KR20080007519A - 과산화소체 증식체-활성화 수용체의 리간드로서의 ｎ-아실질소 헤테로환 - Google Patents

과산화소체 증식체-활성화 수용체의 리간드로서의 ｎ-아실질소 헤테로환 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 과산화소체 증식체-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR)에 결합하는 약리학적 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태로는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 과민성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X가 있다.
<화학식 I>
Figure 112008001030107-PAT00001
과산화수소체 증식체-활성화 수용체, PPAR, N-아실 질소 헤테로환

Description

과산화소체 증식체-활성화 수용체의 리간드로서의 Ｎ-아실 질소 헤테로환{N-ACYL NITROGEN HETEROCYCLES AS LIGANDS OF PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTORS}
본 발명은 헤테로환 화합물, 그를 함유하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 과산화소체 증식체-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR) 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공하기 위한 것이다. 이러한 상태로는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 과민성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X가 있다.
본 발명은 하기 화학식 I(식중, L은 하기 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼임)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112008001030107-PAT00002
<화학식 II>
Figure 112008001030107-PAT00003
<화학식 III>
Figure 112008001030107-PAT00004
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 수소, 히드록시, 옥소, 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕 시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고;
R3은 수소이거나; 또는
합쳐진 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 5원 내지 7원의 융합된 고리를 형성하는 알킬렌이거나; 또는
합쳐진 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
n은 0이거나 정수 1 또는 2이고;
Ya는 수소이거나; 또는
합쳐진 Ya와 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R4a는 수소이거나; 또는
합쳐진 R4a와 Ya는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R"은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
Yb는 수소이고;
R4b는 수소이거나;
합쳐진 R4b와 Yb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R 및 R'은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬, 알콕시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
합쳐진 R과 R'은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 임의로 치환되는 5원 또는 6원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 단 R 및 R'은 서로 인접한 탄소원자들에 결합되어 있거나; 또는
R-C 및 R'-C는 독립적으로 질소에 의해 대체될 수 있고;
X1은 -Z-(CH2)p-Q-W이고; 이때
Z는 결합, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는
Z는 -C(O)NR5-(식중, R5는 수소, 알킬 또는 아르알킬임)이고;
p는 정수 1 내지 8이고;
Q는 결합이거나; 또는
Q는 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-(식중, r은 0 또는 정수 1 내지 8임)이거나; 또는
Q는 -O(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8S- 또는 -C(O)-이거나; 또는
Q는 -C(O)NR6-(식중, R6은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이거나; 또는
Q는 -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8- 또는 NR7C(O)O-(식중, R7은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고; R8은 수소, 알킬 또는 아르알킬임)이고;
W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또 는
W와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 8원 내지 12원의 이환상 고리(이 고리는 임의로 치환될 수 있거나 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 다른 헤테로원자를 함유할 수 있음)를 형성하고;
X2는 -C(R9)2-, O, S 또는 -NR10-(식중, R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소, 알킬 또는 아르알킬임)이고; 단
Z가 O이고, p가 1이고, Q가 결합이고, X2가 -C(R9)2-(식중, R9는 수소임)이고, X1이 4-위치에 위치할 때, W는 2-메틸퀴놀린-4-일이 아니거나; 또는
Z가 결합이고, p가 1이고, Q가 결합이고, X2가 -NR10-(식중, R10은 수소임)이고, X1이 4-위치에 위치할 때, W는 2-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸-1-일이 아니다.
본 발명의 화합물은 과산화수소체 증식체-활성화 수용체(PPAR)에 결합하므로, 본 발명은 포유동물에서 PPAR 활성에 의해 매개되는 상태의 치료를 위한 약학 제제를 제공한다. 이러한 상태로는 이상지질혈증, 고지질혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 과민성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X가 있다.
본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 여러 용어의 정의가 이하에 기재되어 있다. 이들 정의는 이들이 특별한 경우에서 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 한정되지 않는 한(예컨대, 임의의 기의 결합점이 그 기내의 특정 원자에 한정되면, 결합점은 그 특정 원자에 화살표에 의해 한정됨), 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
"임의로 치환되는 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 7의 치환되지 않거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 가리킨다. 치환되지 않은 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등이 있다. 치환된 알킬 기의 비제한적인 예로는 할로, 히드록시, 시클로알킬, 알카노일, 알콕시, 알킬옥시알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알콕시, 구아니디노, 헤테로환(인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜, 모르폴리닐 등을 포함함)중 하나 이상으로 치환된 알킬 기가 있다.
"저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의, 전술된 바와 같은 알킬 기를 가리킨다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
"알케닐"이란 용어는 탄소수 2 이상이고 결합점에 탄소-탄소 이중결합을 추가로 함유하는 상기 임의의 알킬 기를 가리킨다. 탄소수 2 내지 4의 기가 바람직하다.
"알키닐"이란 용어는 탄소수 2 이상이고 결합점에 탄소-탄소 삼중결합을 추가로 함유하는 상기 임의의 알킬 기를 가리킨다. 탄소수 2 내지 4의 기가 바람직하다.
"알킬렌"이란 용어는 단일결합에 의해 연결된, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 가교기(예컨대, -(CH2)x-, 이때 x는 1 내지 6임)를 가리키는데, 이들은 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자가 개입될 수 있고, 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 시클로알킬, 알카노일, 알킬옥시알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 아르알콕시, 구아니디노, 헤테로환(인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜, 모르폴리닐 등을 포함함)과 같은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 12의, 임의로 치환되는 일환상, 이환상 또는 삼환상 탄화수소 기를 가리키는데, 이들은 각각 임의로는 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬- 및 아릴 -술포닐, 술폰아미도, 헤테로환 등과 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
일환상 탄화수소 기의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 있다.
이환상 탄화수소 기의 예로는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 있다.
삼환상 탄화수소 기의 예로는 아다만틸 등이 있다.
"알콕시"란 용어는 알킬-O-를 가리킨다.
"아실"이란 용어는 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 아릴알카노일 또는 헤테로아릴알카노일을 가리킨다.
"알카노일"이란 용어는 알킬-C(O)-를 가리킨다.
"알카노일옥시"란 용어는 알킬-C(O)-O-를 가리킨다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"란 용어는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-을 가리킨다.
"알카노일아미노"란 용어는 알킬-C(O)-NH를 가리킨다.
"알킬티오"란 용어는 알킬-S-를 가리킨다.
"알킬아미노티오카르보닐"이란 용어는 알킬-NHC(S)-를 가리킨다.
"트리알킬실릴"이란 용어는 (알킬)3Si-를 가리킨다.
"트리알킬실릴옥시"란 용어는 (알킬)3SiO-를 가리킨다.
"알킬티오노"란 용어는 알킬-S(O)-를 가리킨다.
"알킬술포닐"이란 용어는 알킬-S(O)2-를 가리킨다.
"알콕시카르보닐"이란 용어는 알킬-O-C(O)-를 가리킨다.
"알콕시카르보닐옥시"란 용어는 알킬-O-C(O)O-를 가리킨다.
"카르바모일"이란 용어는 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)- 및 알킬(아르알킬)-NC(O)-를 가리킨다.
"아릴"이란 용어는 고리 부분의 탄소수가 6 내지 12인 일환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 기(예: 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 및 디페닐 기)를 가리키는데, 이들은 각각 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 임의로 치환되는 아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 알킬- 및 아릴-술포닐, 술폰아미도, 헤테로환 등과 같은 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
"일환상 아릴"이란 용어는 아릴의 항목하에 기술된 바와 같은 임의로 치환되는 페닐을 가리킨다.
