TW200529883A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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200529883 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含生長抑素類似物之微粒，且係關於包 含該等微粒之醫藥組合物。 【先前技術】 生長抑素係具有以下結構的十四肽： I-----1 1 2 3 4 5 i 7 8 9 10 11 !2 13 14 尤其相關之生長抑素類似物已描述（例如）於WO 97/01579 及WO 02/10192中。該等生長抑素類似物包含式I之胺基酸 序列

-(D/L)Trp-Lys-X!-X2- I 其中，Xi為式（a)或（b)基團 —NH— — CO*·*"*1 ~NN—|— CO^ _ 0¾ m cn^ r* 其中Ri為視情況經取代之苯基，其中該取代基可為鹵素、 曱基、乙基、甲氧基或乙氧基， R2為-Zi-CHyRi、-CHrCO-O-CHd

其中Ziao或s，且 X2為於ca側鏈上具有一芳族殘基之α-胺基酸，或為選自以 下各物之胺基酸單元·· Dab、Dpr、Dpm、His、（Bzl)HyPro、 噻吩基-Ala、環己基-Ala及第三丁基-Ala，該序列之Lys殘 9705l.doc 200529883 基對應於天然生長抑素14<Lys9殘基。 此等化合物下文稱為本發明之化合物。 【發明内容】 如本文中所使用之”生長抑素類似物”意謂自天然發生之 生長抑素14所衍生之直鏈肽或環肽，其包含式〗序列，且其 中還省略了一或多個胺基酸單元及/或藉由一或多個其它 胺基酸基團置換，及/或其中一或多個官能基係已藉由一或 夕個其匕g能基置換，及/或一或多個官能基係已藉由一個 或數個其它等排基團置換。大體而言，該術語涵蓋天然生 長抑素14的所有經改質之衍生物，包含對至少一種如下文 所界定之生長抑素受體亞型具有奈米範圍内之結合親合力 的上述式I序列。 較佳地生長抑素類似物為其中於生長抑素1 4之第g至1 1 位上之殘基係由如前所界定之式1序列來表示的化合物。 更佳地，生長抑素類似物為包含六肽單元之如前所揭示 之化合物，该六肽單元於第3至6位上之殘基包含式丨序列。 尤其較佳係一生長抑素六肽，其中該六肽單元於第丨及2位 上之殘基可為任何於此項技術中已知者，例如由A. s · DuUa 於 Small peptides，第 19卷，第 292 354 頁，Elsevia，Μ” 中所揭示，或作為生長抑素14之汕66及/或phe7之取代基。 尤其更佳地，生長抑素類似物為其中之六肽單元呈環狀 之化合物，（例如）其具有在第六位殘基之…羰基與第丨位殘 基之α-胺基之間的直接肽鍵。

當式I序列中之Lys、Χ】&Χ2具有L組態時，丁卬可具有D 97051.doc 200529883 組態或L組態。較佳地，Trp具有D組態。 乂丨較佳為式（a)或（b)之殘基，R2較佳為 •Zr〇VRi aCHrRi ·。 當乂2於ca側鏈上包含一芳族殘基時，其可適當地為一天 然或非天然α-胺基酸，例如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯 幷σ塞吩基-Ala、Tic及甲狀腺原胺酸（thyronin)，較佳為Phe 或Nal，更佳為Phe。X2較佳為於(：《側鍵上帶有一芳族殘基 之ce-胺基酸。 當1^為經取代之苯基時，其可適當地經鹵素、甲基、乙 基、甲氧基或乙氧基（例如）於鄰及/或對位上取代。更佳地， Ri為未經取代之苯基。

Zi較佳為Ο。 本發明之代表性化合物為（例如）式（II)化合物， cydo[A - ZZa- (D/L)Trp - Lys - X^J (") 1 a 3 4 5 e 其中

Xl及X2如上所界定， A係選自以下各物之二價殘基：Pro， (fVNH-COO)PrcK Rs-lf 丨 ΗΟ-^Ργο,

CO %料>，N FVNH-C€M>(VCH(l|R>CO，and ^HH^CH^CO 其中R3為NR8R9-C2_6伸烷基、胍基<2_6伸烷基或c2_6伸烷基 97051.doc 200529883 -COOH ’ Rh為Η、Ci·4烧基或獨立地具有給定於&之意義中 之一種，1^為Η或C"烧基，Ra為0H或隱也，心為_(CH2)13_ 或-CH(CH3)-，I為η或CH3，為視情況之環經取代之苯 甲基，R5及I各自獨立地為H、Cm烷基、ω_胺基_Cm伸烷 基、ω-羥基-Ch伸烷基或醯基，&為直接鍵或伸烷基， h及R9各自獨立地為H、Cw烷基、ω-羥基_C2-4伸烷基、醯 基或 CH2OH-(CHOH)c-CH2-，其中 c為 〇、i、2、3或4，或r8 及R9與其所附著之氮原子一起形成可包含另一雜原子之雜 環基團，且Rn視情況為環部分經取代之苯甲基、 -(CHdwOH、CH3-CH(OH)-或-(CHJuNH，且 zza為天然或非天然之α_胺基酸單元。 ZZa可具有D組態或L組態。當ZZa為天然或非天然之心胺 基酸單元時，其可適當地為（例如）Thr、Ser、Ala、％卜以、 Leu、Nle、His、Arg、Lys、Na卜 Pal、Tyr、Trp、視情況 之環部分經取代的Phe4Na-苯甲基_Gly。當ζζ&為phe時， 其苯環可經（例如）皿2、N〇2、CH3、〇CH3或鹵素取代，較 佳於對位取代。當ZZa為Phe時，其苯環較佳未經取代。 當A包含一 pro胺基酸殘基時，任何存在於脯胺酸環上之 取代基（例如RrNH-CO-O-等等）較佳係位於第4位置。此經 取代之脯胺酸殘基可以順式形態（例如） Η 11 t ο 以及反式形態存在。每一幾何異構物各自及其混合物均為 本發明之化合物。 97051.doc -9- 200529883 當A為 (NR8R9-C2-6伸烷基-NH_CO-0)Py〇- 其中NRSR9形成雜環基團，此基團可為芳族或飽和的，且可 包含一個氮原子或一個氮原子及選自氮及氧之第二個雜原 子。該雜環基較佳為（例如比啶基或嗎啉基。此殘基中之 C2_6伸烷基較佳為-CH2_CH2-。 任何如A中之Rs、&、Rs及&之醯基均可為（例 如）R12CO·，其中R12為Η、Cw院基、c2_4烯基、C3-6環燒基 或苯甲基，較佳為甲基或乙基。當A中之或Ru為環部分 經取代之苯甲基時，該苯環可經如上所指明之對於ZZa之取 代0 尤其較佳為以游離形態、鹽形態或經保護形態之式Ιπ化 合物：

