醋 使用與4-(3-胺基丙基）-旅嗪-1-緩酸第三丁酯之方法，自 六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羧酸第三丁酯合成標題化合物。 製備例4 3-(4-異丙基哌嗪-1-基）_丙基胺 (Α)·2-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基）_丙基p異吲哚q，3_二酮之製備 將N-(3-溴丙基）苯二醯亞胺（16·7克，62·4毫莫耳）添加於 含1-異丙基-哌嗪（8.00克，62·4毫莫耳）及二異丙基乙胺 (8.06克，62.4毫莫耳）之無水ι，4-二噁烷（300毫升）攪拌溶液 中。使所得混合物在9〇。(：油浴中加熱20小時。在周圍溫度 下，將氯仿（300毫升）及半飽*NaC1水溶液（2〇〇毫升）添加 於混合物中。分離有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且濃 縮使粗油狀物在矽膠上層析，且以2 M NH3/CH3〇H之二 虱曱烷0-5%溶離，獲得褐色油狀樣題化合物（17 4克，產 率 87%)〇 115294.doc -19- 200800201 (B)· 3-(4_異丙基旅嗓-1-基）_丙基胺之製備 將聯胺（8.63克，270毫莫耳）添加於含冲♦異丙基派 嗓-1-基）-丙基]-異叫卜朵·二_〇7〇克，53 9毫莫耳）之無 水乙醇（400毫升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在75。〇油浴 中加熱16小時。在周圍溫度下’將二氯甲炫（则毫升）添加 於混合物中’且使懸浮液擾拌10分鐘。經過濾且濃縮後， 獲得褐色油狀標題化合物（8· 12克，產率81%)。 使用3-(4-異丙基哌嗪-1-基）_丙基胺之方法，自適宜之 (溴烷基）苯二醯亞胺及對應之胺合成下列胺： H2N-(CH2)n -N^~Vr

製備例編號 η m R 5 2 1 Me — 6 --—--- _h_ 2 __ — Me 二 7 3 ϊ ~ ~CH2CH3~^ 8 3 1 (CH2)2CH, ^ 9 3 1 (CH2)2-〇H 製備例10 3-(3,5-順式-二曱基旅嗪-1-基）-丙基胺 使用3-(4-異丙基旅嗓-1-基）-丙基胺之方法，自仏(3_漠 丙基）苯二醯亞胺及2,6-順式-二曱基哌嗪獲得褐色油狀標 題化合物。 製備例11 3-(3,5-順式-二甲基-4-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺 115294.doc -20- 200800201 使用3-(4·異丙基丙基胺之方法，製備白色固 體之2-[3-(3,5-順式_二f基“底嗪基丙基]-異，m 二鲷(產率：/。)。在周圍温度下，於含該白色固體㈦.〇 克 毛莫耳）之乙腈（120宅升）授拌溶液中添加福馬林 (27宅升，331毫莫耳）’使溶液攪拌1〇分鐘。將氰基硼氯化 鈉（5.21克’ 82.9毫莫耳）及乙酸（3毫升）依序添加於反應混 合物中，且使所得混合物再授摔2小時。濃縮後，將粗產 物溶於二氯曱烷⑽毫升）中，以飽和制叫水溶液⑽毫 •升X2)洗務，經脫水且濃縮。在石夕膠上以2 M nh3/ch3〇h 之二氯甲烷0-6%溶離層析後，獲得褐色油狀2_[3_(3,5-順 式-二甲基_4_甲基哌唤·1基）_丙基]_異吲嗓-U-二齡（7 1 克，產率75%)。 於含該褐色油（7.0克，22毫莫耳）之無水甲醇（25〇毫升） 授拌溶液中添加聯胺（5.69克，177毫莫耳），使所得混合物 在65°C油浴十加熱16小時’形成懸浮液。濃縮懸浮液至體 φ 積為60宅升。過濾且濃縮後’獲得褐色油狀標題化合物 (4.01克，產率 97%)。 使用3·(4-異丙基略11秦-1 -基）·丙基胺，自]^_(2_漠乙某）苯 二醯亞安及對應之胺製備下列化合物，且分離出褐色油： R^-nh2 115294.doc -21- 200800201

4-(3-胺基丙基）_哌啶羧酸第三丁酯 (A)·心（3,基丙基卜辰咬小幾酸第三丁酯之製備 在周圍溫度下及氮氣中，將二碳酸二-第三丁醋⑽ 克，16.8毫莫耳）添加於含辰唆冰基-丙小醇⑴⑼克， 11.2毫莫耳)之無水二氯甲烷(2〇毫升)攪拌溶液中。使所得 混合物攪拌2小時。使混合物在矽膠上直接進行層析純 化，且以MeOH之二氯甲燒G_3%溶離，獲得透明油狀標題 化合物（2·40克，產率88%)。 (Β). 4-(3-豐氮基丙基）_哌啶羧酸第三丁酯之製備 在〇c下及氮氣中，將甲烷磺醯氯（0·690毫升，8·92毫莫 耳）添加於g 4_(3 -1½:基丙基）_旅唆_ 1 ·敌酸第三丁醋（1 ·π 克，6.86毫莫耳）及三甲基吡啶〇·27毫升，9·61毫莫耳）之 無水二氣甲烷（20毫升）攪拌溶液中。使所得混合物在〇。〇下 授摔30分鐘，接著在周圍溫度下攪拌ι·5小時。使混合物 在石夕膠上直接進行層析純化，且以Me〇ji之二氯甲燒〇_3〇/〇 溶離，獲得曱烷磺酸鹽產物（2 〇 5克）。將該曱烷磺酸鹽化 115294.doc -22- 200800201 產物（0.730克，2·27毫莫耳）溶於無水DMF(8毫升）中，接著 添加NaN3(0.325克，5.00毫莫耳），接著使混合物在55。〇下 加熱18小時。在周圍溫度下，以二氯甲烷（4〇毫升）稀釋混 合物，接著以水（15毫升χ3)洗滌。有機層以碳酸鈉脫水並 濃縮，獲得標題化合物（〇.566克，產率92%)。 (C)· 4-(3胺基丙基）_哌啶-丨-羧酸第三丁酯之製備 將二苯基膦（0.657克，2.50毫莫耳）添加於含4、_(3_疊氮 基-丙基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（0·560克，2〇9毫莫耳）之 THF(2毫升）/CH3CN(5毫升）/Η2〇(1毫升）攪拌溶液中，且使 混合物在周圍溫度攪拌18小時。經濃縮接著在石夕膠上層析 純化，以2 M NH^/MeOH之二氯甲烷0·15%溶離後，獲得透 明油狀標題化合物（0.420克，產率83%)。 製備例15 3-(1-甲基哌啶-4-基）-丙基胺 (A)· 3-(1-甲基哌啶_4_基）_丙-丨_醇之製備 在周圍溫度下將福馬林（6·33克，211毫莫耳）添加於含3_ (哌啶-4_基）-丙-1-醇（3·02克，21.1毫莫耳）之乙腈（3〇毫升） 攪拌溶液中。使溶液攪拌20分鐘。將氰基硼氫化鈉（3,31 克’ 52.7毫莫耳）及乙酸（3毫升）依序添加於反應混合物 中’且使所得混合物再攪拌2小時。濃縮後，將粗產物溶 於二氯曱烷（150毫升）中，以飽和NaHC〇3水溶液（60毫升 x2)洗滌，經脫水且濃縮。使粗產物在矽膠上進行層析， 且以2 M NHs/CHsOH之二氯曱烷0-15%溶離，獲得油狀標 題化合物（2.70克）。 115294.doc -23- 200800201 (B)· 3-(1-曱基哌啶-4-基）-丙基胺之製備 使用4-(3_胺基丙基）_哌啶羧酸第三丁酯之方法，製備 標題化合物且分離得油狀物。 製備例16 4-(苯并[b]噻吩-2-基）-2-氯嘧啶 在60°C下將NaWO3水溶液（2 N，45毫升）添加於含硫雜 萘-2-晒酸（8.00克，44.8毫莫耳）及2，‘二氯嘧啶（6_69克， 44.8毫莫耳）之1，4-二噁烷（100毫升）攪拌混合物中。使所得 混合物在氮氣中攪拌30秒，接著將粉末狀[dppb]pdcl2 (1 · 3 5克’ 2 · 2 4宅莫耳）添加於混合物中。立即使所得混合 物在90°C油浴中加熱14小時。在周圍溫度下，將600毫升 CHCh及400毫升半飽和NaCl水溶液添加於混合物中。分離 有機層且以CHC13( 100毫升）進一步萃取水層。合併之有機 層以硫酸納（Na2S〇4)脫水，經過濾且濃縮，獲得濕潤固 體。將一氣曱烧（25耄升）及二乙醚（1 〇毫升）添加於此混合 物中且使懸浮液經聲振並過濾，獲得褐色固體。接著將固 體溶於80毫升溫熱二氯甲烷中且在矽膠（ISC〇 Redi ^即管 柱，120克）上層析，獲得白色固態標題化合物（6 78克，產 率 57%)。 使用4-(苯并[b]嗟吩-2-基）-2-氯嘴咬之方法，自硫雜萘_ 2-S朋酸及對應2,4-二氯嘧啶合成下列化合物： 製備例 Jm ~ 17 4-苯并[1)]σ塞吩-2-基-2-氯-5-氟♦唆 115294.doc -24- 18200800201 19 4-苯并[b]噻吩冬基冬氯-5_氯嘧啶 曱基 製備例20

4_(苯并[b]噻吩_2_基）_5-溴·2_氯嘧啶 在_78C下及虱氣中，將正丁基鋰（2〇·7毫升，16 %於己 烷）滴加^含苯并[b]嗟吩（4·12克，3〇1毫莫耳）之無水 THF(50毫升）攪拌溶液中。使所得溶液在_78它下攪拌Η分 鐘。接著在_3G°C下經由套管在20分仙將鋰化之苯并[b] 噻吩添加於含5|2_氯_嘴唆（595克，3〇ι毫莫耳）之無水 (100毛升）攪拌〉谷液中。添加完成後，使溶液在 下再攪拌30分鐘，接著在〇。〇下再攪拌3〇分鐘。以乙酸 (1.99克’ 33.1宅莫耳）終止反應，接著於5分鐘後，在⑺它 下以含DDQ(7.17克，31·6毫莫耳）之無水THF〇5G毫升）溶 ^步處理。使混合物在听下攪拌2()分鐘，接著濃縮獲 仔深色固體。接著使該固體懸浮於氯仿（5〇〇毫升）中且使懸 洋液經聲振並經矽膠墊過濾。使用額外7〇〇毫升之氣仿洗 條該固體。濃縮合併之濾、液，獲得@體。使關再懸浮於 二氯甲烷（20毫升）/二乙醚（2〇毫升）中，且使懸浮液經聲振 並過濾，獲得黃色固態標題化合物（9 62克，產率98%)。 製備例21 2-(5-溴-2-氯嘧啶-4_基）_苯并[b]噻吩_‘羧酸環丙基醯胺 (A). 2-(5-溴-2-氯嘧唆-4-基）·苯并[b]噻吩_‘羧酸之製備 在-78C下及氮氣中，將丁基鋰（2·5Μ於己烷，14.1毫升） 滴加於含苯并[b]噻吩-4-羧酸（3.00克，16·8毫莫耳）之無水 H5294.do, -25 - 200800201 THF(50毫升）攪拌溶液中。使所得混合物在_78t：下攪拌45 分鐘，接著在-3(TC下經套管添加於含5_演_2_氯嘧啶（326 克，16.8毫莫耳）之無水THF(50毫升）攪拌溶液中。添加完 成後，使反應混合物在-30°C下攪拌30分鐘，接著於周圍 溫度再攪拌1.5小時。將乙酸（2.4毫升）添加於反應混合物 中，5分鐘後，接著添加溶於thf(i〇毫升）中之2,3_二氯 5,6-二氰基·ι，4-苯醌（4_〇1克，17·7毫莫耳）。使混合物攪拌 1〇分鐘，接著以HC1(37%，30毫升）逐滴處理，接著使混合 物再攪拌1小時。蒸發THF並使混合物懸浮。過濾固體， 以水（100耄升χ2)洗滌接著真空乾燥。使乾燥之固體懸浮於 二氯甲烷（45毫升）及乙醇（5毫升）中，且攪拌3〇分鐘。過濾 後，使固體再懸浮於乙醚（5〇毫升）中且使懸浮液再攪拌3〇 刀鐘過;慮且真空乾燥後’獲得黃色固態標題化合物（2.64 克，產率42%)。 (B)· 2-(5 •溴-2-氯嘧啶_4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯 胺之製備 在周圍溫度下及氮氣中，將二異丙基乙胺（119毫升， 6.82¾莫耳）、；ι_[3_(二曱胺基）丙基卜3•乙基碳二醯亞胺鹽 酸鹽（0.650克，3·41毫莫耳）及丨_羥基苯并三唑（〇.46〇克， 3.41¾莫耳）依序添加於含2-(5_溴-2-氯嘧啶基）_苯并[b] 嗟吩-4-魏酸（1.20克，3.25毫莫耳）之無水二氯甲烷（25毫 升）攪拌懸浮液中。所得淡懸浮液以環丙基胺（〇19〇克， 3.41毫莫耳）處理，接著使反應混合物攪拌$小時。反應混 合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋，接著以水（1〇〇毫升）洗滌。 H5294.doc •26· 200800201 水層以一氯甲烷（丨〇〇毫升χ2)萃取，以確保沒有沉澱物存在 於水層中。合併之有機層經濃縮，接著再懸浮於二氯甲烷 (1¾升）/二乙醚（9毫升）中。經聲振並隨後過濾後，以額外 二氯甲烷（1毫升）/二乙醚（9毫升）洗滌固體且乾燥，獲得標 題化合物（1.10克，產率97%)。 製備例22 消旋3-(3-胺基丙基）_哌啶_丨_羧酸第三丁酯 使用4-(3-胺基丙基）_哌啶羧酸第三丁酯之方法，製得 油狀化合物。 製備例23 (3-(4-二苯甲基_2,6_順式_二甲基哌嗪―丨-基卜丙基胺 在〇°C下將二苯甲基溴（4·33克，17·5毫莫耳）添加於含 2,6-順式_二曱基哌嗪（2〇〇克，175毫莫耳）及二異丙基乙 胺（2.94克，22.8毫莫耳）之無水二氯甲烷（5〇毫升）攪拌溶液 中。使所得混合物攪拌隔夜。濃縮接著在矽膠上層析，以 2 M NH3/CH3〇H之二氯甲烷：溶離後，獲得白色固態 二苯甲基-3,5-順式-二曱基-哌嗪（3〇克，產率61%)。 將N-(3-溴丙基）苯二醯亞胺（2·5〇克，9·33毫莫耳）添加於 含二苯曱基-3,5-順式-二甲基哌嗪(2.61克，9·33毫莫耳）及 二異丙基乙胺（1·81克，14.0毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基乙醯胺 (25宅升）攪拌溶液中。使所得混合物在120°C下加熱48小 時。濃縮接著在矽膠上層析，以2 M NHVCHsOH之二氯甲 烧· 0-1%溶離後，獲得棕色油狀2-[3-(4-二苯甲基_2,6_順 式-一甲基旅嗓小基）_丙基；μ異吲哚]，3_二_ (丨別克，產 115294.doc -27- 200800201 率 45%) 〇 將聯胺（1.1〇克’ 34.2亳莫耳）添加於含2_[3_(4-二苯甲基_ 2，“貝式-二甲基哌嗪+基)_丙基]-異”]，3-二酮(1.98 克，4.28毫莫耳）之乙醇（7〇毫井、撸姓w〜 。 V毛开）攪拌溶液中。使混合物在 70°C下加熱12小時，形成懸淫液。少& 又心w予/夜在室溫下過濾混合物並 7辰細遽液’獲得油狀3 - (4 - -笑甲其ο ^ Θ —本甲基-2,6_順式_二甲基哌嗪_ 1-基）-丙基胺（1.02克，產率η%)。

製備例24 (3-(4-甲基-(^4]全氫二,丫庚因小基）·丙基胺 使用M4-異丙基派嗪小基）_丙基胺之方法，自l甲基 [1，4]全氫二吖庚因合成油狀弘(4_甲基屮⑷全氫二吖庚周 1 -基）-丙基胺。 製備例25 2-(2-氯-5-氟㈣|基）_苯并[b]嗟吩冰賴環丙基酿胺 (A). 2-(2-氯氟鳴唆_4_基）_苯并[b]噻吩冰致酸之製備 在至溫下及氮氣中，將2 N Na2C〇3水溶液（36毫升）滴加 於含（4-羧基苯并[b]噻吩_2_基）蝴酸（3·63克，18·8毫莫耳） 及2,4-二氯-5-氟嘧啶（3·〇〇克，18〇毫莫耳）之乙二醇二甲基 醚（50¾升）攪拌溶液中。添加完成後，一次添加二氯雙（三 苯基膦）鈀（11)(0.22克，3莫耳％)，接著使反應混合物在 looc下加熱隔夜。使混合物冷卻至1(rc，接著逐次添加 37% HC1(10^升），形成懸浮液。經過濾且以水洗滌後， 使固體真空乾燥。將乾燥之固體懸浮於3〇毫升二氯甲烷/ 乙醇（10··1)中，經聲振、過濾並再度乾燥，獲得2_(2_氯·5_ 115294.doc 28- 200800201 氟嘧啶~4_基）_苯并[b]噻吩-4-羧酸（1·95克，產率48%)。 (Β)· 2-(2-氯_5_氟嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩羧酸環丙基醯 胺之製備 使用2 (2,5-一氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基 I胺之方去，自2_(2-氯_5_氟嘧啶-4_基）_苯并[b]噻吩羧 酉文及環丙基胺合成固體2_(2_氯_5_氟嘧啶_心基）_苯并[b]噻 口为-4-艘酸環丙基酸胺（粗產率。 | 製備例26 2 (2氯_5_甲基嘧啶_4_基 > 苯并[b]噻吩羧酸環丙基醯胺 使用2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基 酉版胺之方法，製備2_(2_氯-5_甲基嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_ 4-羧酸環丙基醯胺且分離得褐色固體。 製備例27 2-(2,2,6,6-四甲基哌啶_4_亞基）_乙基胺 將第二丁氧化鉀（9·40克，83·7毫莫耳）懸浮於THF(175毫 φ 升）中，接著冷卻至0°C。於五分鐘内添加氰基甲基-膦酸二 乙酉曰（16.0克，90.2¾莫耳）。攪拌2〇分鐘後，在_78。〇下將 /谷於THF(50耄升）中之2,2,6,6-四甲基u辰唆_4_酮（loo克， 64·4笔莫耳）添加於反應混合物中。添加完成後，移開冷卻 浴。使反應攪拌隔夜，接著添加足量之水以溶解任何懸浮 之鹽。分離有機層，且以Et0Ac萃取水層。合併有機層， 經濃縮、接著使殘留物在矽膠上層析，以〇-3%之2 Μ NHb/MeOH之二氯甲烷溶離，獲得3_77克（2,2,6,6_四甲基哌 啶…4-亞基）-乙腈（產率33%)。 115294.doc -29- 200800201 將上述產物（1·13克，6·34毫莫耳）溶於無水二乙醚（15毫 升）中，冷卻至0°C，且將含1_〇 Μ氫化鋰鋁之二乙醚缓慢添 加於此反應混合物中。移開冷卻浴且使反應混合物攪拌18 小時。反應混合物以MeOH終止反應，直到氣體停止釋出 為止。添加飽和Rochelle’s鹽（45毫升），且使反應劇烈攪拌 2小時。添加4當量5 N NaOH，且使反應攪拌一小時。添 加二乙醚（45宅升）且使二層分離。再度以二乙醚萃取水 層，接著合併有機層，以NarSO4脫水，過濾且濃縮，獲得 785毫克（產率68%)之2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-亞基）-乙胺。 製備例28 4-(2-胺基乙基）_4_曱基哌啶—丨―羧酸第三丁酯 (A) · 4-甲基-旅啶-1，4-二羧酸1-第三丁酯4-曱酯之製備 將旅唆-1，4·二羧酸1-第三丁酯4-曱酯（ι·〇〇克，4_11毫莫 耳）溶於THF(10毫升）中，且冷卻至—78。〇。滴加含2.〇 異丙基醢胺链之THF ’接著擾拌1小時。添加峨甲烧（〇.563 毫升’ 9.04毫莫耳），且使混合物攪拌1小時。移開冷卻 洛’且使反應再攪拌〇. 5小時。反應混合物以飽和氣化銨（3 毫升）終止反應，經濃縮，置於二氯甲烷中，且在矽膠上 層析，以EtOAc之二氯曱烷0-5%溶離，獲得淡黃色油狀標 題化合物（680毫克，產率64%)。 (B) · 4-羥基甲基-4_甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備 將甲基派咬-1，4_二緩酸1-第三丁 g旨心甲酉旨（1 ·4§克， 5.73毫莫耳）溶於THF(15毫升）中，且冷卻至〇°c。滴加含 1.0 1^氫化鋰鋁之丁财（6.30毫升，6.30毫莫耳）。1.25小時 115294.doc -30- 200800201 後以MeOH終止反應，接著與鹽攪拌，直到形 成兩層為止。使二層分離，以5 N NaOH處理水層且以 一乙醚萃取。合併有機層，經濃縮且使用矽膠層析，以

EtOAc/己燒〇-40%溶離，獲得標題化合物（127克，產率 97%)- (C) · 4-甲烷磺醯基氧基甲基_4_甲基哌啶_丨_羧酸第三丁酯 之製備 在0C下於含4-羥基甲基-冬甲基哌啶羧酸第三丁酯 (1·25克，5·45毫莫耳）及吼啶（〇·661毫升，8.18毫莫耳）之二 氯甲烷（1〇耄升）中添加甲烷磺醯氯（〇·593毫升，763毫莫 耳）。3小日守後，添加另一當量之甲烷磺醯氯及咣啶。工小 時後，濃縮混合物，接著添加Et〇Ac及水。濃縮有機層， 且在矽膠上以MeOH之二氣甲烷〇-3%溶離層析，獲得黃色 油狀4示通化合物（1.6 〇克，產率9 5 % )。 (D) · 4-氰基甲基-4-甲基哌啶羧酸第三丁酯之製備 於溶於DMSO(3毫升）中之4_甲烷磺醯基氧基甲基_4-甲基 哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.440克，143毫莫耳）中添加氰化鉀 (0.373克’ 5.73耄莫耳）。使混合物加熱至13〇。〇歷時丨名小 時。使反應混合物冷卻且以Et〇Ac及水稀釋。濃縮有機 層，置於MeOH中且再度濃縮，獲得棕色油狀標題化合物 (263毫克，產率77%)。 (E) · 4-(2-胺基乙基）-4 -甲基σ底咬_ι_緩酸第三丁 g旨之製備 於懸浮於水（2¾升）中之5% Rh/Al2〇3(〇.60〇克）中添加乙 醇（5毫升）、溶於乙醇（10毫升）中之心氰基甲基甲基哌 115294.doc -31- 200800201 啶-1_羧酸第三丁醋（0.258克，1083毫莫耳）及28% NH3(aq) (0.25毫升）。使反應混合物接受5〇 psi氫氣且在室溫下攪拌 18小時。過濾反應混合物移除觸媒，接著濃縮濾液且在矽 膠上以0-10%(2 Μ NH3之MeOH)之二氯甲烷溶離層析，獲 得標題化合物（130毫克，產率50%)。 製備例29

2·(2,2,6,6-四甲基-哌啶_4_基）_乙基胺 於含2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-亞基）_乙基胺（〇·48〇克， 2.63毫莫耳）之MeOH(5毫升）中添加1 〇〇/〇 pd/c(48毫克）及 5 N HC1(2.63毫升，13.2毫莫耳）。在5〇 psi氫氣及5〇〇c下 使反應混合物擾拌1 8小時。過濾反應移除觸媒，並再度經 歷使用RhClPPh3(0.26毫莫耳）之反應條件。由於反應不完 全，因此以水稀釋混合物，濃縮移除任何有機溶劑，經過 濾、移除任何固體且再度濃縮。使殘留物溶於乙酸中，並使 用100毫克鈀黑及在50 psi氫氣中及50°C下進行18小時之氫 化條件。產物之混合物不易純化，因此以含二碳酸二第三 丁®旨之二氣甲烧處理粗混合物，接著以石夕膠層析，使用足 夠高百分比之2 Μ NH^MeOH之二氯曱烷純化，分離出240 毫克[2-(2,2,6,6-四曱基·哌啶-4-基乙基]-胺基甲酸第三丁 酯。使[2-(2,2,6,6-四甲基-旅咬-4-基）·乙基]-胺基甲酸第三 丁酯（240毫克，〇·844毫莫耳）溶於2:1 MeOH:二氯甲烷 (10.5毫升）中，且使HC1(g)氣體通入5分鐘。1小時後，濃 縮反應混合物獲得發泡體（219毫克）。將該發泡體溶於 MeOH中，且充填於scx 5克樹脂管柱中。該管柱以Me0H 115294.doc -32- 200800201 洗滌，接著以7 Μ NH3之MeOH釋出產物。濃縮後獲得標 題化合物，且不需進一步純化使用（13 8毫克）。 製備例30 4-(3-胺基丙基）-4 -甲基π底咬·ι_魏酸第三丁 g旨 (A) , 4-(2-氰基乙醯基)-4-曱基旅啶_1_羧酸第三丁酯 將乙腈（3.07毫升，58.4毫莫耳）添加於THF(75毫升）中。 在-78°C下緩慢添加含1.6 M BuLi之己烷。15分鐘後，滴加 溶於THF(75毫升）中之4-甲基哌啶-l，4-二羧酸1-第三丁酯4-W 甲醋（6·83克，26·5毫莫耳）。1小時後，在_78°C下添加2.2 當量5 N HC1。使反應升溫至室溫且濃縮至體積約50毫 升。將EtOAc(50毫升）及飽和氯化鈉水溶液（25毫升）添加於 混合物中。分離有機層，以Na2S04脫水，濃縮且在矽膠上 層析，以0-20% EtOAc/二氣甲烷溶離，獲得標題化合物 (4·80克，產率 68%)。 (B) · 4-(2-氰基-1-羥基乙基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯 ▲ 之製備 以10分鐘，於溶於無水MeOH(95毫升）之4-(2-氰基乙醯 基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯（6.20克，23.3毫莫耳）中逐 次添加硼氫化鈉（1.76克，46.6毫莫耳）。1小時後移開冰 浴，且持續攪拌1小時。濃縮反應混合物，接著溶於 EtOAc(50毫升）及部份MeOH中。混合物以1 N HC1(25毫升） 洗滌。添加飽和氯化鈉水溶液（25毫升）且有機層以Na2S04 脫水再經濃縮。使殘留物溶於二氯曱烧中，充填於石夕膠管 柱中且經層析。收集溶離份並濃縮後，將混合物溶於 115294.doc -33- 200800201