"아르알킬"이란 용어는 알킬 기에 의해 직접 결합된 아릴 기(예: 벤질)를 가리킨다.
"아르알킬티오"란 용어는 아르알킬-S-를 가리킨다.
"아르알콕시"란 용어는 알콕시 기에 의해 직접 결합된 아릴 기를 가리킨다.
"아릴술포닐"이란 용어는 아릴-S(O)2-를 가리킨다.
"아릴티오"란 용어는 아릴-S-를 가리킨다.
"아로일"이란 용어는 아릴-C(O)-를 가리킨다.
"아로일아미노"란 용어는 아릴-C(O)-NH-를 가리킨다.
"아릴옥시카르보닐"이란 용어는 아릴-O-C(O)-를 가리킨다.
"헤테로환"이란 용어는, 예를 들어 4원 내지 7원의 일환상, 7원 내지 12원의 이환상, 또는 10 내지 15원의 삼환상 고리 시스템인, 임의로 치환되는 완전 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 환상 기를 가리키는데, 이들은 탄소수 1 이상의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로환상 기의 각각의 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로환상 기는 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다.
일환상 헤테로환상 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다 지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 있다.
이환상 헤테로환상 기의 예로는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예: 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예: 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 있다.
삼환상 헤테로환상 기의 예로는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르보닐 등이 있다.
"헤테로환"이란 용어는 치환된 헤테로환상 기를 포함한다. 치환된 헤테로환상 기는 (a) 알킬; (b) 히드록시(또는 보호된 히드록시); (c) 할로; (d) 옥소(즉, =O); (e) 임의로 치환되는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노; (f) 알콕시; (g) 시클로알킬; (h) 카르복시; (i) 헤테로시클로옥시; (j) 알콕시카르보닐(예: 치환되지 않은 저급 알콕시카르보닐); (k) 메르캅토; (l) 니트로; (m) 시아노; (n) 술폰아미도, 술폰아미도알킬, 술폰아미도아릴 또는 술폰아미도디알킬; (o) 알킬카 르보닐옥시; (p) 아릴카르보닐옥시; (q) 아릴티오; (r) 아릴옥시; (s) 알킬티오; (t) 포르밀; (u) 카르바모일; (v) 아르알킬; 또는 (w) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환되는 아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되는 헤테로환상 기를 가리킨다.
"헤테로시클로옥시"란 용어는 산소 가교기에 의해 결합된 헤테로환상 기를 가리킨다.
"헤테로아릴"이란 용어는 방향족 헤테로환, 예를 들어 일환상 또는 이환상 아릴(예: 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴 등)을 가리키고, 임의로는 예컨대 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 치환된다.
"헤테로아릴술포닐"이란 용어는 헤테로아릴-S(O)2-를 가리킨다.
"헤테로아로일"이란 용어는 헤테로아로일-C(O)-를 가리킨다.
"헤테로아르알킬"이란 용어는 알킬 기에 의해 결합된 헤테로아릴 기를 가리킨다.
본 발명의 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기에 의해 형성된 염, 즉 양이온 염(예: 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼 륨, 칼슘, 마그네슘) 및 암모늄 염(예: 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스(히드록시메틸)-메틸-암모늄 염), 및 아미노 산에 의한 염을 가리킨다.
유사하게 산 부가 염, 예를 들어 미네랄 산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산( 예컨대 염산, 말레산 및 메탄술폰산)에 의해 형성된 산 부가 염은, 염기성 기(예: 피리딜 또는 옥사졸릴)가 구조의 일부를 구성한다면 가능하다.
본 발명의 임의의 화합물의 선구약물 유도체는 투여후에 생체내에서 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정에 의해 모화합물을 방출하는 상기 화합물의 유도체이다(예컨대, 선구약물은 생리학적 pH가 될 때 또는 효소 작용에 의해 모화합물로 변환됨). 선구약물 유도체의 예는 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이고, 이때 아실은 본원에서 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다. 생리학적 조건하에 가용매분해에 의해 당업계에서 통상적으로 사용되는 모 카르복실산(예컨대, 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르(예: ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 아킬 에스테르(예: 피발로일옥시메틸 에스테르)) 등)으로 변환가능한 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 치환체의 성질에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(즉, 거울상 이성질체) 및 기하 이성질체는 본 발명에 포함된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 페닐아세트산 유도체, 그를 함유하는 약학 조성물, 치료유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여함으로써 PPAR 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
하기 화학식 IA(식중, L은 하기 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 군에서 선택되는 라디칼임)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식 IA>
Figure 112008001030107-PAT00005
<화학식 II>
Figure 112008001030107-PAT00006
<화학식 III>
Figure 112008001030107-PAT00007
상기 식에서,
R1은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 수소, 히드록시, 옥소, 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고;
R3은 수소이거나; 또는
합쳐진 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 5원 내지 7원의 융합된 고리를 형성하는 알킬렌이거나; 또는
합쳐진 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
n은 1이고;
Ya는 수소이거나; 또는
합쳐진 Ya와 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R4a는 수소이거나; 또는
합쳐진 R4a와 Ya는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R"은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 알콕시 또는 할로겐이고;
m은 1이고;
Yb는 수소이고;
R4b는 수소이거나;
합쳐진 R4b와 Yb는 이들이 결합되어 있는 탄소원자들 사이의 결합이고;
R 및 R'은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환되는 알킬, 알콕시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
합쳐진 R과 R'은 이들이 결합되어 있는 탄소원자들과 함께 임의로 치환되는 5원 또는 6원의 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 단 R 및 R'은 서로 인접한 탄소원자들에 결합되어 있거나; 또는
Z는 결합, O 또는 S이거나; 또는
p는 정수 1 내지 8이고;
Q는 결합이거나; 또는
Q는 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-(식중, r은 0 또는 정수 1 내지 8임)이거나; 또는
Q는 -C(O)NR6-(식중, R6은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이거나; 또는
Q는 -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8- 또는 NR7C(O)O-(식중, R7은 수소, 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고; R8은 수소, 알킬 또는 아르알킬임)이고;
W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로환, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
W와 R6은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 8원 내지 12원의 이환상 고리(이 고리는 임의로 치환될 수 있거나 산소, 질소 및 황중에서 선택되는 다른 헤테로원자를 함유할 수 있음)를 형성하고;
X2는 -C(R9)2-, O, S 또는 -NR10-(식중, R9는 수소 또는 저급 알킬이고; R10은 수소 또는 저급 알킬임)이다.
R1이 수소 또는 임의로 치환되는 알킬이고; R2 및 R3이 수소이고; Ya 및 Yb가 수소이고; R4a 및 R4b가 수소이고; R 및 R'이 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환되는 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시이고; p가 정수 1 내지 5이고; Q가 결합이거나; 또는 Q가 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-(식중, r은 0 또는 1임)이거나; 또는 Q가 -C(O)NR6-(식중, R6은 수소 또는 저급 알킬임)이거나; 또는 Q가 -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8- 또는 NR7C(O)O-(식중, R7은 수소 또는 임의로 치환되는 알킬이고; R8은 수소 또는 알킬임)이고; X2가 -C(R9)2-, O, S 또는 -NR10-(식중, R9는 수소 또는 메틸이고; R10은 수소임)인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
R, R' 및 R"이 수소이고; Q가 결합이거나; 또는 Q가 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-(식중, r은 0임)이거나; 또는 Q가 -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8- 또는 NR7C(O)O-(식중, R7은 수소, 임의로 치환되는 저급 알킬임)이고; W가 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더 바람직하다.
