TW200522953A - Benzoxazine derivatives and uses thereof - Google Patents

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200522953 九、發明說明： 【發明:所屬之技術領域】 本發明係關於苯并噚畊衍生物及其組合物，其在製備醫 藥上之用途，及其製法。 【先前技術】 神經傳送素5-羥色胺（5-HT)作為腦部主要調節用神經傳 送素之作用係經由許多稱之為5-HT1、5-HT2、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6及5-HT7之受體族控制。依腦部中高 的5-HT6受體mRNA量為準，已經提出5-HT6受體可能在中 樞神經系統疾病之病變及治療上扮演主要角色。尤其， 5-HT2及5-HT6選擇性配位子已經被確認可用於治療某些 CNS疾病，如帕金森症、亨丁頓症、焦慮、沮喪、狂躁抑 營症、精神病、瘤癖、妄想破壞症、心情不適、偏頭痛、 阿茲海默症（認知記憶之提升）、睡眠失調、飲食失調如厭 食、暴飲暴食及肥胖症、疼痛衝擊、靜坐不能、注意力不 足之過動疾病（ADHD)、注意力不集中障礙（ADD)、戒除藥 物濫用如古柯鹼、酒精、尼古丁及苯并二吖庚因、精神分 裂症，以及因脊髓外傷及/或頭部受傷產生之疾病如腦水 腫。亦希望該化合物可用於治療某些腸胃道（GI)疾病，如 功能性腸疾病。例如見B.L. Roth等人，J.Pharmacol.Exp· Ther·，1994, 268，第 1403-14120 頁，D. R. Sibley 等人，Mol· Pharmacol·，1993，43，320-327，A. J. Sleight 等人， Neurotransmission, 1995, 11，1-5 及 A. J· Sleight 等人， Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8 o 97378.doc 200522953 雖然已經揭示5-HT6調卽劑’但仍持續需要可用於調節上 述5-ΗΪ6受體及/或其他5-輕色胺受體之化合物。 【發明内容】 本發明提供式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物 或前藥：

