TW200528103A - Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-amine derivatives for use in the treatment of protein kinase dependent diseases - Google Patents

Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-amine derivatives for use in the treatment of protein kinase dependent diseases Download PDF

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TW200528103A TW094101852A TW94101852A TW200528103A TW 200528103 A TW200528103 A TW 200528103A TW 094101852 A TW094101852 A TW 094101852A TW 94101852 A TW94101852 A TW 94101852A TW 200528103 A TW200528103 A TW 200528103A
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Andreas Floersheimer
Pascal Furet
Patricia Imbach
Keiichi Masuya
Joseph Schoepfer
Georg Martiny-Baron
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Novartis Ag
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Description

200528103 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑并[l，5a]嘧啶-7-基胺衍生物在蛋白質激 酶依賴性疾病之治療上或製造用於治療該疾病之醫藥組合 物上之用途，吡唑并[Ua]嘧啶；基胺衍生物在該疾病治療 上之使用方法，包含吡唑并[丨，^嘧啶；基胺衍生物以用於 治療该疾病之醫藥製劑，新穎吡唑并[丨，^嘧啶_7_基胺衍生 物，製造新穎吡唑并山糾嘧啶基胺衍生物與醫藥製劑之 方法，如上述吡唑并[丨，^嘧啶丨基胺衍生物之用途或使用 方法’及/或此等吡唑并[丨別嘧啶·7_基胺衍生物供使用於治 療動物或人類身體。 【先前技術】 叶匕σ坐并[l，5-a]%、π定_7_基-胺衍生物已在文獻中被報告為苯 并二氮七圜受體之配位體（例如s· Selleri等人，Bi〇〇rg· Med.
Chem 7 (12)，2705-11 (1999))、促腎上腺皮質激素釋放因子之拮 抗劑（EP 1097709)、血管收縮素η受體拮抗劑（例如s. Takeshi 等人，Japn· Pharm· Bull, π ⑺，928-38 (1999))、一氧化物合成酶抑 制劑（JP 10101671)、止痛劑（w〇 9535298)、殺真菌劑（Ep 〇71792) 或消炎劑（WO 9218504)。 吾人目前已發現吡唑并[丨，〗叫嘧啶基胺殘基亦可作為 設計有效激酶抑制劑之模板使用。 鑒於大數目蛋白質激酶抑制劑以及許多增生性及其他蛋 白質激酶相關之疾病，一直存有提供新穎化合物種類之需 要’其可作為蛋白質激酶抑制劑使用，且因此用於治療相 98806 200528103 關之疾病。 以增生疾病之可能治療藥品為觀點加以考量，所想要者 係為具有許多化合物種類，各適合專一蛋白質激酶或蛋白 質激酶種類，因此允許成為專一治療藥品。因此，存有一 項尋求允許此種專一抑制作用之新穎化合物種類之強烈需 要。 【發明内容】
本文中所述之吡唑并[l，5a]嘧啶；基胺化合物種類，尤其 是落在此種類内之新穎化合物，已令人驚訝地發現具有藥 學上有利之性質，允許專一激酶類型或種類或組群之抑 制’尤其是 c-AW、Bcr-AW、C-Kit、c_Raf、Flt]、Flt-3、切汉、 Her-1、PDGFR-激酶、C-Src、ret_受體激酶、fgf ri、fgf r2、 FGF_R3、FGF-R4、Ephrin 受體激酶（例如 Ε_ 激酶、E_ 激酶及相關Eph激酶）、酪蛋白激酶（CK-1、CK_2、g_ck)、、 ALK、ZAP70、址1、jak2、Axl、Cdkl、㈣、祕、_、 FAK、Pyk2、Syk、胰島素受體激酶、Tie_2，或激酶之構成 上活化突變型（活化激酶），譬如Bcr_Abl、c_Kit、c_Raf、抓_3、 FGF-R3、PDGF-受體、猶及Met。本文中所述之吡嗤并吵] 嘧啶-7-基胺化合物種類會進一步抑制該激酶之突變型。除 了此經確立之活性以外’ P比唾并[丨坤密咬；基胺衍生物具 有優點’在於其主鏈允許多種取代以，其係、提供達成微 調以與一或多種標的激酶之結合位置專一交互作用之寬廣 可能性’因此開啟新遠景，並提供各種專_性程度之激^ 抑制劑。鑒於此等活性，該化合物可用於治療尤其是與此 98806 200528103 種激酶類 病0 型（尤其是所提及者） 之迷行或過度活性相關之疾
發明詳沭 於一項具體貫施例中，太；日日於日日 , 本I明係關於式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽在蛋白皙嗡絡^ π站^ 貝激酉母依賴性疾病治療上之用途：
R2 R3 (I) 其中： R:為H;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之雜 芳基；經取代或未經取代之㈣絲；官能基；或經取代 或未乂取代之方基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之脂族殘基，其係藉由—個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； R3可為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基、經取代或未經取代之脂族殘基，官能基，或經 取代或未經取代之脂族殘基，其可藉由一個連接基或原子 連接至吡唑并[l，5a]嘧啶基環， 至少一個R2或&為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之雜芳基；或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； A為Η、鹵素（譬如溴基）、脂族部份基團、官能基、經取代 98806 200528103 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且 Ri為Η、鹵素或低碳烧基。 較佳具體實施例為根據上述之化合物或其藥學上可接受 之鹽在蛋白質激酶依賴性疾病治療上之用途， 其中： R2為Η ;低碳烷基；環烷基；苄基；苯并ρ塞吩基、被低碳烷 基取代之啕哚基、視情況被低碳烷基取代之吡啶基或噻唑 基；未經取代之苯基或被一或兩個取代基取代之苯基，取 代基選自包括：鹵基、羥基、烷氧基、苄氧基、環烷基、 胺基、乙醯胺基、低碳烷基磺醯胺及被一或兩個鹵基取代 之苯磺醯胺； R3為Η;視情況被函基取代之低碳烷基；苯基、吡啶基或哼 唑基； Α為 (a) H ;鹵基；苯并噻吩基；吡啶基；甲基六氫吡畊基苯氧 基；被低碳烧基取代之^丨嗓基； (b) 苯基’其係為未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括：單-、二-或三_低碳烷氧基，二低碳烷胺基， 嗎福啉基，視情況被烷基二取代， /、氫p比17井基’其係被一或多個取代基取代，取代基選自包 括低破烧基、低碳烷氧基、低碳烷基六氫吡畊基、四氫吡 17各基、二烧胺基及低碳燒醇；且 。 蛋白質激酶依賴性疾病較佳係為依賴c_AW、Bcr_Abl、 98806 200528103 c-Kit、c-Raf、Flt-l、Flt-3、Her-l、KDR、PDGFR-激酶、c-Src、 RET-受體激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、Ephrin 受體激酶（例如EphB2激酶、EphB4激酶及相關Eph激酶）、酪 蛋白激酶（CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jakl、 Jak2、Axl、Cdkl、cdk4、Cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰 島素受體激酶、Tie-2或激酶之構成上活化突變型（活化激 酶）’譬如 Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF-受體、
RET及Met者’與（尤其是迷行高度表現或活化）激酶依賴性 疾病，或依賴激酶途徑之活化作用之疾病，或依賴任兩種 或多種剛提及激酶之疾病。 蛋白質激酶依賴性疾病更佳為依賴C_AW、、 c-Src、RET、EphB4、c-kit、cdkl、FGFR]、心财、伽]、他 r 或Tek者。 最佳情況是，欲被治疼之、左、由炎 、 饭/口縻之疾病為增生疾病，較佳為良性 或尤其是惡性腫瘤’更佳為腦部、腎臟、肝臟、腎上腺、 膀胱、礼房'胃(尤其是胃腫瘤）、卵巢、結腸、直腸、前 列腺、胰臟、肺臟、陰道、甲狀腺之癌瘤，肉瘤、神經膠 =母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌瘤或 腸直腸腺瘤’或頸與頭部腫瘤，表皮過度增生，尤其是 牛皮癬、前列腺增生，腫痼 、 私…腫㈣成，尤其是具有上皮特性者， 車乂仏為乳房癌，或白血病。 於進一步具體實施例中’欲被治療之 管生成所觸發之疾病，譬如牛皮癖=;持:血 窄，例如血管岁加餅a α 皮西氏肉瘤，再狹 支木所引致之再狹窄；子宮内膜組織異位形 98806 -10- 200528103 成’克隆氏病；霍奇金(Ho離in)氏疾病；白血病丨關節炎， 譬如風濕性關節炎；血管瘤；血管纖維瘤，·眼睛疾病，譬 如糖尿病患者之視網膜病與新血管青光眼，·腎病，譬如絲 球體性腎炎；糖尿病患者之腎病；惡性腎硬變，·血栓形成 微血管病徵候^移植物排斥與非炎性腎血管球病變；纖 維變性疾/病，譬如肝硬化；腎小球環間膜細胞增生疾病； 動脈硬化；神經組織傷害。
本發明化合物亦可用於抑制氣脹導管治療後之血管再堵 塞’用於血管修補，或在插入機械裝置後，用於保持血管 打開，譬如血管支架’作為免疫抑制齊丨，作為不留傷疤傷 口癒合之助劑，及用於治療老斑與接觸性皮膚炎。 於進-步具體實施例中，本發明係關於式（1)化合物：
NH, (I) 心為H·’經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之雜 芳基’月曰知殘基’官能基；或經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基或脂族殘基，其係藉由一個連 接基或原子連接至吡唑并[1,5a]嘧啶基環； I可為Η '經取代或未經取代之芳基、雜芳基、脂族殘基、 s月b基或脂族殘基’其可藉由一個連接基或原子連接至吡 唾并[l，5a]嘧啶基環， 98806 200528103 至少-個RdR3為經取代或未經取代之芳基’經取代或未 經取代之雜芳基；或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 ’至峨吐并_。定基環’且其條件是，…兩者不能夠 皆為未經取代之苯基； A為Η、鹵素（譬如溴基）、脂族部份基團、官能基、經取代 或未經取代之芳基或雜芳基；且 φ Ri為Η、鹵素或低碳烷基， 或其藥學上可接受之鹽。 較佳具體實施例為根據上文之化合物，其中： &為Η ;低碳烷基；環烷基；芊基；苯并噻吩基、被低碳烷 基取代之吲哚基、視情況被低碳烷基取代之吡啶基或嘧唑 基；未經取代之苯基或被一或兩個取代基取代之苯基，取 代基選自包括；_基、羥基、烷氧基、芊氧基、環烷基、 胺基、乙醯胺基、低碳烷基磺醯胺及被一或兩個_基取代 Φ 之苯磺醯胺； 心為Η ;視情況被_基取代之低碳烷基；苯基、吡啶基或嘮 唑基； Α為 (a) Η ;鹵基；苯并嘧吩基；p比啶基；甲基六氫吡畊基苯氧 基；被低碳烷基取代之啕哚基； (b) 苯基，其係為未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括；單-、二-或三-低碳烧氧基’二低碳烧胺基， ’ 嗎福啉基，視情況被烷基二取代， 98806 -12- 200528103 六氫吡畊基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包 括低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基六氫吡畊基、四氫吡 嘻基、二烷胺基及低碳烷醇；且 Ri 為 Η ; 且其條件是，Rz與Α兩者不能夠皆為未經取代之苯基。 化合物最佳係選自包括： 3 {7 fe基-3-[4-(4-甲基·六氫p比畊-1-基）_苯基]_峨σ坐并[1，5_吵密 °定-6-基卜盼； 6-(3-苄氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基1-六氫吡畊+基苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基卜酚； 6-0甲氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基）_苯基]-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6·(3,5_二甲氧基-苯基ye#·甲基-六氳吡畊小基》笨基]_吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-芊氧基-苯基）各[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氯苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基 >苯基]•吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）各[4_(4_甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡σ坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3-[4-(4-甲基-六氫p比畊_1_基）_苯基]各苯基^比吐并[na]哺唆 -7-基胺； 5-甲基-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-i-基）_苯基苯基-吡唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 -13- 200528103 6-甲基-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基苯基_吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； N-{4-[7-胺基-3-(4-二甲胺基-苯基）_吡唑并[丨，^]嘧啶基]一 苯基}-2,3-二氣-苯績醯胺； 4-氯-苯磺酸4-[7-胺基-3-(4-二甲胺基_苯基）-吡唑并[丨，^]嘧 啶-6-基]-苯酯； 6-(4-曱氧基-苯基)-5-甲基-3-苯基_吡唑并[丨，5_a]嘧啶基胺； φ 3-(4-曱氧基-苯基）-5-甲基各苯基^比唑并[uy嘧啶基胺； 6-(4-溴苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）·5_甲基_吡唑并[i^a]嘧啶_7· 基胺； 6-(4-溴笨基）-5-甲基各苯基-p比唑并[^5啕嘧啶尽基胺； 6-(2,6-二氣-苯基）-3-苯基-吡唑并[i，5-a]嘧啶_7_基胺； M3-甲氧基-苯基）-6-苯基-吡唑并[u—a]嘧啶_7_基胺； 3-溴基-5-苯基—比嗤并[l，5-a]哺咬-7-基胺； 6-苯并[b]嘧吩-3-基-3_[4_(4-曱基-六氫吡畊+基）_苯基吡唑 • 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； M4-溴苯基）-5-苯基-峨唑并[i，5-a]嘧啶基胺； M4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基y苯基]各喳吩各基_吡唑并[丨，^] 嘧啶-7-基胺； 3_笨并[b]噻吩-3-基-6-(3-甲氧基-笨基）_吡唑并[wy嘧啶_7_ 基胺； • 6—笨并_3_[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-吡唑并[y-a]嘧啶 -7-基胺； 6 (3~甲氧基-苯基）-3-[>(4-甲基-六氫吡畊_丨_基）_苯基]-吡唑 98806 > 14- 200528103 并[l，5_a]嘧啶-7-基胺； 6-(1-甲基-1H-峭哚-3-基）·3-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基]· 峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-甲氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(2-甲氧基-苯基）各[4-(4-甲基-六氫吡畊-1_基）_苯基]•吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6 (3_甲氧基本基）·3_ρ比σ定-3-基比σ坐并密σ定基胺； 3-{7-胺基-3_〇(4-甲基-六氫吡畊—1-基）-苯基]―峨唑并密 唆-6-基卜酉分； 6 (3卞氧基-本基）-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫ρ比哨· +基）_笨 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3- {7-胺基-3-0甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊-μ基）·苯基]^比〇坐 并[l，5-a]嘧啶各基}-酚； 6-(2-苄氧基-苯基>3-[4_(4_甲基-六氫吡畊+基）_苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2-{7-胺基各[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基 >吡唑并[丨^嘧 °定-6-基}-紛； 6-(4-辛氧基-苯基>3_[4_(4_甲基-六氫吡畊小基）_笨基]-吡喷 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 4- {7-胺基各[4_(4_甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基l·吡唑并[1，5-外密 °定-6-基卜g分； 6-(2-芊氧基-苯基）_Η3·(4_甲基-六氫吡畊小基）_苯基]-吡唑 并[1,5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 -15- 200528103 2-{7-胺基-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基p比唑并[^冲密 啶-6-基卜酚； 6-(4-爷氧基-苯基）_3_[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 4-{7-胺基-3-〇(4-甲基·六氳吡畊基）·苯基]^比唑并[丨，5_密 ^定-6-基}-紛； 6-(2-爷氧基·笨基）-342-甲氧基_5普甲基_六氫吡_小基 >苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2- {7-胺基-3-0甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基]_吡唑 并[l，5-a]嘧啶_6_基}-酚； 6-(4-芊氧基-苯基）各[2-甲氧基_5_(4_甲基-六氫吡畊_丨_基 >苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； M7-胺基-H2-甲氧基_5-(4-甲基-六氫吡畊小基）·苯基]-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-6-基}-酚； 6_(3_苄氧基-苯基）_3-〇甲基_1Η-吲哚各基）_吡唑并似计密 啶-7-基胺； ’ 3_[7_胺基·3-(1-甲基-1Η•吲哚各基）·吡唑并啕嘧啶各基]_ 酚； 3- [7-胺基-3-吡啶-3-基-吡唑并⑴叫嘧啶各基]-酚； 6-(3-爷氧基-苯基)_3_(2_甲氧基.苯基)_峨唾并[u_a]嘧咬_7_基 胺； 3-[7-胺基-3-(2-甲氧基-苯基）_吡唑并[1>a]嘧啶各基]•酚； 3仰-甲基-六氫，比呼小基苯基]‘塞吩各基+坐并[叫 嘧啶-7-基胺； ’ 98806 -16- 200528103 3-(2-甲氧基-5-(4-曱基-六氫吡畊小基）_苯基]_6_嘧吩_3•基-峨 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3-[4-(4-甲基氫p比畊小基）_笨基]^比。定_4_基^比唾并[ι，5_&] 嘧啶-7-基胺； 6-(3-胺基-苯基）各[3-(4-甲基·六氫吡畊_丨_基苯基]_吡唑并 [l，5-a]^ 唆-7-基胺； 6-(3-胺基-苯基）各[4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基 >苯基 >吡唑并 [l，5-a]嘧淀-7-基胺； 6·(2-胺基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基 >苯基]_吡唑并 [l，5-a]嘧唆-7-基胺； 3-[4-(4-甲基-六氫p比呼小基）_苯基]_6_(4_甲基塞唾基）_叶匕 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-苯并肿塞吩-3-基-H2-甲氧基_5-(4_甲基-六氫吡畊小基)_苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-苯并[b]嘧吩-3-基-3-[4-甲氧基-苯基y吡唑并[丨，^]嘧啶_7_ 基胺； 3-(3-甲氧基-苯基）-6-魂吩各基-吡唑并[i，5_a],咬_7_基胺； 6-(3-卞氧基-苯基）_3-(3-甲氧基-苯基）-吡唑并[i^a]嘧啶_7_基 胺； 3-[7-胺基-3-(3-甲氧基-苯基）-吡唑并[i，5_a]嘧啶各基]着； (4-{7-胺基-3-[4-(4-甲基-六氫外卜井-1-基）·笨基]^比嗤并[i，5_a] 嘧啶-6-基}-苯基）-胺甲基酸乙酯； 6-(3-氯苯基）-5-甲基-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基]^比唾 并[l，5-a]嘴咬-7-基胺； 98806 -17- 200528103 6-(3-氯苯基)_5_甲基各[4-(4_甲基_六氫吡畊·丨_基）_苯基]-吡唾 并[l，5-a]嘴咬-7-基胺； 6 (3-氯笨基）-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫P比呼_ι_基）_苯基]$ 甲基-p比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）各[2-甲氧基冬(4_甲基-六氫吡畊+基）·苯基]·5一 甲基-吨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3-{7-胺基-3-[2-甲氧基冬(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基p比唑 并[l，5_a]喷咬各基}-盼； 6-(2-氯苯基）·3·[4-(4·甲基·六氫吡畊]_基）_苯基]吡嗤并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(2-氯笨基）-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5-甲基各[4_(4-甲基-六氫吡畊小基）_笨基p比唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5-甲基各[3-(4_甲基_六氫吡畊+基苯基]-吡唑 并[l，5-a]嘧咬-7-基胺； 6-(3-氯苯基）-5_甲基各{3_[4_(1-甲基—六氫吡啶冰基六氫吡 P井小基]-笨基卜峨σ坐并[l，5-a]喷咬-7-基胺； 6-(3-氯基-4-氟苯基）-5_甲基-3_[3_(4_曱基_六氫吡畊+基）_笨 基]-峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯基_4_氟笨基）·5-甲基各[4_⑷曱基_六氳吡畊+基苯 基P比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-溴苯基>5-甲基；[3-(4_甲基_六氫吡畊+基苯基 >吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 •18· 200528103 唑并 6-㈣-爷基>3仰.甲基·六氫峨併+基）_笨基]-吨 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 唑并 6-㈣苯基）-3仰-甲基-六氫哺，井基）_苯基卜比 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）-5-甲基_3-(3_嗎福琳_4去苯基）令坐并[丨，㈣ 。定-7-基胺； 111 6-(3-氯苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）_5_甲基峭唑并[丨
基胺； 6-(3-氯苯基）-3-[3-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎福啉斗基）_笨基]$ 基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2-(4-{3-[7-胺基-6-(3-氣苯基甲基·吡唑并[⑸]嘧啶_3_基]· 苯基卜六氫外b啡-1-基）-乙醇； 6-苄基-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡唑并响嘧啶 -7-基胺， 6-(3-氯苯基）各(3,4-二曱氧基-苯基）-5_氟基甲基_吡唑并 [l，5-a]口密口定-7-基月安； 6-(3-氣本基）-3-(3，4-«一曱氧基-苯基）-5-曱基-p比唾并[1 5小密 。定-7-基胺， 6-(3-氣基-4-氟苯基）-3-(3，4-二甲氧基-苯基）-5-曱基^比σ坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣基-4-氟苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-5-甲基^比唆并[1 5_a] 嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-5-曱基-p比唑并[i，5_a]n^淀； 基胺， 98806 -19- 200528103 2-(4-{3-〇胺基-6-(4-氟苯基）-5-甲基4比唑并[i，5_a],。定芙] 苯基}-六氫吡畊-1-基）-乙醇； 6-(3,4-一氟-苯基）-5-甲基-3-[3-(4-甲基-六氫p比_ _ι·基）_笨其] 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3,4-二氟·•苯基）-3-(3,4_二甲氧基-苯基）-5-甲基-吡唑并[丨5_a] 嘧啶-7-基胺； 2-(4-{3-[7-胺基-6-(3-氯基-4-氟苯基）-5-甲基·吡唑并。定 -3-基]-苯基卜六氫p比呼小基）-乙醇； 2- (4-{3-[7-胺基_6-(3,4-二I -苯基）-5-甲基-吨唑并[丨^]嘧。定_3_ 基]-苯基卜六氫吡啡-1-基）-乙醇； 6-(3-氣苯基）-5-甲基-3-〇(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡σ定·丨_基）_ 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟笨基）-5-甲基-3-[3-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡σ定·丨_基）_ 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣苯基）-3-[3-(4-二乙胺基-六氫π比咬-1-基）_苯基]j甲基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3- [3-(4-一乙胺基-六鼠被°定-1-基）-苯基]-6-(4-氟苯基）-5-曱基_ 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-鼠本基）-5-甲基_3-[3-(4-曱基-4-氧基-六氫ϊτ比啡-1_基）·苯 基]•吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟本基）-5-曱基-3-[3-(4•曱基-1，4-二氧基·六氫p比ντ井基）_ 苯基]·吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣笨基）-3-[3-(4-二曱胺基-六氫p比α定_ι_基）_苯基]曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 -20- 200528103 6-(3,4-一氟-苯基）-3-[3-(4-二甲胺基六氫p比咬小基）_苯基] 甲基^比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）-5-甲基-3-(3，4,5-三甲氧基-苯基）-吡唑并[^外密 •啶-7-基胺； 6-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基·3-(3,4,5_三甲氧基-苯基）·吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）-3-(3-甲氧基-苯基）-5_甲基_，比唑并[丨，^]嘧啶； 基胺， 6-[>胺基_3_(3,4-二甲氧基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶各基]-吡 啶-2-醇； 6-芊基-3-(3,4-二甲氧基-苯基）_吡唑并嘧啶_7_基胺；及 3-(3,4-一曱氧基-笨基）_6_(3_氟_苄基）吡唑并[i，5_a]嘧啶-基 胺。 又另一項具體實施例為根據上文之化合物在醫藥組合物 製備上之用途。 • 又另一項具體實施例為醫藥組合物，其包含根據上文之 化合物。 此W藥、、且口物較佳係包含根據上文之化合物及可接受之 醫藥載劑。 二另$具體實施例中，其係提供根據上文之化合物在 醫樂組合物製備上之用、八 返，該組合物係用於治療激酶依賴 性疾病。 .進-步具體實施例為製傷根據上文化合物之方法，其包 • 括： 98806 -21. 200528103 ⑻使腈，A-CH2_C=N，與甲酸乙酯， 於有機溶劑存在下反 應，以形成經取代之3-酮基-丙腈， (b)使步驟⑻之經取代3-_基-丙腈與胼單水合物，在有機溶 劑中縮合，以形成式（III) 2H-吡唑_3_基胺： '
(0使經取代之腈，於乙醇化物與曱酸乙酯存在下甲醯化 以製備式（II) 3-酮基-丙腈：
(Π) (d)使式（II) 3-酮基-丙腈與式（ΙΠ) 2H-峨唑各基胺類，於有機溶 劑存在下縮合，以形成式（I)化合物。 本發明係特別關於式（I)吡唑并[丨力]嘧啶丨基胺化合物：
其中： 汉2為Η;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之雜 芳基；經取代或未經取代之脂族殘基；官能基；或經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之脂族殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 98806 •22- 200528103 至吡唑并[l，5a]嘧咬基環； R3為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜芳基、經取代或未經取代之脂族殘基，官能基，或脂族 ’殘基，其可藉由—個連接基或原子連接至吡唑并[丨,糾嘧啶 基環， ’ 至少一個&或R3為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之雜芳基·，或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 • 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； A為Η鹵素（言如漠基）、脂族部份基團、官能基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且 Ri為Η、鹵素或低碳烷基， 或其藥學上可接受之鹽， 其係用於治療蛋白質激酶（尤其是酪胺酸蛋白質激酶）依賴 性疾病，或製造用於治療該疾病之醫藥組合物，式①化合 • 4勿在該疾病治療上之使用方法，或包含式(I)化合物以用於 治療該疾病之醫藥製劑。 本發明尤其是關於式（I)化合物，其中匕為Η;經取代或未 、、二取代之芳基；經取代或未經取代之雜芳基；經取代或未 、、二取代之脂族殘基；官能基；或經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之脂族殘 基’其係藉由一個連接基或原子連接至吡唑并[Ua]嘧啶基 IS. · 玉衣， 尺3為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 98806 -23- 200528103 雜芳基、㈣代或未經取代之脂族殘基，官能基，或脂族 殘基其可藉由—個連接基或原子連接至吡唑并队別嘧啶 基環， 至少一個&或&為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 、、二取代之錶芳基，或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由_個連接基或原子連接 至峨坐并[l，5a；K。定基環，且其條件是，&與a兩者不能夠 皆為未經取代之苯基； A為Η齒素（譬如漠基）、脂族部份基團、官能基、經取代 或未經取代之芳基或雜芳基；且