라디칼 L의 비대칭 중심이 (R) 배위인 화학식 IA의 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
X2가 -C(R9)2-(식중, R9는 메틸임)인 화학식 IA의 화합물; 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 가장 바람직하다.
하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식 IB>
Figure 112008001030107-PAT00008
상기 식에서,
R1은 수소 또는 임의로 치환되는 알킬이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 정수 1 내지 3이고;
Q는 결합, O 또는 S이거나; 또는
Q는 -NR7C(O)-(식중, R7은 수소 또는 임의로 치환되는 저급 알킬임)이고;
W는 아릴 또는 헤테로환이고;
X2는 -C(R9)2-, O, S 또는 -NH-(식중, R9는 수소 또는 메틸임)이다.
Z가 O 또는 S이고; p가 정수 2 또는 3이고; Q가 O 또는 S이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IB의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00009
또한, Z가 결합, O 또는 S이고; p가 정수 1 또는 2이고; Q가 결합이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IB의 화합물(A군으로 명명됨) 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00010
Z가 O이고; p가 1이고; X2가 -C(R9)2-(식중, R9는 메틸임)이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 A군 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00011
라디칼 L의 비대칭 중심이 (R) 배위인 A군 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 바람직하다.
또한, Z가 O 또는 S이고; p가 2이고; Q가 결합이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IB의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00012
Figure 112008001030107-PAT00013
또한, Z가 결합이고; p가 1이고; Q가 -NR7C(O)-(식중, R7은 수소 또는 메틸임)이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IB의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00014
하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식 IC>
Figure 112008001030107-PAT00015
상기 식에서,
R1은 수소 또는 임의로 치환되는 알킬이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 정수 1 내지 3이고;
Q는 결합, O 또는 S이거나; 또는
Q는 -NR7C(O)-(식중, R7은 수소 또는 임의로 치환되는 저급 알킬임)이고;
W는 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
X2는 -C(R9)2-(식중, R9는 수소 또는 메틸임), O, S 또는 -NH-이다.
Z가 O 또는 S이고; p가 정수 2 또는 3이고; Q가 O 또는 S이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IC의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00016
또한, Z가 결합, O 또는 S이고; p가 정수 1 또는 2이고; Q가 결합이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IC의 화합물(B군으로 명명됨) 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으 로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00017
Z가 O이고; p가 1이고; X2가 -C(R9)2-(식중, R9는 메틸임)이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 B군 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00018
라디칼 L의 비대칭 중심이 (R) 배위인 B군 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 바람직하다.
또한, Z가 O 또는 S이고; p가 2이고; Q가 결합이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IC의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00019
Figure 112008001030107-PAT00020
또한, Z가 결합이고; p가 1이고; Q가 -NR7C(O)-(식중, R7은 수소 또는 메틸임)이고; W가 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 IC의 화합물 또는 그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
Figure 112008001030107-PAT00021
본 발명의 특정 실시양태는 다음과 같다:
(R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]에스테르;
(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-메틸-2-[4-({메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-아미노}-메틸)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-에틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-5-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-[2-메틸-2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-[3-(1-벤질-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산;
(S)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산;
(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메 틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산; 및
(R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산; 또는
그의 광학 이성질체; 또는 그의 광학 이성질체의 혼합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
X2가 -C(R9)2-(식중, R9는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 카르복실산의 활성화된 유도체를 하기 화학 식 II' 또는 화학식 (III')의 아민과 반응시켜, 하기 화학식 I'의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IV>
Figure 112008001030107-PAT00022
상기 식에서,
R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고,
X1'은 본원에 정의된 바와 같은 X1을 나타내거나, 또는 X1'은 X1로 변환가능한 기이고,
X2는 -C(R9)2-(식중, R9는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)를 나타낸다.
<화학식 II'>
Figure 112008001030107-PAT00023
<화학식 III'>
Figure 112008001030107-PAT00024
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, Ya, n, R", R4b, Yb 및 m은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
<화학식 I'>
Figure 112008001030107-PAT00025
상기 식에서,
R, R', X1' 및 X2는 화학식 IV에 대하여 정의된 바와 같은 뜻을 가지고,
L은 화학식 II 및 화학식 III으로 이루어진 군에서 선택된다.
<화학식 II>
Figure 112008001030107-PAT00026
<화학식 III>
Figure 112008001030107-PAT00027
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, Ya, n, R", R4b, Yb 및 m은 본원에 상기 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
화학식 II' 및 화학식 III'의 아민은 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법, 또는 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
본원에 언급된 방법에서, 카르복실산의 활성화된 유도체, 예컨대 화학식 IV의 카르복실산에 대응하는 활성화된 유도체로는 산 클로라이드, 산 브로마이드 및 산 플루오라이드, 혼합 무수물, 저급 알킬 에스테르 및 그의 활성화된 에스테르, 및 커플링제에 의해 형성된 부가물(예: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDCl), O-(1,2-디히드로-2-옥시-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 등이 있다. 혼합 무수물은 바람직하게는 피발산, 또는 탄산의 저급 알킬 반에스테르(예: 에틸 또는 이소부틸 유사체)로부터의 무수물이다. 활성화된 에스테르의 예로는 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페틸 에스테르가 있다. 카르복실산의 활성화된 유도체, 예컨대 화학식 IV의 카르복실산에 대응하는 활성화된 유도체와, 아민, 예컨대 화학식 II' 및 화학식 III'의 아민의 반응은 불활성 유기 용매(예: 디클로로메탄(DCM), N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라히드로푸란(THF))내에서 염기(예: 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM))의 존재하에 수행할 수 있다. 화학식 IV의 카르복실산은 본원에 기술된 방법을 사용하거나 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 그의 활성화된 유도체로 변환시킬 수 있다.
X2가 O, S 또는 -NR10-(식중, R10은 본원에 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물은, 예컨대 먼저 화학식 II' 또는 화학식 III'의 아민을, 불활성 용매(예: DCM, DMF 또는 THF)내에서 염기(예: TEA, DIEA 또는 NMM)의 존재하에 포스겐 또는 그의 유사체와 같은 시약으로 처리하여, 하기 화학식 V 또는 화학식 VI의 카르바모일 클로라이드로 변환시킴으로써 제조할 수 있다:
<화학식 V>
Figure 112008001030107-PAT00028
<화학식 VI>
Figure 112008001030107-PAT00029
상기 식에서, R1, R2, R3, R4a, Ya, n, R", R4b, Yb 및 m은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
그 다음, 화학식 V 또는 화학식 VI의 카르바모일 클로라이드를, 유기 용매(예: THF 또는 DMF)내에서 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, X2가 O, S 또는 -NR10-(식중, R10은 본원에 정의된 바와 같음)인 화학식 I'의 화합물을 얻을 수 있다:
<화학식 VII>
Figure 112008001030107-PAT00030
상기 식에서,
R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같고,
X1'은 본원에 정의된 바와 같은 X1을 나타내거나, 또는 X1'은 X1로 변환가능한 기이고,
X2는 O, S 또는 -NR10-(식중, R10은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)이다.
X1'이 본원에 정의된 바와 같은 X1을 나타내는 화학식 I'의 화합물은, 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법을 사용하거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여, X1'이 X1로 변환가능한 기인 화학식 I'의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 Ia'의 화합물은 실시예에 기술된 방법에 따라 또는 당업계에 일반적으로 공지된 조건을 사용하여, 하기 화학식 Ib'의 화합물로 변환시킬 수 있다:
<화학식 Ia'>
Figure 112008001030107-PAT00031
상기 식에서,
R, R', X2 및 L은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고,
Z는 O 또는 S이고,
Pg는 벤질, 트리알킬실릴(예컨대, t-부틸디메틸실릴) 또는 아실과 같은 보호기를 나타낸다.