其中 m為0至3 ; X為N或CH ; Y為-S〇2_或-CH2-; 各R1獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、經 基烧基、燒氧基烧基、_S〇2Ra、-C(=0)_]S[RbRc、 •S02-NRbRc、一SR15、_N(Rb)-C(=0)-Rc、-C(=〇)-Rb 或 -N(Rb)-S02-Ra， 其中 各Ra獨立為烷基或鹵烷基，且各Rb及Re獨立為氫、 烧基或_烧基， R2為視情況以烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基或氰基取 代之芳基或雜芳基； 97378.doc 200522953 各R3及R4獨立為烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，或R3 及R4·與其—所附接之碳一起形成具有3至6個環原子，且視 情況包含選自N、Ο及S雜原子之環狀基；且 各R5、R6、R7、R8及R9獨立為氫或烷基，或…與“、 R6、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個 環原子之雜環胺基環。 本發明亦提供製備包括式⑴化合物之組合物，以及式⑴ 化合物之用法。 【實施方式】 目標化合物包含苯并呤啡環系統2-位置處之2,2_二燒基 取代基或其他二取代，其意外的比僅在苯并噚畊環系統之 2-位置處存在氫之化合物獲得較大之弘羥色胺受體親合 力，尤其是5-HT6。 除非另有說明，本申請案（包含說明書及請求項）中所用 之以下名詞定義如下。需了解如說明書及附屬請求項中所 用，單一形式包含複數對象，除非文中另有清楚標示乂 促效劑”係指可提升另一化合物或受體位置活性之化合 物0 "烧基”意指主要包含碳及氫原子，且具有一至十二個碳 原子之早價直鏈或支鏈飽和烴基團。”低級烷基”係指—至 六個碳原子之烷基。烷基之實例包含(但不限)甲基、乙基、 丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基二 己基、辛基、十二烷基等。 "伸烧基”意指-至六個碳原子之直鏈飽和二價煙基，或 97378.doc 200522953 三至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙 基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、 伸戊基等。 π烷氧基π意指式-OR之基團，其中R為本文定義之烷基基 團。烷氧基基團之實例包含（但不限）甲氧基、乙氧基、異丙 氧基等。 Π烷氧基烷基”意指式RaRb-之基團，其中Ra為本文定義之 烧氧基，且Rb為本文定義之伸烷基。列舉之烷氧基烷基基 團包含甲氧基乙基、乙氧基乙基、2,3-二甲氧基丙基等。 ’’拮抗劑”係指可降低或預防另一化合物或受體位置作用 之化合物。 π芳基π意指由單-、雙-或三環芳系環組成之單價環狀芳系 烴基團。芳基可視情況如本文定義般取代。芳基基團之實 例包含（但不限）視情況取代之苯基、萘基、菲基、苟基、莽 滿基、戊搭烯基、奠基、氧基二苯基、聯苯、亞甲基二苯 基、fe基一本基、一本基硫峻基、二苯基確酸基、二苯基 異亞丙基、苯并二噚烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯 并吡喃基、苯并呤畊基、苯并噚畊酮基、苯并哌咬基、苯 并哌畊基、苯并吡咯啶基、笨并嗎啉基、亞曱基二氧基苯 基、伸乙基一氧基本基專’且包含其部份氫化之衍生物。 Π芳基烷基’’及"芳烷基”（可交互使用）意指_RaRb基，其中 Ra為伸烷基，且Rb為本文定義之芳基；例如苄基、苯乙基、 3_(3-氣苯基）-2-甲基戊基等均為芳基烷基之實例。 ’’環烷基’’意指由單-或雙環狀環組成之單價飽和碳環基 97378.doc 200522953 團。環基烷基可視情況以一或多個取代基取代，其中各取 代基係·獨為羥基、烷基、烷氧基、函基、_烷基、胺基、 單烷基胺基或二烷基胺基，除非另有說明。環烷基基團之 實例包含（但不限）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基專’且包含其部分不飽和之衍生物。 ,環烷基烷基”意指式-R’-R”之基團，其中R，為伸烷基，且 R·’為本文定義之環烷基。 ’’雜烷基’’意指本文定義之烷基，且其中之一、二或三個 氫原子已經以獨立選自由-〇Ra、七以^及_s(〇)nRd(其中η 為0至2之整數）組成之群組之取代基置換，且須了解雜烷基 之附接點係經由碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷 基或環烧基烧基；Rb及R。彼此獨立為氫、醯基、烧基、環 院基或環烧基烧基；且當η為0時，Rd為氫、烧基、環烧基 或環烧基烧基’且當η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷 基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。代 表性實例包含（但不限）2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基曱基乙基、3-羥基 丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1_甲基丙基、2-胺基乙基、 3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺 醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基 胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基等。 π羥基院基”意指式ΗΟ-ΚΛ之基團，其中Rc為本文定義之 伸烷基。列舉之羥基烷基基團包含羥基乙基、羥基丙基、 2,3-二羥基丙基等。 97378.doc -9- 200522953 "雜芳基:意指具有至少-個含有-' 二或三個選自N、〇 或轉雜料’其於環原子為C之芳㈣之5至12個環原子之 早環或雙環基，且須了解雜芳基之附接點係在芳系環上。 雜芳基環可視情況如本文定義般取代。雜芳基基團之實例 包含（但不限）視情況取代之㈣基、十坐基、異十坐基、、喧 ^基、異峰唾基”亏二唾基”塞二唾基、七井基”塞吩基、 苯并喧吩基、硫笨基、㈣基、m、㈣基、㈣基、 喷咬基”奎《、異如林基、料吱喃基、苯并硫苯基、 苯并硫吨喃基、苯并咪嗤基、苯并十坐基m嗤基、 料0基、苯并红哇基、料㈣基”㈣基、異巧 木基—坐基、二_基”奎$琳基、嗓吟基”奎嗤琳基、 如林啡基、萘咬基、蝶咬基"卡唾基”丫庚因基、二p丫庚 因基定基等，且包含其部分氫化之衍生物。 "_基"及”齒素"一詞（可交互使用）係指取代基氣、氯、溴 或峨基。 烧基"意指如本文定義之炫基，且其中之-或多個氣 原子已經以相同或不同之_素置換。列舉之函烷基包含 -CH2C 卜-CH2CF3、_CH2Ccl3、全氟烧基（例如 _CF3)等。 "雜環，基”意指其中至少一環原子為1冊級院基， 且其於環原子形成伸烷基之飽和環。 ”雜環基”意指由一至三個環原子組成，且加入一、二或 :或四個雜原子(選自氮、氧或硫)之單價飽和基團。雜環基 環可視情況如本文之定義般取代。雜環基基團之實例包含 (但不限)視情況取代之哌啶基、哌畊基、均哌畊I、吖庚因 97378.doc -10- 200522953 基、吡咯咬基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、吡啶基、 璉畊基、i咬基、4嗤淀基、異4唑唆基、嗎4基、魂唾 σ定基、異0塞°坐σ定基、奎寧環基、。奎p林基、異峻琳基、苯并 咪唑基、噻二唑啶基、苯并嘧唑啶基、苯并亞偶氮基 (benzoazolylidinyl)、二氫吱σ南基、四氫吱喃基、二氫p比喃 基、四氫吡喃基、遠嗎4基、遠嗎琳基亞>5風、遠嗎淋减、 二氮峻ρ林基、二氮異峻1(7林基、四氮?奎ρ林基、四氮異？奎ρ林基 等。 ”視情況取代”與π芳基”、π苯基”、f’雜芳基”或”雜環基”倂 用時意指視情況以一至四個，較好以一或二個選自烷基、 環烧基、環烧基烧基、雜烧基、經基烧基、函基、碗基、 氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單-烷基胺基、二-烷基胺基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR(其中R為氫、 烷基、苯基或苯基烷基）、-(CR’Rn)n-COOR(其中η為0至5之 整數，R’及R”獨立為氫或烷基，且R為氫、烷基、環烷基、 環烷基烷基、苯基或苯基烷基）或-(CiTR”）n-CONRaRb(其中η 為0至5之整數，R1及R”獨立為氫或烷基，且Ra&Rb彼此獨 立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基）取 代基獨立取代之芳基、苯基、雜芳基或雜環基。 ”離去基’’意指其意一般與合成有機化學結合之基，亦即 可在取代之反應條件下置換之原子或基。離去基之實例包 含（但不限）_素、伸烷基-或伸芳基磺醯基氧基，如甲烷磺 酉&基氧基、乙烧績酿基氧基、硫代甲基、苯石黃S签基氧基、 甲苯磺醯基氧基、及嘧吩基氧基、二鹵膦醯基氧基、視情 97378.doc -11 - 200522953 醯基氧基等。 。該作用包含（但不限） 況取代之苄基氧基、異丙基氧基、 ”調節劑」’意指與標地作用之分子 促效劑、拮抗劑等，如本文之定義 ”視情況"意指後續所述之狀況或環境可能並不會發生， 且該敘述包含狀況或環境發生之例及不會發生之例。 "病症”意指認-種疾病、症狀、徵候群或徵兆。 "惰性有機溶劑"或"惰十生溶劑"意指在與之結合之所述反 應條件下為惰性之溶劑，包含例如苯、甲[乙腈、四氫 唉喃、N’N-二甲基甲酿胺、氣仿、二氣甲⑨、二氣乙烧、 乙醚、乙酸乙醋、丙嗣、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、第三丁醇、，”比咬等。除非另有說明，否 則本發明反應中所用之溶劑均為惰性溶劑。 "醫藥可接受性，，意指用於製備醫藥組 全、無毒、且不會有生物或其他不必要作用，二 以及人類醫藥用途。 化合物之"醫藥可接受性鹽"意指如本文所定義之醫藥可 接受性，且帶有母體化合物所需醫藥活性之之鹽。該等鹽 包含：與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成； 或與有機酸如乙酸、苯磺酸、笨甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、 乙烷磺酸、富馬酸、葡糖庚酸、葡糖酸、榖胺酸、乙醇酸、 經基茶酸、2-經基乙烧續酸、乳酸、馬來酸、2_蔡磺酸、丙 酸、水揚酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三曱基乙酸 專开> 成之酸加成鹽，或^母體化合物中含有酸性質子時， 或以金屬離子置換例如鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子； 97378.doc -12- 200522953 機或無機驗配位形成之鹽。可接受之有機驗包含二 胺、乙醇胺、N_甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺基 (tromethamine)等。可接受 紅 〇 *又之無機鹼包含氫氧化鋁、氫氧化 巧、虱虱化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。

