TW200524918A - Organic compounds - Google Patents

Description

200524918 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本舍明係關於雜環化合物、含右兮望 切 &頁邊寻雜％化合物之醫藥 組合物以及藉由使用該等化合物. 丁丨匕口籾木/σ療由過氧化物酶增殖 體活化受體（PPAR)活性所介導之病症的方法。 【發明内容】 因此，本發明提供下式⑴之化合物、或其光學異構體 或其多，光&學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽：

其中，L係選自由

下列各基團組成之群的基團

(III) 其中

Ri係氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、芳烷基 或環烧基； R2係氫、羥基、氧基、視情況經取代之烷基、芳基、芳 烷基、烷氧基、芳氡基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳 烷硫基； R3係氫；或 經組合之R2及係伸烧基，該伸烧基連同r〗及&所附著 至之碳原子一起形成稠合5員至7員環；或 經組合之R2及Rs係其所附著至之碳原子之間的鍵結； 92806.doc 200524918 η為0或整數1或2 ;

Ya係氫；或 經組合之Ya及112係其所附著至之碳原子之間的鍵結； R4a係氮；或 經組合之尺心及Ya係其所附著至之碳原子之間的鍵結；

Rn係氫、視情況經取代之烷基、烷氧基或鹵素； m為整數1或2 ;

Yb係氫； R4b係氯；或 經組合之Ra及Yb係其所附著至之碳原子之間的鍵結； R及R’獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、烷氧基、 方烧基或雜方烧基；或 子一起形成視情 ^，其限制條件 經組合之R及R’連同其所附著至之碳原 況經取代之稠合5員至6員芳族環或雜芳族 為R及R7付著至相互鄰接的碳原子；或 R-C&Rf-C可獨立地經氮置換； Χι係-Z-(CH2)p-Q-W，其中 Z係一鍵結、0、s、S(O)或 s(0)2 ;或 Z係-C(0)NR5-，其中 R5係氫、烧基或芳烧基； p係1至8之整數； Q係一鍵結；或 Q係-0(CH2)r-或 _S(CH2)r-，其中 r為0或1至8之整數；或 92806.doc 200524918 Q係-OCCHsVsO-、-SCCHJuO-、-S(CH2V8S-或-C(O)-; 或 Q係-c(o)nr6-，其中 R6係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基或雜芳烷基；或 Q係-NR7-、-NR7C(0)_、-NR7C(0)NR8-或-nr7c(o)o-， 其中 R7係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 务燒基或雜芳烧基；

Rs係氫、烷基或芳烷基； w係環烷基、芳基、雜環基、芳烷基或雜芳烷基；或 〜及化6連同其所附著至之氮原子一起形成8員至12員雙 壞’該8員至12員雙環可視情況經取代或可含有選自氧、氮 及硫的另一雜原子； X2係-C(R9)2-、〇、s 或-NR10-，其中 I係氫或低碳數烷基；

Rio係氫、烷基或芳烧基； -、限制條件為·當Z為〇、p為卜q為一鍵結、&為_C(R士-(其 中，R9為氫）且Xi位於4_位上時，W不為2-甲基喹啉基； 或當Z為一鍵結、P為1、Q為一鍵結、X2g-NR10-(其中，Rl〇 為虱）且X!位於4-位上時，W不為2-丁基_4_氣巧_羥曱基咪唑 -1 基。 本I明之化合物結合至過氧化物酶增殖體活化受體 (PPAR)，因此本發明提供用於治療哺乳動物中由ppAR活性 92806.doc 200524918 等病症包括：血脂異常、血脂 油二醋血症、心力衰竭、心肌 、高血壓、肥胖症、炎症、關 所介導之病症的醫藥劑。該 過多、動脈粥狀硬化、高甘 梗死、血管疾病、心血管病 節炎、癌症、阿兹海默症、皮膚病症、呼吸道疾病、眼睛 病症、發炎性腸病（IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病以及 涉及受損葡萄糖耐受性、高血糖及胰島素抵抗力的病症， 例如1型及2型糖尿病以及X症候群。 以下列出用於描述本發明之化合物的各種術語之定義。 除非該等定義在特定情況中單獨地或作為一更大基團之一 部分而另外受到限制，例如，當某個基團之附著點受限於 彼基團内之特定原子時，該附著點由該特定原子上之箭頭 界定，否則該等定義適用於本說明書全篇中所使用之術語。 術語”視情況經取代之烷基，，係指具有1至2〇個碳原子（較 佳1至7個碳原子）的未經取代或經取代之直鏈或支鏈烴 基。例示性未經取代之烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、 庚基、4,4-二曱基戊基、辛基及類似基團。經取代之烧基包 括（但不限於）經一或多個下列基團取代的烷基：_基、經 基、環烧基、烷醯基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷醯基 氧基、fe基、烧基胺基、二烧基胺基、烧酸基胺基、硫醇 基纟元石’11*基、烧基硫逐、烧基續酷基、芳基續酿基、雜芳 基磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳 基、烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、雜環基，其中雜環基 包括H u木基、咪σ坐基、咬喃基、α塞吩基、σ塞嗤基、σ比略院 92806.doc 200524918 基比疋基、嘴啶基、呱啶基、嗎啉基及類似基團。 術語，，低碳數貌基"係指彼等具有⑴個（較佳…個）碳 原子的如上所述之烷基。 術語”齒素，，或，，鹵基"係指氟、氯、漠及碘。 術語，，稀基”係指具有至少兩個碳原子且另外在附著點上 含有-碳·碳雙鍵的任何上錢基。較佳為具有兩個至四個 碳原子的基團。 入術語"块基’’係指具有至少兩個碳原子且另外在附著點上 含有一碳-碳三鍵的任何上述烷基。較佳為具有兩個至四個 碳原子的基團。 術語”伸烷基，，係指由單鍵連接的丨至6個碳原子之直鏈橋 (例汝（CH2)X-，其中x為1至6)，其可由一或多個選自氧、 硫及氮的雜原子間斷，且其可經丨至3個諸如以下基團之取 代基取代·烧基、烧氧基、鹵基、經基、環烷基、炫醯基、 烷基氧基烷氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、二烷基 胺基、醯胺基、胺基甲醯基、硫醇基、烷硫基、烷基硫逐、 磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基、硝基、氰基、羧基、烷氧 板基、方基、芳烷氧基、胍基、雜環基，其中雜環基包括 吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、 吡啶基、嘧啶基、呱啶基、嗎啉基及類似基團。 術^環烧基’’係指具有3至丨2個碳原子的視情況經取代 之單環、雙環或三環烴基，其中每一種基團均可視情況經 一或多個諸如以下基團之取代基取代··烷基、鹵基、氧基、 、，一 tj- 經土、烧氧基、烷醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 92806.doc -10- 200524918 硫醇基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰 基、烷基-及芳基磺醯基、磺醯胺基、雜環基及類似基團。 例示性單環烴基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基、環戊烯基、環己基及環己烯基及類似基團。 例示性雙環烴基包括：冰片基、吲。朵基、六氫吲哚基、 四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、 雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6·三 甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及類似基團。 例示性三環烴基包括金剛烷基及類似基團。 術語”烷氧基’’係指烷基-0-。 術語”醯基’’係指烷醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳基烷醯 基或雜芳基烧醯基。 術語”烷醯基”係指烷基-c(o)-。 術語11烷醯基氧基”係指烷基-c(o)-o-。 術語”烷基胺基”及f’二烷基胺基π分別指烷基-NH-及（烷 基）2Ν-。 術語’’烷醯基胺基’’係指烷基-C(0)-NH-。 術語ff烷硫基’’係指烷基-S-。 術語π烷基胺基硫代羰基”係指烷基-NHC(S)-。 術語’’三烷基甲矽烷基”係指（烷基）3Si-。 術語π三烷基曱矽烷氧基π係指（烷基）3SiO-。 術語”烷基硫逐’’係指烷基-S(O)-。 術語π烷基磺醯基’’係指烷基-S(〇）2-。 術語’’烷氧羰基’’係指烷基-O-C(O)-。 92806.doc -11 - 200524918 術語ff烷氧羰基氧基”係指烷基-o-c(o)o-。 術語π胺基甲醯基”係指烷基·ΝΗ0(Ο)-、（烷基）2NC(0)-、 芳基-NHC(O)-、烷基（芳基）-NC(0)-、雜芳基-NHC(O)-、烷 基（雜芳基）-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-及烷基（芳烷 基）-NC(0)· 〇 術語”芳基’’係指在環部分内具有6至12個碳原子的單環 或雙環芳族烴基，例如苯基、萘基、四氫萘基、聯苯基及 二苯基，其中每一種基團均可視情況經一至四個諸如以下 基團之取代基取代：烧基、齒基、經基、烧氧基、烧酸基、 烷醯基氧基、視情況經取代之胺基、硫醇基、烷硫基、硝 基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、烷基硫逐、烷基-及芳基磺醯基、磺醯胺基、雜環醯基及類似基團。 術語’’單環芳基’’係指在芳基下所描述的視情況經取代之 苯基。 術語’’芳烷基”係指直接藉由烷基鍵結的芳基，例如苄基。 術語”芳烷硫基"係指芳烷基-S-。 術語’’芳烷氧基’’係指直接藉由烷氧基鍵結的芳基。 術語’’芳基磺醯基”係指芳基-s(o)2-。 術語’’芳硫基”係指芳基-S-。 術語’’芳醯基”係指芳基-c(o)-。 術語’’芳醯基胺基’’係指芳基-C(0)-NH-。 術語’’芳氧羰基’’係指芳基-O-C(O)-。 術語’’雜環基”或f’雜環’’係指視情況經取代的完全飽和或 不飽和的芳族或非芳族環基，例如，其可為4員至7員單環、 92806.doc -12- 200524918 7貝至12員雙環或1〇員至15員三環之環系統，其在含有至少 -碳原：的環中具有至少一雜原子。含有雜原子的雜環基 之每一 ％均可具有選自氮原子、氧原子及硫原子的1個、2 個或3個雜原子，其中氮及硫雜原子亦可視情況經氧化。雜 環基可附著於雜原子或碳原子上。 例不性單環雜環基包括：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、 氧^ 丁環基、II比唾琳基、咪唾基、三唾基、味唾琳基、咪 唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻 唑基、噗二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋 喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、呱啶基、呱嗪基、 2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2_氧代^比咯烷基、氧代氮 平基鼠呼基、‘呢Π定酮基、。比σ定基、ϋ比σ秦基、喷σ定基、 達秦基、四氫ϋ比喃基、嗎琳基、噻嗎琳基、噻嗎琳基亞硬、 土馬4 木基石風、1，3 _ _氣戊環及四敦-1，1 -二α惡H塞吩基及類似基 團。 例示性雙環雜環基包括：,σ朵基、二氫H α朵基、苯幷嗟 。坐基、笨幷噁嗪基、苯幷噁唑基、苯幷噻吩基、苯幷噻嗪 基、查寧環基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹 琳基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯幷咪唑基、笨幷 °比喃基、吲嗪基、苯幷呋喃基、色酮基、香豆基、苯幷吧 喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃 並°比咬基（例如，呋喃並[2,3-C]a比啶基、呋喃並[3,2-b]-吡啶 基或σ夫喃並[2，3-b]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基 (例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基）、酞嗪基及類似基團。 92806.doc -13- 200524918 例示性三環雜環基包括：°弄σ坐基、二苯幷氮坪基、二°塞 吩並氮呼基、苯幷吲哚基、菲繞淋基、吖啶基、菲啶基、 菲噁嗓基、菲σ塞嗓基、氧雜蒽基、哜琳基及類似基團。 術語’’雜環基’’包括經取代之雜環基。經取代之雜環基係 指經1個、2個或3個由下列各基團組成之群中選出的取代基 取代之雜環基： (a) 烧基； (b) 羥基（或受保護之羥基）； (c) 鹵基； (d) 氧基（意即=0); (e) 視情況經取代之胺基、烷基胺基或二烷基胺基； (f) 烷氧基； (g) 環烧基； (h) 羧基； (i) 雜環氧基； (j) 烷氧羰基，例如未經取代之低碳數烷氧羰基； (k) 巯基； (l) 硝基； (m) 氰基； (η)績酿胺基、績酸胺基烧基、績酿胺基芳基或績S篮胺基 二烷基； (〇)烷基羰氧基； (Ρ)芳基羰氧基； (q)芳硫基； 92806.doc -14- 200524918 (r) 芳氧基； (s) 烷硫基； ⑴甲醯基； (u) 胺基甲醯基； (v) 芳烷基；或 (w) 經以下各基團取代之芳基：烷基、環烷基、烷氧基、 經基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基或ώ基。 術語π雜環氧基”指代藉由氧橋鍵結之雜環基。 術語”雜芳基”係指諸如單環或雙環芳基之芳族雜環，例 如°比σ各基、ϋ比唾基、味嗤基、嚼σ坐基、異σ惡吐基、嗟σ坐基、 異°塞σ坐基、吱喃基、σ塞吩基、吼σ定基、σ比嗓基、嘴σ定基、 噠σ秦基、叫I σ朵基、苯幷°塞σ坐基、苯幷°惡σ坐基、苯幷售吩基、 喹琳基、異喹琳基、苯幷咪唑基、苯幷吱喃基及類似基團， 其可視情況經（例如）低碳數烷基、低碳數烷氧基或齒基取 代。 術語’’雜芳基磺醯基’’係指雜芳基-s(o)2-。 術語”雜芳醯基’’係指雜芳基-c(o)-。 術語’’雜芳烷基’’係指藉由烷基鍵結之雜芳基。 本發明之任何化合物的醫藥上可接受之鹽係指由鹼形成 的鹽，意即陽離子鹽，例如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽（例如， 鈉鹽、链鹽、钟鹽、妈鹽、鎮鹽）以及錢鹽（例如，錢鹽、三 曱基銨鹽、二乙基銨鹽及參（羥曱基）-曱基-銨鹽）及胺基酸 β简 〇 類似地，在諸如啦σ定基或σ惡嗤基之驗性基團組成結構之 92806.doc -15- 200524918 一部分的條件下，可能形成酸加成鹽，例如彼等由礦物酸、 有機羧酸及有機磺酸（例如，鹽酸、馬來酸及甲磺酸）所形成 的酸加成鹽。 本發明之任何化合物的前藥衍生物係該等化合物的具有 如下性質之衍生物：其在投予後，藉由某種化學或生理過 程活體内釋放母體化合物，例如，前藥在達到生理pH值時 或藉由酶作用轉化成母體化合物。例示性前藥衍生物係（例 如）游離羧酸酯以及硫醇類、醇類或酚類的^醯基及〇_醯基 衍生物’其中醯基具有本文所定義之含義。較佳為在生理 條件下可藉由溶劑分解作用轉化成母體羧酸的醫藥上可接 受之酯衍生物，例如，低碳數烷基酯、環烷基酯、低碳數 烯基酯、苄基酯、經單取代或雙取代之低碳數烷基酯，例 士 ω (胺基、單_或二低碳數烧基胺基、竣基、低碳數烧氧幾 基）·低碳數烷基酯、α_(低碳數烷醯基氧基、低碳數烷氧羰 基或二低碳數烷基胺基羰基）·低碳數烷基酯，例如特戊醯氧 基甲基酯，以及此項技術中常用之類似物。 視取代基之性質而；t，本發明之化合物可具有—或多個 :對稱中心。所得之非對映異構體、光學異構體（即，對映 異構體）及幾何異構體均涵蓋於本發明中。 如前文所述，本發明提供了式⑴之苯乙酸衍生物、含有 該等笨乙酸衍生物的醫藥組合物、用於製備該等化合物的 :法以及藉由投予治療有效劑量之本發明之化合物或其醫 樂組合物來治療由職活性所介導之病症的方法。 較佳為具有下式⑽之式⑴之化合物、或其光學異構 92806.doc -16- 200524918 或其醫藥上可接受之 體、或其多種光學異構體之混合物、