Ri為Η鹵素或低碳烧基，或其藥學上可接受之鹽， 其係用於治療蛋白質激酶（尤其是酪胺酸蛋白質激酶）依賴 性疾病’或製造用於治療該疾病之醫藥組合物，式①化合 物在該疾病治療上之使用方法，包含式①化合物以用於治 療該疾病之醫藥製劑，用於治療該疾病之式（1)化合物。 本發明亦關於-種治療激酶依賴性疾病之方法，其包括 ^皿血動物尤其是人類投予式（㈣唾并[^外密σ定尽基胺化 口物。本發明亦關於包含式①吡唑并[丨，坤密。定尽基胺化合 物之4藥製劑’其尤其是用於治療激酶依賴性疾病，新穎 t (I)吡唑并[l，5a]嘧啶_7_基胺化合物，製造式①吡唑并[丨，坷 t定-7-基胺化合物之方法，及用於其製造之新穎起始物質 與中間物。本發明亦關於式1化合物在醫藥製劑製造上之用 途’該藥劑係用於治療激酶依賴性疾病。 於丽文與後文使用之一般術語，在此揭示内容之内文 98806 -24- 200528103 中，較佳係具有下述意義，除非另有指明： ’’芳基”為具有6至14個碳原子之芳族基團，尤其是苯基、 萘基、茚基、奠基或蒽基，且為未經取代，或被一或多個 較佳為一或兩個取代基取代，其中取代基係選自下文所定 義之任何官能基，並包括：低碳鹵基、烷基、經取代之烷 基，i基低碳烷基，例如三氟曱基，低碳烯基、低碳炔基、 低碳烷醯基、低碳烷氧基、羥基、另一個芳基、經醚化或 0 酯化之羥基、胺基、單-或二-取代之胺基、胺基低碳烷基、 胺基低碳烷氧基；乙醯胺基；甲脒基、鹵素、硝基、氰基、 氰基低碳烷基、羧基，經酯化之羧基，尤其是低碳烷氧基 羰基，例如甲氧羰基、正-丙氧羰基或異丙氧羰基，烷醯基、 苯甲醯基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二取代之胺甲醯基、胺 基甲酸酯類、烷基胺曱基酸酯類、甲脒基、胍基、脲、脲 基、St基、磺酸基、低破烧硫基、績醯胺基、項醯胺、苯 并磺醯胺、磺酸酯、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯硫 φ 基、苯基低碳烷硫基、烷基苯基硫基、低碳烷基亞磺醯基、 苯亞磺醯基、苯基低碳烷基亞磺醯基、烷基苯基亞磺醯基、 低碳烷磺醯基、苯磺醯基、苯基低碳烷基磺醯基、烷基苯 基磺酸基、鹵素低碳烧基魏基，iS素低碳烧基磺驢基，譬 如尤其是三氟甲烷磺醯基，二羥基硼（-b(oh)2)、雜環基及 在環之相鄰C-原子處結合之低碳次烷基二氧基，譬如亞曱 二氧基，膦酸基(-p(=o)(oh)2)、羥基低碳烷氧基磷醯基或二 • 低碳烷氧基磷醯基、胺甲醯基、單-或二-低碳烷基胺甲醯 • 基、單-或二-(羥基低碳烷基）-胺曱醯基或-NR4R5，其中114與 98806 -25- 200528103 R5可為相同或不同，且係獨立為η ;低碳烷基（例如甲基、 乙基或丙基）；或R4與R5和Ν原子一起形成3-至8-員雜環， 含有1-4個氮、氧或硫原子（例如六氫吡畊基、低碳烷基-六 氫峨畊基、一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福 淋基、二氫味唾基）。 芳基更佳為苯基，其係為無論是未經取代或獨立地被一或 兩個取代基取代，取代基選自促溶基團，選自包括：鹵基（譬 如a、Br或F);羥基；低碳烷基（譬如Ci-C3低碳烷基或曱基）； 芳基（譬如苯基或芊基）；胺基；胺基低碳烷基（譬如二甲胺 基），乙醯胺基；胺基低碳烷氧基（譬如乙氧基胺）；經取代 之低碳烧基（譬如氟乙基）；烷氧基（譬如曱氧基或苄氧基， 其中苄基環可為經取代或未經取代，譬如3,4-二氯芊氧基” 磺醯胺基；經取代或未經取代之磺醯胺（譬如苯并磺醯胺、 氣本〜胺或2,3-一氣苯績酸胺）；經取代或未經取代之續酸 S曰（譬如氣苯基磺酸酯）；經取代之脲（譬如三氟_甲基_笨基 脉或4-嗎福淋冬基-3-三氟曱基_苯基-脲）；烷基胺曱基酸酯或 胺基甲酸酯類（譬如N-苯基-胺基甲酸乙酯）或_NR4r5，其中 &與Rs可為相同或不同，且係獨立為H;低碳烷基（例如甲 基、乙基或丙基），或心與心和N原子一起形成孓至8_員雜 環^有卜4個氮、氧或硫原子（例如六氫Ϊ7比呼基、低碳烧 基-六氫吡畊基、吡啶基、吲哚基、硫苯基、嘧唑基、嗎福 啉基、Ν-甲基六氫吡畊基、苯并硫苯基、一氮四圜基、四 氫吡咯基、六氫吡啶基或二氫咪唑基），其中當R4與R5和Ν 一起形成雜環時，該環可被丨、2或更多個本文中所述之任 98806 -26- 200528103 何取代基取代，較佳為六氫吡畊基、四氫吡咯基，院基， s如甲基，或髮烧基，譬如經乙基。藉由心與&和N一起 形成之雜環，其實例包括嗎福啉基，其可為未經取代，或 被甲基或二甲基取代；六氫吡畊基，其可為未經取代，或 被1、2或3個取代基取代，較佳為甲基、氧基或乙醇；或 /、氫吨σ疋基，其可為未經取代，或被1、2或3個取代基取 代，較佳為四氫吡咯基、胺、烷基胺、甲胺、二烷基胺、 二甲胺或二乙胺； 雜务基較佳為單環狀’但可為雙或三環狀，且包含3_24 個，較佳為4-16個環原子，其中至少一或多個，較佳為一 至四個環碳係被選自〇、Ν或S之雜原子置換。雜芳基較佳 係選自吡啶基、啕哚基、嘧啶基、吡唑基、嘮唑基、硫苯 基、笨并硫苯基、2Η-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑 基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡畊基、嗒畊基、4如奎畊 基、異喹啉基、喹啉基、呔畊基、喑啶基、喹吟基、喹唑 啉基、喹啉、喇畊基、3Η-啕哚基、異吲哚基、異呤唑基、 噻唑基、異嘍唑基、三唑基、四唑基、呋咕基及苯并间吡 口坐。 雜芳基更佳係選自包括吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡唑 基、噚唑基、硫苯基或笨并硫苯基。 雜芳基可為未經取代，或被一或多個取代基取代，取代 基選自上文被定義為芳基之取代基之基團，最佳係被羥 基、_素，低碳烷基，譬如曱基，或低碳烷氧基，譬如甲 氣基或乙氧基取代。 98806 -27- 200528103 於本文中使用之脂族，係指任何非芳族碳為基礎之殘 基。脂族殘基之實例，包括經取代或未經取代之烷基、環 烷基、烯基及炔基。烷基包括低碳烷基，較佳為具有至高7 個碳原子之烷基，較佳為1至（且包含）5個，且為線性或分 枝狀；低碳烷基較佳為戊基，譬如正-戊基，丁基，譬如正 -丁基、第二-丁基、異丁基、第三·丁基，丙基，譬如正-丙 基或異丙基，乙基或甲基。低碳烷基較佳為甲基、丙基或 第三-丁基。環烷基較佳為環戊基、環己基或環庚基，且可 為未經取代，或被一或多個，尤其是一或兩個取代基取代， 取代基選自上文被定義為芳基之取代基之基團，最佳係被 低碳烷基，譬如甲基，低碳烷氧基，譬如甲氧基或乙氧基， 或羥基取代。烯基與炔基較佳係具有至高7個碳原子，較佳 為1至（且包含）5個，且可為線性或分枝狀。烧基、環烷基、 烯基及炔基可為經取代或未經取代，且當經取代時，可具 有至高3個取代基，包括另一個烷基、環烷基、烯基、炔基、 上文關於芳基所定義之任何取代基或下文所定義之任何官 能基。 鹵基或鹵素較佳為氟基、氣基、溴基或碘基，最佳為氟 基、氣基或漠基。 於本文中使用之”連接原子或基團”一詞，包括烷基（譬如 -CH2·);氧基酮基_ca;硫基各；磺醯基_s〇2_;亞砜類 -SO-;胺類-NH-或-NR-;羧酸；醇；酯類（_Coa);醯胺類 (•C0NR-、-C0NHR’-);磺醯胺類（_s〇2NH_、-S〇2NR，_);砜類 (-S02-);亞颯類（_S0_);胺基 脲類（_NH-C〇_NH_、_nr_c〇_nh_、 98806 -28- 200528103 -NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-);醚類（-〇-);胺基甲酸酯類 (-NH-CO-α、-NR-C0-0-);或逆醯胺類、磺醯胺類及酯類 (-NH-CO-、-NR-CO-、_NH-S02_、-NR_S02-、-OOC-)。 於本文中使用之”官能基”一詞，包括：羧酸；羥基；鹵 素；氰基（-CN);醚類（-OR);酮類（-CO-R);酯類（-COOR);醯胺 類（-CONH2、-CONHR-、CONRR，）；硫醚類（-SR);磺醯胺類 (-S02NH2、-S02NHR、-S02NRRf);砜類（-S02-R);亞颯類（_SO_R); 胺類（_NHR、NR’R);脲類（-NH-CO-NH2、-NH_CO-NHR);醚類 (-0-R) ; i素；胺基曱酸醋類（_NH_ca〇R);醛官能基（-CH0); 接著，亦為逆醯胺類；磺醯胺類及酯類（—NH-CQ-r、 -NH-S02-R、-OOC-R); R與R’為相同或不同，且可為h，或為 如上文定義之任何脂族、芳基或雜芳基部份基團。 在複數形式被使用於化合物、鹽、醫藥製劑、疾病等之 情況下，其亦意謂單一化合物、鹽或其類似物。鹽類尤其 是式I化合物之藥學上可接受鹽。此種鹽例如較佳係與有機 或無機酸，製自具有鹼性氮原子之式（1)化合物，成為酸加 成鹽，尤其是藥學上可接受之鹽。適當無機酸為例如_酸， 譬如鹽酸，硫酸或磷酸。適當有機酸類為例如羧酸、膦酸、 石黃酸或胺基磺酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烧 酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、己二酸、庚二 酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，胺基酸， 譬如麩胺酸或天門冬胺酸，順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、 f基順丁烯二酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、笨曱酸、柳 酸、4-胺基柳酸、鄰苯二甲酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、桂 98806 -29- 200528103 皮酸、甲烧_或乙烧-績酸、2-經基乙烧磺酸、乙貌_ι，2_二磺 酸、苯磺酸、2-莕磺酸、1，5-莕-二磺酸、2-，3_或4-甲苯磺酸、 甲基硫酸、硫酸乙基酯酸、十二基硫酸、N_環己基胺基磺 酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸，或其他有機質 子酸，譬如抗壞血酸。 於帶負電荷基團存在下，譬如羧基或磺酸基，鹽類亦可 以鹼形成，例如金屬或銨鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽， 例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或適當有機胺類之銨鹽， 該胺類譬如三級單胺類，例如三乙基胺或三（2_羥乙基）胺， 或雜環族鹼類，例如N·乙基-六氫吡啶或n，N，-二曱基六氫吡 ¥驗性基團與酸基存在於相同分子中時，式（I)化合物亦 可形成内鹽。 為達單離或純化目的，亦可使用藥學上無法接受之鹽， 例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。對於治療用途，僅採用藥學上 可接受之鹽或自由態化合物（在可以醫藥製劑形式應用之 情況下），且因此，此等為較佳。 鑒於呈自由態形式與呈其鹽形式之化合物間之密切關 係，包括可例如在化合物、互變異構物或互變異構混合物 及其鹽之純化或確認時作為中間物使用之鹽，故對於前文 與後文之化合物，尤其是幻化合物之任何指稱，應明瞭係 亦指此等化合物尤其是式丨化合物之相應互變異構物，此等 化合物尤其是式I化合物之互變異構混合物，或任何此等之 鹽’按適當與權宜方式，且若未另外提及。 98806 -30- 200528103 、提及π 口物…，#互變異構物；《其鹽π或其類似物之情 况下’此係、意謂’’化合物…，#互變異構#，或該化合物或互 變異構物之鹽”。 任何不對稱碳原子可以⑻·、⑻·或（叫組態存在，較佳 係呈(R)-或⑻-組態。在環上，於具有飽和鍵結之原子上之 取代基，右可能，可以順式_(喝或反式（=Ε-)形成存在。 因此’化合物可以異構物之混合物，或較佳係以純異構物，
車乂佺係以對掌異構物純非對映異構物或純對掌異構物存 在。 本叙明亦關於式(I)化合物之前體藥物，其會於活體内以 轉#成式（I)化合物本身。因此，對式（1)化合物之任何指稱， 應明瞭係亦指式①化合物之相應前體藥物，按適當 方式。 /' 式（I)化合物具有有價值之藥理學性質，且可用於治療激 酶依賴性疾病，例如作為治療增生疾病之藥物。”絡胺酸蛋 白貝摘依賴性疾病之治療"—詞，係指該疾病，尤其是下 、〔广、病之預防或較佳為治療（包括舒減及/或治癒）處理。 在隨後提及”使用”一詞之情況下，這包括任一或多項下 述本發明具體實施例，個別為：於治療（尤其是赂胺酸）蛋 =貝激扭依賴性疾病上之用途，製造用於治療該疾病之醫 :組合物之用途”比唾并⑴坤密。定々基胺衍生物在該疾病 〆口療亡之使用，包含外卜坐并[l，5a] 口密口定-7-基胺衍生物以 用於’口療5亥疾病之醫藥製劑，及吡唑并[l，5a]嘧啶-7-基胺衍 生物ί、使用於治療該疾病’按適當與權宜方式，若未另外 98806 •31 - 200528103 述及時。特定言之，待治療且因此對式（i)化合物之熒居為 較佳之疾病，係選自下文所提及（尤其是酪胺酸）蛋白質激 酶依賴性Γ依賴性”亦意謂f’所支持’f，而不僅是”只依賴π) 疾病，尤其是相應增生疾病，更尤其是依賴c-Abl、Bcr-Abl、 c-fCit、c-Haf、Fit-1、Flt-3、KDR、Her-1、PDGF1R-激酶、c-Src、 RET-受體激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、Ephrin 受體激酶（例如EphB2激酶、EphB4激酶及相關Eph激酶）、酪 蛋白激酶（CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jakl、 Jak2、Axl、Cdkl、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰 島素受體激酶、Tie-2，或激酶之構成上活化突變型（活化激 酶）譬如 Bcr-Abl、c_Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF-受體、 RET及Met (後文n該激酶n)之疾病，因此可使用於治療激酶 依賴性疾病，尤其是依賴該激酶之疾病，與（尤其是迷行高 度表現或構成上活化）該激酶依賴性疾病，或依賴該激酶途 徑之活化作用或兩種或多種所述激酶之任何組合之疾病。 最佳者係為式（I)化合物用於治療依賴c-abl、Flt-3、KDR、 c-Src、RET、EphB4、c-kit、cdkl、FGFR-1、c-raf、Her_l、Ins_R 及Tek疾病之用途，及式（I)化合物作為c-abl、Flt-3、KDR、 c-Src、RET、EphB4、c-kit、FGFR-1、c-raf、cdkl、Her_l、Ins-R 及Tek抑制劑之用途。 亦有實驗証實式（I)化合物於活體内之抗腫瘤活性。 式（I)化合物具有有價值之藥理學性質，且可用於治療蛋 白質激酶依賴性疾病，例如作為治療增生疾病之藥物。 RET之抑制係按下述度量：桿狀病毒供應載體pFB-GSTX3 98806 -32- 200528103 係用以產生重組桿狀病毒，其係表現人類RET-Men2A之内細 胞質激酶功能部位之胺基酸區域658-1072 (Swiss prot編號 Q9BTB0)(其係相應於RET之野生型激酶功能部位（wtRET))， 與RET-Men2B，其係藉由活化作用圈環M918T之活化突變而 與wtRET不同。wtRET與RET-Men2B之細胞質功能部位之編碼 順序，係藉由 PCR，自質粒 pBABEpuro RET_Men2A 與 pBABEpuro RET-Men2A放大。經放大之DNA片段與pFB-GSTX3載體係藉 由以Sail與Kpnl消化，造成可對連接相容。此等DNA片段之 連接，會個別造成桿狀病毒供體質粒pFB-GX3-RET-Men2A與 pFB_GX3_RET-Men2B。 病#之I邊··使含有激酶功能部位之轉移載體轉染至 DHlOBac細胞系（GIBCO)中，並覆蓋於選擇性瓊脂板上。未 具有融合順序插入病毒基因組（被細菌攜帶）中之菌落為藍 色。選取單一白色菌落，並藉由標準質粒純化程序，將病 毒DNA (bacmid)自細菌單離。然後，使用cdlfectin試劑，以病 毒DNA使Sf9細胞或Sf21 (美國培養物類型收集處）細胞轉移 感染在25平方公分燒瓶中。
Sf9細胞中之小規模蛋白質表現之測定··览己辏染n思他 培養物收集含病毒培養基，並用於感染，以增加其滴定度。 兩次感染後所獲得之含病毒培養基係用於大規模蛋白質表 現。關於大規模蛋白質表現，係將1〇〇平方公分圓形組織培 養板以5xl〇7個細胞/板接種，且被i毫升含病毒培養基（大 約5 MOI)感染。3天後，將細胞刮離板，並於5〇〇 下離心 5分鐘。使得自10-20個10〇平方公分板之細胞丸粒再懸浮於 98806 -33- 200528103 50 毫升冰冷溶胞緩衝劑（25 mM tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1% NP-40, 1 mM DTT，1 mM PMSF)中。將細胞於冰上攪拌15分鐘， 接著在5,000 rpm下離心20分鐘。 GST-#記蛋白#之翔允，將已離心之細胞溶胞產物裝填 至2毫升谷胱甘肽-瓊脂糖管柱（Pharmacia)上，並以10毫升 25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl 洗滌 3x。然後，藉由施用10次（各1毫升）25mMtris-Ha，pH7.5, 10mM已還原之谷胱甘肽，lOOmMNaCl，1 mMDTT，10%甘油， 溶離該GST-標記之蛋白質，並儲存於-70°C下。 鎵#活從之彦f /使用已純化GST-wtRET或GST-RET-Men2B 蛋白質之任一種之酪胺酸蛋白質激酶檢測，係在含有15毫 微克無論是GST_wtRET或GST_RET-Men2B蛋白質，20mM tris-HCl，pH 7.5, 1 mM MnC12, 10 mM MgCl2，1 mM DTT, 3 微克 / 毫升 聚（Glu，Tyr) 4 : 1，1% DMSO, 2·0 ATP ( r-[3 3 Ρ]·ΑΤΡ 0·1 //Ci)之最 後體積30微升中進行。活性係於抑制劑存在或不存在下， 經由度量33P自[733Ρ]ΑΤΡ之併入聚（Glu，Tyr)4 : 1中進行檢 測。檢測係於環境溫度及下述條件下，在96-井板中進行15 分鐘，並藉由添加20微升125 mM EDTA終止。接著，將40微 升反應混合物轉移至預先以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然 後以 0.5% H3 P04 浸泡 5 分鐘之 Immobilon-PVDF 膜（Millipore)上， 並裝載在具有已切斷真空來源之真空歧管上。在點加所有 試樣後，連接真空，並將各井以200微升0.5% H3P04沖洗。 移除薄膜，並於振盪器上，以1.0%H3PO4洗滌4x，以乙醇洗 滌一次。於環境溫度下乾燥，裝載在Packard TopCount 96-井框 98806 -34- 200528103 中及’小加1〇祕升/井⑽TM (packard)後，計數薄膜。％ 〇 值係猎由各化合物重複在4種濃度（通常為〇.〇1、al、i及1〇 ^M)下之百分比抑制之線性回歸分析加以計算。一個蛋白 貝激酶活性單位係被定義為37°C下ί毫微莫耳33PATP從 [r 3ρ] ατρ被轉移至受質蛋白質/分鐘/毫克蛋白質。 IC5 0計算值 輸入3 X 4被升彳τ止檢測，於1口皿也丨⑹薄膜上，未洗條 月景（3個井） 檢測，以Η20代替酵素 正對照組（4個井） 3% DMSO代替化合物 ’谷液對R?、組（1個井）無反應混合物 IQo值係藉由各化合物在4種濃度（通常 > 或1〇倍稀釋系 列，在10//M下開始）下之百分比抑制之對數回歸分析計算 而得。 於各項實驗中，藉由參考化合物之實際抑制係用於使 IC5 Q值正規化至參考抑制劑平均值之基準： 已正規化之ICS()=經度量之ICsG平均參考IC5〇/經度量之參考 IC5〇 貫例·在貫驗中參考抑制劑為〇.4 _，平均為〇·3 _ 在實驗中待測化合物為1·0 _，正規化·· 0·3/0·4==0 75 μΜ 例如，星形孢素或合成星形孢素衍生物係作為參考化合 物使用。 使用此擬案，已發現式（I)化合物顯示對RET抑制之ICw 值在0.005-100 //Μ之範圍内，較佳係在〇·〇ι·2乘之範圍内。 98806 -35- 200528103 本發明化合物作為c-Abl蛋白質-酪胺酸激酶活性抑制劑
之功效，可按下述証實··活體外酵素檢測係在96-井板中以 過濾、結合檢測進行，如由Geissler等人，在Cancer Res. 1992 ; 52 : 4492-4498中所述，具有下述修正。使c-Abl之His標記之激酶 功能部位無性繁殖，並表現在桿狀病毒/Sf9系統中，如由 Bhat 等人在 J· Biol· Chem· 1997; 272: 16170-16175 中所述。使 37 kD 蛋白質（c-Abl激酶）藉由兩步驟程序，在始金屬螯合物管柱 上，接著在陰離子交換管柱上純化，具有產率為1-2毫克/ 升Sf9細胞（Bhat等人，引用之參考資料）。當在柯麥西 (Coomassie)藍色染色之後，藉由SDS-PAGE判斷時，c-Abl激酶 之純度為>90%。此檢測含有（總體積30微升）：c-Abl激酶（50 毫微克)，20 mM Tris-HCl，pH 7.5, 10 mM MgCl2，10 _ Na3 V04，1 mM DTT 及 0.〇6/zCi/檢測[r33P]_ATP(5/zMATP)，使用 3〇 微克 / 毫升 聚 Ala，Glu，Lys，Tyr-6: 2: 5: 1 (Poly-AEKY，Sigma P1152)，於 1% DMSO 存在下。 藉由添加10微升250 mM EDTA使反應終止，並將30微升反 應混合物轉移至預先以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然後以 0.5% H3P04 浸泡 5 分鐘之 Immobilon-PVDF 薄膜（Millipore，Bedford， MA，USA)上，並裝載在具有已切斷真空來源之真空歧管 上。在點加所有試樣後，連接真空，並以200微升0.5% H3 P〇4 沖洗各井。移除薄膜，並於振盪器上，以〇·5%Η3Ρ04洗滌（4 次），及以乙醇洗滌一次。於環境溫度下乾燥，裝載在 卩&〇1^(1丁(^〇31111196-井框中，及添加1〇微升/井]\^〇:〇8(^1^丁]\4 (Packard)後，計數薄膜。使用此試驗系統，式I化合物顯示 98806 -36- 200528103 抑制c-Abl抑制作用之IC50值在0.002至100 /zM之範圍内，通常 在0.002與5 //M之間。 本發明化合物作為KDR蛋白質赂胺酸激酶活性抑制劑之 功效可按下述証實·· VEGF所引致受體自磷醯化作用之抑 制，可在細胞中，以進一步活體外實驗確認，該細胞譬如 經轉染之CHO細胞，其係持久地表現人類VEGF-R2受體 (KDR)，將其接種在6-井細胞培養板中之完全培養基（具有 10%牛胎兒血清= FCS)内，並於37°C及5%C02下培養，直到 其顯示約80%匯合為止。然後，將欲被測試之化合物稀釋 在培養基（未具有FCS，具有0.1%牛血清白蛋白）中，並添加 至細胞中（對照組包含未具有待測化合物之培養基）。於37 °C下培養兩小時後，添加重組VEGF ;最後VEGF濃度為20毫 微克/毫升。於37°C下再培養五分鐘後，將細胞以冰冷 PBS (磷酸鹽缓衝之鹽水）洗滌兩次，並立即溶解在每井100 微升溶胞緩衝劑中。接著，使溶胞產物離心，以移除細胞 核，並使用市購蛋白質檢測（BIORAD)，測定上層清液之蛋 白質濃度。然後，溶胞產物可無論是立即使用，或若必要， 儲存於-20°C下。 進行夾層ELISA，以度量VEGF-R2磷醯化作用：將對 VEGF-R2 之單株抗體（例如 Mab 1495.12.14 ; ProQinase，Freiburg， Germany)固定於黑色 ELISA 板（OptiPlateTMHTRF-96 ，得自 Packard)上。然後，洗滌板，並使殘留自由態蛋白質結合位 置，在具有Tween 20® (聚氧化乙烯（20)-花楸聚糖單月桂酸 酯，ICI/Uniquema)之磷酸鹽緩衝鹽水（PBST)中，以3% TopBlock® 98806 -37- 200528103 (Juro,目錄# TB232010)飽和。接著，使細胞溶胞產物（每井20 微克蛋白質）於4°C下，在此等板中，和已與鹼性磷酸酶偶 合之抗磷酸酪胺酸抗體（PY20 : AP，得自Zymed) —起培養過 夜。再一次洗滌板，然後，使用發光AP受質（CDP-Star，立即 可用，具有祖母綠Π ; Applied Biosystems)，証實抗鱗酸酿胺酸 抗體之結合至經捕獲磷醯基化受體。發光係在Packard TopCount微板閃爍計數器中度量。在正對照組（以VEGF刺 激）與負對照組（未以VEGF刺激）信號間之差異，係相應於 VEGF所引致之VEGF-R2磷醯化作用（=100%)。受測試物質之 活性係被計算為VEGF所引致之VEGF-R2磷醯化作用之抑制 百分比，其中引致一半最大抑制之物質濃度，係被定義為 IC5 〇 (對於50%抑制作用之抑制劑量）。此處式I化合物顯示 對KDR抑制之IC50在0.005至20 之範圍内，較佳係在0.005 與1 //M之間。
Flt3激酶抑制係按下述測定：桿狀病毒供應載體 pFbacGOl (GIBCO)係用以產生重組桿狀病毒，其係表現人類 Flt-3之細胞質激酶功能部位之胺基酸區域胺基酸563-993。 使Flt-3之細胞質功能部位之編碼順序，藉由PCR，自人類 c-DNA庫（Clontech)放大。經放大之DNA片段與pFbacGOl載體 係藉由以BamHl與Hindlll消化，造成可對連接相容。此等 DNA片段之連接會造成桿狀病毒供體質粒Flt-3(U)。病毒之 製造，蛋白質在Sf9細胞中之表現，及GST-融合蛋白質之純 化，係按下述進行： 病#之農道：使含有Flt-3激酶功能部位之轉移載體 98806 -38- 200528103 (pFbacG01-Flt-3)轉移感染至DHlOBac細胞系（GIBCO)中，並將經 轉染之細胞覆蓋於選擇性瓊脂板上。未具有融合順序插入 病毒基因組（由細菌攜帶）中之菌落為藍色。選取單一白色 菌落，並藉由標準質粒純化程序，使病毒DNA (bacmid)自細 菌單離。然後，使用Celifectin試劑，使Sf9或Sf21細胞（美國 培養物類型收集處）轉移感染在具有病毒DNA之燒瓶中。 sp細胞中之小規模蛋白質表現之測定：轉％ t U概浯秦 物收集含病毒培養基，並用於感染，以增加其滴定度。兩 次感染後所獲得之含病毒培養基係用於大規模蛋白質表 現。關於大規模蛋白質表現，係將100平方公分圓形組織培 養板以5 X 107個細胞/板接種，並被1毫升含病毒培養基（約 5 MOI)感染。3天後，將細胞刮離板，並於500 rpm下離心5 分鐘。使得自10-20個100平方公分板之細胞丸粒再懸浮於50 毫升冰冷溶胞緩衝劑（25mMTris-HCl，pH7.5,2mMEDTA，l% NP-40, 1 mM DTT，1 mM PMSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘， 然後於5000 rpm下離心20分鐘。 記蛋白貧之翔允：將已離心之細胞溶胞產物裝填 至2毫升谷胱甘肽-瓊脂糖管柱（Pharmacia)上，並以10毫升 25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1 mM DTT，200 mM NaCl 洗滌三 次。然後，藉由施用10次（各1毫升）25mMTris-HCl，pH7.5, 10 mM經還原之谷胱甘肽，100 mM NaCl，1 mM DTT，10%甘油， 使GST-標記之蛋白質溶離，並儲存於-70°C下。 摩素活沒之彦# ••使用已純化GST-Flt-3之酪胺酸蛋白質激 酶檢測，係在含有200-1800毫微克酵素蛋白質（依比活性而 98806 -39- 200528103 定），20 mM Tris-HCl，pH 7.6, 3 mM MnCl2，3 mM MgCl2，1 mM DTT，10 Na3 V04，3 微克 / 毫升聚（Glu，Tyr) 4 : 1，1% DMSO, 8.0 /zM ATP 及0.1 //Ci[r33P] ATP之最後體積30微升中進行。活性係於抑 制劑存在或不存在下，藉由度量33P自[r33P]ATP之併入聚 (Glu，Tyr)受質中進行檢測。檢測（30微升）係於環境溫度及下 述條件下，在96-井板中進行20分鐘，並藉由添加20微升 125 mM EDTA終止。接著，將40微升反應混合物轉移至預先 以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然後以0.5% H3P04浸泡5分鐘 之 Immobilon-PVDF 薄膜（Millipore，Bedford，MA，USA)上，並裝載在 具有已切斷真空來源之真空歧管上。在點加所有試樣後， 連接真空，並以200微升0·5%Η3ΡΟ4沖洗各井。移除薄膜， 並於振盈器上，以1·〇% Η3 Ρ〇4洗條4χ，以乙醇洗務一次。於 環境溫度下乾燥，裝載在Packard TopCount 96-井框中，及添加 10微升/井Microscint TM (Packard)後，計數薄膜。IC5 〇值係藉由 各化合物重複在四種濃度（通常為0.01、0.1、1及10 //M)下 之百分比抑制之線性回歸分析計算。一個蛋白質激酶活性 單位係被定義為37°C下每分鐘每毫克蛋白質1毫微莫耳 33PATP從[r33P]ATP轉移至受質蛋白質。式I化合物顯示對 Flt-3抑制之IC50值在0.01與100 /zM間之範圍内，較佳係在〇.〇5 與10 //M之間。式I化合物亦會抑制其他酪胺酸蛋白質激 酶，譬如尤其是c-Src激酶、c-Kit、VEGF-R及/或FGFR ;其全 部均在動物中，尤其是哺乳動物細胞，包括人類細胞，在 生長調節與轉換上扮演一項角色。適當檢測係描述於 Andrejauskas-Buchdunger 等人，Cancer Res· 52, 5353-8 (1992)中。使用 98806 -40- 200528103 此試驗系統，式I化合物顯示對c-Src抑制之IC5〇值在0.005至 100 //M之範圍内，通常在0.005與5 //M之間。式I化合物亦顯 示對c-kit抑制之IC50值在0.005至10 之範圍内，通常在 0.005與5 之間；而對FGFR-1之抑制在10 //Μ下高達95%抑 制。 IGF_1R與Ins-R之抑制可按下述測定：使用桿狀病毒供應 載體pfbgx3IGFIRcd以產生重組桿狀病毒，其係表現人類 IGF-IR之成熟肽細胞質功能部位之胺基酸區域950-1337。為 產生會使人類胰島素受體之内細胞質激酶功能部位之胺基 酸區域919-1343編碼之cDNA片段，係使用pC5hInsR。使人類 IGF-IR與Ins-R之片段無性繁殖，表現，及小規模純化為Xa 因子可分裂谷胱甘肽_S-轉移酶（GST)-融合蛋白質，使用重組 桿狀病毒生殖之Bac-to-BacTM系統（Gibco BRL)。從已轉染之細 胞培養物收集含病毒培養基，並用於感染，以增加其滴定 度。感染兩次後所獲得之含病毒培養基係用於大規模蛋白 質表現。製備細胞萃取物，並裝載至谷胱甘肽-瓊脂糖 (Pharmacia)管柱上。於洗務後，接著，以含谷胱甘肽緩衝劑 溶離GST-標記之蛋白質。使已純化之蛋白質在溶離緩衝劑 中儲存於_70°C下。使用已純化之GST-IGF-1R與GST-Ins-R之酪 胺酸蛋白質激酶檢測，係在含有20 mM Tris-HCl，pH 7.6, 10 mM MgCl2,0.01mMNa3VO4，l%DMSO，lmMDTT，3 微克 / 毫升聚 (Glu，Tyr) 4 : 1 及 10 //M ATP (r-[3 3 Ρ]·ΑΤΡ 0_1 /zCi)之最後體積 30 微 升中進行。檢測係於環境溫度下，在96-井板中進行20分鐘， 並藉由添加25微升0.05 M EDTA pH 7.0終止。以多通道分配 98806 -41 - 200528103 器，將40微升液份點加在Whatman P81薄膜上，裝載在連接 至低真空來源之Millipore微滴定過濾歧管中。排除液體後， 將薄膜轉移至一系列4次含有0.5% Η3Ρ04之洗滌浴液，及一 次以EtOH (每一次均振盪培養10分鐘），乾燥，裝載至Hewlett Packard TopCount歧管上，添加10微升Microscint®，並計數。式 (I)化合物在1〇,〇〇〇 nM下顯示高達90% Ins-R抑制，較佳係在 60-90%抑制之間。