較佳之醫藥可接受性臨A 1為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷石备 i馬來酸、鱗酸、酒石酸、擰檬酸、 鎂形成之鹽。 -:解鲁藥可接欠性鹽之所有參考包含該酸性加成鹽之 本文定義之溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多態體卜 在本文中可交互#用夕丨，此 ， 使用之别樂，，一詞係指當該前藥投藥於 甫礼動物t的時’可在活體♦釋出式t之活性母體藥物之任 何化合物。式I化合物之前藥係依該改質可在活體中斷裂以 釋出母體化合物之方式，將式I化合物中存在之-或多個官 此基改質製備。前藥包含其中式τ化合物中之經基、胺基或 氫硫基係與可在活體中斷裂分別再线離減、胺基或氮 石”L基之式I化合物。4藥之實例包含（但不限）式〗化合物中之 羥基官能基之酯（例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生 物）、胺基曱酸酯（例如，队冰二曱基胺基羰基），胺基官能 基之Ν-醯基折生物（例如，Ν_乙醯基）N_Ma仙丨仏驗，Schiff 鹼及對映體，式I化合物中之酮及醛官能基之肟、乙縮醛、 縮醛及烯醇酯等，見Bundegaard，Η· ”（前藥之設計） of Prodrugs pl-92, Elesevier，New York>Oxf〇rd (1985)等。 保4基’'意指可選擇性遮蔽多官能基化合物之一反應位 置，使化學反應可依其所用合成化學之慣用方法，選擇性 97378.doc •13- 200522953 的在另一未經保護之反應位置進行。本發明之某些方法需 依賴.福護以遮蔽反應物中存在之反應氮及/或氧原 子。”胺基保護基”及，，氮保護基，，一詞在本文中可交互使 用，且係指可在合成程序過程中保護氮原子免於不必要反 應之有機基。氮保護基之實例包含（但不限）三氟乙醯基、乙 酿醯胺基、节基㈣、节基氧基幾基（碳节基氧基，cbz)、 對-甲氧基节基氧基幾I、對-確基节基氧基㈣、第三丁氧