MeOH中且再度濃縮，獲得淡黃色油狀標題化合物（5 89 克，產率95%)。 (C) _ 4-(2-氰基-1-甲烷磺醯基氧基乙基）-4-甲基哌啶-酸第三丁酯及4-(2-氰基乙烯基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁 酯之製備 在〇°C下於溶於二氯甲烷（45毫升）中之4-(2-氰基-1-羥基 乙基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯（4·24克，15.8毫莫耳）及 吼啶（3.07毫升，39.5毫莫耳）中添加曱烷磺醯氯（3.45毫 • 升，42·6毫莫耳）。1小時後，反應未完全且升溫至室溫。 在室溫下1 8小時後，添加1當量π比咬及1當量甲烧績醢氯， 且攪拌4小時。反應混合物以EtOAc稀釋且以飽和NaHC03 洗滌數次。有機層以Na JO4脫水，過濾且濃縮，獲得粗製 4-(2-氰基-1-甲烷磺醯基氧基-乙基兴‘曱基哌啶_1β羧酸第 二丁酯。假定產率為100%，則將4-(2-氰基-1-甲烷磺醯基 氧基乙基）-4-甲基哌啶_1_羧酸第三丁酯（5·47克，15·8毫莫 φ 耳）及三乙胺（11·〇毫升，79毫莫耳）溶於MeOH(60毫升）中， 且在70 C加熱1小時並濃縮。將殘留物溶於Et〇Ac中，且以 水洗滌，再經濃縮且使用1〇〇%二氯甲烷層析，獲得透明 油狀项式/反式4-(2-氣基乙浠基）_4_甲基旅π定-1 ·叛酸第三 丁酯（3·93克，產率99%)。 (D) . 4-(3-胺基丙基）_4_甲基哌啶“-羧酸第三丁酯之製備 吏員式/反式4-(2 -氰基乙烯基甲基派唆幾酸第三 丁 酉旨（1.00 克，4·〇 毫莫耳）、5% Rh/Al2〇3(〇 5〇〇 克）及 28% NH3水溶液（1·25毫升）在乙醇（2〇毫升）中及5〇㈣氫氣 115294.doc -34- 200800201 中，於35°C加熱18小時。使反應混合物經Celite⑧過瀘、’濃 縮且以0-20% (2 MNH3/MeOH)之二氯甲烷層析，獲得透明 油狀標題化合物（〇·65克，產率63%)。 製備例3 1 消旋4-(3-胺基-卜羥基丙基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯 使用製備4-(3-胺基丙基）-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯之 方法，自4-(2-氰基-1-羥基乙基）-4-曱基-哌啶_1_羧酸第三 丁酯製備4-(3-胺基-1-羥基丙基）-4-曱基哌啶-1-羧酸第三丁 •酷。 製備例32 2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6-羧酸 A)· 2_(2-氯-5 -甲基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6-羧酸甲酯之 製備 將苯并[b]噻吩-6-羧酸曱|旨（7.30克，38.0毫莫耳）溶於 THF(100毫升）中且冷卻至_78。〇。依序添加硼酸三異丙酯 (9·5毫升）及二異丙基胺鐘溶液（23毫升之2.〇 μ溶液），且使 反應混合物緩慢升溫至室溫歷時3小時。使反應混合物在 室溫下攪拌1小時，此時添加2,4-二氣_5_曱基嘧啶（6.82 克’ 41·8晕莫耳）、l1’-雙（二苯基膦醯基）二茂鐵（1.05克， 1.90笔莫耳）、乙酸鈀（ΙΙ)(〇·44克，19毫莫耳）及碳酸鈉（57 毫升之2·〇 Ν溶液）。使反應在70。(：下加熱2〇小時。反應溶 液冷卻至室溫後，加水（100毫升）及二氯甲烷（100毫升）。 所得沉澱物經過濾且以二氣曱烷洗滌，獲得褐色固體（4.55 克）。合併之有機層以無水硫酸納脫水且濃縮。使所得固 115294.doc -35- 200800201 體在石夕膠上進行層析，以EtOAc/己烷5-50%溶離，獲得 1_16克額外物質之標題化合物（總計571克，產率47%)。 ES+(m/z) 319 [M+H] 〇 (B) · 2-{5 -甲基_2_[3_(4-甲基旅嗓-1-基）-丙基胺基卜嘧唆_4_ 基卜苯并[b]噻吩_6•羧酸甲酯之製備 使含2-(2-氯-5—甲基嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩羧酸甲酯 (2.08克’ 6·50毫莫耳）及1-(3-胺基丙基）-4-甲基哌嗪（3_〇〇 籲 克’ 19·0毫莫耳）之1,4-二噁烷（40毫升）混合物在9〇°C加熱 20小時。蒸發溶劑且使所得殘留物在矽膠上層析，以2 μ nH3/cH3〇h之二氯甲烷0_8〇/〇溶離，獲得標題化合物（13〇 克，產率 72%)。ES+(m/z) 460 [M+H]。 (C) · 2-{5-甲基_2_[3_(4_甲基_哌嗪基）_丙基胺基]-嘧啶· 4_基卜苯并[b]噻吩-6_羧酸三鹽酸鹽之製備 將2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基哌嗪基丙基胺基卜嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸甲酯（1.31克，2.98毫莫耳）溶於甲 φ 醇(3〇毫升）、THF(30毫升）及水（10毫升）中，且添加氫氧化 經/谷液（4·6毫升之2.0 Μ溶液）。使溶液在7〇。〇下加熱4.5小 時，且一次添加5 N HC1(9毫升）溶液，且仍加熱該溶液。 使溶液冷卻至室溫，過濾所得固體且以甲醇洗務。固體在 6〇C真空烘箱中乾燥4小時，獲得標題化合物（⑷克 率 97%)。Es+(w/z) 426 [M+H]。 製備例33 2-(2-氯_5_曱基嘧啶冬基)_苯并[b]噻吩_6_羧酸曱基醯胺 之製備 115294.doc -36 - 200800201 使:2,_{5_鼠_2_[3_(4_甲基哌嗪小基）_丙基胺基]-喷啶冰 基}本开[b].塞吩|瘦酸環丙基酿胺三鹽酸鹽中之製備例 )方法，自6_溴-苯并[b]噻吩合成褐色固態標題化 合物。 製備例34 [氯2 (3_哌啶-4-基丙基胺基）_嘧啶_4_基]-苯并[b]噻 吩-6-羧酸甲基醯胺 ⑷· 2-(2,5_二氯哺咬冰基）_苯并㈨噻吩冬羧酸甲基醯胺 之製備 使用2 (2,5-一氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩羧酸環丙基 鉍胺之方法，自6_溴_苯并[b]噻吩合成褐色固態標題化合 物。 (B)· 2 [5-氯-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）_嘧啶_4_基卜苯并[b] 噻吩-6-羧酸曱基醯胺之製備 在室溫下及氮氣中，將4-(3-胺基丙基）_哌啶_丨_羧酸第三 丁 S曰（0·72克’ 3.0¾莫耳）添加於含2_(2,5-二氯喊淀基）· 苯并[b]噻吩-6-羧酸甲基醯胺（0·40克，12毫莫耳）及二異 丙基乙胺（0.38克’ 3.0毫莫耳）之無水ι，4-二噁烧（15毫升）擾 拌懸浮液中。使所得混合物在9(rc油浴中攪拌12小時。在 室溫下，濃縮混合物且以二乙醚（2〇毫升）洗滌所得固體， 獲得黃色固體。使該固體懸浮於二氯甲烷（5毫升）中，接著 依序添加三乙基矽烷（0·7毫升）及TFA(4毫升）。使所得黃色 /谷液撥拌2小時。濃縮至乾後，使粗產物溶於MeQjj(2〇毫 升）/二氯甲烷（10毫升）中，且以2 N LiOH(4.2毫升）逐次處 115294.doc -37- 200800201 理溶液，形成懸浮液。經濃縮且隨後在石夕膠上層析，以 2.0 M NHg/MeOH之二氯甲烷0·1〇%溶離後，獲得黃色固體 標題化合物（〇·26克，產率49%)。ES+(W/Z) 4料（35C1)及446 (37C1) [M+H]。 製備例3 5 [2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基苯并[b]噻吩_6_基]_嗎啉_4_ 基-甲_ 使用2-(2,5-二氯嘧啶-4-基苯并[b]噻吩羧酸環丙基 醯胺之方法，自6-溴-苯并[b]噻吩合成褐色固態標題化合 物。 製備例36 [4-(6-胺基甲基-苯并[b]嗟吩基）_嘧啶-2_基]_[3兴4_曱 基辰嗪-1-基）-丙基]-胺 (A) . C-苯并[b]噻吩-6-基甲基胺之製備 將苯并[b]噻吩_6曱腈（9.70克，61.1毫莫耳）溶於 THF(400毫升）中並冷卻至0_5艺。於3〇分鐘内滴加氫化鋰 銘（183毫升之1·〇 Μ的THF溶液）且使反應攪拌20小時同時 溫至25°C。反應以冰浴冷卻且缓慢加水（6·94毫升），接著 添加15%氫氧化鈉（6·94毫升）及水（20.83毫升）。過濾所得 沉殿物且以二乙醚洗滌。濃縮濾液獲得無色油狀標題化合 物（8.16克，產率 82%)。ES+(m/z) 164 [Μ+Η]。 (B) .苯并[b]噻吩-6-基曱基胺基甲酸第三丁酯之製備 將苯并[b]噻吩-6-基·曱基胺（7.80克，47.8毫莫耳）溶於 THF(400毫升）中且添加二碳酸二第三丁酯（13·9克，635毫 115294.doc -38- 200800201 莫耳）。攪拌20小時後，移除溶劑。使所得殘留物溶於二 氯甲烷中且蒸發溶劑，獲得淺黃色固體（8〇克，產率 640/〇) 〇 (C) · [2-(2-氯嘧啶_4_基）-苯并[b]噻吩-6_基甲基]_胺基甲酸 第三丁酯之製備 將苯并[b]噻吩_6_基甲基_胺基甲酸第三丁酯（36克， 13.8毫莫耳）溶於THF(100毫升）中，且冷卻至_78。〇。添加 # 硼酸三異丙醋（8·5毫升），接著添加二異丙基胺鋰溶液（27 毛升之2.0 Μ /谷液）且使反應於一小時内緩慢升溫至室溫。 使反應在室溫下攪拌二小時，此時添加2,4_二氯嘧啶（459 克，30.8毫莫耳）、U，-雙（二苯基膦醯基）二茂鐵（388毫 克，0.700¾莫耳）、乙酸鈀（h)(164毫克，〇·73毫莫耳）及碳 酸鈉（28毫升之2·〇 Ν溶液）。使反應在…它下加熱2〇小時。 反應溶液冷卻至25。(：後，加水（100毫升）。混合物以二氯甲 烷萃取且蒸發萃取液。使所得固體在矽膠上進行層析，以 φ EtOAc/己烷5-50%溶離，獲得標題化合物（1·47克，產率 28%)。ES+(m/z) 376 (35C1)及 378 (37C1) [Μ+Η]。 (D) · (2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧碇基卜苯 并[b]售吩-6-基甲基）-胺基甲酸第三丁酯之製備 使含氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩基甲基]-胺基甲 酸第三丁酯（1.47克，3.90毫莫耳）及1-(3_胺基丙基卜心甲基 哌嗪（1·36克，8·60毫莫耳）之二噁烷（38毫升）混合物回流3 小時。移除溶劑且使殘留物在矽膠上進行層析，以含 M NH3/MeOH之CHC13 〇_1〇%溶離，獲得標題化合物（丨36 115294.doc -39- 200800201 克，產率 70%)。ES+(m/z) 497 [M+H]。 (E)· [4-(6-胺基甲基·苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶基]_[3_(4_ 甲基-派嗪-1-基）-丙基]_胺之製備 將（2-{2-[3-(4-甲基哌嗪-丨-基）—丙基胺基]_嘧啶_4_基卜苯 并[b]噻吩-6-基甲基）-胺基曱酸第三丁酯（丨36克，2·74毫莫 耳）>谷於二氯曱烷（20毫升)中且添加TFA(3 2毫升）。攪拌2〇 小時後，添加甲醇且使混合物通過scx管柱。以甲醇溶離 移除鹽後，使用20%(2·0 M NH3/MeOH)/EtOAc溶離產物， 接著使之通過15克矽膠管柱使用相同溶劑系統。獲得黃色 固體之標題化合物（0.73克，產率68%)。ES+(m/z)397[M+H]。 製備例3 7 [4-(6-胺基甲基苯并[b]噻吩-2-基）-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(4- 甲基°底嗪-1-基）-丙基]-胺 (A)· 2-(2,5-二氯嘧啶-4-基）苯并[b]嗟吩曱腈之製備 在10分鐘内，於含6-氰基苯并噻吩（7.98克，5〇1毫莫耳） 及硼酸三異丙酯（1〇·4克，55.1毫莫耳）之THF(1〇〇毫升）之 -70°C溶液中滴加二異丙基醯胺鋰（27.6毫升，庚烷/THF/乙 基苯中之2·0 Μ溶液，55.1毫莫耳）。使混合物攪拌3小時接 著使之緩慢升溫至室溫歷時2小時。接著於混合物中添加 2,4,5-二氯嘧啶（9.19 克，50.1 毫莫耳）、2 N Na2CO3(50 毫 升，100毫莫耳）、1，Γ_雙（二苯基膦醯基）_二茂鐵（139克， 2.51¾莫耳）及乙酸把（11)(563毫克，2.51毫莫耳）且使所得 混合物加熱至回流18小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合 物，以二氯甲烷（3x200毫升）自水（1〇〇毫升）萃取。減壓濃 115294.doc •40- 200800201 縮合併之有機萃取液，獲得灰褐色固體（18 7克）。粗物質 於二乙醚（200毫升）中經聲振且過濾，獲得淡灰褐色固體之 標題化合物（14.8克，產率97%)。 (B) · 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪基兴丙基胺基]-嘧啶_4-基}-苯并[b]嗟吩-6-曱腈之製備 使用與（2-{2_[3-(4-甲基哌嗪基）_丙基胺基]-嘧啶_‘ 基卜苯并[b]噻吩_6_基曱基）·胺基甲酸第三丁酯之方法，自 2-(2,5-二氯嘧啶-4-基）苯并[b]噻吩-6-曱腈及1-(3-胺基丙 籲基）-4-甲基哌嗪合成且分離出固體標題化合物。ES+(w/z) 427 (35C1)及429 (37C1) [M+H]。 (C) · [4-(6-胺基甲基-苯并[b]噻吩_2_基）_5_氯嘧啶_2-基]_ [3-(4-甲基-娘嗓-1-基）-丙基]_胺之製備 於壓力反應容器中添加2-(5-氯-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）_ 丙基胺基）-嘧啶-4-基）苯并[b]噻吩-6-甲腈（6.23克，14.6毫 莫耳）、乙酸（25毫升）、MeOH(500毫升）及阮尼鎳（2.5毫 φ 升）。使混合物在60 psi下氫化12小時，過濾且減壓濃縮。 將所得膠體溶於水（200毫升）中且以二乙醚（200毫升）萃 取。水層以5 N NaOH鹼化至PH=14，且以二氯甲烷（2x200 毫升）萃取。減壓濃縮有機層且在矽膠上進行層析純化， 以 7:2.5:0.5 EtOAc/MeOH/Et3N之二氯曱烷0-100%溶離，獲 得產物混合物之粗物質（3.53克）。使該物質進行逆相純化 (10-25% 含 0.1% TFA之 CH3CN/含0.1% TFA之水，在 C18

Symmetry管柱上），獲得黃色固體（2.55克）。使該固體溶於 2.5 N NaOH( 100毫升）中且以二氯甲烷（3x1 〇〇毫升）萃取。合 115294.doc -41- 200800201 併有機層獲得黃色固體之標題化合物（808毫克，產率 13%)。ES+(m/z) 43 1 (35C1)及 433 (37C1) [M+H] 〇 製備例38 4-(6-溴苯并[b]嗟吩-2-基）-2,5-二氯喷唆 使含6-溴苯并[b]嗟吩（5.00克，23_5毫莫耳）之THF(50毫 升）溶液冷卻至-70°C。在7分鐘内滴加二異丙基醯胺鋰 (12.9毫升，2M於庚烷/THF/乙基苯之溶液，25.8毫莫耳）且 使混合物升溫至室溫隔夜。於混合物中添加2,4,5-三氯哺 啶（4·31克，23·5毫莫耳）、2NNa2C03(23·6毫升，47.2毫莫 耳）、1，1-雙（二本基鱗酿基）二茂鐵（651毫克，1.17毫莫耳） 及乙酸纪（11)(263毫克，1·17毫莫耳）且使混合物加熱回流 21小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合物，以二氯曱烧 (3x1 50毫升）及10% MeOH/二氯甲烷（2x150毫升）自水（1〇〇 毫升）萃取。減壓濃縮合併之有機萃取液，獲得棕色固體 (9.15克）。粗物質在二乙醚（2〇〇毫升）中經聲振並經過濾， 獲得淡棕色固體標題化合物（6 66克，產率79%)。 製備例39 [4-(6-溴苯并[b]噻吩-2_基）_嘧啶·2-基]_[3_(4_甲基哌嗪_ 1-基）-丙基]-胺 使用4-C6-漠苯并[b]嗟吩基）.2,5_二氯哺 < 之方法，自 6-溴苯并[b]噻吩合成且分離出固體標題化合物。 製備例40 [4-(6-胺基苯并[外塞吩_2•基）5曱基嘧咬·2基叩-⑷甲 基-哌嗪-1-基）_丙基]_胺 115294.doc •42· 200800201 (A).本并[bp塞吩基胺之製備 使含6 /臭笨并[b]°塞吩（16.0克，76.0毫莫耳）、二苯曱酮 亞胺（16·6克’ 91·5毫莫耳）、三（二亞苄基丙酮）赵（0)(0.72 克〇·80毛莫耳）' in (二苯基膦醯基）二茂鐵（I·)克， 2.3毫莫耳）及第二丁氧化鈉（ι〇·8克，112毫莫耳）於甲苯之 此口物回流20小時。蒸發溶劑且使殘留物在矽膠上層析， 以二氯甲烷溶離，獲得標題化合物（1.52克，產率11%)。 (Β)·苯并[b]噻吩基胺基甲酸第三丁酯之製備 使含苯并噻吩基胺（1.33克，8.93毫莫耳）、二碳酸 一第二丁酯（2_65克，12·1毫莫耳）及二甲胺基吡啶（〇·35 克’ 2·8宅莫耳）之THF(8〇毫升）混合物攪拌20小時。蒸發溶 劑且使殘留物在矽膠上層析，以Et〇Ac/己烷〇_4〇%溶離， 獲得棕色油狀標題化合物（i ·5 1克，產率68%)。 (C)· [2-(2-氯_5-曱基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6-基]-胺基甲 酸第三丁酯之製備 將笨并[b]嗟吩-6-基-胺基曱酸第三丁酯（ι·〇6克，4.30毫 莫耳）溶於THF(40毫升）中，且冷卻至_78。〇。添加二異丙基 胺鋰溶液（8·5毫升之2.0 Μ溶液）及硼酸三異丙酯（6·〇毫升， 26¾莫耳）。使反應在_78°C下攪拌90分鐘，接著移開冷卻 浴。攪拌三小時後，添加2,4_二氯_5_甲基嘧啶（0.74克， 4·5毫莫耳）、^，-雙（二苯基膦醯基）二茂鐵（12〇毫克， 0.220毫莫耳）、乙酸鈀（π)(50·4毫克，〇·220毫莫耳）及碳酸 鈉（9.5毫升之2.0Ν溶液）。使反應在7〇°C加熱20小時。反應 溶液冷卻至25°C後加水（1 〇〇毫升）。混合物以二氣甲烷萃取 115294.doc -43· 200800201 且蒸發萃取液。使所得固體在矽膠上層析，以EtOAc之己 烧5-50%溶離’獲得黃色固體標題化合物（ο」]克，產率 20%) 〇 (0).(2-(5甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基）-苯并[b] °塞吩_6_基）-胺基甲酸第三丁酯之製備 使含[2-(2-氯-5-甲基哺咬-4-基）-苯并[b]嗟吩-6-基]-胺基 甲酸第三丁酯（0.32克，〇·85毫莫耳）及1-(3_胺基丙基）-4_甲 基哌嗪（0·41克，2.6毫莫耳）之1，4-二噁烷（15毫升）混合物回 ^ 流48小時。移除溶劑且使殘留物在矽膠上層析，以2.0 Μ NH3/MeOH之二氯甲烷〇·ι〇〇/0溶離，獲得黃色固體標題化 合物（0.33克，產率 780/〇)〇ES+(m/z) 497 [M+H]。 (E)· [4-(6-胺基苯并[b]噻吩-2-基）-5 -甲基嘧啶-2-基]-[3-(4- 甲基-哌嗪-1-基）-丙基]—胺之製備 將（2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1·基）-丙基胺基]-嘧啶-4_ 基}-苯并[b]噻吩-6-基）-胺基甲酸第三丁酯（0·33克，0 66毫 φ 莫耳）溶於二氯甲烷（6毫升）中且添加TFA(0.78毫升）。溶液 攪拌20小時後添加曱醇。使混合物通過SCX管柱。以甲醇 溶離後，使用20%之2.0 M NH3/MeOH之EtOAc溶離產物， 接著在矽膠上層析，以2·〇 μ NH3/MeOH之二氯曱烷〇_15% 溶離’獲得黃色油狀標題化合物（166毫克，產率64%)。 ES+ (m/z) 397 [M+H] 〇 製備例41 派咬-4-羧酸{3-[5-氯-4-(4-環丙基胺基甲醯基-苯并[b]嗟 吩-2-基）-哺咬-2-基胺基]-丙基}-酿胺 115294.doc -44- 200800201 (A)· 2 (2,5-二氯嘧啶基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯 胺之製備 在至溫下於N，N_二異丙基乙胺（3.00毫升，17.2毫莫 耳）1(1二乙胺基丙基）-3v乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（3.34 克’ 17.4毫莫耳羥基苯并三唑（2·33克，17.2毫莫耳） 存在下’以環丙基胺（1·2〇毫升，173毫莫耳）處理含2_(2,5-一氯嘧啶基）_苯并[b]噻吩-4-羧酸（5.00克，15·4毫莫耳） 籲 之二氯甲烧（1⑽毫升）懸浮液20小時。接著加水（20毫升）， 且於攪拌20分鐘後過濾混合物且攪拌。使所得固體懸浮於 一氣甲烷（50毫升）中，攪拌2小時，經過濾且乾燥，獲得標 題化合物（5.60克，99%)。 (Β)· 2-〇(3-胺基丙基胺基）_5_氯嘧啶_4-基]_苯并[b]噻吩_ 叛酸環丙基醯胺之製備 使含2-(2,5-二氯哺咬-4-基）-苯并[bp塞吩-4-叛酸環丙基 醯胺（5.59克，15·3毫莫耳）之ι，4_二噁烷（6〇毫升）、含（3_胺 • 基_丙基l·胺基曱酸第三丁酯（2·70毫升，2·69毫克，15.5毫 莫耳）之一異丙基乙胺（5.20¾升，3.86克，29·9毫莫 耳）之擾拌懸浮液在97°C下加熱120小時。接著使混合物冷 卻至室溫，以二氯甲烧（120毫升）稀釋，經過濾，以二氯曱 烷（2x25毫升）洗滌且乾燥，獲得{3_[5_氯_4_(4_環丙基胺甲 醯基-苯并[b]噻吩-2_基）_嘧啶_2_基胺基-丙基胺基甲酸第 二丁醋（5.00克，65/>)。使該中間物（4 99克，9.94毫莫耳）懸浮 於甲醇（120毫升)中，且以10% HC1水溶液（10毫升）處理，且使 合物在1〇〇 C下加熱24小時。接著使混合物冷卻至室溫，以2 n 115294.doc -45- 200800201

NaOH(20毫升）終止反應，經過濾，以H2〇(6〇毫升）、二氯 曱烧（60宅升）及二乙_(6〇毫升）洗滌且乾燥，獲得標題化 合物（3.99克，99%)。 (C).哌啶-4-羧酸{3-[5_氯-4-(4-環丙基胺甲醯基_苯并[b]嗟 吩-2-基嘧啶-2-基胺基]-丙基卜醯胺之製備 使含242-(3-胺基丙基胺基）_5_氯嘧啶_4_基卜苯并[b]嘆 吩-4-羧酸環丙基醯胺（5〇〇毫克，12·4毫莫耳）之二氯曱烷 (30毫升）懸浮液在室溫下且在Ν，Ν-二異丙基乙胺（0 22〇毫 升，163毫克，丨.26毫莫耳）、1-(3·二乙胺基丙基）_3乙基 碳二醯亞胺鹽酸鹽（24〇毫克，1.25毫莫耳）及卜羥基苯并三 唑（m毫克，ι.21毫莫耳）存在下以哌啶-丨，‘二羧酸單-第 三丁酯（340毫克，丨.48毫莫耳）處理24小時。接著以二氯甲 烧（30毫升）稀釋混合物，經過據，以H2〇(3〇毫升）及二乙鱗 (3〇毫升）洗滌，且經脫水，獲得4_{3_卜氯·4_(4_環丙基胺 甲醯基-苯并[b]噻吩_2基)_嘧啶_2_基胺基]-丙基胺甲醯 籲基卜底咬-1-幾酸第三丁醋（7〇〇毫克，92%)。在室溫下以 现(2.5毫升）處理含該中間物（695毫克，[η毫莫耳）之二 氯甲=(25笔升）攪拌混合物。接著減壓濃縮該混合物，且 在石夕膠上進行層析，以2 M NH3/MeQH之二氯甲院16_40% 溶離，獲得標題化合物（492毫克，產率85%)。 製備例42 氯⑴啶-4 —基）_7-甲氧基苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙 基醯胺 ()· 7甲氧基苯并[b]嗟吩之製傷 115294.doc -46- 200800201 在室溫下及氮氣中，於含7-溴苯并[b]噻吩（1〇·〇克，46.9 宅莫耳）之無水DMF(234毫升）溶液中添加蛾化銅（8.90克， 46.9毫莫耳），接著添加甲氧化鈉（3〇〇/〇KMe〇H中，176毫 升’ 938毫莫耳）。使混合物在1〇〇。(：下加熱2小時且冷卻至 室溫。加水（400毫升）且以乙醚（4x200毫升）萃取混合物。 有機層以冷卻水（3x75毫升）、飽和氯化鈉水溶液（100毫升） 洗滌，經脫水（MgSCU)且濃縮，獲得黃色油狀標題化合物 (7.58克，產率 98%)。 (B)· 7-甲氧基苯并[b]噻吩羧酸之製備 以使溫度不超過5°C之速率將磷醯氯（7·1毫升，76.7毫莫 耳）滴加於冷卻之無水DMF(13.2毫升，170.4毫莫耳）中。在 該溫度下30分鐘後，滴加含7-曱氧基苯并[b]噻吩（7·00 克’ 42.6宅莫耳）之無水DMF(2宅升）溶液。在5。〇下持續攪 拌30分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。隨後，將混合物加熱至 117 C接著在90 C下歷時2小時，冷卻至〇。(；，且以含乙酸納 (62克）之水（300毫升）溶液中和。所得混合物以二乙醚 (5x150耄升）萃取且以冷水（5x100毫升）、飽和氯化鋼水溶 液（100毫升）洗滌有機層，經脫水（MgS〇4)且濃縮。使粗物 質在矽膠（己烷/EtoAc 9:1)上純化，獲得黃色固體7-甲氧 基苯并[b]噻吩-4-甲醛（5·5克，產率68%)。在〇°c下於含中 間物（14_9克，77.5毫莫耳）之丙酮（300毫升）攪拌溶液中緩 恢添加含過猛酸鉀（14.9克，94.3毫莫耳）之水（525毫升）溶 液，且使混合物授拌75分鐘。接著，添加異丙醇（1 〇〇毫 升），且將混合物分成二部分。各部份以Hcl(1〇〇毫升， 115294.doc -47- 200800201 I2%)處理，以水（300毫升）稀釋且以EtOAc(3x300毫升）萃 取。有機層以水（300毫升）、飽和氯化鈉水溶液（3〇〇毫升） 洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮。收集殘留物且以Et〇Ac(6〇() 毫升）稀釋，使懸浮液升溫至70°C並過濾，獲得白色固態 標題化合物（10.3克，產率63%)。在室溫下，濾液形成懸 浮液。過據後，獲得額外3.2克。ES+ (m/z) 207 [M-Η]。 (C). 2-(2,5-二氯喂咬-4-基）-7-甲氧基苯并[b]嗟吩_4_羧酸 之製備 在氮氣中於含二異丙基胺（2.9毫升，20.9毫莫耳）之無水 THF(28毫升）之_78°C溶液中添加正丁基鋰溶液（131毫升， 20.9毫莫耳，1.6 Μ於己烷）且使混合物攪拌3〇分鐘。在 -78 C下將混合物添加於含2-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-7-曱氧基 苯并[b]噻吩-4-羧酸（1·36克，6.53毫莫耳）之無水thf(4〇* 升）懸浮液中。使所得混合物升溫至〇〇c且持續攪拌2小 時。使混合物冷卻至_40°C且滴加硼酸三異丙酯（5·4毫升， 23.5毫莫耳）。使混合物升溫至室溫，且再持續攪拌2小 時在〇 C下添加HC1溶液（12% ’ 40宅升），且使混合物在 室溫下攪拌30分鐘。加水（40毫升）且過濾懸浮液。固體以 水洗滌，獲得白色固體2-(2,5-二氯嘧啶基）_7_甲氧基苯 并[b]噻吩·4-羧酸-2-_酸（1.56克，產率95%)。 在室溫下及氮氣中於含2,4,5-三氯嘧啶（1.24克，6.76毫 莫耳）之無水二甲氧基乙烷（6毫升）溶液中依序添加二氣雙 (三苯基膦）鈀（11)(146毫克，〇·21毫莫耳）、碳酸鈉（2 Ν於水 中’ 12.2毫升，24.6毫莫耳）。使混合物加熱至仏七歷時ι〇 115294.doc -48- 200800201 分鐘且於1小時内添加含2-(2,5-二氯喷σ定_4_基）曱氧基苯 并[bp塞吩-4-羧酸-2-酬酸（1.55克’ 6.15毫莫耳）之二氯乙燒 (24毫升）懸浮液。使混合物在45°C攪拌1.5小時，接著冷卻 至室溫。以HC1溶液（12%)使混合物酸化至pH 2且以水（50 毫升）稀釋。過濾混合物且以水及二乙醚洗滌固體，獲得 黃色固體標題化合物（2.5克），其可未經進一步純化用於下 一步驟。 (D)· 2-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-7-甲氧基苯并[b]噻吩羧酸 環丙基醯胺之製備 在至下及氮氣中，於含2-(2,5-二氯π密咬_4-基）_7_甲氧 基苯并[b]噻吩-4-羧酸（2.50克，3.07毫莫耳）之攪拌懸浮液 中，添加二異丙基乙胺（112毫升，6·44亳莫耳）、义（3_二 甲胺基丙基）-NV乙基礙二醯亞胺鹽酸鹽（617毫克，毫 莫耳）及1-羥基苯并三唑（435毫克，3·22毫莫耳）。混合物 以環丙基胺（184毫克，3·22毫莫耳）處理，且在室溫下攪拌 1天。混合物以二氯甲烷（60毫升）稀釋且以水（3χ3〇毫升）洗 滌。過濾有機相懸浮液，獲得黃色固體，以二氯甲烷及水 洗務，獲得黃色固體標題化合物（88〇毫克，產率72%)。 製備例43 [5-氣-4-(6-三異丙基矽烷基硫基-苯并[b]噻吩_2_基 > 嘧 啶基;1-[3-(4-甲基哌嗪^―基）—丙基]•胺 在室溫下及氮氣中，於含[4·(6_漠苯并[b]嗟吩基)_5_ 氯㈣^基叫⑷甲基料+基）丙基卜胺（_毫克， 1鳥莫耳）之甲苯（3毫升）溶液中添加肆（三苯基鱗）把 115294.doc -49- 200800201 (0)(100毫克，0.0870毫莫耳）及三異丙基矽烷硫醇鉀鹽（基 本上使用 Tetrahedron Lett·，35,（20)，3221-3224,（1994)所述 之方法，自三異丙基矽烷硫醇預先製備）(285毫克，124毫 莫耳）。使混合物加熱至1 〇 〇 °C歷時2小時，接著冷卻至室 溫。加水（50毫升）且以EtOAc(3x20毫升）萃取混合物。有機 層經脫水（MgS〇4)且濃縮，獲得黏稠紅色固體標題化合物 (660毫克）。 製備例44 2- {5 -甲基-2-[3-(4 -甲基派嗪-1-基）_丙基胺基]_哺咬_‘ 基}-苯并[b]嘆吩-6-石黃酸二苯甲基-醯胺 (A)·苯并[b]噻吩-6-石黃酸二苯甲基醯胺之製備 於含鎂（1.14克，46.9毫莫耳）之無水THF(50毫升）懸浮液 中添加碘（100毫克），接著在64。(：（内溫）及氮氣下緩慢添加 含6-溴苯并[b]噻吩（5.00克，23.5毫莫耳）之無水THF(100毫 升）。添加期間，將無水甲苯（2〇毫升）添加於混合物中。添 加完成後，使混合物在68°C (内溫）下加熱3小時，接著冷卻 至-6 0 C ’且使一氧化硫氣體通入溶液中歷時1 〇分鐘。使 混合物升溫至室溫，使二氧化硫氣體再持續通入5分鐘， 且使混合物攪拌45分鐘。過濾及濃縮後，獲得紅色固體 (8·0克）’以二氯曱烧（235毫升）稀釋，在室溫下以氯丁 二醯亞胺（3.45克，25·8毫莫耳）處理且攪拌2小時。過濾且 濃縮後，獲得紅色固體（5.8克），以二氯甲烷（234毫升）稀 釋，在0°C下以胺基二苯基曱烷（2〇·2毫升，117毫莫耳）處 理且使&合物攪;摔1小時。加水（2〇〇毫升）且以二氣甲烧 115294.doc -50- 200800201 (3x200^升）萃取混合物。有機層經脫水（以0〇4)且濃縮。 使粗產物懸浮於二氯甲烷/己烷中，再經過濾，獲得白色 固體標題化合物。濃縮濾液且使殘留物在矽膠（二氯甲烷） 上層析，獲得第二收量之標題化合物（總計2.52克）。ES+ (m/z) 378 [M-H] 〇 (B) · 2-(2_氣-5-甲基嘧啶-4-基苯并[b]噻吩磺酸二苯甲 基醯胺之製備 在_78 C下及氮氣中，於含二異丙基胺（2.09毫升，14.87 笔莫耳）之無水THF( 1 〇毫升）溶液中添加正丁基鋰溶液 (1.6M於己烷，9· 14毫升，14.62毫莫耳），使混合物攪拌30 分鐘。添加含苯并[b]噻吩磺酸二苯曱基醯胺（925毫 克’ 2·44毫莫耳）及硼酸三異丙酯（2 87毫升，ι2·43毫莫耳） 之無水THF(l〇毫升）溶液。於1小時内使混合物緩慢升溫至 10C且在至溫下擾拌3〇分鐘。添加碳酸納溶液（2M於水 中’ 3.78¾升），接著添加2,4•二氣-5_甲基嘧啶（517毫克， φ 3·17毫莫耳）及（丨，1，-雙（二苯基膦醯基）二茂鐵）鈀（II)氯化物 (99.6¾:克’ 〇122毫莫耳）。使混合物在6〇。〇下加熱1.5小 時’接著冷卻至室溫。加水（40毫升），且以EtOAc(3x40毫 升）萃取混合物。有機層經脫水（MgS04)且濃縮。使殘留物 在石夕膠上層析’以己烷/EtOAc 90:10至40:60溶離，獲得黃 色固體標題化合物（457毫克，產率37%)。 (C) · 甲基_2吋3_(4·甲基哌嗪―卜基）·丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩_6_磺酸二苯甲基-醯胺之製備 於έ 2-(2-氯-5 -甲基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6-石黃酸二苯 115294.doc -51 - 200800201 甲基醯胺（457毫克，0.903毫莫耳）之無水丨，‘二噁烷（4·5毫 升）攪拌懸浮液中添加二異丙基乙胺（〇·315毫升，181毫莫 耳）及1-(3-胺基丙基）-4-甲基哌嗪（213毫克，ΐ·35毫莫耳）。 使混合物在97°C下加熱1天。經濃縮接著在矽膠上層析， 以2 M NHs/MeOH之二氯甲烷0_10%溶離後，獲得黃色固體 標題化合物（317毫克，產率57%)。es+ (m/z) 627 [M+H]。 製備例45 2,5-二氯-4-(6-甲基硫基苯并[b]噻吩-2_基嘧啶 (A) · 6-甲基硫基苯并[b]嗟吩之製備 使含6-溴苯并[b]噻吩（2·〇克，9.4毫莫耳）及硫代甲氧化 鈉（1.30克，18.8毫莫耳）2DMF(15毫升）混合物在9〇。〇下及 氮氣中攪拌ό小時。使反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯及飽 和氯化鈉水溶液萃取，以2 N NaOH水溶液、飽和氯化鈉 水溶液洗滌’以NazSCU脫水，經過濾且蒸發。使殘留物在 石夕膠上層析’以乙酸乙酯：己烧3:7溶離純化，獲得紅色 液體標通產物（1 · 41克）’其可未經進一步純化用於下一反 應中。 (B) · 2,5-二氯-4-(6-甲基硫基苯并噻吩_2_基> 嘧啶之製備 在-78°C下及氮氣中，於含6-甲基硫基苯并[b]噻吩（1·41 克，7.8》毫莫耳）及硼酸三異丙酯（18〇毫升，7·82毫莫耳） 之THF(20毫升）攪拌溶液中添加二異丙基胺鋰（4·3毫升， 2Μ>各液）。使反應緩升溫至室溫。添加·2(^〇3|液（2·5〇 克，23·5耄莫耳，溶於11毫升水中），接著添加2,4,5_三氣 嘧啶（1.58克，8.60宅莫耳）及[ij-雙（二苯基膦醯基）二茂 115294.doc -52- 200800201 鐵]鈀（II)氯化物（0.32克，0.39毫莫耳）。使反應混合物在 60 C下及氮氣中加熱1小時。冷卻至室溫後，過濾懸浮液 且以水及乙酸乙酯洗滌固體，再經真空乾燥。使粗產物在 矽膠上層析，以二氯曱烷：己烷2:8至3:7溶離純化，獲得 淡黃色固體標題產物（〇· 19克）。 製備例46 2-(2,5_二氯嘧啶-4-基苯并[b]噻吩_4_羧酸醯胺 鲁 在0°C及氮氣中將二異丙基乙胺（0.574毫升）添加於含2- (2,5_二氯嘧啶-4-基）_苯并[b]噻吩-4-羧酸（1·〇2克，3.14毫 莫耳）之無水二氯甲烷（20毫升）攪拌懸浮液中，形成透明溶 液。該溶液以7Μ NH3/MeOH(0.493毫升，3_45毫莫耳）逐滴 處理，形成懸浮液。於混合物中添加粉末狀1H_苯并三唑_ 卜基氧基參（二甲胺基）鱗六氣磷酸鹽（146克，3·3〇毫莫 耳），且使所得混合物在〇它下攪拌2小時，且在室溫下攪 拌5小時。於混合物中以小部份添加二乙醚（15毫升）。使混 φ 合物在攪拌20分鐘接著過濾。攪拌後，獲得褐色固體標題 化合物，且未經進一步純化使用（〇·994克）。 製備例47 (2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基苯并[b]噻吩-4-羧酸[雙_(4_甲氧 基苯基）-甲基]-醯胺 使用2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸[雙_ (4甲氧基本基）-曱基]胺之方法，自2_(5 -漠、_2_氯喊唆_ 4-基苯并[b]噻吩-4-羧酸合成褐色固體標題化合物。 製傷例48 115294.doc -53 - 200800201 (R)-4-(3-胺基丙基）-3-曱基哌嗪-1-羧酸第三丁酉旨 將N-(3-溴丙基）苯二醯亞胺（6·5〇克，24·2毫莫耳）添加於 含（R)-3-甲基_哌嗪羧酸第三丁酯（4·85克，24·2毫莫耳） 及二異丙基乙胺（4·70克，36.4毫莫耳）之無水Μ_二噁烷 (5〇宅升）攪拌溶液中。使所得混合物在90。〇油浴中加熱2〇 小時。濃縮後，使混合物在矽膠上進行層析，以2 M NH3/CH30H之二氯甲烷i-30/〇溶離，獲得中間產物（7·5克， 產率79%)。 使該中間產物（7.54克，19.5毫莫耳）溶於無水乙醇（25〇毫 升）中，接著以聯胺（3·75克，U7毫莫耳）處理。使攪拌混 合物在70°C油浴中加熱16小時，形成白色懸浮液。在室溫 下過濾混合物且濃縮濾液，獲得固體及油之混合物。使混 合物懸浮於乙醇（10毫升）及二乙醚（50毫升）中。經過濾及 濃縮後’獲得褐色油狀標題化合物（4.72克，產率93%)。 使用（R)-4-(3-胺基丙基）-3 -曱基u底嗪_ι_羧酸第三丁酯之 方法’自對應之甲基派嗪-1 -致酸第三丁酯合成下列化合 物0 製備例 化合物 製備例49 (R)_4-(2-胺基乙基)·3-甲基略嗪_1_羧酸第三丁酯 製備例50 (S)-4_(3-胺基乙基)-3-甲基哌嗪 1 _羧酸第三丁酯 製備例51 (S)-4-(3-胺基丙基)-2-甲基哌嗪-μ羧酸第三丁酯 製備例52 4-(3-胺基丙基）-4_乙基哌啶_丨_羧酸第三丁酯 115294.doc •54· 200800201 (A)· 4-乙基哌啶」，‘二羧酸ι第三丁酯4_曱酯之製備 使用4-甲基哌啶-丨，‘二羧酸丨_第三丁酯4_甲酯之方法， 自旅咬-1，4-二羧酸及丨-第三丁酯4·甲酯合成且分離出褐色 油狀標題化合物。 )4 (3-fe基丙基）-4-乙基派σ定_ 1 _魏酸第三丁 g旨之製備 使用4-(3-胺基丙基）_4_甲基哌啶-^羧酸第三丁酯之方 法’自4-乙基哌啶_l54_二羧酸^第三丁酯4_甲酯合成且分 離出透明油狀標題化合物。 製備例53 消旋3-(3-胺基丙基）-哌啶-;ι_羧酸第三丁酯 (A) ·消旋3-(3-甲烷績醯基氧基丙基哌啶-丨·羧酸第三丁 酯之製備 使用4-(3-疊氮基丙基）_哌啶-i_羧酸第三丁 g旨之方法，自 消旋3-旅啶_3_基丙-^醇合成且分離出油狀標題化合物。 (B) ·消旋3-(3-胺基丙基）-派咬-1-叛酸第三丁酯之製備 將苯二醯亞胺鉀（7·79克，42_1毫莫耳）添加於含消旋弘 (3-甲燒石黃醯基氧基丙基）_旅唆魏酸第三丁酯（9·⑽克， 28.0毫莫耳）之DMF(6〇毫升）攪拌溶液中。使混合物在55。〇 下搜拌16小時。在室溫下濃縮混合物，且以乙酸乙醋（5〇 晕升）稀釋該油’且以水（50毫升）洗滌溶液。濃縮有機層， 使粗產物在石夕膠上層析，以乙酸乙酯之己烧0-25%溶離， 獲传3-[3-(1，3-—氧代-1，3-二氫異°引13朵基）-丙基]-派u定 羧酸第三丁酯（9·84克，產率94%)。以聯胺（4.65克，145毫 莫耳）處理含該中間物（9.00克，24.2毫莫耳）之乙醇（4〇〇毫 115294.doc -55- 200800201 升）溶液。使混合物在50°C下加熱16小時，形成白色懸浮 液。在室溫下快速過濾懸浮液且濃縮濾液，獲得含小量白 色固體之油狀物。該混合物以乙醇（1〇毫升）及二乙醚（50毫 升）稀釋，經過濾且濃縮，獲得油狀標題化合物（5.0克，產 率 85%)〇 製備例54 消旋4-(3-胺基丙基）-3-異丙基哌啶-1-羧酸第三丁酯 (A)·消旋3_異丙基_哌嗪-丨_羧酸第三丁酯之製備 •在〇°C下將二碳酸二第三丁酯（7.37克，33.8毫莫耳）添加 於含消旋2_異丙基哌嗪（4.80克，37.5毫莫耳）之無水二氯曱 ί 烧（50毫升）攪拌溶液中，接著使混合物在室溫下攪拌16小 日守。經濃縮接著在矽膠上層析純化，以2 M NH3/MeOH之 一氯甲燒1-3%溶離後，分離出油狀標題化合物（5·3克，產 率 620/〇) 〇 ()4 版基丙基）-3-異丙基痕嗓-1-羧酸第三丁酯之製備 φ 使用3-(4-異丙基哌嗪-丨_基）_丙基胺之方法，自消旋弘異 丙基-哌嗪羧酸第三丁酯合成且分離出油狀標題化合 物。 製備例55 (2’5 —氯、咬-4-基）_苯并[b]嗟吩-4-魏酸甲酯之製備 -氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸曱酯之方 '，自苯并[b]噻吩-4-羧酸曱酯及2,4,5-三氯嘧啶合成且分 離出固體標題化合物。 (B). 2^(5 Μ 〇 -虱-2-[3·(4_曱基哌嗪_ κ基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 115294.doc -56- 200800201 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯之製備 在9(TC及氮氣中’以3_(4.甲基派嘻]_基）丙基胺_毫 克，3.90毫莫耳）及二異丙基乙胺（5〇〇毫克，39〇毫莫耳德 理含2-(2,5-二氯喊咬_4_基）_苯并[b]嗟吩_4_缓酸甲醋㈣毫 克1,30笔莫耳）之i，4-二噁烷（10毫升）攪拌懸浮液16小 時。經濃縮接著在矽膠上層析純化，以2 M NH3/Me0H之 二氯甲烷l-ioo/ο溶離後，分離出固體標題化合物（31〇毫 克，產率51%)。 (C)· 2-{5-氯-2_[3-(4-甲基旅嗪小基）·丙基胺基]“密啶冰 基卜苯并[b]喧吩_4_幾:酸三鹽酸鹽之製備 將2 N UOH水溶液（1」毫升，2·2毫莫耳）添加於含2_{5_ 氯-2-|>(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基}_苯并 噻吩-4-羧酸甲酯（280毫克，0.610毫莫耳）之水（3毫升）、 MeOH(6毫升）及THF(12毫升）攪拌溶液中。使混合物在 7〇°C下加熱2小時。同時在70°C下將5 N HC1(1毫升）添加於 溶液中’接著使溶液冷卻至室溫。經濃縮後，使黃色固體 懸浮於THF(20毫升）中，經聲振、過濾及乾燥，獲得固體 標題化合物（320毫克，產率94%)。 製備例5 6 2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基胺基嘧啶基卜苯并[b] 噻吩-6-羧酸二甲基醯胺 使含2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基）_苯并[b]噻吩_6_羧酸二甲 基醯胺（473毫克，1.43毫莫耳）、4_(2_胺基乙基）_哌啶_丨_鲮 酸第三丁酯（814毫克，3.56毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇.747 115294.doc 57 200800201