其中C-2處之組態為或〇或其混合物，且 其中R為NR10Rn-C2_6伸烷基或胍基-C2-6伸烷基，且R10及ru 各自獨立地為Η或Cl_4烷基。 較仏地’ R為NR^oRn-C：2·6伸烧基。較佳之式ΙΠ化合物為 彼等以游離形態、鹽形態及經保護形態者，其中R為2-胺基 97051.doc -10- 200529883 -乙基，意即環[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-〇-)pro}-Phg-DTi*p-LyS_Tyr(4-BZl)-Phe](本文中稱作化合物a)及環 [{4-(NH2«C2H4-NH-CO-〇.)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl) -Phe]。Phg 意謂-HN-CH(C6H5)-CO-，且 Bzl意謂苯甲基。 本發明之經保護形態化合物對應於其中至少一個胺基係 受保護且藉由去保護作用（較佳為生理可移除）生成式Η或 III化合物的生長抑素類似物。適當之胺基保護基團係（例如） 如 Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W· Greene， J· Wiley & Sons NY (1981)，第 219-287頁所揭示，其内容係 以引用的方式併入本文中。此胺基保護基團之實例為乙醯 基0 本發明之化合物，例如式m化合物，諸如化合物A，可 以（例如）游離或鹽形態存在。鹽包括與（例如）無機酸 '聚合 酸或有機酸之酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、天冬 胺酸、苯甲酸、琥珀酸或雙羥萘酸之酸加成鹽。酸加成鹽 :以早價鹽或二價鹽存在，（例如）此視加入酸等效物而 疋+例而σ，對於化合物A之較佳之鹽為包括單鹽及二鹽 j内的乳酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽及雙羥 奈&L鹽，更佳為天冬胺酸二鹽及雙羥萘酸單鹽。 根據習知之方法可製備本發明之化合物。 通常，本發明之化合物係經體液系統運送，例如以非妳 =式尤其是在反覆投藥中，非經腸方式投藥可能 =痛為將對患者注射之次數降至最低，應投 的儲存調配物。 田 97051.doc 200529883 吾等已發現投藥包含(例如)經栽入至生物相容性藥理學 上可接受之聚合物中且懸浮於適當媒劑中之生長抑素類似 物的微粒給予所有或大If卜你：古、、工μ p 丁岍名：¾人體上所有活性劑歷經延長時期之釋 放時間，例如數週高達6個月，較佳為歷時至少4週。 相應地，本發明提供包含（例如）嵌入至生物相容性藥理 學上可接受之聚合物中之本發明化合物的微粒，及包含該 等微粒之醫藥上的儲存調配物。 以該等微粒之乾重計，本發明之化合物可m至約6〇%之 里存在，更通常為約10至約50。/。，較佳為約2〇至約4〇%，甚 至更佳為約25%至約35%。 較佳地，用以製備該等微粒之本發明之化合物為非晶系 粉末，其具有約⑴丨微米至約15微米之粒子尺寸，較佳為低 於約5微米，甚至更佳為低於約3微米。 本發明之化合物之粒子尺寸分佈可影響該藥物自微粒中 之釋放曲線。通常，粒子尺寸愈小，於最初擴散期期間（例 如最初之20天）之碎裂及釋放量愈低。較佳地，粒子尺寸分 佈為（例如）χ10<0·8微米，意即ι〇%之粒子小於〇8微米； χ50<1·5微米，意即50。/。之粒子小於K5微米；或χ9〇<3 〇微 米，意即90%之粒子小於3·〇微米。 該等微粒之聚合物基質可為合成或天然聚合物。該聚合 物可為生物可降解或非生物可降解或生物可降解與非生物 可降解聚合物之組合中之任一種，較佳為生物可降解聚合 物。 聚合物思谓均聚物或共聚物。 97051.doc -12- 200529883 该聚合物基質經設計以充分降解而於釋放所有或大體上 所有活性劑之後1至6個月内自投藥位點輸送。 適當之聚合物包括： (a) 線形或分枝狀聚酯，其係自多元醇基團（例如葡萄糖） 上發出之線形鏈，例如，諸如D_、“戈外消旋聚乳酸、聚 乙醇&L |羥基丁酸、聚己内酯、聚烯烴草酸鹽之聚酯， 克氏循環（Kreb’s cycle，例如擰檬酸循環）之酸之聚伸烷二 醇S旨’及其類似物或其組合， (b) 有機醚類、酸酐類、醯胺類及原酸酯類之聚合物或共 水物L括此等與其它單體之共聚物，例如聚酸酐，諸如 1，3-雙-(對絲苯氧基）_丙燒與二酸（如癸二酸）之共聚物， 或芥子酸二聚體與癸二酸之共聚物；由原酸酯與三醇（例如 1，2,6-己三醇），或由二乙烯酮縮醛（例如3,9_二亞乙基· 2,4,8，1〇-四氧螺[5,5]十一烧）與二醇（例如u•二己二醇、三 乙-醇或1，10-癸二醇）之反應所生成之聚原酸醋·，或以酿胺_ 二醇單體（例如i，2·二（經基乙酿胺基）_乙烧或1，10-二-(經 基乙醯胺基）-癸烷）所獲得之聚醯胺酯；或 (c) 聚乙烯醇。 該等聚合物可為交聯型或非交聯型，通常不多於5%，一 般少於1 %。 較佳之本發明聚合物為線形聚酯及分枝鏈聚酯。線形聚 醋可藉由内酉旨：聚體之縮合作^自㈣基叛酸（例如乳 &L及/或乙醇酸）製備’例如，參見us 3,773,919號專利，其 内奋係以引用的方式併入本文中。線形或分枝狀（星狀）聚合 97051.doc 200529883 物中之較佳聚酯鏈為〇：-羧酸基團、乳酸及乙醇酸之共聚 物，或内酯二聚體之共聚物。線形或分枝狀聚酯中之聚丙 交酯-共-乙交酯的丙交酯：乙交酯之莫耳比率較佳為約 75:25 至 25:75(例如 60:40 至 40:60)，且 55:45 至 45:55(例如 52:48 至 48:52)最佳。 根據本發明較佳所使用之線形聚酯，例如線形聚丙交酯_ 共-乙交酯（PLG)，具有在約10,000與約500,000道爾頓之間 的重量平均分子量（Mw)，例如約50,000道爾頓。此等聚合 物具有（例如）在1.2與2之間的Mw/Mn#分散性。適當之實例 包括（例如）聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯），其（例如）具有通式 -[(C6H804)x(C4H404)y]n-(x、y及η各自具有使其總和得出如 前所指明之Mws的數值），例如自Boehringer Ingelheim購得 之 Resomers®，尤其為 Resomers® RG，例如 Resomers® RG 502、502H、503、503H、504、504H 〇 根據本發明所較佳使用之分枝狀聚酯，例如分枝狀聚丙 交酯-共-乙交酯，可使用多羥基化合物（例如多元醇，例如 葡萄糖或甘露醇）作為引發劑來製備。多元醇之此等酯類係 已知的且描述（例如）於GB 2,145,422 B號專利中，其内容係 以引用的方式併入本文中。該多元醇含有至少3個羥基且具 有高達20,000道爾頓之分子量，其中該多元醇之羥基中的 至少一個且較佳至少兩個（例如平均3個）為酯基之形態，其 含有聚丙交酯或共-聚丙交酯鏈。通常使用0.2%之葡萄糖來 引發聚合作用。分枝狀聚酯（葡萄糖（Glu)-PLG)有一具有線 形聚丙交酯鏈射線的中心葡萄糖基，（例如）彼等具有星形結 97051.doc -14- 200529883 構。 具有線形聚丙交酯鏈（Glu-PLG)射線之中心葡萄糖基的 分枝狀聚酯可於高溫、在觸媒存在下（其使得開環聚合作用 可行）使多元醇與丙交酯且較佳地亦與乙交酯反應而製備。 擁有一具有線形聚丙交醋鍵（Glu-PLG)射線之中心葡萄 糖基團的分枝狀聚酯較佳具有於在約1〇,〇〇〇至2〇〇,〇〇〇範圍 内之重量平均分子量Mw，較佳為25，000至1 〇〇,〇〇〇，尤其為 3 5,000至60,000，例如約50,000道爾頓，且具有（例如）自17 至3.0例如2.0至2.5之多分散性。Mw 35,000或]\^ 60,000之星 狀聚合物於氣仿中之固有黏度分別為〇.36或〇51 dl/g。Μ% 52,000之星狀聚合物於氯仿中之黏度為〇_475 di/g。 無論是使用均聚物或共聚物還是使用聚合物之混合物， 用於本發明化合物之所需聚合物降解度及所需釋放曲線均 可依單體類型而變化。 聚合物之混合物可包含至少兩種不同類型之聚合物，例 如如前述（a)至（e)中所列舉；或同一聚合物類別中具有不同 特性的兩種聚合物。舉例而言，聚合物之混合物可包含中 間重量平均分子量（例如）為約3〇,〇〇〇至約60,000道爾頓例 如約50,〇〇〇道爾頓之聚合物，及低重量平均分子量（例如） 為約2,000至約20,000道爾頓例如約1〇,〇〇〇道爾頓之聚合 物。 