其中，L係選自由下列各基團組成之群的基團：

Ri係氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、芳烷基 或壞烧基； R2係氫、經基、氧基、視情況經取代之烷基、芳基、芳 烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳 烷硫基； R3係氫；或 經組合之心及汉3係伸烷基，該伸烷基連同R2及r3所附著 至之碳原子一起形成稠合5員至7員環；或 經組合之R2及I係其所附著至之碳原子之間的鍵結； η為1，

Ya係氫；或 經組合之Ya及R2係其所附著至之碳原子之間的鍵結； R4a係氳；或 經組合之Rh及Ya係其所附著至之碳原子之間的鍵結； 92806.doc -17- 200524918 R”係氫、視情況經取代之烷基、烷氧基或鹵素； m為1 ;

Yb係氫； R4b係氫；或 經組合之R4b及Yb係其所附著至之碳原子之間的鍵結； R及R’獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、烷氧基、 芳烧基或雜芳烧基；或 經組合之R及Rf連同其所附著至之碳原子一起形成視情 況經取代之稠合5員至6員芳族環或雜芳族環，其限制條件 為R及R’附著至相互鄰接的碳原子；或 Z係一鍵結、Ο或S ; p為1至8之整數； Q係一鍵結；或 Q係 _0(CH2)r-或-S(CH2)r_，其中 r為0或1至8之整數；或 Q係-C(0)NR6-，其中 R6係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 芳烧基或雜芳烧基；或 Q係-NR7-、-NR7C(0)-、-NR7C(0)NR8-或-NR7C(0)0-， 其中 R7係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基或雜芳烷基； r8係氫、烷基或芳烷基； W係環烷基、芳基、雜環基、芳烷基或雜芳烷基；或 92806.doc -18- 200524918 W及&連同其所附著至之氮原子一起形成8員至12員雙 環，該8員至12員雙環可視情況經取代或可含有選自氧、氮 及硫的另一雜原子； X2S_C(R9)2-、0、S 或-NR10_，其中 R9係氫或低碳數烷基；

Rio係氫或低碳數烷基。 車父佳為滿足下列條件之式（IA)之化合物、或其光學異構 體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之 鹽：其中，

Ri係氫或視情況經取代之烧基； R2及R3係氫；

Ya及Yb係氫； &4a及R4b係氫； R及R’獨立地為氫、_素、視情況經取代之Cw烷基或〔Η 烧氧基； P為1至5之整數； Q係一鍵結；或 卩係_0(0112：^•或-S(CH2)r-，其中 r為0或1 ;或 Q係-c(o)nr6-，其中 I係氫或低碳數烷基；丨 Q 係-NR7-、-NR7C(0)…-nr7c(0)nr8-或-nr7c(o)o-， 其中 係氫或視情況經取代之烧基； 92806.doc -19- 200524918 1^8係氫或烧基； X2係-C(R9)2-、0、S 或-NR10-，其中 R9係氫或甲基；

Rio係氫。 更佳為滿足下列條件之式（IA)之化合物、或其光學異構 體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之 鹽：其中， R、Rmn係氫； Q係一鍵結；或 Q 係-0(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中 r為〇 ;或 Q係-NR7-、-nr7c(o)-、-nr7c(0)nr8-或-NR7C(0)0-， 其中 R7係氫或視情況經取代之低碳數烷基； 〜係環烷基、芳基或雜環基。 取佳為其中基團L中之不對稱中心係（R)組態之式（IA)之 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 最佳亦為其中XH^、_C(r9)2·(其中，r9係甲基）之式（IA)之 化合物；或其光學異構體；或其多種光學異構體之混合物； 或其醫藥上可接受之鹽。 取佳亦為具有下式（IB)之式（IA)之化合物、或其光學異構 、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之 臨 · jm. · 92806.doc 200524918

其中， 心係氫或視情況經取代之烷基； Z係一鍵結、0或S ; p為1至3之整數； Q係一鍵結、Ο或S ;或 Q係-NR7C(0)-，其中， 係氫或視情況經取代之低碳數烷基； W係芳基或雜環基； X2係-C(R9)2-、〇、s 或-NH-，其中， R9係氫或甲基。 較佳為滿足下列條件之式（IB)之化合物、或其光學異構 體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之 鹽：其中， Z係Ο或S ; p為整數2或3 ; Q係Ο或S ; W係選自由下列各基團組成之群： 92806.doc -21 - 200524918

較佳亦為滿足下列條件的指定為A組之式（IB)之化合 物、或其光學異構體、或其多種光學異構體之混合物、或 其醫藥上可接受之鹽：其中， Z係一鍵結、Ο或S ; p係整數1或2 ; Q係一鍵結； W係選自由下列各基團組成之群： 92806.doc 22- 200524918

較佳為A組中滿足下列條件之化合物、或其光學異構體、 或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽： 其中， Z係Ο ; ρ為1 ; X2係-C(R9)2-，其中R9係曱基； w係選自由下列各基團組成之群：

更佳為其中基團L中之不對稱中心係（R)組態之A組中之 化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 92806.doc -23- 200524918 較佳亦為滿足下列條件之式（IB)之化合物、或其光學異 構體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受 之鹽：其中， z係Ο或S ; p為2 ; Q係一鍵結； …係選自由下列各基團組成之群：

較佳亦為滿足下列條件之式（IB)之化合物、或其光學異 構體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受 之鹽：其中， Z係一鍵結； P為1 ; Q係-nr7c(o)_，其中 係氫或甲基； 92806.doc -24- 200524918 w係選自由下列各基團組成之群：

最佳亦為具有下式（1C)之式（IA)之化合物、或其光學異構 體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之

其中 1係氫或視情況經取代之烷基； Z係一鍵結、Ο或S ; p為1至3之整數； Q係一鍵結、Ο或S ;或 Q係-NR7C(0)-，其中 尺7係氫或視情況經取代之低碳數烷基； W係芳基或雜環基； X2係-C(R9)2-、0、S 或-NH-，其中 92806.doc -25- 200524918 係氫或甲基。 較佳為滿足下列條件之式（IC)之化合物、或其光學異構 肢、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之 鹽：其中， z係0或s ; P為整數2或3 ; Q係〇或s ; w係選自由下列各基團組成之群：

較佳亦為滿足下列條件之指定為B組之式（1C)之化合 物、或其光學異構體、或其多種光學異構體之混合物、或 其醫藥上可接受之鹽：其中， 2係一鍵結、0或S ; P為整數1或2 ; Q係一鍵結； |係選自由下列各基團組成之群： 92806.doc -26- 200524918

較佳為B組中滿足下列條件之化合物、或其光學異構體 或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽： 其中， Z係〇； p為1 ; X2係_C(R9)2-，其中h係甲基； w係選自由下列各基團組成之群··

更it為其中基團L中之不對 个對私中心係（R)組態之B組中之 化合物或其醫藥上可接受之鹽。 92806.doc -27- 200524918 較佳亦為滿足下列條件之式（IC)之化合物、或其光學異 構體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥上可接受 之鹽：其中， z係0或S ; p為2 ; Q係一鍵結； 係選自由下列各基團組成之群：

較佳亦為滿足下列條株 U米件之式（1C)之化合物、或i光里 構體、或其多種光學異構體之混合物、或其醫藥：受 之鹽：其中， 又 z係一鍵結； p為1 ; Q係-nr7c(o)-，其中 係氫或曱基； 92806.doc -28- 200524918 w係選自由下列各基團組成之群：

本發明之具體實施例如下： (11)-1-{2-[3-(5-甲基-2_苯基-噁唑-4-基甲氧基）_苯基]-乙 酉版基}_σ比嘻烧-2 -魏酸； (R)-l-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基甲氧基）_苯基硫基羰 基]-吡咯烷-2-羧酸； (R)-吡咯烷-1，2-二羧酸甲基_2_苯基-噁唑_4-基 曱氧基）-苯基]; (R)-l-{2-曱基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯 基]-丙醯基}_吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-{2-[4-(5-曱基-2-苯基惡唑-4-基甲氧基）_苯基]-乙 醯基卜处略烧_2-敌酸； (R)-l-{2-[4-(5-曱基_2-苯基-°惡唑-4_基甲氧基 > 苯基]乙 醯基卜。比嘻烧-2_叛酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-胺基曱龜基苯基）-5 -曱基惡唆-4-基甲 氧基]-本基}-2 -曱基-丙酿基）-σ比洛烧-2 -竣酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基曱氧基] 92806.doc -29- 200524918 苯基}-2 -甲基-丙醯基）-π比洛烧-2-叛酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧 基]•苯基}-2 -甲基-丙驢基）-α比u各烧-2-魏酸； (R)-l-{2-甲基_2_[4_({甲基-〇(4-三氟甲基-苯基）-乙醯 基]-胺基}-甲基）-苯基]-丙醯基}-σ比洛烧-2-叛酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-甲氧基-苯基}_2_甲基-丙酸基）-σ比洛炫-2-叛酸； (R)-1-(2-{3-[2-(4-氯-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]•苯 基}-2 -甲基-丙醯基）-π比π各烧_2_魏酸； 甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲氧 基）-苯基]-丙酿基卜°比略烧-2-魏酸； (R)-l-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙醯基胺基]-乙 基}-苯基）-乙酿基]_σ比嘻烧-2_魏酸； (R)-l-(2·甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）_噁唑 -4-基甲氧基]-苯基}-丙酿基）-π比洛烧-2-魏酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯 基}-2-甲基-丙醯基）-π比嘻烧-2-叛酸； (R)-1-(2-{3-[2-(5 -甲基-2-苯基_。惡口坐-4-基）-乙基]本基卜 乙醯基）-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基）-胺基]-甲 基}-苯基）-乙酸基]-π比洛烧-2-緩酸； (R)-l-[2_甲基-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基）_胺 基]-甲基}-苯基）-丙醯基]-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-[2-(3][(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基）-胺基]-甲 92806.doc -30- 200524918 基}-苯基）-乙酸基]-ϋ比洛烧_2_魏酸； (11)-1-{2-[3-(1-苄基-4-乙基-5-氧基-4,5-二氫-1«^[1，2,4] 三唑-3_基甲氧基）-苯基]-乙醯基卜吨咯烷-2-羧酸； (R)-l-(2-{3-[2-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯 基}-乙酿基比略烧-2-魏酸； (R) -1-(2-{3-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噁唑-4-基甲氧 基]-苯基卜乙醯基比咯烷_2_羧酸； (S) -l-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基]-乙 醯基卜呢略烧-2-緩酸； (R)-l-{2-[3-(4-曱基-苄氡基）-苯基]-乙醯基}-u比咯烷_2_ 緩酸； (R)-l-{2-甲基·2-[3-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基曱氧基）-苯 基]-丙醯基}-2,3-二氫·1 Η-吲哚-2-羧酸； (R)-1-(2-{3-[2-(4-胺基甲醯基-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲 氧基]-苯基}-2 -甲基-丙酿基）_2,3_二氫-1Η·βΙ^·2-叛酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧 基]-苯基}-2 -甲基-丙驢基）-2,3-二氫-1H-吲哚-2-魏酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基）_5•曱基-喔口坐-4-基甲氧基]_ 笨基}-2-甲基-丙醯基）_2,3_二氫- lH-u引哚-2-羧酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4_氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-4-曱氧基-苯基}-2-甲基-丙醯基）-2,3-二氫-吲哚-2-羧酸； (R)-l-{2 -曱基-2-[3-(5 -甲基-2-對甲苯基-β惡唆-4-基曱氧 基本基]-丙&基}-2,3 -二氫_1Η_σ弓卜朵_2-緩酸； (R) -1 - (2-曱基-2 - {3_[5_甲基- 2·(4-三氟甲基-苯基）_ °惡σ坐 92806.doc -31 - 200524918 -4-基甲氧基]-苯基}-丙酿基）_2,3_二氫·m令朵_2_幾酸； (R)小(2-{3-[2-(4-氯-苯基）_5•甲基n4_基甲氧基]•苯 基}_2_甲基·丙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚_2_羧酸，·及 (R)小(2-{3-[2-(4-氟-苯基）·5·甲基基甲氧基]-苯 基卜2-甲基-丙醯基）_2,3-二氳_1H•吲哚_2•羧酸，· 或其多種光學異構體 之混合物；或其醫 或其光學異構體 藥上可接受之鹽 其中χ2表不-C(r9)2-(其中，R9具有本文所定義之含幻之 式⑴之化合物可藉由使下式（IV)之賴的活化衍生物與下 式（ΙΓ)或〇(ΙΙΓ)之胺反應生成下式（1，）之化合物來製備：