Tek之抑制可按下述測定：此等激酶之表現、純化及檢測 程序已被描述。Fabbro 等人，Pharmacol. Ther.82(2_3)293-301 (1999)。簡言之，係以EcoRV與EcoRI，切除得自pAcGl載體之 谷胱甘肽S-轉移酶（GST)基因（Pharmingen)，並插入Fast-Bac桿狀 病毒載體（GIBC0)之無性繁殖位置中，產生具有衍生自 pAcGl融合載體（FBG0)之N-末端無性繁殖位置之5530bp載 體。C-末端無性繁殖位置可為所使用N-末端無性繁殖位置 下游之任何無性繁殖位置（得自Fast-Bac載體）。在N_末端上 GST-融合（pAcGl，Pharmingen)之 KDR、Flt-1、Flk-1、Tek 及 PDGFR-/3激酶功能部位，係得自ProQinase，Freiburg，Germany。Tek係藉 由EcoRI切除，並連接至EcoRI消化之FBG1中，而被再無性 繁殖至 FBG1 載體中（FBGl-Tek)。使 c-Kit(aa544-976)與 c-Fms (aa 538-972)整個細胞質功能部位之編碼順序，藉由PCR，個 別自人類子宮與人類骨髓cDNA基因庫（Clontech)放大。藉由 使經放大之DNA片段以BamHI-EcoRI插入而被無性繁殖至 FBG1中，使彼等融合至GST，以產生FBGl-c-Kit與FBGl-c-fms。 藉由EcoRI切除，並連接至EcoRI消化之FBG0，使Tek再無性 98806 -42- 200528103 繁殖至FBG0轉移載體中（FBG-Tie2/Tek)。FGFR-1與c-met激酶功 能部位係藉由PCR，得自人類A431細胞。N-末端引物含有懸 垂EcoRI位置，然而C-末端引物含有Xhol位置，以幫助無性 繁殖至轉移載體中。在PCR片段與FBG0兩者均消化後，使 分裂產物凝膠純化，並連接在一起，以形成激酶構造物 (FBG-Met，FBG-FGFR-l)。 各激酶之病毒係根據由GIBCO提供之擬案製造。簡言 之，係將含有激酶功能部位之轉移載體轉染至DHlOBac細胞 系（GIBCO)中，覆蓋於含有所建議濃度之藍色-Gal、IPTG、 康霉素、四環素及健大霉素之瓊脂板上。未具有融合順序 插入病毒基因組（由細菌攜帶）中之菌落為藍色。通常係選 取單一白色菌落，並藉由標準質粒微製備程序，使病毒 DNA (bacmid)自細菌單離。然後，使用Cellfectin試劑與所提供 之擬案，以Bac-to-Bac套件（GIBCO)，使Sf9細胞或High Five細 胞（GIBCO)轉移感染在具有病毒DNA之25平方公分燒瓶 中。從已轉染之細胞培養物收集含病毒培養基，並用於感 染，以增加其滴定度。兩次感染後所獲得之含病毒培養基 係用於大規模蛋白質表現。關於大規模蛋白質表現，係將 100平方公分圓形組織培養板以5 X 107個細胞/板接種，並被 1毫升含病毒培養基（約5 MOI)感染。3天後，將細胞刮離 板，並於500 rpm下離心5分鐘。使得自10-20個100平方公分 板之細胞丸粒再懸浮於50毫升冰冷溶胞緩衝劑（25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1% NP-40, 1 mM DTT，1 mM PMSF)中。 將細胞在冰上攪拌15分鐘，然後於5000 rpm下離心20分鐘。 98806 -43 - 200528103 將上層清液裝填至2毫升谷胱甘肽-瓊脂糖管柱上，並以l〇 毫升 25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 2 mM EDTA，1 mM DTT，200mM NaCl 洗 滌三次。接著，藉由施用10次（各1毫升）25 mM Tris-HCl，pH 7.5, 10mM經還原之谷胱甘肽，loomMNaCl，1 mMDTT，10%甘油， 溶離GST-標記之蛋白質，並儲存於_70°C下。檢測（30微升） 含有200-1800毫微克酵素蛋白質（依比活性而定），20 mM Tris-HCl，pH 7.6, 3 mM MnCl2，3 mM MgCl2，1 mM DTT，10 /zM Na3V04， 3 微克/毫升聚（Glu，Tyr)4: 1，8/ζΜΑΤΡ(τ433Ρ]-ΑΤΡ0·1 //Ci)。使 反應物於環境溫度下培養20分鐘，然後藉由添加25微升 0.25MEDTA(pH7.0)停止。以多通道分配器，將40微升液份 點加在Immobilon P薄膜上，裝載在連接至低真空來源之 Millipore微滴定過濾歧管中。排除液體後，將薄膜轉移至一 系列之4次含有0.5%H3P〇4之洗滌浴液，及以EtOH—次（每一 次振盈培養10分鐘），乾燥，裝載至Hewlett Packard TopCount 歧管上，添加10微升Microscint®，及計數。式（I)化合物顯示 藉由線性回歸分析計算而得對Tek抑制之IC50值為約0.1-100 μΜ °
Cdkl之抑制可按下述測定：Cdkl/cycB ·· Cdkl/cycB係得自 ProQinase，Freiburg, Germany。以 10 /zM 1-甲基腺嘌吟誘發海星卵 細胞，以進入細胞循環之Μ期，並冷凍在液態氮中，及儲 存於-80°C下。當需要時，按所述(Arion等人，Cell 55 : 371-378 (1988)與 Rialet 等人，Anticancer Res. 11 : 1581-1590 (1991))使卵細胞 均化並離心。使Cdkl/cycB激酶於p9CKShs-瓊脂糖珠粒上純 化，並按所述（Azzi 等人，Eur.J.Biochem. 203: 353-360.(1992))以 98806 -44- 200528103 重組人類p9CKShs溶離。簡言之，係使得自卵細胞之上層清 液與p9CKShs-瓊脂糖珠粒，於4°C及固定旋轉下達成平衡30 分鐘。將珠粒廣泛地洗滌，並以經純化之p9CKShs(3毫克/ 毫升）溶離活性cdkl/cycB激酶。按所述（Arion等人，Cell 55 : 371-378 (1988)，Meijer 等人，EMBO J· 1989 ; 8 : 2275-2282 及 Meijer 等人，EMBO J· 1991 ; 8 ·· 2275-2282)度量 Cdkl/cycB 之活性。檢測 係以稍微修正，於環境溫度下，在96-井板中進行20分鐘。 最後體積30微升含有0.1-0.3U之Cdkl/cycb，1毫克/毫升作為受 質之組織蛋白H1，60 mM /3-甘油磷酸酯，30 mM硝基苯基磷酸 鹽，25 mM MOPS，5 mM EGTA，15 mM MgCl2，1 mM DTT5 0·1 mM Na3 V04, 15 //MATP 及 0.1 //Ci r-33P-ATP(75 /zM，8800cpm/ 微微莫 耳）。藉由添加25微升0.05MEDTApH7.0終止反應。以多通 道分配器，將40微升液份點加於ImmobilonP薄膜上，裝載在 連接至低真空來源之Millipore微滴定過濾歧管中。在排除液 體後，將薄膜轉移至一系列之4次含有0·5%Η3ΡΟ4之洗滌浴 液，及一次以EtOH (每一次振盪培養10分鐘），乾燥，裝載 至 Hewlett Packard TopCount 歧管上，添加 10 微升 Microscint®，及 計數。式（I)化合物在1〇,〇〇〇 nM下顯示高達100% Cdkl抑制。 c_Raf_l之抑制可按下述測定：重組c-Raf-Ι蛋白質之製造， 係經由以活性c-Raf-Ι激酶製造所需要之GST-c-Raf-1重組桿狀 病毒與v-Src及v-Ras重組桿狀病毒一起，三重感染Sf21細胞 而獲得（Williams 等人，PNAS 1992 ; 89 : 2922-2926)。需要活性 Ras (v-Ras)，以將c-Raf-Ι補充至細胞膜，與v-Src，以使c-Raf-1 磷醯基化，以使其充分活化（Williams等人，PNAS 1992 ; 89 : 98806 -45- 200528103 2922-2926)。將細胞在每150毫米培養皿2·5 χ l〇7個細胞下接 種，並使其在室溫下’黏附至150宅米培養皿，歷經1小時。 抽吸培養基（含有10% FBS之SF900II)，並在個別ΜΟΙ為3.0、 2.5及2.5下，以總體積4-5毫升，添加重組桿狀病毒·· GST-C-Raf-1、v-Ras及v-Src。使細胞於室溫下培養1小時，然 後添加15毫升培養基。使受感染之細胞於27。(：下培養48-72 小時。刮削受感染之Sf21細胞，並收集至5〇毫升管件中， 且於4°C及1100克下，在Sorvall離心機中離心1〇分鐘。將細 胞丸粒以冰冷PBS洗滌一次，並以每2.5 χ 1〇7個細胞〇·6毫升 溶胞緩衝劑溶解。細胞之完全溶胞作用係在冰上，偶爾以 吸量管吸取，於10分鐘後達成。使細胞溶胞產物在具有 SS-34轉子之Sorvall離心機中，於4°C及14,500克下離心1〇分 鐘，並將上層清液轉移至新管件，且儲存於-8〇它下。使用 每2·5 χ 107個細胞1〇〇微升經裝填而已在冰冷pBS中達成平衡 之谷胱甘肽-璦脂糖4B珠粒，使c-Raf-Ι自細胞溶胞產物純 化。使GST-c-Raf-1於4°C下結合至珠粒1小時，並振動。將與 珠粒結合之GST-c-Raf-Ι轉移至管柱。將管柱以溶胞緩衝劑洗 條一次並以冰冷Tris緩衝鹽水洗滌兩次。添加冰冷溶離緩衝 劑’並停止管柱流動，以使自由態谷胱甘肽瓦解GST_c_Raf：1 與谷胱甘肽瓊脂糖珠粒之交互作用。將溶離份（丨毫升）收集 至預冷管件中。各管件含有10%甘油（最後濃度），以保持冷 ;東融解循環期間之激酶活性。將已純化之GST-c-Raf-Ι激酶蛋 白質溶離份儲存於_80°c下。 使用1κΒ作為c-Raf-Ι激酶之受質。IKB係以His-標記之蛋白 98806 -46- 200528103 質表現於細镜今（由Dr· Eder，· ABM, Novartis, Basel進行無性繁歹直 五妤I Μ提供）。使含有IKB質粒之BL21 LysS細菌在LB培養 基中生長至OD6〇0為0.6，然後於37°C下，以IPTG (最後濃度 ImM)誘發3小時，以表現kb，接著，藉由音振（微尖端範圍 設定在1分鐘下3次，各在音振緩衝劑[50mMTrispH8.0，lmM DTT，1 mM EDTA]中）使細菌溶解，並在10,000克下離心15分 鐘。將上層清液與硫酸銨混合，而得最後濃度30%。使此 混合物於4°C下振動15分鐘，然後在10,000克下旋轉15分 鐘。使丸粒再懸浮於含有10 mM BSA之結合緩衝劑（Novagen) 中。將此溶液施加至Ni-瓊脂糖（Novagen)，並根據Novagen手 冊洗滌。使IKB自管柱溶離，使用溶離緩衝劑（0.4M咪唑， 0.2MNaCl，8mMTrispH7.9)。使含蛋白質之溶離份在 50mMTris pH 8, 1 mM DTT 中滲析。 c-Raf-1蛋白質激酶之活性係於抑制劑存在或不存在下， 藉由度量33P自[r33P]ATP併入IB中進行檢測。檢測係於環境 溫度下，在96_井板中進行60分鐘。其含有（總體積30微升）： c-Rafll 激酶（400 毫微克），25mMTris-HCl，pH7.5,5mMMgCl2, 5 mM MnCl2，10 Na3 V04，1 mM DTT 及 0.3 /zCi/ 檢測[r3 3 P]-ATP (10 //M ATP)，使用600毫微克ffi，於1% DMSO存在下。藉由 添加10微升250 mM EDTA終止反應，並將30微升反應混合物 轉移至預先以甲醇浸泡5分鐘，以水沖洗，然後以0.5%H3P04 浸泡 5 分鐘之 Immobilon-PVDF 薄膜（Millipore，Bedford，MA，USA) 上，並裝載在具有已切斷真空來源之真空歧管上。在點加 所有試樣後，連接真空，並以200微升0.5% H3P〇4沖洗各井。 98806 -47- 200528103 移除薄膜，並於振盪器上，以α5%玛!>〇4洗滌4χ，以乙醇洗 滌一次。於環境溫度下乾燥，裝載在PackardT〇pC〇um 96_井框 中，及添加10微升/井]y[icroscintTM(Packard)後，計數薄膜。式 (I)化合物顯示oRaf-Ι抑制在〇1_5〇 _間之範圍内，較佳係在 〇·1與10 //M之間。 於活體内tE實式（I)化合物抗腫瘤活性之實驗：例如為 測試式（I)化合物例如下文所予實例1之化合物是否會在活 體内抑制VEGF所媒介之血管生成，故在老鼠中，測試其在 生長因子植入模式中，對於藉由VEGF所引致之血管生成回 應之作用··於多孔聚四氟乙烯室（體積〇·5毫升）申，充填含 有肝素（20個單位/毫升）之〇·8 % w/v瓊脂，並將生長因子（2 微克/毫升人類VEGF)以皮下方式植入C57/C6老鼠之背側腰 窩上，或不植入。在植入該室當天開始，將老鼠以待測化 合物（例如25、50或1〇〇毫克/公斤，口服，每日一次）或媒 劑處理，且於之後持續4天。於處理結束後，將老鼠殺死， 並移除該室。小心地移除生長在該室周圍之形成血管組 織，並稱重，且經由度量組織之血紅素含量，評估血液含 量（Drabkins 方法；Sigma，Deisenhofen，Germany)。先前已証實此 等生長因子會引致生長在該室周圍組織之劑量依賴性重量 與血液含量增加（以組織學方式特徵鑒定，以包含成纖維細 胞與小血官），且此回應係藉由專一性地使VEGF中和之抗 體阻斷（參閱 Wood JM 等人，Cancer Res·砸8)，2178-2189,（2000);與 Schlaeppi 專人，J· Cacner Res. Clin. Oncol. 125, 336-342,（1999))。使用 此模式，可在式（I)化合物之情況中証實抑制作用。 98806 -48- 200528103 合成程序 式（¾ 化合物係類似由 Alicade，E，De Mendoza，J ; Garcia_ Marquina，JM ; Almera, C ; J. Heterocycl. Chem· 11，423 (1974)所述之 程序製成，其方式是： ⑻使腈，A-CH2-CeN，與曱酸乙酯，於有機溶劑存在下反 應，以形成經取代之3-酮基-丙腈，
(b) 使步驟⑻之經取代3-酮基-丙腈與肼單水合物，在有機溶 劑中縮合，以形成式（III) 2H-吡唑-3-基胺：
厂、NH2 A
III (c) 使經取代之腈於乙醇化物與甲酸乙酯存在下甲酿化，以 製備式（II) 3-酮基-丙腈： °^R3 3 (II) (Φ使式（II) 3-酮基-丙腈與式㈣2H-吡唑各基胺，於有機溶劑 存在下縮合，以形成式（I)化合物。 明確言之，式（I)化合物係經由使酮基-丙腈與其相應 之21^比唑各基胺類（III)，於含乙醇Ηα存在下縮合而製成 (图2)。2Η-4 °坐-3-基胺類（ΠΙ)係經由使耕單水合物與其已溶 於有栈洛劑譬如EtOH、二氧陸圜或AcOH中之相應3-酮基_ 丙腈縮合，並在高溫（較佳係在1〇(rc下）加熱數小時而製 成。關於製備標題化合物之吡唑并部份基團之較佳程序， 98806 -49- 200528103
係將肼單水合物與其相應之3-酮基-丙腈，於100°C下，一起 在醋酸中攪拌2-3小時，接著添加HC1水溶液，並使反應混 合物再進一步回流20分鐘。在其中R1不為Η之情況下，係 使用其相應之經取代肼。3-酮基-丙腈（I)與（II)係藉由古典甲 醯基化反應，使用剛製成之乙醇鈉與曱酸乙酯（在EtOH中回 流1小時），合成自其相應之亞硝酸鹽。或者，代替進行與 3-酮基-丙腈之縮合反應，可使用其相應之3,3-二烷氧基-丙腈 (類似由 Seneci，P·，Nicola，M·，Inglesi，M·，Vanotti，E” Resnati，G· Synth. Commun· 29 (2)，311-341 (1999)所述之程序）或3-二甲胺基-丙稀
r2 R3
NaOEt, HCOOEt, EtOH,回流，1小時
圖2 或者，式（I)化合物可經由首先合成帶有相應官能基(X， 參閱圖3)之吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺核心骨架而製成，其中 殘基A、R2或R3可個別藉由如圖3中所示之已知反應引進。 98806 -50- 200528103 χ=供進一步化學改質之官能基
r2 X 圖3 其中Ri、R2、r3及X均如關於式I化合物之定義， 及若需要，則在反應⑻、（b)或（c)之後，使可獲得之式（I)化 合物轉變成不同式I化合物；使可獲得之式（I)化合物鹽轉變 成自由怨化合物或不同鹽’或使可獲得之自由態式（I)化合 物轉變成鹽；及/或將可獲得之式（I)化合物之異構物混合物 分離成個別異構物； 對於起始物質中所有反應所提及而將不參與反應之官能 基’若需要，係以被可容易移除之保護基之保護形式存在， 且接者移除任何保護基。 下述反應條件個別為較佳： 在本文之範圍内，除非内文另有指示，否則只有並非特 定所要式（I)最終產物之組成份之可容易移除基團被稱為，， 保遵基n。官能基藉由此種保護基之保護、保護基本身及其 98806 -51 - 200528103
分裂反應，係描述於例如標準參考著作中，譬如在J· F. W· McOmie，f’有機化學上之保護基' Plenum出版社，London與 New York，1973，在 Τ· W. Greene 與 R G· Μ· Wuts，"有機合成上之保 護基”，第三版，Wiley，New York 1999，在"Peptides"，第 3 卷（編輯 者：E. Gross 與 J. Meienhofer)，大學出版社，London 與 New York 1981 ，在"Methoden der Organischen Chemie”（才滅 /fc 學才法），Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，在 H.-D· Jakubke 與 H_ Jeschkeit，"Aminosauren，Peptide，Protein’1，（嚴基慶、及、 蛋白 #)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 在 Jochen Lehmann, ffChemie der Kohlenhydrate · Monosaccharide und Derivate”「複水 /6 合 # /6 學，專麽與舒 4 # J，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中。保護基之特性在於其可容易地（意即 沒有不想要之副反應發生）藉由例如溶劑分解、還原作用、 光解作用，或者，在生理學條件下（例如藉由酵素分裂）而 被移除。 具有至少一個可形成鹽基團之式（I)化合物之鹽，可以本 質上已知之方式製備。例如，具有酸基團之式（I)化合物之 鹽，可例如經由以金屬化合物，譬如適當有機羧酸類之鹼 金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽，以有機鹼金屬或鹼土金 屬化合物，譬如其相應之氫氧化物、碳酸鹽或氫碳酸鹽， 譬如鈉或卿之氫氧化物、碳酸鹽或氫碳酸鹽，以相應妈化 合物或以氨或適當有機胺處理此等化合物而形成，較佳係 使用化學計量或只有少許過量之可形成鹽作用劑。式（I)化 合物之酸加成鹽係以習用方式獲得，例如經由以酸或適當 98806 -52- 200528103 陰離子父換试劑處理化合物。含有可形成酸與驗性鹽之美 團（例如自由態羧基與自由態胺基）之式①化合物，其内鹽 可例如藉由鹽譬如酸加成鹽，以例如弱鹼中和至等電點， 或經由以離子交換劑處理而形成。 鹽可以習用方式被轉化成自由態化合物；金屬與銨鹽可 例如經由以適當酸處理，而酸加成鹽，則例如經由以適當 鹼性劑處理，而被轉化。 了根據本發明獲得之異構物混合物，可以本質上已知之 方式被分離成個別異構物；可分離非對映異構物，例如藉 由多相溶劑混合物間之分配，再結晶作用及/或層析分離曰， 例如於矽膠上，或藉由例如中壓液相層析法，於逆相管柱 上，而外消旋物可例如經由以光學上純可形成鹽之試劑形 成鹽，並分離可如此獲得之非對映異構物混合物，例如利 用分級結晶，或於光學活性管柱物質上藉層析而被分離。 中間物與最後產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使 用層析方法、分佈方法、（再）結晶化作用等。 二處理條株 下述係一般性地適用於前文與後文所提及之全部方法， 而上文或下文明確提及之反應條件係為較佳·· 所有上文所提及之處理步驟可於本f上已知之反應條件 下進仃，較佳為明確提及者，於溶劑或稀釋劑不存在下， 或習用上於其存在下’較佳為對所使用之試劑為惰性且合 使彼等溶解之溶劑或稀釋劑，於觸媒、縮合或中和劑不： 在或存在下，例如離子交換劑，譬如陽離子交換劑，例如 98806 -53- 200528103 呈H+形式，依反應及/或反應物之性質而定，於低、正常或 高溫下’例如在約_10(rc至約190。(：之溫度範圍内，較佳為 大約-80°C至大約150。〇，例如於_8〇至-6(rc下，室溫下、㉛ 至40°C下或回流溫度下，在大氣壓下，或在密閉容器中， 在適* h況下於壓力下，及/或在惰性大氣中，例如於氬戋 氮大氣下。
在反應之所有階段下，所形成之異構物混合物可被分離 成個別異構物，例如非對映異構物或對掌異構物，或成為 任何所要之異構物混合物，例如外消旋物或非對映異構物 混合物，例如類似”其他處理步驟，，中所述之方法。 溶劑可選自適用於任何特定反應之溶劑，包括明確提及 者或例如水，酯類，譬如低碳烷基-低碳烷酸酯類，例如 醋酸乙II ，譬如脂制類，例如乙喊，或環狀喊類， 例如四氫呋喃或二氧陸圜，液體芳族烴類，譬如苯或甲苯， 醇類，譬如甲醇、乙醇或“戈2•丙醇，腈類，譬如乙腈，齒 化烴類，譬如二氣甲烷或氣仿，酸醯胺類，譬如二甲基甲 醯胺或二甲基乙醯胺，鹼類，譬如雜環族氮鹼，例如吡啶 或N-甲基四氫㈣，竣酸酐類，譬如低碳烧酸野類， 譬如環己烧、己 例如醋酸酐，循環、線性或分枝狀烴類 烧或異戊烧，或此等溶劑之、、曰人铷 y , , t 剜之此合物，例如水溶液，除非在 此等方法之說明中另有指Φ + # 才曰出此種洛劑混合物亦可用於處 理，例如藉層析或分配。 化合物’包括其鹽，亦可以皮人4
J』以水合物形式獲得，或其結J 可例如包含用於結晶化作 邛用之浴劑。不同結晶形式可存在 98806 -54- 200528103 ，本發明亦關於以下形式之方法，其中可在此方法之任何 階段下以中間物獲得之化合物係作為起始物質使用，並進 订其餘處理步驟，或其中起始物質係於反應條件下形成， 或係以％生物形式使用，例如呈經保護形式或呈鹽形式， 或可藉由根據本發明方法獲得之化合物係於處理條件下製 成，並當場進-步處理。在本發明之方法中，較佳係使用 會造成在本文開始時被描述為特別有價值之新顆式①化合 φ ⑯之起始物貝。特佳者為相同或類似實例中所提及之反應 條件。 &據本發明之較佳具體膏施例： 在下述較佳*體實施例巾，一般措辭可才皮上文與下文所 提供之相應更特定之定義置換，因此產生較強烈較佳之本 發明具體實施例。 較佳者為式I化合物、其互變異構物或其藥學上可接受鹽 之居達，#中欲被治療之路胺酸蛋白質激酶依賴性疾病為 • 依賴任一種或多種下列路胺酸蛋白質激酶之增生疾病··尤 其是 〇AW、Bcr-AW、C-Kit、c_Raf、F1M、Flt_3、、HeM、 PDGFR-激酶、c-Src、RET-受體激酶、FGF_R1、FGF R2、FGF R3、 FGF-R4、EpMn受體激酶（例如_2激酶、E_激酶及相關 • _ 激酶）、酿蛋白激酶（CK-1、CK-2、G_CK)、Pak、A；LK、 ZAP70、址1、jak2、AxI、Cdkl、cdk4、_、_、、
Pyk2、Syk、胰島素受體激酶、Tie_2，或激酶之構成上活化 突變型（活化激酶），譬如 Bcr-AW、c-Kit、cdkl、c_Raf、Flt_3、 • FGF-R3、PDGF-受體、RET 及 Met。 98806 •55- 200528103 式（i)化合物更佳可用以治療依賴下列激酶之增生疾病·· c-abl、Flt-3、KDR、〇Src、RET、EphB4、c-kit、cdkl、FGFR-1、 c-Raf、Her-1、Ins_R 及 Tek。 本發明尤其是關於式（I)化合物，
%人 Α Ο)
其中： &為Η;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之雜 芳基；經取代或未經取代之脂族殘基；官能基；或經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之脂族殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至峨η坐并[l，5a]哺咬基環； &可為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基、經取代或未經取代之脂族殘基，官能基，或脂 族殘基，其可藉由一個連接基或原子連接至吡唑并[丨，^嘧 啶基環， 至少一個&或&為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之雜芳基·，或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； A為Η、齒素（譬如漠基）、脂族部份基團、官能基、經取代 或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且 98806 -56- 200528103 &為Η、鹵素或低碳烷基， 或其藥學上可接受之鹽， 及式（I)化合物在治療激酶依賴性疾病上或醫藥製劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療激酶依賴性疾病。 本發明進一步關於式（I)化合物，
R2為Η;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之雜 芳基；經取代或未經取代之脂族殘基；官能基；或經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之脂族殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； I可為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基、經取代或未經取代之脂族殘基，官能基，或經 取代或未經取代之脂族殘基，其可藉由一個連接基或原子 連接至吡唑并[l，5a]嘧啶基環， 至少一個R2或R3為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之雜芳基；或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； 且其條件是，R2與A兩者不能夠皆為未經取代之苯基； 98806 -57- 200528103 A為Η、鹵素（譬如溴基）、脂族部份基團、官能基、經取代 或未經取代之芳基或雜芳基；且 Ri為Η、iS素或低碳烧基， 或其藥學上可接受之鹽， 及式（I)化合物在治療激酶依賴性疾病上或醫藥製劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療激酶依賴性疾病。 更佳者為以下式（I)化合物，其中 連接原子或基團係選自包括：烷基（譬如_CH2-);氧基-0-; 酉同基-CO-，硫基-S-，石頁酿基-S〇2 -，亞風-SO-，胺-NH-或-NR-， 羧酸；醇；酯（-C00-);醯胺（-C0NR-、-C0NHR’-);磺醯胺 (-S02NH-、-S02NR’_) ; (-S03-);亞颯（-S0-);胺基-;脲 (-NH-C0-NH-、-NR-C0-NH-、-NH-C0-NR-、-NR-CO-NR-);醚類 (-0-);胺基曱酸酯（-NH-C0-0-、-NR-C0-0-);或逆醯胺、磺醯 胺及酯（-NH-C0-、-NR-C0-、-NH-S02-、-NR-S02-、-00C-);其 中烧基（譬如-CH〗-)，氧基-0-，i同基-CO-，績酿基-S〇2 -，續酿 胺（-S02NH-、-S02NR，_) ; (-S03-);及脲（-NH-C0-NH-、 -NR-CO-NH-、-NH_C0-NR-、-NR-C0-NR-)為尤佳， 而官能基係選自包括：羧酸；羥基；鹵素；氰基（-CN);醚 (-0R);酮（-C0-R);酯（-C00R);醯胺（-C0NH2-、C0NHR、 -C0NRR丨）；硫醚（-SR);磺醯胺（-S02NH2、_S02NHR、-SC^NRR，）； 颯（-S02-R);亞颯（-S0-R);胺（-NHR、NR’R);脲（-NH-C0-NH2、 -NH-CO-NHR);醚（-0-R);鹵素；胺基甲酸酯（-NH-C0-0R);醛 官能基（-CH0);然後，亦為逆醯胺；磺醯胺及酯（-NH-C0-R、 -NH-S02-R、-00C-R);其中鹵素；羥基；醚（-0R);醯胺（-C0NH2、 98806 -58- 200528103 -CONHR、-CONRR’）；磺醯胺（-S02NH2、-S02NHR、-S02NRR，）； 胺（-NHR、NR，R);及脲（-NH-CO-NH2、-NH_CO-NHR)為尤佳， 或其藥學上可接受之鹽，以本身或尤其是供使用於製備醫 • 藥組合物，或供使用於診斷或治療處理溫血動物，尤其是 人類。 尤佳為以下式（I)化合物，其中 A為Η，鹵基（譬如Br);或芳基（譬如苯基或芊基）或雜環基 $ (譬如吡啶基、吲哚基或苯并硫苯基）， 其中芳基或雜環基可被至高4個，較佳為至高2個取代基取 代，或未經取代’其中取代基為相同或不同，且獨立選自 鹵基（譬如C1或Br);羥基；胺基；胺基低碳烷基（譬如二甲 胺基），胺基低碳烷氧基（譬如乙氧基胺）；低碳烷基（譬如甲 基）；低碳烷氧基（譬如甲氧基）；經取代或未經取代之磺醯 胺（譬如苯并磺醯胺、氯苯磺醯胺或二氯苯磺醯胺）；胺基 曱酉文S曰，R4R5，其中&與心可為相同或不同，且係獨立為η ; • 低碳烷基（例如甲基、乙基或丙基）；或R4與R5和Ν原子一起 形成3-至8-員雜環，含有M個氮、氧或硫原子（例如六氫吡 畊基或低碳烷基六氫吡畊基），其中當R4與R5和N一起形成 雜環時，料可被i、2或更多個本文巾所述之任何取代基 取代，較佳為六氫吡畊基、四氫吡咯基，烷基，譬如甲基， 或皂烷基，言如羥乙基。藉由心與心和N 一起形成之雜環， 其實例包括嗎福琳基，其可為未經取代，或被甲基或二甲 • 基取代；六氫t井基，其可為未經取代，或被1、2或3個 - ㈣基取代，較佳為甲基、氧基或乙醇；或六氫,卜定基， 98806 >59- 200528103 其可為未經取代，或被1、2或3個取代基取代，較佳為四 氫峨咯基、胺、烷基胺、甲胺、二烷基胺、二甲胺或二乙 胺； R2為Η、Q -(¾低碳烷基（譬如甲基）或芳基（譬如苯基或苄 基）或雜環基（譬如吡啶基、吲哚基、硫苯基、噻唑基或苯 并硫笨基）’其中芳基或雜環基可被至高4個，較佳為至高 2個取代基取代或未經取代，其中取代基為相同或不同，且 _ 獨立選自鹵基（譬如Cl、Br);羥基；胺基；胺基低碳烷基；
Ci-C3低碳烷基；烷氧基（譬如甲氧基與苄氧基，其中芊基 環可為經取代或未經取代，譬如3,4_二氯芊氧基）；磺醯胺 基；經取代或未經取代之苯并磺醯胺（譬如2,3_二氯苯磺醯 胺）；經取代或未經取代之磺酸酯（譬如氯苯基磺酸酯）；經 取代或未經取代之脲類（譬如孓三氟-甲基_苯基脲或4_嗎福 4木4-基-3-二氟甲基-苯基-脲）或胺基甲酸酯類（譬如苯基 胺基甲酸乙酯）； φ R3為Η ; Ci-A烷基、甲基；苯基；吡啶基或呤唑-5_基； 或其藥學上可接受之鹽，以本身或尤其是供使用於製備醫 藥組合物，或供使用於診斷或治療處理溫血動物，尤其是 人類。 八 • 尤佳為式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽在醫藥製劑製 造上之用途，該藥劑係用於治療激酶依賴性疾病。 亦較佳為如上文所示之式①化合物或其藥學上可接受之 • 鹽，用於治療激酶依賴性疾病，尤其是依賴該激酶者，與（尤 • 其是迷行高度表現或構成上活化）該激酶依賴性疾病，或依 98806 -60- 200528103 賴該激酶途徑活化作用之疾病，或依賴任兩種或多種該激 酶之疾病。 在本發明之較寬廣意義中，激酶依賴性疾病可為增生疾 病，包括過高增生性症狀，譬如白血病、增生、纖維變性（尤 =是肺’以及其他類型之纖維變性’譬如腎纖維變性）、血 官生成、牛皮癬、動脈粥瘤硬化及血管中之平滑肌增生， 如狹窄或於血管造形術後之再狹窄。 極佳為一種治療激酶依賴性疾病之方法，其包括投予式 (I)化。物，其中欲被治療之疾病為增生疾病，較佳為良性 或尤其是惡性腫瘤，更佳為腦部、腎臟、肝臟、腎上腺、 膀胱、乳房、胃(尤其是胃腫瘤）、印巢、結腸、直腸、前 列腺、胰臟、肺臟（尤其是咖）、陰道、甲狀腺之癌瘤， 肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其 疋結腸癌或結腸直腸腺瘤，或頸與頭部腫瘤，表皮過度增 生，尤其是牛皮癬，前列腺增生，腫瘤形成，尤其是上皮 特性’較佳為乳房癌…或白血病。亦用於治療動脈粥瘤硬 化、血栓形成、牛皮癣、硬皮病及纖維變性。 式（I)化合物能夠致使腫瘤退化，並預防腫瘤轉移之形 成，及（以及微）轉移之生長。此外，其可使用於表皮過度 增生（例如牛皮癬），前列腺增生，及治療腫瘤形成，尤其 是上皮特性，例#乳房癌…亦可將式（1)化合物使用於治療 免疫系統疾病，在涉及數種或尤其是個別酪胺酸蛋白質激 酹之範圍Θ，再者，式①化合物亦可使用於治療中樞或末 梢神、、二系統疾病，其中係涉及藉由至少一種路胺酸蛋白質 98806 -61 · 200528103 激酶尤其是選自明確提及者之訊息傳遞。 因此’ KDR抑制劑尤其是適於VEGF受體酪胺酸激酶過度 表現相關疾病之療法。在此等疾病中，尤其是視網膜病、 與老化有關聯之斑點變性、牛皮癣、血管母細胞瘤、血管 瘤、動脈硬化，炎性疾病，譬如風濕性或風濕炎性疾病， 尤其是關節炎，譬如風濕性關節炎，或其他慢性炎性病症， 譬如慢性氣喘、動脈或移植後動脈粥瘤硬化、子宮内膜組
織異位形成，且尤其是贅生疾病，例如所謂固態腫瘤（尤其 是胃腸道、胰臟、乳房、胃、子宮頸、膀胱、腎臟、前列 腺、卵巢、子宮内膜、肺臟、腦部之癌症，黑色素瘤、卡 波西氏肉瘤、頭部與頸部鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮瘤、 淋巴瘤或多發性骨髓瘤）與液態腫瘤（例如白血病）尤其重 要0
Flt3 (似FMD酪胺酸激酶）尤其是表現於造血原始粒子細 胞及淋巴樣與髓樣系列之原始粒子中。Flt3*因之迷行表現 已被考σ正於成人與幼日夺白血病兩者中，包括AML (急性骨趙 1±白血病）具有二豕系脊髓發育不良之AML (AML/TMDS)、 ALL(急性淋巴胚細胞白血病）、⑽（慢性骨髓性白血幻 及脊鏞發育不良徵㈣（刪），因此其係為欲被式！化合物 治療之較佳疾病。Flt3之活化突變型已被發現在大約^至 30/〇心有AML之病患中。因此，有累積之註據關於咖在人 ^白血病中之角色’且根據本發明可作為刪抑制劑使用之 ^坐并Π，坤密料基胺衍生物，尤其是式z化合⑯，尤其可 使用於此類型疾病之療法中（參閱以等人，Leuk_aii(7)， 98806 -62- 200528103 1001-1010 (2001); Tomoki 等人，Cancer Chemother. Pharmacol.避(補充 1)，S27-S30 (2001); Birkenkamp 等人，Leukemia ϋ(12)，1923-1921 (2001) ;Kelly 等人，Neoplasia 沙⑴，310-318 (2002))。 在慢性骨髓性白血病（CML)中，造血幹細胞（HSC)中之相 互平衡染色體移位作用，會製造BCR-ABL雜種基因。後者 係使致癌基因Bcr-Abl融合蛋白質編碼。雖然ABL會使緊密 調節之蛋白質酪胺酸激酶編碼，該激酶係在調節細胞增 生、黏連及細胞凋零上扮演一項基本角色，但BCR-ABL融 合基因卻使作為構成上活化之激酶編碼，其係使HSC轉 變，以製造表現型，顯示失調之無性繁殖增生，降低之黏 連至骨髓基質之能力，及降低對致突變刺激之細胞凋零回 應，這使其能夠漸進地蓄積更多惡性轉變。所形成之粒性 細胞未能發展成為成熟淋巴細胞，且被釋入循環中，導致 成熟細胞之不足及對感染之易感染性增加。Bcr-Abl之ATP-競爭性抑制劑已被描述，其會阻止激酶使有絲分裂原與抗 細胞凋零途徑活化（例如P-3激酶與STAT5)，導致BCR-ABL表 現型細胞死亡，且藉以提供抵抗CML之有效療法。因此， 根據本發明可作為Bcr-Abl抑制劑使用之吡唑并[l，5a]嘧啶-7_ 基胺衍生物，尤其是式I化合物，係尤其適於治療與其過度 表現相關之疾病，尤其是白血病，譬如白血病，例如CML 或 ALL。 因此，會抑制EGF-R或所述其他蛋白質酪胺酸激酶之酪胺 酸激酶活性之式（I)化合物，可用於治療例如良性或惡性腫 瘤。式（I)化合物例如能夠同時抑制具有失調EGF-R及/或 98806 -63- 200528103