毫升，4·29毫莫耳）之1，4-二噁烷（5毫升）攪拌混合物在97°C 下及氮氣中加熱2天。在室溫下濃縮混合物且使粗產物在 矽膠上層析，以MeOH之二氯曱烷0-2%溶離，獲得4-{2-[4_ (6- 一甲基胺甲酿基-苯并[b]塞吩-2-基）-5 -甲基嗜唆基胺 基]-乙基卜哌啶-1-羧酸第三丁酯。接著使此中間物溶於二 氯甲烷（20毫升）中，且以三乙基矽烷（〇·9毫升）及TFA(4毫 升）處理去保護。使所得黃色溶液在室溫下攪拌1小時，經 濃縮隨後在矽膠上層析，以2.〇MNH3/MeOH之二氯甲烧3- 12%，收集含所需產物之溶離份且濃縮，獲得黃色發泡 體。將該發泡體溶於MeOH(20毫升）中，以〇·5 n LiOH(2〇 笔升）處理再經濃縮，獲得黃色發泡體狀標題化合物之粗 產物。其可在未經進一步純化下用於下一還原性曱基化 用。 實例1 [M本并[b]噻吩_2_基）_哺咬I基]_[3_(4_甲基哌嗪小基）_ 丙基]•胺三鹽酸鹽 Η

σ圍溫度下及氮氣中 ⑽克，192毫莫耳心夺吵胺基丙基）-4-甲基 痼咬（2 0,古 含4_(苯并剛吩基） 山疋（2.06克，8·34毫莫耳 ’又“、、水1，4_二噁烷（25毫升、 115294.doc -58. 200800201 懸浮液中。使所得混合物在95°C油浴中加熱28小時。在周 圍溫度下濃縮混合物且使之在矽膠上進行層析，以2 Μ NH3/MeOH之二氯甲烷0-6%溶離，獲得白色固體標題化合 物之游離鹼（2.83克，產率92%)。 將上述游離鹼（1.42克，3.86毫莫耳）溶於曱醇（10毫升）/ 二氯甲烷（15毫升）中。使無水HC1氣體小氣流緩慢通入攪 拌溶液中2分鐘，接著濃縮所得黃色溶液，獲得黃色固 體。使黃色固體在懸浮於曱醇（5毫升）中，同時經聲振且以 二乙醚（25毫升）稀釋。經過濾且乾燥後，獲得黃色固體標 題化合物（1.85 克，產率 100%)。ES+O/z) 368 [M+H]。 使用與[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基]-[3-(4-曱基哌 嗪-1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽類似之方法，合成且分離出下 列化合物之游離鹼或HC1鹽。

實例 化合物 MS(ES+)m/ ζ[Μ+Η1 2 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-丙基]-胺 396 3 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3-(3,5-二甲基哌 唤-1-基)-丙基]-胺 415(35C1)5 417(37C1) 4 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2-基]-[3·(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]胺 402(J5C1)? 404(37C1) 5 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯嘧啶-2·基]-[3-(3,5-二曱基哌 嗪-1-基)-丙基胺三鹽酸鹽 429(35C1)5 431(37C1) 6 [4-(苯弁[b]0塞吩-2-基)-5-漠哺变-2-基]-[3-(3,5-二甲基〇辰 嗪小基)-丙基1-胺三鹽酸鹽 460(7¾ 462(81Br) 7 [4-(苯弁[b]°塞吩-2-基)-5->臭哺咬-2-基]-[3-(4-甲基ϋ底唤·1· 基)-丙基]-胺 446(7yBr)， 448(slBr) 8 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-溴嘧啶-2-基]-[3-(4-乙基哌嗪-1- 基)**丙基]•胺 460(7yBr)， 462(81Br) 9 [4-(苯并[b]fl塞吩-2-基)-5-漠喷咬-2·基]-{3_[4-(2-經基乙 基)-略嗓-1-基]-丙基}-胺 476(79Br)， 478(81Br) 115294.doc -59- 200800201 10 [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(3,5-二曱基 哌唤-1-基V丙基1-胺三鹽酸鹽 396 11 [4-(本并Lb〗10塞吩-2·基)-5-曱基嘴咬-2-基]甲基旅嗪_ 1-基)-丙基1_胺 382 12 [4-(本并[b]σ塞吩-2-基)-5-曱基嘯咬-2-基]-[3-(4-乙基旅唪_ 1-基)-丙基1-胺 ^ 396 13 [4-(本并[b]售吩-2-基)-5-曱基哺咬-2-基]-[3-(4-正丙基σ底 嗪-1-基V丙基1-胺 410 14 [4-(本并[b]嗟吩_2_基)-5-甲基哺咬-2-基]-[3-(4-異丙基π底 嗓-1 -基)-丙基1 -胺 410 15 [4-(苯并[b]噻吩冬基)-嘴啶冬基H3-派务1-基-丙 三鹽酸鹽 354 16 [4-(苯并[b] °塞吩基)·5-漠嘴咬基]-[3-(派嗓小基)-丙 基]-胺三鹽酸鹽 432 (79Br) 434 (81Br) Φ 實例17 [4-(本并[13]嗟吩-2_基）-5-甲基-。密咬-2-基]_[3_(略嗪-1_ 基）-丙基]-胺 在周圍溫度下及氮氣中，將4-(3-胺基丙基）_哌嗪羧酸 第二丁酯（261毫克，1·〇7毫莫耳）添加於含4_(苯并[b]噻吩一 2-基）_2_氯-5_甲基-喷啶（140毫克，0.537毫莫耳）及二異丙 基乙胺（140微升，0.805毫莫耳）之無水ι，4-二噁烷（3·5毫升） 攪拌懸浮液中。使所得混合物在95t：油浴中加熱36小時。 ® 在周圍溫度下濃縮混合物且在矽膠上層析，以2 Μ NH3/CH3〇H之二氯甲烧0-6%溶離，獲得白色固體4_{3-[4_ (苯并[b]噻吩-2-基）-5-甲基-嘧啶-2-基]-胺基-丙基卜哌嗪 緩酸第三丁酯（178毫克，產率70%)。 在周圍溫度下及氮氣中，將TFA(1毫升）添加於含上述產 物（168毫克，0.359毫莫耳）及三乙基矽烷（〇172毫升，1〇8 毫莫耳）之無水1，2_二氯乙烷（3毫升）攪拌溶液中。使所得 溶液攪拌8小時。濃縮後，使粗產物懸浮於CH3〇H(5毫升）/ 115294.doc 200800201 一氯甲烷（3毫升）中，接著以2·5 1^氫氧化鋰（Li〇H)(〇43毫 升）處理’再於矽膠上層析，以2 μ NH3/CH3OH之二氯甲 烧5-20%溶離，獲得黃色固體標題化合物（132毫克，產率 100%)。ES+〇/z) 368 [M+H]。 實例18 [4-(苯并[b]嗟吩-2-基）-5-溴嘧咬_2_基]-(2-旅嗪-1-基-乙 基）-胺三鹽酸鹽 使用與[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-5-甲基嘧啶-2-基]-〇(哌 嗪-1-基）-丙基]•胺之方法，自4-(苯并[b]噻吩-2-基）-5-溴-2-氯-哺啶合成白色固體標題化合物之游離鹼。其易於轉化 成三鹽酸鹽。ES+O/z) 418 (79Br)及 420 (81Br) [M+H]。 實例19 2-[2-(3-哌嗪-1-基丙基胺基）_嘧啶_4_基]-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 (Α)·1苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯之製備 將含4_溴苯并[b]噻吩（20.0克，93.8毫莫耳）、 Pd(OAc)2(4.26克，19.0毫莫耳）、1，1·-雙（二苯基膦醯基）二 茂鐵（15.4克，27.8毫莫耳）及三乙胺（72.0毫升，520毫莫 耳）之MeOH(422毫升）/二甲基亞砜（DMSO)(638毫升）混合物 導入1升高壓反應容器中。該反應容器以10〇 psi—氧化碳 (C0)氣體加壓，接著使混合物在80°C加熱24小時。濃縮深 色反應混合物，蒸除MeOH後，倒入2·4升攪拌冰水中形成 懸浮液。過濾後，將固體置於二氣甲烷中且以二氯甲烷萃 取濾液。濃縮合併之二氯甲烷溶液，獲得深色膠體，使之 115294.doc -61- 200800201 溶於二氯甲烷（50毫升）中且在矽膠上進行層析，以二氯甲 烧之己烧50-100%溶離，獲得褐色油狀標題化合物⑴·2 克，產率84%)。 (B)· 2-(2-氯嘧啶-4-基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸甲醋之製備

在-78C下及氮氣中，將二異丙基醯胺鋰（5·7〇毫升，2 % 於THF中）滴加於含苯并[b]嗔吩·4_羧酸甲酯（2〇〇克，ι〇4 毫莫耳）及硼酸三異丙酯（2.63毫升，1Γ·4毫莫耳）之無水 THF(20毫升）溶液中。添加完成後，使混合物於i小時 内緩慢升溫至週圍溫度，且再攪拌!小時。於混合物中添 加NkCO3水溶液（2M，1S.6毫升），接著添加丨，广雙（二苯 基膦醯基）二茂鐵（318毫克，〇.570毫莫耳）、乙酸鈀（ιι)(ΐ29 宅克，0.570 ¾莫耳）及2,4-二氯嘧啶（146克，1〇·4毫莫 耳）。使反應混合物加熱回流16小時。在周圍溫度下蒸除 THF，水層以CHC13(1〇〇毫升η)萃取，且濃縮合併之層， 獲得深色固體。將該固體溶於二氯甲烷中且在矽膠上層

析，以一氯甲烷之己烷50-1 〇〇%溶離純化，獲得黃色固體 標題化合物（1.60克，產率51%)。 (C) · 4-{3-[4-(4-甲氧基羰基-苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶_2_基 胺基]-丙基}-旅嗓-1-缓酸第三丁酯之製備 使用[4-(笨并[b]噻吩-2-基）-嘧啶_2_基卜[3-(4-甲基哌嗪_ 1-基)-丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自2♦氯_嘧啶_4_基)苯 并[b]噻吩-4-羧酸甲酯合成固體標題化合物（產率74%)。 (D) . 4-{3-[4_(4_叛基-苯并[b]噻吩_2_基）哺啶_2·基胺基]-丙基卜哌嗪_1_羧酸第三丁酯二鹽酸鹽之製備 115294.doc -62- 200800201 將LiOH水溶液（2.5 N，2〇毫升）添加於含心⑽普甲 氧基幾基-苯并削吩_2•基）+定_2_基胺基]_丙基卜底嘻_ 缓酸第三丁酯（700毫克’ 149毫莫耳）之thf(7毫 升）/Me0H(4毫升）授拌溶液中，冑所得混合物在4代下授 摔4小日守。在40C下，將5 Ν ΗΓΜΟ 1古立、» 、 肘）W ^^1(2.1笔升）一次添加於反應 混合物中。2分鐘内混合物變成懸浮液。經過;慮且乾燥 後，獲得黃色固態標題化合物（95〇毫克，產率99%)。 (E)· 2-[2-(3-哌嗪-1-基-丙基胺基）_嘧啶_4_基]-苯并噻 吩-4-叛酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之製備 將二異丙基乙胺（〇·578毫升，3 33毫莫耳）及環丙基胺 (〇·231毫升，3.33毫莫耳）依序添加於含4]3_[4_(4·羧基-苯 并[b]嗟吩-2-基）-鳴唆-2-基胺基]-丙基}_旅嗓竣酸第三丁 酯二鹽酸鹽（950毫克，1·66毫莫耳）之無水DMF(l〇毫升）攪 拌懸浮液中。於混合物中添加粉末狀ΙΗ-苯并三唑基氧 基參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽（884毫克，2.00毫莫耳），且 φ 使所得混合物在50°C攪拌14小時。濃縮混合物且在矽膠上 層析，以2 M NHVCHsOH之二氯甲烷1-5%溶離，獲得黃色 固體N-環丙基甲醯胺。 使上述N-環丙基曱醯胺溶於MeOH(40毫升）/二氯曱烷（2〇 亳升）中且使無水HC1氣體小氣流缓慢通入攪拌溶液中3分 鐘。溫熱溶液以玻璃塞蓋住且在周圍溫度下攪拌隔夜，形 成黃色懸浮液。經過濾且乾燥後，獲得黃色固體標題化合 物（480毫克，產率 53%)。ES+(m/z) 437 [M+H]。 實例20 115294.doc -63- 200800201 2-{5 -氣- 2-[3-(4 -甲基派嗓-1_基）-丙基胺基]密唆_4_基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 (A) ·苯并[b]嗟吩-4_魏酸之製備 在氮氣中將少許碘觸媒添加於含鎂（Mg)(4.79克，197毫 莫耳）之無水THF(100毫升）攪拌懸浮液中，接著滴加含4_ 溴-噻吩（40.0克，188毫莫耳）之無水THF(150毫升）溶液。 先僅添加總量之5%(約1毫升）起始反應，隨後以使反應溫 度維持在約50-55°C之速率下添加其餘量。此花費約3〇分 ® 鐘且最後使反應在50°C下加熱1小時。當大部分Mg消耗掉 後，使反應冷卻至23 °C，且使C〇2氣體（於瓶中自乾冰產 生）通入溶液中。該反應為放熱反應且以冰浴使溶液之溫 度維持在約23°C。持續產生氣泡15-20分鐘，直到出現大 量沉殿物為止。在0°C下以10% HC1小心終止反應。添加氯 化鈉水溶液且以EtOAc萃取混合物。有機相以2 μ氫氧化 納（NaOH)水溶液萃取，接著以37% HC1水溶液使水相酸化 φ 至PH1，形成懸浮液。經過濾且乾燥後，獲得白色固態標 題化合物（24.9克，產率74%)。 (B) · (4_緩基苯并[b]嗟吩_2_基）蝴酸之製備 在-78°C下及氮氣中，將正丁基鋰（2·5 Μ，94毫升）滴加 於έ 一異丙基胺（3 3.0¾升，23 5毫莫耳）之無水THF(3 00毫 升）攪拌溶液中。30分鐘後，添加含苯并噻吩_4羧酸 (20.0克，112毫莫耳）之無水THF(3〇〇毫升）溶液。添加完成 後，使反應混合物升溫至，且再攪拌2小時。使反應混 合物冷卻至-3(TC，接著以硼酸三異丙醋（65〇毫升，281毫 115294.doc -64- 200800201 莫耳）。接著移開冷卻浴且使反應到達周圍溫度，且以濃 HC1(20G毫升）小心終Α反應。蒸除THF後形成懸浮液’過 濾收集固體，以水（150毫升χ2)洗滌二次且乾燥，獲得白色 固體標題化合物（20.0克，產率⑽％)。 (C) · 2-(2,5-二氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸之製備 在室溫下及氮氣中，將Na2C〇3水溶液（2 M，5〇〇毫升）滴 加於含（4-羧基-苯并[b]噻吩-2_基）目朋酸（56克，〇·25莫耳）及 2,4,6—三氯_嘧啶（42.1克，0.230莫耳）之乙二醇二甲基醚 (620笔升）之攪拌溶液中。添加完成後，一次添加

PdCWPPh3)2 (5·31克，3莫耳％)，接著使反應混合物在刚 °c下加熱隔夜。使混合物冷卻至1〇它，接著逐次添加37% HC1(150毫升）以形成懸浮液。過濾且以水（3〇〇毫升χ3)洗滌 後，使固體真空乾燥。接著使固體懸浮於i升二氯曱烷/乙 醇（10.1)中並攪拌隔夜。經另一次過濾及乾燥後，獲得第 一收量之標題化合物（28 0克，產率38%)。濃縮母液且使 籲殘留物懸浮於丙酮（1毫升）中並攪拌隔夜。經過渡後，使固 體再懸浮於200毫升二氯甲烷/乙醇（乙醇）(3:1)中，且攪拌2 小時。過慮及乾燥後獲得額外5克之標題化合物。總產率 為 44%。 (D) · 2-(2,5-二氣嘧啶_4_基>苯并叫噻吩_4_羧酸環丙基醯 胺之製備 在〇C及氮氣中，將二異丙基乙胺（ι·42毫升）添加於含2-(2，％二氯嘧啶基）_苯并[b]噻吩-4·羧酸（2.55克，7.84毫 莫耳）之無水二氯甲烷（40毫升）攪拌懸浮液中，形成溶液， 115294.doc -65- 200800201 接著依序添加環丙基胺（G•別毫升，8·23毫莫 狀 1Η-苯并基氧基參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽刀（3·64 克8·23毛莫耳）。使所得混合物在〇°c下攪拌2小時，接著 在周圍溫度下攪拌3小時。將二乙轉(35毫升崎 $於此口物中，再使混合物授摔2〇分鐘接著過遽。乾燥 後，獲付褐色固體粗標題化合物(2 45克）。其可未經進一 步純化使用。 . (Ε)ϋ5-氯-2-[3_(4_甲基-哌嗪小基）-丙基胺基]•嘧啶_4_ 基}_苯并[b]噻吩-4-羧酸，環丙基醯胺三鹽酸鹽 在周圍溫度下及氮氣中，將K3·胺基丙基）-4-甲基派嘻 (2.27克，14.4¾莫耳）添加於含粗製2·(2,5_二氯嘧啶-心基兴 苯并[b]噻吩-4-羧酸，環丙基醯胺（21〇克，5 77毫莫耳）之無 水1，4-一噁烷（40¾升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在％ °C下加熱6小時。濃縮後，使固體殘留物再懸浮於二氯曱 烷（40毫升）/CH3〇H(16毫升）中，接著以2 n LiOH(2.89毫 升）處理。使混合物經聲振，接著於矽膠上以2 Μ NHs/CHsOH之二氣甲烷〇_8%溶離進行分離。收集含所需產 物之溶離份且真空緩慢濃縮，直到變成1〇毫升懸浮液為 止。在聲振下，將二乙醚（40毫升）分成小部分添加於懸浮 液中。經過;慮且乾燥後，獲得淡黃色固體（丨·89克，產率 68%) 〇 將上述游離鹼溶於二氯甲烷（80毫升）/Me〇H(8〇毫升） 中，接著通入無水HC1氣體小氣流歷時3分鐘。缓慢濃縮黃 色溶液，直到變成15毫升懸浮液為止。在聲振下將二乙醚 I15294.doc -66- 200800201 (70毫升）分成小部分添加於懸浮液中。過濾且乾燥後，獲 得黃色固體標題化合物（2.17克，產率94%)。ES+(m/z) 485 (35C1)及487 (37C1) [M+H]。 使用2-{5 -氣-2-[3-(4 -甲基旅嗓-1-基）-丙基胺基]-♦咬-4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸，環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，可 製備下列化合物且分離出游離鹼或鹽酸鹽。

實例 化合物 MS(ES+)?w/z [M+H] 21 2-{5-氯-2-[2-(4-曱基旅嗓-l-基)-乙基胺基]-鳴淀-4-基}-苯 并[b]噻吩-4·羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 471(35C1)? 473(37C1) 22 2-{5-氣-2-[3-(4-乙基派唤-l-基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(35C1)5 451(37C1) 23 2-{5-氯-2-[3-(4-正丙基派°秦-1·基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 513(35C1)， 515(37C1) 24 2-{5-氯-2-[3-(4-異丙基派嘻-1-基)-丙基胺基]-喊咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 513(35C1)5 515(37C1) 25 2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}· 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 465 26 2-{5-曱基-2-[3-(4-乙基旅嘻-1-基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 479 27 2-{2-[3-(4-婦丙基略唤-l-基)-丙基胺基]-5-氯哺唆-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 511(35C1)， 513(37C1) 28 2-{5-氯-2-[3-(4-環戊基哌嗪小基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}- 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 539(35C1)， 541(37C1) 29 2-(5-氯-2-{3-[4-(2-經基乙基基]-丙基胺基}-哺咬-4-基)-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 515(35C1)， 517(37C1) 30 2-{5-氣-2-[3-(4-曱基[1，4]全氫二吖因-1-基)-丙基胺基]-嘧 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(35C1)5 Solera) 31 2-{5-氯-2-[4-(4-甲基派嗓-l-基)-丁基胺基]-哺咬-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(35C1)， 501(37C1) 32 2-(5-氯-2-{2-[曱基-(1-曱基旅咬-4-基)-胺基]-乙基胺基}-喊 啶-4-基 > 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(35C1)， 501(37C1) 33 2-(5·氯-2-{2-[曱基-((RS)-l -曱基0比洛唆-3-基)-胺基]-乙基 胺基} - °¾ °定-4-基)-苯并[b]σ塞吩-4-緩酸環丙基酿胺 485(35C1)， 487(37C1) 34 4-{3-[5-氣-4-(4-環丙基胺基曱酿基-苯弁[b] σ塞吩-2-基)-嘴 啶-2-基胺基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸醯胺二鹽酸鹽 514(35C1)， 516(37C1) 115294.doc -67- 200800201 35 2-{2-[3-(4-乙酿基略β秦-1-基)-丙基胺基]-5-氯哺咬-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 513(35C1)， 515(37C1) 36 2-{5-氯-2-[3-(4_異丁基哌嗪小基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 527(35C1)， 529(37C1) 37 2·{5-氣-2-[2-(4-二甲胺基派咬-1-基)-乙基胺基]-°¾唆-4- 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 498(35C1)5 500(37C1) 38 2-{5-氯-2-[3-(4-二甲胺基派。定-1-基)-丙基胺基]-哺唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 snC'cii 514(37C1) 39 2-{5-氯-2-[3-((R)-3-二曱胺基吼哈啶-1-基)-丙基胺基]-嘧 啶冰基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499fCl)， 501(37C1) 40 2-{5-氯-2-[3-((S)-3-二曱胺基°比洛°定-1-基)-丙基胺基]-哺 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(3：>C1)5 501(37C1) 實例41 2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶-4- 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 將鹽酸（1·0 M，0.306毫升）添加於含2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基娘唤-1 -基）-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯弁[b]σ塞吩-4-竣酸 環丙基醯胺（71.2毫克，0.153毫莫耳）之MeOH(5毫升）攪拌 懸浮液中。使所得溶液在45°C旋轉蒸發器上濃縮，獲得固 體。在45 °C下真空乾燥2小時後，獲得固體標題化合物 (80.0 毫克，產率 97%)。ES+〇/V) 465 [M+H]。 實例42 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基旅嘻-1-基）-丙基胺基]-哺0定-4-基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2 -{5 -甲基-2-[3-(4-甲基旅唤-1-基）-丙基胺基]-嘴唆-4_基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基旅17秦-1-基）-丙基胺基]-哺1?定-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺合成標題化合物且獲得固 體。ES+O/z) 485 (35C1)及487 (37C1) [M+H]。 115294.doc -68 - 200800201 實例43 2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1_基）-丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自2-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及4-(3-胺基丙基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成並分離出黃色固體標題化合物（產率 43%)。ES+O/z) 471 (35C1)及473 (37C1) [M+H]。 實例44 2- [5-甲基-2-(3-娘嗓-1 -基丙基胺基）-嘴。定-4-基]-苯弁[b] 噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基胺基）_嘧啶-4-基]-苯并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，合成黃色固 體標題化合物。ES+(m/z) 45 1 [M+H]。 使用2 _{ 5 -氯-2 - [ 3 - ( 4 -曱基旅唤-1 -基）-丙基胺基]-,咬-4 _ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，合 成且分離出下列化合物之游離鹼或鹽酸鹽。 實例 化合物 MS(ES+)^/z [M+H1 45 2-{5-氯·2-[2-(六氮-4-曱基-(1Η)-1，4-:Π丫庚因-1-基) 乙基胺基]嘴°定-4-基}-苯弁[b]0塞吩-4-竣酸環丙基▲ 胺 485(35α)， 487(37C1) 46 2-{5-氯-2-[3-(3,4,5-二甲基〇底°秦-1-基)-正丙基胺基]-嘧啶-4-基丨-苯并『bl噻吩斗羧酸環丙基醯胺 513(”C1)， 515(37C1) 47 2-{5-氯-2-[3-(3,5-二曱基哌嗪-1-基)-正丙基胺基]-嘧 啶-4-基丨-苯并『bl噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 499(^C1)5 501(37C1) 48 2-{5-氯-2-[5-(二曱胺基)-正戊基胺基]-嘧啶-4-基卜苯 并R>1噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 458(^C1)5 460(37C1) 49 2-{5-氣-2-[6-(二曱胺基)-正己基胺基]-嘧啶-4-基}-苯 并Μ噻吩冰羧酸環丙基醯胺 472产Cl)， 474(37C1) 115294.doc -69 - 200800201 實例50 2]5_氯|[2_(六氫吼咯并[3,4_c]吨咯_2_基分乙基胺基]_ 山疋4基}本并[b]嗟吩_4_緩酸環丙基隨胺三鹽酸鹽