<화학식 Ib'>
Figure 112008001030107-PAT00032
상기 식에서,
R, R', X2, L 및 Z는 화학식 Ia'에 대하여 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
그 다음, 화학식 Ib'의 화합물을 불활성 용매(예: THF 또는 DMF)내에서 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 하기 화학식 VIII의 알킬화제로 처리하여, X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z가 O 또는 S이고, p, Q 및 W가 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)인 화학식 I'의 화합물을 형성할 수 있다:
<화학식 VIII>
Lg-(CH2)p-Q-W
상기 식에서,
p, Q 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고,
Lg는 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 VIII의 알킬화제는 p가 정수 2 또는 3이고, Q가 O 또는 S이고, Lg는 클로라이드 또는 브로마이드이고, W가
Figure 112008001030107-PAT00033
인 기중에서 선택되거나, 또는 화학식 VIII의 알킬화제는 p가 1 또는 2이고, Q가 결합이고, Lg가 클로라이드 또는 브로마이드이고, W가
Figure 112008001030107-PAT00034
Figure 112008001030107-PAT00035
인 기중에서 선택되거나, 또는 화학식 VIII의 알킬화제는 p가 2이고, Q가 결합이고, Lg가 클로라이드 또는 브로마이드이고, W가
Figure 112008001030107-PAT00036
인 기중에서 선택된다.
화학식 VIII의 알킬화제는 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법을 사용하거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-옥사졸은 국제 PCT 특허출원 제WO 00/64888호에 기술된 방법을 사용하거나 또는 문헌[J. Med . Chem ., Vol.43, pp.995-1010(2000)]에 따라 제조할 수 있다. 1-(3-브로모-프로폭시)-4-페녹시-2-프로필-벤젠은 국제 PCT 특허출원 제WO 00/78312호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
바람직하게는, 하기 화학식 VIIIa의 알킬화제는 하기 화학식 VIIIb의 화합물을 아세토니트릴내에서 염소화제(예: 옥시염화인(POCl3))로 처리함으로써 제조할 수 있다:
<화학식 VIIIa>
Figure 112008001030107-PAT00037
<화학식 VIIIb>
Figure 112008001030107-PAT00038
상기 식에서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아릴이다.
이 반응은 화학식 VIIIa의 알킬화제를 높은 화학 수율 및 순도로 얻기 위하여 아세토니트릴내에서 수행하는 것이 필수적이다. 즉, 화학식 VIIIa의 알킬화제는 본 발명의 방법에 따라 높은 위치선택성으로, 바람직하게는 99%보다 큰 선택성으로 얻어진다. 염소화는 바람직하게는 주위 온도에서, 예컨대 실온(RT)에서 수행된다.
화학식 VIIIb의 화합물은 산 촉매(예: 기상 염산) 및 유기 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 아세트산)의 존재하에 하기 화학식 VIIIc의 알데히드를 하기 화학식 VIIId의 2,3-부타디온 모노옥심과 축합하여, 화학식 VIIIb(이때, Ra 및 Rb는 본원에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다:
<화학식 VIIIc>
Figure 112008001030107-PAT00039
상기 식에서, Ra 및 Rb는 화학식 VIIIa에 대하여 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
<화학식 VIIId>
Figure 112008001030107-PAT00040
또 다르게는, 화학식 Ib'의 화합물을 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에, 예컨대 유기 용매(예: THF)내에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에, 하기 화학식 VIII'의 알콜로 처리하여, X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z는 O 또는 S이고, p, Q 및 W는 본원에서 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)인 화학식 I'의 화합물을 얻을 수 있다:
<화학식 VIII'>
HO-(CH2)p-Q-W
상기 식에서, p, Q 및 W는 본원에서 정의된 뜻을 갖는다.
화학식 VIII"의 알콜은 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법에 의해 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z는 결합이고, p 및 W는 본원에서 정의된 바와 같 은 뜻을 가지고, Q는 O 또는 S를 나타냄)인 화학식 I'의 화합물은, 예컨대 하기 화학식 IX의 화합물을, 예컨대 미쓰노부 조건하에 화학식 W-OH의 페놀 또는 화학식 W-SH의 티올로 처리함으로써 화학식 I'(이때, R, R', X2 및 L은 본원에서 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, X1'은 -Z-(CH2)p-Q-W를 나타내고, 식중 Z는 결합이고, p 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, Q는 O 또는 S임)의 화합물을 형성할 수 있다:
<화학식 IX>
Figure 112008001030107-PAT00041
상기 식에서, R, R', p, X2 및 L은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
화학식 IX의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법에 의해 또는 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다르게는, 본원에 기술된 방법 또는 그의 변형 방법을 사용하거나 또는 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여, 화학식 IX의 알콜을 하기 화학식 X의 화합물로 변환시킬 수 있다:
<화학식 X>
Figure 112008001030107-PAT00042
상기 식에서,
R, R', p, X2 및 L은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고,
Lg는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 트리플루오로술포네이트와 같은 이탈기를 나타낸다.
불활성 용매(예: DMF 또는 THF)내에서 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 화학식 X의 화합물과 화학식 W-OH의 페놀 또는 화학식 W-SH의 티올을 후속 반응시킴으로써, 화학식 I'(이때, R, R', X2 및 L은 본원에서 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, X1'은 -Z-(CH2)p-Q-W를 나타내고, 식중 Z는 결합이고, p 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, Q는 O 또는 S임)의 화합물을 형성할 수 있다.
R, R', X2 및 L이 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z는 -C(O)NR5-이고, R5, p, Q 및 W는 본원에 정의된 바와 같음)인 화학식 I'의 화합물은 하기 화학식 XI의 카르복실산에 대응하는 카르복실산의 활성화된 유도체를 하기 화학식 XII의 아민 또는 그의 산 부가 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
<화학식 XI>
Figure 112008001030107-PAT00043
상기 식에서, R, R', X2 및 L은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
<화학식 XII>
R5-NH-(CH2)p-Q-W
상기 식에서, R5, p, Q 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
화학식 XI의 카르복실산 및 화학식 XII의 아민은 본원에 기술된 방법 및 그의 변형 방법을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
유사하게, R, R', X2 및 L이 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z, p 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, Q는 -C(O)NR6-(식중, R6은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)임)인 화학식 I'의 화합물은 하기 화학식 XIII의 카르복실산에 대응하는 카르복실산의 활성화된 유도체를 하기 화학식 XIV의 아민 또는 그의 산 부가 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
<화학식 XIII>
Figure 112008001030107-PAT00044
상기 식에서, R, R', X2, L, Z 및 p는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
<화학식 XIV>
R6-NH-W
상기 식에서, R6 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 갖는다.