m ，X"表示本文所定義 且X2表示_C(R9)2_，其 其中，R及R’具有本文所定義之含義 之X!，或ΧΓ係可轉化為心的基團， 中&具有本文所定義之含義；

其中 ’ Ri、R2、R3、R4a、Y& 文所定義之含義； n、R”、R4b、Yb及m具有本

(ΐ·) 其中，R、R’、ΧΓ及 X, 具有針對式（IV)所定義之含

義，且L 92806.doc '32, 200524918 係選自由下列各基團組成之群的基團：

m

(Iff) 文所定義之含義。式（II，）及（ΙΙΓ)之胺可藉由本文所描述之 方法或其修正或者藉由此項技術中通常已知之方法來獲 得 在本文所列舉之方法中，羧酸之活化衍生物（例如，彼等 對應於式（IV)之羧酸的活化衍生物）包括醯基氯、醯基漠及 醯基氟、混合酸酐、其低碳數烷基酯及活化酯，以及由偶 合劑形成的加成物，例如1-乙基_3_(3_二甲胺基丙基）碳化二 醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、四氟硼酸〇-(ι，2-二氫_2-氧基_；μ吡啶 基）-Ν，Ν，Ν，Ν’-四甲基脲酯及其類似物。混合酸酐較佳來源 於特戊酸或來源於碳酸之低碳數烷基半酯，例如乙基或異 丁基類似物。活化酯包括（例如）號珀醯亞胺酯、苯二甲醯亞 胺酯或4-硝基苯酯。羧酸之活化衍生物（例如，彼等對應於 式（IV)之羧酸的活化衍生物）與胺（例如，彼等式（ir)及（m，) 之胺）的反應可在鹼（例如，三乙胺（TEA)、二異丙基乙胺 (DIEA)或N-甲基嗎啉（NMM))的存在下於惰性有機溶劑（例 如，二氣甲烷（dcm)、n，n-二甲基甲醯胺（DMF)或四氫呋喃 (THF))中進行。式（IV)之緩酸可藉由使用本文所描述之方法 化成其活化衍生 或按照此項技術中通常已知之方法來轉 物0 92806.doc -33 - 200524918 其中乂2係0、S或-NR10-(其中，R呈 1G具有本文所定義之含 義）的式（I)之化合物之製備可藉由：例如， 自无，在驗（例 如，丁£八、0心或丽州存在下於惰性溶劑（例如，1^、 DMF或THF)中藉由以諸如碳醯氯或其類似物的試劑處理來 氯：

將式⑷或(nr)之胺轉化成下式⑺或(VI)之胺基甲醢基

^、R4b、丫1)及111具有本文 其中 R!、R2、R3、R4a、Ya、 所定義之含義。 接著，在驗（例>，碳酸鉀或碳酸絶）存在下於有機溶劑（例 如，THF或卿）中使式（v)或（VI)之胺基甲醯基氯與下式 (VII)之化合物反應··

HX

(VII) 其中，R及R’具有本文所定義之含義，Χι，表示本文所定義 之1或X!係可轉化為χ丨的基團，且乂2係〇、3或_舰丨〇_， 其中Rio具有本文所定義之含義； 以提供式（Γ)之化合物，其中χ2係0、s或-NR10-，其中R10 具有本文所定義之含義。 ”中Xl表不本文所定義之X1的式（Γ)之化合物可藉由使 用本文所描述之方法或其修正或者藉由使用此項技術甲所 92806.doc -34- 200524918 热知的方法自式之化合物（其中，I，係可轉化為&的基 團）獲付。例如，下式（Ia’）之化合物可根據本文說明性實例 中所描述之方法或藉由使用此項技術中通常已知的條件而 得以轉化為下式（lb’）之化合物：

其中’ R、R’、X2及L具有本文所定義之含義，Z係〇或s， 且Pg表不保護基，例如苄基、三烷基甲矽烷基（例如，第三 丁基二甲基甲矽烷基）或醯基；

其中’ R、R，、X2、乙及2具有針對式（Ia，）所定義之含義。 式（lb1)之化合物接著在鹼（例如，碳酸鉀或碳酸鉋）存在下 於惰性溶劑（例如，THF或DMF)中由下式（VIII)之烷化劑處 理：

Lg-(CH2)P-Q-W (VIII) 其中，P、Q及W具有本文所定義之含義，且Lg表示離去基， 例如碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯； 以形成式（Γ)之化合物，其中又丨，係-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z 係0或S，且p、Q及w具有本文所定義之含義。 較佳，式（VIII)之烷化劑係選自滿足下列條件之組群：其 中，P為整數2或3，Q係〇或s，Lg係氯化物或溴化物，且w 係 92806.doc -35- 200524918

或者，式（VIII)之烷化劑係選自滿足下列條件之組群：其 中，p為1或2，Q係一鍵結，Lg係氯化物或溴化物，且％係

或者，式（VIII)之烷化劑係選自滿足下列條件之組群··其 92806.doc -36- 200524918

式（VIII)之烷化劑可藉由使用本文所描述之方法或其修 正或者藉由使用此項技術中已知之方法來製備，例如， 氯甲基-5 -甲基-2-苯基°惡唾及4-氯甲基-5-甲基-2-[4 _(三氟 曱基）-笨基]-。惡唾可藉由使用國際PCT專利申請案第 00/64888 號或按照 j.从 w c/zem·，Vol· 43，ρρ·995-1〇ΐ〇 (2000)來製備。1-(3-溴基-丙氧基）-4-苯氧基-2-丙基-苯可按 照國際PCT專利申請案第w〇 00/783 12號中所描述之方式 來製備。 較佳地，具有下式（Villa)之式（VIII)之烷化劑可藉由在乙 腈中以氯化劑（例如，磷醯磷（P〇Cl3))處理下式（Vlllb)之化 合物來製備： 92806.doc -37- 200524918 (Villa)

WjC° % 其中，RARb獨立地為氫、_素、烧基、貌氧基、三氣甲 基或芳基；

Of HO // if

WHb) 其中，Ra及Rb具有針對式（VIIIa)所定義之含義。反應必須 腈中進行以獲得較⑥化學產量及純度的式（νιιι&)之烧 化d，忍即，按照本方法獲得具有較高區域選擇性（較佳高 於99/。選擇性）的式（VIHa)之烷化劑。氯化作用較佳係在周 圍溫度（例如，在室溫（RT》下進行。 式（vnib)之化合物可藉由使下式（vnic)之醛與下式 (Vllld)之2,3-丁二酮單肟在酸觸媒（例如，氣態鹽酸）及有機 溶劑（例如，乙酸乙酯或乙酸（較佳為冰乙酸））存在下縮合來 製備：

% 其中’ Ra及Rb具有針對式（Villa)所定義之含義；

mm 以獲得其中Ra&Rb具有上文所定義之含義的式（vnib)之 化合物。 92806.doc -38 - 200524918 或者，式（Ibf)之化合物之製備可藉由在Mitsunobu條件 下’例如在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下於有機溶劑 (例如，THF)中，以下式（VIII，）之醇處理： HO-(CH2)p-Q-w (VIII 丨） 其中P、Q及W具有本文所定義之含義；以提供滿足下列條 件之式（Γ)之化合物··其中，Xi，係-Z-(CH2)P_Q-W，其中z 係〇或S，且p、Q及W具有本文所定義之含義。式（vnr)之 醇類可藉由本文所描述之方法或其修正或者藉由此項技術 中所熟知之方法來製備。 式（Γ)之化合物（其中Xi，係-Z-(CH2)p-Q_W，其中Ζ係一鍵 結、P及W具有本文所定義之含義，且Q表示0或S)之獲得可 藉由··例如，在Mitsunobu條件下，以式W-OH之紛類或式 W-SH之硫醇類處理下式（IX)之化合物

其中，R、R，、p、X2及L具有本文所定義之含義； 以形成滿足下列條件之式（I,)之化合物：其中，R、R，、 X2及L具有本文所定義之含義，且X!，表示_Z-(ch2)p_q_w， 其中分別地Z係一鍵結，p及w具有本文所定義之含義，且Q 為〇或S。式（IX)之化合物可藉由本文所描述之方法或其修 正或者藉由此項技術中通常已知之方法來製備。 或者，式（IX)之醇類可藉由使用本文所描述之方法或其 修正或者藉由使用此項技術中所熟知之方法而得以轉化成 92806.doc -39- 200524918 下式（x)之化合物：

其中R、R’、p、X2及L具有本文所定義之含義，且Lg表示離 去基’例如碘化物、氯化物、溴化物或三氟磺酸酯。隨後， 使式（X)之化合物與式界_011之酚或式W_SH之硫醇在鹼⑼ 如’碳酸鉀或碳酸鉋）存在下於惰性溶劑（例如，Dmf或THF) 中反應’獲得滿足下列條件之式（J，）之化合物··其中，R、 R 、Χ2及L具有本文所定義之含義，且&表示 -z-(cH2)p-q-w，其中分別地z係一鍵結，p&w具有本文所 定義之含義，且Q為〇或S。 式（Γ)之化合物（其中，R、R，、&及[具有本文所定義之 含義’且 Xi•表示 _Z-(CH2)P-Q-W，其中 z係-C(0)NR5-，且 Rs、p、Q及W具有本文所定義之含義）可藉由使對應於下式 (XI)之羧酸的羧酸活化衍生物與下式（χπ)之胺或其酸加成 鹽反應來製備：

_ 其中R、R、X2及L具有本文所定義之含義； R5_NH-(CH2)p_Q_W (XII) 其中，R5、P、Q及W具有本文所定義之含義。式（χι)之羧 酸及（XII)之胺類可藉由使用本文所描述之方法或其修正或 者藉由使用此項技術中通常已知之方法來製備。 92806.doc -40- 200524918 類似地，式（1，）之化合物（其中，R、R，、&及1^具有本文 所定義之含義，且Xl，表示-Z_(CH2)p_q_w，其中2、？及界具 有本文所定義之含義，且Q係-C(0)NR6_，其中心具有本文 所定義之含義）可藉由使對應於式（ΧΙΠ)之羧酸的羧酸活化 衍生物與式（XIV)之胺或其酸加成鹽反應來製借：

pilil) 其中，R、R’、X2、L、Ζ及ρ具有本文所定義之含義； R6-NH-W (XIV) 其中，R6及W具有上文所定義之含義。式（χπι)2羧酸及 (XIV)之胺類可藉由使用本文所描述之方法或其修正或者 藉由使用此項技術中已知之方法來製備。 式（Γ)之化合物（其中，R、R，、X2及L具有本文所定義之 含義，且Xi’表示-Z-(CH2)P_Q-W，其中Z、P及W具有本文所 疋義之含義，且q係_nr7c(o)_、_nr7c(o)nr8_或 -NR7C(0)0-，其中R7及Rs具有本文所定義之含義）之獲得可 藉由在鹼（例如，TEA、DIEA或NMM)存在下於惰性溶劑（例 如，DCM、DMF或THF)中使式（XV)之胺與Ν·衍生劑（例如， 羧酸、異氰酸酯或氯曱酸酯的各自的活化衍生物）反應：