使用2_[5-氯-2-(3-π辰嗪4

-基丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯 (2,5-二氯嘧啶-4-基）_苯并[b]噻吩 胺三鹽酸鹽之合成方法 2- (2_胺基乙基）-六氫ϋ比咯 且分離出黃色固體；j；票 485(37C1) [Μ+Η] 〇 -4-羧酸環丙基醯胺及5- 并[3,4-cp比咯_2_羧酸第三丁酯合成 題化合物。ES+O/z) 483(35C1)及 頁例5 1 2-{5-氯-2-[3-(4-甲其 ，从 ^ 土辰嗪基）_丙基胺基]-嘧啶-4-基 笨并[b]塞吩_4_羧酸醯胺三鹽酸鹽 (A)· 2-(2,5-二氯-嘧啶 朴 土）_本开[b]噻吩-4-羧酸[雙-(4· 基-本基）-甲基]_醯胺之製備 使用2-{5-氯_2_〇(4_甲A r支 幻嗪小基）·丙基胺基]+定 I卜本开[b]噻吩-4-羧酴俨工甘* 夂衣丙基酼胺三鹽酸鹽之製備例Ε 方法，自2·(2,5·二氯唓岭j # (心甲氧基苯基）-甲基胺 开議吩领酸及^ 〇 r — σ成褐色固體標題化合物。 ()· ·{5-氯'2-[3-(4_ 甲其 ρ 土辰嗪-1·基）-丙基胺基]-嘧啶 暴卜本开[b]噻吩-4-羧酴r雒 又甲氧基苯基）_甲基]醯胺 115294.doc 200800201 製備 使用2-{5-氯邻♦甲基派嗓小基）_丙基胺基] 基卜苯并[b]嗟吩·4僅酸環丙基豳胺三鹽酸鹽之製備例r 方法斤自2_(2,5-三氣鳴咬_4·基）-苯并[b]售吩-4,酸[雙_ (4-甲氧基-苯基）甲基]_醯胺及叩·胺基丙基）_4•甲基派唤 合成白色固體標題化合物（產率65〇/〇)。 (C). #2- {5_氯_2_[3_(4•甲基哌嗪4_基）_丙基胺基]-嘧啶_心 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺三鹽酸鹽之製備 在周圍溫度了及氮氣中，將TFA(3毫升）添加於含上述產 物（634毫克，〇·946毫莫耳）及三乙基矽烷（〇·755毫升，4乃 毫莫耳）之無水二氯甲烷（10毫升）攪拌溶液中。使所得溶液 攪拌4小時。濃縮後，使粗產物懸浮於二氯曱烷 /ΜσΟΗ(2:1)中，再以Μ N Li〇H(1·42毫升）處理，接著在 石夕膠上以2 M NH^MeOH之二氯甲烷0-6%溶離，獲得白色 固體標題化合物之游離鹼（420毫克）。 將上述鹼溶於MeOH(35毫升）/二氯甲烷（35毫升）中且使 無水HC1氣體小氣流通入擾摔溶液中2分鐘。將黃色溶液濃 縮成5毫升懸浮液，接著以Et2〇(20毫升）分成小部份處理。 經過濾且乾燥後，獲得黃色固體標題化合物（5 1〇毫克，產 率 97%)。ES+O/z) 445 (35C1)及447 (37C1) [M+H]。 實例52 2-{5 -氯-2-[3-(4 -曱基略嗓-1-基）-丙基胺基]_哺咬_4_基}_ 苯并[b]嗟吩-4-紱酸，甲基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基旅嗪-1-基丙基胺基]密咬Μ ι 15294.doc -71- 200800201 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，合 成且分離出黃色固體標題化合物。ES+(m/z) 459 (35C1)及 461 (37C1) [M+H]。 使用2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之製備例（E) 之方法，自2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4_羧酸環 丙基醯胺及對應之3-(哌嗪-1-基）-丙基胺合成且分離出下列 化合物之黃色鹽酸鹽： 實例 化合物 MS(ES+)m/z [M+H] 53 2-{5->臭-2-[3-(4-曱基派唤-1-基)-丙基胺基]-°密咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 529 (79Br)， 531 (81Br) 54 臭-2-[3-(4-乙基娘17秦-1-基)-丙基胺基]-嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 543 (79Br)5 545 (81Br) 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽及2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基丙基胺基嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-4-羧酸環 丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2-(2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b] 噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及對應之3-哌啶-4-基丙基胺合成 下列化合物之二鹽酸鹽： 實例 化合物 MS(ES+)m/z ΓΜ+Η1 55 2-{2-[3-(哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]嗟 吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 436 56 2-{5-氯-2-P-(哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并 R>1噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 470(33α)， 472(37C1) 57 2-{5-氯-2-[3-(1-曱基旅〇定-4-基)-丙基胺基]-哺淀-4-基}-苯并fbl噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 484CDC1)? 486(37C1) 實例58 115294.doc -72- 200800201 2-{5-氯-2-[2_(3(8)-二曱胺基-吼咯啶-1-基）-乙基胺基]_ 嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 使用2-{5 -氯-2-[3-(4 -曱基派唤-1-基）-丙基胺基]-u密π定 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，合 成且为離出白色固體標題化合物。ES+(m/z) 485 (35C1)及 487 (37C1) [M+H]。 實例59 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]-嘧啶_4_基}_ 苯并[b]售吩-6-魏酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 (A)· 2-(2,5-二氯-嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6_羧酸甲酯之製備 使用2-[2-(3-旅嗪-1_基丙基胺基）_嘧啶_4_基]—苯并[^]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，以二步驟自6_溴· 苯并[b]噻吩及2,4,5-三氯嘧啶合成並分離出白色固體之標 題化合物。

(B)· 2 ^5^-2-[3-(4-f 苯并[b]噻吩-6-羧酸甲酯之製備 使用2 {5氯-2·[3-(4-甲基旅嗓小基）_丙基胺基] 基}-苯并咖吩_4邊酸環丙基酿胺三鹽酸鹽中製備例以 =2 MU心4_基)_苯并刚吩·6·㈣甲酯 口成並刀離出白色固體之標題化合物。 …入氯-2_ 裳舁 [3 (4甲基_小基)_丙基胺基]•«心基}- 本开[]噻％ _6-綾酸三鹽酸鹽之製備 =卿。μ’2.8亳升)添加 (甲基底嗪基）·丙基叫蛛⑷侦b]終6- 115294.doc -73 - 200800201 羧酸甲酯（0·84〇克，1·8〇毫莫耳）之Me〇H(2〇毫升）/THF(2〇 毫升）/H2〇(6毫升）攪拌懸浮液中，使所得混合物在川^下 加熱4·5小時。溶液加熱時，一次添加5 〇 Ν Ηα(3·4毫 升）’接著使之冷卻至周圍溫度，形成懸浮液。過滤後， 使固體於6(TC真空烘箱中乾燥4小時，獲得標題化合物 (0.64克，產率 67%)。ES+(m/z) 446 (35C1)及448 (37C1) [M+H]。 (D)· 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基卜 苯并[b]嗟吩-6-叛酸環丙基酿胺三鹽酸鹽之製備 在周圍溫度下及氮氣中，將二異丙基乙胺（〇·21〇毫升， 1.20毫莫耳）、環丙基胺（〇·〇9〇毫升，13毫莫耳）及（苯并三 唑-1-基氧基）參（二甲胺基）鱗六氟填酸鹽（20 5毫克，〇 .46〇 宅莫耳）依序添加於含2-{5-氯-2-[3_(4-甲基哌嗪-:^基卜丙基 胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸三鹽酸鹽（195毫克， 0·4〇0晕莫耳）及LiCl(187毫克，4·4〇毫莫耳）之dmf(4毫升） 攪拌懸浮液中，使所得混合物在5(rc下加熱2〇小時。冷卻 至周圍溫度後，移除溶劑且使殘留物在矽膠上以2 μ N^/MeOH之二氯甲烷〇_8%溶離層析，獲得標題化合物之 游離鹼（97¾ 克）。ES+(m/z) 485 (35C1)及 487 (37C1) [M+H]。 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-i_基>丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽中製備例⑺） 之方法’將由離鹼轉化成黃色固體三鹽酸鹽。 使用2 {5氯-2_[3-(4-甲基旅嗪-1-基）_丙基胺基]密咬_4_ 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ {5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪_][_基>丙基胺基]_嘧啶_4_基}_苯并 115294.doc -74- 200800201 [b] σ塞吩-6-叛酸三鹽酸鹽及胺合成並分離出下列化合物之 黃色三鹽酸鹽固體。 實例 化合物 MS(ES+)所/z〜 ΓΜ+Η1 60 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基派嘻小基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮三鹽酸鹽 515(¾)^ 517(37C1) 61 2~{5·氣-2-[3-(4_甲基旅嗪-1-基)-丙基胺基]-哺唆-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基)-硫嗎啉-4-基-甲酮三鹽酸鹽 53ψ〇ϊ}~^ 533(37C1) 實例62

2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶_4_基} 苯并[b]噻吩-6-羧酸醯胺三鹽酸鹽 (A)· 2-{5-氯-2-[3-(4_甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基卜 苯并[b]噻吩-6-羧酸[雙_(4_曱氧基_苯基）_曱基]醯胺之製備 使二Μ5ϋ[3♦甲基娘嗓小基）_丙基胺基]“密咬·心 基}-苯并[b]噻吩-6_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽中製備例〇之 方法，—自、2-{5·12·[Μ4甲基旅嗪小基）_丙基胺基]令定-4-基苯并[b]售吩+缓酸三鹽酸鹽及雙_(4_甲氧基苯基）_ 甲基月女合成並分離出固體標題化合物（產率78%)。 、，（氯2 [3-(4-甲基哌嗪基）_丙基胺基]-嘧啶-4-美 苯并[b]嗟吩_6遍酸酿胺三鹽酸鹽之製冑 使Γ、，^氯(心甲基^辰秦二卜基）-丙基胺基]“密唆-4-基}本开/b]嗟吩·4_竣酸醯胺三鹽酸鹽中製備例C之方法， =2, {5 n[3_(4_甲基㈣小基）_丙基胺基卜㈣| 苯开[b]嗟吩錢酸[雙_(4甲氧基_苯基）·甲基]醯^ 題化合物並分齙山廿 刀離出頁色固體。ES+(m/z) 445 (35C1)及447 (37C1) [M+H]。 ）次 447 115294.doc -75- 200800201 實例63 2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶·4_ 基} «苯并[b]σ塞吩-6-魏酸酿胺三鹽酸鹽 (A) . 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-^基）·丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]嗟吩-6-魏酸三鹽酸鹽之製備 使用2_{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]嗟吩-6-魏酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自 苯并[b]噻吩-6-羧酸甲酯合成標題化合物並分離出固體。 ES+(m/2〇 426 [M+H] 〇 (B) ，2-{5_甲基_2-[3_(4_曱基哌嗪4_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-笨并[b]嘆吩-6-羧酸醯胺三鹽酸鹽之製備 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1_基）_丙基胺基卜嘧啶-4_ 基}•笨并[b]噻吩-6-羧酸醯胺三鹽酸鹽中製備例c之方法， 自甲基_2-[3_(4-甲基哌嗪“-基）—丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸三鹽酸鹽合成標題化合物並分離 出黃色固體。ES+(m/z) 425 [M+H]。 使用2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基卜嘧啶_ 4基丨本并[b]a塞吩-6-致酸醯胺三鹽酸鹽之方法，自2-(5-曱基2-[3-(4-甲基派嗓-1-基）_丙基胺基]_嘧啶基卜苯并 [b]噻吩-6_羧酸三鹽酸鹽及2_胺基_雜環合成並分離出下列 化合物之三鹽酸鹽黃色固體。 115294.doc -76- 200800201 it ^_(4_甲基派嗓小基)-丙基胺基]-喷咬-4- 酸噻唑-2-基醯胺三鹽酸鹽 其ί贫2ϋ-(4β*甲基娘°秦小基)-丙基胺基]-奢定冰 旮3:】°*吩_6脅酸(2,3-二氫抓，坐-2-基)屬 實例66 { [5氯2 (3·^辰嗓_ ι_基-丙基胺基）_哺σ定_4_基]_苯并[七] 塞为-6-基卜嗎琳-4-基-甲酮三鹽酸鹽

MS(ES+)m/z [M+H] 491 (A)’ [2 (2’5-一氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_6_基]-嗎琳_4_基 甲酮之製備 使用2-{5-氯_2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺基卜嘧啶_4_

基}-苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽中製備例A_D 之方法自溴-苯并[b]噻吩合成並分離出固體標題化合 物。 (B)· {2-[5-氯-2-(3_哌嗪_1β基-丙基胺基）_嘧啶基]-苯并 [b]噻吩_6-基}_嗎琳_4_基_甲酮三鹽酸鹽之製備 使用2-[5_氯_2-(3-哌嗪-1-基丙基胺基）_嘧啶_4_基]_苯并 [b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自[2_(2，^二 氣以啶-4-基）_苯并[b]噻吩_6_基]_嗎琳_4_基甲酮及4_(3_胺 基丙基）-哌嗪-1 -羧酸第三丁酯合成並分離出黃色固體標題 化合物。ES + (m/z) 5〇1 (35C1)及 5〇3 (37C1) [m+h]。 吏用{2 [5-氯-2-(3-娘嗓-1-基_丙基胺基）_嘴咬_4·基]•苯 开[b]噻吩-6-基}•嗎啉_4_基_甲酮三鹽酸鹽之方法，自心漠… 本开[b]噻吩合成並分離出下列化合物之黃色三鹽酸鹽。 H5294.doc -77- 200800201 實例 化合物 MS(ES+)w/z [M+H] 67 {2-[5-氯-2-(3-(4-乙基旅°秦-1-基)-丙基胺基)-痛。定-4_ 基]•苯并[b]噻吩-6-基卜嗎啉-4-基-曱酮三鹽酸鹽 529 (35C1)， 531 (37CI) 68 {2_[5_曱基_2_(3-派嘻-1-基-丙基胺基)-哺咬-4-基]-苯 并[b]10塞吩-6-基}-嗎淋-4-基-曱酮三鹽酸鹽 481 69 {2-[5-曱基-2-(3-(4-甲基派w秦-1-基)-丙基胺基)-哺咬-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基-甲酮三鹽酸鹽 495 70 {2-[5_曱基-2-(3-(4-乙基派唤-1-基)丙基胺基)-哺唆-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基-甲酮三鹽酸鹽 509 71 {2-[5-氯-2-(3-(4-乙基旅10秦-1-基)-丙基胺基)-喷唆-4-基]-苯并[b]噻吩-6-基}-嗎啉-4-基-曱酮三鹽酸鹽 545 (35α)， 547 (37C1) 實例72 NL[4-(苯并[b]噻吩-2-基嘧啶-2-基]-庚烷-1，7-二胺

丁酯（800毫克，2.99毫莫耳）添加於含4-苯并[b]噻吩-2-基-2-氯-嘧啶（738毫克，2.99毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.620毫 升，4.45毫莫耳）之異丙醇（12毫升）攪拌懸浮液中。使所得 混合物在ll〇°C下加熱20小時。接著在周圍溫度下添加10% HC1(6毫升），且使混合物在110°C下加熱15小時。在周圍 溫度下，以二氣甲烷（30毫升）稀釋混合物，以1 N NaOH(10毫升）洗滌且經脫水（MgS04)。經濃縮隨後在矽膠 上以2 M NH3/MeOH之二氣甲烷0-20%溶離層析純化後，獲 得標題化合物（3 85毫克，產岸95%)。£81+〇^)341|>1+11])。 實例73 [4(順式）-胺基甲基環己基曱基]-(4-苯并[b]售吩-2-基嘧 115294.doc -78 - 200800201

在周圍溫度下及氮氣中，將仁胺基曱基_環己基甲基_胺 (順式/反式-混合物，約2:1)(1·28克，9 00毫莫耳）添加於含 本并[b]塞吩-2-基-2-氯-哺咬（986毫克，4.00毫莫耳）之異 • 丙醇（13毫升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在11(rc下加熱 2〇小時。在周圍溫度下以二氯曱烷（4〇毫升）稀釋混合物， 以1 N NaOH(13毫升）洗滌且經脫水（MgS〇4)。經濃縮且隨 後在石夕膠上以2 M NHs/MeOH之二氯曱烷0-20%溶離層析純 化’獲得標題化合物之2:1順式/反式-混合物（ι·24克，產率 88%)。ES+〇/z) 353 [M+H]。 在周圍溫度下及三乙胺（1.25毫升，8.97毫莫耳）存在 下，以二碳酸二第三丁酯（980毫克，4.49毫莫耳）處理含 籲 （4-胺基曱基-環己基甲基）-(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基）-胺之2:1順式/反式·混合物（1.20克，3.40毫莫耳）之二氣 曱烷/CH3CN(2:1，60毫升）懸浮液48小時。經濃縮且隨後 在矽膠上以己烷/乙酸乙酯3:1至1:1至1:3溶離層析後，獲 得{4-[(4-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基胺基）-甲基]-環己基 甲基}-胺基甲酸第三丁酯之2:1順式/反式·混合物（1.11克， 產率 72%)。ESI+(m/z) 453 [M+H]。使 150毫克在Chiralpak AD (250*50 mm)上使用己烷-TFA(0.05%)/乙醇85:15作為溶 -79- 115294.doc 200800201 離液（流速：100毫升/分鐘）純化，獲得3〇毫克順式_{4_[(4_ 笨并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基胺基）_甲基]_環己基曱基卜胺 基曱酸第三丁酯。 使含順式-{4-[(4-苯并[b]噻吩-2-基·嘧啶_2_基胺基）_甲 基]-環己基曱基}•胺基甲酸第三丁酯（2〇毫克，〇 〇44毫莫 耳）之MeOH(2^升）溶液在周圍溫度下以1〇% HC1(2毫升）處 理’且使化合物在110 C下加熱15小時。在周圍溫度下以 二氯曱烧（10毫升）稀釋混合物，以1 N NaOH(2毫升）洗滌且 籲經脫水（MSS〇4)。真空濃縮後，獲得標題化合物(15.6毫 克’產率 90%)。ES+(m/z) 353 [M+H]。 實例74 [5-氯-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩_2-基）_嘧啶-2_基卜[3-(4_ 甲基-哌嗪-1-基丙基]-胺， (A)· 2,5-二氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶之製備 在-78°C下及氮氣中，將正丁基鐘（419毫升，16 M於己 φ 烷）於1小時内滴加於含7-甲氧基苯并[b]噻吩（1.00克， 6.09¾莫耳）及硼酸三異丙酯〇·26克，6·7〇毫莫耳）之無水 THF(10毫升）攪拌溶液中。使所得混合物在胃78。〇下攪拌 分鐘，接著在-2(TC下再攪拌30分鐘。於混合物中添加 Na2C03水溶液（2 μ，6·09毫升），接著添加1，1，_雙（二苯基 膦醯基）二茂鐵（169毫克，〇·304毫莫耳）、乙酸鈀（π)(68·3 *克，〇·304毫莫耳）及2,4,5-三氣嘧啶（1·12克，6〇9毫莫 耳）。接著使反應混合物加熱回流1 8小時。在周圍溫度下 將CH3〇H(1〇毫升）及CHC13(90毫升）添加於混合物中。分離 115294.doc -80 - 200800201 有機層，以MgSCU脫水，經過濾且濃縮。在矽膠上以 CH3〇H之二氯甲烧0-1 %溶離層析純化後，獲得黃色固體標 題化合物（40毫克），且回收872毫克起始物之7_甲氧基·苯 并[b]σ塞吩。 (Β). 〇氯-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩_2_基）-嘧啶-2-基]-[3- (4-甲基-哌嗪-ΐ_基）_丙基]_胺之製備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶_2-基]-[3-(4-甲基哌嗪_ 1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自2,5-二氯-4_(7_甲氧基 苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶及bp·胺基丙基）曱基哌嗪製備 t題化。物，且分離出黃色固體。Es+(饥△) 4^(35c1)及 434(37C1) [M+H]。 使用[5-氯-4-(7-曱氧基苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶_2_基]-[3_ (4-甲基-派嗪小基）·丙基]_胺之方法，自7_甲氧基·苯并㈨ 噻吩合成並分離出固態之下列化合物。

實例77

^ 甲基-哌嗪-1，基 > 丙基l·胺三鹽酸鹽 2_氯-4_(7_ 甲 ti 耸坌 Μ「h、 (AX …

115294.doc -2-基）-嘧啶之製備 %二氯嘧啶之方法，自7-曱 固體標題化合物。 -81 - 200800201 (B)· [5-溴-4-(7-曱氧基-苯并[b]噻吩-2_基）_嘧咬_2-基]_[3_ (4-曱基辰唤-l-基）_丙基]•胺三鹽酸鹽之製備 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基旅嗅_ 1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自5-溴氯_4-(7_甲氧基 苯并[b]噻吩-2-基）_嘧啶及1-(3-胺基丙基）_4_曱基旅嗓製備 標題化合物，且分離出黃色固體。ES+(m/z) 476 (79Br)及 478 (81C1) [M+H] 〇 實例78 2_{2-[3-(4_甲基旅嗪小基）-丙基胺基]_哺σ定冰基卜苯并 [b]噻吩-7-醇 將[4-(7-曱氧基-苯并[b]嗔吩-2-基）-嘧咬-2-基;μ[3-(4-曱 基-派嗓-1-基）-丙基]-胺（150毫克，0.380毫莫耳）溶於無水 二氯甲烷（10毫升）中，且使溶液冷卻至_7(rc。於溶液中滴 加溴化硼（BBrOCl.O m於二氯曱烷，2.64毫升）。使溶液在一 7 〇 C下攪拌15分鐘，接著移開冷卻浴且使反應升溫至周圍 溫度隔夜。16小時後，再度使反應冷卻至-7〇〇c。將甲醇（5 耄升）添加於反應混合物中，接著使混合物升溫至周圍溫 度’且於真空中濃縮成橘色固體。使粗產物溶於ThF(最小 S )中且經由矽膠層析，以Me0H/二氯甲烷〇_4〇%溶離純 化’獲得固悲標題化合物（92.0毫克，產率63%)。ES+(m/z) 384 [M+H] 〇 實例79 2_{5-甲基-2-[3-(4_甲基哌嗪二1·基）_丙基胺基卜嘧啶_4_ 基}-苯并〇]σ塞吩-4-醇 115294.doc -82 - 200800201 (A)· 4-羥基苯并[b]噻吩之製備 在-10°C下及50分鐘内，將含Βγ2(16·0克，100毫莫耳）之 四氯化碳（CC14)(100毫升）滴加於含6,7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮（15.3克，100毫莫耳）之乙醚（600毫升）溶液中。 在-10°C下又15分鐘後，移開冷卻浴且使混合物升溫至周 圍溫度。1小時後，以己烷（300毫升）稀釋混合物且以水 (2x500毫升）、氯化鈉水溶液（150毫升）洗滌且減壓濃縮， 獲得粗製5_溴-6,7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮（22·7克， 春 98%)，於其中添加DMF(〜200毫升）、Li2C03(14.8克，200 宅莫耳）及LiBr(l 7.4克’ 200毫莫耳）。使混合物在9〇°C下 加熱5小時並冷卻。將粗混合物倒入水中，過濾且以 EtOAc(600毫升）萃取濾液，以濃HC1酸化成pH=l，且以 EtOAc(600毫升）萃取。減壓濃縮合併之有機層，獲得深色 油。使該粗物質在矽膠上以二氯甲烷之己烷3〇_1〇〇%溶離 層析，獲得灰白色固體標題化合物（7·62克，產率51〇/〇)。 φ (Β)·(苯并噻吩_4-基氧基）（第三丁基）二曱基矽烷之製備 於含4-羥基苯并[b]噻吩（7.6〇克，5〇·6毫莫耳）及第三丁 基二甲基矽烷基氯（8.39克，55·7毫莫耳）之二氯甲烷（300毫 升）溶液中添加咪唑（3·79克，55·7毫莫耳）且使混合物在周 圍溫度下攪拌隔夜。混合物以己烷（5〇〇毫升）稀釋，經過濾 且濃縮成粉紅色油。使粗物質在矽膠（己烷中）層析，獲得 無色油狀標題化合物（12·9克，產率96%)。 (C). 2-(2-氣-5_甲基嘴咬_4_基）苯并剛吩_4·醇之製備 在5分鐘㈣含（苯并[b]嗟吩_4_基氧基）（第三丁基）二甲 115294.doc -83- 200800201

基石夕烧（6·25克，23.6毫莫耳）及硼酸三異丙基自旨（4.89克， 26.0毫莫耳）之THF(60毫升）的-65°C溶液中滴加二異丙基醯 胺鋰（13·0毫升之於庚烷/THF/乙基苯之2 Μ溶液，26.0毫莫 耳）。使混合物在-70°C下擾拌2小時，此時移開冷卻浴且使 混合物升溫至室溫。2小時後，再於該混合物中添加2,4-二 氯-5-甲基嘧啶（3·85克，23.6毫莫耳）、2 M Na2C03(23.6毫 升，47.2毫莫耳）、1，1，_雙（二苯基膦醯基）二茂鐵（655毫 克，1.18毫莫耳）及乙酸鈀（11)(265毫克，1.18毫莫耳），且 使混合物加熱回流18小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮混合 物，以二氯甲烷（3xl50毫升）自水（1〇〇毫升）萃取，且減壓 濃縮有機萃取液。使粗物質在矽膠上以二氯甲烷/己烷5 ο-ΐ 00% ’ 接著以 CHC13 之MeOH 0-100%溶離進行層析 ，獲得 深色固體。粗物質以二氣甲烷（3χ1〇〇毫升）自1 N

NaOH(125毫升）萃取。水層以5 n HC1酸化，以10% CHC13/

MeOH接著以i:1 THF/二氯甲烷充分萃取，獲得深色固 體。含固體之二氯甲烷經聲振且過濾，獲得棕色固體標題 化合物（1.10克，產率12。/〇)。 (〇).2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基）_丙基胺基]-嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-醇之製備 使用[4-(苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶-2_基]_[3_(各曱基哌嗪_ 1·基丙基]•胺三鹽酸鹽之方法，自2-(2_氯_5_甲基嘧啶-车_ 基）苯并[b]嗟吩_4_醇及κ(3_胺基丙基卜‘甲基哌嗪製備標 通化&物，且分離出固體。ES+(m/z) 398 [Μ + H]。 實例80 115294.doc -84 - 200800201 [4-(7 -氣-本弁[b]11塞吩_2_基）-°密°定-2-基]-[3-(4 -甲基-旅嗓 I-基）-丙基]-胺 (A)· 7-氯-苯并[b]噻吩之製備 於2升圓底瓶中加入2-氯苯硫醇（50.0克，346毫莫耳）、 碳酸鉀（52.7克，381毫莫耳）及丙酮（1升）。添加2-溴_151_二 乙氧基乙烧（71 _ 5克’ 363毫莫耳），且使混合物加熱回流μ 小時。過濾冷卻之混合物且減壓濃縮，獲得淺粉紅色油狀 粗製2 -氯本基- (2,2 -二乙氧基乙基）硫烧（ι〇ι·8克，定量）。 ® 於裝置機械擾拌器、冷凝器及添加漏斗之2升3頸圓底瓶中 加入氣苯（1升）及聚磷酸（200克），且使混合物加熱至回 流。在回流下於1·5小時内滴加粗製（2-氣苯基）(2,2_二乙氧 基乙基）硫烷，且使混合物再回流24小時。傾析冷卻之有 機層且減壓濃縮。使粗物質在矽膠（己烷）上進行層析，獲 得棕色油狀標題化合物（54.4克，產率93%)。 (Β)· 氯_4-(7-氣苯并[b]嗟吩基）哺咬之製備 φ 使含7-氣苯并[b]噻吩0〇·〇克，59·3毫莫耳）之THF(100毫 升）溶液冷卻至-70°C且添加硼烷三異丙酯（12.3克，65.2毫 莫耳）。經針筒在40分鐘内滴加正丁基鋰（n_BuLi)(4〇.8毫 升，40.8毫莫耳，1·6 Μ於己烷）。在_75π下攪拌1〇分鐘 後，移開冷卻浴且使混合物在30分鍾内升溫至室溫。3小 後，於混合物中添加2,4_二氣哺咬克，59 3毫莫 耳）、2 M Na2CO3(60毫升，12〇毫莫耳）、u，雙（二苯基膦 醯基）一茂鐵（1_64克，2·96毫莫耳）及乙酸鈀（666毫克， 2.96毫莫耳），且使混合物加熱至回流歷時18小時。減壓濃 115294.doc -85· 200800201 縮冷卻之混合物，以10% Me〇H/CHC13(2x2〇〇毫升）自水萃 取且減壓濃縮。使粗物質在矽膠上以二氯曱烷之己烷0_ 100%溶離層析，獲得但黃色固體標題化合物（695克，產 專 42%)〇 (C)· [4-(7-氯苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶_2_基]-[3_(4_甲基哌嗪_ 1_基）-丙基]•胺之製備 使用[4-(苯并[b]嘆吩_2_基）-喷咬冬基]_[3_(4_甲基派嗓_ 1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自2_氯_4_(7_氯苯并[b]噻 吩_2_基)嘧啶及1(3-胺基丙基M-甲基哌嗪製備標題化合 物，且分離出固體。ES+(W/Z) 4〇2 (35C1)及 4〇4 (37C1) [M+H]。 使用[4-(7-氯苯并[b]D塞吩_2_基）m基]_[3(4_甲基旅 嗪+基）_丙基胺中製備例B及C之方法，自 ' 取代之苯并 [b]噻吩合成並分離出固體之下列化合物：