화학식 XIII의 카르복실산 및 화학식 XIV의 아민은 본원에 기술된 방법 및 그의 변형 방법을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
R, R', X2 및 L이 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, X1'이 -Z-(CH2)p-Q-W(식중, Z, p 및 W는 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, Q는 -NR7C(O)-, -NR7C(O)NR8- 또는 -NR7C(O)O-(식중, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가짐)임)인 화학식 I'의 화합물은 불활성 용매(예: DCM, DMF 또는 THF)내에서 염기(예: TEA, DIEA 또는 NMM)의 존재하에 하기 화학식 XV의 아민을 N-유도체화제(예: 카르복실산의 활성화된 유도체, 이소시아네이트 또는 클로로포름에이트)와 반응시 킴으로써 얻을 수 있다:
<화학식 XV>
Figure 112008001030107-PAT00045
상기 식에서, R, R', X2, L, Z, p 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 XV의 아민은 본원에 기술된 방법 및 그의 변형 방법을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
바람직하게는, N-유도체화제는 하기 화학식의 카르복실산의 활성화된 유도체이다:
Figure 112008001030107-PAT00046
R, R', X2, L 및 X1'이 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, R1이 임의로 치환되는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬인 화학식 I'의 화합 물을, 본원에 기술된 반응 조건 또는 그의 변형 조건을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, R1이 수소인 화학식 I'의 화합물로 변환시킬 수 있는데, 예를 들어 R1이 저급 알킬(예: 메틸 또는 에틸)인 화학식 I'의 화합물을 극성 용매(예: 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 THF)내에서 수성 염기(예: 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨)로 처리하여, R, R', X2, L 및 X1'이 본원에 정의된 바와 같은 뜻을 가지고, R1이 수소인 화학식 I'의 화합물을 얻을 수 있다.
본원에 기술된 방식으로 본 발명의 화합물로 변환되는 출발 화합물 및 중간생성물, 존재하는 관능기(예: 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기)는 임의로는 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 온화한 조건하에 분자 구조의 파괴없이 또는 다른 원치않는 부반응을 일으킴없이 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기로 변환될 수 있는 기이다.
보호기를 도입하는 목적은 바람직한 화학적 변환을 수행하기 위하여 사용되는 조건하에 반응 성분들과의 원치않는 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자에게 알려져 있고, 보호되는 관능기(히드록시, 아미노 기 등)의 성질, 치환체가 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 좌우된다.
이러한 조건을 충족시키는 널리 공지된 보호기 및 이들의 도입과 제거는, 예컨대 맥코미(McOmie)의 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY(1973)]; 및 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY(1999)]에 기술되어 있다.
전술된 반응은 희석제(예: 바람직하게는 시약에 불활성이고 용매인 것), 촉매, 축합제 또는 다른 제제의 존재 또는 부재하에, 그리고(또는) 불활성 분위기, 저온, RT 또는 승온(바람직하게는 사용되는 용매의 비점 또는 그 근처), 및 대기압 또는 과압에서 표준의 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 실시예에 기술되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 변법을 포함하는데, 이 변법에서 그의 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간 생성물을 출발 물질로서 사용하고, 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건하에 동일 반응계내에서 형성되거나, 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 거울상체의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간생성물은 또한 일반적으로 자체 공지된 방법에 따라 서로 변환될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 신규 출발 물질 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
출발 물질 및 방법의 선택에 따라, 화합물은 가능한 이성질체 또는 그의 혼합물(예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서)중 하나의 형태일 수 있다. 전술된 가능한 이성질체 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 구성성분들의 물리화학적 차이에 기초하 여, 예를 들어 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간 생성물의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예컨대 광학활성 산 또는 염기와 함께 얻어지는 그의 부분입체 이성질체 염을 분리하고 광학활성 산성 또는 염기성 화합물을 방출함으로써 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서 카르복실산 중간 생성물은, 예컨대 D- 또는 L-(알파-메틸벤질아민, 신크로니딘, 신크로닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 데히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리치닌)-염의 분별 결정화에 의해, 그의 광학 거울상체로 분할될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 또는 그의 염으로서(염 형성 기가 존재하는 경우) 얻어진다.
본 발명의 산성 화합물은, 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매(예: 저급 알칸올)의 존재하에, 약학적으로 허용가능한 염기(예컨대, 수성 알칼리 금속 수산화물)와의 염으로 변환될 수 있다. 알콜성 용매의 용액으로부터, 염은 에테르, 예컨대 디에틸 에테르로 침전될 수 있다. 생성되는 염은 산 처리에 의해 유리 화합물로 변환될 수 있다. 이들 염 또는 다른 염은 또한 얻어진 화합물의 정제를 위하여 사용될 수 있다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물을 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 변환시킬 수 있다. 이들은, 예를 들어 무기 산(예: 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 히드로할산); 또는 유기 카르복실산(예: 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는 (C1-C4)-알칸카르복실산(예: 아세트산)), 포화 또는 불포화 디카르복실산(예를 들어, 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시-카르복실산(예를 들어, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산); 또는 유기 술폰산(예: (C1-C4)-알킬-술폰산(예를 들어, 메탄술폰산), 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는 아릴술폰산)으로 형성된다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산으로 형성된 염이 바람직하다.
유리 화합물과 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 화합물이 이와 관련하여 언급될 때, 상응하는 염도 또한 의도된다(단 그 상황하에 그러한 것이 가능하거나 적당하다면).
화합물(그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 PPAR 수용체, 특히 PPARα에 의해 매개되는 상태의 치료를 위하여, 포유동물(인간 포함)에게 장내(예: 경구 또는 직장내), 경피 또는 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 이러한 상태로는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코 즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X가 있다. 상기 약학 조성물은 유효량의 본 발명의 약리활성 화합물을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 약리활성 화합물은 그의 유효량을 장내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합하여 포함하는 약학 조성물의 제조에 사용할 수 있다. a) 희석제, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및(또는) 글리신; b) 활택제, 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄, 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및(또는) e) 흡수제, 착색체, 향 및 감미료와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 주사 조성물은 바람직하게는 등장성 수용액 또는 수성 등장성 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고(있거나) 보조제(예: 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및(또는) 완충제)를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 활성 성분 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%를 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 치료유효량의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체로는 숙주의 피부로의 통과를 돕기 위하여 흡수가능한 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 지지 부재, 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 숙주의 피부에 장기간에 걸쳐 조절되고 예정된 속도로 전달하기 위한 속도 조절 차단벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 임의의 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
본 발명은 치료유효량의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 PPAR에 의해 매개되는 상태, 바람직하게는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X의 치료를 위하여 전술된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 상기 정의된 치료유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께, 예컨대 당업계에 보고된 유효한 치료량으로 함유할 수 있다. 이러한 치료제로는 인슐린, 인슐린 유도체 및 인슐린 의사체; 인슐린 분비체(예: 술포닐우레아, 예컨대 글리피자이드, 글리부라이드 및 아마릴); 인슐린성 술포닐우레아 수용체 리간드(예: 메글리티나이드, 예컨대 나테글리나이드 및 레가글리나이드); 인슐린 감작제(예: 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 저해제, 예를 들어 PTP-112); GSK2(글리코겐 합성효소 키나제-3) 저해제(예: SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드(예: GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코즈 동시운반체 저해제(예: T-1095); 글리코겐 포스포릴라제 A 저해제(예: BAY R3401); 비구아나이드(예: 메트포르민); 알파-글루코시다제 저해제(예: 아카르보즈); GLP-1(글루카콘 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체(예: 익센딘-4) 및 GLP-1 의사체; DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 저해제(예: LAF237); 지질저하제(예: 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 저해제, 예컨대 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 합성효소 저해제; 또는 FXR(파네소이드(farnesoid) X 수용체) 및 LXR(간 X 수용체) 리간드; 콜레스티르아민; 피브레이트; 니코틴산; 및 아스피린; 항비만제(예: 오를리스타트); 항고혈압제(예컨대, 루프성 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세마이드 및 토르세마이드); 안지오텐신 변환 효소(ACE) 저해제(예: 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴); Na-K-ATPase 막 펌프의 저해제(예: 디곡신); 중성펩티드중간분해효소(NEP) 저해제; ACE/NEP 저해제(예: 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴); 안지오텐신 II 길항물질(예: 칸데사르탄, 에프로사르탄, 어베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄); β-아드레날린성 수용체 차단제(예: 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤); 근수축제(예: 디곡신, 도부타민 및 밀리논); 칼슘 통로 차단제(예: 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀); 알도스테론 수용체 길항물질 및 알도스테론 합성효소 저해제가 있다. 다른 특별한 항당뇨성 화합물은 본원에 참조로 인용된, 모나(Patel Mona)의 문헌[Expert Opin Investig Drug, 2003, 12(4), 623-633, 도 1 내지 도 7]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 그보다 먼저 또는 나중에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 따로따로 또는 동일한 약학 제형내에 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 제제의 구조는 표준 개론인 "더 메르크 인덱스(The Merck Index)"의 현판 또는 데이터베이스, 예컨대 패턴츠 인터내셔널(Patents International)(예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션스(IMS World Publicatons))로부터 취할 수 있다. 그의 대응하는 내용은 본원에 참조로 인용되어 있다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제, 항고혈압제 또는 근수축제중에서, 가장 바람직하게는 전술된 항당뇨병제 또는 지질저하제중에서 선택되는 치료유효량의 다른 치료제와 함께 치료유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 전술된 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 PPAR에 의해 매개되는 상태, 바람직하게는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 전술된 약학 조성물 또는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
약 50 내지 70㎏의 포유동물을 위한 단위 투여량은 활성 성분 약 1㎎ 내지 1000㎎, 유리하게는 약 5 내지 500㎎을 함유할 수 있다. 활성 화합물의 치료유효 투여량은 항온동물(포유동물)의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 투여 형태 및 관련된 화합물에 의존한다.