較佳地，聚合物基質包含線形及/或分枝狀聚丙交酯-共_ 乙父知。更佳地’该聚合物基質包含Res〇mer@ rg，其係 一種具有約10,000道爾頓之重量平均分子量的星狀聚丙交 97051.doc •15- 200529883 ®曰/、-乙父酯聚合物，·及/或一具有約5〇,〇〇〇道爾頓之重量 平均为子置的星狀聚丙交酯_共_乙交酯聚合物。線形與分枝 狀承丙乂酯共·乙交酯之比率較佳為0:100至100:0 ,例如 50:50至 25:75。 來否物基質可以該等微粒重量之約4〇至99%的總量存 在。 該等微粒可進一步包含可影響微粒孔隙率之試劑。此試 劑可為（例如）·· 勾聚乙烯吡咯啶酮，其較佳具有在約2,000與約20,000道 爾頓之間之分子量。適當之實例包括彼等一般已知為具有 約2,500道爾頓之平均分子量的Providone K12 F、具有約 8’〇〇〇道爾頓之平均分子量的provid〇ne ，或具有約 10, 〇〇〇道爾頓之平均分子量的Pro vi done Κ1 7。 較佳地，聚乙烯吡咯啶酮以微粒重量之約〇1至約5〇%之 量（例如約10%)存在。 b) 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)，其較佳具有低分子量。黏 度可為（例如）對於2%水溶液高達20 cp或8至25 mpa s之黏 度。適宜地，取代度為約〇·5至約L45,較佳為約〇·7。通常， 鈉含量為約5%至約12%。較佳地，CMC_NMf、以微粒重量之 約0.1至約20%之量（例如約5%)存在。 c) 糊精，其（例如）具有在i，〇〇〇至5〇,〇〇〇道爾頓範圍内之平 均刀子里，較佳為5,0〇〇道爾頓。較佳地糊精具有精細的粒 子尺寸分佈，例如x90低於20微米。 較佳地’糊精係以微粒重量之約〇. 1至約1 /()又里（例如約 97051.doc -16- 200529883 5 %)存在。 d)聚乙二醇，其（例如）具有在約至約1〇,〇〇〇道爾頓範 圍内之重量平均分子量，較佳為約至約3,35〇道爾頓。 適當之實例包括彼等一般已知者且以Carb0wax⑧為商標名 自Dow&Union carbide購得，其具有（例如）3 35〇道爾頓之 Mw。具有3,350道爾頓之重量平均分子量的聚乙二醇於 98.9+/_0.3°C時具有76至ll〇cSt之黏度。具有在10〇〇至35〇〇 道爾頓範圍内2MW的聚乙二醇於98·9+/_0·3χ：時具有在16 至123 cSt範圍内之黏度。 該等微粒可進一步包含界面活性劑。適當之界面活性劑 包括非離子界面活性劑，諸如： a) 泊洛沙姆（P〇i〇xamer)，其亦已知為聚環氧乙烷聚環氧 丙烷嵌段共聚物，其（例如）具有約2〇〇〇至約8〇〇〇道爾頓之分 子量。乙烯部分之聚合度通常為80至約11〇個單元。丙稀部 分之聚合度通常為20至約60個單元。根據本發明所適用之 此等化合物之實例為彼等已知者且（例如）以商標名 Pluronic® F68 自 BASF德國購得。 b) 聚環氧乙烷-山梨糖醇_脂肪酸酯，例如已知類型且以商 品名TWEEN®購得之（例如）單·及三_月桂基、棕櫚基、硬脂 基及油基酯，例如吐溫20[聚環氧乙烷（20)山梨糖醇單月桂 酸酯]、吐溫40[聚環氧乙烷（2〇)山梨糖醇單棕橺酸酯]、吐 溫60[聚環氧乙烷（20)山梨糖醇單硬脂酸酯]、吐溫8〇[聚環 氧乙烷（20)山梨糖醇單油酸酯]、吐溫65 [聚環氧乙燒（2〇)山 梨糖醇三硬脂酸酯]、吐溫85[聚環氧乙烷（2〇)山梨糖醇三油 97051 .doc -17- 200529883 酸酯]、吐溫21[聚環氧乙烷（4)山梨糖醇單月桂酸酯]、吐溫 61 [聚環氧乙烷（4)山梨糖醇單硬脂酸酯]，及吐溫81[聚環氧 乙烷（5)山梨糖醇單油酸酯]。較佳為吐溫20及吐溫80。 c) (例如）已知類型且以商標名SPAN購得之山梨糖醇脂肪 酸酯，例如包括山梨糖醇單月桂基酯、單棕櫊基酯、單硬 脂基酯、三硬脂基酯、單油基酯及三油基酯。 d) 卵填脂，例如大豆填脂，例如已知且以商標名Lipoid® S75自Lipoid購得；或蛋卵磷脂，例如已知且以商標名 Phospholipon® 90 自 Nattermann 購得，及購自 Degussa， Bioactives之 Epikuron 100H或 Epikuron 145 V、Epikuron 170 或 Epikuron 200 〇 較佳地，使用泊洛沙姆、吐溫20及/或吐溫80。 若用於將本發明之化合物嵌入之聚合物為聚酯，則該等 微粒較佳地進一步包含鹼性化合物，諸如鹼式鹽或鹼，例 如驗式碳酸鋅、氫氧化鎮、碳酸鎮；或精蛋白，例如人精 蛋白或鮭魚精蛋白；或帶有胺殘基之天然或合成聚合物， 諸如聚離胺酸或二甲胺基乙基甲基丙烯酸酯。 吾等將關於對本文中所提及之此等及其它賦形劑及程序 之主題的廣泛文獻作為參考文獻，尤其見於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，Ainley Wade及Paul J. Weller編，American Pharmaceutical Association，Washington ，USA，Bl Pharmaceutical Press，London ；及 Lexikon der Hilfsstoffe ftir Pharmazie，Kosmetik及 angrenzende Gebiete ，H.P. Fiedler編，第四版，Editio Cantor，Aulendorf及較 97051.doc -18- 200529883 早版本，該等係以引用的方式併入本文中。 較佳地，本發明之微粒含有作為活性組份之僅本發明之 化合物，例如式Π化合物，較佳為式III化合物，甚至更佳 為化合物A。較佳地，本發明之微粒含有以雙羥萘酸鹽形態 之本發明化合物，例如式II或III之化合物，甚至更佳為化 合物A之雙羥萘酸鹽。 可用於製備本發明之微粒的程序可為此項技術中習知的 或已知的或基於（例如）彼等描述於以下文獻中者：L. Lachman 等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第三版，1986 ; H. Sucker等人，Pharmazeutische Technologie ，Thieme ， 1991 ; Hager’s Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第四版（Springer Verlag，1971); Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 13版（Mack Publ” Co·，1970)或較晚版本及E. Mathiowitz’s Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(John Wiley & Sons· Inc.，1999) o 本發明於另一態樣中提供製備本發明之微粒的方法，其 包含： (i) 製備内部有機相，其包含： (ia)將該或該等聚合物溶於適當的有機溶劑或溶劑混 合物中， 且視情況 -將孔隙率影響劑溶解/分散至得自步驟（ia)之溶 液中，或 -添加鹼式鹽至得自步驟（ia)之溶液中， 97051.doc -19- 200529883 -添加界面活性劑至得自步驟（ia)之溶液中； (lb)將本發明之化合物懸浮於得自步驟（ia)之聚合物 溶液中，或 將本發明之化合物溶於一種可與步驟（ia)中使用 之溶劑混溶之溶劑中，且使該溶液與聚合物溶液 合’或 將本發明之化合物直接溶於聚合物溶液中，或 將以水可/谷性鹽形態之本發明之化合物溶於水相 中且以聚合物溶液（ia)乳化該水溶液； (i i)製備外部水相，其包含： (ua)製備pH調節至7-7·5之緩衝液，例如乙酸鹽或磷酸 鹽緩衝液，例如Na2HP〇^KH2P〇4，及 (iib)將穩定劑溶於得自步驟（iia)之溶液中； (iii) 使用（例如）產生高前七七 肖士 门J切力之衣置（例如渦輪機或靜態混 合器）混合内部有機相與外部水相以形成乳液；及 (iv) 藉由溶劑蒸發或溶劑萃取作用硬化該等微粒，(例如) 以水洗滌微粒，收集且乾燥微粒，例如冷凍乾燥或真 空下乾燥。 ’…、 對於該等聚合物之適當有機 溶劑包括（例如）： 乙酸乙 酯、丙酮、THF 六氟異丙醇。 乙腈或_化烴，例如二氯甲烷、氣仿或 步驟（iib)中之穩定劑的適當實例包括： 爾 聚