實例83 [5-漠-4_(7-氯苯并[b]n塞吩·2_基）喷咬_2_基]例*甲基- 旅嗪-1-基）-丙基卜胺 使用[/臭4(7-甲氧基苯并叫嘆吩_2_基）_嘴咬_2_基]_[3_ (4_甲基鲁秦小基）_丙基]_胺三鹽酸鹽之方法，自7_氯_苯 并[b]嘆吩合成&分離出固則票題化合物。ES+ (%，”叫，482 (37ci，、或 35α，81叫及彻（％，81叫 115294.doc -86- 200800201 [M+H] 〇 實例84 [4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基）-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基 派嗓_1_基）-丙基]-胺三鹽酸鹽 (A)· 2-氯-5-甲基哺咬之製備 於3-頸500毫升圓底瓶中添加2,4_二氯_5_甲基嘧啶（25〇 克，153宅莫耳）、THF( 125毫升）及鋅粉（30.1克，460毫莫 耳）°使混合物加熱至回流且於1小時内滴加含乙酸 (HOAc)(9.21克，153毫莫耳）之THF(2〇毫升）。回流i .5小時 後，於10分鐘内添加額外含H〇Ac(393克，65·5毫莫耳）之 THF( 12.5¾升），且使混合物再回流i小時。使混合物經矽 藻土過濾，以THF(15〇毫升）洗滌且減壓濃縮有機層。使粗 混合物分溶於EtOAc/二氯甲烷n N Na〇H中且過濾。減壓 濃縮有機層，獲得桃色固體。使粗物質在矽膠（己烷上 進行層析，獲得白色固體標題化合物（13·5克，產率 69%) 〇 (Β). 4-(6- /臭本并[b]嗟吩基）-2 -氯-5-甲基續n定之製傷 使含6-溴苯并[b]噻吩（5·〇〇克，23·5毫莫耳）之THF(50毫 升）溶液冷卻至-7(TC。在5分鐘内滴加二異丙基醯胺鋰 (12.9毫升之於庚烷/THF/乙基苯中之2M溶液，25 j毫莫 耳）。在-75 C下攪拌40分鐘後，自冷卻浴移除混合物且使 之升溫至0。(：歷時15分鐘，且接著再冷卻至_35〇c。於混合 物中一次添加固體2-氯-5_曱基嘧啶（3·〇2克，23 5毫莫 耳），且使所得混合物在-35°c下攪拌3〇分鐘。將乙酸（155 115294.doc • 87- 200800201 克’ 25.8毫莫耳）及23 - i^ ^ … ，虱_5,6-二氰基-1，4_苯醌（5.60克， 24.7毫莫耳)一次添加於混合物中，接著使之在室溫下攪拌 16小時。接著減壓濃縮混合物’懸浮於溫熱二氯甲烷中， 經矽膠塾在二氯甲烷(1升)中過滤且減壓濃縮。使粗物質在 矽膠上以二氯甲貌之己烧5〇_1〇〇%溶離進行層析。使所^ 物質在乙醚（刚毫升）中經聲振且過滤，獲得橘色㈣^ 化合物（3·〇8克’產率39%)。 (c). [4-(6-溴-苯并[b]嘆吩_2_基）5甲基基]仰-甲基-哌嗪-1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽之製備 使用[4-(苯并[b]嗟吩·2_基）“密咬·2_基H3_(4_甲基哌嗓-1-基)-丙基]•胺三鹽酸鹽之方法，自4_㈣苯并[b]嗟吩I 基）_2_氯-5·曱基喷唆及1-(3_胺基丙基）冰甲基娘嗓製備標 題化合物，且分離出固體。ES+(m/z) 46〇 (79汾)及462严玢 [M+H]。 實例85 φ [4…(7-溴苯并[b]噻吩_2_基）_5_甲基嘧啶_2_基]_[3_(‘甲基 °底嗪-1-基）_丙基l·胺 使用[4-(6-漠苯并[b]噻吩冬基）·5_甲基嘧咬·2_基]七各 甲基哌嗪-1-基）-丙基μ胺三鹽酸鹽之方法，自7_溴苯并[b] 噻吩製備標題化合物，且分離出固體。Es+(m/z) 46〇 (乃缶) 及 462 (81Br) [M+H]。 實例86 2-[5-氯-2-(2-哌嗪基乙基胺基）_嘧啶_4_基]_苯并噻 吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 115294.doc -88- 200800201 使用[4_(苯并[b]噻吩_2_基）-哺啶|基卜[3_(4·甲基哌嘻_ 1-基）-丙基]•胺三鹽酸鹽之方法，自2_(2,5-二氯_嘧啶 基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及4_(2_胺基_乙基哌 嗪-1-羧酸第二丁酯合成並分離出標題化合物之黃色固體 (產率 80%)。ES+(m/z) 457 (35C1)及459 (37C1) [M(游離驗)+H]。 實例87 2-[5-氯-2-(2-哌嗪_1_基_乙基胺基）_嘧啶_4_基]_苯并[b]噻 I 吩-4-叛酸環丙基醢胺二鹽酸鹽 在室溫下及氮氣中，將4-(2-胺基乙基）_哌啶_丨_羧酸第三 丁酯（0.390克，1.72毫莫耳）添加於含2-(2,5_二氯-嘧啶 基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（〇·25〇克，〇·686毫莫 耳）及二異丙基乙基胺（0·300毫升，172毫莫耳）之無水丨，‘ 二噁烧（4毫升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在95它下加熱 12小時’接著冷卻至室溫且經純化（矽膠層析，以2 M NH.3/CH3OH之一·氣甲烧· 〇至7%溶離），獲得固態4_ {2- [5_ φ 氯-4-(4-環丙基胺甲醯基-苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶基胺 基]-乙基卜哌啶-1_羧酸第三丁酯。 將上述產物溶於CH3〇H(20毫升）/二氯甲烷（2〇毫升）中， 且使無水HC1氣體小氣流通入擾拌之溶液中3分鐘。以玻璃 塞蓋住溫熱之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮後，獲得 1C色固體標題化合物（0.270克’產率62%)。ES+(m/z) 456 (35C1)及458 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例88 2-{5-氯-2-[2_(1-甲基哌啶-4-基）-乙基胺基]_嘧啶_4_基}_ 115294.doc -89- 200800201 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 在室溫下將甲醛水溶液（37%，〇·534毫升，7 21毫莫耳） 添加於含2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基乙基胺基）_嘧啶-4_基]_苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（〇·6〇〇克，132毫莫耳）之 CHsOHdo毫升)及二氯甲烷（10毫升）攪拌溶液中。使所2 混合物攪拌30分鐘。濃縮混合物且將殘留物溶於 CH3〇H(10^升）及二氯曱烷（10毫升）中。冷卻至〇它後，以 氰基硼氫化鈉（0.250克，3.95毫莫耳）及乙酸（0.030毫升）處 理〉谷液，且攪拌1小時。濃縮殘留物且經純化（矽膠層析， 以2 M NH3/CH3OH之二氯甲烷：〇至70%溶離），獲得黃色 固體游離鹼。使游離鹼溶於CH3〇H(1〇毫升）及二氯甲烷 t升）中，且以濃HC1溶液（1毫升）處理溶液，濃縮黃色溶 液，獲得黃色固體標題化合物（〇·5〇〇克，產率7〇%)。 ES+(m/z) 470 (35C1)及472 (37C1) [Μ(游離鹼)+Η]。 實例89 2-{5-氯-2-[2-(1-乙基哌啶-4_基）_乙基胺基]-嘧啶_4_基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 在室溫下於含2-[5-氯-2-(2-哌啶-4-基-乙基胺基）-嘧啶-4_ 基]胃苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（0.250克，0.548毫莫 耳）之DMF(10毫升）攪拌溶液中添加碘乙烷（〇17〇克，ΐι〇 毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇·140克，1.10毫莫耳）。使所得混 合物攪拌2小時，經濃縮且純化（矽膠層析，以2 m NH3/CH3〇H之二氯甲烷：0-7%溶離），獲得黃色固體游離 驗。使游離鹼溶於CH3〇H(10毫升）及二氯甲烷（10毫升） 115294.doc •90- 200800201 中，且以濃HC1溶液（0.6毫升）處理。濃縮黃色溶液，獲得 黃色固體標題化合物（〇.180克，產率58%)。£8+(所句484 (35C1)及 486 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例90 2-{5-氣-2-[3-(1-乙基11辰0定-4-基）-丙基胺基]-11密113定-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2 - { 5 -氣-2 - [ 2 - (1 -乙基略ϋ定-4 -基）-乙基胺基]-。密咬-4 _ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-[5 -氯_2-(3 -旅。定-4-基-丙基胺基）-σ密咬-4-基]-苯弁[b]13塞吩_ 4-羧酸環丙基醯胺及碘乙烷製備標題化合物之二鹽酸鹽。 ES+(m/z) 498 (35C1)及 500 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 使用2 - { 5 -氣-2 - [2 - (1 -乙基旅唆-4 ·基）-乙基胺基]-續唆-4 -基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-[5-氯-2-(3 -派咬-4 -基-丙基胺基）-嘴°定-4-基]-苯弁[b]σ塞吩-4 -竣酸壞丙 基醯胺及烷基鹵化物合成且分離出下列化合物之二鹽酸鹽。

實例 化合物 MS(ES+)m/z [M+H] 91 2-(5-氣-2-{3-[ 1-(2-氣乙基)-派咬-4-基]-丙基胺基}-σ密 啶·4-基)-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 516(35C1)， 518(37C1) 92 2-{2-[3-(1-稀丙基-派咬-4-基)-丙基胺基]-5-氯嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 510(35C1)5 512(37C1) 93 2-(5氯-2-{3-[l-(2-曱氧基乙基)-旅°定-4-基]-丙基胺 基}-嘴σ定-4-基)-苯弁[b]π塞吩-4-竣酸環丙基酿胺二鹽 酸鹽 528(35C1)， 530(37C1) 94 2-(5-氯-2-{3-[ 1-(3-氟丙基)-哌啶-4-基]-丙基胺基}-嘧 啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 5 3 0(35C1)， 532(37C1) 95 2-{5-氯-2-[3-(1-壤丙基曱暴ϋ辰咬-4-基)-丙基胺基]-°¾ 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 524(35C1), 526(37C1) 96 2-{5-氯-2-[3-(1-環戍基派咬-4-基)-丙基胺基]-嘴咬-4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 538(35C1)， 540(37C1) 115294.doc -91 - 200800201 實例97 2-{5-氯-2-[3-(1-環丙基哌啶_4_基）_丙基胺基]-嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 將乙酸（130毫克，2· 12毫莫耳）、3埃分子篩（3⑽毫克）及 [(1-乙氧基環丙基）氧基]三甲基矽烷（22〇毫克，127毫莫 耳）添加於含2-[5-氯-2-(3-哌啶-4·•基丙基胺基）_嘧啶_4_基]_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（1〇〇毫克，〇·213毫莫耳）之 無水甲醇（4毫升）攪拌溶液中，接著添加氰基硼氫化鈉（⑼ *克，0.96毫莫耳）。使反應加熱回流隔夜。使混合物冷卻 至室溫且過濾。濃縮濾液且經純化（矽膠層析，以2 Μ NH3/CH3〇H之二氯甲烷：〇_6%溶離），獲得黃色固體游離 鹼。將游離鹼溶於CH3〇H(10毫升）及二氯曱烷（1〇毫升）中 且使無水HC1氣體小氣流通入攪拌溶液中1分鐘。濃縮黃色 溶液，獲得黃色固體標題化合物（40毫克，產率33%)。 ES+(m/z) 510 (35C1)及 512 (37C1) [M(游離驗)+H]。 實例98 2-{5-氯-2-[3-(l-曱醯基哌啶-4-基）-丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯弁[b]σ塞吩-4-叛酸環丙基酿胺 將甲酸氰基甲酯（10毫克，0_11毫莫耳）添加於含2_[5_氯_ 2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩·4_羧酸 環丙基酿胺（50毫克，〇·11毫莫耳）之DMF(1毫升）撥掉綠浮 液中，且攪拌18小時形成濃稠懸浮液。該混合物以乙酸乙 酉旨（1毫升）稀釋再經過濾，獲得固體標題化合物（41毫克）。 ES+(m/z) 498 (35C1)及 500 (37C1) [M+H]。 115294.doc -92- 200800201 實例99 4-{3-[5-氯-4-(4-環丙基胺甲醯基苯并[b]噻吩-2-基）_嘧 咬*"2-基胺基]-丙基}-派σ定-1-魏酸酿胺 將異氰酸三甲基矽烷酯（26毫克，0.22毫莫耳）添加於含 2-[5-氣-2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）_嘧啶-4-基；μ苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺（5〇毫克，o.ii毫莫耳）之dmf(1毫升） 攪拌懸浮液中，且攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯（丨毫升） 稀釋再經過濾，獲得黃色固體標題化合物（43毫克）。 ES + (m/z) 513 (35C1)及 515 (37C1) [M+H]。 實例100 2_[5_氣-2-[3-(4-曱醯基哌嗪-i_基）_丙基胺基卜嘧啶_4_ 基l·苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 使用2-{5-氯-2-[3-(l-甲醯基哌啶-4-基）_丙基胺基卜嘧啶_ 4-基卜苯并[b]嗟吩-4-羧酸環丙基酸胺之方法，獲得固體標 題化合物（產率 88%)。ES+(m/z) 499 (35C1)及 501 (37C1) [M+H] 〇 實例101 4-{3-[5-氯-4-(4-環丙基胺基甲醯基-苯并[b]嗟吩_2_基）_ 嘧啶-2-基胺基]-丙基}-哌啶-1-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 將異氰酸曱醋（10¾克’ 〇·22毫莫耳）添加於含2-[5_氣-2_ (3-旅嗓-1-基丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩羧酸環 丙基醯胺（〇·1〇克，0.21毫莫耳）之DMF(1毫升）攪拌溶液 中。使混合物授拌2小時，且使粗產物在石夕膠上以2 μ NH3/CH3OH之二氯甲烷：0-6%溶離層析，獲得固體游離 115294.doc -93- 200800201 鹼。將該游離鹼溶於CH3〇H(10毫升）及二氣曱烷（10毫升） 中’且使無水HC1氣體小氣流通入攪拌溶液中1分鐘。濃縮 黃色溶液，獲得黃色固體標題化合物（80毫克，產率 62%)。ES+〇/z) 528 (35C1)及 530 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例102 /肖旋2-[5 -氣- 2- (3-派咬-3-基-丙基胺基）-嘴唆基]•苯并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-[5 -氯-2-(2-派唆-4-基-乙基胺基密唆-4-基]-笨并 _ f>]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2乂2,5_二 氯-哺唆-4-基）-苯并[b]嗟吩-4-緩酸環丙基醯胺及消旋3_(3_ 胺基丙基）-旅唆-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。ES+(w/z) 470 (35C1)及 472 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例103 消旋2-{5-氯-2-[3-(1-甲基旅咬-3-基）·丙基胺基]-喂咬_4_ 基}-苯并[b]13塞吩-4-魏酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 φ 使用2_{5 -氯-甲基旅°定-4-基）-乙基胺基]-嘧。定-4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 消旋2-{5-氯-2-[3-(l-甲基哌啶-3-基）-丙基胺基]-嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺合成標題化合物。 ES+〇/z) 484 (35C1)及486 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例104 2-{5-氯-2-[3-(2,6-順式-二曱基-旅嗪-1_基）-丙基胺基]_嘧 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 將二異丙基乙胺（0.40克，3·1毫莫耳）及3-(4-二苯甲基- 115294.doc -94- 200800201 2,6-順式-二甲基哌嗪-卜基），丙基胺（1〇2克，3〇8毫莫耳） 添加於含2-(2,5-二氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩羧酸環丙 基醯胺（0.450克，1.23毫莫耳）之無水丨，4_二噁烷（1〇毫升）攪 拌懸浮液中。使所得混合物在95〇c下加熱12小時。經濃縮 且Ik後在矽膠上以2 M NHs/CHsOH之二氯甲烷：0-6%溶離 層析後，獲得固體所需中間物，接著以TFA(4毫升）之二氯 甲烷（4毫升）處理20小時。經濃縮且隨後在矽膠上以2 M NH3/CH3OH之二氯甲烧：〇-16%溶離層析後，獲得黃色固 體標題化合物。ES十〇/z) 499 (35C1)及 501 (37C1) [M+H]。 實例105 2-{5_氯_2-[3-(2,4,6_三甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_ ‘基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2_{5_氯_2-[2-(1-甲基哌啶-4-基）-乙基胺基]•嘧啶 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2_ {5-氯-2-[3-(2,6-順式-二曱基哌嗪_ι_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺合成黃色固體標題化 合物。ES+(m/z) 513 (35C1)及 515 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例106 2-{5-溴-2-[3-(4-曱基-[1，4]全氫二吖庚因-1-基）_丙基胺 基]-嘴σ定-4-基}-苯并[b]售吩-4-叛酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氣- 2-[3-(4 -甲基派唤-1-基）-丙基胺基]“嘲咬_心 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ (5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-笨并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及3_ (4-甲基-[1，4]全氫二吖庚因小基卜丙基胺合成黃色固體標題化 115294.doc -95- 200800201 合物。ES+(m/z) 543 (79Bf)及545 (81Br) [M(游離鹼）+H]。 使用2-{5 -氣-2-[3-(4 -曱基旅嗓-l -基）-丙基胺基]-嘴咬-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及對 應之胺合成並分離出下列化合物之鹽酸鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+H] 107 2-{5->臭-2-[2-(4-曱基-11辰嗓-1-基)-乙基胺基]-喊11定-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 515 (79Br)5 517 (slBr) 108 2-{5->臭-2-[2-(4-乙基-旅σ秦-1-基)-乙基胺基]-♦唆-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 529(79Br)， 531 (81Br) 109 2-{5-溴-2-[3-((3R，5S)-3,5-二曱基_ 哌嗪小基)-丙基 胺基]-°¾17定-4-基}-苯弁[b]D塞吩-4-叛酸環丙基酿胺 三鹽酸鹽 543 (79Br)， 545 (81Br) 110 2-{5->臭-2-[3-((3R，5S)-3,4,5-三曱基-旅唤-l-基)-丙基 胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 三鹽酸鹽 557 (79Br)， 559 (81Br) 111 2-{5->臭-2-[3-(4-異丙基-派°秦-1-基)-丙基胺基]-癌咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 557 (79Br)3 559 (81Br) 實例112 2-[5->臭-2-(2 -娘嘻-1-基乙基胺基）-嘴唆-4·基]-苯并[13]°塞 # 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2 -[5 -氣-2-(2 -旅0定-4-基乙基胺基）-p密σ定-4 -基]-苯弁 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之合成方法，自2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及4-(2-胺基乙基）-哌嗪-1 -羧酸第三丁酯合成並分離出標題化合物 之黃色固體（產率 67%)°ES+(m/z) 501 (79Br)及 503 (81Bi〇 [M(游離鹼）+H]。 實例113 115294.doc -96- 200800201 2-[5-溴-2-(3-哌嗪-1-基_丙基胺基）_嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-[5 -氯-2-(2-派σ定-4-基乙基胺基）-嘴唆-4-基]-苯并 [b]售吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之合成方法，自2_(5_ 漠-2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及4_(3_ 胺基丙基）-娘嗪-1_羧酸第三丁酯合成並分離出黃色固體標 題化合物（產率 59%)。ES+(m/z) 515 (79Br)及517 (81Br) [M(游離驗）+h]。 ® 實例114 2_[5-溴-2-(2-哌啶-4_基乙基胺基）_嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺 在至ifflL下及氮氣中，將4-(2 -胺基乙基）-痕σ定_1_魏酸第三 丁 S旨（1.41克，6·18毫莫耳）添加於含2_(5_溴-2_氯嘧啶-4_ 基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（0·75克，2·ι毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.80克，6.2毫莫耳）之無水ΐ，4-二噁烷（15毫 _ 升）擾掉懸浮液中。使所得混合物在9 0 °C油浴中加熱12小 時。在室溫下濃縮混合物且在矽膠上以2 M NH3/CH3〇H之 二氯甲烷·· 1-10%溶離層析，獲得固體442-[5-溴-4气‘環 丙基胺基曱醯基-苯并[b]噻吩—2-基）-嘧啶-2-基胺基]-乙 基}-哌啶-1-羧酸第三丁酯。 將二乙基石夕烧（0·7毫升）及τρΑ(4毫升）依序添加於含上述 產物之二氣曱烷（10毫升）攪拌懸浮液中。使所得黃色溶液 攪拌2小時。濃縮至乾後，將粗產物溶於Me〇H(2〇毫升）及 二氯曱烷（10毫升）中，且以2 N UOH(7.4毫升)逐步處理溶 115294.doc -97- 200800201 液，形成懸浮液。在室溫下真空蒸發有機溶劑。過濾水性 懸浮液，以水洗滌且乾燥，獲得黃色固體標題化合物 (〇·869 克，產率 83%)。ES+O/z) 500 (79Βι·)及 502 (81B〇 [M+H]。 使用2-[5-氯-2-[2·(1-甲基哌啶-4-基）-乙基胺基]-嘧啶_4- 基]-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-[5 - >臭-2 - (2 -娘。定-4-基乙基胺基）-嘴。定-4 -基]-苯弁[b]a塞吩-4-羧酸環丙基醯胺及對應之胺合成並分離出下列化合物之游 離鹼或鹽酸鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+H] 115 2-{5-溴-2-[2-(l-甲基派啶-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 514 (79Br)， 516(81Br) 116 2-{5->臭-2-[2-(1-乙基旅咬-4-基)-乙基胺基]-哺唆-4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 528 (79Br)， 530 (81Br) 117 2-(5->臭-2-{2-[1·(2-氣曱基)-派咬-4-基]-乙基胺基}-嘴 啶-4-基)-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 546 (79Br)3 548 (81Br) 118 2-[5->臭-2-(3-派11定-4-基**丙基胺基)-喷°定-4-基]-苯弁[13] 噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 514 (79Br)， 516(81Br) 119 2-{5-溴-2-[3-(l-甲基哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-4- 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 528 (79Br)? 530 (81Br) 120 2- {5 - >臭-2- [3 -(1 -乙基旅咬-4·基)-丙基胺基]-嘴唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 542 (79Br)3 544 (81Br) 實例121

2-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 在室溫下及氮氣中，將4_(3_胺基丙基）-哌嗪-1-羧酸第三 丁酯（0.542克，2.23毫莫耳）添加於含2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（0.388克，1.12毫莫耳） 115294.doc -98- 200800201 及二異丙基乙胺(0.585毫升，336 炫（1〇毫升）擾拌懸浮液中。使 )^ … 從尸斤侍/吧合物在95°C油浴中加 熱24小時。在室溫下濃縮混合物且在石夕膠上以2 Μ nh3/Ch3〇h之二氯甲燒：0_7%溶離層析，獲得黃色固體4· {3-[4-(4·環丙基胺基甲醯基·苯并附吩_2部-氟終 2-基胺基]-丙基}_娘嗪邊酸第三丁酿（452毫克）。將產物 ，於CH3〇H(8〇毫升）及二氯甲燒⑽毫升）中，且使無水聰 氣體小氣流通入擾摔溶液中^八, 视仟，合狀T j刀鐘。以玻璃塞蓋住溫熱溶 液且在至/皿下攪拌隔仪。濃縮後，獲得黃色固體標題化合 物（441 宅克）。ES+(m/z) 455 [M(游離驗）+fj]。 實例122 2_[5_氟-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基嘧啶基卜苯并[b]噻 吩_4_缓酸環丙基醯胺 在至μ下及氮氣中，將4_(3·胺基丙基兴旅咬-丨—羧酸第三 丁酯（0.557克，2.30毫莫耳）添加於含2-(2•氯_5_氟嘧啶_4· 基）-笨并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（〇4〇〇克，115毫莫耳） 及二異丙基乙胺（0·60毫升，3·5毫莫耳）之無水M_二噁烷 (8毫升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在95<>c油浴中加熱34 小時。在室温下濃縮混合物且在矽膠上以含CH3〇h之二氣 甲烷：0-2%溶離層析，獲得固體4_{3-[4_(4-環丙基胺基甲 醯基-苯并[b]噻吩_2_基）_5_氟嘧啶_2_基胺基]_丙基卜哌啶_ 1·羧酸第三丁酯（0.512克）。 將三乙基石夕烷（〇·7毫升）及TFA(4毫升）依序添加於含上述 產物之二氯甲燒（20毫升）攪拌懸浮液中。使所得黃色溶液 115294.doc •99- 200800201

攪拌3小時。濃縮後接著經矽膠層析，以2 N NH3/CH3〇H 之二氯甲烷：0_24%溶離，收集含產物之溶離份且濃縮， 獲得固體。使固體溶於MeoH(40毫升）中，且以2 N Li〇H(16亳升）逐步處理溶液，形成懸浮液。在室溫下真空 蒸除甲醇。將水（40毫升）加於濃稠懸浮液中，接著經過濾 且乾燥，獲得黃色固體標題化合物（〇 4〇〇克，產率76%)。 ES+〇/z) 454 [M+H]〇 實例123 2 {5 -氟-2-[3·(1-曱基略咬-4-基）-丙基胺基]-π密唆_4_基}_ 本并[b]嗟吩-4-叛酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 在室溫下將甲醛水溶液（37%，0.3 10毫升，4· 17毫莫耳） 添加於含2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）-嘧啶_4-基]_苯 并[b]嗟吩-4-叛酸環丙基醯胺（〇·315克，〇_694毫莫耳）之 CH3〇H(2〇毫升）及一氣甲烧（2〇毫升）擾拌溶液中，形成懸 浮液。使所得混合物攪拌3小時。混合物以CH3OH(1〇毫 升）及一鼠甲烧（1〇毫升）稀釋，冷卻至o°c且以粉末狀侧氫 化鈉（0.131克，3.47毫莫耳）處理。使混合物再攪拌1小 時’接著使之緩慢升溫至室溫且再攪拌3小時。經濃縮接 著在矽膠上以2 M NHVCEbOH之二氣曱烷·· 0-8%溶離層析 後，獲得黃色固體游離鹼（0.300克）。使該游離鹼溶，於 CH3〇H(20毫升）及二氣甲烷（20毫升）中，且以濃HC1溶液 (〇·5毫升）處理溶液，濃縮黃色溶液獲得黃色固體標題化合 物（0.350克，產率92%)°ES+(m/z) 468 [M(游離驗）+Η]〇 實例124 115294.doc -100- 200800201 2仏[3-(3也異丙基吡咯咬小基）_丙基胺基卜％甲基-口密 基}本并[b]嗟吩魏酸環丙基醯胺三鹽酸鹽

使用2-{5-氯-2_[3-(4-甲基哌嗪_1_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ # 基h苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ (2-氯-5-甲基嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_‘羧酸環丙基醯胺及 R-[l-(3-胺基丙基）_吡咯啶-3_基]_二曱基_胺合成黃色固體 標題化合物。ES+O/z) 479 [m(游離鹼）+H]。 實例125 二-^-口-^’-二甲基哌嗪^-基兴丙基胺基卜弘甲基嘧啶― 4-基卜苯并[b]嗟吩-4-羧酸環丙基醯胺 使用2-{5-氯-2-[3-(2,6-順式-二甲基哌嗪-丨_基）丙基胺 _ 基]-嘧啶_4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法， 自2-(2 -氯-5-曱基嘯嘴-4-基）-苯并[b]嗟吩-4-緩酸環丙基酿 胺及3-(4-—本曱基_2,6-順式-二曱基旅嗓-1-基）丙基胺合成 黃色固體標題化合物。ES+O/z) 479 [M+H]。 實例126 2-[5 -甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基胺基）-嘧啶-4-基；μ苯并[b] 噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 在室溫下及氮氣中，將4-(2-胺基乙基）-哌啶-丨_緩酸第= 115294.doc -101- 200800201 丁酯（1·22克，5·35毫莫耳）添加於含2_(2-氯_5_甲基嘧啶_4_ 基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（〇·736克，214毫莫耳） 及/、丙基乙胺（1 · 12晕升，6.42毫莫耳）之無水1，4_二。惡燒 (8¾升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在97〇c油浴中加熱 小時。在室溫下濃縮混合物且在矽膠上以CH3〇H2二氯甲 烷：〇-4〇/。溶離層析，獲得固體4_{2_[4_(4_環丙基胺基甲醯 基-苯并[b]噻吩-2-基）-4-甲基]-嘧啶_2_基胺基卜乙基卜哌 啶-1-羧酸第三丁酯。 將上述產物攪拌懸浮於無水二氯甲烷（20毫升）中，依序 以二乙基矽烷（1.71毫升，10.7毫莫耳）及三氟乙酸（5毫升） 處理使所付貝色》谷液擾拌1小時。經濃縮且在石夕膠上以 6% CH3OH之二氣甲烷，接著以2撾NH3/CH3〇h之二氯甲 烷.4-12%溶離進行層析純化後，收集含產物之溶離份且 濃縮，獲得黃色固體。攪拌使固體懸浮於CH3〇H(3〇毫升） 中，且以0.5 N LiOH(30毫升）逐次處理淺色懸浮液，形成 濃稠懸浮液。使懸浮液在45。(：及減壓下於旋轉蒸發器上緩 慢旋轉20分鐘，接著真空蒸除甲醇。在室溫下過濾懸浮 液，且以水洗務黃色固體，接著在肋它下真空乾燥，獲得 黃色固體標題化合物（712毫克，產率76%)。es+(w/z)436 [M+H] 〇 實例127 2-{5-曱基_2-[2-(1-曱基哌啶_4_基）_乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 在室溫下將甲醛水溶液（37〇/〇或13.5 Μ，〇·6〇毫升，8 〇4 115294.doc •102· 200800201 耄莫耳）添加於含2-[5-甲基-2-(2-哌啶-4-基乙基胺基）_嘧 σ定基]-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺（7〇〇毫克，1 61毫 莫耳）之CH3〇H(l 5毫升）及二氯甲烷（15毫升）攪拌溶液中。 形成淺色懸浮液，且使所得混合物攪拌9〇分鐘。使混合物 冷卻至-5 C，再以粉末狀侧氫化納（3 04毫克，&Q4毫莫耳） 處理。使混合物在-5至0°C下攪拌60分鐘，接著使之緩慢 升溫至室溫，形成澄清溶液。濃縮後，使粗產物進行矽膠 層析，以2 M Nh3/CH3OH之二氯甲烷·· 4-15%溶離，獲得 汽色固體游離驗。使此游離驗溶於CH3〇H(20毫升）及二氯 甲烷（20毫升）中，且以12 Ν Ηα(1·3毫升）處理，形成黃色 溶液。經濃縮且在8(TC下真空乾燥後，獲得黃色固體標題 化合物（745毫克，產率89%)。ES+(w/z) 45〇 [M(游離鹼)+h]。 實例128 2 [5 -甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）_嘧啶基卜苯并[b] 嗟吩-4-羧酸環丙基醯胺 使用2-〇甲基_2_(2_旅啶-心基乙基胺基嘴啶_4·基卜苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法，自2_(2-氯巧_甲基青 疋-4-基）-苯并噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及4_(3_胺基丙 基）辰疋-1-羧酸第三丁酯合成並分離出黃色固體標題化合 物。ES+O/z) 450 [M+H]。 實例129 2-{5-甲基_2-[3-(1_曱基哌啶_4_基）_丙基胺基卜嘧啶·4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基_2-[2-(卜曱基哌啶_4-基）_乙基胺基卜嘧啶_ I15294.doc 200800201 4-基}-苯并[b]。塞吩_4，gt環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 2-[5-甲基-2-(3-旅唆_4·基.丙基胺基）_嘯咬冰基]-苯并叫塞 吩-4-羧酸環丙基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物： ES+O/z) 464 [M(游離鹼）+H]。 實例130 啶-4-基）-笨并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-ί>(1-乙基哌啶·‘基）·乙基胺基卜嘧啶·^ 基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自孓 [5-曱基-2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）_嘧啶基]_苯并[b]噢 吩-4-羧酸環丙基醯胺及M臭…2_氟乙烷合成並分離出黃色 固體標題化合物。ES + O/z) 496 [M(游離鹼）+H]。 實例131 2-{2-[3-(1-環丙基-哌啶基）-丙基胺基]-5-甲基嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(l-環丙基哌啶-4-基）-丙基胺基]-嘧啶_ 4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES + (m/z) 490 [M(游離鹼)+H]〇 實例132 2-{2-[3-(l-甲基-哌啶-4-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜笨并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5 -曱基- 2- [2-(l -曱基旅唆-4-基）-乙基胺基]-哺n定 115294.doc -104- 200800201 4-基}-苯并吩_4_賴環丙基義二鹽酸鹽之方法，自 2 [2 (3哌啶I基丙基胺基）_嘴咬_4_基]-苯并卜]噻吩冰緩 酸環丙基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。ES+(^) 450 [M(游離鹼）+H]。 實例133 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪_1_基）-丙基胺基]_嘧啶_4_基卜 苯并[b]嗟吩-4-羧酸甲氧基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2_[3_(4·甲基哌嗓小基）_丙基胺基]“密啶| 基}-苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ (2,5-二氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸合成並分離出黃 色固體標題化合物。ES+O/z) 475 (35C1)及477 (37C1) [M(游 離鹼）+H]。 實例134 2-[5-氯-2-(3-哌嗪-1-基_丙基胺基）_嘧啶_4_基]_苯并[^噻 - 吩-4-羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并 [b]嗟吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法形成游離鹼。使用{5_ 氟-2-[3-(l-曱基哌嗪-4-基）_丙基胺基]_嘧啶_4-基苯并[b] 嗟吩-4-魏酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法形成鹽酸鹽。自2_ (2,5-二氯哺唆-4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸甲基醯胺合成並 分離出黃色固體標題化合物。ES+(m/z) 445 (35C1)及447 (37C1) [M(游離鹼）+H]〇 實例135 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌嗪·丨-基）·丙基胺基]_嘧啶_4_基}- 115294.doc -105- 200800201 苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺三鹽酸鹽 使用2气5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-丨-基）—丙基胺基]_嘧啶 基}-本并[b]嗟吩-4-魏酸壤丙基酿胺三鹽酸鹽之方法，自2_ (2,5_二氯嘧啶_4_基）-苯并[b]噻吩_4-魏酸甲基醯胺及3_(4_ 乙基哌嗪-1-基）-丙基胺合成並分離出黃色固體標題化合 物。ES+(_) 473 (35C1)及 475 rC1) [M(游離鹼）+H]。 實例136 2-{5-氯-2-[2-(1-甲基_哌啶-4-基）_乙基胺基]-嘧啶-4-基卜 苯并[b]嗟吩-4-魏酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基_丙基胺基）_嘧啶基卜苯并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及2_{5_氟—2_[3_(1_曱基哌啶_‘ l·丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩羧酸環丙基醯胺二 鹽酸鹽之方法，自2-(2,5-二氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩 羧酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。ES+(所々) 444 (35C1)及 446 (37C1) [M(游離驗）+h]。 實例137 2-(5_氯-2-[3-(l-甲基哌啶_4_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基}· 本并[b]嗟吩-4-缓酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-[5-氟-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）_嘧啶基]-苯并 1>]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及2_{5-氯_2-[3_(1_甲基哌啶_4_ 基）-丙基胺基]-¾、啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 一鹽酸鹽之方法，自2-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-苯并噻吩-4-羧酸甲基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES+(m/z) 458 (35C1)及 460 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 115294.doc 200800201 實例138 2_[5-溴-2-(2_哌啶—4-基_乙基胺基）_嘧啶_4_基]-苯并^^噻 吩-4-羧酸甲基醯胺 使用2-[5-氟-2-(3-哌唆〜4-基丙基胺基）-嘧啶_4_基卜苯并 [b]噻吩_4_鲮酸環丙基醯胺之方法，自2_(5_溴_2_氯嘧啶 基）_笨并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體標 題化合物。ES + O/z) 474 (79Br)及476 (81Br) [M+H]。 實例139 2_{5-溴-2-[2_(l-甲基哌啶_4_基）-丙基胺基]_嘧啶_4_基卜 苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氟-2-[3-(1_曱基哌啶-4-基）-丙基胺基]-嘧啶 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2_ [5-溴-2-(2-哌啶-4-基_乙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩· 4-魏酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES+O/z) 488 (79Br)及 490 (81Br) [M(游離鹼）+H]。 實例140 2_{5-溴-2-[2-(l-環丙基哌啶-4-基）-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氟-2-[3-(l-環丙基哌啶-4-基）-丙基胺基μ嘧 4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 2-[5-漠-2_(2-口辰唆-4-基-乙基胺基）-喊唆-4-基]-苯并[13]嗟 吩-4-羧酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES+O/z) 514 (79Br)及 516 (81Br) [M(游離鹼）+H]。 實例141 115294.doc -107 - 200800201 2-[5-溴-2-(3-哌啶_4_基丙基胺基）_嘧啶_4_基]_笨并[b]噻 吩-4-羧酸曱基醯胺 使用2[5-氟-2-(3-派咬-4-基丙基胺基）-嘴11定_4->基]_苯并 [b]噻吩-4-綾酸環丙基醯胺之方法，自2 — (5_溴_2_氯嘧啶_心 土）本弁[b]塞力_4_叛酸甲基酿胺合成並分離出黃色固體標 題化合物。ES+(m/z) 488 (79Br)及490 (81B〇 [M+H]。 實例142 2-{5-溴-2-[3-(1-甲基哌啶-4_基）_丙基胺基>嘧啶_4_基卜 苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 使用2 { 5 -氟_2-[3-(1-曱基派咬-4-基）-丙基胺基]密咬_4_ 基卜苯并[b]噻吩_4•羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自孓 [5溴2-(3-旅咬_4_基-丙基胺基）_嘧唆_4_基]-苯并[b]嗟吩_ 4一羧酸甲基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES+(m/z) 502 (79Br)及 504 (81Β〇 [M(游離驗）+H]。 實例143 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b] 噻吩-4-羧酸甲基醯胺 使用2 [5_鼠-2-(3-旅°定-4-基丙基胺基）-哺唆-4-基]_笨并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法，自2_(2_氯_5_甲基嘧啶_ 4-基）-苯并[b]噻吩-‘羧酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體 標題化合物。ES+〇/z) 424 [M+H]。 實例144 h{5-甲基_2_[3-(1-曱基哌啶_4_基）_丙基胺基]_嘧啶 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 115294.doc 200800201 使用2-{5-氟-2-[3-(l-甲基哌啶-4-基）·丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2_ [5 -甲基-2-(3-哌啶-4-基-丙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻 吩-4-羧酸甲基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合物。 ES+O/z) 438 [M(游離鹼）+H]。 實例145 2-{5-漠-2-[3-(4-曱基〇辰咬_1_基）_丙基胺基]_哺唆_4_基卜 苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪_1_基）_丙基胺基]•嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸甲基醯胺合成 並分離出黃色固體標題化合物。ES+(m/z) 503 (79Br)及505 (81Br) [M(游離鹼)+H]。 實例146 2-{5-溴-2-[3-(4-曱基哌嗪_丨_基> 丙基胺基μ嘧啶_4_基卜 苯并[b]噻吩_4-羧酸曱基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-^基卜丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ (5-溴-2-氣-嘧啶-4-基）-笨并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺合成 並分離出黃色固體標題化合物。ES+(m/z) 517 (79b〇及519 (81Br) [M(游離鹼)+H]。 實例147 2·{5-涘-2-[2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4_亞基）_乙基胺基]_嘧 啶-4-基}-苯并[b]噻吩·4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 115294.doc -109- 200800201