ErbB-2活性之腫瘤之生長，以及抑制藉由VEGF觸發之固態 腫瘤之血管形成。此合併之活性會導致經改良之抗腫瘤作 用（亦參閱WO 02/41882)。再者’雙重抑制劑之利用會降低藥 物-藥物交互作用之危險，並在與組合療法比較時，進一步 降低總藥物負荷。式（I)化合物能夠減緩腫瘤生長，或達成 腫瘤退化，及預防腫瘤轉移之形成與微轉移之生長。其尤 其可使用在表皮過度增生（牛皮癬）之情況中，治療固態癌 症，例如非小細胞肺癌、鱗狀癌瘤（頭部與頸部）、乳房、 月、卵巢、結腸及前列腺癌症以及神經膠質瘤，及治療白 血病，譬如尤其是急性髓樣白血病（AML)與慢性髓樣白血病 (CML)。此外，式（1)化合物可使用於治療其中涉及數種或尤 其是個別蛋白質酪胺酸激酶及/或（進一步）絲胺酸/蘇胺酸 蛋白貝激酉母之免疫系統病症；式①化合物亦可使用於治療 中樞或末梢神經系統病症，其中涉及藉由數種或尤其是單 蛋白質酪胺酸激酶及/或（進一步）絲胺酸/蘇胺酸蛋白質 激酶之訊息傳遞。 血笞生成被§忍為是生長超過最大直徑約1_2毫米之腫瘤 之絕對先決條件；達到此限制時，氧與營養物可藉由擴散 供應至腫瘤細胞。因此，每種腫瘤，不管其起源及其原因， 在’、已抵達某一大小之後，均依賴血管生成供其生長。 一種主要機制在抵抗腫瘤之血管生成抑制劑活性上扮演 重要角色· 1)抑制血官尤其是微血管之生長成無血管靜息 f瘤，其結果是沒有淨腫瘤生長，原因在於達成細胞洞零 與增生間之平衡；2)腫瘤細胞潛移之預防，原因在於血流 98806 -64- 200528103 往返腫瘤不存在，及3)内皮細胞增生之抑制，因此避免藉 由正常作為血管内襯之内皮細胞而施加於周圍組織上之副 分泌生長刺激作用。 本發明亦可用以預防或治療藉由持續血管生成所觸發之 疾病，如牛皮癬；卡波西氏肉瘤；再狹窄，例如血管支 架所引致之再狹窄；子宮内膜組織異位形成；克隆氏病； 霍奇金（Hodgkin)氏疾病；白血病；關節炎，譬如風濕性關節 炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼睛疾病，譬如糖尿病患者之 視網膜病與新血管青光眼；腎病，譬如絲球體性腎炎丨糖 尿病μ者之月病，惡性腎硬變；血栓形成微血管病徵候簇； 移植物排斥與非炎性腎血管球病變；纖維變性疾病，譬如 肝硬化；腎小球環間膜細胞增生疾病；動脈硬化；神經組 織傷害，·及抑制氣脹導管治療後之血管再堵塞，供使用於 ^修補’或在插入用於保持血管打開之機械裝置（譬如血 吕支木）後，作為免疫抑制劑，作為不留傷症傷口癒合之助 劑，及用於治療老斑與接觸性皮膚炎。 a最佳為式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之根據本發明用 途，如下文”實例”中所舉例者。 本發明亦關於包含式①化合物之醫藥組合物，1在户療 (在本發明之較廣義方面亦為預防）處理上之用途，或户疼 _依賴性疾病尤其是上述較佳疾病之方法，該用途:化 口物，及醫藥製劑尤其是供該用途者之製備。 本發明亦關於式(I)化合物之前體藥物，其會在活體内轉 98806 -65 - 200528103 變成式（i)化合物本身。因此，對式①化合物之任何指稱， 應明瞭係亦指式（1)化合物之相應前體藥物，按適當與權宜 方式。 … 本發明之藥理學上可接受化合物可用於例如製備醫藥組 合物，其包含有效量之式①化合物或其藥學上可接受之鹽 作為活性成份，伴隨著顯著量之一或多種無機或有機、固 體或液體、藥學上可接受之載劑，或與其混合。 本發明亦關於適用於投予溫血動物尤其是人類（或衍生 自Λ血動物尤其是人類之細胞或細胞系，例如淋巴細胞） 之醫藥組合物，其係用於治療，或在本發明之較廣義方面， 系用於預防（一預防以抵抗）對抑制激酶活性有回應之疾 病，其包含一數量之式①化合物或其藥學上可接受之鹽， 其係對該抑制有效，尤其是伴隨著至少一種藥學上 之載劑。 又 根據本發明之醫藥組合物為用於經腸，譬如鼻、直腸戋 口腔，或非經腸，譬如肌内或靜脈内投予溫血動物（尤其是 人類）者，其包含有效劑量之具藥理學活性之成份，單獨或 伴隨著顯著量之藥學上可接受之載劑。活性成份之劑量係 2溫血動物物種、體重、年齡及個別症狀、個別藥物動力 學數據、欲被治療之疾病及投藥模式而定。 •本發明亦關於一種治療對於抑制激酶有回應之疾病之方 法；其包括投予（抵抗所提及之疾病）預防上或尤其是治療 上有效量之根據本發明式（1)化合物，尤其是對由於所提及 疾病之一而需要此種治療之溫血動物，例如人類。 98806 -66- 200528103 式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽欲 (例如大約7〇公斤體重人⑷之劑量，較佳為大約3毫克2 約1〇克’更佳為大約10毫克至大約15克，最佳為約毫克 至約誦毫克/人/天，較佳係被分成例如相同大小之M份 單-劑量。通常’兒童係接受成人劑量之一半。 醫藥組合物包含大約1%至大約95%，較佳為大約2〇%至 大約90%活性成份。根據本發明之醫藥組合物可例如呈單 位劑型，譬如呈安親瓶、小玻瓶、检劑、糖衣鍵 膠囊之形式。 本發明之醫藥組合物係以本質上已知之方式製備，例如 利用習用溶解、珠乾、混合、粒化或調製方法。 較佳係使用活性成份之溶液，以及懸浮液，且尤其是等 滲水溶液或懸浮液，例如，在經康乾組合物之情況中，可 包含單獨活性成份，或伴隨著載劑，例如甘露醇，以在使 用之前製成此種溶液或懸浮液。醫藥組合物可經滅菌，及/ 或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑、潤濕及/或乳化劑、 增溶劑、調節渗錢之鹽及/或緩衝劑，且係以本質上已知 之方式製備，例如利用習用溶解或凌乾方法。該溶液或懸 :、：可包含,加黏度物質，譬如羧甲基纖維素鈉、羧甲基 ’准素葡♦聽、聚乙稀基四氫P比略剩或明膠。 油中之懸浮液包含習用於注射目的之植物、合成或半合 A 員作為油成份。因此，尤其是可指出液體脂肪酸酯類， 其，有長鏈脂肪酸作為酸成份，其具有8_22，尤其是· 4厌原子，例如月桂酸、十三酸、肉I襄酸、十五酸、棕 98806 -67- 200528103 櫚酸、珠脂酸、硬脂酸、花生酸 化生黾、正廿二烷酸，或相應不 飽和酸，例如油酸、反油酸、 1貝廿一烯酸、雲薹酸或亞麻 仁油酸，若需要則添加抗氣化南| 虱化副，例如維生素E、/3-胡蘿蔔 素或3,5-:·第三· 丁基销基甲苯。此等脂肪酸酯類之醇成 份具有最大6個碳原子，且為單-或聚經基，例如單_、二- 或三-經基醇，例如甲醇、乙酿、 ^丙醇、丁醇或戊醇，或其 異構物，但尤其是二醇盎甘、、占 m 一甘油因此，欲提及下述脂肪酸 酯類實例··油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕搁酸異丙酯、 ••Labrafil Μ 2375- ( ^ ^ # ^ ? ^ ^ ，，Mlgly〇1812，，(^^^*C^C12^^,0,^s^#.^g§ , HdsAG，Germany)，但尤其是植物油，譬如棉籽油、杏仁油、 撖欖油、萬麻油、芝麻油、大豆油，且更尤其是花生油。 注射組合物係於無菌條件下以習用方式製備；其亦適用 於將組合物引進安瓿瓶或小玻瓶中，並密封容器。 供口服投藥之醫藥組合物可經由將活性成份與固體載劑 合併，若需要則使所形成之混合物粒化，且若需要或必須， 則於適當賦形劑添加後，將混合物加工處理成片劑、糖衣 疑、核心或勝囊而獲得。亦可將彼等併入塑膠載體中，其 允許活性成份以經度量之量擴散或被釋出。 適當載劑係為尤其是填料，譬如糖類，例如乳糖、蔗糖、 甘露醇或花楸醇，纖維素製劑及/或磷酸鈣，例如磷酸三每 或¥ Ssl氫#5 ’及黏合劑，譬如殿粉糊劑，使用例如玉米、 小麥、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維 素、輕丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫 98806 -68- 200528103
比各、酮及/或若而要則為崩解劑，譬如上文所提及之殿粉 及/或緩甲基殿粉、交聯之聚乙烯基四氫峨㈣、緩脂、海 藻酸或其鹽，譬如海藻_。賦形劑係為尤其是流動調節 劑與潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽，譬如硬脂 酉夂鎮或約，及/或聚乙二醇。糖衣錠核芯係具有適當視情況 選用之腸溶性塗層，尤其是使用濃糖溶液，其可包含阿拉 伯膠、滑石、聚乙稀基四氫,比㈣、聚乙二醇及/或二氧化 鈦’或適當有機溶劑中之塗覆溶液，或用於製備腸溶性塗 層，適當纖維素製劑之溶液，譬如乙基纖維诚酸醋或經 丙曱基纖維錄酸自旨。膠囊為製自明膠之乾充填膠囊，及 衣自明膠與增塑劑譬如甘油或花楸醇之軟性密封膠囊。乾 充填膠囊可包含活性成份，呈顆粒形式，例如具有填料， 譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或助流劑，譬如滑石或 更月曰酉文鎮及右*要’則具有安^劑。在軟膠囊中，較佳 係使活性成份轉或料料#油性賦形劑巾，譬如脂肪 ^員石壤油或液怨聚乙二醇，亦可添加安^劑及/或抗細 菌d可將*料或色素添加至片劑或糖衣錠塗層或膠囊殼 中’例如用於確認目的’或表示活性成份之不同劑量。 組合 式(1)化合物亦可有利地與其他抗增生劑㈣。此種抗增 生劑’包括但不限於芳香酶抑制齊"抗雌激素劑；拓樸異 構酶I抑制劑；拓樸異構酶π抑制劑；微管活性劑；烧基化 劑；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞分化過程之化合 物；環氧化酶抑制劑；ΜΜΡ抑制劑；mT〇R抑制劑；抗費瘤 98806 -69· 200528103 抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性之 化合物，及其他抗血管生成化合物；瞄靶、降低或抑制蛋 白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋放因子催 動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸 鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑； Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑；蛋白質 降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之藥劑；瞄靶、 降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp9〇抑制劑；天莫洛醯胺 (temozolomide)(TEMODAL®);及曱醯四氫葉酸。 於本文中使用之1方香酶抑制劑” 一詞，係關於抑制雖激 素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成 雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔 美斯坦（atamestane)、約克美斯院（exemestane)及弗美斯烧 (formestane) ’且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能(a^^ogiutethimide) 、洛果乙醯胺（roglethimide)、吡啶并苯乙哌啶酮、三洛斯坦 (trilostane)、睪丸内脂、g同基康嗤(ket〇k〇nazole)、波羅唾（vorozole) 、發德羅唾（fadrozole)、安那史唾（anastrozole)及列特羅唾 (letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷（formestane)可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標LENTARON。發德 羅唑（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標AFEMA。安那史嗤（紐批的初⑹可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑（letrozole)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標FEMARA或FEMAR。胺 98806 -70- 200528103 基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶抑制劑之化學治療 劑之本發明組合，特別可用於治療激素受體陽性腫瘤，例 如乳房腫瘤。 於本文中使用之’’抗雌激素劑” 一詞，係關於在雌激素受 體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（fUlvestrant)可按 US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之 化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽 性腫瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之π抗雄激素劑π —詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。 於本文中使用之π促性腺激素釋放因子催動劑π —詞，包 括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin)及郭捨 瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。阿巴瑞 利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 98806 -71 200528103 於本文中使用之π拓樸異構酶i抑制劑” 一詞，包括但不限 於拓波提肯（topotecan)、吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提肯 (irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹 鹼共軛物PNU-166148 (W099/17804中之化合物A1)。伊利諾提 肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標HYCAMTIN。 於本文中使用之”拓樸異構酶II抑制劑π —詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 C AELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素·、依達ΐιτ菌素與内莫紅~ 菌素（nemorubicin)、慈S昆絲裂黃_ (mitoxantrone)與洛索山_ (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖:y： (etoposide)與天尼替（teniposide) 。衣托糖甞（etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標ETOPOPHOS。天尼答（teniposide)可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克索紅菌素 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN 或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVED0S。絲裂黃酮 (mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 NOVANTRON 〇 •’微管活性劑” 一詞係關於微管安定化、微管去安定化劑 及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類，例如培 克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春花植物鹼， 98806 -72- 200528103 例如長春花鹼，尤其是長春花鹼硫酸鹽，長春新鹼，尤其 是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vinorelbine)、迪斯可得内酯 (discodermolide)、胭脂素及艾波希蒙I (epothilone)及其衍生物， 例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索（paclitaxel)可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇（TAXOL)。多謝 他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商 標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標VINBLASTINR.P。長春新鹼硫酸鹽可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪斯可 得内S旨（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者獲 得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO 98/10121， US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 及WO 00/31247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。 於本文中使用之π烷基化劑’'一詞，包括但不限於環磷醯 胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥或亞硝基脲(BCNU 或Gliadel)。環麟醢胺可例如以其被鎖售時之形式投藥，例 如以商標CYCLOSTIN。依發斯醯胺（ifosfamide)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 π組織蛋白脫乙醯酶抑制劑"或1’HDAC抑制劑"術語，係關 於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。 這包括揭示於WO 02/22577中之化合物，尤其是N-羥基 -3-[4-[[(2-羥乙基）[2·(1Η·啕哚-3-基）乙基]胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙稀酿胺、N-經基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1Η-17?丨嗓-3-基）-乙基]-胺基] 曱基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一 98806 -73- 200528103 步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)。 "抗贅瘤抗代謝物π —詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemcitabine)、DNA 去甲基化劑，譬如5-氮胞苷，與得西塔賓（decitabine)、胺甲 喋吟及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬如佩 美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標XELODA。真西塔賓 (gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 GEMZAR。亦包括者為單株抗體搓史圖諸馬伯（trastuzumab)， 其可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HERCEPTIN。 於本文中使用之’’鉑化合物π —詞，包括但不限於碳氣胺 鉑、順氯胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氣胺鉑可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。 於本文中使用之’’瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性；或 蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化 合物’’ 一詞’包括但不限於：蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺 酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如： a) 瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)活 性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合物， 尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-。密咬-胺衍生 物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)、SU01、SU6668 及 GFB-111 ; b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性之 化合物； 98806 -74- 200528103 c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性之 化合物，譬如瞒乾、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其 是抑制IGF-IR受體之化合物，譬如WO 02/092599中所揭示之 化合物； d) 瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； e) 瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； f) 目苗|&、降低或抑制c-Met受體活性之化合物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合 物； h) 瞄靶、降低或抑制C-Kit受體酪胺酸激酶-(部份PDGFR族 群）活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸 激酶族群活性之化合物，尤其是抑制c-Kit受體之化合物， 例如愛馬、;丁尼伯（imatinib); i) 瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員及其基因稠合產物（例如 BCR-Abl激酶）活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制C-Abl 族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N-苯基_2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib); PD180970; AG957 ; NSC680410 ;或 PD173955，得自 ParkeDavis ; j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員與絲胺酸/蘇胺 酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK 及 Ras/MAPK 族群成員或1>1(3)激酶族群或PI(3)激酶相關激酶族群及/或 環素依賴性激酶族群（CDK)成員活性之化合物，且尤其是 98806 -75- 200528103 US 5,093,330中所揭示之星形孢素衍生物，例如米多星孢 素；其他化合物之實例，包括例如UCN-01、沙吩果（safingol)、 BAY43-9006、布里歐制菌素1、培利弗辛（Perifosine);依莫弗 辛（Ilmofosine); RO 318220 與 RO 320432 ; 6976 ; Isis 3521 ; LY333531/ LY379196;異喹啉化合物，譬如WO 00/09495中所揭示者；FTI; PD184352 或 QAN697 (P13K 抑制劑）； k) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合 物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性 之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)曱烧續酸鹽（GLEEVEC) 或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其藥 學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞甲基丙二腈種類或S-芳 基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合物，更尤其是 任何選自包括以下之化合物，色磷素A23/RG-50810 ; AG 99 ; 色磷素AG213;色磷素AG 1748;色磷素AG 490;色磷素B44; 色磷素B44⑴對掌異構物；色磷素AG 555; AG494;色磷素 AG 556、AG 957 及金鋼磷素（adaphostin)(4-{[(2,5-二羥苯基）甲基] 胺基}-苯甲酸金鋼烧酯；NSC 680410、金鋼鱗素（adaphostin)); 及 l) 瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族群 (EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體）活性之 化合物，譬如瞄靶、降低或抑制表皮生長因子受體族群活 性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪胺酸激酶族群成 員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合至EGF或EGF 相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特別是在 98806 -76- 200528103
WO 97/02266，例如實例 39 化合物，或 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 及尤其是 WO 96/30347 (例如稱為 CP 358774 之化合物），WO 96/33980 (例如 化合物ZD 1839)及WO 95/03283 (例如化合物ZM105180)中所一 般性且明確揭示之化合物、蛋白質或單株抗體；例如搓史 圖諸馬伯（trastuzumab)(HERCEPTIN)、些圖西馬伯（cetuximab)、 愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、 GW-2016、El.l、E2.4、Ε2·5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 或 E7.6.3 及7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，其係揭示於WO 03/013541中。 其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酞 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470。 瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物， 係為例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25抑制劑，例 如奥克達（okadaic)酸或其衍生物。 引致細胞分化過程之化合物，係為例如視黃酸、7-或 麥母育酚或a- r_或心母育三烯酚。 於本文中使用之環氧化酶抑制劑一詞，包括但不限於例 如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生物， 譬如塞拉庫西比（celecoxib)(CELEBREX)、羅費庫西比（rofecoxib) (VIOXX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比(valdecoxib)或 5-院基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-曱基-2-(2’-氣基-6’-氣基苯胺 基）苯基醋酸，魯米庫西比（lumiracoxib)。 98806 -77- 200528103 於本文中使用之”雙膦酸鹽π —詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓列宗（zoledronic)酸。"衣利宗（etridonic)酸”可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。”可 洛宗（clodronic)酸π可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標BONEFOS。π太魯宗（tiludronic)酸’’可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標SKELID。”帕米宗（pamidronic)酸’’ 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 f•阿連宗（alendronic)酸’f可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標FOSAMAX。π愛邦宗（ibandronic)酸π可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。"利些宗 (risedronic)酸”可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ACTIONEL。”卓列宗（zoledronic)酸"可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標ZOMETA。 ’’mTOR抑制劑π —詞，係關於會抑制雷帕霉素之哺乳動物 標的（mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯 (sirolimus)(Rapamune®)、約洛利莫斯（everolimus)(CerticanTM)、 CCI-779 及 ABT578。 於本文中使用之π乙醯肝素酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限 於 ΡΙ-88。 於本文中使用之π生物回應改變劑π —詞，係指淋巴細胞 活素或干擾素，例如干擾素7。 98806 -78- 200528103 於本文中使用之nRas致癌基因異構重組物（例如H-Ras、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑π —詞，係指瞄靶、降低或抑制Ras 致癌基因活性之化合物，例如π法呢基轉移酶抑制劑”，例 如 L-744832、DK8G557 或 P115777(Zamestra)。 於本文中使用之π調聚酶抑制劑π —詞，係指瞄靶、降低 或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活 性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚 制菌素。 於本文中使用之’’甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑"一詞，係指 瞄靶、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、 降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印 度大麻醯胺或其衍生物。 於本文中使用之π蛋白質降解體抑制劑” 一詞，係指瞄 靶、降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低 或抑制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如PS-341與 MLN341。 於本文中使用之11間質金屬蛋白酶抑制劑π或（ΠΜΜΡ抑制 劑π) —詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異經肟酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素 (batimastat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素 (marimastat)(BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat)(AG3340)、美塔 制菌素（metastat)(NSC683551)BMS-27925 卜 BAY 12-9566、TAA211、 MMI270B 或 AAJ996。 於本文中使用之”用於治療血液學惡性病症之藥劑π — 98806 -79- 200528103 詞，包括但不限於似FMS酿胺酸激酶抑制劑，例如瞒把、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、Ι-b-D-阿拉伯吱喃糖基胞嘴唆（ara-c)及雙硫凡 (bisulfan);與ALK抑制劑，例如瞄|&、降低或抑制造形淋巴 瘤激酶之化合物。 瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之 化合物，尤其是抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化合物、蛋 白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢素衍生物、 SU11248 及 MLN518。 於本文中使用之’’HSP90抑制劑” 一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由泛 素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋 白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性 之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、 蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那霉 素（17AAG)、吉丹那霉素（geldanamycin)衍生物；其他吉丹那霉 素相關化合物；根生霉素及HDAC抑制劑。 