TW200524577A

TW200524577A - Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Info

Publication number: TW200524577A
Application number: TW093133275A
Authority: TW
Inventors: Ze-Hong Wan; hong-xing Yan; Michael R Palovich; Dramane I Laine
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-11-04
Filing date: 2004-11-02
Publication date: 2005-08-01
Also published as: JP4846592B2; SI1682142T1; EP1682142A4; US20090275604A1; WO2005046586A3; US7563803B2; US7439255B2; ES2390458T3; US20070270456A1; UY28598A1; WO2005046586A8; DK1682142T3; WO2005046586A2; PT1682142E; HRP20120775T1; JP2007510731A; US20070129396A1; US7906531B2; PE20050489A1; EP1682142B1

Description

200524577 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於8 -氮陽離子雙環[3 · 2 · 1 ]辛烷的新穎衍生物、醫藥組成物、製備方法，以及其用 5 於治療Mg簟毒素（M3 muscarinic)乙醢膽素受體媒介之疾病的方法。【先前技術】從末稍及中樞神經系統之膽驗性神經元釋出的乙醯膽素經由和兩類主要乙醯膽素受體一即 10 菸鹼和簟毒素乙醯膽素受體的作用可影響許多不同的生物過程。簟毒素乙醯膽素受體（mAChRs) 屬於總科内具有七個穿膜部位（TMD)的G蛋白質摩禺合受體。簟毒素乙醯膽素受體具有五種稱為 Μι〜的亞型，其分別由不同的基因所產生。此 15五種亞型分別具有醫藥上的特性。簟毒素乙醯膽素受體遍佈於脊髓動物中司掌許多生命功能的裔官。蕈毒素乙醯膽素受體廣泛分佈於脊椎動物的 s ’簟毒素受體兼具有抑制和興奮的作用。例 2〇 $’M3mAChRs可導致氣管、膀胱和胃腸道内平肌的收細反應。洋細内容請看（B r 〇 w η 1 9 8 9 2 4 7 / 同）。醯膽在各種不同病理生理性疾病中可發現蕈毒素乙吞素文體的功能異常。例如，氣喘和慢性阻塞性肺 200524577 k(c〇PD)產生的炎症可導致抑制性％蕈毒素乙酿膽素自體受體對副交感神經傳導至肺平滑肌之功能的喪失，而在迷走神經的刺激後增加乙醯膽素的釋出量。MAChR的功能異常會昇高對A誕以以的刺激 5而導致氣管的過度反應（c〇steU〇, Evans等人Η” 72/id ; Minette，Lammers 等人 1989 248/id)。同樣地，發炎性腸道疾病（IBD)的胃腸道炎症亦會導致吣 mAChR性的過度蠕動（〇prins，Meijer等人2〇〇〇 245/id)。由於膀胱過度收縮而導致的尿失禁亦因昇高 1〇對M3 mAChRs的刺激所致（Hegde和邮⑽1999 251/ id)。因此，鑑別mAChR亞型的選擇性拮抗劑可有效治療上述的mAChR媒介之疾病。儘官證據顯示抗簟毒素受體療法可治療許多疾病，但是在臨床上卻極少抗簟毒素化合物可供使用 15因此，目前仍亟需能阻斷M3 mAChRs之作用的新穎化5物此抑制mAChR之結合的化合物必然可有效用於治療導因於昇冑m3 mAChRs刺激所造成的疾病，例如，氣喘、慢性阻塞性肺炎和尿失禁。【發明内容】 2〇本發明提供一種治療簟毒素乙醯膽素受體 (mAChRs)媒介之疾病的方法，其中乙醯膽素可結合至mAChRs，以及此方法包括投與有效劑量的式化合物或其醫藥上可接受的鹽類。本發明亦係關於一種在哺乳動物體内抑制乙醯 6 200524577 動物膽素結合至其受體的方法，其包括投與該哺乳一有效劑量的式（I)化合物。 R3