a)聚乙烯醇（PVA)，其較佳具有約1〇，_至約150，_道 之重里平均分子量’例如約3M0G道爾頓。適宜地， 97051.doc 200529883 乙烯醇具有低黏度：當於20°C時以4%水溶液或藉由DIN 53015量測時具有約3至約9 mPa s之動態黏度。適當地，聚 乙烯醇可自水解聚乙酸乙烯酯獲得。較佳地，聚乙酸乙稀 醋之含量為聚乙烯醇之約1〇至約9〇%。適宜地，水解度為 約85至約89%。通常，殘餘乙醯基含量為約1〇至12%。較佳 之品牌包括購自 Clariant AG Switzerland之Mowiol® 4-88、 8-88及 18-88 〇 較佳地，聚乙烯醇係以外部水相體積之重量的約〇·丨至約 5%之量存在，例如約〇.5〇/〇 ; b)羥乙基纖維素（HEC)及/或羥丙基纖維素（HPC)，其（例 如）係由纖維素分別與環氧乙烷及環氧丙烷反應形成。hec 及HPC可以廣黏度型範圍獲得；較佳地黏度為中度。較佳 之品牌包括自 Hercules Inc·之 Natrosol®，例如 Natrosol® 250 MR，及自 Hercules Inc.之Klucel®。 較佳地，HEC及/或HPC係以外部水相體積之重量的約 0.01至約5%之總量存在，例如約〇·5% ; c) 聚乙烯吼咯啶酮，其（例如）適當地具有在約2,〇〇〇與 20,000道爾頓之間之分子量。適當之實例包括彼等普遍已 知為具有約2,500道爾頓之平均分子量的K12F、具 有約8,000道爾頓之平均分子量的providone K15，或具有具 有約10,000道爾頓之平均分子量的provid〇ne K17。較佳 地，聚乙烯σ比咯啶酮係以外部水相體積之重量的約〇·丨至約 50%之量存在，例如10% ; d) 明膠，較佳為豬明膠或魚明膠。適宜地，於2〇°c時對 97051.doc -21 - 200529883 於謂容液明滕具有約25至約35cps之黏度。通常，職容 液之pH為約6至約7。適當之品牌具有高分子量例如可獲 自 Norland Products Τη η (^ ι 'τ • (Cranbury New Jersey USA)之