(XV) 含義 其中，尺、尺’、乂2、1^、2、卩及117具有本文所定義之 92806.doc -41 - 200524918 (χν)之胺類可藉由使用本文所描述之方法或其修正或者藉 由使用此項技術中通常已知之方法來製備。 較佳地，N-衍生劑係下式之鲮酸的活化衍生物··

義之含義，且1^係視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、 芳烷基或環烷基）可藉由使用本文所描述之反應條件或其 修正或者藉由使用此項技術中已知之方法而得以轉化成其 中Rl係氫的式（I )之化合物’例如，其中Ri係低碳數烧基（例 如’甲基或乙基）的式（Γ)之化合物可在極性溶劑（例如，甲 醇、乙醇、1,4-二噁烷或THF)中由含水鹼（例如，氫氧化鈉、 氫氧化鐘或氫氧化卸）處理以提供滿足下列條件之式（〗，）之 化合物：其中，11、&，、又2、1^及又1，具有本文所定義之含義， 且1係氫。 製備有機化學中常見的習知保護基視情況保護以本文所 描述之方式轉化成本發明之化合物的起始化合物及中間 物、所存在的官能基，例如胺基、硫醇基、緩基及羥基。 受保護之胺基、硫醇基、羧基及羥基係彼等在分子架構未 92806.doc -42- 200524918 受破壞或未發生其它非吾人所要之副反應的情況下可在溫 和條件下轉化成游離胺基、硫醇基、羧基及羥基的基團。 引入保護基之目的係：在用於執行所要化學轉變的條件 下，保護官能基以使其不與反應組份發生非吾人所期望之 反應。是否需要及如何選擇用於特定反應之保護基已為熟 習此項技術者所知，且其視待保護的官能基（羥基、胺基等） 之性質、取代基所在部分的分子之結構及穩定性及反應條 件而定。 在諸如以下之文獻中描述了滿足該等條件之熟知保護基 及其導入及移除：McOmie，"Protective Groups in Organic Chemistry’’，Plenum Press，London，NY(1973);及 Greene及 Wuts，’’Protective Groups in Organic Synthesis，’，John Wiley and Sons，Inc·，NY(1999) ° 上述反應係在低溫、室溫或高温（較佳等於或接近於所使 用的溶劑之沸點）及大氣壓或超大氣壓下按照標準方法來 進行，其中可個別存在或不存在稀釋劑（其較佳對反應物呈 惰性且為其溶劑）、觸媒、縮合劑或該等其它試劑及/或惰性 氛圍。在隨附說明性實例中陳述了較佳溶劑、觸媒及反應 條件。 本發明進一步包括該等方法之任何變體，其中使用其任 一階段中可獲得之中間產物作為起始物質，且執行剩餘步 驟，或其中起始物質係在反應條件下原位形成，或其中所 使用之反應組份為其鹽形式或視情況為純對映體形式。 本發明之化合物及中間物亦可按照通常本身已知之方法 92806.doc -43- 200524918 相互轉化。 本發明亦係關於任何新穎起始物質及其製造方法。 視起始物質及方法的選擇而定，化合物可為可能的異構 體中之一異構體或其混合物的形式，例如，大體上純的幾 何（順式或反式）異構體、光學異構體（對映體）、外消旋體或 其混合物形式。前述之可能的異構體或其混合物在本發明 之範圍内。 x 任何所得異構體之混合物可基於構成之物理化學差異藉 由（例如）層析法及/或分步結晶而分離成純幾何或光學異構 體、非對映異構體、外消旋體。 所知·最終產物或中間物之任何外消旋體可藉由已知方法 解析成旋光對映體，例如，藉由分離其由光學活性酸或驗 所獲得的非對映異構鹽，且析出光學活性酸性或驗性化合 物。因此，緩酸中間物可藉由（例如）使^加甲基节胺、 辛可尼丁（cinCh〇nidine)、辛可寧（cinchonine)、奎寧 (qinmne)、奎尼丁（quinidine)、麻黃鹼、脫氫松香胺、番木 二驗=錢子驗）-鹽類之分步結晶而解析成其旋光對映 ^:消旋產物亦可藉由手性層析法來解析，例如藉由使 用手性吸附劑之高壓液相層析法。 αΓ終:I:，式的本發明之化合物，或者若存在成鹽 土團則3又仔本發明之化合物之鹽。 本發明之酸性化合物可有利：在峻 如，低碳數烧醇)存在下藉由醫藥上可接受之驗(例：： 的鹼金屬氫氧化物）而轉化 乂 |自醚性或醇性溶劑之溶 92806.doc -44. 200524918 液’鹽可藉由醚（例如，二乙醚）發生沈澱。所得鹽可藉由以 酸處理而轉化成游離化合物。該等或其它鹽類亦可用於純 化所獲得之化合物。 具有鹼性基團的本發明之化合物可轉化成酸加成鹽，尤 其是醫藥上可接受之鹽。該等鹽類係藉由諸如以下之酸類 形成：無機酸，例如礦物酸（例如，硫酸、磷酸或氫鹵酸）； 或有機羧酸，例如（Cl_c4)_鏈烷羧酸（例如，未經取代或經 函素取代之（CrCd-鏈烷羧酸（例如，乙酸）），例如飽和或不 飽和二羧酸（例如，草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸），例如 羥基-羧酸（例如，乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸）， 例如胺基酸（例如，天冬胺酸或穀胺酸）；或有機磺酸，例如 (C1-C4)-烧基-磺酸（例如，甲磺酸）；或未經取代或經取代（例 如’經素取代）之芳基石黃酸。較佳為由鹽酸、甲石黃酸及馬 來酸形成之鹽。 鑒於游離化合物與其鹽形式的化合物之間的密切關係， 本文中然淪何時提及一化合物，亦係指其相應鹽，只要該 鹽在此等情況下可能或合理存在。 該等化合物（包括其鹽）亦可以其水合物之形式獲得，或 包括用於其結晶的其它溶劑。 根據本發明之醫藥組合物係彼等適合於經腸（例如，經口 或經直腸）、經皮膚或非經腸投予哺乳動物（包括人類）以治 療由PPAR受體（尤其係PPAR〇0所介導之病症的醫藥組合 物。該等病症包括：血脂異常、血脂過多、高膽固醇血症、 動脈粥狀硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、 92806.doc -45- 200524918 血管疾病、心血管病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、 癌症、阿茲海默症、皮膚病症、呼吸道疾病、眼睛病症、 IBD、>貝瘍性結腸炎、克羅恩氏病以及涉及受損葡萄糖耐受 性、高血糖及胰島素抵抗力的病症，例如1型及2型糖尿病 以及X症候群。該等醫藥組合物包含單獨的有效量的本發= 之樂理上活性的化合物或該化合物與一或多種醫藥上可接 受之載劑之組合。 本發明之藥理上活性的化合物可用於製造醫藥組合物， 該等醫藥組合物包含與適合於經腸或非經腸施用的賦形劑 或載劑相結合或混合的有效量之該等化合物。較佳為包含 活性成份以及下列成份的錠劑及明膠膠囊：a)稀釋劑，例 如乳糖、右方疋糖、庶糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/ 或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、其鎮 鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言，其亦可包含 合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃笑膠、甲基纖維 素、緩曱基纖維素納及/或聚乙烯Π比略烧g同；若需要，還可 包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或者泡 騰混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可 注射之組合物較佳係等張水溶液或懸浮液，且栓劑係有利 地自脂肪乳液或懸浮液製得。該等組合物可經滅菌及/或含 有輔助劑（例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑）、溶液促 進劍、用於调控滲透壓力之鹽及/或緩衝液。另外，其亦可 含有其它治療上頗具價值之物質。該等組合物係分別按照 習知混合、粒化或塗布方法來製備，且其含有約〇·丨_75%(較 92806.doc -46- 200524918 佳約1-50%)之活性成份。 適合於經皮膚施用之組合物包括具有載劑的治療有效劑 量之本發明之化合物。有利的載劑包括用於幫助透過宿主 皮膚的藥理上可接受之可吸收溶劑。經皮膚之裝置特有地 為繃帶形式，其包含背襯組件、含有化合物（其中視情況具 有載劑）的儲集層、視情況之用於在延長的時期内以受控及 預定速率傳遞宿主皮膚之化合物的速率控制障壁層以及用 於將裝置緊固於皮膚的構件。 本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效劑量之本發明 之化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑的組合。 因此，本發明提供如上所述之醫藥組合物以用於治療由 PPAR所介導的病症，該等病症較佳為··血脂異常、血脂過 多、高膽固醇血症、動脈粥狀硬化、高甘油三酯血症、心 力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管病、高血壓、肥胖 症、炎症、關節炎、癌症、阿茲海默症、皮膚病症、呼吸 這疾病、眼睛病症、IBD、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病以及 涉及受損葡萄糖耐受性、高血糖及胰島素抵抗力的病症， 例如1型及2型糖尿病以及X症候群。 該等醫藥組合物可含有單獨的治療有效劑量之如上所界 定的本發明之化合物或該化合物與另一治療劑之組合，例 如其均為此項技術中所報導之有效治療劑量。該等治療劑 包括胰島素、胰島素衍生物及模仿劑；促胰島素分泌素， 例如石頁酿腺’例如格列甲嗓（Glipizide)、優降糖（glyburide) 及瑪爾胰（Amaryl);促胰島素磺醯脲受體配位體，例如美 92806.doc -47- 200524918 格替耐（meglitinide)，例如那格列奈（nateglinide)及諾和隆 錠（repaglinide);胰島素敏化劑，例如蛋白酷胺酸碟酸酯酶 -IB(PTP-IB)抑制劑，例如PTP-112; GSK3(糖原合酶激酶-3) 抑制劑，例如 SB-517955 、 SB-4195052 、 SB-216763 、 NN-5 7-0544 卜 NN-5 7-05445 或 RXR配位體，例如 GW_0791、 AGN-1 94204 ;依鈉而定之葡萄糖共傳輸體抑制劑，例如 T-1095 ;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401 ;雙胍， 例如二曱雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖 (acarbose) ; GLP-1 (胰高血糖素樣肽_1)、GLP-1類似物，例 如腸促胰島素類似物-4(Exendin-4)及GLP-1模仿劑； DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如LAF237 ;降血脂劑， 例如3-羥基-3-甲基-戊二醯基辅酶A(HMG-CoA)還原酶抑制 劑（例如洛伐他、;丁（lovastatin)、匹伐他、;丁（pitavastatin)、辛 伐他汀（simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、西立伐他、;丁 (cerivastatin)、美伐他汀（mevastatin)、維羅他汀 (velostatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、達伐他、汀 (dalvastatin)、阿伐他、;丁（atorvastatin)、瑞素伐他、;丁 (rosuvastatin)及裏伐他汀（rivastatin))、鯊烯合酶抑制劑或 FXR(類法呢醇（farnesoid)X受體）及LXR(肝X受體）配位體、 消膽胺、苯氧芳酸（fibrate)、煙酸及阿斯匹林（aspirin);抗 肥胖劑，例如羅氏鮮（orlistat);抗高血壓劑，例如聽袢利 尿藥，例如利尿酸、吱喃苯胺酸及托拉塞米（torsemide); 血管緊張素轉化臃（ACE)抑制劑，例如貝那普利 (benazepril)、卡托普利（captopril)、依拉普利（enalapril)、 92806.doc -48- 200524918 福辛普利（fosinopril)、賴諾普利（lisinopril)、莫昔普利 (moexipril)、派諾普利（perinodopril)、喧那普利（quinapril)、 雷米普利（ramipril)及群拉普利（trandolapril) ; Na-K-ATP 酶 膜幫浦抑制劑，例如地高辛（digoxin);中性肽鏈内切酶（NEP) 抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奥帕曲拉（omapatrilat)、桑 帕曲拉（sampatrilat)及法西多曲拉（fasidotril);血管緊張素 II拮抗劑，例如坎地沙坦（candesartan)、依普羅沙坦 (eprosartan)、依貝沙坦（irbesartan)、氯沙坦（losartan)、替 米沙坦（telmisartan)及織沙坦（valsartan)，尤其是顯沙坦；/?-腎上腺素受體阻斷劑，例如醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛 爾（atenolol)、倍他索洛爾（betaxolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、 普萘洛爾（propranolol)、索他洛爾（sotalol)及嗟嗎洛爾 (timolol);心肌收縮劑，例如地高辛、多巴盼丁胺 (dobutamine)及米利_ (milrinone) ; I弓通道阻斷劑，例如胺 氯地平（amlodipine)、苄普地爾（bepridil)、地爾硫卓 (diltiazem)、非洛地平（felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、 尼莫地平（nimodipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼索地平 (nisoldipine)及維拉帕米（verapamil);酸留酮受體拮抗劑及 盤甾酮合酶抑制劑。Patel Mona在五xperi Opz’n /nveW/g Dwgs，2003，12(4)，623-633之圖1至圖7中描述了其它具體 抗糖尿病化合物，其以引用的方式併入本文中。本發明之 化合物可與其它活性成份同時 '之前或之後單獨藉由相同 或不同投藥途徑投予或者形成同一醫藥調配物一起投予。 92806.doc -49- 200524918 由代號、屬名或商品名所_的活性劑之結構可自 綱要” wm”或自諸如國際專利（例如㈣世界專 利公開案）之資料庫取得。1相瘅 ，、相應内谷以引用的方式併入本 文中。 因此，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效劑量之 本發明之化合物與治療有效劑量之另—治療劑的組合，該 另一治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、降血脂#1、抗肥_、 抗南㈣劑或心肌收縮劑，最佳係選自上述抗糖尿病劑或 降血脂劑。 本發明進一步關於用作藥物之上述醫藥組合物。 因此，本發明係關於上述醫藥組合物或組合在用於製備 供治療由PPAH所介導之病症用之藥物中的用途’該等病症 較佳為」血脂異常、血脂過多、高膽固醇血症、動脈粥狀 硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、 心血官病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿茲 海默症、皮；|病症、呼吸道疾病、㈣病症、㈣、潰瘍性 結腸炎、克羅恩氏病以及涉及受損葡萄糖耐受性、高血糖 及胰島素抵抗力的病症，例如i型及2型糖尿病以及χ症候 群。 用於約50-70公斤哺乳動物的單位劑量可含有約i毫克與 1000毫克之間（有利地介於約5-500毫克之間）的活性成份。 活性化合物之治療有效劑量應視溫血動物（哺乳動物）之種 類、體重、年齡及個體狀況、投藥形式及所涉及之化合物 而定。 92806.doc -50- 200524918 本發明之化合物結合至PPAR，因此其可用於治療由ppAR 所介導的病症。因此，該等化合物在治療±可用於治癒血 月曰異系、血月曰過多、鬲膽固醇血症、動脈粥狀硬化、高甘 油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管病、 问血塵、肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿兹海默症、皮 膚病症、呼吸道疾病、眼睛病症、IBD、潰瘍性結腸炎、克 羅恩氏病以及涉及受損葡萄糖耐受性、高血糖及胰島素抵 抗力的病症，例如1型及2型糖尿病以及χ症候群。 因此，本發明亦係關於用作藥物的式⑴之化合物；式（工） 之化合物用於製備供預防及/或治療由PPAR所介導之病症 用的醫藥組合物中的用途；及用於由PPAR所介導之病症的 醫藥組合物，該醫藥組合物包含與為此所使用的醫藥上可 接文之稀釋劑或載劑締合的游離形式或醫藥上可接受之鹽 形式的式（I)之化合物。 此外，本發明提供一種用於預防及/或治療由PPAR所介導 之病症的方法’該方法包含投予治療有效劑量之本發明之 化合物。 按ά别文’本發明亦提供一種用於（例如）本文所界定之 任何方法的治療組合，例如套組、成套部分，其包含游離 形式或醫藥上可接受之鹽形式的式⑴之化合物，該化合物 與包含至少一種其它治療劑的至少一醫藥組合物相伴或依 人使用亥至少一種其它治療劑較佳係選自抗糖尿病劑、 降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑或心肌收縮劑。該套組 可包含其投藥說明。 92806.doc -51 - 200524918 —類似地，本發明提供成套部分，其包含：⑴本發明之醫 藥組合物；及⑻包含選自以下各物之化合物或其醫藥上可 接文之鹽的醫藥組合物：抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血 [月]。肌收縮劑或降血脂劑，且其為組份⑴及係獨立 的兩個單元之形式。 _同樣地，本發明提供一種如上所界定之方法，其包含共 同投予（例如，相伴或依次）游離形式或醫藥上可接受之鹽形 式的/口療有效劑s之式⑴之化合物以及第二種藥物物質， σ亥第一種藥物物質係抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、 心肌收縮劑或降血脂劑，例如如上所界定之物質。 本發明之化合物較佳係投予需要其的哺乳動物。 本發明之化合物較佳係用於治療回應於ppAR活性（尤其 是PPARa活性）之調變的疾病。 與PPAR活性相關之病症較佳係選自：血脂異常、血脂過 多、高膽固醇血症、動脈粥狀硬化、高甘油三酯血症、心 力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管病、高血壓、肥胖 症、λ症、關節炎、癌症、阿茲海默症、皮膚病症、呼吸 迢疾病、眼睛病症、IBD、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病以及 涉及受損葡萄糖耐受性、高血糖及胰島素抵抗力的病症， 例如1型及2型糖尿病以及X症候群。 最後’本發明提供一種方法或用途，其包含投予式⑴之 化合物與治療有效劑量之以下各物的組合··抗糖尿病劑、 抗肥胖劑、抗高血壓劑、心肌收縮劑或降血脂劑。 最終’本發明提供一種方法或用途，其包含投予如本文 92806.doc -52- 200524918 所描述的醫藥纟且合物形式的式（I)之化合物。 【實施方式】 本說明書全篇及申請專利範圍内所使用之術語”治療，，包 括相關技術人所知的所有不同治療形式或模式，且具體而 言’其包括預防、醫治、延遲擴展及舒減治療。 如上所列舉之特性可藉由有利地使用哺乳動物（例如，小 鼠、大鼠、狗、猴或其單離器官、組織及標本）在活體外及 活體内測試中得以證實。該等化合物可在活體外以溶液（例 如，較佳為水溶液）形式施用，及在活體内經腸、非經腸、 有利地經靜脈内（例如，作為懸浮液或水溶液内）施用。活體 外之劑量可在約1〇-5莫耳與1(T1G莫耳濃度之間的範圍内。活 體内之治療有效劑量可依投藥途徑在約1與500毫克/公斤 之間的範圍内，較佳在約5與100毫克/公斤之間的範圍内。 根據本發明之化合物之活性可藉由下列方法或此項技術 中已充分描述之方法來評定： 至PPARa、PPAR5及PPAR7受體之活體外功能性結合之測 定如下： 用於PPARa、PPARS及PPAR/y受體之功能性結合檢定係依 共活化劑而定之受體配位體檢定（CARLA)之變體（參見 Krey 等人，，’Fatty Acids，Eicosanoids，and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Prolifer at or-Activated Receptors by Co activator-Dependent Receptor Ligand Assayn, Molecular Endocrinology, Vol. 11， ρρ·779-791(1997))。本CARLA檢定使用先前所評述的 92806.doc -53- 200524918 TR-FRET偵測方法（參見 Hemmila，"LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTSff5 J. Biomol. Screening, Vol. 4, pp.303-307(1999) ； Mathis, ffHTRF Technology", J, BiomoL ☆ VoL 4冊，pp.309-3 13(1999))。所有檢定均包括： hPPARa配位體結合域（LBD)(胺基酸 167-468)(GST-hPPARce LBD)、GST-hPPAR3 LBD(胺基酸 139-442)或 GST-hPPAR7 LBD(胺基酸175-476)之3 nM之谷胱甘肽-S-轉移酶（GST)融 合蛋白；3 nM之經Eu標記之抗GST抗體（Wallac) ; 30 nM之 生物素化類固醇受體共活化劑-l(SRC-l)肽（N-未端生物素 4匕肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，衍生自 SRC-1 之 胺基酸676-700);及10 nM之經抗生蛋白鏈菌素標記之別藻 藍素（APC ; Prozyme)。配位體至PPAR LBD之結合改變了 LBD之構形，且其容許生物素化SRC-1肽結合。此導致經Eu 標記之抗GST抗體與經抗生蛋白鏈菌素標記之APC密切接 近，由此便於螢光能量轉移。生物素化SRC-1肽係藉由標準 固相肽合成法來製備。GST-PPAR LBD係藉由在1 8°C下使用 標準表現條件而表現於大腸桿菌株BL21(DE3)之pGEX載體 (Amersham Pharmacia)中。在某些情況下，GST-PPARLBD 與groESL共同表現。GST融合蛋白係在谷胱甘肽瓊脂糖親 合管柱（Amersham Pharmacia)上藉由使用製造商所描述之 方法來純化。檢定缓衝液含有5 0 mM三胺基甲烧鹽酸緩衝 液（pH值 7.4)、50 mM KC1、0.1% BSA及 1 mM DTT(二硫蘇 糖醇）。檢定係在黑半區域之96井盤中以25 /xL之最終體積 進行。混合所有組份後，使反應混合物在室溫下靜置3小 92806.doc -54- 200524918 時，然後在Wallac Victor 2平板讀數器上讀取TR-FRET(時 間解析之螢光共振能量轉移）訊號（量測665 nM及620 nM之 訊號比）。EC5〇值係藉由使用4-參數邏輯斯諦方程式以Excel 内插附件程式 XLFit(ID Business Solutions，Guildford， Surrey，UK)來估算。 活體内之葡糖及胰島素降低活性之評估如下： 在顛倒的光循環室（自下午6:00至上午6:00照明）内以每 一籠六隻之標準豢養11週大的雄性成年C57BL ob/ob小鼠 (Jackson Lab，Bar Harbor，ME)，且使其得以隨意獲取普瑞 納（Purina)鼠食及水。在第一天上午8:00取鼠尾血液樣本， 且測定血漿葡糖含量。將該等動物隨機分派為對照組及複 合組。將兩組之血漿葡糖值之平均值進行匹配。接著，使 動物經口服用媒劑（具有〇.2%Tween-80之0.5%羧甲基纖維 素）或媒劑中之化合物（30毫克/公斤）。每曰給小鼠服藥共3 日。在第4天，取基部血液樣本。藉由使用YSI2700雙通道 生化分析儀（Yellow Springs Instrument Co·，Yellow Springs， OH)來分析血漿樣本之葡糖濃度，且藉由使用ELIS A檢定來 分析胰島素濃度。 對本發明起說明作用的實例9之化合物在PPARa受體結 合檢定中顯示約3 nM之EC5〇，且在PPAR/y受體結合檢定中 顯示約1800 nM之EC50。 下列實例係用以說明本發明，且不應將其理解為限制本 發明。溫度以攝氏度給定。若未另外說明，則所有蒸發係 在減壓下（較佳在約10與10 〇毫米汞柱之間）執行。最終產 92806.doc -55- 200524918 物、中間物及起始物質的結構係藉由標準分析方法來確 涊，例如微量分析及光譜特性，例如MS、爪及NMR。所使 用之縮略詞係彼等在此項技術中習知之縮略詞。 實例1 (R)-l-{2_[3-(5-甲基-2-苯基·噁唑•基甲氧基卜苯基卜乙醯 基卜吡咯烷-2-羧酸