〇發明之詳細說明本發明係關於8-氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷穎衍生物、醫藥組成物、製備方法，以及其用 5 療M3蕈毒素（M3 muscarinic)乙醯膽素受體媒介病的方法。 π 的新於治之疾

(I) 下列為較佳之式（I)化合物的構造，其中：所示之氫原子為在外的位置； 200524577 R1代表結合n原子之正電荷的陰離子。Rr可為但不侷限於氯、溴、碘、硫酸鹽、苯磺酸鹽及磺酸鹽； 5 10 R2為選自具有直鏈或支鏈之低烷基（較佳為具有 L至6個碳原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、環烷基-烷基（具有6至10個碳原子）、雜環烷基（具有5至6個碳原子）及N或Ο的雜原子、雜環炫基、_ 烷基（具有6至10個碳原子）及N或〇的雜原子、^ 基、選擇性取代芳基、雜芳基，以及選芳基的基團；代雜為選自具有（C2〜C12)烷基、（Cl〜C6)烯基、 (α〜0：6)烷基（c3〜c6)環烷基、（Ci~c6)烷基-苯基、 (CrCd 烷基 _OH、（Cl〜c6)烷基 _CN、 " _ 15 鹵素、（α〜(：6)烷基-CF3、（CrQ)烷基_0CH3及6 烷基-CKCrCJ烷基_och3的基團。 1 6 全部含芳基、雜芳基和雜環的部分選擇性取代。了如下所遂被此處所述之雜芳基和雜環的部分，，指兼基歸基環。全文中之，，部分，，和，環基可互方f烧基和芳 1互為使用。除…說明否處，，選擇性取代，，之基意指土 ΐ’：Ί、Λ，；經基；、經％烧基取於之羥基；Cuo坑軋基，如曱氢 · S^m'Cwo烷基，其中m,為〇、i ^ S乙氧基^ 1或2，如曱基病 8 200524577

(thio)、甲基亞石备酼I ⑴胺基Γ單或基雙或甲基續酿基内；NHC(0)R4 ; c(〇)NR 土如在 nr4rs 基 nhs(o)2R4 ; Cl i =4R:=)0H; s(_n 5 丙基或順丁基;〜:辛取代rv其乙基、丙基、異性取代芳基，如苯：=1…烧基’如CF3;選擇 x7 ^ 本基，或選擇性取代芳烷基，如午 7:摆：抱選擇性取代雜環、選擇性取代雜環烷 10 經炫基取…基、C1=;;刀、=、= :Λ一：次；胺基、單或雙取代如CF3。〜70基、或齒素取代c^o烷基， 15 仕所適習合知的醫其藥包t可4 2類已…本技藝之人頻果酸、苯甲酸、柳酸、苯文W %酉文、醋酸、亦可利用醫藥上可接受本乙醇酸。此外’ 接受鹽類。適合的二離子形成式⑴的醫藥上可 20 技藝之人仕所習知，其勺z接叉陽離子已為熟習本和季胺陽離子0 鹼金屬、鹼土金屬、氨下列為此處使用之名詞，盆麄‘‘ A，，八思孑日 · • “C=部齒素，即氯、氟、演和碘。 1〜1〇兀土或’境基，，—除非限制鏈長度，否則 9 200524577 指1至1 0個碳原子的直鏈和支鍵部分，其包括但不限制於甲基、乙基、正丙基、異芮基、正丁基、第二丁基、異丁基、第四丁基、正戊基等。籲此處“環烷基，，意指環狀部分，較佳為3至8個 5 碳原子，其包括但不侷限於環丙基、環戊基、環己基等。修此處全部之“烯基”除非限制键長度，否則指 2〜10個碳原子的直鏈或支鏈部分，其包括乙烯基、φ 1-丙稀基、2 -丙烯基、2 -甲基_1_丙棘基、1-丁烯基、 1〇 2-丁烯基等。 ® 方基”—苯基和秦基。 * “雜芳基”（單獨或以任何組合，如”雜芳氧基” 或”雜芳烷基”）——種5〜10員芳族環狀系統，其一或多個環内含有一或多個選自含Ν、〇或S之基團的 15 雜原子’例如，但不偈限於吼略、σ比峻、咬喃、口塞吩、σ奎琳、異喳琳、喳嗤琳基、。比咬、哼。坐、四嗤、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑，或苯并咪唑。 _ 雜壞（早獨或以任何組合，如”雜環狀烧基或”雜環烷基”）--種飽和或部分不飽和4〜10員環 20 狀系統，其一或多個環内含有一或多個選自含Ν、0 或S之基團的雜原子，例如，但不偈限於吼洛唆、六虱σ比唆、六氫吼π井、嗎琳（morph〇iine)、四氫咬喃、硫碼琳（thiomorpholine), 或四氫口米口坐 (imidazolidine)。此外，硫可選擇性地被氧化成石風 10 200524577 (sulfone)或亞石風（sulfoxide)。此處“芳烷基，，或，，雜芳烷基，，或，，雜環狀烷基，，除非另有說明其意指連接至此處述之芳基、雜芳基或雜環部分之如上所述的Cl〜1()烷基。其，，:亞/Λ: —相當於硫化物的S(〇)氧化物，”硫巷思夺日石瓦化物，以R，，成祕苴，，4匕入—