본 발명의 화합물은 PPAR에 결합하므로, PPAR에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X의 치료에 치료적으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; PPAR에 의해 매개되는 상태의 예방 및(또는) 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도; 및 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, PPAR에 의해 매개되는 상태에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, PPAR에 의해 매개되는 상태의 예방 및(또는) 치료를 위한 방법을 제공한다.
전술된 내용에 따르면, 본 발명은 또한 바람직하게는 항당뇨병제, 지질저하제, 항비만제, 항고혈압제 또는 근수축제중에서 선택되는 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 하나 이상의 약학 조성물과 동시에 또는 연속적으로 사용되는, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 예컨대 본원에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 치료 혼합물, 예컨대 키트(kit), 키트 부분을 제공한다. 키트는 투여 지시를 포함할 수 있다.
유사하게는, 본 발명은 (i) 본 발명의 약학 조성물; 및 (ii) 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 근수축제 또는 지질저하제중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을, 성분 (i) 및 (ii)의 두 별개 단위의 형태로 포함하는 키트 부분을 제공한다.
마찬가지로, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 치료유효량의 화학식 I의 화합물, 및 예컨대 상기 나타낸 바와 같은 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 근수축제 또는 지질저하제인 제2 약물의 동시투여(예컨대, 동시에 또는 순차적으로)를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 필요한 포유동물에게 투여된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 PPAR 활성, 특히 PPARα 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를 위하여 사용된다.
바람직하게는, PPAR 활성과 관련된 상태는 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜 레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD, 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X중에서 선택된다.
마지막으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 치료유효량의 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 근수축제 또는 지질저하제와 함께 투여함을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
궁극적으로, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같이 약학 조성물의 형태로 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
명세서 및 청구의 범위에 걸쳐 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 관련업자에게 공지된 바와 같은 모든 상이한 형태 또는 방식의 치료를 포함하고, 특히 예방적, 치료적, 진행의 지연 및 완화적 치료를 포함한다.
상기 인용된 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 쥐, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용하여, 시험관내 및 생체내 시험에서 증명가능하다. 상기 화합물은 시험관내에서 용액, 예컨대 바람직하게는 수용액의 형태로 적용될 수 있고, 생체내에서, 예컨대 현탁액 또는 수용액으로서 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10- 5몰 내지 10- 10몰 농도일 수 있다. 생체내 치료유효량은 투여 경로에 따라 약 1 내지 500㎎/㎏, 바 람직하게는 약 5 내지 100㎎/㎏일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법 또는 당업계에 널리 기술된 방법에 의해 평가될 수 있다.
PPARα, PPARδ 및 PPARγ 수용체에 대한 시험관내 관능적 결합은 다음과 같이 결정된다:
PPARα, PPARδ 및 PPARγ 수용체에 대한 관능적 결합 분석은 조활성화제-의존성 수용체 리간드 분석(coactivator-dependent receptor ligand assay, CARLA)의 변법이다(크레이(Krey) 등의 문헌["Fatty Acids, Eicosanioids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay", Molecular Endocrinology , Vol.11, pp.779-791(1997)] 참조). 본 발명의 CARLA 분석은 이전에 고찰된 TR-FRET 검출 방법을 사용한다(헤밀라(Hemmila)의 문헌["LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTS", J. Biomol . Screening , Vol.4, pp.303-307(1999)]; 마티스(Mathis)의 문헌["HTRF Technology", J. Biomol . Screening , Vol.4, pp.309-313(1999)] 참조). 모든 분석은 hPPARα 리간드 결합 도메인(LBD)(아미노산 167-468)(GST-hPPARα LBD), GST-hPPARδ LBD(아미노산 139-442) 또는 GST-hPPARγ LBD(아미노산 175-476)의 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 융합 단백질 3nM; Eu-표지된 항-GST 항체(왈락(Wallac)) 3nM; 비오티닐화 스테로이드 수용체 조활성화제-1(SRC-1) 펩티드(SRC-1의 아미노산 676-700으로부터 유도된, N-말단 비오티닐화 펩티드, CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) 30nM; 및 스트렙타비딘-표지된 알로피코시아닌 (APC; 프로자임(Prozyme)) 10nM을 포함하였다. PPAR LBD에 리간드가 결합하면, LBD의 배좌가 변하여 비오티닐화 SRC-1 펩티드가 결합하게 된다. 이로써 Eu-표지된 항-GST 항체와 스트렙타비딘-표지된 APC가 밀접하게 되어, 형광 에너지 전달이 촉진된다. 비오티닐화 SRC-1 펩티드는 표준의 고상 펩티드 합성 방법에 의해 제조된다. GST-PPAR LBD는 이 콜라이(E. coli) 균주 BL21(DE3)의 pGEX 벡터(아머샴 파마시아(Amersham Pharmacia))에서 18℃에서 표준의 발현 조건을 사용하여 발현된다. 몇몇 경우에서, GST-PPAR LBD는 groESL과 동시발현된다. GST 융합 단백질은 제조사에 의해 기술된 방법을 사용하여 글루타티온 세파로즈 친화성 칼럼(아머샴 파마시아)에서 정제된다. 분석 완충제는 50mM 트리스 pH 7.4, 50mM KCl, 0.1% BSA 및 1mM DTT(디티오트레이톨)를 함유하였다. 분석은 최종 체적 25㎕의 검정 절반면적의 96웰 플레이트에서 수행된다. 모든 성분들을 혼합한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 정치한 후, 월락 빅터(Wallac Victor) 2 플레이트 판독기(665nM 및 620nM에서의 신호 비를 측정함)에서 TR-FRET(시간-분할 형광 공명 에너지 전달) 신호를 판독한다. EC50 값은 4-변수 논리식을 사용하여 엑셀(Exel) 애드인(add-in) 프로그램 XLFit(영국 서레이 길포드 소재의 아이디 비지니스 솔루션스(ID Bisuness Solutions))으로 추정한다.
생체내 글루코즈 및 인슐린 저하 활성은 다음과 같이 평가할 수 있다.