A. (R)-l-[2_(3-羥基-苯基）_乙醯基卜吡咯烷-2羧酸乙酯 將L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（18〇克，1〇〇毫莫耳）添加至3_羥 基苯乙酸（1·52克，1〇.〇毫莫耳）在1〇毫升]〇(：：]^中的懸浮液 中，然後添加ΤΕΑ(1·67毫升，12毫莫耳）、ι_經基苯幷三唾 (HOBt’ 1_17克’ 1〇毫莫耳）及edcjq %克，1〇毫莫耳）。將 混合物在室溫下攪拌4天。添加乙酸乙酯及水，且將有機層 分離並以鹽水冼滌，在無水碳酸鈉上乾燥，且將其濃縮。 粗混合物藉由急驟層析法（矽膠）以己烧：乙酸乙醋（丨：2)溶離 來純化，產生油狀（11)-142-(3-羥基·苯基）_乙醯基]•吼咯烷 -2-羧酸乙酯。 B. (R)_l_{2-[3-(5-甲基_2_苯基_噁唑_心基甲氧基卜苯基卜 乙醯基卜吡咯烷-2_羧酸乙酯 將碳酸鉀（0.60克，4.33毫莫耳）添加至標題A化合物 (R)-l-[2-(3-羥基-笨基）-乙醯基]-吡咯烧_2_羧酸乙酯（1〇 克，3.61毫莫耳）在10毫升DMF中的溶液中，然後添加4_氣 92806.doc •56- 200524918 甲基-5 -甲基-2-苯基_°惡峻（0.75克，3.61毫莫耳）。在室溫下 攪拌混合物24小時，且將其分配於乙酸乙酯與水之間。將 有機層分離且以鹽水冼滌，在無水硫酸鈉上乾燥，將其濃 縮且藉由急驟層析法（矽膠）以己烷··乙酸乙醋（3 ·· 7)溶離來將 其純化，產生（R)-l-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑基甲氧 基）-苯基]-乙醯基}-σ比σ各烧-2-魏酸乙g旨。 C.(R)-l-{2-[3_(5-甲基-2-苯基_噁唑_4_基甲氧基广苯基卜 乙酿基}· σ比洛烧-2 -叛酸 在至溫下，將1 Ν含水氫氧化納（8.7毫升）添加至標題β化 合物（R)-l-{2-[3-(5 -甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）_苯基]_ 乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯（1_3克，2_9毫莫耳）在25毫升甲 醇中的溶液中。將混合物攪拌20小時，且以乙酸乙酯冼滌。 水層以1 N含水鹽酸（HC1)酸化，以乙酸乙酯萃取，以鹽水 冼滌，在無水碳酸鈉上乾燥，且將其濃縮以產生油狀物。 粗產物藉由急驟層析法（矽膠）以乙酸乙酯—乙酸乙酯：乙酸 (2:1)溶離來純化，產生泡沫狀（R)_1-{2-[3_(5_甲基_2_苯基_ 惡唑基甲氧基）_苯基]-乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸：MS m/z 419·1[Μ-1]、 實例2 (R)_l-[3-(5-甲基苯基-噁唑基甲氧基）_苯基硫基羰 基】·吡咯烷-2-羧酸