Norland高分子量魚明膠。 較佳地，明膠係以外部水相俨 ι 目體積之重ι的約〇· 〇1至約5% 之量存在，例如約0.5%。 較佳地，使用聚乙烯醇。龄# ，吁孕乂仫不使用明膠。該等微粒較 佳不含明膠。 舉例而言’為有助於穿過注射針頭而力求所得之微粒可 具有數微米至數毫米之直徑；例如，最大約25〇微米之直 徑，例如1G至微米’較佳為聰130微米，更佳為1〇至 崎米，甚至更佳為10至60微米。窄粒子尺寸分佈係較佳 的。例如粒子尺寸分佈可為（例如）X10<15微米，x50<40微 米或x90<70微米。 5亥專微粒及一單位密ι|詈夕人θ仏a 平剤里之含里均勻性係優良的。可生產 理論劑量之約75。/。至約！25%範圍 罕固⑼之早位劑ϊ，例如約85 至約11 5%，例如約90 $的ι ι λ〇/ , ]至約110%，或約95〇/〇至約105%。 可於預填充注射針筒或小瓶中 口 j肌Τ 以抗聚結劑混合、塗覆 呈乾燥狀態之微粒，或(例如)覆蓋上一層抗聚結劑。 、適當之抗聚結劑包括(例如)：甘露醇、葡萄糖、右旋糖、 庶糖、氣化納，或水溶性臂人私 "口物’啫如（例如）具有前述特性 之聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯醇。 較佳地，抗聚結劑传以例_ 4 4 e K U釗係以被粒重量之約O i至約1〇%之量存 在，例如約4%。 97051.doc -22- 200529883 投藥之前，將微粒懸浮於適合於注射的媒劑令。 因此，本發明進一步提供一種包合 裡已3於媒劑中之本發明微 粒的醫藥組合物。該媒劑可視情況進一步含有··勾一或多 種濕潤劑；及/或b) —或多種張力劑.；/斗、 但浪刀^ ,及/或c)一或多種增黏 劑。 適當地，媒劑係基於水，例如其可含水（例如經去離子）， 及視情況為PH調節至7_7.5之緩㈣，例如鱗酸鹽緩衝液， 諸如他册〇4與切21>〇4之混合物，及一或多種如前所指明 之试劑a)、b)及/或c)。 然而，s使用水作為媒劑時，本發明之微粒可能不能懸 序或可能洋於水相上部。為改良本發明之微粒懸浮於水性 介質中的能力，媒劑中較佳包含濕潤劑a)。選擇濕潤劑以 得到該等微粒於媒劑中之快速及適當的懸浮性。較佳地， 該等微粒經媒劑快速濕潤且於其處快速形成懸浮液。 用於將本發明之微粒懸浮於基於水之媒劑中的適當濕潤 劑包括非離子性界面活性劑，諸如前已描述彼等特徵之泊 洛沙姆，或聚環氧乙烷-山梨糖醇_脂肪酸酯。可使用多種濕 潤劑之混合物。較佳地，濕潤劑包含plur〇nic F68，Twea 2〇 及 /或 Tween 80。 該或該等濕潤劑可以待投藥之組合物重量之約〇〇1至約 1%存在，較佳為〇.〇1至05%，且可以每毫升媒劑約〇〇1至5 毫克存在，例如約2 mg/ml。 車乂佳地’媒劑進一步包含張力劑b)，諸如甘露醇、氯化 鈉、葡萄糖、右旋糖、蔗糖，或明膠。張力劑較佳為甘露 97051.doc •23- 200529883 醇。 選擇張力劑之量以調節待投藥組合物之等滲壓。若微粒 中含有張力劑（例如）來降低如前提及之聚結作用，則應了解 張力劑之量為二者之總和。舉例而言，甘露醇較佳可為以 待投藥之組合物重量計約1%至約5%，較佳為約4 。 較佳地，媒劑進一步包含增黏劑c)。適當之增黏劑包括 ，甲基纖維素鈉（CMC_Na)、山梨醇、聚乙烯料㈣，或 單硬脂酸紹。 、可方便地使用具有低黏度之⑽·Na。實施例可為如前所 述。通常，使用具有低分子量之CMC_Na。當以1%(w/v) 之水溶液於25t下在Brookfield LVT黏度計中以軸丨於⑼ ㈣時量㈣’黏度可為約丄至約3〇❿s，例如㈣至約 b mPa s’或者對於作為於水中之〇1至1%溶液之 7LF(低分子量）溶液，黏度可為1至15。 可使用具有前述特性之聚乙烯吡咯啶酮。 增黏劑如CMC-Na，可以媒劑（以體積計）之約…至約㈣ 之^例如約〇.7%或約i.75%)且（例如）以約i至約3〇 之濃度（例如約7 mg/ml或約i 7·5 mg/ml)存在於媒劑中。 在另-態樣中，本發明提供包含本發明之微粒及本發明 之媒d的套組。舉例而言，該套組可包含包含精確量的待 投藥之本發明化合物(例如如下所述)的微粒，及約i至約$ ml(例如約2 ml)之本發明媒劑。 在貝化例中，可將視情況混合有抗聚結劑之乾燥微粒 充填至一容器中’例如小瓶或注射針筒，且（例如）使用γ- 97051.doc -24- 200529883 射線相^囷。招·越丄、 / ’、 m 5 9添加諸如前述之媒劑的適當媒 蜊，可將微粒懸浮於該容器 人亡於取，丄 举例而吕，可將視情況混 口有L· ♦結劑、增黏劑及/或 ]的檨粒，及用於懸浮之 置放於雙腔室注射針筒卜微粒與抗聚結劑及/或 曰華加或張力劑之混合物亦構成本發明之部分。 :另：實施财，可將視情況混合有抗聚結劑且於無菌 u下經乾式殺菌之微粒懸浮於適當媒劑中，例如前述之 媒劑，且充填至容φ Y丨 — 益中例如小瓶或注射針筒。然後，（例 女）可藉由冷;東乾燥或於真空下蒸發移除媒劑之溶劑，例如 水：從而於容器中產生微粒與媒劑之固體組份的混合物。 投樂之前，藉由加人適當媒劑，例如水（例如注射用水）或較 佳為低莫耳濃度之鱗酸鹽緩衝溶液，可於容器中懸浮該等 微粒與媒劑之固體組份的混合物。舉例而言，可將微粒、 視清况之抗聚結劑與媒劑之固體組份的混合物及懸浮用媒 劑（例如水）獨立置放於雙腔室注射針筒中。 本發明之微粒及組合物可用於： a)預防或治療具有包含G H過量分泌及/或t g f _}過量或與 此相關之病原學的病症’例如用於治療肢端肥大症以及治 療I型或II型糖尿病（尤其為其併發症，例如企管病變、糖尿 病增殖性視網膜病變、糖尿病黃斑部水腫、腎病變、神經 病堯及黎明現象)’及其它與胰島素或升糖素釋放相關之代 謝障礙（例如肥胖，例如病態肥胖或下視丘或胰島素過度分 泌肥胖）。 &療腸道皮；I及胰腺皮膚瘺管、激躁性腸道症候群、 97051.doc -25- 200529883 ^火性疾病（例如葛瑞夫茲氏病（Graves disease)、發炎性腸 逼疾病、牛皮癬或類風濕性關節炎）、多囊性腎疾病、傾食 症候群、水瀉症候群、aids相關性腹瀉、化學治療誘發性 寫μ丨生或丨叉性胰腺炎及胃腸激素分泌腫瘤（例如gep腫 ； 例士腸/必素瘤（viPomas)、升糖素瘤、胰島素瘤、類癌 及其類似腫瘤）、淋巴球惡性疾病（例如淋巴瘤或白血病）、 肝細胞癌以及胃腸道出血（例如靜脈曲張食管出血）。 