基％基邮〇等。熟習本技藝者會了解如何選擇容易移除及 可承受以下反應之基。 "溶劑化物"意指含有化學計量或非化學計量量溶劑之溶 劑加成形式。某些化合物會在其結晶固態中抓取固定莫耳 比之溶劑分子’因而形成溶劑化物。若溶劑為水，則所形 成之溶劑化物為水合物’若溶劑為醇，則所形成之溶劑化 物為醇化物。水合物将获ώ # 斗、夕， 视你猎由使一或多個水分子與水可以其 Η2〇分子態保留之物質之一結合形成，且該結合可形成一或 多個水合物。 "標的”意指哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳 動物類之任—成員，包含（但不限）人類、非人類靈長類如黑 :猩及其他猿猴類；放牧動物如牛、4、羊、山羊及豬； ,畜如兔、狗及貓；實驗用動物包含，齒動物如小鼠、老 ^天—乳’等。非哺乳動物實例包含(但不限)鳥類等。 "標的”-詞並未表示特定之年齡或性別。 ”治療有效量"意指當投藥於標的以治,療病症時，對該病 症足以使該治療起作用之化合物量。”治療有效量"會隨著 97378.doc -14- 200522953 化5物、欲治療之病症、病症帛 ••〜 亚 < 嚴重性及標的之年齡以及 相對健ϋ況、投藥路徑及方式 力式’ S品床醫師或獸醫之判斯 及其他因子而變。 當關於變數之名言司”以上定義者，，及"本文定義者”是以變 數之最廣定義以及若存在之較佳、更佳以及最佳定義供參 考0 病症之”治療”包含： ⑴預防病症，亦即使病症之臨床徵候不會在可能暴露在病 症中或有病症傾向’但並未罹患或呈現病症之標的中發展， (Π)抑制病症，亦即牽制病症或其臨床徵候之發展，或 (m)減輕病症，亦即使病症或其臨床徵候臨時或永久復原。 ，，處理"、，，接觸”及”作用”一詞用於化學反應時意指在適當 條件下添加或混合二或多種試劑，以產生所示及/或所需產 物°應了解產生所示及/或所需產物之反應可能並不需為起 初添加之二試劑結合之直接結果，亦即，可能為一或多種 在此0物中產生，最後會形成所示及/或所需產物之中間 物0 通常，本申請案中所用之命名係以IupAC系統命名之 Beilstein Institute 電腦系統 AUT〇n〇mtmv4〇為準。為方便 起見，本文中所述代表性苯并嘮畊化合物位置之IUpAc編 號係如下式所示： 8 1