及石只醯基指全部氧化的s(0)2 部分。 y I 適用於本發明之較佳化合物包括： (3 -内）-3 _ ( 2 -氰基 _2 2__ 贫 7 苴、。美、8甲其嗒祕，2 一本乙基）-8-(環己基曱基）-8-曱基·8_氣&離子雙環[3 2 ]] (3-内）-3-(2-氰基 _2 2·— 宁沉，美、8甲其s氣晤祕，一本乙基）_8-(環丙基曱基）-8·曱基_8_氮&離子雙環[3 2 (3-内）-8-丁基-3-(2_ 着其 7 , 、〇亂基_2,2 -二笨乙其、q田 -8_氮陽離子雙環[3.2 a]溴化辛烷；*乙基)_8_曱基苯乙 (3-内）-8-(4-氯丁基）_3-(2_ 氰基- 基）-8 -曱基_8 -氮陽離子替_· * 丁雙％ [3·2·1]溴化妄& · (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二辛烷，基-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化二）·-8-月桂基-8-甲 (3-内）_3-(2-氰基_2,2-二笨乙其 -1-基）-8_氮陽離子雙環土 8甲基- 8- (2 -丙叉味L3.2.1]碘化辛 (3·内）-3-(2-氰基_2,2_二笨辛烷，基）-8-氮陽離子雙環[3 土）_8-甲基-8-(苯曱 (3-内）-3_(2-氰基 _2,2_ 二，基）-8-曱基-8-氮陽離子 +匕基）_M2-羥乙子雙叩义川臭化辛烷； 200524577 (3-内）-3-(2 -氰基-2,2-二苯乙基）_8_乙基-8-曱基 -8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3 -内）-3-(2•氰基-2,2-二苯乙基）-8 -甲基-8-丙基 -8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； 5 (3_内）-3-(2_氮基-2，2 -二苯乙基）-8-(5 -己稀 1 _ 基）-8-曱基-8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8_曱基 -8_(4,4,4-三氟丁基）-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛籲烷； ίο (3-内）-3_(2-亂基-2，2 -二苯乙基）-8 •曱基-8 - (3 -苯丙基）-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8-(2-環己基乙基）-8-曱基-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2•氰基-2,2-二苯乙基）_8-(3-氰丙 15 基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3 -内）-3 - ( 2 _氮基-2，2 -二苯乙基）-8 •曱基 _ -8-[2-(曱基氧基）乙基]-8-氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷；以及 (3-内）-3-(2-氰基-2,2-二苯乙基）-8-曱基 2 ο -8-(2-{[2-(曱基氧基）乙基]氧基}乙基）-8-氛陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷。製備方法【實施方式】製備 12 200524577 可應用合成方法製備式(i)化合物，下列為某些化合物的合成方法。可應用這些合成方法製備具有各種不同反應活性之 RrR2和R3的式(I)化合物，其利用具有適當保護作用的取代基，而產生和所述相同的反應。接著進行去保護作用而產生一般所 5 揭示的化合物。某些方法中雖然利用特定的化合物，但其僅做為說明的用途。其一般的製備方法示於方法I。以化合物1開始進行合成。和源自HC(CN)(R2)(R2)之陰離子進行耦合反應而產生化籲合物2。以R3-R1處理然後添加季胺鹽而獲得式（I)。