於本文中使用之π抗增生抗體” 一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab)(HerceptinTM)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)-DM1、啊羅提尼伯（erlotinib)(TarcevaTM)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AvastinTM)、利圖西馬伯（rituximab)(Rituxan®)、PR064553 (抗 -CD40)及2C4抗體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整 抗體之完整單株抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體 片段，只要其顯示所要之生物學活性即可。 98806 -80- 200528103 對於急性髓樣白血病（AML)之治療，式（I)化合物可併用標 準白血病療法，尤其是與用於治療AML之療法併用。特定 言之，式（I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或可用 於治療AML之其他藥物合併投藥，譬如道諾紅菌素、亞德 里亞霉素、Ara-C、VP-16、天尼嘗（teniposide)、絲裂黃酉同 (mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氯胺翻及PKC412 〇 ’’抗白血病化合物π —詞，包括例如Ara-C，嘧啶類似物， 其係為脫氧胞驻之α-羥基核糖（阿拉伯糖甞）衍生物。亦 包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-巯基嘌呤（6-ΜΡ)及弗達 拉賓（fludarabine)填酸鹽。 瞄靶、降低或抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性 之化合物，譬如丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸 (SAHA)，會抑制被稱為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專 一 HDAC抑制劑，包括MS275、SAHA、FK228 (以前為 FR901228)、三氣制菌素（Trichostatin) A 及 US 6,552,065 中所揭示 之化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-啕哚-3-基）-乙 基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之 鹽，與N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基）{2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]曱 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其藥學上可接受之鹽，尤其是乳 酸鹽。 瞄靶、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸mTOR激酶活性之化合 物，係為尤其是抑制mTOR激酶族群成員之化合物、蛋白質 或抗體，例如 RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、 雷帕霉素及其衍生物；得自Ariad之AP23573 ;約洛利莫斯 98806 -81 - 200528103 (everelimus)(CERTICAN);及喜洛利莫斯（sirolimus)。 於本文中使用之生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑，係 指瞄靶、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之藥劑， 譬如歐克催利得（octreoride)與SOM230。 腫瘤細胞傷害途徑係指譬如電離輻射之途徑。上文與後 文所指之π電離輻射’’ 一詞，係意謂以無論是電磁射線（譬如 X-射線與Τ射線）或粒子（譬如α與/3粒子）所發生之電離 輻射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為此項 技藝中已知。參閱Heilman，放射療法之原理，癌症，在腫瘤學 原理與實務中，Devita等人編著，第4版，第1卷，第248-275頁 (1993)。 於本文中使用之EDG黏合劑一詞，係指調制淋巴細胞再 循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 攝提肯（CERTICAN)(約洛利莫斯（everolimus)，RAD)為一種研 究之新穎增生訊息抑制劑，其會預防T-細胞與血管平滑肌 細胞增生。 核糖核甞酸還原酶抑制劑一詞，係指嘧啶或嘌呤核苷類 似物，包括但不限於弗達拉賓（fludarabine)及/或阿拉伯糖胞 甞（ara-C)、6-硫基鳥嘌呤、5-氟尿嘴咬、克拉利賓（cladribine)、 6-巯基嘌呤（尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或戊托制菌素 (pentostatin)。核糖核菩酸還原酶抑制劑係為尤其是經基脲或 2-羥基-1H-異Η丨哚-1，3-二酮衍生物，譬如Nandy等人， Acta Oncology，第33卷，第8期，第953-961頁（1994)中所提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8。 98806 -82- 200528103 於本文中使用之ns-腺甞曱硫胺酸脫羧酶抑制劑’’ 一詞，包 括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體，其 係揭示於WO 98/35958中，例如1-(4-氯基苯胺基）-4-(4_吡啶基甲 基）呔畊或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽，或在 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，Cancer Res，第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999); Yuan 等人，Proc Natl Acad Sci USA，第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Cancer Res，第 58 卷，第 3209-3214 頁 (1998) ;及 Mordenti 等人，Toxicol Pathol，第 27 卷，第 1 期，第 14·21 頁 (1999) 所描述者；在WO 00/37502與WO 94/10202中；制血管生 成素，由（^Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁（1994)所描 述；内抑制素，由O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁（1997) 所描述；鄰胺基苯甲酸醯胺類；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝發西馬伯（bevacizumab);或抗-VEGF抗體或抗-VEGF 受體抗體，例如rhuMAb與RHUFab，VEGF阿普塔體（aptamer)， 例如馬古功（Macugon); FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素（RPI4610)及亞威斯坦（Avastan)。 於本文中使用之光動態療法，係指利用某些稱為光敏化 劑之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法之實 例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫（porfimer)鈉之藥劑治療。 於本文中使用之制血管類固醇，係指阻斷或抑制血管生 成之藥劑，譬如恩尼可塔維（anecortave)、氟經脫氫皮質甾 醇、氫基可體松、ll-α-表氫皮質固醇、11-脫氧皮醇、17α- 98806 -83- 200528103 &手留_、皮質酮、去氧皮質s同、睪酮、雌酮及地塞米松。 s有皮質類固醇之植入物，係指譬如膚輕松、地塞米松 之藥劑。 其他化學治療劑，包括但不限於植物鹼、激素劑及拮抗 劑，生物回應改變劑較佳為淋巴細胞活素或干擾素；反有 思義募核苷酸或寡核甞酸衍生物；或雜項藥劑或具有其他 或未知作用機制之藥劑。 藉由密碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可 取自標準綱要"Merck索引”之實際版，或取自資料庫，例如 國際專利（例如IMS世界公報）。 可併用式（I)化合物之上文所提及化合物，可按此項技藝 中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。 式（I)化合物亦可有利益地併用已知治療方法，例如激素 或尤其是放射之投藥。 式（I)化合物特別可作為放射敏化劑使用，尤其是用於治 療顯示對放射療法之不良敏感性之腫瘤。 所謂”組合”係指無論是一種呈劑量單位形式之固定組 合，或供合併投藥之配件套組，其中式①化合物與組合配 對物可獨立地同時或個別地在時間間隔内投藥，尤其是允 許組合配對物顯示協力，例如增效之作用或其任何組合。 【實施方式】
UL 下述實例係用以說明本發明而非限制其範圍： 縮寫 98806 -84 - 200528103 DMSO 二甲亞颯 " ES-MS 電喷霧質量光譜法 EtOAc 醋酸乙酯 • HPLC 高壓液相層析法 mL 毫升 NMR 核磁共振 RT 室溫 AtRET HPLC滯留時間，以分鐘表示（方法A) 春 lRET HPLC滯留時間，以分鐘表示（方法B) ct XRET HPLC滯留時間，以分鐘表示（方法C) Dt lRET HPLC滯留時間，以分鐘表示（方法D) TFA 三氟醋酸 THF 四氫嗅喃 TMSC1 氣化三甲基矽烷 在未給予溫度之情況下，反應係在環境（室）溫度下進行。 溶劑之比例，例如在溶離劑或溶劑混合物中，係以體積 體積比（v/v)表示。 合成 急驟式層析係利用矽膠（Merck ; 40-63微米）進行。關於薄 層層析，係使用預先塗覆之矽膠（Merck 60 F254)板。成份之 偵測係藉由UV光（254毫微米）施行。HPLC係進行於Agilent HP 1100 上，使用 Nucleosil 100-3 Ci 8HD 125 X 4.0 毫米管柱（1 毫升 / 分鐘；20-100%NeCN/0.1%TFA，在 7 分鐘内）（方法 A); SpectraSystemSP8800/UV2000，使用 Nucleosil 100-5 C18AB 250x4.6 98806 -85- 200528103 毫米管柱（2毫升/分鐘；2-100% MeCN/0.1% TFA，在10分鐘内） (方法 B);使用 Chromalith Speed ROD RP18 50-4.6 毫米管柱（Merck) (2毫升/分鐘；2-100% MeCN/0.1% TFA，在2分鐘内）（方法C); 或C8 2.1-50毫米3微米管柱（Waters)(2毫升/分鐘；5-95% MeCN/ 0.1% TFA，在 2 分鐘内）（方法 D)。1H-NMR 度量係於 Varian Gemini 400或BmkerDRX500光譜儀上進行，使用四乙基矽烷作為内 標準物。化學位移係以距四乙基石夕烧低磁場之ppm表示， 而偶合常數（J)係以赫茲（Hz)表示。電喷霧質譜係以Fisons儀 器VG平台II獲得。熔點係以Buchi 510熔點測定裝置度量。使 用市購可得之溶劑與化學品供合成。 分析HPLC條件： 系統1 線性梯度 20-100% CH3 CN (0.1% TFA)與 Η2 Ο (0.1% TFA)，在 7 分鐘内，+ 2分鐘100% CH3 CN (0.1% TFA);於215毫微米下偵 測，流率1毫升/分鐘，在30°C下。管柱：Nucleosil 100-3 C18HD (125x4 毫米）。 系統2 線性梯度 2-100%CH3CN(0.1%TFA)與H2O(0.1%TFA)，在 7 分 鐘内，+2分鐘100%CH3CN(0.1%TFA);於215毫微米下偵測， 流率1毫升/分鐘，在30°C下。管柱：Nucleosil 100-3 C18HD (125x4 毫米）。 實例1 3_{7_胺基-3_[4-(4-甲基·六氫吡啩-1_基)·苯基卜吡唑并[l，5_a】嘧啶 -6_基}-紛 98806 -86- 200528103 使已溶於THF (6毫升）中之6-(3-苄氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺（階段1.1)(25毫 克，0.051 毫莫耳），於 Pd/C (10% Engelhard 4505，6 毫克）存在下 氫化13小時。於過濾及在減壓下蒸發溶劑後，使殘留物急 驟式層析（矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 = 95: 5: 0.1)，而得實例 1化合物，為白色固體（14毫克，0.035毫莫耳；70%): ES-MS : M+H = 40Ll，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 = 90: 10: 〇.l) = 〇.33，HPLC:
AtRet=2.77 分鐘· ^ 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 9.59 (s，1H，OH)，8.58/8.18 (s/s，1H/1H， 吡唑并嘧啶基），8.01 (d，9.0 Hz，2H，苯基），7.48 (s，2H，NH2)，7.32 (t， 8_5 Hz，1H，苯基·ΟΗ)，6·99 (d，9·0 Hz，2H，苯基），6.96 (d，8.5 Hz，1H，苯 基-OH)，6.93 (s，1H，苯基-OH)，6.80 (d，8·5 Hz，1H，苯基-OH)，3.17/2.48 (m/m，4H/4H，六氫吡啡基），2.24 (s，3H，CH3 )· U 6-(3-苄氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊小 基）-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺 ，將已溶於EtOH (1毫升）令之4-(4-(4-甲基-六氫吡啡-1-基）·苯 基）-2H-吡唑-3-基胺（階段1.2)(100毫克，0.388毫莫耳）、2-(3-苄 氧基-苯基）-3-酮基-丙腈（階段1.3)(98毫克，0.388毫莫耳）、 HC1 (2·5 mM，在KOH中；1·55毫莫耳，0.9毫升），於室溫下 攪拌17小時。於添加η20(4毫升）與K2CO3(250毫克）後，以 CI^Cl2 (20毫升，2 X)萃取反應混合物。將合併之有機相以 H2〇(10毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，於減壓下濃縮，並 急驟式層析（矽膠，2.5x15公分，CH2Cl2/MeOH = 9: 1)，而 得階段1·1化合物，為白色固體（60毫克，〇·122毫莫耳；32%); 98806 -87- 200528103 ES-MS: M+H = 491.0，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 = 90: 10: 〇·1) = 〇·42 ; HPLC · a tR e t = 4.69 分鐘· iH-NMRGOOMHiDMSO-c^) : 8·79/8·21 (s/s，1H/1H，吡唑并嘧啶 基），8·03 (d，9.0 Hz，2H，苯基），7.53 (s，2H，NH2)，7·44 (m，5H，苄基）， 7.32(t，8.5Hz，lH，苯基-0H)，7.29(S，1H，苯基-〇H)，7.13(d，8.5Hz， 1H，苯基-OH)，7.06(d，8.5Hz，lH，苯基-〇H)，6.97(d，9.0Hz，2H，苯 基），5.19 (s，2H，苄基），3.17/2.48 (m/m，4H/4H，六氫 p比畊基），2.24 (s，3H，CH3). 階…段1·2 4-(4-(4-甲基-六氫吡畊-1_基）_苯基）·2Η-吡唑 -3-基胺 將已溶於AcOH中之2-[4-(4•甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基;μ3屬 基-丙腈（階段1.4)(370毫克，1.52毫莫耳）、肼單水合物（0.185 宅升’ 3.8宅莫耳）’於98°C下授拌3小時。於冷卻至室溫後， 添加1¾ Ο (8毫升）與濃HC1 (0.8毫升），並將反應混合物在回流 下攪拌20分鐘。於冷卻至室溫後，藉由慢慢添加NIj3 (25%)， 將反應混合物調整成鹼性pH。濾出所沉澱之物質，並保 持，以進一步純化。將反應溶液以CH2C12(50毫升，3 X)萃取， 脫水乾燥（NaaSO4)，及在減壓下濃縮。將已沉澱與萃取之物 質合併，並急驟式層析（矽膠，3·0 X 18公分，CH2 Cl2/ MeOH / NH3 = 9 : 1 : 01)，獲得階段1.2化合物，為白色固體；（277毫 克，1.08 毫莫耳；71%); ES-MS: M+H = 258.1，Rf(CH2Cl2/MeOH/ NH3 = 90: 10: 0.1) = 0.28 ; HPLC: AtRet= 4.33 分鐘· 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 11.55 (s/ 寬廣，1H，ΝΗ)，7·55 (s，1H，吡 咯基），7.35 (d，9.0 Hz，2H，苯基），6_91 (d，9.0 Hz，2H，苯基），4.55 (s/ 寬 98806 -88- 200528103 廣，2H，ΝΗ2)，3·10/2·46 (m/m，4H/4H，六氫吡畊基），2.23 (s，3H，CH3)· -階段1.3 2-(3-爷氧基-苯基)-3-闕基-丙赌 於Ar下，在20分鐘期間，使Na(260毫克，11.3毫莫耳）溶 於無水EtOH (11毫升）中。添加（3-苄氧基-苯基）_乙腈（1.9克， 8.68毫莫耳）與甲酸乙酯（ΐ·〇5毫升，13.0毫莫耳）後，將反應 ^合物於回流下擾掉2小時。於減壓下蒸發溶劑後，添加 A 0 (20毫升），並藉由添加AcOH調整至pH = 4.0，以CH2 Cl2 (30 毫升，2 x)萃取反應懸浮液。將合併之有機相以h2〇 (1〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，在減壓下濃縮，並急驟式層析（矽 膠，4_5 X 25 公分，CH2 Cl2/ MeOH = 98 : 2)，獲得階段 1·3 化合 物’為白色固體（780毫克，3.11毫莫耳；36%); ES-MS : Μ-Η = 250.0，Rf(CH2Cl2/MeOH = 95: 5) = 0.49 ; HPLC: AtRet=6〇7 分鐘 iH-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 7.45-7.25/6.98-6.88 (m/m，8H，芳基）， 5·09 (s，2H，CH2)，3.98 (s，2H，CH2)· 射袁丄4 2-[4普甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_3-酮基· 丙腈 於Ar下，在10分鐘期間，使Na 160毫克（7.0毫莫耳）溶於無 水EtOH (6毫升）中。添加[4-(4-曱基-六氫吡畊+基）_苯基]-乙腈 (階段1.5)(1克，4.64毫莫耳）與曱酸乙酯（〇·56毫升，7 〇毫莫 耳）後’將反應混合物於回流下攪拌1小時。在以趟（5〇毫 升，3χ)洗滌反應漿液後，使固體殘留物溶於η2〇(6〇毫升） 中，並藉由添加AcOH，調整至ρΗ = 3·9。以CH2Cl2(5〇毫升， 3 X)萃取水溶液。將合併之有機相以吒〇 (5〇毫升）洗滌。將 兩水相合併，並凍乾。使所形成之殘留物自Me〇H/CH2C^ 98806 -89- 200528103 結晶，而得階段1·4化合物，為白色結晶（721毫克，3.0毫莫 耳；64%); ES-MS: M+H = 244.1; HPLC: AtRet=2.43 分鐘· 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6):化合物在溶液中形成互變異構 平衡：7.87/7.77 (s/s，1H，CH=/CH-OH)，7.53/7.17 (d/d，9·0 Hz，2H，苯基）， 7.84/7.82 (d/d，9.0 Hz，2H，苯基），3_10 (m，4H，六氫吡畊基），2.57/2.51 (m/m，4H，六氫吡畊基），2.29/2.26 (s，3H，CH3 )· 階段1·5 [4-(4-甲基-六氮p比呼-1-基）-苯基]-乙赌 將已溶於1，2_二甲氧基乙烷（70毫升）中之（4-溴苯基）-乙腈 (5克，25.5毫莫耳）、1_甲基-六氫吡畊（3.4毫升，30.6毫莫耳）、 K2C03 (7.68 克，35.7 毫莫耳）、Pd(AcO)2 (280 毫克，1.275 毫莫 耳）、2-(二-第三-丁基膦基）_聯苯（U4克，3.825毫莫耳），於 Ar及85°C下，攪拌20小時。添加H20 (100毫升）後，將反應 混合物以CH2 Cl2 (100毫升，3 X)萃取。將合併之有機相以 H2〇 (100毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，於減壓下濃縮，並 急驟式層析（矽膠，4.5x34公分，CH2Cl2/MeOH = 95: 5)，獲 得階段1·5化合物，為白色固體（2·8克，13毫莫耳；51%); ES-MS : Μ+Η = 216·1 ; Rf(CH2Cl2/MeOH = 9 ·· 1) = 0.47 ; HPLC ··
AtRet = 2.24 分鐘. W-NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6) : 7.14/6.91 (d/d，9.5 Ηζ，2Η/2Η，苯基）， 7.53(s，2H，NH2)，7.44(m，5H，爷基），7.32(t，8.5Hz，lH，苯基-〇Η)， 7.29 (s，1Η，苯基-ΟΗ)，3·84 (s，2Η，苄基），3.09/2.42 (t/t，5·0 Ηζ，4Η/4Η， 六氫吡畊基），2.18(s，3H，CH3). 實例2 6-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊基)_苯基卜吡唑并 98806 -90- 200528103 [l，5-a】嘧啶-7-基胺 類似實例1化合物之製備，6-(3-甲氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-吡唑并[ij-a]嘧啶-7-基胺係藉由階段 1.2化合物與2-(3-甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈（階段2.1)之縮合 而合成。產率·· 48%，固體粉末；ES-MS : M+H = 415.1 ; HPLC : AtRet=3.45 分鐘· iH-NMReOOMH^DMSO-de) : 8_59/8.23 (s/s，lH/lH，吡唑并嘧啶 基），8.06 (d，9·0 Hz，2H，苯基），7.55 (s，2H，丽2)，7.43 (t，8·5 Hz，1H，苯 基-OMe)，7·10 (d，8·5 Hz，1H，苯基-〇Me)，7.08 (s，1H，苯基-OMe)，6.80 (d，8·5 Hz，1H，苯基-OMe)，6.98 (d，9.0 Hz，2H，苯基)，3.83 (s，3H，CH3 _0)， 3.16/2.47 (m/m，4H/4H，六氫吡畊基），2.25 (s，3H，CH3 )· 階段2·1 2-(3-曱氧基-苯基）-3-酮基-丙腊 2_(3_甲氧基·苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段ι·3化合物之製 備而合成：產率：76%;白色粉末；ES-MS : M_H = 174.0; HPLC : AtRet= 4.75 分鐘· 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6):化合物在溶液中形成互變異構 平衡·· 8.09/7.67 (s/s，1H，CH=/CH-OH)，7.38-7.23 (m，2H，苯基），7·01-6.97 (m，1Η，苯基），6.88-6.79 (m，1Η，苯基)，3.74 (s/ 寬廣，3Η，CH3 -Ο)· 實例3 6-(3,5_二甲氧基-苯基)_3_[4_(4-曱基-六氫p比呼小基)_苯基卜峨嗤 并[l，5-a】嘧啶-7_基胺 類似實例1化合物之製備，6-(3,5-二曱氧基-苯基）-3-[4-(4-曱 基-六氫吡畊小基）-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺係藉由階 段1.2化合物與2-(3,5-二曱氧基-苯基>3,基-丙腈（階段之 98806 -91 - 200528103 縮合而合成。產率：44%，固體粉末；ES-MS ·· Μ+Η = 445·0 ; HPLC : AtRet= 3.77 分鐘· iH-NMRGOOMHADMSO·^) : 8.59/8.23 (s/s，lH/lH，吡唑并嘧啶 基），8.06 (d，9·0 Hz，2H，苯基），7.55 (s，2H，NH2 )，7·43 (t，8·5 Hz，1H，苯 基-OMe)，7_10 (d，8·4 Hz，1H，苯基-OMe)，7.57 (s，2H，NH2)，7.01 (d，9·0 Hz，2H，苯基），6·89 (s，2H，，苯基-OMe)，6.54 (s，1H，苯基-OMe)，3.83 (s，6H，CH3 -0)，3.16/2Λ7 (m/m，4H/4H，六氫吡畊基)，2.24 (s，3H，N-CH3 )· 階段3.1 2-(3,5-二甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈 2-(3,5-二甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段ι·3化合物 之製備而合成。產率·· 48% ;白色粉末；ES-MS : M+H = 206.0 ; HPLC : atRet= 4.79 分鐘· 1 H_NMR (400 MHz, DMSO-d6):化合物在溶液中形成互變異構 平衡· 8.11/7.68 (s/s，1H，CH=/CH-OH)，6.85/6.54 (s/s，2H，，苯基），6.44/ 6·38 (s/s，1H，苯基)，3·74 (s/ 寬廣，6H，CH3 -〇)· 實例4 6-(3-芊氧基-苯基)_3-[4-(4-曱基-六氫吡畊+基)_苯基卜吡唑并 [l，5-a】嘧啶-7-基胺 猎由階段1.1中所揭不之步驟製成。 實例5-69 表1中所列示之下述實例係類似實例i之製備合成。用於 製備實例5-69化合物而不能市購取得之中間物之合成，係 描述於表1下方文字中。在標題化合物帶有自由態胺基之情 況中（實例52-54) ’最後產物係於pd/c(1〇%)存在下，在τΗρ/ _中，於數小時期間，藉由氫化作，自其相應帶有石肖 98806 -92- 200528103 基官能基之先質產生。
表1
Nb. A R2 R3 分析數據 5 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基)苯基 4-氯苯基 Η ES-MS [M+lf = 419.0/421.0; HPLCAtRet = 3.71分鐘 6 4-(4-甲基-六氫吡啡 -1-基）苯基 3-氯苯基 Η ES-MS [M+lf = 419.0/421.0; HPLCAtRet = 3.92分鐘 7 4-(4-甲基-六鼠ρ比p井 -1·基）苯基 苯基 Η ES-MS [M+l]+ =385.1; HPLCAtRet = 3.31分鐘 8 4-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 苯基 曱基 ES-MS [M+l]+ = 399.1; HPLCAtRet = 3.34分鐘 9 4-(4-甲基-六氫吡啩 -1-基）苯基 甲基 苯基 ES-MS [M+l]+ =399.0; HPLCAtRet = 3.36分鐘 98806 -93- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 10 4-二甲胺基苯基 c丨α Η 熔點143-146〇C ; Rf(CH2Cl2/ MeOH = 98 ： 2) ： 0.32 ES-MS [M+l]+ = 552.8; HPLCAtRet = 4.72分鐘 11 4-二甲胺基苯基 Η 熔點186- 188〇C ; Rf(CH2Cl2/ MeOH = 98 ： 2) ： 0.50; ES-MS [M+l]+ = 519.8; HPLCAtRet = 5.27分鐘 12 苯基 4-甲氧苯基 曱基 ES-MS [M+l]+ = 331.1; HPLCBtRet = 6.4分鐘 13 4-曱氧基-苯基 苯基 曱基 ES-MS [M+lf = 331.1; HPLCBtRet = 6.3分鐘 98806 -94- 200528103
Nb· A R2 R3 分析數據 14 4-甲氧基-苯基 4-溴苯基 甲基 ES-MS [M+l]+ = 408.9/410.9; HPLCBtRet = 7.1分鐘 15 苯基 4->臭苯基 甲基 ES-MS [M+l]+ = 378.9/380.9; HPLCBtRet = 7.0分鐘 16 苯基 2,6-二氯苯基 Η ES-MS [M+lf =354.9/356.9; HPLC%et = 7.9分鐘 17 3-甲氧基-苯基 苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 317.1; HPLCBtRet = 6.8分鐘 18 Br Η 苯基 ES-MS [M+l]+ =288.9/290.9; HPLCBtRet = 6.3分鐘 19 4-(4-曱基-六氫吡啡 -1-基）苯基 cd Η ES-MS [M+lf = 441.0; HPLCAtRet = 1.91分鐘 20 4-溴苯基 Η 苯基 ES-MS [M+l]+ =367.0; HPLCAtRet = 2.56分鐘 98806 -95- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 21 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 Η ES-MS [M+lf = 391.1; HPLCAtRet = 1.49分鐘 22 3-甲氧苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 373.2; HPLCctRet = 2.22分鐘 23 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 芊基 Η ES-MS [M+lf =399.2; HPLCctRet = 1.79分鐘 24 3-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 3-曱氧苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 415.2; HPLCctRet = 1.82分鐘 25 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 〇4 Η ES-MS [M+l]+ = 438.2; HPLCctRet = 1.91分鐘 26 4-(4-甲基-六氫p比畊 -1-基）苯基 4-甲氧苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 415.2; HPLCctRet = 2.04分鐘 27 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 2-曱氧苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 415.2; HPLCctRet = 1.75分鐘 98806 -96- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 28 17比α定-3-基 3-甲氧苯基 Η ES-MS [M+lf =318.6; HPLCctRet = 1.84分鐘 29 3-(4_曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 3-羥苯基 Η ES-MS [M+lf = 401.6; HPLCAtRet = 1.78分鐘 30 2-甲氧基-5-(4-甲基- 六氫吡畊小基）苯 基 3-芊氧基苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 521.3; HPLCctRet = 2.07分鐘 31 2-甲氧基-5-(4-甲基-六鼠批啡-1-基）苯 基 3-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 431.7; HPLCctRet = 1.66分鐘 32 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 2-卞氧基苯基 Η ES-MS [M+lf = 491.2; HPLCctRet = 1.77分鐘 33 4-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 2-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 401.2; HPLCDtRet = 1.37分鐘 34 4-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 4-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+lf = 491.2; HPLCctRet = 1.85分鐘 98806 -97- 200528103