92806.doc -57- 200524918 A·(R)" 1 -氣幾基_σ比洛烧-2-叛酸乙酉旨 在0°c下，將三碳醯氯（8.〇克，26·8毫莫耳）添加至（R)_吡 嘻烧-2-魏酸乙酯鹽酸鹽（4.0克’ 22.3毫莫耳）及ΤΕΑ(9·〇2 克，89.2毫莫耳）在DCM(40毫升）中之攪拌溶液中。使反應 混合物逐漸地溫熱至室溫’且將其攪拌3小時。反應混合物 以DCM稀釋’以水及鹽水冼務，在無水硫酸鎮上乾燥，且 在減壓下濃縮。粗產物藉由使用20%乙酸乙g旨的己烧溶液 在Biotage40M管柱上純化，產生透明油狀氣羰基·吡 咯烷-2-羧酸乙酯。 B. (R)-l-[3-(第三丁基-二甲基-梦烷氧基 > 苯基硫基羰 基】-吡咯烷-2-羧酸乙酯 在室溫下’將3-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基）_苯硫盼（1.3 克，5.22毫莫耳）添加至氫化鈉（〇·25克，6.3毫莫耳）在無水 THF(20毫升）中之攪拌溶液中。1〇分鐘後，添加標題a化合 物（R)-l-氯羰基-吡咯烷-2-羧酸乙酯（1.1克，5.22毫莫耳）， 且攪拌反應24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及 鹽水冼滌，在無水硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮。粗產 物藉由使用25%乙酸乙酯的己烷溶液在Biotage 40M管柱上 純化，產生透明油狀（R)-l-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-苯基-硫基幾基]-σ比略烧-2 -魏酸乙S旨。 C. (R)-l-(3-羥基-苯基硫基羰基）-吡咯烷-2-羧酸乙酯 在室溫下，將1 Μ四正丁基氟化銨（14.6毫升，14.6毫莫耳） 之THF溶液添加至燒瓶中之標題Β化合物（R)-l-[3-(第三丁 基-二曱基-矽烷氧基）-苯基硫基-羰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯 92806.doc -58- 200524918 (1.5克，3 ·66宅莫耳），且授拌反應4小時。反應混合物在減 壓下濃縮’以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水冼滌，在無水硫 酸鎮上乾無’且將其濃縮。粗產物基-苯基硫基 羰基）-吡咯烷-2-羧酸乙酯無需進一步純化即用於下一步驟 中。 D. (R)_l_[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-‘基甲氧基）_苯基硫基 羰基卜吡咯烷-2·羧酸乙酯 在室溫下’將4_氯甲基-5-甲基-2-苯基-嗔唑（0.78克，3.73 耄莫耳）添加至標題C化合物ι_(3_羥基_苯基硫基羰基 >吡咯 烷-2-羧酸乙酯（1.1克，3·73毫莫耳）及碳酸鉀（〇·78克，5.59 耄莫耳）在DMF(25毫升）中之攪拌溶液中。攪拌反應混合物 16小時。在40°C下再連續攪拌3小時。將反應混合物冷卻至 至溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水冼滌，在無水硫酸鎂 上乾燥’且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用25%乙酸乙酯 的己烧溶液在Biotage 40M管柱上純化，產生透明重油狀 (R)-l-[3-(5-甲基-2-苯基_噁唑_4_基甲氧基）_苯基硫基羰 基l·吡咯烷-2-羧酸乙酯。 E. (R)-l-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基甲氧基卜苯基硫基 羰基卜吡咯烷-2-羧酸 在室溫下，將氫氧化鈉（0.26克，6.44毫莫耳）之水（1〇毫升） 溶液添加至標題D化合物曱基苯基-噁唑 基曱氧基）-苯基硫基羰基]-吡咯烷-2-羧酸乙酯（15克，3·22 毫莫耳）在甲醇（15毫升）中的攪拌溶液中。攪拌反應混合物4 小時。反應混合物在減壓下濃縮，傾注入水中，並將水層 92806.doc -59- 200524918 分離，以乙酸乙酯冼滌兩次，以濃縮HC1酸化且以乙酸乙酯 萃取三次。濃縮經組合之乙酸乙酯萃取物，且將其與1:1甲 基-第三丁基醚及己烷濕磨，產生白色固態（R)-l_[3-(5-甲基 -2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基硫基羰基]-吼咯烷-2-羧酸。 實例3 (R)_吡咯烷_1，2_二羧酸-l-[3-(5-甲基-2_苯基-噁唑-4_基 甲氧基）-苯基]8旨

A·乙酸3-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基甲氧基）_苯酯 在室溫下，將4-氯曱基-5-曱基-2-苯基惡嗤（6.8克，32.86 毫莫耳）添加至乙酸3-羥基苯酯（5·〇克，32.86毫莫耳）及碳酸 钾（6.8克，49.3毫莫耳）在DMF(40毫升）中的攪拌溶液中。在 室溫下攪拌反應混合物3小時，然後在7〇°c下攪拌24小時。 將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水 洗條，在無水硫酸鎂上乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由 使用20%乙酸乙酯的己烧溶液在Bi〇tage 40M管柱上純化， 產生透明油狀乙酸-3-(5 -甲基-2 -苯基惡唾-4-基甲氧基）-苯 酉旨。 Β·3-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）_苯酚 在至溫下，將氫氧化鈉（0.97克，24.27毫莫耳）之水（15毫 升）溶液添加至標題Α化合物乙酸3-(5-曱基_2_苯基-噁唑—4-基曱氧基）-苯酯（3.92克，12.14毫莫耳）在甲醇（15毫升）中的 92806.doc -60· 200524918 授拌溶液中。攪拌反應混合物4小時。反應混合物在減壓下 濃縮，傾注於水中，並將水層分離，以乙酸乙酯冼滌兩次， 以濃HC1酸化且以乙酸乙酯萃取三次。經組合之乙酸乙醋萃 取物在無水硫酸鎂上乾燥，且在減壓下濃縮，產生白色固 態3-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯酚。 C. (R)_吡咯烷二羧酸-2·乙酯-1_[3-(5•甲基-2_苯基_ 噪唾-4-基甲氧基）_苯基】酯 在室溫下，將標題B化合物3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲 氧基）-笨紛（1.4克，4.87毫莫耳）添加至氫化納（0.24克，5.83 毫莫耳）在無水THF(25毫升）中的攪拌懸浮液中。1〇分鐘 後，添加實例2之標題A化合物（R)-l-氯羰基_吼咯烷-2_羧酸 乙酯（1·〇克，4.87毫莫耳），且攪拌反應5小時。反應混合物 以乙酯乙酯稀釋，以水及鹽水冼滌，在無水硫酸鎂上乾燥 且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用25%乙酸乙g旨的己烧溶 液在Bi0tage 40M管柱上純化，產生透明油狀（R)_吡咯烷 •1，2-二羧酸-2_乙酯甲基_2·苯基-噁唑_4_基甲氧 基）-本基]S旨。 D. (R)_吡咯烷-1，2-二羧酸1-[3-(5•甲基-2-苯基-噁唑-4-基 甲氧基）-苯基】酯 在室溫下，將氫氧化鈉（〇·25克，6.22毫莫耳）的水（5毫升） 溶液添加至標題c化合物（R)-吡咯烷_丨，孓二羧酸_2-乙酯 甲基-2-苯基-噁唑基甲氧基）_苯基]醋（1·4克， 3·11毫莫耳）在甲醇（2〇毫升）中的攪拌溶液中。攪拌反應混 合物4小時。反應混合物在減壓下濃縮，傾注於水中，並將 92806.doc -61 - 200524918 水層分離’以乙酸乙酯冼滌兩次，以濃縮HC1酸化且以乙酸 乙酯萃取三次。濃縮經組合之乙酸乙酯萃取物，且以1: J甲 基-第三丁基醚與己烷濕磨，產生白色固態（R)_吡咯烷]，2_ 二羧酸1-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑_4_基甲氧基）_苯基]醋。 實例4 (R)-l-{2-甲基-2-[3_(5-甲基_2_苯基惡唆-4-基甲氧基）·苯 基】-丙醯基}-吡咯烷_2•羧酸