11주령의 다 자란 수컷 C57BL ob/ob 쥐(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 랩(Jackson Lab))를 광주기를 거꾸로 한 방(오후 6시부터 오전 6시까지 조광)에서 우 리당 6마리씩 가두고, 퓨리나 로던트 차우(Purina rodent chow) 및 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 1일째, 오전 8시에 꼬리 혈액 샘플을 채취하여 혈청 글루코즈 수준을 결정한다. 동물은 무작위적으로 대조군 및 화합물군으로 배정한다. 군의 혈청 글루코스 값의 평균을 비교하였다. 그 다음, 동물에게 부형제(0.2% 트윈-80을 함유하는 0.5% 카르복시메틸-셀룰로즈) 또는 부형제내 화합물(30㎎/㎏)을 경구 투여한다. 쥐에게 총 3일동안 매일 투여한다. 4일째, 기저 혈액 샘플을 채취한다. 혈청 샘플을 YSI2700 듀얼 채널 바이오케미스트리 어낼라이저(Dual Channel Biochemisty Analyzer)(미국 오하이오주 옐로우 스프링스 소재의 옐로우 스프링스 인스트루먼트 캄파니(Yellow Springs Instrument Co.))를 사용하여 글루코즈 농도를 분석하고 ELISA 분석을 사용하여 인슐린 농도를 분석한다.
본 발명의 예인 실시예 9의 화합물은 PPARα 수용체 결합 분석에서 약 3nM의 EC50을 나타내고, PPARγ 수용체 결합 분석에서 약 1800nM의 EC50을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 한정하려는 것으로 생각되어서는 안된다. 온도는 섭씨 도로 주어진다. 달리 언급되지 않으면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 10 내지 100㎜Hg에서 수행된다. 최종 생성물, 중간 생성물 및 출발 물질의 구조는 표준의 분석 방법, 예컨대 미소분석 및 분광분석 특징, 예컨대, MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다.
<실시예>
실시예 1
(R)-1-{2-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-아세틸}- 피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure 112008001030107-PAT00047
A. (R)-1-[2-(3-히드록시- 페닐 )-아세틸]- 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
DCM 10㎖내 3-히드록시 페닐아세트산(1.52g, 10.0mmol)의 현탁액에 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(1.80g, 10.0mmol)을 첨가한 후 TEA(1.67㎖, 12mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt, 1.17g, 10mmol) 및 EDCl(1.92g, 10mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4일동안 교반한다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 조질의 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트(1:2)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여, 오일로서 (R)-1-[2-(3-히드록시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
B. (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
DMF 10㎖내 A 표제 화합물 (R)-1-[2-(3-히드록시-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.0g, 3.61mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.60g, 4.33mmol)을 첨가한 후 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(0.75g, 3.61mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 헥산:에틸 아세테이트(3:7)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여, (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸} -피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
C. (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2- 카르복실산
실온의 메탄올 25㎖내 B 표제 화합물 (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.3g, 2.9mmol)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(8.7㎖)을 첨가한다. 혼합물을 20시간동안 교반하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 1N 수성 염산(HCl)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 오일을 얻는다. 조생성물을 에틸 아세테이트→에틸 아세테이트:아세트산(2:1)으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제하여, 발포체로서 (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산을 얻는다: MS m/z 419.1[M-1]-.
실시예 2
(R)-1-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐술파닐카르보닐 ]- 피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure 112008001030107-PAT00048
A. (R)-1- 클로로카르보닐 - 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
DCM(40㎖)내 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 염산염(4.0g, 22.3mmol) 및 TEA(9.02g, 89.2mmol)의 교반되는 용액에 0℃에서 트리포스겐(8.0g, 26.8mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지(Biotage) 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 (R)-1-클로로카르보닐-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
B. (R)-1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
무수 THF(20㎖)내 수소화나트륨(0.25g, 6.3mmol)의 교반되는 현탁액에 실온에서 3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠티올(1.3g, 5.22mmol)을 첨가한다. 10분 후, A 표제 화합물 (R)-1-클로로카르보닐-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.1g, 5.22mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 (R)-1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐-술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
C. (R)-1-(3-히드록시- 페닐술파닐카르보닐 )- 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에 스테르
실온의 플라스크내의 B 표제 화합물 (R)-1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐술파닐-카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.5g, 3.66mmol)에 THF내 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드(14.6㎖, 14.6mmol)의 1M 용액을 첨가하고, 반응물을 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축한다. 조질의 (R)-1-(3-히드록시-페닐술파닐카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
D. (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤 리딘 -2-카르복실산 에틸 에스테르
DMF(25㎖)내 C 표제 화합물 1-(3-히드록시-페닐술파닐카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.1g, 3.73mmol) 및 탄산칼륨(0.78g, 5.59mmol)의 교반되는 용액에, 실온에서 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(0.78g, 3.73mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반한다. 교반은 40℃에서 추가의 3시간동안 계속된다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정 제하여, 투명한 중질 오일로서 (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다.
E. (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤 리딘 -2- 카르복실산
메탄올(15㎖)내 D 표제 화합물 (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시) -페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.5g, 3.22mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 물(10㎖)내 수산화나트륨(0.26g, 6.44mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물에 부어 넣고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 농축하고, 1:1의 메틸-t-부틸 에테르 및 헥산으로 분쇄하여, 백색 고체로서 (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산을 얻는다.
실시예 3
(R)- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산-1-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ] 에스테르
Figure 112008001030107-PAT00049
A. 아세트산 3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 에스테르
DMF(40㎖)내 아세트산 3-히드록시페닐 에스테르(5.0g, 32.86mmol) 및 탄산칼륨(6.8g, 49.3mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(6.8g, 32.86mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 70℃에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 헥산내 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 아세트산 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐 에스테르를 얻는다.
B. 3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )-페놀
메탄올(15㎖)내 A 표제 화합물 아세트산 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐 에스테르(3.92g, 12.14mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 물(15㎖)내 수산화나트륨(0.97g, 24.27mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물에 부어 넣고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축하여, 백색 고체로서 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페놀을 얻는다.
C. (R)- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산-2-에틸 에스테르-1-[3-(5- 메틸 -2- 페닐-옥사졸-4일메톡시)-페닐] 에스테르
무수 THF(25㎖)내 수소화나트륨(0.24g, 5.83mmol)의 교반되는 용액에, 실온에서 B 표제 화합물 3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페놀(1.4g, 4.87mmol)을 첨가한다. 10분 후, 실시예 2의 A 표제 화합물 (R)-1-클로로카르보닐-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.0g, 4.87mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-2-에틸 에스테르-1-[3-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐] 에스테르를 얻는다.
D. (R)- 피롤리딘 -1,2-디카르복실산 1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐] 에스테르
메탄올(20㎖)내 C 표제 화합물 (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-2-에틸 에스테르-1-[3-(5-메틸-2- 페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐] 에스테르(1.4g, 3.11mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 물(5㎖)내 수산화나트륨(0.25g, 6.22mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물에 부어 넣고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 농축하고, 1:1의 메틸-t-부틸 에테르 및 헥산으로 분쇄하여, 백색 고체로서 (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐] 에스테르를 얻는다.
실시예 4
(R)-1-{2- 메틸 -2-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]- 프로피오닐 }- 피롤리딘 -2- 카르복실산
Figure 112008001030107-PAT00050
A. [3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
DMF(60㎖)내 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(4.26g, 25.66mmol) 및 탄산칼륨(7.1g, 51.33mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(5.33g, 25.66mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간동안 교반한 후, 60℃에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 백색 고체로서 [3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 얻는다.