Nb· A R2 R3 分析數據 35 4-(4-甲基-六氫吡啡 -1-基）苯基 4-羥苯基 Η ES-MS [M+lf = 401.2; HPLC%et = 1.32分鐘 36 3-(4-甲基-六氮？比p井 -1-基）苯基 2-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 491.3; HPLCAtRet = 2.02分鐘 37 3-(4-甲基·六鼠ρ比p井 -1-基）苯基 2-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 401.3; HPLCAtRet = 1.71分鐘 38 3-(4-甲基-六鼠p比哨· •1-基）苯基 4-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+lf = 491.3; HPLCctRet = 2.05分鐘 39 3-(4-甲基-六鼠p比呼 -1-基）苯基 4-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 401.3; HPLCctRet = 1.70分鐘 40 2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）苯 基 2-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+l]+ =521.3; HPLCctRet = 1.99分鐘 41 2-曱氧基-5-(4-甲基- 六鼠p比哨1 -1-基）苯 基 2-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 431.3; HPLCctRet = 1.70分鐘 98806 •98- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 42 2-甲氧基-5-(4-甲基- 六鼠p比哨* -1-基）苯 基 4-芊氧基苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 521.3; HPLCctRet = 2.05分鐘 43 2-甲氧基-5-(4-甲基-六鼠被喷-1-基）苯 基 4-羥苯基 Η ES-MS [M+lf = 431.3; HPLCctRet = 1.68分鐘 44 1-甲基-1H4I哚-3-基 3-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+lf =446.2; HPLCctRet = 2.39分鐘 45 1-曱基-lH-p?丨嗓-3-基 3-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ =356.6; HPLCctRet = 2.06分鐘 46 3-吡啶基 3-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 304.1; HPLCctRet = 1.72分鐘 47 2-甲氧苯基 3-苄氧基苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 423.2; HPLCctRet = 2.10分鐘 48 2-甲氧苯基 3-羥苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 333.2; HPLCctRet = 1.98分鐘 98806 -99- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 49 3-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 JJ Η ES-MS [M+lf = 391.1; HPLC%et = 1.56分鐘 50 2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊小基）苯 基 JJ Η ES-MS [M+lf = 421.1; HPLCDtRet = 1.49分鐘 51 4-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 JO Η ES-MS [M+lf = 386.2; HPLCctRet = 0.44分鐘 52 3-(4-甲基-六氮p比呼 -1-基）苯基 ^^nh2 Η ES-MS [M+l]+ =400.2; HPLCctRet = 1.57分鐘 53 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 从 Η ES-MS [M+l]+ =400.0; HPLCDtRet = 1.75分鐘 54 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 nh2 Η ES-MS [M+l]+ =400.2 ； HPLCDtRet = 1.40分鐘 55 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 4-甲基嘧唑-2-基 Η ES-MS [M+l]+ = 405.6; HPLCctRet = 2.11分鐘 98806 -100- 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 56 2-甲氧基-5-(4-甲基- 六氫吡畊小基）苯 基 Η ES-MS [M+l]+ = 471.5; HPLCctRet = 1.80分鐘 57 4-甲氧苯基 Η ES-MS [M+l]+ = 373.7; HPLCAtRet = 2.24分鐘 58 3-甲氧苯基 JO Η ES-MS [M+l]+ =323.1; HPLCctRet = 2.09分鐘 59 3-曱氧苯基 ja9 Η ES-MS [M+l]+ = 423.2; HPLCctRet = 2.38分鐘 60 3-甲氧苯基 众 Η ES-MS [M+l]+ = 333.6; HPLCctRet = 2.02分鐘 61 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 Η ES-MS [M+l]+ =448.2; HPLC： ctRet = 1.62分鐘 62 4-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基）苯基 HN // ，xx Η ES-MS [M+l]+ = 558.2; HPLC： ctRet = 1.87分鐘 98806 -101 - 200528103
Nb. A R2 R3 分析數據 63 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 HNNv^xMe T Η ES-MS [M+lf = 442.1; HPLC: %et = 1.39分鐘 64 3-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 Η ES-MS [M+lf =558.4; HPLC： ctRet = 2.00分鐘 65 3-(4-甲基-六鼠？比。井 -1-基）苯基 众又 Η Η ES-MS [M+lf =442.6; HPLC： ctRet = 1.70分鐘 66 4-(4-甲基-六氫吡畊 -1-基）苯基 χ> Η ES-MS [M+lf = 391.; HPLC： ctRet = 1.79分鐘 67 4-(4-曱基-六氫外1： _ 小基）苯基 Η ES-MS [M+lf =47824; HPLC： ctRet = 1.76分鐘 68 4-(4-曱基-六氫吡畊 小基）苯基 a\°^f Η ES-MS [M+l]+ = 558.2; HPLC：DtRet = 1.94分鐘 69 4-(4-甲基-六氫叶1： 口井 -1-基）苯基 众又 Η Η ES-MS [M+lf =422.2; HPLC： ctRet = 1.62分鐘 階段5·1 · 2-(4-氯苯基）-3-S同基-丙赌 98806 -102- 200528103 2-(4-氯苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段1·3化合物之製備製 成·· 89%; ES-MS[M-l]-= 177.9/179.9 ; HPLCAtRet=5.67 分鐘。 階段6·1 : 2-(3-氣苯基）-3-酮基-丙腈 2- (3-氣苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段1.3化合物之製備製 成：89%; ES-MS[M-l]-= 177.9/179.9 ; HPLCAtRet=5_60分鐘。 階段8.1 3-酮基-2-苯基丁腈 3- 酮基-2-苯基-丁腈係類似階段1.3化合物之製備製成： 62%，白色結晶，熔點 >215°C ; ES-ES-MSM-H= 157.9，Rf(己烷 ^ /AcOEt=l： 1) = 0.57. 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.84 (d，9·0 Hz，2H)，7·04 (t，9.0 Hz，2H)， 6.68 (t，9·0 Hz，1H)，3.21 (s/ 寬廣，1H，CH)，2.03 (s，3H，CH3 )· 2-甲基-3-酮基-3-苯基-丙腈 2-甲基-3-’基-3-本基-丙赌係類似γ0〇等人，z饥， 第43卷，第27期，第4813-4815頁（2002)之程序製成。於Ar下， 將2-溴-丙腈（0.965毫升，11·〇5毫莫耳）與ιη-粉末（975毫克，8.5 % 毫莫耳）在1'HF (15毫升）中攪拌1小時。於2分鐘期間添加苯 甲醯基腈（735毫克，5·6毫莫耳）後，將反應混合物於6〇〇c 下在如支波烘相（Emrys Optimizer，personal chemistry，Sweden)中擾拌 30分鐘。於Hyflo上過濾，並以THF(5毫升）洗滌後，使反應 /谷液在減壓下濃縮，並於醚（15〇毫升）與磷酸鹽緩衝劑 (pH = 7 ’ 150毫升）之間作分液處理。於分離有機相後，以醚 (150耄升）萃取水相。將合併之有機相以鹽水（3〇毫升）洗 • 滌，脫水乾燥，在減壓下濃縮，並急驟式層析（矽 • 膠，2x18公分，己烷/AcOEt = 3 : 1)成階段化合物，為稍 98806 -103- 200528103 微帶黃色油（300毫克，1·9毫莫耳；34%); ES-MS : M-H= 157.9 ; Rf(己烷/八。(^=1:1) = 0.60· 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) : 8·06 (d, 8·5 Hz，2H)，7_74 (t，8·5 Hz，1H)， 7.62 (t，8·5 Hz，2H)，5.17 (q，8.5 Hz，1H，CH)，1·52 (s，3H，CH3 )· 實例10化合物係類似階段U化合物之製備，經由使2,3-二氯-N-[4-(氰基-甲醯基甲基）-苯基]-苯續醯胺（階段i〇j)與 4-(4-二甲胺基-苯基）-2Η-ρ比嗤-3-基胺（階段ΐ〇·3)縮合而合成。 段MU 2,3-二氯-N-[4-(氰基-甲醯基甲基）-苯基]-苯 •磺醯胺 於N2大氣下’在15分鐘内，將剛切割之納片塊（總計2·3 克，100毫莫耳）分次添加至無水EtOH (230毫升）中，其係稍 微地放熱（達到43°C )。在所有鈉均溶解後（約1小時），於室 溫下’將2,3-二氣-N-(4-氰基甲基-苯基）_苯—磺醯胺（階段1〇.2) (26.27克，77毫莫耳）與曱酸乙酯（11·2毫升，139毫莫耳）添加 至無色 >谷液中。將混合物加熱至回流，歷經2小時。於冷卻 φ 至室溫後，在減壓下移除溶劑，並使殘留物溶於Η20 (20毫 升）中’接著添加 AcOH (200 毫升；pH 4)。以 CH2 Cl2 (2 X，500 毫升）卒取水層，將合併之有機物質以H2〇洗滌，並以NhSh 脫水乾燥。藉由重複層析完成純化（矽膠，Et〇Ac與CH2C^/
MeOH = 98: 2)，獲得2,3-二氣|[4-(氰基-甲醯基甲基>苯基]_ 苯石頁胺（233耄克’ 1%產率），為米黃色結晶：熔點88_1〇2 C » (CH2Cl2/MeOH = 95 ： 5)： 0.22； ES-MS [M+l]+= 368 ； * HPLCB t：R e t = 5 ·61 分鐘· ， 1段102 2,3-二氯_N_(4-氰基甲基苯基）·苯磺醯胺 98806 -104- 200528103 於氰化4_胺基芊（12克，90·8毫莫耳）在吡啶（ιι毫升）中之 溶液内，在室溫下，於20分鐘内，添加2,3_二氣苯_氯化磺醯 (22.29克，90.8毫莫耳）在THF(80毫升）中之溶液。將反應物 於回流下授拌2小時。於冷卻後，在減壓下移除溶劑，並使 殘留固體懸浮於10% HC1 (200毫升）中。濾出粗製結晶性產 物，以玛0洗滌，並於60°C下乾燥。經由使粗製化合物懸浮 於MeOH (250毫升）中，加熱至回流，過濾，及乾燥，完成最 後純化。以橘色結晶獲得2,3-二氣-N-(4-氰基甲基-苯基>苯石黃 醯胺（26.54 克，86%):熔點：202-206(3(：;(012(：12/]^01198:2)·· 0·54 ; ES-MS[M-1] = 338.8 ; HPLCBtRet= 5.85 分鐘· 階段』0.3 4-(4-二甲胺基-苯基唾-3-基胺 4-(4-二甲胺基-苯基）-2Η-ρ比唾-3-基胺係按美國專利2,989,539 (20.6.61 ; Anderson與Reiff;實例18)中所述，製自2_(4_二甲胺基 -苯基）-3-ϊ同基-丙赌（階段10.4)與耕水合物。4-(4-二甲胺基-苯 基）-2Η-吡唑-3-基胺：熔點 173-176°C ; (CH2Cl2/MeOH/NH3 = 90: 10 : 1) : 0·37 ; ES-MS [M+lf=203 ; HPLCBtRet= 1.40 分鐘· 階段1〇·4 2-(4-二甲胺基-苯基）-3-_基-丙腈 2-(4-二甲胺基-苯基）-3-酮基-丙腈係按美國專利2,989,539 (實例18)中所述’製自（4-二曱胺基-苯基）-乙腊、曱酸乙醋及 與鈉。2-(4-二甲胺基-苯基）_3-酮基-丙腈：熔點175-178°C ; ES-MS [M+l]+= 189 ; HPLCBtRet=2.00 分鐘· 實例11化合物係類似實例10化合物之合成，使用4-(4-二甲 胺基-苯基）·2Η-吡唑_3_基胺（階段10.3)與4-氣-苯磺酸4_(氰基-曱醯基甲基）-苯酯（階段11.1)製成。 98806 -105- 200528103 ftMJLL 4-氣-苯磺酸4-(氰基-甲醯基甲基）_苯酯 4-氣-苯確酸4-(氰基-甲醯基甲基）_苯酯係按實例10 (階段 10·1)中所述，使用市購可得4-(氰基甲基）苯基斗氯苯小石黃酸 鹽替代製成。4-氣-苯磺酸4-(氰基-曱醯基甲基）_苯酯（162毫 克）；帶黃色固體；（CH2Cl2/MeOH = 95: 2): 0.32; ES_MS[M+l]+ = 335 ; HPLCBtRet =6.23 分鐘· 階知-12·1 2_(4_甲氧基-苯基）_3_嗣基-丁赌 2-(4-甲氧基·苯基）-3-酮基-丁腈係按由smith， Breen，Hajek 及 Awang，J· Org. C/zem·，第 35 卷，第 7 期，第 2215-2221 頁（1970)所述製 成。 階 114.1 2-(4-溴苯基）_3_酮基-丁腈 2-(4-溴苯基）-3-酮基丁腈係根據 Rau，Q^ew.，DE3001266 (1980)之程序合成。 l，2-(2,6-二氣-苯基）-3-酮基·丙腈 1，2-(2,6- 一氣本基）-3-S同基-丙腈係按由Menzer，Lankau及
Unverferth，（?er· DE 19521822 (1996)所述製成。 【段17.ί 4-(3-曱氧基·苯基）-2Η-吡唑-3-基胺 4-(3-甲氧基_苯基）-2Η-吡唑各基胺與階段22.2係按由Brnni 等人，//eiewqydic· C/^m·，第 32 卷，第 1 期，第 291-298 頁（1995)所述 製成。 2-苯并[b]噻吩-3-基-3-酮基-丙腈 2-苯并[b]噻吩各基_3_酮基-丙腈係類似階段ι·3化合物之製 備而合成：產率：56%;白色粉末；ES-MS: Μ-Η = 123.9; HPLC : AtRet= 2.20 分鐘. 98806 -106- 200528103 1H-NMR (300 MHz，DMSOd6) : 12·0 (s/ 寬廣，1Η)，8·00·7·70 (m，3H)， 7.45-7.35 (m? 2H). 階段2L1 3-酮基-2-遠吩-3-基-丙腈 基-2-嘍吩-3-基-丙腈係類似階段L3化合物之製備而合 成：產率：51%;白色粉末ES-MS: Μ-Η= 112.9; HPLC: AtRet=2.03 分鐘. 化合物在溶液中形成互變異構平衡·· 1H-NMR (300 MHz5 DMSO-d6) ： 7.95/7.55 (s/s5 1H, CH=/CH-OH)? 7.55-7.50 (m，2H)，7·30-7·20 (m，1H). ft 0:22.1 4-苯并[b]嘧吩-3-基_1H-吡唑-3-基胺 4-苯并[b]嘧吩-3-基-1H-吡唑-3-基胺係類似階段1·2化合物 之製備合成··產率：80% ;白色粉末；ES_MS:M+H = 216·0· 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) : 12.0 (s/ 寬廣，1Η)，8_00-7·80 (m，2Η)， 7.75 (s/ 寬廣，1H)，7.60 (s/ 寬廣，1H)，7.40-7.30 (m，2H)· 1段22·2 (2-0曱氧基-苯基）-3-酮基-丙腈） (2-(3-甲氧基·苯基）各酮基-丙腈）係按由Brnni等人， 第 32 卷，第 1 期，第 291-298 頁（1995)所述製成。 ft段23.1 2-曱醯基各苯基-丙腈 2-甲驢基-3-苯基-丙腈係類似階段1.3化合物之製備而合 成：產率：77%;油；ES-MS: M-H=158.0. 化合物在溶液中形成互變異構平衡： 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 7.40-7.15 (m5 5H)5 2.85-2.75 (m, 2H). I段24J 4[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-乙腈 4-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）_苯基 >乙腈係類似階段ι·5化合 98806 -107- 200528103 物之製備合成：產率：55%;褐色固體；ES-MS : M+H = 216.7 ; HPLC : ctRet=1.65 分鐘· 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 7.30-7.25 (m5 1H)? 6.90-6.82 (m? 2H), 6.80-6_75 (m，1H)，3.70 (s，2H)，3.25-3.15 (m，4H)，2.60-2.50 (m，4H)，2.35 (s，3H)· 階段24.2 2-[3-(4-曱基-六氫p比哨1 -1-基）-苯基]-3-S同基_ 丙腈 2-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]·3-酮基-丙腈係類似階段 1.3化合物之製備而合成：產率：1〇〇% ;褐色固體；ES_MS : Μ+Η = 244·1; HPLC: ctRet=1.67 分鐘· 階段24.3 4-[3_(4-甲基-六氫外匕_ -1-基）苯基]β坐 -3-基胺 4-0(4-甲基-六氫吡畊小基）-苯基]-1Η-吡唑-3-基胺係類似階 段1.2化合物之製備合成：產率：36% ;黃色泡沫物；ES-MS : Μ+Η = 258.2 ; HPLC: ctRet= 1.46 分鐘· 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 7.45 (s, 1H), 7.30-7.25 (m5 1H), 7.05-7.00 (m，1H)，6.95-6.90 (m，1H)，6.85-6.80 (m，1H)，4.00 (s/ 寬廣，211)，3.30-3.20 (m，4H)，2.65-2.58 (m，4H)，2.35 (s，3H). ft段25,1 2_(1_甲基_1H-吲哚-3_基）-3-酮基-丙腈 2-(1-曱基-1H-吲哚-3-基>3-酮基-丙腈係類似階段1·3化合物 之製備而合成：產率：59%;油；ES-MS: Μ+Η=199.1· 化合物在溶液中形成互變異構平衡： 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： 8.00/7.95 (s/s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 3.75 (s5 3H). ftM26J 2-(4-甲氧基-苯基)-3-S同基-丙腈 98806 -108- 200528103 2-(4-甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段1.3化合物之製 備而合成：產率：80% ;白色固體；ES-MS : M-H= 174.3· 化合物在溶液中形成互變異構平衡： 1H-NMR (300 MHz，DMSO_d6) : 7.80/7.58 (s/s，1H)，7.55-7.50 (m，1H)， 7.30-7.20 (m，1H)，6.90-6.80 (m，2H)，3.73/3.70 (s/s，3H)· 階段27,1 2_(2-甲氧基·苯基）-3-_基-丙腈 2- (2-甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段1.3化合物之製 備而合成：產率：40% ;褐色油；ES_MS : M-H= 174.3 ; HPLCc tRet= 2·01 分鐘· 階段28.1 3_酮基-2-吡啶-3-基-丙腈 3- 酮基-2·吡啶-3-基-丙腈係類似階段1.3化合物之製備而合 成··產率：71%;褐色固體；ES-MS: Μ+Η= 147.2; HPLCctRet= 1.31 分鐘. 階段28·2 4-吡啶-3-基-1Η-吡唑-3-基胺 4-吡啶-3-基-1Η-吡唑-3-基胺係類似階段1.2化合物之製備 合成：產率：68%;褐色固體；ES-MS: M+H=161.2; HPLCctRet = 0.50分鐘. 階段30.1 [2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-乙腈 [2-曱氧基-5-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-乙腈係類似階段 1·5化合物之製備合成：產率：51%;褐色固體；ES-MS: M+H = 246.6; HPLC: ctRet= 1.72 分鐘. 1H-NMR (300 MHz，CDC13 )·· 7.00-6.95 (m，1H)，6.85-6.75 (m，2H)，3·80 (s， 3H)，3·65 (s，2H)，3.15-3.05 (m，4H)，2.60-2.55 (m，4H)，2.35 (s，3H)· 98806 -109- 200528103 歷段30.2 2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氯υ比呼-1-基）-苯 基]-3-嗣基-丙腊 2-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫ρ比啡小基）_苯基]_3_酮基-丙腈係 類似階段1.4化合物之製備合成：產率：1〇〇% ;褐色固體； ES-MS: M+H = 274.1 ; HPLC: ctRet= 1.62 分鐘· 麼段30.3 4-[2-甲氧基-5-(4-曱基六氮p比哨1 ·1·基）_笨 基]-2Η-吡唑-3-基胺 4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基]-2Η-吡唑-3·基胺 係類似階段1.2化合物之製備合成：產率：32% ;褐色固體； ES-MS : M+H = 288.2 ; HPLC : ctRet= 1·46 分鐘· 1H-NMR (300 MHz，CDC13): 7.50 (s，1Η)，7.00-6.95 (m，1Η)，6·90-6·80 (m， 2H)，3·80 (s，3H)，3.20-3.10 (m，4H)，2·65·2·55 (m，4H)，2.35 (s，3H)· 麼段32.1 2-(2-爷氧基-苯基)-3-g同基-丙腈 2-(2斗氧基-苯基）_3-_基-丙腈係類似階段ι·3化合物之製 備而合成：產率·· 85%;白色固體；ES-MS: Μ+Η = 252.6; HPLC : CtRet= 2.35 分鐘· 化合物在溶液中形成互變異構平衡： 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 11.6/7.78 (s5 1H)5 7.55-7.45 (m, 2H)5 7.40- 7.20 (m，5H)，7.15-7.05 (m，1H)，7.00-6.90 (m，1H)，5.15 (s，2H). 2-(4-苄氧基-苯基)_3-酮基-丙腈 2-(4-芊氧基·苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段ι·3化合物之製 備而合成：產率：95% ;白色固體；ES-MS : M-H = 250.3 ; HPLC : ctRet= 2.41 分鐘· 化合物在溶液中形成互變異構平衡：1H-NMR (3〇〇 MHz， 98806 -110- 200528103 DMSO-d6): 12.0/11.7 (s，1Η)，7·90-7·80 與 7.60-7.50 (m，1H)，7.40-7.25 (m， 6H)，7.05-6.95 (m，2H)，5.10 (s，2H)。 階段44.1 4-(1-甲基_1H-蜊哚-3-基）-2H-吡唑-3-基胺 4-(1-甲基-1H-K丨嗓-3-基）-2Η-吡唑-3-基胺係類似階段1·2化合 物之製備合成：產率：10%;褐色泡沫物；ES-MS: Μ+Η = 213.2; HPLC · CtRet= 1.66 分鐘. 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 7·70 (d，1H)，7.60 (s，1H)，7.35 (d，1H)， 7.30-7.25 (m，1H)，7.20-7.10 (m，2H)，3.80 (s，3H). 階段47Λ 2-(2-甲氧基-苯基）-3-酮基-丙腈 2- (2-曱氧基-苯基）-3-酮基-丙腈係類似階段1.3化合物之製 備而合成：產率：59%;白色固體；ES-MS: M+H= 175.3; HPLC : CtRet= 2.01 分鐘· 階段47·2 4-(2-曱氧基苯基）-2Η-吡唑-3-基胺 4-(2-曱氧基·苯基）_2Η-吡唑·3-基胺係類似階段1.2化合物之 製備合成：產率：35%;白色固體；ES-MS: M+H= 190.1; HPLC : CtRet= 1·4〇 分鐘· 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 11.5 (bs，1H)，7.50 (bs，1H)，7.30 (bs，1H)， 7.20-7.05 (m，1H)，7.00-6.85 (m，2H)，4.30 (bs，2H)，3.75 (s，3H). 階段5L1 3-酮基-2-吡啶-4-基-丙月膏 3- 酉同基-2-?比^定-4-基-丙赌係類似階段1.3化合物之製備而合 成：產率·· 59%;橘色固體；ES-MS: M+H= 147.2; HPLC: ctRet= 1.00 分鐘. 化合物在溶液中形成互變異構平衡：1 H-NMR (300 MHz， DMSO-d6) ·· 13.1/9.60 (bs，1H)，9·10 (bs，1H)，8.20-8.00 (m，2H)，7.95-7.80 98806 -Ill - 200528103 (m，1H)· ftM52J (Z)-3-二甲胺基-2-(3-確基_苯基）-丙烯腈 將（3-硝基-苯基）-乙腈（1·51克，9·31毫莫耳）、二甲氧基甲 基-二曱基-胺（62毫升，46.5毫莫耳）在二甲苯(30毫升）中， 於回流下攪拌1小時。於添加己烷（20毫升）後，使反應混合 物在0°C下冷卻。濾出所沉澱之物質，而得階段52.1化合物， 為褐色固體（1_76 克，8.19毫莫耳；88%); ES-MS: M+H = 218.1 ; HPLC · ctRet = 2.24 分鐘. 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 8.10-8.05 (m，1H)，7.90-7.85 (m，1H)， 7.75-7.72 (m，1H)，7.70 (s，1Η)，7.65-7.60 (m，1H)，3.30 (s，6H). 階段5λ2 3-[3-(4-甲基-六氫吡啩-1-基）-苯基]-6_(3-硝基· 苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺 將已溶於AcOH (10毫升）與BuOH (10毫升）中之4-[3-(4_甲基-六氫吡啡-1-基）-苯基]-1H-吡唑-3-基胺（階段24.3)(305毫克，1.18 毫莫耳）、（Z)-3-二甲胺基-2-(3-硝基-苯基）-丙烯腈（階段52.1) (335毫克，1.54毫莫耳），在回流下攪拌16小時。添加飽和 NaHC03水溶液後，以EtOAc (50毫升，2 X)萃取反應混合物。 將合併之有機相以H20 (10毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)， 於減壓下濃縮，並急驟式層析（矽膠，2.5 X 15公分，CH2C12/ MeOH = 9: 1)，獲得階段52.2化合物，為橘色固體（224毫克0.52 毫莫耳；44%) ; ES-MS : Μ+Η = 430·1 ; HPLC : ctRet= 1.91 分鐘· 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 8.70 (s，1H)，8.35-8.30 (m，1H)，8.25 (s， 1H)，8.22-8.18 (m，1H)，7.98-7.95 (m，1H)，7·90 (bs，2H)，7·80-7·70 (m，2H)， 7.65-7.60 (m，1H)，7.25-7.18 (m，1H)，6.80-6.75 (m，1H)，3.20-3.10 (m，4H)， 98806 -112- 200528103 2.50-2.40 (m, 4H), 2.20 (s? 3H). 階段53.1 3-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）苯基]-6-(3-硝基-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺 3-[4-(4-曱基-六氫p比p井-1-基）_苯基]_6-(3-硝'基-苯基）-说σ坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺係類似階段52·2化合物之製備合成：產 率：30% ;紅色固體；ES-MS : Μ+Η = 430.0. 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 8.60 (s，1Η)，8·35-8·30 (m，1Η)，8·22 (s， 1H)，8.20-8.10 (m，1H)，8.00 (d，2H，J = 7.9 Hz)，7.95-7.90 (m，1H)，7·85 (bs， 2H)，7.80-7.75 (m，lH)，6.95(d，lH，J = 7.9Hz)，3.20-3.10(m，4H)，2.50-2.40 (m，4H)，2.20 (s，3H). ftM 54.1 (Z)-3_二甲胺基-2-(2-硝基-苯基）-丙烯腈 (Z)-3-二甲胺基-2-(2-硝基-苯基）-丙烯腈係類似階段52.1化 合物之製備合成：產率·· 97% ;褐色固體。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 7.82-7.78 (m，1H)，7.62-7.55 (m，1H)， 7.45-7-35 (m，2H)，7.20 (s，1H)，3.15 (s，6H)· ftM 54.2 3-[4-(4-甲基六氫吡畊_i_基苯基]各(2-硝基_ 苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺 3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]«2-硝基-苯基）-吡唑并 [l，5-a]^淀-7-基胺係類似階段55.2化合物之製備合成：褐色 固體；ES-MS : M+H = 430.0 ; HPLC : DtRet= 1.61 分鐘· 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 8.55 (s，1H)，8.20-8.15 (m，1H)，8.05-7.95 (m，3H)，7.82-7.60 (m，5H)，7.00-6.95 (m，2H)，3.15-3.05 (m，4H)，2.45-2.40 (m，4H)，2.20 (s，3H). 度一段55.1⑹冬二甲胺基-2-(4-甲基…塞唑-2-基）-丙烯腈 98806 -113- 200528103 (E)-3-二甲胺基-2-(4-甲基-隹唾-2-基）-丙烯腈係類似階段 52.1化合物之製備合成··產率：74% ;黑色固體；ES-MS ·· M+H=194·2; HPLC: ctRet=1.57 分鐘· 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7·76 (s，1H)，6·60 (s，1H)，3.25 (bs，6H)， 2.35 (s，3Η)· 實例61 3_{7_胺基_2-甲基_3-[4_(4-甲基_六氫吡畊-i_基）苯基卜吡唑并 咬-6-基}-紛