美 、，氯曱基哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-、、并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2- (、、氯& °疋基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及2-_ ( ’ ’ ’6四甲基哌啶-4_亞基)_乙基胺合成並分離出黃色固 體标題化 口物。ES + (w/z) 554 (79βΓ)及556 (81^) [m(游離 鹼）+H]。 實例148 2-{5-氯-2-[2-(2,2,6,6-四甲基哌啶_4_亞基乙基胺基卜嘧 啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5_氣-2-[3-(4-曱基哌嗪―丨-基卜丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]嚷吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2_ • (2,5_二氯嘧啶基）_苯并[b]噻吩-4_羧酸環丙基醯胺及2- (2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-亞基）_乙基胺合成並分離出黃色固 體標題化合物。ES+(w/z) 510 (35C1)及 512 (37C1) [M(游離 鹼）+H]° 實例149 2-{5-邊-2-[2-(4-甲基〇辰唆_4-基）乙基胺基]-哺咬_4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使含2-(5-溴氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基 115294.doc -110- 200800201 醯胺（400毫克，0.979毫莫耳）、4-(2-胺基乙基）-4-曱基-哌 啶-1_羧酸第三丁酯（474毫克，1.96毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（253毫克，1.96毫莫耳）之1，4-二噁烷（10毫升）攪拌混 合物在90°C及氮氣中加熱1 8小時。在室溫下濃縮混合物， 且使粗產物在矽膠上以3% 2 M NH3/MeOH之二氯甲烷溶離 層析，獲得602毫克4-{2-[5-溴-4-(4-環丙基胺基曱醯基苯 并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-乙基}-4-甲基哌啶-1-羧酸 第三丁酯。接著使此物質（132毫克，0.220毫莫耳）溶於 ® MeOH(10毫升）及二氯曱烷（5毫升）中，且使無水HC1氣體通 入該溶液歷時5分鐘進行去保護。使熱的黃色溶液在室溫 下攪拌1.5小時，接著濃縮，獲得黃色固體標題化合物（126 毫克，產率 100%)。ES+ 〇/z) 514 (79Br)及 516 (81B〇 [M(游離鹼）+H]。 基本上如2-{5-、/臭-2-[2-(4-甲基娘咬-4 -基）-乙基胺基]-。密 咬-4-基}-苯并[b]嗟吩-4-魏酸環丙基蕴胺二鹽酸鹽所述般 製備下列化合物，且分離出二鹽酸鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+H] 150 2-{5-氣-2-[2-(4-甲基派咬-4-基)-乙基胺基]-°¾淀-4-基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 444 (35α)， 446 (37C1) 151 2-{5-氯-2-[2-(4-曱基。辰咬-4-基)-乙基胺基]-哺淀-4-基}- 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 470 (35α)， 472 (37C1) 152 2-{5-曱基-2-[2-(4-曱基哌啶-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 450 153 2-{5-氯-2-[2-(l，4-二曱基哌啶-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4- 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 484 (35C1)， 486 (37C1) 154 2-{5-氯-2-[2-(l，4-二曱基哌啶-4-基)-乙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩_4·羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 458 (35C1)3 460 (37C1) 115294.doc -111 - 200800201 155 2-{2-[2-(1，4-二甲基派咬-4-基)-乙基胺基]-哺17定-4-基}-苯 并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 464 156 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基旅咬-4-基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 484 (35CI)5 486 (37C1) 157 2-{5-氯-2-[3-(l，4-二甲基σ底咬-4-基)-丙基胺基]-哺唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 498 (35C1)， 500 (37C1) 158 消旋2-{5-氯-2-[3-經基-3-(4-甲基旅咬-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩冬羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 450 (35αχ 452 (37C1) 159 2-{5·曱基-2-[3-(4-甲基〇底咬-4-基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4·羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 464 160 2-{2-[3-(1，4-二甲基哌啶-4-基 >-丙基胺基1-5-甲基嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 478 161 消旋2·{5-氯-2-[3-(l，4-二曱基哌啶-4-基)各羥基丙基胺 基]-嘧啶_4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 514 (35α)， 516 (37C1) 實例162 2-{5->臭-2_[2-(2,2,6,6-四甲基口辰唆-4 -基）-乙基胺基]-口密 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽

使用2-{5-氣- 2- [3-(4-甲基旅嘻-1-基）-丙基胺基]-嘴唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，自2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及2-(2,2,6,6-四甲基·哌啶-4-亞基）-乙基胺合成並分離出黃色固 體標題化合物。ES+(m/z) 556 (79Br)及 558 (81B〇 [M(游離 鹼）+H]。 實例163 2 ·{ 5 - >臭_ 2 - [ 2 - (1，4 -二甲基旅淀-4 -基）乙基胺基]-σ密σ定-4 _ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 115294.doc 112- 200800201 於〉谷於3:1 MeOH/二氯甲烧（8毫升）中之2_{5_演-2_[2_(4-甲基旅唆-4-基）-乙基胺基]-嘴σ定-4-基卜苯并[b]嗟吩_4_羧酸 環丙基醯胺二鹽酸鹽（〇·2〇〇克，〇·34毫莫耳）中添加37.4% 甲酸水溶液（0.076毫升，1.02毫莫耳）。i小時後，以冰浴 使反應混合物冷卻且於二分鐘内逐次添加硼氫化鈉。使反 應於冰洛中進行1小時，且在室溫下進行1小時。Tlc顯示 含中間物，且在〇°C下添加額外等當量之硼氫化鈉。3〇分 鐘後’將全部反應混合物加於碎膠管柱中且經層析，以3 _ 7%(2 M NHVMeOH)之二氯曱烷溶離，獲得116毫克（產率 64〇/。）之甲基化產物。以濃HC1溶液處理使之轉化成標題化 合物，且分離出黃色固體。ES+(w/z) 528 (79Βγ)及53〇 (81Br) [Μ(游離鹼)+η] 〇 實例164 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜本并[b]嘆吩_4-鼓酸甲基醯胺三鹽酸鹽 在25 C下使含2-{5-甲基-2-〇(4-甲基哌嗪基）_丙基胺 基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩_6_羧酸（2〇9毫克，〇.42〇毫莫 耳）、2·0 M甲基胺之THF(〇.8〇毫升，i 6毫莫耳）、二異丙 基乙胺（0.42毫升，2.4毫莫耳）、（苯并三唑基氧基）參（二 甲月女基）鱗六氟構酸鹽（3 14毫克，〇 · 71 〇毫莫耳）及氯化鐘 (222¾克，5.23毫莫耳）之混合物在DMF(5毫升）中攪拌2〇 小時。移除溶劑且使殘留物在矽膠上以2.〇 M NH3/Me〇H/ 二氯甲烷0-10%溶離層析，獲得黃色固體所需之甲基醯胺 (80毫克，產率43%)。使游離鹼溶於甲醇（2毫升）及二氯甲 115294.doc -113- 200800201 笔升）中’添加HC1/二乙醚溶液（3毫升，μ)，且使混合 物擾拌10分鐘。過濾黃色固體，以二乙醚洗滌且在5〇。〇下 真空乾無6小時，獲得黃色固體標題化合物（94毫克，產率 100%)。ES+〇/z) 439 [Μ(游離鹼）+η]。 實例165 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基旅嗪_1_基）·丙基胺基]-嘧啶_‘ 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸咄啶-3-基醯胺四鹽酸鹽 在室溫下使含2-{5-甲基-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基胺 基]“密淀-4-基}-苯并[b]噻吩_6_羧酸（25〇毫克，〇·5〇〇毫莫 耳）、3-胺基吡啶（147毫克，156毫莫耳）、二異丙基乙胺 (0.27晕升）、（苯并三唑4 _基氧基）參（二甲胺基）鱗六氟磷酸 鹽（278毫克，〇·63毫莫耳）及氯化鋰（226毫克，5.34毫莫耳） 之混合物在DMF(5毫升）中於25°C攪拌20小時。移除溶劑 且使殘留物在矽膠上以2·〇 M NHs/MeOH之二氯甲烧〇_1〇% 溶離層析，獲得固體。使所得固體溶於二氯甲烷（2毫升）且 φ 添加二乙醚直到形成沉澱為止。經過濾且乾燥後，獲得固 體游離鹼（61毫克，產率24%)。使之溶於甲醇（1·5毫升）及 二氯甲烷（1.5毫升）中，添加HC1/二乙醚溶液（3毫升，1〇 Μ) 且使混合物攪拌10分鐘。過濾所得固體，以二乙醚洗滌且 在50°C下真空乾燥3小時，獲得棕色固體標題化合物（35毫 克，產率 11%)。ES+O/z) 502 [M(游離鹼）+H]。 實例16 6 2·[5 -曱基-2-(3-旅唤-1-基丙基胺基）-喊唆_4-基]-苯并[b] 噻吩_6_羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽 115294.doc -114- 200800201 使含2-(2 -氯-5-甲基哺n定-4-基）-苯并[b]嗟吩-6-緩酸甲基 醢胺（263毫克，0.830毫莫耳）、4-(3-胺基丙基）-哌嗪-1-羧 酸第三丁酯（358毫克，1.47毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.44 毫升）之1，4-二噁烷（10毫升）混合物在95°C下加熱20小時。 冷卻後移除溶劑且使殘留物在矽膠上以2.0 Μ NH3/Me〇H 之二氯甲烷0-10%溶離層析，獲得4-{3-[5-甲基-4-(6-甲基 胺基甲醯基-苯并[b]σ塞吩-2-基）-嘴唆-2-基胺基]"丙基卜σ底 嗪-1-羧酸第三丁酯（191毫克，產率44%)。將中間物溶於 THF(8毫升）中且添加5Ν鹽酸（5毫升）。使溶液在70°C下加 熱4.5小時，接著冷卻再使溶劑蒸發。於殘留物中添加曱 醇且使混合物經聲振30分鐘。過濾固體且以二乙醚洗滌， 接著於50°C真空烘箱中乾燥18小時，獲得標題化合物（129 毫克，產率66%)。ES+(m/z) 425 [M(游離鹼）+H]。 下列化合物基本上如2-[5-甲基-2-(3-哌嗪-1-基丙基胺 基）-嘧啶-4-基]-苯并[b]噻吩-6-羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽所述 般製備，且分離出二或三-鹽酸鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+H] 167 氯-2-[3·(4-甲基哌嗪-1-基)丙基胺基]-嘧啶冰基> 苯并[b]噻吩_6_羧酸噻唑-2-基醯胺二鹽酸鹽 528尸Cl)， 530(37C1) 168 2_[5H〇哌嗪-1-基丙基胺基)-鳴啶-4-基]-苯并Μ噻 曱基醯胺三鹽酸鹽 459fCl)， 461(37C1) 169 ^:{5_氯_2-[3-(4·曱基哌嗪小基)丙基胺基]_痛啶-4-基卜 分-6-羧酸二曱基醯胺二鹽酸鹽 473(^C1)， 475(37C1) 170 2-[5-氯-2<3-哌嗪-1-基丙基胺基)-哺啶-4-基]-苯并[bj噻 基醯胺二鹽酸鹽 445(jdC1)? 447(37C1) 171 氯ΉΗ4·曱基哌嗪小基)丙基胺基]-痛啶氺基卜 羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 459(^01), 461(37C1) 115294.doc -115- 200800201 172 2-[5-曱基-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基)-嘧啶-4-基]-苯并[b] 噻吩_6-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 424 173 2-{5-曱基-2-[3-(l-曱基旅咬-4-基)-丙基胺基]-嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 438 174 2-(2-{3-[1-(2-氟乙基)-旅咬-4-基]-丙基胺基}-5-曱基哺 啶-4-基)-苯并[b]噻吩-6·羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 470 175 2-{5-氯-2-[3-(l-甲基旅咬-4-基)-丙基胺基]-哺咬-4-基}_ 苯并[b]噻吩-6-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽 458(35C1)， 460(37C1) 176 (2-{5-曱基-2J[2-(1-甲基派11 定-4-基)-乙基胺基]-哺咬-4-基卜苯并[b]噻吩-6-基)-嗎啉_4·基-甲酮二鹽酸鹽 480 177 N-(2-{2-[3-(4-曱基旅嘻-1-基)-丙基胺基]-嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-甲烷磺醯胺三鹽酸鹽 475 178 N-(2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-6-基甲基)-甲烷磺醯胺三鹽酸鹽 489 179 C，C，C-三氟-N-(2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基旅嗪-1-基)-丙基 胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)甲烷磺醯胺三 鹽酸鹽 543 實例180 {2 - [5 -甲基-2- (2-旅唆-4-基乙基胺基）-嘴唆-4-基]-苯弁[b] σ塞吩-6 -基}-嗎淋-4 -基甲闕 使用2-[5->臭-2-(2-旅咬-4-基乙基胺基）-0密咬-4 -基]-苯弁 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法，自[2-(2-氯-5-曱基嘧 啶-4-基）-苯并[b]噻吩-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮及4-(2-胺基乙 基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯合成並分離出黃色固體標題化合 物。ES + O/z) 466 [M+H]。 實例181 N-(2-{5 -氯-2-[3-(4 -曱基旅嗓-1 -基）-丙基胺基]-13密唆-4-基卜苯并[b]噻吩-6-基甲基）-甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽 於小瓶中添加含[4-(6-胺基甲基-苯并[b]噻吩-2-基）-5-氯 鳴0定-2 -基]-[3-(4-甲基旅嗓-1-基）-丙基]•胺（22.6宅克’ 0.0524毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）、含二異丙基乙胺（7.5毫 克，0.0578毫莫耳）之二氯曱烷（0.5毫升）及含甲烷磺醯氯 115294.doc -116- 200800201 (8.24毫克，0.0578毫莫耳）之二氯曱烷（0·5毫升）。將混合 物置於行星式搖晃器上隔夜。減壓濃縮混合物且進行逆相 純化，以 10-60% 0.1% TFA 之 CH3CN/0.1% TFA 之水在 C18 Symmetry管柱上溶離，獲得黃色固體標題化合物（24.8毫 克，產率56%)。ES+O/z) 509 (35C1)及 511 (37C1) [M(游離 鹼）+H]。 使用N-(2-{5-氯·2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6_基甲基）-甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽 之方法，合成並分離出下列化合物之三氟乙酸鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [Μ(游離鹼)+H] 182 Ν-(2·{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪·1_基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-6-基曱基)-C-苯基·甲烷磺醯胺三氟乙 酸鹽 585(35C1)， 5 87(37C1) 183 2,2,2-三氟乙燒石黃酸(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基派唤-1-基)-丙 基胺基]-嘧啶-4-基}苯并[b]噻吩-6-基甲基)-醯胺三氟乙 酸鹽 577(35C1)， 579(37C1) 184 丙烧-1-石黃酸(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基派嘻-1-基)-丙基胺基]_ 嘧啶斗基}-苯并[b]噻吩-6-基曱基)-醯胺三氟乙酸鹽 537(35C1)， 539(37C1) 185 壤丙烧石黃酸(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基旅嘻-l-基)-丙基胺基]-嘧啶_4_基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-醯胺三氟乙酸鹽 535(35C1)3 537(37C1) 實例186 N-(2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]•嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-6-基曱基）-甲烷磺醯胺三鹽酸鹽 於含[4-(6-胺基曱基苯并[b]噻吩-2-基）-5-氣嘧啶-2-基]- [3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基]-胺（175毫克，0·406毫莫耳）之 > 二氯甲烷（5毫升）溶液中添加二異丙基胺（11 5毫克，0.893 毫莫耳），接著添加含曱烷磺醯氯（93.0毫克，0.812毫莫耳） 115294.doc -117- 200800201 之二氯甲烷（8毫升）。將混合物置於搖晃塊上3天。經濃縮 及逆相純化，以10-60% 0.1% TFA之CH3CN/0.1% TFA之水 溶離，使用C18 Symmetry管柱溶離後，獲得黃色固體標題 化合物之TFA鹽（236毫克，產率68%)。將此TFA鹽溶於 ]\4€〇11(20宅升）中’且添加在碎膠上之观(^16碳酸鹽（2.5 克’約6當量）並搖晃混合物。3小時後，過濾混合物且減 壓濃縮’獲得白色固體游離鹼（14〇毫克）。將此游離鹼溶於 MeOH/THF(l:l，1〇〇 毫升）中且添加 4N HC1/1，4二噁烷」 籲 *升）。攪拌5分鐘後，減壓濃縮混合物，獲得黃色固體標 題化合物（144毫克，產率57%)。ES+(m/z) 509 (35C1)及 511 (37C1) [M(游離鹼)+h]。 實例187 環丙烷磺酸（2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]_ 哺嗓-4-基卜苯并[b]噻吩_6_基曱基 >醯胺三鹽酸鹽 於含[4-(6-胺基曱基苯并噻吩_2-基>5_氯嘧啶基卜 φ [3-(4-甲基旅嗪-1-基）_丙基]_胺（175毫克，〇·4〇6毫莫耳）之 二氯甲烷（5毫升）溶液中添加二異丙基胺（115毫克，〇·893 毫莫耳）’接著添加含環丙烷磺醯氯（114毫克，〇·812毫莫 耳）之二氯甲烧（8毫升）。將混合物置於搖晃塊上3天。經濃 縮及逆相純化，以10-60❶/。〇·ι〇/。TFA之CH3CN/0.1% TFA之 水’使用Cl8 Symmetry管柱溶離後，獲得黃色固體標題化 合物之TFA鹽。將此TFA鹽溶於MeOH(25毫升）中，且添加 在矽膠上之Silicycle碳酸鹽ai克，約7當量），並搖晃混合 物。3小時後，過濾混合物且減壓濃縮，獲得白色固體游 115294.doc -118- 200800201 離鹼（192毫克）。將游離鹼溶於MeOH/THF(l:l，100毫升） 中且添加4 N HC1/1，4-二噁烷（1.1毫升）。攪拌5分鐘後，減 壓濃縮混合物，獲得黃色固體標題化合物（203毫克，產率 78%)。ES+(m/z) 535 (35C1)及 537 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例188 1-(2-{5-氣- 2- [3-(4 -曱基旅嗓-l -基）-丙基胺基]-。密。定-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基）-3-丙基脲三氟乙酸鹽 於小瓶中添加含[4-(6-胺基曱基-苯并[b]噻吩-2-基）-5-氯 ® 嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基]-胺（22.6毫克， 0.0524毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）及含異氰酸丙酯（4.92毫 克，0.0578毫莫耳）之二氯曱烷（0.5毫升）。將混合物置於行 星式搖晃器上隔夜。減壓濃縮混合物且進行逆相純化，以 10-60% 0.1% TFA 之 CH3CN/0.1% TFA 之水在C18 Symmetry 管柱上溶離，獲得黃色固體標題化合物（35.4毫克，產率 79%)。ES+O/z) 516 (35C1)及 518 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 使用1-(2-{5 -氯-2-[3- (4 -甲基略嗓-1-基）-丙基胺基]-。密唆-4-基}-苯弁[b]0塞吩-6-基甲基）-3 -丙基脈二氣乙酸鹽之方 法，合成下列化合物且分離出三氟乙酸鹽。 實例 化合物 (MS (ES+) m/z [M+H] 189 1-(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基曱基)-3-環己基脲三氟乙酸鹽 556(35C1)， 558(37C1) 190 1-节基-3-(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基σ底τI秦-l-基)-丙基胺基]-σ¾咬-4-基}-苯并[b]嘆吩-6-基曱基)-脲三氟乙酸鹽 564(35C1)5 566(37C1) 191 1-(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基略唤-1-基)-丙基胺基]-鳴唆-4-基}-苯并[b]噻吩-6-基甲基)-3-(4-曱基苄基)-脲三氟乙酸鹽 578(35C1)， 580(37C1) 192 1-(2-{5-氯-2-[3-(4-曱基旅嘻-1-基)-丙基胺基]-哺°定-4-基}-苯并[b]n塞吩-6-基曱基)-3-(4-敗节基)-腺二氟乙酸鹽 582(35C1)5 584(37C1) 115294.doc -119- 200800201 594(35C1)， 596(37C1) 實例194 [4-(6-演苯并[b]噻吩_2_基）·5_氯嘯咬_2_&H3_(4_甲基哌 嗪-1-基）-丙基]-胺三鹽酸鹽

使用[4-(苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶_2_基H3_(4_甲基哌嗪_ 1-基）-丙基]-胺之方法，自4_(6溴苯并[b]噻吩m2,5_ 二氯嘧啶合成並分離出橘色固體標題化合物。ES+(m/z) 480 ( Cl， Br)，482 ([37C1，79Br]及[35C1，81Br])及 484 (37C1，81Br) [M(游離鹼)+h]。 實例195 l-(2-{5-氯-2·[3-(4-甲基哌嗪·丨—基卜丙基胺基卜嘧啶_4_ 基}-笨并[b]嗟吩-6-基）-吼π各淀_2-®g 於微波管中饋入[4-(6-溴苯并[b]噻吩-2-基）-5-氣嘧啶-2-基]-[3-(4-甲基娘嗪-1_基）_丙基]-胺（〇〇45克，〇.〇94毫莫 耳）、1.5當量之2-各唆g同（0.012克，〇14毫莫耳）、4莫耳 φ %乙酸把（0·010克，0.0040毫莫耳）、8莫耳％ Xantphos (0.050克’ 0.0080毫莫耳）、ι·5當量碳酸鉋（0 049克，〇15 毫莫耳）及乙腈（2毫升）。將反應密封且於微波條件下在15〇 °C下加熱15分鐘，經冷卻、過濾再經蒸發，獲得紅色油。 使該粗物質進行逆相純化，使用C18 Xterra管柱以20-95% CH3CN/0.01 N NEUHCO3之水，溶離，獲得淺黃色固體標 題化合物（0.012克，產率23%)。ES + (m/z) 485 (35C1)及 487 (37C1) [M+H]。 使用1-(2-(5 -氣-2-[3-(4-甲基旅嗪-1-基）_丙基胺基]密唆_ 115294.doc -120 - 200800201 4-基}_苯并[咐吩冬基卜叫^^之方^合成並分離 出下列化合物之游離鹼。 實例 7匕合物 ~ ： —--- MS (ES+) m/z ΓΛ/Γ_μΡΤ1 196 1 0^7 I_ivl 1 JTXJ 485(35C1)5 487(37C1) ly / 528(35C1)， 530(37C1) 實例198

2-(1心引噪-3基）善(2_{2-[3_(4_甲基哌嗓小基）丙基胺 基l·嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩_6_基）_乙醯胺

於被波管中饋入[4-(6-溴苯并[b]嗟吩-2-基）-嘴唆-2-基]-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基]_胺（〇 〇7〇克，〇 16毫莫耳）、 1.5當篁之2-(1Η-σ弓丨蜂-3-基）乙醯胺（〇·〇41克，〇·24毫莫 耳）、4莫耳％參（二亞苄基丙酮）二把（〇)(5·8毫克，〇 〇〇63毫 莫耳）、8莫耳％ Xantphos(7.3毫克，0.013毫莫耳）、1.5當 量碳酸铯（77毫克，0.24毫莫耳）及乙腈（2毫升）。將反應密 封且於微波條件下在150°C下加熱5分鐘，經冷卻、過濾再 經蒸發’獲得黃色油。使該物質進行逆相純化，使用C18 Xterra管柱，以 20-95% CH3CN/0.01 M NH4HC03之水溶 離，獲得淺黃色固體標題化合物（23毫克，產率26%)。 115294.doc -121- 200800201 ES+(m/z) 540[M+H]。 使用2-(1H-n引哚_3_基）_N_(2_{2_[3_(4_f基哌嗪基）丙 基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩_6_基）_乙醯胺之方法，合 成並分離出下列化合物之游離鹼。 實例 化合物 -- MS (ES+) m/z [M+H] 199 (R，S)_l-(2-{2_[3-(4-甲基哌唤-1-基)-丙基胺基]•嗦4 本弁[b]嗟吩-6-基)-5-氧代β比洛咬-2-幾酸乙西肖 523 200 2-[4-(2-羥基-3-異丙基胺基丙氧基 基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-痛啶-4-基}-苯并[b]噻吩冬基^乙 醯胺 土； 632 實例201 {5-鼠-4-[6-(吼咬-2-基胺基）-苯并[|3]嗟吩-2-基]-。密唆_2_ 基}-[3-(4-甲基旅嗪-1-基）_丙基]_胺 於微波管中饋入[4-(6-溴苯并[b]噻吩_2_基）-5_氯嘧啶_2_ 基]-[3-(4-甲基略嗪-1-基）-丙基]_胺（45毫克，〇 〇94毫莫 耳）、2·5當量u比咬·2_胺（28毫克，〇·3〇毫莫耳）、2莫耳％參 (二亞苄基丙酮）二銘（〇)(1·7毫克，〇·〇〇2〇毫莫耳）、6莫耳0/〇 籲 Xantphos(3.5毫克，0.0060毫莫耳）、2.5當量碳酸鉋（77毫 克，0.24毫莫耳）及乙腈（2毫升）。將反應密封且於微波條 件下在150 °C下加熱15分鐘，經冷卻、過濾再經蒸發，獲 得黃色油。使該粗物質進行逆相純化，使用C18 Xterra管 柱，以10-70% CH3CN/0.01 M NH4HC03之水溶離，獲得淺 黃色固體標題化合物（15毫克，產率33%)。ES+ (m/z) 494 (35C1)及496 (37C1) [M+H]。 實例202 115294.doc -122- 200800201 ^^甲基-3-(2-{2-[3-(4-甲基哌嗪_1_基）_丙基胺基]_嘧啶_ 4-基卜苯并[b]噻吩_6_基）-苄醯胺 於微波管中饋入[4-(6-溴笨并噻吩基嘧啶々，基]-[3-(4-甲基旅嗪_1_基）·丙基]_胺（41毫克，〇〇92毫莫耳）、 1.6當量之3_(曱基胺基甲醯基）苯基晒酸（27毫克，〇15毫莫 耳）、5莫耳。/。肆（三苯基膦）鈀（〇)(5 〇毫克，〇 〇〇46毫莫 耳）、1.2當量NaHC03(l〇毫克，〇·ιι毫莫耳）及2:1 DMSO/H2〇溶液（3毫升）。將反應密封且於微波條件下在 17〇°C下加熱20分鐘，冷卻、經scx管柱過濾，且以二氯 曱烷/Me〇H(1:1)洗滌數次。產物再以0·1 Μ NH3之MeOH溶 液釋出，經收集且蒸發，獲得棕色油。使該油進行逆相純