一種製備式（I)化合物之更具特異性的製備方法說明於方法II。化合物1進行聯苯乙腈(diphenylacetonitrile)的烧基化反應而產生化合物3。以CF3(CH2)3Br處理而產生季胺鹽的化合 2 0 物 4 〇

方法II 13 200524577

合成實施例在任何情況下，本發明並非僅侷限於下列的實施例，_ 其僅做為說明的用途：一般的製備方法 10 將 CH2C12(0.5 毫升)和 MeCN(0.5 毫升）内的 3-(( 3 -内）-8 - 曱基-8-氮·雙環[3·2·1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙腈溶液（3 3.0毫克，〇·10毫莫耳）和RBr(1 〇毫莫耳）和 K：2C〇3(27.6毫克，〇·2〇毫莫耳）混合。其結果混合物在室溫下攪拌一定的反應時間（說明於下述的實施 15例中）。然後以dms〇(〇j毫升）稀釋後濃縮。經由逆_ 相高性能液相層析法（Gilson)進行純化而產生標化合物。 / 實施例1

14 20 200524577 (3-内）-3-(2-氛基-2，2-二笨乙基）-8•(率己幕甲基）-8-甲基-8-氮陽離子蝥瓖丨3.2.1〗溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備15%產量的標題化合物： 5 LCMS(ES) m/z427(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.29(m93H) ^ 1.43(m，2H)，1.83(m，8H)，2.19(m，lH)，2.42(m，6H)，3e〇〇(m，2H)， 3.04(s，3H)，3.10(d，2H)，3.84(s，2H)，7.35(m，2H)，7.43(m，4H)， 7.49(m，4H)。實施例2

15 (3 -内）-3-(2 -氪某-2,2-二笨乙基）-8-(環i基甲基）-8•甲基-8_氮陽錐手蝥環丨3.2.1〗溴化辛__燒 · 經過一般的實驗程序(反應時間=70小時)之後可製備51% 產量的標題化合物： ~ "^MS(ES)m/z3S5^(^ 20 〇·83(ιη，2Η)，1.13(m，lH)，1.82(m，2H)，2.22(m，lH)，2.42(m，6H)， 3.01(m，2H)，3.12(m，3H)，3.19(d，2H)，3.90(m，2H)，7.35(m，2H)， 7.43(m，4H)，7.50(m，4H)。 15 200524577 實施例3

)画8-了;^麵3-(2- 1 2，2 5 )麵8睡 ψ & -8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備26% ίο 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 387(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.04(m53H) ^ 1.45(m，2H)，1.74(m，2H)，1.84(d，2H)，2.21(m，lH)，2.45(m，6H)， 3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3.20(m，2H)，3.83(s，2H)，7.35(m，2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 15 實施例4

2 0 (3- 1^9 )晒8麵(4· 1 了 & )-3-(2- ^ ^ 二 Zj 基）-8 -曱基-8-氣陽離子雙環丨3.2.11漠化辛烧 200524577 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備37〇/0 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 421(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.88(m56H) ^ 2.18(m，lH)，2.45(m，6H)，3.01(m，2H)，3.04(s，3H)，3.28(m，2H)， 5 3.67(m，2H)，3.84(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7·49(ιη，4Η)。實施例5