Α·[3-(5-甲基-2·苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基卜乙酸甲酯 在室溫下，將4-氣甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑（5.33克，25.66 毫莫耳）添加至（3-羥基-苯基）-乙酸甲酯（4.26克，25.66毫莫 耳）及碳酸鉀（7·1克，51.33毫莫耳）在DMF(60毫升）中的攪拌 溶液中。在40°C下攪拌反應混合物16小時，然後在60°C下 攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋， 以水及鹽水冼滌，在無水硫酸鎂上乾燥且在減壓下濃縮。 粗產物藉由使用25%乙酸乙酯的己烷溶液在Biotage 40M管 柱上純化，產生白色固態[3-(5 -甲基-2-苯基-嗔唾-4-基甲氧 基）-苯基]-乙酸甲酯。 Β·2_甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基卜 丙酸甲酯 在室溫下，將標題A化合物[3-(5_曱基-2-苯基-嗔唾-4-基 曱、氧基）-苯基]_乙酸曱酯（6.15克，18.25毫莫耳）在丁财（20毫 92806.doc -62- 200524918 升）中的/谷液逐滴添加至氫化納（2 ·2克，54.75毫莫耳）在無水 四氫呋喃（40毫升）中的攪拌懸浮液中。i小時後，逐滴添加 碘曱烷（6.0克，41.97毫莫耳），且攪拌反應16小時。接著， 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水冼滌，在無水硫 酸鎂上乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由使用丨5%乙酸乙 酯的己烷溶液在Biotage 40M管柱上純化，產生透明油狀2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）_苯基]_丙酸甲 酯。 C. 2-甲基-2-[3·(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基苯基卜 丙酸 在室溫下，將氫氧化鈉（丨.51克，37·81毫莫耳）的水（1〇毫 升）溶液添加至標題Β化合物2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噪 唾-4-基甲氧基）_苯基]·丙酸甲g旨（3.45克，9.45毫莫耳）在甲 醇（30毫升）中的攪拌溶液中。在70。〇下攪拌反應混合物4小 時。將反應混合物濃縮，傾注於水中，並將水層分離，以 乙酸乙酯冼滌兩次，以濃縮HC1酸化且以乙酸乙g旨萃取三 次。經組合之乙酸乙酯萃取物在硫酸鎂上乾燥，且將其濃 縮，產生白色固態2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲 氧基）-苯基]-丙酸。 D. (R)-l-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基_嗔唾_4_基甲氧基）_ 苯基】_丙醯基}-吡咯烷-2-羧酸乙酯 在室溫下，將EDCI(2.0克，10.3毫莫耳）及1_羥基-厂氮雜 苯幷三唾（HOAt，1.2克，8.55毫莫耳）添加至比洛烧-2-羧酸乙酯鹽酸鹽（1.7克，9.4毫莫耳）、ΤΕΑ(1·〇克，10.3毫莫 92806.doc -63- 200524918 耳）及標題C化合物2-甲基-2-[3-(5 -甲基-2 -苯基-°惡唾-4-基 甲氧基）-苯基]-丙酸（3.0克，8.55毫莫耳）在DCM(50毫升）中 的攪拌溶液中。攪拌反應混合物48小時。反應混合物以乙 酸乙酯稀釋，以2 N含水HC1、水、2 N含水氫氧化鈉、水及 鹽水冼滌，在無水硫酸鎂上乾燥且在減壓下濃縮。粗產物 藉由使用35%乙酸乙g旨的己烧溶液在Biot age 40M管柱上純 化，產生透明油狀（R)-l-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑 -4-基甲氧基苯基]-丙醯基}_吡咯烷-2-羧酸乙酯。 E.(R)-l-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基】-丙醯基}-°比洛烧-2-致酸 在室溫下，將氫氧化鈉（〇· 16克，3.95毫莫耳）的水（5毫升） 溶液添加至標題D化合物甲基-2-[3-(5-甲基-2-苯 基-惡吐-4-基甲氧基）_苯基]_丙酿基}_吼0各烧_2_叛酸乙醋 (0.47克，0.99毫莫耳）在甲醇（25毫升）中的攪拌溶液中。攪 掉反應混合物16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，傾注 於水中，並將水層分離，以乙酸乙酯冼滌兩次，以濃縮HC1 酸化且以乙酸乙酯萃取三次。乾燥經組合之乙酸乙酯萃取 物’且將其濃縮’產生白色固態（幻-丨-口·甲基甲基 -2-苯基-嗔唾-4-基甲氧基）_苯基丙醯基}_ϋΛ咯烷羧 酸：MS m/z 447.3 [Μ-1]-。 按照上文所說明之方式製備下列化合物。 92806.doc -64- 200524918 實例 結構 化學名稱 MS，m/z 5 H〇s °Υ\ (R)-l-{2-[4-(5-甲基 -2-苯基-噁唑-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸 基}-吡咯烷-2-羧酸 [Μ-1Γ 447.2 6 HO. )=0 αη (R)_l-{2-[4-(5-甲基 -2-苯基-噁唑-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸 基}-吡咯烷-2-羧酸 [M-Ι]- 419.1 7 Η〇 )=0 °Ϋ^ (R)-l-(2_{3_[2-(4-胺 基甲醯基苯基)_5_甲 基-噁唑-4-基甲氧 基]-苯基}-2-甲基-丙 醯基)-吡咯烷-2-羧 酸 [Μ-1]_ 490.1 8 m Wo (R)-l-(2-{3-[2-(4-氰 基-苯基)-5-甲基-嗔 唑-4-基甲氧基]苯 基}-2-甲基-丙醯基)-吼咯烷-2-羧酸 [M-Ι]' 472.1 9 HO }=0 aft (R)小(2-{3-[2-(4-氯 -3-氣-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙龜 基)-吡咯烷-2-羧酸 [Μ-ll 499.0 10 HO Μ 1 (R)-l-{2-甲基 -2-[4-({甲基-[2-(4-三 氟曱基-苯基)-乙醯 基]-胺基}-甲基)-苯 基]-丙醯基比咯烷 _2-羧酸 [Μ-1]* 489.2 92806.doc -65- 200524918 實例 結構 化學名稱 MS, m/z 11 HO (R)-1-(2-{3-[2-(4-|l· 苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基甲氧基Η-甲氧 基-苯基}-2-甲基-丙 醯基)-吡咯烷-2-羧 酸 495.3 12 HQ (R)-l-(2-{3-[2-(4'氯-苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基甲氧基]-苯 基}-2-甲基-丙醯基)-吡咯烷-2-羧酸 [M-Ι]' 481.2 13 HO (R)-l-{2-甲基 -2-[3-(5-甲基-2-對甲 苯基-噁唑-4-基甲氧 基)-苯基]-丙醯基}-吡咯烷-2-羧酸 [M-Ι]- 461.3 14 HO )=0 〇ΝΓΐχ、υΧ3 H (R)-l-[2-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 醯基胺基]-乙基卜苯 基)-乙醯基]-咄咯烷 -2-羧酸 461.2 15 HO )=〇 (R)-1-(2-甲基 -2-{3-[5-甲基-2-(4-二氣甲基-苯基)-^惡 唾-4-基甲氧基]-苯 基}-丙驢基)-°比洛烧 -2-羧酸 [Μ-1Γ 515.3 16 HO )s=〇 (R)-l-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基甲氧基]-苯 基}-2-甲基-丙醯基)-吡咯烷-2-羧酸 [Μ-1Γ 467.3 17 HO cY、tX^〇 (R)-l-(2-{3-[2-(5-甲 基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基]-苯基卜乙 醯基)-吡咯烷-2-羧 酸 [Μ-1Γ 417.2 92806.doc -66- 200524918 實例 結構 化學名稱 MS, m/z 18 HQ )=0 \ (R)-l-[2-(3-{[(4-甲基 -5-苯基-嗟唾-2-爹炭 基)-胺基]-甲基}-苯 基)-乙醯基]-吡咯烷 -2-羧酸 [M-Ι]' 462.2 19 MO (R)-l-[2-甲基 -2-(3-{[(4-甲基-2-苯 基-噻唑-5-羰基)-胺 基]-甲基}-苯基)-丙 醯基]-吡咯烷-2-羧 酸 [M-Ι]' 490.2 20 NO \=^ο °rxT^y〇 (R)-l-[2-(3-{[(4-甲基 -2 -苯基-嗟12坐-5 -爹炭 基)-胺基]-甲基}-苯 基)-乙醯基]-吡咯烷 -2-羧酸 [M-Ι]' 462.1 21 Η〇 /=%. ΓΛ ντ〇Ί〇 (R)-l-{2-[3-(l节基 -4-乙基-5-氧基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑 •3-基甲氧基)-苯基]-乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸 [M-Ι]' 463.2 22 HO (R)-l-(2-{3-[2-(5-曱 基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸基)-。比洛烧-2- 羧酸 [M-Ι]' 433.2 23 HO ^===0 (R)-l-(2-{3-[5-甲基 _2-(4-三氟甲基-苯 基)-噁唑斗基甲氧 基]-苯基卜乙驢基)-°比咯烷-2-羧酸 [M-l]· 487.1 24 HO x 〇 (S)-l-{2-[3-(5-曱基 -2-苯基-噁唑-4-基甲 氧基)-苯基]-乙酸 基}-α比洛烧-2-竣酸 [Μ-1Γ 419.2 92806.doc -67- 200524918 實例 結構 化學名稱 MS, m/z 25 严.0 OncXivO l-{2-[3-(5-甲基-2-苯 基-噁唑-4-基甲氧 基)-苯基]-乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸 [M-l]' 419.2 26 人W . (R)-l-{2-[3-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-乙酸 基卜吡咯烷-2-羧酸 [M-l]_ 352.2 27 HO (R)-l_{2-甲基 -2-[3-(5-甲基-2-苯基 -噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酿基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧 酸 [M-Ι]' 495.1 28 (R)-l-(2-{3-[2-(4胺 基甲醯基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧 基]-苯基}-2-甲基-丙 醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸 [M-l]' 538.1 29 HO \ssiiQ' ^^X0^^〇Lci (R)-l-(2-{3-[2-(4-氣 -3-氟苯基)-5_甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙醯 基)-2,3-二氫-1H-吲 哚-2-羧酸 [M-l]' 547.2 30 HO ./^0 V (R)-l-(2-{3-[2-(4-氰 基-苯基)-5-甲基-嗔 唑-4-基甲氧基]-苯 基}-2-甲基-丙酉篮 基)-2,3二氫-1H-吲哚 -2-羧酸 [M-l]' 520.2 31 HO (^Λχγ^^ο^ (R)-l-(2-{3-[2-(4-l 苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基曱氧基H-甲氧 基-苯基}-2-甲基-丙 酿基)-2,3-二氮-1H-吲σ朵-2-魏酸 [Μ-1Γ 543.4 92806.doc -68- 200524918 實例 結構 化學名稱 MS, m/z 32 HD (R)-l-{2-甲基 -2-[3-(5-甲基-2-對甲 苯基-噁唑-4-基甲氧 基)-苯基]-丙醯 基卜2,3-二氳-1H-吲 哚-2-羧酸 [M-Ι]' 509.4 33 m、 (R)-1-(2-甲基 -2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-σ惡 唑-4-基甲氧基]-苯 基卜丙醯基)-2,3-二 氫-1Η-吲哚-2-羧酸 [M-Ι]" 563.4 34 HO (R)-l-(2-{3-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基甲氧基]-苯 基}-2-曱基-丙酿 基)_2,3-二氫-1H-吲 哚-2-羧酸 [M-l]" 529.3 35 HO )s==!〇 (R)-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑 -4-基甲氧基]-苯 基}-2-甲基-丙醯 哚-2-羧酸 [M-l]' 513.3 92806.doc -69-

Claims (1)

1. 200524918 十、申請專利範圍： 1· 一種下式之化合物、或其光學異構體或其多種光學異構 體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽：

   其中’ L係選自由下列各基團組成之群的基團：

   其中 Ri係氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基或環烧基； R2係氫、羥基、氧基、視情況經取代之烷基、芳基、 芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基 或芳烷硫基； R3係氯；或 經組合之R2及R3係伸烷基，該伸烷基連同心及心所附 著至之碳原子一起形成稠合5員至7員環；或 經組合之R2及I係為介於其所附著之碳原子之間的鍵 結； η為零或整數1或2 ; Y a係氮；或 經組合之Ya及R2係為介於其所附著至之碳原子之間的 92806.doc 200524918 R4a係氫；或 經組合之Rh及Ya係介於其所附著至之碳原子之間的鍵 結； R”係氫、視情況經取代之職、院氧基或鹵素； m為整數1或2 ; Yb係氫； R4b係氫；或 、經組合之R4b及Yb係介於盆Pfr K/Lf 71 b 丁 W %具所附者至之碳原子之間的鍵 結； R及R，獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、烷氧 基、芳烧基或雜芳烧基；或 經組合之R及R’連同其所附著至之 ’、子一起形成視 情況經取代之稍合5員至6員芳族環或 方^ %，其限制 條件為R及R7付著至相互鄰接的碳原子；或 R-C及Rf-C可獨立地經氮置換； Χι係-Z-(CH2)P-Q-W，其中， Z係一鍵結、0、S、s(o)或s(〇)2 ;或 Z係-c(o)nr5-，其中 R5係氫、烧基或芳烧基； p係1至8之整數； Q係一鍵結；或 Q 係 _0(CH2)r-4_S(CH2)r-，其中， r為零或1至8之整數；或 Q 係CHCHdwO-、-S(CH2)K8〇_、〜广 92806.doc - 2 - 200524918 -C(O)-;或 Q係-c(o)nr6-，其中， I係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基或雜芳烷基\或 Q係-nr7-、-nr7c(o)-、_NR7C(0)NIV或_NR7C(〇)〇-， 其中， I係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基或雜芳烷基； Rs係氫、烷基或芳烷基； w係環烷基、芳基、雜環基、芳烷基或雜芳烷基；或 W及R6連同其所附著至之氮原子一起形成8員至12員雙 環邊8員至12員雙環可視情況經取代或可含有選自氧、 氮及硫的另一雜原子； χ2係-C(R9)2-、Ο、S 或-NR10-，其中， R9係氫或低碳數烷基； R10係氫、烷基或芳烷基； 其限制條件為：當Z為〇、p為i、Q為一鍵結、χ2為其中 R9為氫的-C(R9)2-、且Xi位於4_位上時，w不為2_甲基喹 林4基，或當z為一鍵結、p為i、Q為一鍵結、&為其中 Rio為氫的-NRlG-、且&位於4_位上時，w不為I 丁基_4· 氯-5-羥甲基咪唑β1_基。 2·如明求項丨之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構妝之渑合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式： 92806.doc 200524918

   m 中，L係一選自由下列各基團組成之群的基團

   其 其中 I係氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、芳烧 基或環烷基； R2係氫、羥基、氧基、視情況經取代之烷基、芳基、 芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基 或芳烧硫基； R3係氫；或 經組合之R2及R3係伸烧基，該伸烧基連同以2及&所附 著至之碳原子一起形成稠合5員至7員環；或 經組合之R2及R3係為介於其所附著至之碳原子之間的 鍵結； η為1 ; Y a係氫；或 經組合之Ya及I係為介於其所附著至之破原子之間的 鍵結； R4a係氫；或 經組合之1&及丫3係為介於其所附著至之碳原子之間的 92806.doc 200524918 鍵結； R ’’係氫、視情況經取代之烧基、烧氧基或鹵素； m為1 ; Yb係氫； R4b係氫；或 經組合之R4b及Yb係為介於其所附著至之碳原子之間的 鍵結； R及R’獨立地為氩、鹵素、視情況經取代之烧基、烧氧 基、芳烷基或雜芳烷基；或 經組合之R及Rf連同其所附著至之碳原子一起形成視 情況經取代之稠合5員至6員芳族環或雜芳族環，其限制 條件為R及R’附著至相互鄰接的碳原子；或 Z係一鍵結、Ο或S ; p為1至8之整數； Q係一鍵結；或 Q係-0(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中 r為0或1至8之整數；或 Q係-C(0)NR6-，其中 R6係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基或雜芳烷基；或 Q係-NR7-、-NR7C(0)-、-NR7C(〇)NR8-或-NR7C(0)0-， 其中， R7係氫、視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基或雜芳烷基； 92806.doc 200524918 RS係氫、烷基或芳烷基； W係環烷基、芳基、雜環基、芳烷基或雜芳烷基； W及R6連同其所附著至之氮原子一起形成8員至12員雙 %，該8員至12員雙環可視情況經取代或可含有選自氧、 氮及硫的另一雜原子； 又2係-C(R9)2-、Ο、S 或-NR10-，其中， ，R9係氩或低碳數烷基； Rio係氫或低碳數烷基。 3·如請求項2之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Ri係氫或視情況經取代之烧基； R2及r3係氫； Ya及Yb係氫； R4a及R4b係氫； R及R’獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之Cl_6烷基或 Ci-6烷氧基； P為1至5之整數； Q係一鍵結；或 Q係-0(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中， r為0或1 ;或 Q係-c(o)nr6-，其中， 1係氫或低碳數烧基；或 Q係-NR7-、-NR7C(0)·、-NR7C(0)NR8-或-nr7c(o)o-， 其中， 92806.doc -6- 200524918 R7係氫或視情況經取代之烷基； R8係氫或烷基； X2係-C(R9)2-、〇、s 或-NRi(r，其中， R9係氫或甲基； R1 0係氫。 4·如請求項3之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， R、R’及R”係氫； Q係一鍵結；或 Q 係-〇(CH2：M-S(CH2)r-，其中， r為0 ;或 Q係-nr7-、-nr7c(o)-、-NR7c(0)NR8-或-NR7c(0)0一， 其中， 係氫或視情況經取代之低碳數烧基； W係環烷基、芳基或雜環基。 5·如明求項4之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中基團 L中之不對稱中心係（幻組態。 6·如凊求項4之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其光學 八構體、或其多種光學異構體之混合物，其中&係 …其中R9係甲基。 Ί·如請求項4之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式： 92806.doc 200524918