3-{7-胺基-2-甲基-3_[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）苯基p比唑并 [l，5-a]嘧啶-6-基}-酚係類似實例1之製備，當形成吡唑環時， 利用甲基肼代替肼合成：ES-MS: M+H = 415.2; HPLC: DtRet= 1M 分鐘. 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6): 9.53 (s，1H，OH)，2·56 (s，3H，CH3 )，2.24 (s，3H，CH3)· 實例62 • (4-丨7_胺基各[4"·(4_甲基-六氫吡畊小基)_苯基】_吡唑并[l，5-a】嘧啶 -6-基卜苯基)_胺甲基酸乙酯 將已溶於EtOH (4毫升）與含乙醇hci (ΐ·6毫升，2.5N)中之 4-(4-(4-甲基-六氫吡畊_丨_基 >苯基吡唑_3_基胺（階段⑼ (200 ΐ:克’ 0.81耄莫耳）與[4-(2-氰基-1-甲醯基乙基）_苯基]_胺甲 基酸乙酯（階段62.1)(275毫克，〇.〇4毫莫耳），在回流及心下 授拌17小時。於添加H2〇(4毫升）與&2(：〇3(25〇毫克）後，以 CI^Cl2 (20毫升，2 X)萃取反應混合物。將合併之有機相以 %〇(10毫升）洗滌，脫水乾燥（NhSQ4)，於減壓下濃縮，並 98806 -114- 200528103 急驟式層析（矽膠，2·5χ15 公分，CH2Cl2/MeOH/NH3 = 95: 5 : 〇·5)，獲得實例62化合物，為白色固體（58毫克，0.123毫莫 耳；15%); ES-MS: M+H = 472.0; Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 = 90: 10: 0·1) = 0·42; HPLC: AtRet=4.26 分鐘· 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 8.75/8.58 (s/s，1H/1H，吡唑并嘧啶 基），8.03 (d，9·0 Hz，2H，苯基），7.61 (d，9 Hz，2H，苯基），7.53 (s，2H， NH2 )，7.46 (d，9 Hz，2H，苯基），7.00 (d，9 Hz，2H，苯基），4.17 (q，7.5 Hz， 2H，CH2-乙基），3.17/2.48 (m/m，4H/4H，六氫吡畊基），2·24 (t，7.5 Hz， 3H，CH3). 版段62α·1 [4-(氰基-1-甲醯基甲基）-苯基]-胺甲基酸乙酯 [4-(氰基-曱基）-苯基]-胺曱基酸苄酯（階段62a.2)(l克，3.76 毫莫耳）係類似階段1·3之製備甲醯基化，獲得其相應之胺 曱基酸乙酯（於是亦使苄酯官能基轉變成乙酯官能基）：無 色結晶（654 毫克，2.66 毫莫耳，70%)。ES-MS ·· Μ+Η = 233.0. 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 4·12 (q/ 寬廣，7·5 Ηζ，2Η，CH2-乙基）， 1·23 (t/ 寬廣，7·5 Hz，3H，CH3 -乙基）· ft段62·2 [4-(氰基-甲基）-苯基]-胺甲基酸苄酯 將已溶於二氧陸圜（16毫升）中之（4-胺基-苯基）-乙腈（2 克，15.1毫莫耳）與二碳酸二苄酯（4.33克，15.1毫莫耳），在 室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑後，藉急驟式層析單離產物（矽 膠，4.5x25 公分，CH2Cl2/MeOH = 99: 1):白色固體（3.82 克， 14.4毫莫耳；95%); ES-MS: M-H = 265.0; Rf(CH2Cl2/MeOH = 95 : 5) = 0.49 ; HPLC: AtRet=6.32 分鐘 1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 9.82 (s，1H，NH)，7.51-7.35 (m，7H，芳 98806 -115- 200528103 基），7.26 (d，8·5 Hz，2H，芳基），5.15 (s，2H，CH2)，3.95 (s，2H，CH2)_ 口-)3_二甲胺基-2_p塞吐_4-基-丙婦赌 (Z-)3-二甲胺基-2-噻唑-4-基-丙烯腈係類似階段52.1化合物 之製備合成：ES-MS [M+l]+= 180.1 ; HPLC : ctRet= 1.91 分鐘 帶有績醯胺之化合物61、62、64、67及68與帶有乙醯基 醯胺官能基者（化合物63、65及69)，係經由使胺基先質與 其相應之氯化磺醯或醋酸酐，於峨12定存在下反應而製成。 實例70與71
表2與表3中之化合物係根據實例1製成。
表2 -實例70
98806 -116- 200528103
Nb. R? R2 R3 G 4-二甲基胺基 F C\尸 H H 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基） Cl Cl xy^ H I 4-二甲基胺基 jy°^^a H K 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基） H L 4-(4-甲基-六鼠峨17井-1_ 基） H M 4-(4-甲基-六鼠p比命_1_ 基） H 4-吡啶基 N 4-(4-甲基-六氫叶1： _ -1-基） H 〇 4-(4-甲基-六氫ρ比喷-1-基） 众 H R 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基） H S 4-(4-甲基-六氫外1;哨· -1-基） jfY〇H H V 4-(4-曱基·六氫吡畊小 基） H w 4-(4-曱基-六氫ρ比哨 -1-基)/2-甲氧基 H X 4-(4-甲基-六氫叶1：畊-1-基)/2-甲氧基 众H H 98806 -117- 200528103
Nb· Rf R2 R3 Y 4-(4-曱基-六氫吡畊-1 -基） jy°i-〇-a Η Z 4-(4-曱基-六氫p比呼-1-基） 众# Η zl 3-(4-甲基-六氫吡畊小 基） 广N Η z2 3-(4-曱基·六氮π比ρ井-1_ 基） 众 Η z3 3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基） Η z4 3-(4-曱基-六鼠ρ比啡-1_ 基） XT Η z5 3-(4-曱基-六鼠1?比喷-1-基） Η z6 4-(4-曱基-六氮ρ比啡-1-基） Η z7 3-(4-甲基-六氫吡呼-1-基） XX ch3 z8 3-(4-曱基-六鼠ρ比味-1_ 基） Η z9 4-(4-曱基-六氮ρ比哨 -1-基） Η zlO 4-(4-曱基-六氮？比p井-1-基） Η 98806 -118- 200528103
Nb. R? R2 R3 zll 3-(4-甲基-六鼠π比呼-1-基） Η zl2 3-(4-甲基-六氮p比呼-1_ 基） 众 Η zl3 5-(4-甲基-六氫吡畊小 基)/2-甲氧基 χι09 Η zl4 5-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)/2-甲氧基 XL Η zl5 4-(4-甲基-六氫吡畊小 基)/2-甲乳基 Χι09 Η zl6 4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)/2-甲氧基 广N αλ〇η Η zl7 4-(4-甲基-六氫吡畊小 基） Br Η zl8 3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基） Η zl9 4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)/2-甲氧基 3-芊氧基苯基 Η z20 4-(4_甲基-六氣p比哨* _1· 基)/2-甲氧基 3-羥苯基 Η z21 3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基） 3-氯苯基 Me z22 4-(4-甲基-六氫吡畊小 基)/2-甲氧基 3-氯苯基 Me z23 5-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)/2-甲氧基 3-氯苯基 Me 98806 -119- 200528103 NH，
A 表3 -實例71
Nb. A _R2 R3 A Br --------- Η μ---- 外匕σ定-4-基 B H 一—----- Η ρ比咬-4-基 C Br ------- Η D Br A, Η E Br Η F Br jCt。、 Η G H — Η H 4-p比咬基 Η 實例72 6·(3-氯苯基)-5-曱基-3-[3-(4-曱基-六氫吡畊4•基)_苯基】_p比唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺 使4-[3-(4-曱基-六鼠p比啡小基）-苯基]比嗤各基胺（階段 72.2)(1.29克’ 5¾莫耳）溶於EtOH (25毫升）中，接著，在室溫 下，添加2-(3-氣苯基)-3·酮基-丁腈（階段72·3)(0·97克，5毫莫 98806 -120- 200528103 耳）與HC1(1.25M，在EtOH中；20毫莫耳，16毫升）。使帶黃 色溶液於攪拌下回流20小時。於冷卻至室溫後，添加η2〇 (8〇 毫升）以及K2C〇3(2.5克），以使得混合物呈鹼性。以cH2Cl2 (200毫升，2x)萃取水層。將合併之有機相以H2〇(5〇毫升， 2x)洗滌，脫水乾燥（N^SO4)，於減壓下濃縮，並層析（矽膠， 120 克 RediSep，ISCOSg-100CH2Cl2/MeOH/NH3 = 95: 5: 0.1)， 獲得標題化合物72，為白色結晶（ι·03克，2·38毫莫耳；48%); 熔點 110-115°C ; MS(ESI+): m/z = 433 (M+H)+ ; HPLC: AtRet=372 •分鐘(系統1) 麼·段72·1 2-(3-氯苯基）_3_酮基-丁腈 於Ν2下，將355毫升乙醇加熱至55。〇。於此溶液中，在3〇 分鐘内添加鈉（3.91克；0.17莫耳），並攪拌15小時，直到所 有金屬均溶解為止。將氰化3-氣苄（15·31克；〇1莫耳）與醋酸 乙酯（28.53耄升；0.29莫耳）添加至無色溶液中，接著於回流 下攪拌5小時。於反應完成後，使黃色混合物冷卻至室溫， φ 並在減壓下蒸發。使粗製物質溶於水（200毫升）中，並藉由 添加25克檸檬酸中和。以CH2Ci2(2x25〇毫升）萃取水層。將 合併之有機相以H2〇(2xl50毫升）洗滌，脫水乾燥^^^04)， 於減壓下濃縮，並層析（矽膠，丨公斤，Merck6〇(〇〇4(M)〇63)， 以EtOAc/己烷1 : 1溶離），獲得標題化合物”^為帶黃色結 晶（9.7 克，0.05 莫耳；50%);熔點 92-97°C ; MS(ESI+): m/z = 302.9 (M+H)+，HPLC : AtRet=5.67 分鐘（系統 i) —712 4_[3_(4_曱基-六氫吡畊小基苯基]-1Η-吡唑 -3-基胺 98806 -121 . 200528103 標題化合物係按實例24;階段241_24 3中所述製成。 實例73 6-(3_氣苯基甲基_3_[4_(4_甲基_六氫吡畊·卜基)_苯基卜比唑并 [1，5_注】痛咬_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4仲(4_甲基-六氯峨 畊-1-基）-苯基]-2H-吡唑·3_基胺（實例丨；階段12)與2_(3-氯苯 基)-3-_基-丁腈（實例73階段731)替代製成。米黃色結晶； ：l^fill3-115C;MS(ESI+):ni/z = 433 (M+H)+;HPLC:AtRt=3 56 分鐘（系統1). 實例74 6-(3_氯苯基HK2-甲氧基_5_(4甲基_六氫吡畊小基)_苯基】！甲 基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-[2-甲氧基_5-(4-甲基 六氫吡畊小基）-苯基]-2H-吡唑_3_基胺與2分氣苯基碎酮基_ 丁腈（實例72階段72·1)替代而製成。米黃色結晶；熔點ιΐ6·ΐ2ι • °C ; MS(ESI+) : m/z = 463 (Μ+ΗΓ ; HPLC : AtRet= 3 68 分鐘（系統 1) 階^J4.[ 4-0甲氧基-5-(4-曱基-六氫吡畊+基）_笨 基]-2H-峨唾-3-基胺 標題化合物係按實例1 (階段L2 ;階段14及15)中所述； 使用5-溴基-2-甲氧基-苯基乙腈與N_f基六氫吡畊替代而製 成。帶黃色泡沫物；MS(ESI+) : m/z = 288.2(M+H)+ ; HPLC : AtRet=3_53 分鐘（系統 2). 實例75 98806 •122- 200528103 吩氣苯基)歸甲氧基邻_?基_六氫峨…·基)_苯基】_s_甲 基-峨唾并[l，5-a】嘧啶_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4_[2•甲氧基邻_甲基 /、氫峨哨-1-基）-苯基]_21^比唾_3_基胺與2-㈣苯基)姻基_ 。丁腈(實例72階段72.1)替代而製成。求黃色結晶;熔點215_217 t ; MS(简：_ = 463 (細)+ ; HpLC: %“=3 63 分鐘（系統 1). 階&75Λ · 4-[2-甲氧基-5-(4-甲基_六氫峨p井_1_基)_苯 基]-2H-吡唑-3-基胺 私題化合物係按實例丨（階段12 :階段14及15)中所述； 使用4 /臭基2_甲氧基_笨基乙腈與N_甲基六氫说畊替代而製 成。綠褐色結晶；溶點 173·7_178·Γ(： ; MS(ESI+):滅=288 1 (m+h)+ ; HPLC ·· AtRet= 3.40 分鐘（系統 2)· 實例76 3 {7胺基-3-[2-甲氧基4(4-甲基-六氫吡畊+基)_苯基卜吡唑并 [l，5-a】嘧啶_6_基卜酚 私題化合物係經由使6-(3-苄氧基-苯基）-3-[2-甲氧基斗(4-甲 基〜氮P比啡+基）-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺溶於曱醇 中’並使其於Pd/C存在下，按實例1中所述接受催化氫化作 用而製成：米黃色結晶；熔點217-220 °C ; MS(ESI+) : m/z = 431·0 ; HPLC ·· AtRet=2.65 分鐘（系統 1). 6-(3_苄氧基-苯基)-3-[2_甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基苯基]-吡唑并[丨，^]嘧啶-7_基胺 標題化合物係按實例1 (階段1.2 ;階段1.4及1.5)中所述； 98806 -123- 200528103 使用4-溴基-2-甲氧基-苯基乙腈與N_甲基六氫吡畊替代而製 成。帶黃色固體；MS(ESI+): m/zyw (M+H)+ ; HPLC: Α^=4·38 分鐘（系統1). 實例77 6-(2-氣苯基)-3-[4_(4-甲基-六氫吡畊+基)苯基】吡唑并【15^】嘧 唆-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-[4<4_甲基_六氫吡 畊-1-基）-苯基]-2H-吡唑-3-基胺與（Z)-2-(2-氣苯基）-3-二甲胺基_ 丙烯腈替代而製成。黃色固體；熔點197-20(TC ; MS(ESI+): m/z = 419(M+H)+ ; HPLC: AtRet=3.33 分鐘（系統 1). ^MJZiLL (z)-2-(2-氣苯基）-3-二甲胺基-丙烯腈 將N，N-二甲基甲醯胺_二甲基縮醛（9 〇6毫升；64·3毫莫耳） 與氰化2-氯苄（L95克；12.86毫莫耳），於攪拌及氬大氣下加 熱至100 C。於冷卻至室溫後，使混合物在減壓下濃縮，並 藉層析純化（矽膠，120克RediSep，ISCOSg-lOO，以EtOAc/己 烧1 : 1溶離），獲得標題化合物，為黃色濃稠油（2·44克，1L8 毫莫耳；92%); MS(ESI+): m/z = 207 (M+H)+ ; TLC (EtOAc/ 己烷 1 ·· l)Rf=0.38. 實例78 6_(2_氣苯基)-3-[3_(4_甲基·六氫吡畊小基)_苯基】-吡唑并[l，5_a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用（Z)-2-(2-氯苯基）-3-二 曱胺基-丙烯腈（實例77階段77.1)替代而製成。帶黃色結晶； 溶點 200-203°C ; MS(ESI+): m/z = 419.0 (M+H)+ ; HPLC: AtRet= 3.65 98806 -124· 200528103 分鐘（系統1). ίΜ79 6-(4-氟苯基）-5_甲基_3_[4_(4_甲基_六氫吡畊小基)_苯基卜比唑并 [l，5-a]嘧啶_7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用‘[4_(4_甲基_六氫吡 畊小基）-苯基]-2Η-吡唑各基胺與2_(4_氟苯基）_3-酮基叮腈替 代而製成。白色結晶；熔點289-291t： ; MS(ESI+): ^ = (M+H)+ ; HPLC ·· AtRet=3.21 分鐘（系統 ^ ft一段79.1 ··一 2-(4-氟苯基）各酮基-丁腈 標題化合物係按關於實例72階段721所述，使用（4_氟苯 基）-乙腈替代而製成。米黃色結晶；熔點77-83〇c ; ms(esh〇 : m/z=176.9(M+H)+ ; HPLC: AtRet=5.15 分鐘（系統 1). 實例80 6_(4_氟苯基）_5_甲基_3_[3-(4-甲基_六氫吡畊小基)_苯基】吡唑并 [l，5_a】哺咬-7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用2-(4-氟苯基）_3_酉同基-丁腈（實例79階段79·1)替代而製成。白色結晶；熔點204-206 °C ; MS(ESI+): πι/ζ = 417·1(Μ+Η)+ ; HPLC: AtRet=3.34 分鐘（系 統1). 實例81 6-(3-氣苯基)-5甲基-3_{3-[4-(1·甲基-六氫吡啶_4_基)-六氫吡畊-l_ 基】_苯基}-p比吐并吻唆基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-{3-[4-(1-甲基-六氫 叶匕ϋ定-4-基）-六氫吨啡小基]-苯基}-2Η-ρ比唾-3-基胺替代而製 98806 -125- 200528103 成。米黃色結晶；溶點 180-185°C ; MS(ESI+): m/z = 516.0 (M+H)+ ; HPLC: AtRet=4.96 分鐘（系統 1)β 階段8U ·· 4-{3-[4-(卜甲基-六氫吡啶-4_基）-六氫吡 口井-1-基]苯基比吐-3-基胺 標題化合物係按實例1 (階段1.2與1.4及1.5)中所述；使用 (3-溴苯基）-乙腈與1-(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡畊替代而 製成。帶黃色結晶；熔點 213-220°C ; MS(ESI+) : m/z = 341.18 (M+H)+ ; HPLC : AtRet= 3.57 分鐘（系統 1)· 實例82 6-(3•氣基-4-氟苯基)_5_甲基-3-[3-(4-甲基·六氫峨〃井4_基)-苯基】- 吡唑并[l，5_a】嘧啶_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用2-(3-氯基斗氟苯 基）-3-_基-丁腈替代而製成。白色結晶；溶點224-226。〇; MS(ESI+) : m/z = 451 (M+H)+ ; HPLC : AtRet= 3.86 分鐘（系統！)· I段82·1 : 2-(3-氣基_4-氟苯基）-3-酮基-丁腈 標題化合物係按關於實例72階段72.1所述，使用（3_氯基斗 氟苯基）-乙腈替代而製成。白色結晶：溶點133434。〇; MS(ESI+): m/Z = 209.9(M-H：T ; HPLC: AtRet=5.79 分鐘（系統以 實例83 6_(3_氣基-4_氟苯基)-5•甲基-3-丨4·(4_甲基·六氮吡畊_1_基)_苯基卜 吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基胺 標題化合物係按關於實例72所述，使用4-[4-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基）-苯基]-2H-吡唑-3-基胺與2-(3·氯基-4-氟苯基）各_基 -丁腈（實例82;階段82· 1)替代而製成。白色結晶；熔點264_265 98806 •126- 200528103 °C ; MS(ESI+): m/z = 451(M+H)+ ; HPLC: AtRet=3.72 分鐘（系統 1). 實例84 6-(3-溴笨基)-5_甲基-3-[3-(4-甲基·六氫P比畊小基)_苯基卜比嗤并 [l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按關於實例72階段72.1所述，使用2-(3-溴苯 基）各_基-丁腈替代而製成。白色結晶；熔點1〇7_113艺； MS(ESI+): m/z = 477(M+H)+ ; HPLC: %。=49〇 分鐘（系統 麼，段84.1j_ 2-(3-溴苯基基-丁腈 標題化合物係按關於實例72階段721所述，使用（3_溴苯 基）-乙腈替代而製成。白色結晶；熔點96_1〇〇〇c ; MS(ESr广 m/Z = 235.9(M-H)- ; HPLC: AtRet==5J6 分鐘（系統 u 實例85 6-(3•漠-苄基)_343-(4_甲基-六氫吡畊+基)_苯基】吡唑并丨嘧 咬_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用3_(3_溴苯基甲醯 基丙腈替代而製成。白色結晶；熔點17(M7rc ,· Ms(Esj+): m/Z = 477.〇(M背；HPLC: Α — =3 84 分鐘（系統 d 3-(3-溴苯基）-2-甲醯基丙腈 使3_(3_溴苯基）丙腈（〇·7〇3毫升；4·66毫莫耳）與甲酸乙酯 (1.499 ¾升；ι8·64毫莫耳）溶於無水丁册^。毫升）中，接著 在室溫下，添加NaH(60%，在礦油中；670毫克）。於室溫下 Π小時後，添加另外之NaH(448毫克）與甲酸乙酯（〇·765毫 升）。由於這會造成強放熱反應，故添加另外之溶劑（Μ毫 98806 -127- 200528103 升THF)。於完成（3天）後，使反應混合物冷卻至〇°c，以少 量冰塊處理，接著添加6NHC1(3毫升），以使混合物酸化。 於添加水（50毫升）後，以EtOAc (3x 100毫升）萃取混合物。將 合併之有機相以H20 (50毫升，2 X) '鹽水洗滌，脫水乾燥 S〇4) ’於減壓下濃縮，並層析（石夕膠，40克RediSep， ISCOSg-lOO，以EtOAc/己烷1 : 1溶離），獲得標題化合物，為 褐色油（220 毫克；20%); MS(ESl·): m/z = 235.9 (M-H)-; TLC (EtOAc/ 己烷 1 : l)Rf=0.28. 實例86 6-(3·>臭苯基)-3-[3-(4-甲基_六氫吡畊基卜苯基卜吡唑并丨嘧 唆-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用（ζ)ι(3_溴苯基二 甲月*基-丙烯腈替代而製成。白色結晶；熔點195.3_197.2艺； tRet=4.05 分鐘（系統 1)·
MS(ESI+) ： m/z = 463.0 (M+H)+ ； HPLC ： A 階郷·1 :、偶婚焦苯基）各二曱胺基_丙烯腈係按實例77階 φ 段了7·1中所述製成·金褐色結晶；炼點102-105°C ; MS(ESI+):
m/z = 251.0(M+H)+ ； HPLC： A tRet=6.45 分鐘（系統 i)· 實例87 吵氣苯基η-甲基_3_(3嗎福淋冰基_苯基)_峨唾并似姻咬 _7_基胺
:使用4-〇嗎福啉冰基-苯 t白色結晶；熔點165-167 LC · a tR e t =《49分鐘（系統 98806 -128- 200528103 4_(3-嗎福p林-4-基·苯基）_2H-p比唾-3_基胺 私題化合物係按實例丨（階段L2 ;階段1·4及1·5)中所述； 使用㈣。苯基)-乙腈與嗎福4替代而製成。灰白色結晶；溶 點 166-168 c，MS(ESI+): m/z = 245.1 (M+H)+ ; HPLC: AtRet= 1.79 分鐘（系統1)· 實例88 6 (3氣笨基）3-(4-甲氧基-苯基)·5-甲基_峨♦并口和㈣咬·'基胺 私題化合物係按實例72中所述；使用4_(4_甲氧基_苯基）_ 2H被坐_3·基胺替代而製成。白色結晶；熔點I”指它； MS(ESI+) : m/z ：= 365 (M+H)+ ; HpLC : atR/ 4 % 分鐘（系統 u 4·(4_甲氧基-苯基）-2H-吡唑_3_基胺 祆題化合物係按實例丨（階段14與12)中所述·，使用（4_曱 氧基-苯基）-乙腈替代而製成。白色結晶；熔點198_2〇丨它； MS(ESI+广牆=190 (Μ+ΗΓ ; HpLC : Α— = 2 % 分鐘（系統 υ 實例89 φ 6_(3_氣苯基)_3_[3_((2r，6s»二甲基嗎福啉斗基)苯基】_5甲基 -吡唑并[l，5-a]嘧啶-7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4_[3<(2R,6S)_2,6_二甲 基-嗎福啉斗基）-苯基]-2H_吡唑_3_基胺替代而製成。白色結 晶，溶點 165-167°C ; MS(ESI+): m/z = 448 (M+H)+; HPLC: AtRet= 5.14 分鐘（系統1). I 各奴i j_4-[3-((2R，6S)_2,6-二曱基-嗎福淋-4-基）-苯 基]-2Hwb唾-3-基胺 標題化合物係按實例1 (階段1.2與1.4及1.5)中所述；使用 98806 -129- 200528103 (3-溴苯基）-乙腈與（2R，6S)-2,6-二甲基_嗎福啉替代而製成。白 色結晶；熔點 158-160°C ; MS(ESI+): m/z：=2711 ;
AtRet = 3.02 分鐘（系統 1)· 實例90 2-(4-{3·[7-胺基_6_(3_氣苯基)_5_甲基π比唑并[i，5-a】您贫_3_基卜苯 基}-六氫〃比畊_1_基）_乙醇 標題化合物係按實例72中所述；使用2-{4_[3_(5-胺基_m冰 唾-4-基）-本基]-六氫p比p井-1-基}_乙醇替代而製成。灰白色結 晶，溶點 108-116°C ; MS(ESI+): m/z = 463 (M+H)+; HPLC: AtR t=3 62 分鐘（系統1). 麼J袁90.1 : 2_{4-[3·(5-胺基_1H_p比唑_4-基）-苯基]-六氫 口比畊-1-基卜乙醇 標題化合物係按實例1 (階段L2與1·4及1.5)中所述；使用 (3->臭苯基)-乙腈與2-六氫吡畊+基_乙醇替代而製成。帶黃色 泡沫物；熔點 40-48°C ; MS(ESI+) : m/z = 288_l (M+H)+ ; HPLC ·· AtRet=3.45 分鐘（系統 i). 實例91 6-爷基_3_[3_(4_甲基_六氫吡畊小基)_苯基】_吡唑并【y-a]嘧啶丨 基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用2-曱醯基-3-苯基-丙 腈（實例23 ;階段23.1)替代而製成。帶黃色結晶；熔點72-75 C ; MS(ESI+) ·· m/z = 399.1 (M+H)+ ; HPLC : AtRet=3.30 分鐘（系 統1), 實例92 98806 130- 200528103 6-(3-氣苯基)-3-(3,4-二甲氧基·苯基)_5_氟基甲基-吡唑并[l，5-aj 嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-(3,4-二甲氧基-苯 基）-2如比唾-3-基胺（實例93;階段93.1)與2-(3-氣苯基M-氟基-3-酮基-丁腈替代而製成。黃色結晶；熔點228-23(TC ; MS(ESI+): m/z = 413 (M+H)+ ; HPLC : AtRet= 6·65 分鐘（系統 1)· 2-(3-氣苯基）-4•氟基-3-酮基-丁腈 標題化合物係按關於實例72階段72.1所述，使用氟-醋酸 乙酉旨替代而製成。米黃色結晶；熔點90-96°C ; MS(ESI): m/z = 209.9 (M-H) ; HPLC : AtRet= 5 66 分鐘（系統 實例93 6-(3-氣苯基)_3-(3,4-二甲氧基-苯基)-5_甲基-吡唑并嘧啶 -7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-(3,4-二曱氧基-苯 基）-2H^比嗤-3-基胺替代而製成。灰白色固體；溶點223_226 ◦C ; MS(ESI+): m/z = ; HpLC: a匕以=469 分鐘（系 統1). 4-(3,4-二甲氧基苯基）·2Η_吡唑-3-基胺 標題化合物係按實例丨（階段14與12)中所述；使用（3,4一 一曱氧基-苯基）-乙腈替代而製成。白色結晶；炼點143_146 °C ; MS(ESI+): m/z = 220.1 (M+H)+ ; HPLC: AtRet：=2.28 分鐘（系 統1). 實例94 6-(3-氣基-4-氟苯基)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)：甲基-吡唑并 98806 • 131 - 200528103 【l，5-a】嘧啶-7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4_(3,4_二甲氧基-苯 基)孤比。坐_3_基胺（實例93;階段931)與2分氯基领苯基R _基·丁腈（實例82 ;階段82」）替代而製成。灰白色固體；熔 點 235 238 C，MS(ESI+): m/z = 413.0 (M+H)+ ; HPLC: AtRet= 4.83 分鐘（系統1). e 實例95 6-(3-氣基-4_氟苯基)_3_(4_甲氧基_苯基)s甲基-吡唑并丨y-a】嘧 咬-7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4_(4_曱氧基-苯 基）-2H-吡唑_3_基胺（實例88;階段88丨）與2_(3_氣基斗氟苯基^ 酮基-丁腈（實例82;階段8Z1)替代而製成。白色結晶；熔點 224-227。(： ； MS(ESI+): m/z = 383 (M+H)+ ; HPLC: AtRet=5.08 分鐘 (系統1). 實例96 6-(4-氟苯基)_3-(4_甲氧基-苯基)-5_甲基_吡唑并嘧啶+基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-(4-甲氧基-苯 基）-2H-峨唾-3-基胺（實例88階段88.1)與2-(4-氟苯基）-3-_基-丁腈（實例79 ;階段79.1)替代而製成。白色結晶；熔點243-244 °C ; MS(ESI+): m/z = 349，l(M+H)+ ; HPLC: AtRet=4.56 分鐘（系 統1). 實例97 2-(4-{3_[7_胺基_6_(4_氟苯基)_5甲基比唑并[i，5-a]嘴啶_3_基卜苯 基卜六氫吡畊-1-基)-乙醇 98806 -132- 200528103 標題化合物係按實例72中所述；使用2-{4-[3-(5-胺基-1H-吡 唾基苯基]-六氫吡啩_1·基卜乙醇（實例90階段90.1)與2_(4_ I苯基）-3’基-丁腈（實例79;階段791)替代而製成。灰白色 結晶，溶點 209-212°C ; MS(ESI+) ·· m/z = 447.1 (M+H)+ ; HPLC :
AtRet=3.24 分鐘（系統 i). 實例98 6-(3,4_二氟_苯基)_5_曱基_3_[3普甲基六氫吡啡小基 >苯基】峨 唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用2-(3,4_二氟-苯基）_3· 酉同基-丁骑替代而製成。白色固體；熔點216_219°C ; MS(ESI+): m/z = 435 (M+H)+ ; HPLC: AtRet=33〇分鐘（系統 υ ，階·Λ98·1 :一 2-(3,4-二氟-苯基）各酮基-丁腈 標題化合物係按實例丨（階段14與12)中所述；使用（3,4_ 二氟-苯基）-乙腈替代而製成。白色結晶；熔點147_152t ; MS(ESI+) : m/z= 195 (Μ+ΗΓ ; HPLC : AtRet=5.39 分鐘（系統以 實例99 6-(3,4-二氟-苯基)-3·(3,4·二甲氧基-苯基)_5_甲基唬唑并似懒 咬_7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4—(3,4_二甲氧基_苯 基）-2Η-吡唑各基胺（實例93 ;階段931)與2_(3,4_二氟_苯基）j 酉同基-丁腈（實例98;階段98.d替代而製成。灰白色固體1熔 點 230-235°C ; MS(ESI+): m/z = 397.〇(M+H)+ ; HPLC: At • ^Re t~ 4.53 分鐘（系統1)· 實例10ft 98806 -133- 200528103 2_(4-{3-[7_胺基-6-(3_氣基苯基)-5•甲基-ρ比吐并[l，5_a]喷咬-3- 基】_苯基}-六氫说ρ井小基)-乙醇 標題化合物係按實例72中所述；使用2-{4-[3-(5-胺基-1Η-Ρ比 峻-4-基）-苯基]-六氫吡畊_丨_基卜乙醇（實例9〇階段9〇1)與2_(3_ 氯基-4-氟苯基）各_基-丁腈（實例82 ;階段82.1)替代而製成。 灰白色結晶；熔點 l〇4-i〇7°c ; MS(ESI+) : m/z = 481 (Μ+Η)+ ; HPLC: AtRet=4.00 分鐘（系統！)· 實例ιοί 2-(4-{3·[7-胺基_6_(3,4-二氟_苯基)-5-甲基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-3- 基】苯基}•六氫ρ比呼·1_基)-乙醇 標題化合物係按實例72中所述；使用2_{4-[3_(5_胺基-1Η_吡 唾-4-基）_苯基]-六氫吡畊小基卜乙醇（實例9〇階段9〇1)與 2-(3,4-二氟-苯基）_3•酮基-丁腈（實例98 ;階段98.1)替代而製 成。灰白色結晶；熔點 172_174°C ; MS(ESI+): m/z = 465 (Μ+Η)+ ; HPLC: AtRet=3.71 分鐘（系統 1)β 實例102 6-(3-氣笨基）-5-甲基-3_[3-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶小基)_苯 基】·吡唑并[l，5_a】嘧啶_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用咎[3<4_四氫吡咯小 基-六氫吡啶-1-基）-苯基;μ1Η-吡唑_3_基胺替代而製成。黃色結 日日’溶點 188_193 C，MS(ESI+) : m/z = 487.0 (M+H)+ ; HPLC :
AtRet=4.21 分鐘（系統 1). ftM 102.1 · " 4-[3-(4-四氫吡咯_ι_基-六氬吡啶小基）_苯 基]-1Η-ρ比唾-3-基胺 98806 -134- 200528103 標題化合物係按實例丨（階段丨.2與ι·4及1.5)中所述；使用 (3->臭本基）-乙腈與4-四氫Ρ比Ϊ7各小基-六氫ΪΙ比ϋ定替代而製成。黃 色結晶；熔點 214_216°c ; MS(ESI+) : m/z = 312.1 (M+H)+ ; HPLC :
AtRet= 3.71 分鐘（系統 i)· 實例103 6 (4氣本基）_5_甲基_3_[3-(4_四氮p比洛-1_基六氮p比唆基)苯 基】-吡唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4_[3-(4_四氫吡咯小 基-六氫说啶-1-基）_苯基]_1H-吡唑氺基胺（實例102;階段1〇21) 與2-(4-敗苯基）各_基·丁腈（實例79 ;階段791)替代而製成。 白色結晶，溶點 244-249°C ; MS(ESI+): m/z = 471.0 (M+H)+ ; HPLC :