c) 預防或治療如前所指明包括發炎性眼部疾病、黃斑部 水腫（例如囊樣黃斑部水腫、囊樣特發性黃斑部水腫、滲透 令相關汽斑邛退化症）、脈絡膜新生血管相關病症及增 殖性視網膜病變在内的血管生成、發炎性病症。 d) 預防或對抗移植性血管錢，例如於器官移植中（例如 心臟、肺、組合心肺、肝臟、腎臟或胰腺移植）之（例如）同 種或異種移植血管病，例如移植性血管動脈粥狀硬化；或 者預防或治療靜脈移植狹窄、再狹窄及/ ^阻塞亀㈣如刚㈣成形術、雷射= 導官插入程序或也管刮拂程序或其它破壞血管内膜或内皮 完整性之侵入性程序而導致者。 e) 治療生長抑素受體表現或積累腫瘤，諸如腦垂體腫 瘤，例如庫欣氏病（Cushing，s Disease)或症候群、胃腸騰腺、 一癌、中柩神經系、统、乳房、前列腺（包括末期激素抗性前 歹m癌）、印巢或結腸腫瘤、小細胞性肺癌、惡性腸阻塞、 副神經節瘤、腎癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、 甲狀腺趙質癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金氏陶咖㈣及非 97051.doc -26- 200529883 霍奇金氏（non-Hodgkins)淋巴瘤、骨腫瘤及其轉移症，以及’· 自體免疫或發炎性病症，例如類風濕性關節炎、葛瑞夫兹. 氏病或其它發炎性眼部疾病。 ’ 車乂仫地，本發明之微粒及組合物可用於治療肢端肥大症 及癌症，例如庫欣氏病或症候群，類癌。 可於標準動物測試或臨床試驗中測試本發明之微粒及組 合物之特性。 本發明之微粒及組合物具有良好耐受性。 本發明之化合物歷經數週（例如4週至6個月）自本發明之籲 微粒及自本發明之組合物中釋放。 本發明之組合物之適當劑量當然將（例如）視待治療病況 (例如疾病類型或抗藥性）、所使用藥物、所需之效果及投藥 模式而定。 一般而言’以非經腸投藥方式於每月每次注射約〇.2至約 100 mg(例如0.2至約35 mg，較佳為約3至約100 mg)之本發 明化合物或以每月每公斤動物體重約〇 〇3至約丨.2 (例如 _ 約0.03至約0.3 mg)之劑量投藥可得到滿意之結果。因而， 對於患者之適當每月劑量為約〇·3 mg至約1〇〇 mg之本發明 化合物，例如式III化合物，例如化合物A。 【實施方式】 下述貫例用於闡明本發明，而並無任何限制。 實例1至4 :微粒 使水（D，L -丙父醋-共-乙交g旨）溶於如表1中所指明之量的 二氯曱烧中。然後將該聚合物溶液加至化合物A雙羥萘酸鹽 97051.doc -27- 200529883 中。以Ultra-Turrax處理所得懸浮液1分鐘。 將2 L水加熱至90°C。加溫期間，依次加入如表1中所給 出之量的磷酸鹽。於90°C，加入如表1中所給出之量之PVA 1 8-88。然後將所得溶液冷卻至20°C且以水填補至所需要之 體積。 混合聚合物/藥物懸浮液及PVA/磷酸鹽溶液，於真空下蒸 發二氣甲烷且濾出微粒，以水（WBU)洗滌且於室溫、減壓 條件（0.1 mbar)下乾燥。 表1(量以公克計） 實例1 實例2a 實例2b 實例3 實例4 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯），具有約50,000道爾頓之 Mw 丙交酯：乙交酯莫耳比率50:50 2.266 2.555 2.555 1.977 2.555 二氣甲烷 15.035 22.603 22.603 13.117 16.926 化合物A雙羥萘酸鹽 1.734 1.4451 1.4452 2.023 1.445 聚乙烯醇(PVA)18-88 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 ΚΗ2Ρ〇4 5.43 5.43 5.43 5.43 5.43 無水 Na2HP04 22.71 22.71 22.71 22.71 22.71 水(WBU) 添加 添加 添加 添加 添加 3.01 3.01 3.01 3.01 3.01 1粒子尺寸分佈：χ90<15微米 2粒子尺寸分佈：χ90<3微米 97051.doc -28- 200529883 實例5至8 :微粒 表2(量以公克計） 實例5 實例6 實例7 實例8 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交 酯），具有約50,000道爾頓2MW 丙交酯：乙交酯莫耳比率50:50 1.916 1.916 1.278 1.278 星狀聚合物：聚(D，L-丙交酯-共-乙交 酯），具有約16,500道爾頓2MW 丙交酯··乙交酯莫耳比率50:50 0.639 - 1.278 - Resomer RG 502H 丙交酯：乙交酯莫耳比率50:50 - 0.639 - 1.278 二氣甲烷 16.926 16.926 16.926 16.926 化合物A雙羥萘酸鹽 1.445 1.445 1.445 1.445 聚乙烯醇(PVA)18-88 15.00 15.00 15.00 15.00 KH2PO4 5.43 5.43 5.43 5.43 無水 Na2HP〇4 22.71 22.71 22.71 22.71 水(WBU) 添加 3.0 1 添加 3.0 1 添加 3.0 1 添加 3.0 1 使該等聚合物溶於如表2中所指明之量之二氣甲烷中。然 後將該聚合物溶液加至化合物A雙羥萘酸鹽中。以 Ultra-Turrax處理所得懸浮液1分鐘。 將2 L水加熱至90°C。加溫期間，依次加入如表2中所給 出之量之磷酸鹽。於90°C，加入如表2中所給出之量之PVA 1 8-88。然後將所得溶液冷卻至20°C且以水填補至所需要之 體積。 混合聚合物/藥物懸浮液及PVA/磷酸鹽溶液，於真空下蒸 發二氣甲烷且濾出微粒，以水（WBU)洗滌且於室溫、減壓 97051.doc -29- 200529883 條件（0.1 mbar)下乾燥。