15 (3 -内）-3-(2-氮基-2,2-二笨乙基）-8_月桂甚-8_甲基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 · 經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 499(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 0.95(t53H) ^ 20 1.36(m，18H)，1.73(m，2H)，1.82(d，2H)，2.18(m，lH)，2.46(m，6H)， 3.00(d，2H)，3.02(s，3H)，3.19(m，2H)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。 17 200524577 實施例6

)-3-(2 - ^ -2^2"Zj ) 8 ψ ^8-(2- ^ -1-基）-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗碘化辛烷 10 經過一般的實驗程序(反應時間=3小時)之後可製備37%產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 371(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)5 1.83(t92H) ^ 2.20(m，lH)，2.36(m，2H)，2.47(m，4H)，3.02(m，5H)，3.85(s，2H)， 3.92(d，2H)，5.71(m，2H)，6.09(m，lH)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)， 15 7.51(m，4H) 〇實施例7 ·

(3-内）-3-(2-氱基-2,2_二茉乙基）-8-甲基-8-(茉甲 18 200524577 基）-8-氮陽離子雙環丨3.2.1】溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=3小時)之後可製備39%產量的標題化合物： LCMS(ES) w/z421(M)+ ； ^-NMRCCDC^ 1.85(d?2H) ^ 5 2.17(m，lH)，2.45(m，4H)，2.73(m，2H)，2.92(s，3H)，3.04(d，2H)， 3.86(s，2H)，4.45(s，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，4H)，7.48(m，4H)， 7.56(m95H) 〇實施例8

15 (3-内)-3-(2-氛基·2,2·二笨乙基Ζλ 基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛t 經過一般的實驗程序（反應時間=10天)之後可製備40%產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 375(M)+ ； ^-NMRiCDClsia 1.84(m52H) ^ 2〇 2.04(m，lH)，2.22(m，2H)，2.34(m，2H)，2.50(m，2H)，2.74(s，1H)， 2.95(d，lH)，3.01(d，lH)，3.14(s，lH)，3.33(s，3H)，3.40(m，lH)， 3.81(m，lH)，3·99(ιη，2Η)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.48(m，4H)。 200524577 實施例9

(3" 1^9 )一3晒(2一 t 2，2 )一8麵 8 ψ & -8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備60% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 359(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)5 1.32(t53H) ^ 1.83(d，2H)，2.21(m，lH)，2.36(m，4H)，2.52(m，2H)，3.02(m，5H)， 3.35(m，2H)，3.81(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。實施例10

(3 -内）-3-（2 -氛基> "2,2-二笨乙基> )-8-甲基> -8丙基> -8-氮陽離子雙環丨3.2.11溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備20% 200524577 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 373(M)+ ； lR^UR(COCh)b 1.02(t53H) ^ 1.74(m，lH)，1.81(d，2H)，2·18(ιη，1Η)，2.34(m，2H)，2·45(πι，4Η)， 3.00(m，2H)，3.02(s，3H)，3·17(ηι，2Η)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 5 7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。實施例11

(3·内）-3-(2-氰基-2,2_ 二茉乙基:己烯-1-15 基）-8-甲基-8-氮陽離子蝥環『3.2.1〗漠經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備29% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z413(M)+ ； ^-NMRCCDC^a 1.48(m92H) ^ 1.79(m，4H)，2.18(m，3H)，2·42(ιη，6Η)，3·00(πι，5Η) ’ 3.22(m，2H)， 2〇 3.82(s，2H)，5.05(m，2H)，5.86(m,lH)，7·35(ιη，2Η)，7.42(m，4H) ’ 7.49(m，4H) 〇 21 200524577 實施例12