B. 2- 메틸 -2-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(40㎖)내 수소화나트륨(2.2g, 54.75mmol)의 교반되는 현탁액에 실온에서 THF(20㎖)내 A 표제 화합물 [3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(6.15g, 18.25mmol)의 용액을 적가한다. 1시간 후, 요오도메탄(6.0g, 41.97mmol)을 적가하고, 반응물을 16시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르를 얻는다.
C. 2- 메틸 -2-[3-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로피온산
메탄올(30㎖)내 B 표제 화합물 2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르(3.45g, 9.45mmol)의 교반되는 용액에, 실온에서 물(10㎖)내 수산화나트륨(1.51g, 37.81mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 물에 부어 넣고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여, 백색 고체로서 2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산을 얻는다.
D. (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오 닐 }-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
DCM(50㎖)내 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 염산염(1.7g, 9.4mmol), TEA(1.0g, 10.3mmol) 및 C 표제 화합물 2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피온산(3.0g, 8.55mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 EDCl(2.0g, 10.3mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt, 1.2g, 8.55mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 로 희석하고, 2N 수성 HCl, 물, 2N 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 조생성물을 헥산내 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오테이지 40M 칼럼에서 정제하여, 투명 오일로서 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 정제한다.
E. (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오 닐 }- 피롤리딘 -2- 카르복실산
메탄올(25㎖)내 D 표제 화합물 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(0.47g, 0.99mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 물(5㎖)내 수산화나트륨(0.16g, 3.95mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물에 부어 넣고, 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 진한 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 건조시키고 농축하여, 백색 고체로서 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산을 얻는다: MS m/z 447.3[M-1]-.
하기 화합물들을 상기 설명한 바와 같이 제조한다:
실시예 구조 화학명 MS, m/z
5
Figure 112008001030107-PAT00051
 (R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 447.2
6
Figure 112008001030107-PAT00052
 (R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 419.1
7
Figure 112008001030107-PAT00053
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 490.1
8
Figure 112008001030107-PAT00054
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 472.1
9
Figure 112008001030107-PAT00055
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플로우로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 499.0
10
Figure 112008001030107-PAT00056
 (R)-1-{2-메틸-2-[4-({메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-아미노}-메틸)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 489.2
11
Figure 112008001030107-PAT00057
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 495.3
실시예 구조 화학명 MS,m/z
12
Figure 112008001030107-PAT00058
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 481.2
13
Figure 112008001030107-PAT00059
 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 461.3
14
Figure 112008001030107-PAT00060
 (R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-에틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 461.2
15
Figure 112008001030107-PAT00061
 (R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 515.3
16
Figure 112008001030107-PAT00062
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 467.3
17
Figure 112008001030107-PAT00063
 (R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 417.2
18
Figure 112008001030107-PAT00064
 (R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-5-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 462.2
실시예 구조 화학명 MS,m/z
19
Figure 112008001030107-PAT00065
 (R)-1-[2-메틸-2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 490.2
20
Figure 112008001030107-PAT00066
 (R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 462.1
21
Figure 112008001030107-PAT00067
 (R)-1-{2-[3-(1-벤질-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 463.2
22
Figure 112008001030107-PAT00068
 (R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 433.2
23
Figure 112008001030107-PAT00069
 (R)-1-(2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 487.1
24
Figure 112008001030107-PAT00070
 (S)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 419.2
25
Figure 112008001030107-PAT00071
 1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 419.2
실시예 구조 화학명 MS,m/z
26
Figure 112008001030107-PAT00072
 (R)-1-{2-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산 [M-1]- 352.2
27
Figure 112008001030107-PAT00073
 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 495.1
28
Figure 112008001030107-PAT00074
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 538.1
29 (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 547.2
30
Figure 112008001030107-PAT00076
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 520.2
31
Figure 112008001030107-PAT00077
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 543.4
32
Figure 112008001030107-PAT00078
 (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 509.4
33
Figure 112008001030107-PAT00079
 (R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 563.4
34
Figure 112008001030107-PAT00080
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 529.3
35
Figure 112008001030107-PAT00081
 (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 [M-1]- 513.3
본 발명은 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공하며, 따라서 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 고트리글리세라이드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, 과민성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 및 손상된 글루코즈 내성, 고혈당증 및 인슐린 내성이 관련된 상태(예: 1형 및 2형 당뇨병), 및 증후군 X 등의 치료에 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 (여기서, L은 하기 화학식 II의 라디칼임), 또는 그의 R 이성질체 또는 S 이성질체, 또는 R 이성질체와 S 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008001030107-PAT00082
    <화학식 II>
    Figure 112008001030107-PAT00083
    상기 식에서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 수소이고,
    Ya는 수소이고,
    R4a는 수소이고,
    n은 1이며,
    R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알콕시이고,
    X1은 -Z-(CH2)p-Q-W이고,
    여기서,
    Z는 결합 또는 O이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Q는 결합 또는 -NHC(O)-이고,
    W는
    Figure 112008001030107-PAT00084
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00085
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00086
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00087
    또는
    Figure 112008001030107-PAT00088
    이고,
    X2는 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 -S-이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 (여기서, L은 하기 화학식 II의 라디칼임), 또는 그의 R 이성질체 또는 S 이성질체, 또는 R 이성질체와 S 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 IA>
    Figure 112008001030107-PAT00089
    <화학식 II>
    Figure 112008001030107-PAT00090
    상기 식에서,
    Z는 결합이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Q는 결합 또는 -NHC(O)-이고,
    W는
    Figure 112008001030107-PAT00091
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00092
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00093
    및
    Figure 112008001030107-PAT00094
    으로 이루어진 군에서 선택되며,
    X2는 -C(CH3)2-, -O- 또는 -S-이다.
  3. 제2항에 있어서, 라디칼 L의 비대칭 중심이 (R) 배위인 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 R 이성질체 또는 S 이성질체, 또는 R 이성질체와 S 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 IB>
    Figure 112008001030107-PAT00095
    상기 식에서,
    R1은 수소이고,
    Z는 결합 또는 O이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Q는 결합 또는 -NHC(O)-이고,
    W는
    Figure 112008001030107-PAT00096
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00097
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00098
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00099
    또는
    Figure 112008001030107-PAT00100
    이고,
    X2는 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 -S-이다.
  5. 제4항에 있어서,
    Z가 O이고,
    p가 1이고,
    X2가 -C(CH3)2-이고,
    W가
    Figure 112008001030107-PAT00101
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00102
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00103
    및
    Figure 112008001030107-PAT00104
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 R 이성질체 또는 S 이성질체, 또는 R 이성질체와 S 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 라디칼 L의 비대칭 중심이 (R) 배위인 화합물; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서,
    Z가 결합이고,
    p가 1이고,
    Q가 -NHC(O)-이고,
    W가
    Figure 112008001030107-PAT00105
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00106
    ,
    Figure 112008001030107-PAT00107
    및
    Figure 112008001030107-PAT00108
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 R 이성질체 또는 S 이성질체, 또는 R 이성질체와 S 이성질체의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (R)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐술파닐카르보닐]-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]에스테르,
    (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-{2-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-카르바모일페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-시아노-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일-메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-{2-메틸-2-[4-({메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸]-아미노}-메틸)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-4-메톡시-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-{2-메틸-2-[3-(5-메틸-2-p-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로피오닐}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-에틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-메틸-2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-5-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-[2-메틸-2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-[2-(3-{[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세틸]-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-{2-[3-(1-벤질-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (R)-1-(2-{3-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-2-카르복실산,
    (S)-1-{2-[3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산, 및
    (R)-1-{2-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페닐]-아세틸}-피롤리딘-2-카르복실산
    중에서 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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