實例10 ··媒劑組合物A至G 將CMC-Na、甘露醇及piur〇nic F68以表3中所給定之量於 磁力攪拌器劇烈攪拌下溶於約15 ml溫度約9〇t之熱去離 子水中。將所得澄清溶液冷卻至2〇t：且以去離子水填補至 20.0 ml 〇 表3 (量以公克計） A B c D E F G CMC-Na 0 0 0.05 0.14 0.28 0.35 0.40 甘露醇 0 1.04 0.99 0.90 0.76 0.74 0.68 Pluronic F68 ().04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 10.04 媒劑E較佳用於雙腔室注射針筒中。 實例10 : 於6R小瓶中’將384叫或576 mg實例2a&2b之微粒懸浮 於2.0 ml組合物D之媒劑中。藉由搖動約3〇秒使該等懸浮液 均質化。毋需任何流出可使用2〇號針頭注射該經復原之懸 浮液。 實例11 : 使240 mg實例2a及2b之微粒於1 ml媒劑組合物F中復 原’以螺旋槳式攪拌器於4〇〇 rprn均質化1至12小時，且然 後於Telstar凍乾機中冷凍乾燥。 1 ml純水（WBU)復原該等微粒凍晶產生微粒之快速及良 好潤濕作用’毋需任何流出可使用2〇號針頭注射該等微粒。 實例12 ··化合物a自微粒中之釋放 將實例2a及2b之微粒以對應於每公斤兔子4 mg化合物a 97051.doc -30- 200529883 之量懸浮於1 ml媒劑組合物D中。藉由搖動約30秒使懸浮液 均質化且使用18號針頭注射至研究起始之前體重約3 kg之 兔的左側腓腸肌中。 經55天後收集血液樣品（約1 ml)。使用ELIS A方法測定化 合物A之血漿含量。表4中給出投藥後化合物A之平均濃 度。吾等發現平均AUC(0-55天）對實例2a為454 ng/ml，對實 例 2b為 296 ng/ml。 表4(平均濃度以ng/ml計） 投藥後時間[天] 0 0.021 0.042 0.083 0.167 0.25 1 2 3 6 9 實例2a之微粒 0 9.10 9.72 10.18 8.67 6.29 4.61 4.67 4.75 7.45 3.46 實例2b之微粒 0 0 0 0 0 0 0 0 0.87 1.06 0.65 投藥後時間[天] 13 16 20 23 27 30 34 37 41 44 48 55 實例2a之微粒 2.10 1.65 4.62 8.95 16.39 18.71 26.97 12.50 7.33 5.52 4.04 2.25 實例2b之微粒 0 0 7.93 15.71 18.74 16.04 8.94 6.45 3.75 2.17 1.23 0.68 97051.doc -31 -