化，使用 C18 Xterra 管柱，以 5_95。/〇 CH3CN/0.01 N NH4Hc〇3之水溶離，獲得淺黃色固體標題化合物毫 克’產率 40%)。ES+ (m/z) 501 [M+H]。 實例203 2·{5-甲基-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基丙基胺基]_嘧啶 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸（3-氟苯基）_醯胺 於含聚合物結合之四氟盼（3.5克，4.5毫莫耳）之無水 DMF(35毫升）懸浮液中添加2_{5_曱基_2_[3_(4_曱基哌嗪_丄_ 基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩_6_羧酸（3·38克， 6· 67¾莫耳）及二異丙基乙胺（2.4毫升，14毫莫耳），接著添 加含4-(N，N-二曱基胺基）π比n定（〇·331克，2.71毫莫耳）之無 水二氯甲烧（75毫升）。使反應搖晃1〇分鐘。接著於其中添 加含Ν，Ν-二異丙基碳二醯亞胺（0·173毫升，112毫莫耳）之 115294.doc -123- 200800201 無水二氯甲烧（35毫升），且使所得混合物在Quest 210上及 室溫下混合3小時。接著過濾懸浮液且以DMF(3x3毫升）、 二氯甲烷（3x3毫升）、異丙醇（3x3毫升）及無水DMF(2x3毫 升）洗滌，且經脫水，獲得與聚合物結合之活性酯。於該 聚合物結合之活性酯（0.100克，0.129毫莫耳）中添加含3-氟 苯胺（15毫克，0_13毫莫耳）之無水DMF(2.5毫升）溶液，且 使混合物在室溫下攪拌3小時。過濾溶液且收集樹脂。以 DMF(3x3毫升）洗滌樹脂。濃縮合併之濾液，獲得所需醯 胺，使之進行逆相純化，使用C18 Xtenra管柱，以10-70% CH3CN/0.01 N NH4HC03之水溶離，獲得淺黃色固體標題 化合物（9.5毫克，產率10%)。ES+(m/z)519[M+H]。 使用2-{5 -甲基- 2- [3-(4-甲基旅嗓-1-基）-丙基胺基]-嘴淀· 4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸（3-氟苯基）-醯胺之方法，合成且 分離下列化合物之游離鹼。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M+Hl 204 2-{5-曱基-2-[3-(4-甲基旅嗓-1-基)-丙基胺基]-°¾咬-4-基}_ 苯并[b]噻吩-6-羧酸(2-羥基-2-苯基乙基 > 醯胺 545 205 2-{5-曱基-2-[3-(4-曱基ϋ底唤-1-基)-丙基胺基]基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸[2-(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-醯胺 519 206 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯弁[b]a塞吩-6-叛酸(6-氯®比咬-3-基甲基)-酿胺 5 50(35C1)， 552(37C1)

使用2-{5 -曱基_2-[3-(4-甲基略嗓-1-基）-丙基胺基]-哺淀-4-基}-苯弁[b]嗟吩-6-竣酸（3 -敗苯基）-酿胺之方法，自2_ {5 -氣-2-[3-(4 -甲基旅嗓-1-基）-丙基胺基]密11 定-4-基}-苯弁 [b]噻吩-6-羧酸合成且分離出下列化合物之游離鹼。 115294.doc -124- 200800201 實例 化合物 MS (ES+) m/z ΓΜ+Η] 207 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪小基)-丙基胺基]-嘧啶4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸吡啶-3-基醯胺 522(35C1)， 524(37C1) 208 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸(2-羥基-2-苯基乙基)-醯胺 565(35C1)， 567(37C1) 209 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并W噻吩·6-羧酸(呋喃-2-基曱基)-醯胺 525(35C1)， 527(37C1) 210 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸[2-(1Η-咪唑-4-基)-乙基]-醯 胺 539(35C1)3 541(37C1) 211 2-{5-氯-2-〇(4-曱基哌嗪-1-基)-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸(6-氯吡啶-3-基曱基)-醯胺 570(々C1，”C1)， 572(35C1,37C1)， 574(37C1，37C1) 實例212 N-(2-{5-曱基-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基胺基l·嘧啶_ 4-基}-苯并[b]噻吩-6-基）甲烷磺醯胺三鹽酸鹽 將4-(6-胺基苯并[b]噻吩-2-基）-5-甲基嘧啶-2-基]-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）-丙基]-胺（160毫克，0.400毫莫耳）置於吼啶 (5毫升）中，且添加甲烷磺醯氯（300微升）。使反應回流一 小時。冷卻後，添加飽和碳酸鈉溶液（1毫升）且移除溶劑。 ^ 使殘留物經逆相層析（Kromasil管柱，以95%(0·03% HCl/H20)/5% CH3CN 至 100% CH3CN 溶離））純化。使所得產 物在50°c真空烘箱中乾燥20小時，獲得棕色固體標題化合 物（33.8毫克，產率18%)。£8+(所/2) 475 []\1(游離鹼)+11]。 實例213 1-甲基哌啶-4-羧酸{3-[5-氯-4-(4•環丙基胺基曱醯基-苯 弁[b]嗟吩-2-基）-嘴唆-2-基胺基]-丙基}-酸胺 含哌啶-4-羧酸{3-[5-氣-4-(4-環丙基胺基甲醯基苯并[b] 噻吩-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-丙基}-醯胺（231毫克，0.450毫 115294.doc -125- 200800201 莫耳）之1，2-二氯乙烷（3毫升）及曱醇（3毫升）攪拌懸浮液在 室溫下及三乙醯氧基硼氳化鈉（165毫克，0.779毫莫耳）存 在下以37%甲醛水溶液（0·200毫升，3·〇2毫莫耳）處理24小 時。接著減壓濃縮混合物，且在矽膠上以2 μ NH3/MeOH 之二氯甲烷8-15%溶離層析純化，獲得標題化合物（4〇毫 克，產率 17%)。ES+ (m/z) 527 (35C1)及 529 (37C1) [M+H] 〇 實例214 (S)·-比咯啶_3_羧酸{3_[5-氯_4_(4_環丙基胺基甲醯基-苯 并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2·基胺基]-丙基}-醯胺

在室溫下以（S)_吡咯啶-1，3-二羧酸1-第三丁酯（333毫 克’ 1·55毫莫耳）、N，N二異丙基乙胺（〇·22〇毫升，126毫 莫耳）1(3- 一乙胺基丙基）-3 -乙基碳二酿亞胺鹽酸鹽（240 毫克1 ·25晕莫耳）及1_經基苯并三°坐（171毫克，1.21毫莫 耳）處理含2-[2-(3-胺基丙基胺基）_5_氣嘧啶_4_基卜苯并[b] 噻吩羧酸環丙基醯胺（500毫克，1.24毫莫耳）之二氯甲 烷（3〇毫升）攪拌懸浮液24小時。接著以二氯甲烷（3〇毫升） 稀釋此σ物，經過濾，以水（30毫升）及二乙醚（30毫升）洗 條，—且經脫水，獲得⑻_3_(3_[5_氯_4_(4_環丙基胺基甲醯 土苯并[b]噻吩_2_基）_嘧啶_2_基胺基卜丙基胺基甲醯基卜 115294.doc -126- 200800201 吡咯啶-i-羧酸第三丁酯（670毫克，9〇%)。含該中間物（665 毫克，1.11毫莫耳）之二氯曱烷（25毫升）攪拌混合物在室溫 下以TFA(2.5毫升)處理72小時。接著減壓濃縮混合物且在 矽膠上進行層析純化，以2 M NHVMeOH之二氯甲烧：16_ 40%溶離，獲得標題化合物（474毫克，產率82%)。ES+加々) 499 (35C1)及 501 (37C1) [M+H]。 實例215 (S)-吡咯啶羧酸{3_[5_氯-4_(4-環丙基胺基甲醯基苯并 [b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基胺基]-丙基醯胺

使用（S)-吡咯啶-3-羧酸{3-[5-氣-4-(4-環丙基胺基甲醯 基-苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2_基胺基]-丙基卜醯胺之方 法’合成標題化合物且分離出游離鹼。ES+ 〇々）499 (35C1)及 501 (37C1) [M+H]。 使用1-曱基派咬魏酸-{3-[5·氯-4-(4 -環丙基胺基曱酿 基苯并[b]噻吩_2_基）-嘧啶-2-基胺基]-丙基}-醯胺之方法， 合成下列化合物且分離出游離鹼。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M+H] 216 (S)-l-甲基σ比η各咬-3-叛酸{3-[5·氯-4-(4-¾丙基胺基曱酿基-苯弁[b]σ塞吩-2-基)-基胺基]-丙基卜酿胺 513(35C1)5 515(37C1) 115294.doc -127- 200800201 (S)-l-曱基吡咯啶-2-羧酸{3-[5-氯-4-(4-環丙基胺基甲醯基-苯并[b]噻吩-2-基V♦定冬某胳基1-¾幻屬脸 實例218

2 - {5 -氯-2-[3-(4 -甲基旅嗓-1 _基）-丙基胺基]密π定_4_基} _ 7_甲氧基苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 在至下將一異丙基乙胺（1.10¾升，5.78毫莫耳）及1 (3-胺基丙基）-4-甲基哌嗪（545毫克，3.47毫莫耳）添加於含 2-(2,5-二氯哺鳴-4-基）-7-甲氧基苯并[b]嘆吩-4-魏酸環丙基 酸胺（1·14克’ 2.89毫莫耳）之無水l，4-二噁完（25毫升）攪掉 懸浮液中。使所得懸浮液在97t油浴中加熱2天。在室溫 下過渡混合物且以MeOH洗條固體，獲得固體標題化合物 (600毫克，產率33%)。濃縮濾液且使殘留物經hLB E以 nh4hco3(ph=8)之ch3cn i:o至o:i溶離，接著 MStrat祕 官柱以二氣甲烷之MeOH 12:1至4:1溶離純化，獲得額外 339¾克頁色固體標題化合物。es+ (所/z) 5 15 (35C1)及5 17 (37C1) [M+H卜 實例219 2-{5-氣-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶-4-基卜 7-羥基苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 在〇。〇下將氰化鈉（388毫克，9.71毫莫耳）一次添加於含 2-{5-氯-2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4-基卜7_ 甲氧基笨并[b]嗟吩-4-魏酸環丙基酿胺（500毫克，0.970毫 莫耳）及乙烧硫醇（0.718毫升，9·71毫莫耳）之無水DMF(10 毫升）溶液中。使混合物攪拌5分鐘，且在預加熱油浴中加 熱至110 c歷時10分鐘。使混合物冷卻至室溫且添加11(：1溶 115294.doc -128- 200800201 液（12% ’ 3 ·5毫升）。混合物以水（1〇〇毫升）稀釋且濃縮。以 MeOH稀釋殘留物且過濾。使濾液在矽膠上以二氯曱烷之

MeOH 90:10至60:40溶離，獲得黃色固體標題化合物（H6 耄克’產率 24%)。ES+ (m/z) 501 (35C1)及 503 (37C1) [M十H]。 實例220 2_{5-氯_2-[3-(4-曱基哌嗪-1-基丙基胺基]_嘧啶_4_基}- 苯并[b]噻吩-6-羧酸醯胺 於含[5-氯-4-(6-三異丙基矽烷基硫基苯并[b]噻吩_2-基）-® 嘧啶]—[3_(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基]-胺（463毫克，0:784毫莫 耳）之乙腈（4毫升）懸浮液中添加硝酸鉀（198毫克，196毫 莫耳），接著滴加硫醯氯（0.1 57毫升，1.96毫莫耳）。使混合 物在室溫下攪拌1 ·5小時。過濾後，使固體懸浮於丙酮（5毫 升）中’且在0°C下滴加氫氧化銨（0.926毫升，15.7毫莫 耳）。在0°C下攪拌1小時後，加水（4〇毫升）且以EtOAc(3x50 毫升）萃取混合物。濃縮有機層且使粗產物在矽膠上以二 0 氯甲烷iMe〇H 10:0至6:4溶離純化。所得固體以Me〇H洗 務’獲得黃色固體標題化合物（26毫克，產率7%)。ES+ 〇/z) 48 1 (35C1)及 483 (37C1) [M+H]。 實例221 2-{5-[3-(4-胺基哌嗪-1-基）_丙基胺基曱基苯基}-苯并 [b]噻吩-6-磺酸醯胺 使含2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基]-嘧啶一 4-基}-苯并[b]嗟吩-6-續酸二苯甲基醯胺（315毫克，〇·5〇2 毫莫耳）之HC1溶液（37%，11.5毫升，138毫莫耳）擾拌懸浮 115294.doc -129- 200800201 液在8 0 C下加熱21小時。使混合物冷卻至室溫且以二氯甲 烷（3x10毫升）洗滌。濃縮水相且使粗產物經]9[?]^(：：純化，獲 得黃色固體標題化合物（142毫克，產率61%)。Es+ (w/z) 461 [M+H] 〇 實例222 [5-氯-4-(6-甲基硫基-苯并[b]噻吩-2_基）_嘧啶_2_基 (4-甲基-哌嗪」·基）_丙基]_胺 使在密封官中之2,5-二氯-4-(6-甲基硫基苯并[b]噻吩_2_ 基）-嘧啶（0.14克，〇·39毫莫耳）、胺基丙基）_4_曱基哌 嗪（0.12克，0.78毫莫耳）及三乙胺（〇16毫升，12毫莫耳）之 正丁醇（2毫升）攪拌混合物在12〇它下加熱3〇分鐘。在室溫 下濃縮混合物後，使殘留物在矽膠上以2 M NH3/Me〇H2 二氯甲烷：0-3%溶離層析純化，獲得淡黃色固體標題產物 (〇·11克，產率 58〇/0)。ES+ (m/z) 448 (35C1)及 45〇 (37ci) [M+H]〇 實例223 消方疋2-[5-氯-2-(2-吡咯啶-3-基-乙基胺基）_嘧啶_4_基;苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 於在密封反應容器中之2_(2,5_二氯嘧啶_4_基）_苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺（〇1〇克，〇·27毫莫耳）、消旋3_(2_胺 基乙基卜呢"各啶-1·羧酸苄酯（0.14克，0.55毫莫耳）及三乙 胺（0.11毫升，〇·81毫莫耳）之丨，4_二噁烷（丨5毫升）混合物在 C下力熱隔仪。使反應冷卻至室溫且分溶於乙酸乙酯及 飽和奴酸氫納水溶液中，分離有機層，以Na2S〇4脫水，經 115294.doc •130- 200800201 過濾且濃縮。粗製固體以乙酸乙酯洗滌，經真空乾燥獲得 白色固體3-{2-[5-氯-4-(4-環丙基胺基甲醯基_苯并[b]噻吩_ 2-基）-嘧啶-2-基胺基;μ乙基卜吡咯啶—“羧酸苄酯（9〇毫克， 產率56%)。使含該中間物〇6毫克，〇〇28毫莫耳）之 TFA(0.5毫升）及水（0.1毫升）攪拌溶液在密封管中及ι〇〇ι 下加熱20分鐘。在室溫下濃縮混合物且使殘留物溶於甲醇 中，使之通過sex官柱，以甲醇及2 M Nh3/甲醇洗滌，獲 得粗產物。使之進一步通過短的矽膠墊，獲得固體標題化 合物（11 毫克，產率 90%)。ES+ (w/z) 442 (35C1)及 444 (37C1) [M+H]。 使用2-|；2-(3-派嗓-1-基丙基胺基）_嘧啶-4_基]_苯并[b]噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽之方法，合成且分離出下列 化合物之HC1鹽。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離驗)+H~| 224 (4·本并[b]嗟吩_2_基氯哺咬基)_(2_派咬_4_基_乙基) 胺二鹽酸鹽 373(35C1)， 375(37C1) 225 (4-本并[b]嘆吩-2-基-5-氯响唆-2-基)-(3-派嗪-1 -基丙基)·胺 三鹽酸鹽 388(35C1)5 390(37C1) 實例226 (4-苯并[b]噻吩-2-基-5-溴嘧啶-2-基）-[2-(4-曱基派嗓 基）-乙基]-胺三鹽酸鹽 使用[4-(苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基]-[3-(4-曱基旅唤_ 1-基）·丙基]-胺三鹽酸鹽之方法，自4·苯并[b]u塞吩_2_基_5· 溴-2-氯嘧啶合成且分離出黃色固體標題化合物。ES+ (m/z) 432 (79Br)及 434 (81Br) [M(游離鹼）+H]。 115294.doc -131- 200800201 實例227 2·[5-氯·吵料-士丙基胺基卜嘧^奸苯并剛 吩·4_羧酸醯胺三鹽酸鹽 在室溫下及氮氣中將4_(3_胺基丙基）_η底唆小叛酸第三丁 Μ〇.818克’ 3.36毫莫耳）添加於含2-(2,5-二氯喷变_4_基）_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺（〇.436克，134毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0.70毫升’ 4.〇毫莫耳）之無水M_二嗔烧（8毫升）及 二甲基乙醯胺（2亳升）攪拌懸浮液中。使所得混合物在95t 油浴中加熱7小時。在室溫下濃縮混合物且在矽膠上以 CHsOH之二氣甲烷：〇_6%溶離層析，獲得固體（ο·[心(心 胺基曱醯基·苯并[b]噻吩-2-基）-5-氯_嘧啶_2_基胺基]_丙 基}-哌嗪-1-羧酸第三丁酯（0·403克）。 將該固體攪拌下溶於二氯甲烷（40毫升）及MeoH(120* 升）中接者使HC1氣體小氣流通入溶液中3分鐘。以玻瑜 塞盍住該瓶且使黃色溶液攪拌16小時。經濃縮後，獲得黃 色固體標題化合物（0.402克，產率56%)。ES+O/z) 431 (35C1)及 433 (37C1) [M+H]。 實例228 2-[5·氯-2-(2-哌啶-4-基乙基胺基）-嘧啶-4-基]-苯、并[b]噻 吩-4-羧酸醯胺 使含2-(2,5-一氣哺°定-4-基）-苯并[b]嗟吩-4-魏酸醯胺（3〇5 宅克’ 0.941¾莫耳）、4-(2 -胺基乙基）-旅唆-1-魏酸第三丁 酯（430毫克’ 1.88毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.492毫升， 2.82毫莫耳）之1，4-二噁烷（6毫升）之攪拌混合物在97。(：下及 115294.doc -132- 200800201 氮氣中加熱7小時。在室溫下真空濃縮混合物，獲得粗固 體，且使之進行後續之去保護反應。使固體懸浮於二氯曱 烧（12愛升）中’接著依序添加三乙基石夕烧（〇·9毫升）及 TFA(4毫升）。使所得黃色溶液攪拌2小時。經濃縮隨後在 矽膠上以2.0 M NHg/MeOH之二氯曱烷3_10%溶離層析後， 收集含所需產物之溶離份且經濃縮獲得固體。使該固體攪 拌溶於MeOH(20毫升）及二氯曱烷（2〇毫升）中，且以〇 5 n LiOH(14毫升）逐次處理溶液，形成懸浮液。在45<t下濃縮 曱醇及一氯甲烷，獲得黃色懸浮液。經過濾且乾燥後，獲 得黃色固體標題化合物（0.200克，產率51%)。ES+ (w/z) 416 (35C1)及 418 (37C1) [M+H]。 實例229 2-{5-氯-2-[2-(1-甲基哌啶_‘基）_乙基胺基]_嘧啶·4-基卜 本并[b]嗟吩-4-鲮酸酸胺二鹽酸鹽 在室溫下將甲醛水溶液（37 4%或13.5 M，〇134毫升， 1.80毫莫耳）添加於含2_[5h(2_b底咬_4基乙基胺基Μ 啶-4-基]-苯并[b]噻吩_4_羧酸醯胺（15〇毫克，〇361毫莫耳） 之CH3〇H(l5毫升）及二氯甲燒⑴毫升）擾拌溶液中，形成 淡色懸浮液。使所得混合物授拌9G分鐘。使混合物冷卻至 〇°c後，以粉末狀硼氫化鈉（681毫克，18〇毫莫耳）處理。 使混合物在(TC下攪拌i小時，接著使之升溫至室溫，形成 澄清溶液。經濃縮後，使粗產物切膠上進行層析純化， 以含2 M NH3/CH3OH之二氯甲貌4_12%溶離，獲得所需之 貫色固體甲基化產物。將該游離驗溶於项⑽⑽毫升）及 115294.doc -133 - 200800201 二氯甲烷（2〇毫升）中，接著以12NHC1(0.3〇毫升）處理，形 成黃色溶液。經濃縮且在60°C下真空乾燥後，獲得黃色固 體標題化合物（174毫克，產率95%)。ES+ (m/z) 430 (35C1) 及 432 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例230 2-[5-甲基-2-(3-哌啶-4-基丙基胺基）_嘧啶-4_基卜苯并[b] 11 塞吩-4-叛酸酸胺

(A)· 2-(2-氯-5-曱基嘧啶-4-基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸[雙气4 甲氧基苯基）-甲基]-醯胺之製備 在〇 C下及氮氣中，將二異丙基乙胺（1·8〇毫升，ι〇·3毫 莫耳）添加於含2-(2-氣_5_曱基嘧啶_4-基）_苯并[b]噻吩= 酸（3·00克，9.84毫莫耳）之無水二氣甲烧⑽毫升）授摔懸 净液中，形成溶液，接著依序添加c，c—雙_(4_甲氧基苯 基）-甲基胺(2.51克，1().3毫莫耳）及粉末狀瓜苯并三唾小 土氧基參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽（4.56克，ι〇·3毫莫耳）。 使所得混合物在代下_1小時，接著在室溫下攪拌3^ 時將一乙醚（50毫升）分成小部份添加於混合物中，再使 混合物擾拌10分鐘接著經過攄。在35t下真空乾燥後，獲 得褐色固體粗製標題化合物⑽克）。不m純^ 用0 (B)· 2-[5-甲基-2-(3-旅唆|基丙基胺基定|基]苯并 [b]嗟吩-4-叛酸醯胺 使2-(2-氯-5-甲基哺咬_4_基）_苯并[㈣吩_4_叛酸_ 甲乳基苯基）-甲基]_醯胺（114克，215毫莫耳卜4♦胺基 115294.doc -134- 200800201 丙基）-哌啶-1-羧酸第三丁酯（1·04克，4·30毫莫耳）及二異 丙基乙胺（1·12毫升，6.45毫莫耳）之1，4-二噁烷（10毫升）攪 掉混合物在97°C下加熱3天。經濃縮接著在矽膠上以Me〇H 之二氯甲烷0-2%溶離層析後，獲得固體所需產物。使固體 懸浮於二氯曱烧（2〇毫升）中，接著依序添加三乙基矽烷 (1·5毫升）及TFA(5毫升）。使所得黃色溶液攪拌2小時。經 濃縮後使固體在攪拌下溶於Me〇H(30毫升）及二氯甲烷（3〇 毫升）中，且以1·0 N LiOH(15毫升）逐次處理溶液，形成懸 浮液。使懸浮液在45°C及大氣壓下濃縮30分鐘，接著真空 蒸發曱醇及二氯甲烷。過濾懸浮液且使黃色固體在451真 空中乾燥’獲得標題化合物（0.890克，產率1〇〇%)。es+ 〇/2〇 410 [Μ+Η卜 實例231 2-{5-甲基-2-[3-(1-甲基旅咬-4-基）-丙基胺基卜,咬_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1_曱基哌啶_4_基）-乙基胺基]-嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自2_[5_甲 基-2-(3-哌啶_4_基丙基胺基）_嘧啶-4-基]_苯并[b]噻吩_4-羧 酸酿胺合成並分離出黃色固體標題化合物。ES+ (w/z) 424 [M(游離驗）+h]。 實例232 2-{5-溴-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙基胺基]_嘧啶_4_基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺三鹽酸鹽 使含2-(5-溴_2_氯嘧啶-4_基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸[雙_(4_ 115294.doc -135- 200800201 曱氧基苯基）-甲基]-醯胺（1.02克，1·71毫莫耳）、3_(4-甲 基-旅唤-1-基）-丙基胺（0.809克，5_14毫莫耳）之ι，4-二。惡烧 (10毫升）之攪拌混合物在97°C下及氮氣中加熱7小時。經濃 縮接著在矽膠上以2 M NH^/MeOH之二氯甲烷0-8%溶離層 析後，獲得固體中間物（1.05克）。接著使固體（380毫克， 0.531宅莫耳）懸浮於二氯甲烧（20毫升）中，接著依序添加 三乙基矽烷（0·51毫升）及TFA(4毫升），使所得黃色溶液攪 拌7小時。經濃縮接著在矽膠上以2 M NHs/MeOH之二氯甲 烷0-12°/。溶離層析後，收集含所需產物之溶離份且濃縮， 獲得固體。使該固體攪拌下溶於MeOH(40毫升）及二氣甲 烷（40毫升）中，且以〇·5 N LiOH(8毫升）處理溶液，形成懸 浮液。蒸發甲醇及二氯曱烧後，過濾、水性懸浮液，獲得黃 色固體標題化合物之游離鹼。使該固體溶於Me〇H(4〇毫 升）及二氣甲烷（40毫升）中，以12NHC1(1.0毫升）處理接著 濃縮’獲付標通化合物（3 17毫克，產率99%)。ES+ (m/z) 489 (79B〇 及 491 (81Br) [M(游離鹼）+H]。 實例233 (R)-2_{5_氯_2_[3_(2_甲基旅唤-1-基）-丙基胺基]•哺咬_4-基卜苯并[b]噻吩羧酸甲基醯胺 使2-(2,5-二氯嘧啶_4-基）-苯并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺 (0.30克，0·89毫莫耳）、（以)-4_(3_胺基丙基）_3_甲基哌嗪二卜 羧酸第三丁醋（〇·57克，2.2毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇29毫 升，2·2毫莫耳）之1，4-二噁烷（5毫升）之攪拌混合物在9〇π 下及氮氣中加熱14小時。經濃縮且隨後於矽膠上以2 Μ 115294.doc -136- 200800201 NH3/MeOH之二氯甲烧0-8%溶離層析後，獲得固體中間 物。使該固體懸浮於二氯甲烷（3毫升）中，接著依序添加三 乙基矽烷（0.50毫升）及TFA(3毫升）。使所得黃色溶液攪拌7 小時。經濃縮後獲得濕的固體。該固體以2 N LiOH配合聲 振處理，直到pH達到12為止。過濾混合物，使固體乾燥接 著在矽膠上以2 M NH3/MeOH之二氯曱烷0-20%溶離層析， 獲得黃色固體標題化合物（190毫克，產率46%)。ES+ (m/z) 459 (35C1)及 461 (37C1) [M+H] 〇 使用（R)-2-{5-氣-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基丙基胺基]-嘧 咬-4 -基}-苯并[b]嗟吩-4-羧酸曱基醯胺之方法，自對應之 2-(2-氯嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺及（R>4-(3-胺 基丙基）-3 -甲基旅嗪-1-魏酸第三丁 g旨合成下列化合物，且 分離出游離鹼或使用2-{5-氯-2-[2-(l-甲基哌啶-4-基）·乙基 胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方 法所述般，以12N HC1(10當量）處理該游離鹼分離出鹽酸 鹽0 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+Η1 234 (R)-2-{5-甲基-2-[3-(2-曱基派噃-1-基)-丙基胺基]-嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺 439 235 (R)-2-{2-[3-(2-曱基派嗓-1-基)-丙基胺基]•哺唆-4-基}-苯并 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 451 236 (R)-2-{5-氯-2-[3_(2-甲基哌唤-1-基)-丙基胺基]-哺啶-4-基}- 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 485(35C1)5 487(37C1) 237 (R)-2-{5-曱基-2-[3-(2-曱基旅唤-1-基)-丙基胺基]-嘲咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 465 實例23 8 115294.doc -137- 200800201 (R) 2 {5-氯-2-[3-(2,4-二甲基-派嗓·1_基）-丙基胺基]_哺 啶-4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺三鹽酸鹽 使用2·{5-氯-2-[2-(l-曱基哌啶-4 —基）_乙基胺基]_嘧啶_‘ 基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（r)_2_ {氣2 [3 (2 -甲基旅嗪_ι_基）_丙基胺基]-喊唆_4_基}-苯并 [b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺合成並分離出黃色固體標題化合 物。別+ (m/z) 473 (35C1)及 475 (37C1) [M+H]。 使用2-{5-氯-2-[2-(l-甲基哌啶_4_基>乙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自對應之 (R)-2-{2_[3-(2-甲基哌嗪基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并 [b]嗟吩-4-緩酸醯胺合成並分離出下列化合物之黃色固 體0 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M(游離鹼)+H] 239 (R>2H-(2^^曱基派嗪-1-基)-丙基胺基]-5·曱基嘧务 4·基卜苯并[b]噻吩_4_緩酸甲某醯胺：鹽酸_ 453 240 (R)-2-{2f:p，4-一甲基0底嗪]-基)·丙基胺基]♦定斗基}_ .本弁[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二_醢_ 465 241 (R)-2-{5.^ ψ 土}-本并[b]嗟吩-4-竣酸環丙基醯胺二隳酸_ 499(35C1)， 501 (37α) 242 基]-5-曱基嘧啶- ——基醯胺二鹽酸鹽 479 實例243 (11)-2-{5-氯-2-[2_(2-甲基哌嗪_1_基>乙基胺基]-嘧啶_4-基}-苯并[b ]噻吩_ 4 _綾酸環丙基醯胺 使用（R)-2-{5-氯-2-[3-(2-甲基哌嗪基）_丙基胺基]-嘧 啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺之方法，自2-(2,5- 115294.doc -138- 200800201 二氯哺唆-4-基）-笨并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及（r)-4_ (2-胺基乙基）-3 -甲基哌嗪_丨·羧酸第三丁酯合成且分離出黃 色固體標題化合物。ES+ (m/z) 471 (35C1)及473 (37C1) [M+H]〇 實例244 (…·^-^-甲基-之-^^-甲基哌嗪-^基卜乙基胺基卜嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩_4-羧酸環丙基醯胺 使用（R)-2-{5-氯-2-[2-(2-曱基哌嗪-i_基）_乙基胺基卜嘧 啶-4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺之方法，自ι(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基）_笨并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及 (R)-4-(2-胺基乙基）-3 -曱基哌嗪_丨_羧酸第三丁酯合成且分 離出黃色固體標題化合物。ES+ (m/z) 451 [M+H]。 實例245 (Κ)·2_{5ϋ[2-(2,4-二甲基略唤-1-基）-乙基胺基]_喷 °疋-4-基卜苯并[b]噻吩·羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯_2_[2〜(1_甲基哌啶1基）_乙基胺基]_哺啶-4_ 基}-笨并[b]噻吩·4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（r)_2_ {鼠2 [2 (2-甲基旅嗪-1-基）-乙基胺基]•哺淀_4_基卜苯并 [b]塞吩-4-羧酸環丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化 合物。ES+ (W/Z) 485 (35C1)及 487 (37C1) [M(游離驗）+H]。 實例246 (汉)-2-{2-[2-(2,4-二甲基哌嗪_；μ基）_乙基胺基]_5_曱基嘧 父-4-基卜笨并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5_氯_2_[2-(1_曱基旅啶_4_基）_乙基胺基]-嘧啶-4_ 115294.doc -139- 200800201 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（r)-2-{5-曱基-2-[2-(2-曱基哌嗪-1-基）-乙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯 并[b]σ塞吩-4-魏酸環丙基酸胺合成且分離出黃色固體標題 化合物。ES+ 〇△) 465 [Μ(游離鹼）+Η]。 實例247 (S)-2- {5 -氯-2-[3-(2·曱基旅嗓-1-基）-丙基胺基]密唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用（R)-2-{5-氯-2-[3-(2-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺基]-嘧 17定-4-基}-苯并[b]°塞吩-4-緩酸甲基酸胺之方法，自2-(2,5-一氯°密σ定-4-基）-本并[b]嗟吩-4-觀酸環丙基隨胺及（s)-4-(3-胺基丙基）-3-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成標題化合物。 如2-{5-氯-2-[2-(1-曱基哌啶-4-基）-乙基胺基]-嘧啶_4_基}-苯并[b]嗟吩-4-魏酸醯胺二鹽酸鹽中所述般以12 N HC1(10 當量）處理游離驗’分離出黃色固體標題化合物。ES+ (m/z) 485 (35C1)及 487 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例248 (S)-2-{5-甲基-2-[3-(2-甲基哌嗪-1-基）_丙基胺基卜嘧啶_ 4-基苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺 使用（R)-2-{5 -氣-2-[3-(2-曱基哌嗪_ΐ·基）_丙基胺基]_嘧 啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺之方法，自2_(2_氯_ 5_曱基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩羧酸甲基醯胺及（s)-K3- 胺基丙基）-3-甲基略嗪-1-羧酸第三丁酯合成且分離出黃色 固體標題化合物。ES+ (m/z) 439 [M+H]。 實例249 115294.doc -140- 200800201 (S)-2-{5-甲基_2_[3_(2_曱基哌嗪_丨_基兴丙基胺基>嘧啶_ 4一基卜笨并[b]噻吩_4-羧酸環丙基醯胺 使用（R)-2-{5-氯甲基哌嗓小基）_丙基胺基卜哺 疋4基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺之方法，自2-(2-氯_ 5-甲基-哺咬_4-基）_苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺及（s)_4_ (3-月女基丙基）-3-甲基哌嗪“―羧酸第三丁酯合成且分離出黃 色固體標題化合物。ES+ (w/zM65 [M+H]。 實例250 (S)-2-{5-氯-2-[3-(2,4_二曱基哌嗪-:^基）·丙基胺基]_嘧 咬-4-基}-苯并噻吩羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(2-甲基哌嗪-4-基）-乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并|>]噻吩-4-綾酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（8)_2_{5-氯-2-[3-(2-曱基哌嗪_；^基）_丙基胺基p嘧啶_4_基卜苯并[b] 噻吩-4-羧酸環丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化合 物。ES+ (m/z) 499 (35C1)及 50 1 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例251 (S)-2-{2-[3-(2,4-二甲基哌嗪-1-基l丙基胺基]·5-甲基嘧 啶_4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(l-甲基哌啶-4-基）_乙基胺基]-嘧啶 基}-笨并[b]嘆吩-4-叛酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（s)-2_{5_ 甲基-2-[3-(2-甲基哌嗪_1-基）-丙基胺基]_嘧啶_4_基卜苯并 [b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化 合物。ES+ (m/z) 479 [M(游離驗）+h]。 實例252 115294.doc -141- 200800201 (S)-2-{5-甲基-2-[3-(3-甲基哌嗪基）_丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺 使用（R)-2_{5-氯-2-[3-(2-曱基哌嗪-1-基）_丙基胺基]-嘧 啶-4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺之方法，自2-(2v氯一 5-曱基嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩羧酸甲基醯胺及（8分4_(3_ 胺基丙基）_2·甲基哌嗪_1_羧酸第三丁酯合成且分離出黃色 固體“通化合物。；ES+ (m/z) 439 [M+H]。 使用（R)-2-{5 -氯-2-[3-(2-曱基哌嗪_1_基）_丙基胺基]-嘧 啶-4-基}•苯并[b]噻吩_4-羧酸甲基醯胺之方法，自對應之 2-(2-氣嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺及（s)-2-曱基哌 嗪-1-羧酸第三丁酯合成且分離出下列化合物之黃色固體。 實例 化合物 MS (ES+) m/z [M+H] 253 ^ {5_氣-2-[3-((S)-3-曱基哌嘻-1_基)_丙基胺基]，啶冰基卜 本并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺 459(35C1)， 461(37CI) 254 ^{5 =基-2-[3-((S)-3·甲基哌嗪-1-基丙基胺基]_嘧啶冬 基}-本并丨bl噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 465 255 2 {5-氯-2-[3-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)_丙基胺基]4啶-4_基卜 苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 485(35C1)， 487(37C1) (S)-2-{2_[3-(3,4-二甲基哌嗪4•基）_丙基胺基卜5_甲基嘧 °定-4-基}-苯并[bp塞吩-4-叛酸甲基隨胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(l-曱基哌啶_4-基）_乙基胺基]_嘧啶-心 基}_苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自（s)_2_y 曱基-2-[3-(3-曱基哌嗪-1-基）-丙基胺基]_嘧啶_4_基卜苯并