AtRet=3.82分鐘（系統丄)· 實例104 6-(3-氣苯基)-3_[3-(4-二乙胺基-六氫吡啶小基)-苯基】·5-甲基_吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用{1-[3-(3-胺基]沁吡唑 4基）本基]-/、氫p比0定冰基卜二乙基-胺替代而製成。白色結 晶；熔點 163468 °C ; MS(ESI+) ·· m/z = 489.0 (M+H)+ ; HPLC ··
AtRet=4.02 分鐘（系統 i)· 度{1-0(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-苯基]-六氫 叶匕啶冰基卜二乙基胺 標題化合物係按實例1 (階段1.2與1·4及1.5)中所述；使用 (3-溴苯基）-乙腈與二乙基·六氫吡咬_4_基-胺替代而製成。米 黃色固體非晶質；MS(ESI+): m/z = 314_2(M+H)+ ; HPLC: AtRet = 98806 -135- 200528103 3·75分鐘（系統1). 實例105 3-[3-(4_二乙胺基_六氫吡啶小基苯基】各⑷氟苯基)-5-甲基，匕 唑并[l，5_a】嘧啶_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用{1_[3_(3_胺基-1H_吡唑 -4-基）-苯基]_六氫吡啶斗基卜二乙基_胺（實例1〇4階段1〇41)與 2-(4-氟苯基）-3-酮基·丁腈（實例79 ;階段791)替代而製成。白 色結晶’溶點 208-210°C ; MS(ESI+): m/z = 473.1 (M+H)+ ; HPLC ··
AtRet=3.63 分鐘（系統 i)· 實例106 6-(4-1苯基)_5_甲基-3-[3_(4·甲基_4_氧基-六氫吡畊·；^基 >苯基卜 吡唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 使6_(4_氟苯基）_5_甲基_3-[3_(4_甲基_六氫吡畊+基）_苯基]比 唑并[l，5-a]嘧啶基胺（實例8〇)(5〇毫克；〇12毫莫耳）溶於 CH2Cl2(10毫升）中，並在〇°C下，以3-氣過苯甲酸（311毫克； φ 0·126毫莫耳）處理1小時，接著於室溫下攪拌2小時。於減 壓下移除溶劑後，使粗製混合物藉層析純化（矽膠，12克
RediSep , ISC〇Sg-l〇〇CH2Cl2/MeOH/NH3=80: 20: 1)，獲得標 題化合物’為米黃色結晶（44毫克）；熔點21〇-223°C ; MS(；ESI+): m/z = 449(M+H)+ ; HPLC : AtRet=3.31 分鐘（系統 υ· 實例107 6_(4_氟苯基)_5_甲基-3_[3_(4_曱基·认工氧基·六氫吡畊小基)_苯 基卜吡唑并【l，5-a】嘧咬-7-基胺 標題化合物係自實例106中所述之相同反應單離：米黃色 98806 -136- 200528103 結晶（20 * 克），溶點 161_169°C ; MS(ESI+) ·· m/z = 433 (M+H)+ ; • HPLC : AtRet=3.89 分鐘（系統！). JLili〇8 6-(3-氣苯基)-3-[3-(4-二甲胺基-六氫吡啶+基)_苯基卜七甲基_吡 嗤并[l，5_a】,啶_7_基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用{^[3-(5-胺基-1H-吡唑 冰基）-苯基]•六氫吡啶冰基卜二甲基-胺替代而製成。 階υ〇8·1 {1-[3-(5_胺基_1Η-吡唑_4_基）_苯基]-六氫吡啶 • 4-基}•二甲基-胺 標題化合物係按實例1 (階段1.2與1.4及1.5)中所述；使用 (3->臭本基）-乙如與^_曱基-六氯说°定-4-基-胺替代而製成。 實例109 6-(3,4-二氟-苯基)-3-[3-(4-二甲胺基-六氫吡啶-1·基)-苯基】-5_曱 基-吡唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用{1-[3-(5-胺基-1H-吡唑 ^ ·4_基）-苯基]-六氫吡啶斗基卜二甲基-胺（實例108 ;階段108.1) 與2_(3,4_二氟-苯基）-3·酮基-丁腈（實例98 ;階段98.1)替代而製 成0 管例110 6-(3-氣苯基)-5·甲基-3-(3,4,5_三甲氧基苯基)-吡唑并[l，5-a】嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-2Η_吡唑各基胺替代而製成。 階段110.1 ·· 4-(3,4,5-三甲氧基-苯基）·2Η-吡唑-3-基胺 98806 -137- 200528103 一標題化合物係按實例以階段Η與1.2)中所述；使用（3,4,5-二甲氧基-苯基）-乙腈替代而製成。 實例111 6佩二氟-苯基)_S_甲基邻，4,5_三甲氧基_苯基)峨嗤并【㈣ 嘧啶-7-基胺 標題化合物係按實例72中所述；使用4似5_三甲氧基苯 基>2沁吡唑各基胺（實例110 ;階段110.1)與2-(3,4-二氟-苯基）-3-酮基-丁腈（實例98 ;階段98.1)替代而製成。 實例112 6 (3氣笨基>3-(3_甲氧基_苯基)甲基_吡唑并丨y-a】嘧啶冬基胺 ‘題化合物係按實例72中所述；使用4_(3_甲氧基_苯基）_ 2H-p比唾-3-基胺替代而製成。 4-(3-甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基胺 標題化合物係按實例1 (階段1.4與1.2)中所述；使用（3-甲 氧基-苯基）-乙腈替代而製成。 實例113 6-[7_胺基·3-(3,4-二甲氧基_苯基吡唑并丨嘧啶冬基卜 吡啶_2_醇 標題化合物係按實例1中所述；使用羥基_吡啶_2· 基）·3’基-丙腈與4<3,4-二曱氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基胺（實 例93 ;階段96.1)替代而製成。 實例114 6_窄基各(3,4-二甲氧基·苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7_基胺 標題化合物係按實例93中所述；使用4-(3,4-二曱氧基-苯 98806 -138- 200528103 基）-2H^比唾-3-基胺（實例93;階段93.1)替代而製成。 實姓11^ 3-(3,4_二甲氧基·苯基>6_(3-氟_亨基)_吡唑并丨嘧啶_7_基胺標題化合物係按實例114中所述；使用2_(3_氟_爷基>3，基 -丙腈替代而製成。 會例116 包含式（I)化合物之片劑1
具有下列組成而包含50毫克前述實例1_115中提及之任一 遵式（I)化合物作為活性成份，片劑，係使用例行方法 __組成： 活性成份 小麥澱粉 乳糖 膠態二氧化矽 滑石粉 硬脂酸鎂 50毫克 60毫克 50毫克 5毫克 9毫克
1毫克 175毫克 u·將活性成份與部份小麥澱粉、乳糖及膠態二氧化 石夕合併，並經過篩網壓製混合物。將另一部份之小麥澱粉 與5倍Ϊ之水，在水浴上混合，以形成糊劑，並將最初製成 之混合物與此糊劑捏合，直到形成微弱塑性團塊為止。使 乾燥顆粒壓縮經過具有篩孔尺寸3毫米之篩網，與其餘玉米 澱粉、硬脂酸鎂及滑石粉之預過篩混合物（1毫米篩網）混 合，並壓縮，以形成稍微雙凸片劑。 98806 -139- 200528103 實例117 包含式（I)化合物之片劑2 包含100毫克實例1-115之任一種式（I)化合物作為活性成 份之片劑，係按照標準程序，以下列組成製成： 組成： 活性成份 100毫克 結晶性乳糖 240毫克 Avicel 80毫克 PVPPXL 20毫克 Aerosil 2毫克 硬脂酸鎂 5毫克 447毫克 製造：將活性成份與載劑物質混合，並利用壓片機 (KorschEKO，Stempeldurchmesser 10 毫米）壓縮。 實例118 膠囊 具有下列組成而包含100毫克實例M15中所示任一種式 (I)化合物作為活性成份之膠囊，係根據標準程序製成： 組成： 活性成份 100毫克 Avicel 200毫克 PVPPXL 15毫克 Aerosil 2毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 318.5毫克 製造係經由將諸成份混合，並將彼等充填至1號硬明膠 98806 -140- 200528103 谬囊中而達成 义 藉由本發明化合物之激酶抑制 中實例化合物之活性測定’係使用上述測試方'、 ^待測式（I)化合物#层干> 去，另 性（，v去 物係展不對表4甲所示下列數酶之、、$ 被定差、 球< 居〖生）。於本文中使用之”活性,，
係
表* ·為具有;敫扭抑制之IC5〇值為1〇 _或較小： 98806 -141 -

Claims (1)

  1. 200528103 十、申請專利範圍： 一種式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於治療蛋白質激 酶依賴性疾病上之用途
    (I) 其中： 心為Η ;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之 雜芳基；經取代或未經取代之脂族殘基；官能基；或經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取 代或未經取代之脂族殘基，其係藉由一個連接基或原子連 接至吡唑并[l，5a]嘧啶基環； R3可為Η、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基、經取代或未經取代之脂族殘基，官^基，或經 取代或未經取代之脂族殘基，其可藉由一個連接基或原子 連接至吡唑并[l，5a]嘧啶基環， 至少一個&或&為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之雜芳基；或經取代或未經取代之雜芳基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由一個連接基或原子連接 至峨σ坐并[l，5a]嘧啶基環； A為Η、_素（譬如漠基）、脂族部份基團、官能基、經取 代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；且 Ri為Η、_素或低碳烷基。 2·如請求項1之用途， 98806 200528103 其中·β R2為Η ;低碳烷基；環烷基；芊基；苯并嘧吩基，被低碳 烧基取代之4丨哚基，視情況被低碳烧基取代之吡啶基或嘧 唑基；未經取代之苯基，或被一或兩個取代基取代之苯 基，取代基選自包括；i基、羥基、烷氧基、苄氧基、環 烧基、胺基、乙醯胺基、低碳烧基績醯胺及被一或兩個鹵 基取代之苯磺醯胺； R3為Η ;視情況被_基取代之低碳烷基；苯基、吡啶基或 噚唑基； Α為 (a) Η ; i基；苯并噻吩基；吡啶基；甲基六氫吡畊基苯氧 基；被低碳烷基取代之峭哚基； ⑻苯基，其係為未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括；單-、二-或三-低碳烷氧基，二低碳烷胺基， 嗎福琳基，視情況被烧基二取代， 六氫吡畊基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包 括低^烧基、低碳烧氧基、低碳烧基六氫P比Ϊ7井基、四氫外匕 略基、二烷胺基及低碳烷醇；且 1^為11， 或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療蛋白質激酶依賴性 疾病。 3·如請求項1或2之用途，其中激酶依賴性疾病為依賴 c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-1、Flt-3、Her-1、KDR、PDGFR- 激酶、c_Src、RET_受體激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、 98806 200528103 FGF-R4、Ephrin受體激酶（例如EphB2激酶、邱沾4激酶及相 關 Eph 激酶）、絡蛋白激酶（CK-1、CK_2、G-CK)、Pak、ALK、 ZAP70、址1、址2、Axl、Cdkl、cdk4、Cdk5、Met、FAK、 Pyk2、Syk、胰島素受體激酶、Tie-2，或激酶之構成上活化 突變型（活化激酶），譬如Bcr-Abl、c_Kit、&Raf、抓-3、 FGF-R3、PDGF_受體、黯及遍者，與（尤其是迷行高度表 現或/舌化）激@母依賴性疾病，或依賴激酶途徑活化作用之 疾病’或依賴任兩種或多種剛提及激酶之疾病。 4·如明求X頁中任-項之用途，其中激酶依賴性疾病為依 賴 〇Abl、Flt-3、KDR、c-Src、RED、EphB4、c-kit、cdk卜 FGFR]、 c-raf、Her-1、Ins_R 或 Tek 者。 5·如請求項“中任一項之用途，其中欲被治療之疾病為增 生疾病，較佳為良性或尤其是惡性腫瘤，更佳為腦部、腎 臟、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃（尤其是胃腫瘤）、卵 巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺臟、陰道、甲狀腺之 癌瘤，肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤，或胃腸 癌尤其疋結腸癌或結腸直腸腺瘤，或頸部與頭部腫瘤， 表皮過度增生，尤其是牛皮癣，前列腺增生，腫瘤形成， 尤其是上皮特性，較佳為乳房癌，或白血病。 6·如睛求項1-5中任-項之用途，其中欲被治療之疾病係被 持續血管生成所觸發，譬如牛皮癖；卡波西氏肉瘤；再狹 窄，例如血管支架所引致之再狹窄；子宮内膜組織異位形 成；克隆氏病；霍奇金（Hodgkin)氏疾病；白血病；關節炎， 譬如風濕性關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼睛疾病，譬 98806 200528103 如糖尿病患者之視網膜病與新血管青光眼；腎病，譬如絲 :體':生腎炎；糖尿病患者之腎病；惡性腎硬變；血栓形成 微血管病徵候簇；移植物排斥與非炎性腎血管球病變；纖 維變性疾病’ #如肝硬化；腎小球環間膜細胞增生疾病； 動脈硬化；神㈣織傷害；及抑制氣脹㈣治療後之金管 再堵塞，供使用於血管修補或在插入用於保持血管打開之 機械裝置譬如血管支架後，作為免疫抑制劑，作為不留傷 范傷口癒合之助劑，及用於治療老斑與接觸性皮膚炎。 一種式（I)化合物： NM
    R2為Η ;經取代或未經取代之芳基；經取代或未經取代之 雜芳基；脂族殘基；官能基；或經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜芳基或脂族殘基，其係藉由—個土連 接基或原子連接至吡唑并[Ua]嘧啶基環； R3可為Η、經取代或未經取代之芳基、雜芳基、脂族殘基， 官能基，或脂族殘基，其可藉由—個連接基或原子連接至 吡唑并[l，5a]嘧啶基環， 至少一似2仏為經取代或未經取代之芳基；經取代或未 經取代之㈣基；❹取代或未絲代之㈣基或經取代 或未經取代之芳基殘基，其係藉由—個連接基或原子連接 至辦[1，職基環，且其條件是、與A兩者不能夠 98806 200528103 皆為未經取代之笨基； ^ 人為^1、鹵素（譬如溴基）、脂族部份基團、官能基、經取 • 代或未經取代之芳基或雜芳基；且 Ri為Η、鹵素或低碳烷基， 或其藥學上可接受之鹽。 8·如請求項7之化合物，其中； R2為Η ;低碳烷基；環烷基；苄基；苯并嘧吩基，被低碳 烷基取代之吲哚基，視情況被低碳烷基取代之吡啶基或嘍 _ 唑基；未經取代之苯基或被一或兩個取代基取代之笨基， 取代基選自包括：鹵基、羥基、烷氧基、苄氧基、環烷基、 胺基、乙醯胺基、低碳烷基磺醯胺及被一或兩個_基取代 之苯磺醯胺； &為Η ;視情況被鹵基取代之低碳烷基；苯基、吡啶基或 吟唑基； Α為 ^ ⑻H 基；苯并嘧吩基；吡啶基；曱基六氫吡畊基苯氧 基；被低碳烷基取代之吲哚基； (b)苯基，其係為未經取代或被一或多個取代基取代，取代 基選自包括；單-、二-或三-低碳烷氧基，二低碳烷胺基， 嗎福啉基，視情況被烷基二取代， ' 六氫吡畊基，其係被一或多個取代基取代，取代基選自包 * 括低破烧基、低碳烧氧基、低碳烧基六氫说p井基、四氫外匕 咯基、二烷胺基及低碳烷醇；且 I為Η ; 98806 200528103 /、、件疋’ 與a兩者不能夠皆為未經取代之苯基。 9· -種化合物，其係選自包括： (7胺基·3-[4_(4-甲基-六氫吡畊小基）-苯基；μ比唑并[l，5-a] % σ定心基卜酚； 6分卞氧基-苯基）-3-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1·基 >苯基]•吡唑 并[l，5-a]嘧啶_7_基}_酚； 6分甲氧基·苯基）各[4-(4-曱基-六氫吡畊_1_基）_笨基吡唑 并[l，5-a]嘧啶_7_基胺； 6_〇二甲氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基·六氫吡畊+基 >苯基]_ 外匕°坐并[1，5々]嘧啶-7-基胺； 6_(34氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-六氫吡啼-i-基）_笨基吡唑 并[l，5_a]嘧啶·7_基胺； 6 (4-氟本基）_3_[4-(4-甲基-六氫峨ρ井-1-基）_笨基]^比σ坐并 [l，5-a]嘧啶基胺； 6-(3-氣苯基）各[4_(4_甲基·六氫π比π井—μ基）_苯基]_?比σ坐并 [l，5-a]嘧啶；基胺； 3-[4-(4-曱基-六氫ϊι比π井-1-基）_苯基]各苯基比σ坐并[1，5<0密 啶-7-基胺； 5- 甲基各[4_(4-曱基·六氫吡畊-1-基）-笨基]冬苯基^比唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6- 甲基-3-[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-5-苯基—比唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； N-{4-[7-胺基-3-(4-二甲胺基-苯基）-p比唾并[i，5-a]。密淀各基]· 苯基}-2,3-二氣-苯績醢胺； 98806 200528103 4-氣-苯磺酸4-[7-胺基-3-(4-二甲胺基_苯基）_吡唑并以， 啶-6-基]-苯酯； ’ ^ 胺； 6-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基各苯基峭唾并[以小密咬j基 3-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基_6-苯基峭唑并[丨，^]嘧啶々·美 胺； & 吡唑并[l，5_a]嘧啶 6-(4-溴苯基）-3-(4-甲氧基-苯基>5·甲基_ -7-基胺； ❿ 6-(4-溴苯基）-5-甲基斗苯基-吡唑并嘧啶_7·基胺； 6-(2,6-二氯-苯基>3_苯基_峨唑并嘧啶_7_基胺； 3-(3_甲氧基_苯基）各苯基·吡唑并[丨’5^嘧啶基胺； 3-溴基-5-苯基—比唑并[i’M嘧啶；基胺； 6-苯并[b]P塞吩各基-3-[4-(4-甲基·六_ w ,甘、 L、T丞，、虱吡畊小基）_笨基]•吡 σ坐开[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3_(4-溴笨基）-5-苯基·峨唑并[丨，^]嘧啶_7_基胺； [(4甲基-六nm )_苯基]如塞吩·3·基巧比σ坐并 [1，5·小密啶：基胺； 开 嗤并[l，5-a]哺σ定尽 笨并[b]嘍吩各基-1-(3_甲氧基_苯基）_吡 基胺； 峨嗤并[l，5-a]嘧 •六氫吡畊_1_基）-苯基]_吡唑 1 笨并i[4-(4-甲基-六氫吡啡+基）_苯基 啶-7-基胺； (甲氡基-苯基)_3_[3-(4-曱基 开[1，5、a]，啶；基胺； 6仆甲基-m，嗓_3_基糾叫甲基·六氫p比啡+基)_苯基]_ 98806 200528103 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-甲氧基-苯基）各[4-(4-甲基-六氫吡畊+基）_苯基]-吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(2-甲氧基-苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊_；[_基）_苯基]_吡σ坐 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-甲氧基-苯基）各吡啶-3-基-吡唑并[丨，^]嘧啶孚基胺； 3- {7-胺基_3·[3_(4-甲基·六氫吡畊·i•基 >苯基]峭唑并 嘧啶-6-基}_酚； 6-(3-苄氧基-苯基>3-[2-甲氧基-5-(4_甲基_六氫吡畊+基）_ 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； M7-胺基-3-0甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊基）_苯基]^比 唑并[l，5-a]嘧啶-6-基}-酚； 6-(2-卞氧基-苯基）·3_[4-(4-甲基-六氫吡啡基）·苯基]比唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2-{7-胺基-3-[4-(4·甲基-六氫外卜井-1-基）·苯基]^比σ坐并 嘴σ定-6-基}-紛； 6普苄氧基-苯基）-3_[4-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 4- {7-胺基_3-[4-(4-曱基-六氫p比呼-1-基）_苯基]•峨σ坐并[i，5-a] % °定-6-基}-盼； 6-(2-苄氧基-苯基）-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基 >苯基]•吡唑 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2-{7-胺基各[3-(4-曱基-六氫p比喷小基）-苯基]^比嗤并[i，5_a] 嘧啶-6-基}-酚； 98806 200528103 6-(4-爷氧基-苯基）·3_[3-(4-甲基-六氫吡畊小基)-苯基比。坐 并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； M7-胺基各[3-(4_甲基-六氳峨畊小基）_苯基p比唑并[154] 吻°定-6-基}-盼； 6-(2-爷氧基-苯基）-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基·六氫π比畊_1_基）· 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基胺； 2- {7-胺基-3-[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊-i-基 >苯基 >吡 上弁[l，5-a]ue π定 _6-基}-紛； 6-(4-爷氧基-苯基甲氧基_5_(4_甲基_六氫吡畊_丨_基 苯基]-吡唑并[l，5_a]嘧啶_7-基胺； 4-{7-胺基各[2_甲氧基_5-(4_甲基_六氫吡畊+基）_苯基 >吡 吐弁[l，5-a]^i σ定 _6-基}盼； 6-(3-苄氧基-苯基）-3^-甲基_m•啕哚_3_基）·吡唑并[^-幻嘧 啶-7-基胺； 3- [7-胺基-3仆甲基_1Η，哚冰基）_吡唑并[丨^]嘧啶_6·基]- 酚； 3-[7-胺基各吡啶冬基·吡唑并[1>a]嘧啶各基]_酚； 6-(3-卞氧基-苯基）冬(2-甲氧基_苯基）_吡唑并Ik]嘧啶尽 基胺； 3 P月女基甲氧基-苯基 >比唑并嘧啶各基]—酚，· 3-[3-(4-甲基-六氫吡，井-丨_基）_苯基]_6_嘧吩_3_基_峨唑并 [1»密咬-7_基胺； 3-(2/甲乳基_5-(4•甲基_六氫吡畊小基）_苯基]_6_噻吩_3_基· 峨唾并[l，5_a]嘧啶_7-基胺； 98806 200528103 3-[4-(4-甲基-六氫p比啡-1-基）-苯基]-6-P比咬_4_基比唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-胺基-苯基）-3-[3-(4-甲基-六氫p比p井小基）_苯基]^比α坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-胺基-苯基）-3-[4-(4-曱基-六氫p比呼-μ基）_苯基]^比唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(2-胺基·苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊_1_基）_苯基]_吡唑并 [l，5-a]嘧唆-7-基胺； 3-[4-(4-甲基-六氫叶卜井小基）·苯基]_6_(4_甲基^塞0坐_2_基）_外匕 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-本并[b]p塞吩-3-基-3-[2_甲氧基_5-(4·曱基六氫P比p井+基）_ 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基胺； 6-苯并[b]嘍吩-3-基-3-[4-甲氧基-苯基）_吡唑并[丨，5_a]嘧啶·7_ 基胺； 曱氧基-苯基）如塞吩-3-基-峨。坐并[i，5-a]。密咬-7-基胺； 6-(3-爷氧基-苯基）-3-(3-甲氧基-苯基）_峨ϋ坐并[1，5_小密。定_7_ 基胺； Η7-胺基各(3-甲氧基-苯基）_吡唑并[i，5-a]嘧啶各基]着； (M7-胺基-3-[4-(4-甲基··六氫吡畊-1-基）_苯基]比唑并 σ密咬-6-基卜苯基）_胺甲基酸乙酯； 6-(3-氯笨基）_5_甲基·3-[3-(4-甲基·六氫吡畊小基 >苯基]-吡 σ坐并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-0氯笨基）-5-甲基-3_[4-(4-甲基-六氫吡畊_1_基 >苯基]_吡 σ坐并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 -10- 200528103 6_(3_氯笨基）各[2-甲氧基-5-(4-甲基-六氫吡畊·;!_基 >苯 基甲基^比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6 (3"*氯笨基）-3-[2_甲氧基-4-(4•甲基-六氫p比p井小基 >苯 基]-5-甲基^比唑并纠嘧啶尽基胺； 3-R胺基_3-[2_甲氧基-4-(4-甲基-六氫吡畊-丨_基）·苯基]_,比 嗤并[l，5-a]嘧啶各基卜酚； 6_(2-氯苯基）-3-[4-(4-甲基-六氫吡畊-l-基）_苯基]_吡唑并 [l，5-a]嘧啶_7_基胺； 6-(2-氯笨基）各[3-(4•甲基-六氫吡畊小基）_苯基 >吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟本基）-5-甲基-3-[4-(4-甲基-六氫外|^井_丨_基）_苯基]^比 σ坐并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5-甲基各[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣苯基）-5_甲基-3-{3_[4-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-六氫吡 畊小基]-苯基卜吡唑并[l，5-a]嘧啶基胺； 6-(3-氣基冰氟苯基）-5-曱基-H3_(4_甲基_六氫吡畊+基）_苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣基-4-氟苯基)-5-甲基_3_[4_(4_甲基·六氫吡畊-丨_基）·苯 基]比唾并[1，54>密咬-7-基胺； 6-(3-漠苯基）-5-曱基各[3_(4_甲基-六氫吡畊小基）_苯基]_吡 唑并[l，5-a]^唆-7-基胺； 6-(3-漠4基）各[3-(4-甲基_六氫吡畊小基 >苯基]_吡唾并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 .11 - 200528103 6-(3_溴苯基）-3-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基 >苯基]•吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）-5-甲基-3-(3-嗎福啉冰基-苯基）-吡唑并[丨5_a] 嘧啶-7-基胺； 6-(3_氣苯基）-3-(4_甲氧基苯基）士甲基·吡唑并[丨，^]嘧啶 -7-基胺； 6-(3-氯笨基）-3-[3-((2R，6S)-2,6-二甲基-嗎福琳 _4·基 y 笨基]_5_ 甲基·峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 2-(4-{3-[7-胺基-6-(3-氯苯基）_5_甲基_吡唑并DAa]嘧咬_3_ 基]-苯基}-六氫吡畊-1-基）_乙醇； 6-芊基·3_〇(4-曱基-六氫吡畊基）_苯基p比唑并[^5姊密 σ定-7-基胺； 6-(3_氣苯基）-3-(3,4-二甲氧基-苯基）_5_氟基曱基_吡唑并 [1，5-&]^密 α定-7-基胺； 6-(3-氣本基）-3-(3，4-^一甲氧基苯基）-5-甲基比唾并[1，5-外密 。定-7-基胺； 6-(3-氯基-4-氟苯基）-3·(3,4-二甲氧基-苯基）-5-甲基4比。坐并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣基-4-氟苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-5-甲基比tr坐并 [1,5-a]1^ σ定-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-5-曱基比唾并[i，5-a]哺咬 -7-基月安， 2-(4-{3-[7-胺基-6-(4-1 苯基）-5-曱基-外匕嗤并[i，5-a]^ σ定-3- 基]-苯基}-六氮ρ比味_1-基）-乙醉； 98806 •12- 200528103 6-(3,4-二氟-苯基）-5-甲基各[3-(4_甲基-六氫吡畊+基）苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3,4-二氟-苯基）-3-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-甲基·吡唑并 [1，5心]嘧。定_7_基胺； 2-(4-{3-[7-胺基-6-(3-氣基-4-氟苯基）-5-甲基^比唾并[i，5-ap密 唆-3-基]苯基}-六氫p比呼小基）乙醇； 2- (4-{3_[7-胺基·6_(3,4-二氟苯基）-5_甲基·P比唑并[l，5-a]嘧啶 -3-基]-苯基}-六氫u比p井—1-基）_乙醇； 6-(3-氣本基）-5-甲基-3-[3_(4-四氫ρ比洛-1-基-六氳P比σ定小基）· 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5-甲基-3-[3-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶+基）_ 苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氣苯基）-3_[3-(4-二乙胺基-六氫吡啶·ι·基）·苯基甲 基-批唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 3- [3-(4-二乙胺基-六氫吡啶小基）_苯基]各(4-氟苯基）_5_甲 基-峨唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5_甲基_3-[3_(4-曱基_4_氧基·六氫吡畊·丨_基)_苯 基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(4-氟苯基）-5_甲基冬[3_(4_甲基_M_二氧基_六氫吡畊小 基）-苯基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）各[3-(4·二曱胺基-六氫吡啶小基）_苯基]_5_甲 基4唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6_(3,4_二氟-苯基）_3_|；3_(4_二甲胺基_六氫吡啶小基苯基]_5_ 甲基^比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 98806 -13- 200528103 6-(3-氯苯基）_5_甲基冬(3,4,5·三甲氧基_苯基）_吡唑并以，5_a] 嘧唆-7-基胺； 6-(3,4-二氟-苯基）_5_甲基j(3,4,5-三甲氧基_苯基 >吡唑并 [l，5-a]嘧啶-7-基胺； 6-(3-氯苯基）_3-(3-甲氧基-苯基>5_甲基-吡唑并嘧啶 -7-基胺； 6-[7-胺基-3-(3,4_二甲氧基_苯基）_吡唑并[丨^嘧啶各基 峨°定-2-醇； 6-卞基_3<3,4-二甲氧基-苯基）_吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺； 及 3-(3,4-二甲氧基-苯基）各(3_氟_苄基）_吡唑并[丨，^]嘧啶^ 基胺。 10·—種如請求項7、8或9之化合物在醫藥組合物製備上之用 途。 11· 一種醫藥組合物，其包含如請求項7、8或9之化合物。 12. —種醫藥組合物，其包含如請求項7、8或9之化合物，及 可接受之醫藥載劑。 13. —種如請求項i或2之化合物在醫藥組合物製備上之用 途’該藥劑係用於治療激酶依賴性疾病。 14. 一種製備如請求項7、8或9之化合物之方法，其包括： ⑻使腈，A-CH2cN，與甲酸乙酷，於有機溶劑存在下反 應，以形成經取代之3-酮基-丙腈， (b)使步驟⑻之經取代3__基-丙腈與胼單水合物，在有機溶 劑中縮合，以形成式（III) 2H-批唑基胺： 98806 -14- 200528103
    (C)使經取代之腈，於乙醇化物與甲酸乙酯存在下曱醯化， 以製備式（II) 3-酮基-丙腈：
    (d)使式（II) 3-酮基-丙腈與式（III) 2H-吡唑-3-基胺類，於有機溶 劑存在下縮合，以形成式（I)化合物。
    98806 -15- 200528103 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98806
TW094101852A 2004-01-22 2005-01-21 Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-amine derivatives for use in the treatment of protein kinase dependent diseases TW200528103A (en)

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