Claims (1)

1. 200529883 十、申請專利範圍： 1 · 一種微粒’其包含含有式〗胺基酸序列之生長抑素類似物： -(D/L)Trp-LYs.X1.x2- ι 其中’ Χι為式（a)或⑻基團

   NH—~c〇h— CH, 其中Ri為視情況經取代之苯基， R2為 _Zl-CH2_Ri、-CHrCO-O-CH

   其中冗！為0或S，且 X2為於Ca側鏈上具有一芳族殘基之…胺基酸，或為選自 以下各物之胺基酸單元：Dab、Dpr、Dpm、His、（Bzl) HyPro、噻吩基_Ala、環己基-Ala及第三丁基_Au，該序 列之Lys殘基對應於天然生長抑素^之“，殘基； 該生長抑素類似物為游離形態、鹽形態或經保護形態且 欲入聚合物基質中。 2·如請求項1之微粒，其中該生長抑素類似物為以游離形 態、鹽形態或經保護形態之式II]t化合物·· 97051.doc 200529883

   其中，C-2處之組態為（R)或（S)或其混合物，且 其中R為NRlR2-C2-6伸烧基或脈基-C2-6伸烧基，且Rl及R2 各自獨立地為hsCm烷基。 3.如請求項1或2之微粒，其中該生長抑素類似物為雙羥萘 酸鹽形態。 4·如前述請求項中任一項之微粒，其中該聚合物基質包含 線形或分枝狀聚丙交醋-共-乙交醋。 5·如前述請求項中任一項之微粒，其中該聚合基質包含至 少兩種不同的聚合物。 6 · 8. 9. 士 m述明求項中任一項之微粒，其進一步包含界面活性 劑、孔隙率影響劑及/或驗式鹽。 -種醫藥組合物，纟包含如前述請求項中任一項之微 及含濕潤劑之基於水的媒劑。 ::f求項7之組合物，其中該濕潤劑包含泊洛沙姆及/或 衣氧乙烷-山梨糖醇-脂肪酸酯。 如請求項7或8中任一頊之細人从 ^ 劑。 員之、、且5物，其中該媒劑包含張 10·如請求項7或 劑0 8中任一項之組合物 其中該媒劑包含增黏 97051.doc 200529883 η· —種套組，其包含如請求項！至6中任一項之微粒及基於 水之媒劑。 12· —種如請求項1至6中任一項之微粒或如請求項7至1〇中 任一項之醫藥組合物之用途，其用於製備供治療具有勺 含GH及/或IGF-1分泌過量或與此相關之病原學之 、 疾病或 病症用的醫藥品。 97051.doc 200529883 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： -(D/L)Trp-LYs-X!-X2- I 97051.doc