實例256 [b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺合成且分離出黃色固體標題化合 物。ES+ (w/z) 453 [M(游雜驗）+h]。 115294.doc -142- 200800201 使用2-{5-氣-2-[2-(l•甲基哌啶_4_基）_乙基胺基嘧啶-4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自對應之 (S)-2-{2-[3-(3 -甲基派嗓-1-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基}_苯并 [b]售吩-4-魏酸醯胺合成並分離出下列化合物之固體。 實例 化合物 MS (ES+) m/z 游離鹼)+H] 257 (S)-2-{5·氯-2-[3-(3,4-一曱基哌嗪-1-基 > 丙基胺基]定冰 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽 473(35C1)， 475(37C1) 258 (S)-2-{2-[3_(3,4-一曱基哌嗓-1-基)_丙基胺基]甲基嘧咬_ 4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺三驂酴_ 479 259 (S)-2-{5_氯-W3,4-一曱基哌嗪-1-基)_丙基胺基]·喷啶斗 基}-苯并[b]嗟吩-4-竣酸環丙基醯胺三鹽8努_ 499(35C1), 501(37C1) 實例2 6 0 2-{5-氯-2-[3-(4-乙基哌啶-4-基）-丙基胺基卜嘧啶-4_基卜 苯并[b]嗟吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽

使含2-(2,5- —氣唯、咬-4-基）-苯并[b]嗟吩_4·叛酸環丙基 醯胺（180毫克，0.494毫莫耳）、4_(弘胺基丙基）·各乙基哌 啶-1-羧酸第三丁酯（200毫克，〇·741毫莫耳）及二異丙基乙 胺（128毫克，0.988毫莫耳）之1，4_二噁烷（3毫升）之攪拌混 合物在90°C及氮氣中加熱18小時。在室溫下濃縮混合物且 使粗產物在矽膠上以含3% 2 MNH3/MeOH之二氯甲烷溶離 層析，獲得197毫克4-{3-[5-氯-4-(4-環丙基胺基甲醯基苯 115294.doc -143 - 200800201 并[b]噻吩_2_基）-嘧啶-2-基胺基]-丙基}_4_乙基哌魏酸 第三丁酯。接著使中間物溶於含物質（197毫克，0.329毫莫 耳）之MeOH(25^升）及一氯甲烧（12¾升）中，且使無水HC1 氣體通入5分鐘進行去保護。使熱的黃色溶液在室溫下擾 拌2小時’再經濃縮’獲得黃色固體標題化合物（丨8 4毫 克，產率98%)。ES+ (m/z) 498 (35C1)及 500 (37C1) [M(游離 鹼）+H]。 實例261 2-{5-氣-2-[3-(4-乙基派咬_4-基）-丙基胺基卜哺咬_4_基}- 苯并[b]噻吩-4-羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-乙基派咬>4-基）-丙基胺基]-。密1!定-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-(2,5-二氣嘧啶-4_基）_苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺及4-(3-胺基丙基）-4-乙基哌啶-1-羧酸第三丁酯合成且分離出固體 標題化合物。ES+ (m/z) 472 (35C1)及 474 (37C1) [M(游離 鹼）+H]。 實例262 2-{5_氯- 2-[3-(4 -乙基-1-甲基派咬-4-基）·丙基胺基]-癌唆-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 在室溫下以5NNaOH(0·110毫升）處理含2-{5-氣·2-[3-(4-乙基哌啶-4-基）-丙基胺基]-嘧啶_4_基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸 環丙基醯胺二鹽酸鹽（156毫克，0.274毫莫耳）之CH3OH(8 毫升）及一鼠甲烧（8毫升）擾拌溶液，接著添加曱酸水溶液 (37·4°/。或13·5 Μ，〇·ΐ〇2毫升，1.37毫莫耳）。使混合物在 115294.doc -144- 200800201 室溫下攪拌90分鐘。使混合物冷卻至〇<t，接著以粉末狀 硼氫化鈉（52亳克，14毫莫耳）處理。在下使混合物攪 拌1小日才，接著在一小時内缓慢升溫至室溫。濃縮後，使 粗產物在矽膠上以2 M 之二氣甲烷4_12%溶離 層析純化，獲得黃色固體游離鹼（129毫克，產率92%)。此 游離鹼（104毫克，〇.203毫莫耳）溶於CH3〇H(l〇毫升）及二 氯甲烷（ίο毫升）中接著以12NHC1(0 20毫升）處理，形成黃 色溶液。濃縮及在6(TC真空乾燥後，獲得黃色固體之標題 化合物（118毫克，99%產率）。Es+(w/z) 512 (35C1)及 514 (37C1) [M(游離鹼)+H] 〇 實例263 2-{5_氯-2-[3-(4-乙基-1·甲基哌啶_4_基）_丙基胺基卜嘧啶_ 4-基}-苯并[b]噻吩_4_羧酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2_[3_(4_乙基+甲基哌啶_今_基卜丙基胺基]_ 嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方 法，自2-{5-氯-2_[3-(4-乙基哌啶_4_基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基苯并[b]噻吩-4-羧酸曱基醯胺二鹽酸鹽合成且分離出 貝色固體標題化合物。Es+〇/z) 486 (35C1)及488 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例264 消旋2-[5-甲基-2-(3-哌啶-3-基丙基胺基）_嘧啶―心基卜苯 并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺 使含2<2-氯-5 -曱基嘧啶基）_苯并[b]噻吩_‘羧酸環丙 基醯胺（0·50克，1.5毫莫耳）、消旋3_(3_胺基丙基）_哌啶」· 115294.doc -145 - 200800201 缓酸第三丁醋(0.88克，3.6毫莫耳)及二異丙基乙胺(〇47 克，3.6毫莫耳）2 14-二噁烷（7毫升）攪拌混合物在9〇。〇及 氮氣中加熱48小時。經濃縮且隨後於矽膠上以2 m NI^/MeOH之一氯曱烧i-i〇〇/0溶離層析，獲得固體中間 物。使固體懸浮於二氣甲烧（3毫升）中，接著依序添加三乙 基矽烷（0.50毫升）及TFA(3毫升），使所得黃色溶液攪拌16 小時。經濃縮後獲得濕潤固體。以2 N u〇H配合聲振處 理，直到pH達到12為止。過濾混合物且使固體脫水，接著 在石夕膠上以2 M NHVMeOH之二氯甲燒i〇_2〇0/〇溶離層析， 獲得黃色固體標題化合物（160毫克，產率25%)。ES+ (所々） 450 [M+H] 〇 實例265 消旋2-{5-甲基-2-[3-(l-曱基哌啶_3-基）_丙基胺基]_嘧啶_ 4 -基}-本弁[b]°塞吩-4-叛酸ί辰丙基酸胺二鹽酸鹽 使用2-{5_氯-2-[2-(1-甲基哌啶-4-基）·乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-[5_甲 基-2-(3-旅咬-3-基-丙基胺基）-嘴咬-4-基]-苯并[b]嗔吩-4-羧 酸環丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化合物。Es+ (m/z) 464 [Μ(游離驗）+H]。 實例266 消旋2-{5-氯-2-[3-(2-異丙基旅嗓_1_基）_丙基胺基]_嘴咬_ 4-基}-苯并[b]嗟吩-4-叛酸環丙基醯胺 使用2-[5 -曱基-2-(3-派咬-3-基丙基胺基）-喷咬基]-苯 并[b]嘆吩-4-羧酸環丙基醯胺之方法，自2-(2,5-二氯喷咬_ 115294.doc -146- 200800201 4-基）-苯并Ο]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺及消旋4-(3-胺基丙 基）-3-異丙基哌嗪-1-羧酸第三丁酯合成且分離出固體標題 化合物。ES+ (m/z) 513 (35C1)及 515 (37C1) [M+H]。 實例267 消旋2-{5 -氣-2-[3-(2-異丙基-4-甲基旅嗓-1-基）-丙基胺 基]-嘧啶-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[2-(1-甲基派咬-4_基）-乙基胺基]-嘴咬-4-基}-苯并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自2-{5-氯-2-[3-(2-異丙基-哌嗪-1-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基}-苯并[b] 噻吩-4-羧酸環丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化合 物。ES+ (w/z) 527 (35C1)及 529 (37C1) [M(游離鹼）+H]。 實例268 2-[5 -氯-2-(2 -甲基胺基乙基胺基）-嘴σ定-4-基]-苯并[bp塞 吩-4-羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 使含2-(2,5-二氯嘧啶-4_基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基 醯胺（406毫克，1.12毫莫耳）、（2-胺基乙基）-甲基胺基曱酸 第三丁酯（486毫克，2.79毫莫耳）及二異丙基乙胺（432毫 克’ 3·34毫莫耳）之1，4-二噁烷（4毫升）攪拌混合物在95°C及 氮氣中加熱18小時。在室溫下濃縮混合物且使粗產物在矽 膠上以含EtOAc之二氯曱烷0-35%溶離層析，獲得{2·[5-氯-4-(4-氯丙基胺基曱醯基-苯并[b]噻吩-2-基）-嘧啶-2-基 胺基]-乙基}-甲基胺基曱酸第三丁酯之發泡體（418毫克， 產率75%)。經由使該物質（415毫克，0.827毫莫耳）溶於 MeOH(12毫升）中且使無水HC1氣體流通入5分鐘進行中間 115294.doc -147- 200800201 物之去保護。使熱的黃色溶液在室溫下靜置2小時，接著 濃縮獲得黃色固體標題化合物（352毫克，產率9〇%)。Es+ (所/z) 402 (35C1)及404 (37ci) [M(游離鹼)+H]。 實例269 2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪^•基）_丙基胺基]_嘧啶_4_基}_ 苯并[b]噻吩-4-羧酸醯肼 使含2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪-丨-基）—丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩羧酸三鹽酸鹽（425毫克，0.960毫莫 耳）、肼基甲酸第三丁酯（398毫克，3.01毫莫耳）、二異丙 基乙胺（0.500毫升，2.87毫莫耳）、（苯并三唑_丨_基氧基）參 (二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽（510毫克，115毫莫耳）及氯化鋰 (498 ¾克，11.7毫莫耳）之DMF(6毫升）混合物在5〇°c下加 熱20小時。冷卻至室溫後，移除溶劑且使殘留物在矽膠上 以2·0 M NHVMeOH之二氯甲烷0_10〇/〇溶離層析，獲得N，_ (2-{5-氯-2-[3-(4-甲基哌嗪丙基胺基]_嘧啶_4_基卜苯 φ 并[b]噻吩-4-羰基）-聯胺羧酸第三丁 g旨（441毫克，產率 82%) 〇 以1 ·0Ν HC1(5耄升）處理含該中間物（441毫克，〇·79〇毫 莫耳）之THF(8毫升）攪拌溶液且在7(rc下加熱。蒸發溶劑 且使殘留物通過以甲醇預溶離之Variail Megabond SCX管 柱。產物自管柱以20%(2·0 M NH3/MeOH)/80% EtOAc溶液 溶離。濃縮後，使殘留物以100毫克/毫升濃度溶KDMS〇 中，且注射入Xxtera C18製備性逆相管柱中，在仲=1〇下 以10-50%含碳酸氫銨之乙賸/水溶離。使含產物之溶離份 H5294.doc -148- 200800201 束乾獲得固體標題化合物（13.9毫克，產率4%)。ES+ (m/z) 460 (35C1)及 462 (37C1) [M+H]。 實例270 2-[5 -甲基- 2-(2-略咬-4-基乙基胺基）_哺咬基]-苯并[b] 嗟吩-6-魏酸甲基醯胺二鹽酸鹽 使含2-(2-氯-5 -甲基續咬-4-基）-苯并[b]嗟吩羧酸曱基 醯胺（400毫克，1.20毫莫耳）、4-(2-胺基乙基）_哌啶_羧酸 第三丁酯（688毫克，3.01毫莫耳）及二異丙基乙胺（467毫 ® 克，3.61毫莫耳）之1，4-二噁烷（4毫升）攪拌混合物在乃它及 氮氣中加熱3天。在室溫下濃縮混合物且使粗產物在矽膠 上以价〇人〇之一氣曱烧0-35%溶離層析，獲得固體4_《2-[5-甲基-4_(6-甲基胺基曱醯基-苯并噻吩_2_基嘧啶_2-基 胺基]-乙基卜哌啶-1-羧酸第三丁酯（264毫克，產率43%)。 經由使該物質（264¾克，〇·518毫莫耳）溶於Me〇H(12毫升） 中且使無水HC1氣體通入5分鐘進行中間物之去保護。使熱 籲的戸、色洛液在至溫下靜置2小時，接著濃縮獲得黃色固體 標題化合物（246毫克，產率98%)。Es+ (w/z) 41〇 [M(游離 鹼）+H]。 實例271 2-[5-甲基-2-(3_派唆|基_丙基胺基）_喷咬_4_基卜苯并㈨ 塞％ -6-叛酸一甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-[5-曱基-2-(2_哌啶·4_基乙基胺基)_嘧啶_4_朴苯 并[b]嘆吩冬叛酸甲基醯胺二鹽酸鹽之方法，自2♦氯_5_ 甲基㈣-4_基）-苯并[b]嗟吩_6_幾酸二甲基酿胺及4_(3_胺 115294.doc -149- 200800201 基丙基）-哌啶-1_羧酸第三丁酯合成且分離出標題化合物之 發泡體。ES+ (m/z) 438 [M(游離鹼）+H]。 實例272 2-{5-甲基_2_[2·(1-曱基哌啶_4_基）_乙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩-6-羧酸f基醯胺 在室溫下將甲醛水溶液（37.4%或13·5 Μ，〇·711毫升， 9·60毫莫耳）添加於含2_[5_曱基气2_哌啶_4_基乙基胺基兴 嘧啶基]-苯并[b]噻吩-6-羧酸甲基醯胺（346毫克，〇·845 宅莫耳）之CH3〇H(10毫升）及二氯甲烷（10毫升）攪拌溶液 中使所付合物撥拌9 0分鐘。冷卻至〇 後，以粉末狀 硼氫化鈉（211毫克，8·00毫莫耳）處理混合物且攪拌6〇分 鐘。使混合物在室溫下攪拌3小時，經濃縮且在矽膠上以2 M NHs/CHsOH之二氯曱烷〇_8%溶離層析純化，獲得黃色 發泡體標題化合物（280毫克，產率78%)。es+ (w/z) 424 [M+H] ° 實例273 2-{5-曱基-2-[3-(1_曱基哌啶_4_基）_丙基胺基]-嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-6_羧酸二甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5-氯-2-[3-(4-乙基-1-甲基哌啶_4_基）-丙基胺基]_ 嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽之方 法，自2^5-甲基-2-(3-哌啶_4_基-丙基胺基）_嘧啶-4_基卜苯 并[b]噻吩-6-羧酸二甲基醯胺二鹽酸鹽合成且分離出標題 化合物之黃色發泡體。Es+ (m/z) [M(游離鹼）+H]。 實例274 11529440c -150- 200800201 2…甲基-2-[2-(l-甲基哌啶-4·基）-乙基胺基]-嘧啶_4-基卜苯并[b]噻吩-6-羧酸二甲基醯胺二鹽酸鹽 使用2-{5 -氣-2-[2-(l -甲基旅。定基）-乙基胺基]-哺咬 基卜笨并[b]噻吩-4-羧酸醯胺二鹽酸鹽之方法，自粗製2_ [5_甲基-2-(2-哌啶-4-基-乙基胺基）_嘧啶_4_基]-苯并[b]噻 吩-6-羧酸二曱基醯胺合成且分離出標題化合物之黃色發泡 體（307 毫克，產率 42%)。ES+ (m/z) 438 [M(游離鹼）+H]。

實例275 (2-{5-甲基-2-[3-(l-曱基哌啶-4-基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜本并[b]嗟吩-6-基）-嗎琳-4-基-甲酮二鹽酸鹽 使用2-{5-甲基-2-[2-(l-甲基哌啶-4-基）-乙基胺基卜嘧啶· 4_基}-苯并[b]噻吩羧酸二曱基醯胺二鹽酸鹽之方法，自 [2-(2-氯-5-甲基嘧啶_4_基）_苯并[b]噻吩_6_基]_嗎啉_4_基甲 酮及4-(3-胺基丙基）_哌啶羧酸第三丁酯合成且分離出標 題化合物之黃色發泡體。ES+ (m/z) 494 [M(游離鹼）+H]。 2-{5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪基）_丙基胺基]_嘧啶_4_ 基}-苯并[b]噻吩_4_羧酸甲基醯胺三鹽酸鹽 使έ 2 (2氯5 -甲基喷咬_4_基）_苯并[b]a塞吩羧酸甲基 醯胺（400毫克，I%毫莫耳）及3_(4•甲基哌嗪_丨_基丙基胺 (594¾克’ 3.78¾莫耳⑷决二噁烷(6毫升)攪拌混合物在 95 C下及氮氣中加熱6〇小時。經濃縮且隨後於矽膠上 以2 Μ丽3舰6〇11之二氯甲烧〇一8%溶離層析後，獲得固體 標題化合物之游離驗（325毫克，產率59%)。此游離驗⑽ 115294.doc -151 - 200800201 毫克’ 0.684毫莫耳）溶於MeOH(20毫升）及二氯曱烷（2〇毫 升）中’且使無水HC1氣體小氣流通入溶液2分鐘。濃縮 後’使固體懸浮於MeOH(5毫升）及二乙醚（20毫升）中，經 聲振、過濾且在60°C下真空乾燥，獲得黃色固體標題化合 物（3 11 毫克’產率 83%)。ES+ 〇/z) 439 [M(游離驗）+H]。 實例277 2-{5-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-乙基胺基]_嘧啶_4_ 基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽馥鹽 使用2-{5-甲基_2_[弘（4-曱基哌嗪“-基）·丙基胺基]_嘧啶_ 4-基卜苯并[b]噻吩_4_羧酸曱基醯胺三鹽酸鹽之方法，自 [2 (2氯-5-甲基哺咬_4-基）-苯并[b]售吩-4-魏酸環丙基醯胺 及2 (4甲基旅嗪_1_基）_乙基胺合成並分離出黃色固體標題 化合物。ES+ 〇/z) d [M(游離鹼）+H]。 實例278 2-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-:^基）—丙基胺基]_嘧啶_4_基卜 苯并[b]嗟吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽 使用2-[2-(3-哌嗪-;ι_基丙基胺基）_嘧啶_4_基]_苯并噻 吩-4-羧酸環丙基醯胺三鹽酸鹽方法，自4_溴苯并[^]噻吩 合成且分離出黃色固體標題化合物。ES+ (所々）469 [M(游 離鹼）+H]。3-(4-甲基_哌嗪_丨_基）_丙基醯胺係用作氣化物 置换反應之親核基。 實例279 2-{5-氟_2-[2_(1_甲基-哌啶_4_基）_乙基胺基]_嘧啶_4_基} 苯并[b]嗟吩羧酸環丙基醯胺二鹽酸鹽 115294.doc -152- 200800201 使用2-[5 -氣-2- 定-4 -基丙基胺基定-4 -基]-苯弁 [b]噻吩-4-羧酸環丙基醯胺方法及2-{5-氟-2-[3-(l-甲基哌 啶-4-基）-丙基胺基]-嘧啶-4-基卜苯并[b]噻吩-4-羧酸環丙基 醯胺二鹽酸鹽（實例123)，自4-(2-胺基乙基）-哌啶-1-羧酸 第三丁酯及2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-苯并[b]噻吩-4-羧酸環 丙基醯胺合成且分離出黃色固體標題化合物。ES+ 〇/z) 454 [M(游離鹼）+H]。 細胞存活試驗 RPMI 8226細胞（ACTT#CCL-155;人類多發性脊髓瘤細 胞株）在補充有10% FBS(胎牛血清，Gibco#10082-147)、10 mM HEPES(Gibco# 15630-080)、1 mM 丙 _ 酸鈉（Gibco #11360-070)及4.5毫克/毫升葡萄糖之RPMI 1640培養基 (Gibco#11875-093)中生長。HCT 116 細胞（ATCC#CCL-247 ;人類結腸癌細胞株）在補充有10% FBS (Gibco#10082_ 147)之 McCoy’s 5A 改質之培養基（Gibco#16600-08：2)中生 長。H460細胞（ATCC#HTB-177 ;人類非小肺癌細胞）在補 充有 10% FBS (Gibco#10082-147)之RPMI 1640 (Gibco#10082-147) 中生長。U87MG細胞（ATCC#HTB-14 ;人類膠狀母細胞瘤） 在補充有 10% FBS(Gibco#10091-148)、0.1 mM非必須胺基 酸（Gibco# 11140-050)及 1 mM丙酮酸鈉（Gibco# 11360-070) 之 Earle’s BBS+葡糖胺（Gibco#11095-080)中生長。A2780 細 胞（人類卵巢癌瘤）在補充有10% FBS (Gibco#10082-147)、 2 mM葡糠胺（Gibco#25030-081)及10微克/毫升胰島素 (Sigma 1-0516)之 RPMI 1640 無酚紅培養基（Gibco#11835- 115294.doc 153- 200800201 030)中生長。 就化合物試驗而言，在處理前一天，各種癌症細胞以 5,000個細胞/孔接種於96-孔盤中之100微升上述對各細胞 株之對應培養基中。細胞在1奈克/毫升TNFoc及0.5% DMSO存在下，以七種不同濃度之試驗化合物處理4M、時 (對H460之例中，亦添加為0·5奈克/毫升環己亞胺（Sigma) 至培養基中）。藉由添加單一溶液試劑I5微升（CellTiter 96® AQueou#—溶液試劑，Promega#G3580)測定各孔中細 胞死亡。在37°C培育1_2小時後，以微盤讀取機（Molecular Devices SpectraMax)測量49〇 nm之光學密度。藉由與無試 驗化合物存在下處理的對照細胞的比較而測定細胞存活性 之抑制作用。 實例20特別詳述如下。 細胞存活性抑制作用 實例20: IC5〇, μΜ HCT116 19.2 Η460 9.0 RPMI-8226 2.2 U87MG 22.3 Α2780 11.7 ΙΚΚ-β激酶分析 使用衍生自作為受質之ΙΚΒ蛋白質之合成ΙΚΒ肽片段（-LKKERLLDDRHDSGLDSMKD-)於體外測定純化ΙΚΚΒβ之激酶 活性。所有反應（30微升）藉添加IKKb酵素（終濃度：4 ηΜ) 而起始且接著在室溫於含20 μΜ ΙΚΒ肽、10 μΜ ATP、5 mM MgCl2、50 mM Tris_HCl ρΗ7·5、3 mM DTT、4% DMSO、1 mM原釩酸鈉、0.5 mM β-甘油磷酸酯、0.01% 115294.doc -154· 200800201

Tnt〇n X_100、4 HCi γ-33ρ_ΑΤΡ之反應混合物/反應中培育 90分鐘。藉添加3〇微升1〇%磷酸終止反應，且終止的反應 混合物經填醯纖維素膜過濾以移除未使用之γ-33ρ-ΑΤΡ。以 0.5%麟S复洗^条4次後，使用微貝他計數器計算結合至過濾 器之放射標記產物。所有例舉的化合物最初以10個濃度 (2〇 μΜ降至1 njyj)使用i 連續稀釋流程在Beckman Tecan連 績稀釋機上稀釋並試驗。使用得自IDBS(Activity Base)之 軟體套件進行計算，計算得絕對IC5G值（非線性回歸）。實 例20特別詳述如下。 酵衰抑制作用 實例 20: Κ：5()，μΜ - 0.046 本發明之化合物較好調配為藉各種路徑投藥之醫藥組合 物。最好，此等組合物係口服投藥。此醫藥組合物及其製 備方法為本技藝已知者。參見例如REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et a/.，eds·，19th ed·，Mack Publishing Co·，1995) o 式I化合物一般在廣範圍劑量内有效。例如，每天劑量 一般落於約〇·〇〇〇1至約30毫克/公斤體重之範圍。有些例 中，低於前述範圍下限之計量可能更有利，而其他例中， 可能利用更高之劑量而不引起任何有害副作用，且因此上 述範圍不欲以任何方式限制本發明範圍。將了解確實投與 之本發明化合物量將由醫師鑑於相關狀況，包含欲治療病 況、所選擇的投藥路徑、確實投藥之化合物或諸化合物、 115294.doc -155- 200800201 個別病患之之年齡、體重及反應、及病患病徵之嚴重性等 加以決定。

115294.doc 156-

Claims (1)

1. 200800201 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物，

   其中： R為氯、經基、鹵基、曱基硫基、胺基石黃酿基、11比唆_ 2-基胺基、3-甲基胺基羰基苯基、-C(0)NR8R9、-(CH2)(m NHS02R12、-CH2NHCONHR13、-NHC(0)R14、或視情況 經乙基氧基毅基取代之吼咯ti定酮基； R2為氫、羥基、鹵基、氰基、（CVC4)烷基或（CKC4)烷 氧基； R3為氫、鹵基或甲基； R4為（a)-NR6R7或（b)胺基甲基環己基、哌啶基、 2,2,6,6-四甲基略。定-4-基、2,2,6,6-四曱基派唆-4-基乙烯 基、4-((^^4)燒基旅咬-4-基、或π比洛σ定基； 其中（b)可視情況經選自由（CVC4)烯基、（c3-C6)環烧 基、C(〇)R10、及視情況經鹵基、（Cl_C4)烷氧基或（(V C6) %«烧基取代之（C1-C4)烧基組成之取代基取代； R5在η為1-7時為氫’或在η為2-7時為經基； R6為氫或（CkC4)烷基； R係選自由氫、（CVC4)烧基、視情況經（clec4)烧基取 115294.doc 200800201 代之派°疋-4 -基、視彳肖況經（C1 - C 4 )烧基取代之旅咬美魏 基、視情況經（C1-C4)院基取代之吼略咬_3-基、及視情況 經（CkCJ烷基取代之吡咯啶基羰基； 或者R6與R7與其所附接之氮一起形成選自由旅嗪基、 高娘嗓基、4-二曱胺基旅咬-1-基、3_二甲胺基吡洛錠一^ 基、或六氫比略并[3,4-c]°比洛基； 其中該環可視情況經選自由（CrC4)烯基、（C3-C6)環烧 基、C(0)R1G及一至三個視情況經羥基取代之（C「C4)烷 基取代基組成之取代基取代； R8為氫或（CVCU)烷基； R為氫、（Ci-C4)烧基、（CVC4)烧氧基、（c3_c6)環烧 基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、視情況經齒基取代之苯 基、2-羥基-2-苯基-乙基、咪唑基乙基、6-氯吼啶基 甲基、或呋喃-2-基-(CVC4烷基）； 或者R8及R9與其所附接之氮一起形成選自由嗎啉基及 嗟嗪基組成之雜環； R1G為氬、（(VCU)烷基或 NHR11 ; RU為氫或（CVCO烷基； Rl2為（CVC4)烧基、三氣（Cl-C4)烧基、$基或（c3_C6) 環烷基； R3為（eve：4)烧基、（cvC6)環烧基、或視情況經（Ci_ c〇烷基、齒基、或（Ci-C4)烷氧基取代之苄基； R為（CyC6)環烷基、哌啶基、吲哚基甲基、或視情 況經二甲胺基_2_羥基丙氧基取代之节基； 115294.doc 200800201 但條件為若R4為哌啶基，則Ri為-C(〇)NR8R9 ;且 η為1 -7 ’但條件為η僅在R4為-胺基甲基環己基戋 2,2,6,6_四f基哌啶_4_基乙烯基時為丨；或 其醫藥可接受性鹽。 2·如請求項1之化合物，其中Ri為c(〇)NR8R9aR2為氫；或 其醫藥可接受性鹽。 3·如请求項1或2之化合物，其中11為2-3 ,· R4為_nr6r7、哌 啶基或烷基哌啶-4_基且R5為氫；其中R4可視情 況經（C^C：4)烷基取代；或其醫藥可接受性鹽。 4·如请求項1或2之化合物，其中R6&R7與其所附接之氮一 起形成視情況經（C^C4)烷基取代之哌嗪基；或其醫藥可 接受性鹽。 μ 5·如請求項1或2之化合物，其中R8為氫或（Ci_c4)烷基且R9 為（Ci-C,)烷基或（(VC6)環烷基；或者^及汉9與其所接之 氮一起形成嗎啉基；或其醫藥可接受性鹽。 • 6·如請求们之化合物，其為冲备冲二"基旅唤小 :)丙基月女基]H4-基卜苯并[b]嗟吩_4邊酸環丙基酸 胺；或其醫藥可接受性鹽。 7. 如請求们之化合物，其為叫甲基仰·(4_甲基㈣_ 基）丙基胺基]-唯、唆-4-基}-苯并[b]嗟吩_4_缓酸環丙基 酿胺；或其醫藥可接受性鹽。 8. :種醫藥調配物’包括如請求項Μ中卜項之化合物或 :醫藥可接受性鹽並組合有醫藥可接受性載劑 或賦型劑。 115294.doc 200800201 、如明求項中任一項之化合物之用it，係用以製造 供治療哺乳類之選自多發性骨髓癌、結腸癌、大細胞肺 癌、膠狀母細胞瘤及卵巢癌之醫藥。 10· —種如睛求項丨_7中任一項之化合物之用途，係用以製造 供治療哺乳類之選自風濕性關節炎及慢性阻塞性肺部疾 病之醫藥。 '

   115294.doc 200800201 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   -R4 115294.doc