   1係氫或視情況經取代之烷基； Z係一鍵結、0或S ; p為1至3之整數； Q係一鍵結、Ο或S ;或 Q係-NR7C(0)-，其中， R7係氫或視情況經取代之低碳數烷基； W係芳基或雜環基； X2係-C(R9)2-、〇、S 或-NH-，其中 R9係氫或甲基。 8.如請求項7之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z係Ο或S ; p為整數2或3 ; Q係Ο或S ; W係選自由下列各基團組成之群： 92806.doc 200524918

   9.如請求項7之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z係一鍵結、Ο或S ; p係整數1或2 ; Q係一鍵結； W係選自由下列各基團組成之群：

   92806.doc 200524918 10. 如請求項9之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係0 ; p為1 ; 乂2係-C(R9)2-，其中R9係甲基； W係選自由下列各基團組成之群： QKX * . 及 11. 如請求項10之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中基 團L中之不對稱中心係（R)組態。 12. 如請求項7之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係0或S ; p為2， Q係一鍵結； W係選自由下列各基團組成之群：

   92806.doc -10- 200524918

   13.如請求項7之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係一鍵結； p為1 ; Q係-NR7C(0)-，其中 R7係氫或甲基； W係選自由下列各基團組成之群：

   14.如請求項4之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式（1C):

   其中 Ri係氫或視情況經取代之烷基； 92806.doc -11 - 200524918 Z係一鍵結、0或s ; p為1至3之整數； Q係一鍵結、Ο或S ;或 Q係-NR7C(0)-，其中 R7係氫或視情況經取代之低碳數烷基； W係芳基或雜環基； X2係-C(R9)2-、0、S 或-NH-，其中 R9係氫或甲基。 15.如請求項14之化合物、或其光學異構體、或其多種光學 異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係0或S ; p為整數2或3 ; Q係0或S ; W係選自由下列各基團組成之群：

   16.如請求項14之化合物、或其光學異構體、或其多種光學 異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， 92806.doc -12- 200524918 Z係一鍵結、0或s ; p為整數1或2 ; Q係一鍵結； W係選自由下列各基團組成之群：

   異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係0 ; p為1 ; X2係-C(R9)2-，其中R9係曱基； W係選自由下列各基團組成之群： 92806.doc -13- 200524918

   18. 如請求項17之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中基 團L中之不對稱中心係（R)組態。 19. 如請求項14之化合物、或其光學異構體、或其多種光學 異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係Ο或S ; p為2 ; Q係一鍵結； W係選自由下列各基團組成之群·

   20.如請求項14之化合物、或其光學異構體、或其多種光學 異構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中， Z係一鍵結； p為1 ; 92806.doc -14- 200524918 Q係-nr7c(o)-，其中 R7係氫或甲基； 〜係選自由下列各基團組成之群：

   21 ·如請求項i之化合物、或其光學異構體、或其多種光學異 構體之混合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： (R)_l_{2_[3-(5-甲基-2-苯基H-4-基甲氧基）-苯基]- 乙醯基卜吡咯烷-2-羧酸； (Κ〇-1-[3-(5·甲基-2-苯基-噁唑·4-基甲氧基）-苯基硫基 羰基；h吡咯烷-2-羧酸； (R)-吡咯烷-1，2-二羧酸-l-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基 甲氧基）-苯基]酯； (幻-1-{2-曱基-2-[3-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）- 本基]-丙酸基} - σ比π各烧_ 2 -魏酸； (RM-{2-[4-(5-曱基-2-笨基-噁唑-4-基曱氧基）-苯基]_ 乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-{2-[4-(5-曱基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）-苯基]_ 乙醯基卜吡咯烷-2-羧酸； 92806.doc -15- 200524918 (R)-1-(2-{3-[2-(4-胺基甲醯基苯基）-5 -甲基惡哇-4-基 甲氧基]-苯基}-2 -甲基-丙酸基）-ϋ比σ各烧_2_緩酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氰基-苯基）-5-曱基惡哇-4-基甲氧基] 本基}-2 -甲基-丙酸基比洛烧-2-魏酸； (R)_ 1 - (2 - {3-[2-(4_ 氯-3 -氣-苯基）-5 -甲基 惡 σ坐-4 -基甲 氧基]-苯基}-2 -甲基-丙酸基）_〇比洛烧-2-羧酸； (R)-l-{2_甲基-2-[4-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基）-乙醯 基]-胺基}-曱基）-苯基]-丙醯基}-σ比洛烧-2-叛酸； (R)-l-(2_{3_[2-(4-氟·苯基）-5-甲基-σ惡吐-4-基甲氧 基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙醯基）-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氯-苯基）·5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]_ 苯基}·2-甲基·丙醯基）-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-{2-甲基-2-[3-(5-甲基-2-對甲苯基-噁唑-4-基甲 氧基）-苯基]-丙醯基}-°比咯烷-2-羧酸； (R)-l-[2-(4-{2-[2-(4•三氟甲基-苯基）-乙醯基胺基]-乙 基卜苯基）-乙醯基]-π比咯烷-2-羧酸； (R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噁唑 -4-基甲氧基]-苯基}-丙醯基）-吼咯烷-2-羧酸； (1〇-1-(2-{3-[2-(4-氟-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]_ 苯基}-2-甲基·丙醯基）_吡咯烷-2-羧酸； (R)-1-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙基]-苯 基}-乙醯基）-吡咯烷-2-羧酸； (R)-l-[2-(3-{[(4-甲基-5-苯基-噻唑-2-羰基）_胺基]_甲 基}-苯基）-乙酸基]-σ比洛烧-2-魏酸； 92806.doc -16- 200524918 (R)-l-[2-甲基-2-(3_{[(4·甲基_2_苯基-嗟σ坐巧_罗炭基）_胺 基]-甲基}-苯基）-丙驗基]比洛烧-2-魏酸； (R)-l-[2-(3-{[(4-甲基-2 -苯基塞唾_5_幾基）-胺基]-甲 基}苯基）-乙醯基]-°比洛烧-2-魏酸； (R)-l-{2-[3-(l-苄基-4-乙基 _5_氧基-4,5-二氫-1Η-[1，2,4] 三唾-3-基甲氧基）-苯基]-乙醯基}-α比n各烧—2-魏酸； (R)-l-(2-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙氧基]-苯 基卜乙醯基）-吡咯烷-2-羧酸； (R) -l-(2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噁唑-4-基甲 氧基]-苯基}-乙醯基）-吼咯烷-2-羧酸； (S) -l-{2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基）_苯基]_ 乙醯基}-吡咯烷-2-羧酸； (R)_l-{2-[3-(4-甲基-苄氧基）-苯基]-6醯基卜0比咯烷_2_ 羧酸； (R)-l-{2_甲基_2-[3_(5_甲基-2-苯基惡唑基甲氧基）-本基]•丙酸基} - 2，3 -二氮-1Η -ϋ引°朵-2 -竣酸’ (R)-1-(2-{3-[2-(4-胺基甲醯基-苯基）-5-甲基-嗔峻-4-基 甲氧基]-苯基}-2-甲基-丙醯基）-2,3-二氫-1H-,嗓-2-魏 酸； (R)小(2-{3-[2-(4-氯-3-氟-苯基）-5_甲基-噁峻_4_基甲 氧基]-苯基卜2-甲基-丙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-2-叛酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4•氰基-苯基）-5-甲基-噁唑_4_基甲氧 基]-苯基}-2-曱基-丙醯基）-2,3-二氫-11^吲°朵-2-羧酸； (R)-l-(2-{3-[2-(4-氟-苯基）-5-曱基-噁唑_4·基甲氧 92806.doc -17- 200524918 基]-4-甲氧基-苯基}-2-甲基-丙醯基）-2,3_二氫_m-吲哚 -2-羧酸； (R)-l-{2_甲基-2-[3_(5_甲基_2_對甲苯基_噁唑-4-基甲 氧基）-苯基]丙醯基}-2,3-二氫_ih-吲哚-2_叛酸； (R)-1-(2-甲基-2-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_噁唑 -4-基甲氧基]_苯基卜丙醯基）_2,3-二氫_1H-吲哚_2_羧酸； (R)_l-(2-{3-[2-(4-氯-本基）-5-甲基-坐 基甲氧基]-苯基}-2-曱基-丙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧酸；及 (R) 1-(2-{3-[2-(4 -氟-本基）-5 -甲基惡^坐_4_基甲氧基]· 苯基}-2-甲基-丙醯基）_2,3-二氫_ιη-吲哚-2-羧酸。 22. —種用於活化過氧化物酶增殖體活化受體（ppAR)的方 法，忒方法包含向有需要之哺乳動物投予治療有效劑量 的如請求項1項之化合物。 23· —種用於治療由ppAR所介導之病症的方法，該方法包含 向有需要之哺乳動物投予治療有效劑量的如請求項工項 之化合物。 24·如睛求項23之方法，該方法包含投予該化合物與治療有 效劑量之以下各物的組合··胰島素、胰島素衍生物或模 仿物，促胰島素分泌素；促胰島素績醯脲受體配位體； 騰島素敏化劑；雙胍；仏葡糖苷酶抑制劑；GLp_卜GLpq 類似物或模仿物；DPPIx^p制劑；HMG-CoA還原酶抑制 劑，魚烯合酶抑制劑；FXR* LXfu&位體；消膽胺丨苯氧 芳酸（fibrate);煙酸或阿斯匹林（aspirin)。 25· -種用於治療疾病的方法，該疾:病包括：血脂異常、▲ 92806.doc -18- 200524918 月曰過夕、咼膽固醇血症、動脈粥狀硬化、高甘油三酯血 症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾㈤、心血管病、高血 C肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿茲海默症 disease)、皮膚病症、呼吸道疾病、眼睛病症、發炎性腸 病、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病（Cr〇hn,s此⑼叫、χ症候 群及1型及2型糖尿病，該方法包含向有需要之哺乳動物 投予治療有效劑量的如請求項丨項之化合物。 26. -種醫藥組合物，其包含治療有效劑量的如請求項丄項之 化合物與-或多種醫藥上可接受之載劑的組合。 27· -種醫藥組合物’其包含治療有效劑量的如請求们項之 化合物與治療有效劑量之以下各物的組合：月夷島素、騰 島素衍生物或模仿物；促騰島素分泌素；促胰島素磺醯 脲受體配位體；月夷島素敏化劑；雙脈；α •葡糖㈣抑制 劑m、GUM類似物或模仿物；Dmv抑制劑； HMG-CoA還原酶抑冑劑；鯊烯合酶抑制劑；峨或 配位體；消膽胺；苯氧芳酸；煙酸；或阿斯匹林。 28·如請求項26或27之醫藥組合物，其係用於治療以下疾 病·血脂異常、血脂過多、高脖 阿膽固醇血症、動脈粥狀硬 化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、 心血管病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、癌症、阿 兹海默症、皮膚病症、呼吸道疾病、眼睛病症、發炎性 腸病、潰癌性結腸炎及克羅恩氏病、χ症候群以及】型及2 型糖尿病。 29.如請求項26或27之醫藥組合物，其係用作藥物 92806.doc -19- 200524918 30. 、、且a物在用於製備一供治療 種如請求項26或27之 與PPAR活性相關之病症用的藥物中之用途 3 1 · —種如請求項1之化合物在用於製 八衣備一供治療與PPAr活 性相關之病症用的醫樂組合物中之用途。 32.如請求項30或31之用途，其中與沖从活性相關之該病症 係選自：血脂異常、血脂過多、高膽固醇血症、動脈粥 狀硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管 疾病、心血管病、高血壓、肥胖症、炎症、關節炎、癌 症、阿茲海默症、皮膚病症、呼吸道疾病、眼睛病症、 發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病、X症候群以及 1型及2型糖尿病。 33·如請求項1之化合物，其係用作一藥物。 92806.doc 20· 200524918 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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