(3- )一3-(2- ^ -2,2-二笨乙 )·8一 ψ ^ -8-(4,4,4-三氟丁基）-8-氮陽離手雙環丨3.2.11溴化辛 10 良經過一般的實驗程序（反應時間=70小時)之後可製備23% 產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z441(M)+ ; iH-NMRCCDCh% 1.80(d，2H)， 2.03(m，2H)，2.19(m，lH)，2.41(m，8H)，3.01(m，2H)，3.06(s，3H)， 1 5 3.30(m，2H)，3.87(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。實施例13

22 200524577 丙基）-8-氮陽離子雙環H2.ll溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備43%產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 449(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.78(d52H) ^ 5 2.07(m，2H)，2.26(m，4H)，2.46(m，3H)，2.71(t，2H)，2.97(d，2H)， 2.99(s，3H)，3.21(m，2H)，3.80(m，2H)，7.25(m，2H)，7.31(m，4H)， 7.41(m，5H)，7.47(m，4H)。

實施例14

15 (3-内）_3“2•氣某_2,2-二茉乙基）環己基乙基甲基_8-氮陽離手雙環丨3.2.1〗溴1匕辛1 · 經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備21%產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 441(Μγ ； lH-NMR(CDCl3)6 l.〇4(m52H) ^ 2〇 1.29(m，4H)，1.62(m，2H)，1.75(m，7H)，2.18(m，lH)，2·34(πι，4Η)， 2.49(m，2H)，3.00(m，5H)，3.24(m，2H)，3.82(s，2H)，7.35(m，2H)， 7·42(ιη，4Η)，7.49(m，4H)。 23 200524577 實施例15

(3-内）-3-(2-氛基：-2,2-二笨乙基^ )-8-(3-氛丙基）-8-甲基-8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化辛烷 1〇經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備48%產量的標題化合物： LCMS(ES) m/z 398(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.83(d52H) ^ 2.17(m，3H)，2·42(πι，6Η)，2.60(t，2H)，3.01(m，2H)，3.06(s，3H)， 3.32(m，2H)，3.87(s，2H)，7.35(m，2H)，7.42(m，4H)，7.49(m，4H)。

15 2 0 (3-内氮基-2,2-二茉乙基）-8•甲基 -8-丨2-(甲基氣基）乙基卜8-氮陽離子雙環丨3.2.1〗溴化 24 200524577 辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備24%產量的標題化合物： LCMS(ES)m/z 389(M)+ ; h-NMI^CDCWS 1.80(d，2H)， 5 2·18(ιη，1Η)，2.34(m，2H)，2·48(ιη，4Η)，3.00(m，2H)，3.i〇(s，3H)， 3.38(s，3H)，3.50(m，2H)，3.81(m，2H)，3.93(s，2H)，7 35(m 2H)， 7.42(m，4H)，7.49(m，4H) 〇實施例17

15 (3_ 内 )-3-(2- 氱基 -2,2-二笨乙基只麵甲基 -8_(2_{『2·(甲基氧基）乙基1氧基}乙基)-8二氧_離子 · 雙環丨3.2.η溴化辛烷經過一般的實驗程序（反應時間=7天)之後可製備28%產量的標題化合物： 2〇 LCMS(ES) w/z 433(M)+ ； 1H-NMR(CDC13)6 1.80(d52H), 2.18(m，lH)，2.34(m，2H)，2.48(m，4H)，3·01(ιη，2Η)，3 U(S，3H)， 3.36(s，3H)，3.50(m，2H)，3.56(m，2H)，3.64(m，2H)，3 9l(m 2H)， 3.96(s，2H)，7·35(πι，2Η)，7.43(m，4H)，7.49(m，4H)。 25 200524577 生物學會施例利用下列活體内和體外的試驗測定本發明化合物對Μ 3 mAChR的抑制效果：藉由鈣流動分析受體激化的抑制作用 5 如先前所述藉由監控經激化受體之鈣流動分析表現於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞之mAChR的刺激作用1G。將穩定表現 M3 mAChR的CHO細胞培養於96孔黑壁/暗底平板内。培養18至24小時之後，吸出培養液然後重新置於1〇〇微升的基礎培養基内（含Earl氏鹽的EMEM、0.1% RIA級牛血清白蛋白 10 (Sigma，St· Louis，密蘇里州），以及4微莫耳氟·3-乙醯氧基甲酯螢光指示劑染料(Fluo-3 AM，Molecular Probes公司，Eugene，奥勒岡州）)然後在37°C下培養1小時。吸出含染料的培養液，並將其置於新鮮培養液内（不含Fluo-3 AM)然後在37°C下培養10分鐘。將細胞沖洗三次然後在37°C下的100微升測定緩衝液内 15 (〇·1%凝膠(Sigma)、120毫莫耳Nad、4·6毫莫耳KQ、1毫莫耳ΚΗ2Ρ〇4、25毫莫耳NaHC03、1.0毫莫耳CaCl2、1.1毫莫耳 MgCl2、11毫莫耳葡萄糖、20毫莫耳HEPES(pH7.4))培養1〇分鐘。然後將平板置於螢光強度判讀器内（FLIPR，Molecular Probes 公司），然後以6瓦氬氣雷射激光(488奈米）照射含染料的細胞。 2〇以50微升/秒的速度加入50微升含0.1% BSA之緩衝液内製備的乙醯膽素(終濃度0·1〜1〇奈莫耳)激化細胞。監測細胞液鈣濃度在566奈米下的發射強度變化以測量鈣的流動。發射強度和細胞液的鈣濃度有直接的關係11。以冷光CCD照相機測量從96 26 10 20 200524577 孔平板發射出的螢光。收集每秒所測得的資料。根據所得資料繪圖然後利用GraphPadPRISM軟體進行分析。乙醯甲基膽素所引起的支氣管收縮以未限制行動之清醒小白鼠(BalbC mice)測定乙醯曱基膽素(methacholine)對氣管產生的反應(每組各6隻）。利用氣壓體箱計測量其增強阻力（Penh值），其在投與乙醢曱基膽素後觀察氣管產生之阻力的無單位測量值12。以5〇微升賦形劑（1〇% DMSO) 内之50微升化合物(〇·〇〇3〜10微克/小白鼠）鼻腔投與方式預處理小白鼠，然後將其置於體箱計容器内。在進行5分鐘Penh基線值測量之前，先將置於容器内的小白鼠靜置1〇分鐘而使其保持在穩定狀態。然後小白鼠以喷霧之乙醯甲基膽素（1〇毫克/毫升）刺激2分鐘。從吸入喷霧之乙醯甲基膽素開始連續記錄7分鐘 =Penh值’並在停止投藥後繼續記錄$分鐘。分析從各別小白氣所獲得的資料，並利用GraphPadpRISM軟體繪圖。括作nr人專利說明書内所引述的全部公告以供參考，其包被;專利及專利申請案，並將各別獨立的公告視為内入做為參考之明確及個別的完整說明。熟習本技蓺之人仏艮馮屬於下述申請專利範圍内。已知發揮至最:極限。：此用二明在不費力氣之下將本發明本發明的限制。士八斤牛的實施例僅做為說明的用途而非申請專利範圍内。χ明具體例的專利權或專屬權界定於下述的 27

Claims

% 200524577 十、申請專利範圍： L 一種具有下式(I)構造的化合物：

(I)

其中： Rl_代表結合N原子之正電荷的陰離子；以及 ίο R2為選自具有直鏈或支鏈之低烷基(較佳為具有1至6 個碳原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、環烷基-烷基（具有6至10個碳原子）、雜環烷基（具有5至6個碳原子）及N 或Ο的雜原子、雜環烷基-烷基（具有6至10個碳原子）及N 或Ο的雜原子、芳基、選擇性取代芳基、雜芳基，以及選擇 15 性取代雜芳基的基團； R3為選自具有（C2〜C12)烷基、（CrQ)烯基、（CrCe)烷基 (C3〜C6)環烷基、（(:丨〜匕)烷基-苯基、（CrCe)烷基-OH、（C广C6) 烷基-CN、（CVC6)烷基·鹵素、（Ci〜C6)烷基-CF3、（CVQ)烷基-OCH3及（CfCJ烷基-CKCrCe)烷基_OCH3的基團。 2〇 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中所示之氫原子為在外的位置。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中ΚΓ為選自具有 28 200524577 氯、溴、破、硫酸鹽、笨續酸鹽及甲苯確酸鹽的基團。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自下列之基團·· (3-内）各(2_氰基二苯乙基）各(環己基曱基）_8_甲基 -8-氮陽離子雙環D·2·1]溴化辛烧； 5 (3-内）_3-(2_氰基二苯乙基）-8-(環丙基甲基）-8-甲基 -8-氮陽離子雙環[3·2·1]演化辛烷； (3_内）_8•丁基_3_(2-氰基_2,2_二苯乙基)_8_曱基_8_氮陽離鲁子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-8-(4-氯丁基）-3_(2-氰基-2,2_二苯乙基）_8_ 曱基-8-1〇氮陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基)-8·月桂基-8-曱基-8-氮陽離子雙環[3·2·1]演化辛烧； (3-内）-3_(2_氣基-2,2_二苯乙基）-8_甲基-8-(2-丙-1-基）-8_ 氮陽離子雙環[3·2·1]蛾化辛烧； 15 (3_内）-3_(2_氰基-2,二苯乙基）-8-甲基-8-(苯甲基）-8-氮籲陽離子雙環[3·2·1]溴化辛烷； (3-内）_3-(2-氰基_2,2-二苯乙基）-8-(2-羥乙基）-8-甲基-8_ 氮陽離子雙環[3·2·1]漠化辛烷； (3_内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基)-8-乙基-8-曱基-8-氮陽離 20子雙環[3.2」]演化辛烷； (3内）-3-(2•氰基_2,2-二苯乙基)-8-曱基-8-丙基-8-氮陽離子雙環㈣攜化辛烷； (3_内>3_(2-氰基_2,二苯乙基）-8_(5_己烯小基）-8-甲基 29 200524577 -8-氮陽離子雙環[3.2溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二苯乙基）_8_ 甲基 _8_(4,4,4_三氟丁基)-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基 _2,2-二苯乙基▼基-8-(3-苯丙基）-8- 氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2-二苯乙基）_8-(2-環己基乙基）_8_甲基-8-氮陽離子雙環[3 21]溴化辛烷； (3_内）-3-(2_氰基-2,2-二苯乙基)_8_(3_氰丙基)_8_甲基_8_ 氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷； (3-内）-3-(2-氰基_2,2_二苯乙基）·8•甲基_8_[2_(甲基氧基乙基氮陽離子雙環[3 2丨]溴化辛烷；以及 Α)己(Π_(2-氰基·2,2·二苯乙基)_8·甲基冬(2_{[2_(曱基氧土）基]虱基}乙基)-8-氮陽離子雙環[3.2.1]溴化辛烷。物，Gin簟毒素乙醯膽素受體媒介之疾病的醫藥組成受的载体料利範_ 1項的化合物料醫藥上可接其包乳類結合至其受體的方法，乙隨膦毒素乙鋪素受體媒介之疾病的方法，其中 _ &素為、、，合至該受體，其包括投其中申請專利範圍第i項的化合物。、❿有政劑量之根擄 8·根據申請專利範圍第7項之方法，，、肀該疾病為選自慢 200524577 性阻塞性肺炎、肺纖維樣變性、肺氣腫和過敏性鼻炎。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中投藥的方式為經由口或鼻腔内吸入。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中投藥器的種類 5 為選自儲存式乾粉吸入器、多劑量乾粉吸入器和定量吸入器。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該化合物為投與人類，並且1毫克的劑量具有12小時或以上的作用時間。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該化合物具有 24小時或以上的作用時間。 ίο 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該化合物具有 36小時或以上的作用時間。

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