本文中所示化學結構係使用ISIS ®ν· 2·2製備。本文中化 97378.doc -15- 200522953 子上之任何開放價應了解係顯示 學結構上之碳、氮或氧原 存在氯。- 本發明提供式（I)化合物或其 或前藥·· 醤藥可接受性鹽、溶劑化物 R9 I Μ

其中： 瓜為0至3 ;較好m為〇或1 ; X為N或CH ;較好X為N ; U-S02KH2-;較好 γ 為-S〇2_ ;

各R獨立為函基、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、 基烷基、烷氧基烷基、-S〇2Ra、_c卜〇)_NRbRC

-S〇2_NRbRe、韻b、-N(Rb)-C(,f、评〇)-Rb _N(Rb)_S〇2-Ra， 其中 各反獨立為烷基或鹵烷基，且各Rb及Re獨立為氫、 统基或i烧基， R2為視情況以烷基、鹵基、鹵烷基、烷氡基或氰基取 代之芳基或雜芳基； 各R3及R4獨立為烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，或R3 及R4與其所附接之碳一起形成具有3至6個環原子，且視 97378-doc -16- 200522953 月兄〇 3 4自N、〇及8雜原子之環狀基；較好R3及R4為炫 基；’且Γ 6各尺R、R、R及乂9獨立為氫或烷基，或R9與R5、 R尺或11之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個 環原子之雜環胺基環。 應了解本發明之範圍不僅包含可能存在之各種異構物， 亦包含可能形成之異構物之各種混合物。另外，本發明範 圍亦包含式I化合物之溶劑化物及鹽。若Rl、R3、R4、R5、 R、R7、R8及R9之任一為烷基，則其較好為低級烷基，亦 即Ci-C6烷基，且更好為CfCU烷基。 依某些具體例，Y為-S02。 依某些具體例，m為0或1。 依某些具體例，X為N。 依某些具體例，R1為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰 基、羥基烷基或烷氧基烷基。 依某些具體例，R2為鹵苯基。 依某些具體例，Y為-S02，m為0或1，X為N'R1為鹵基、 烷基、li烷基、烷氧基、氰基、羥基烷基或烷氧基烷基， 且R2為鹵苯基。 依某些具體例，R2為芳基，較好為視情況取代之苯基或 視情況取代之萘基。更好，R2為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、 3,4-二氯之苯基、4-氣苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二氣苯基、2,6_二氣苯基、2,4_二氣苯基、3_甲基磺醯基胺 基苯基、2-甲基磺醯基苯基、2-胺基甲醯基苯基、3-甲烷磺 97378.doc -17- 200522953 醯基苯基、4-曱烷磺醯基苯基、3_氟苯基、萘基、2,4_二氟 苯基.、~2-氰〜基苯基、2_氣_4_氟苯基、2_甲基_5_氟苯基或％ 氣萘基。依特定具體例，R2為苯基或鹵基取代之苯基。更 好’R為笨基或_苯基，如2-鹵苯基、3-鹵笨基或4_ _苯基。 依特定具體例，R2可為2-氣-取代之苯基或2-氟_取代之苯基。 依某些具體例，R3及R4為烷基。依又其他具體例，r3及 r4與其所附接之碳一起可形成具有3至6個視情況包含選自 〇及S雜原子之環原子之環狀基。依特定具體例，r3及 R為甲基’或R及R與其所附接之碳一起形成環丁基環或 基。 / 依特定具體例，式（I)化合物更特殊者為式（π) ··

其中： η為0至5 ;較好η為〇至2 ; 各R獨立為燒基、齒基、鹵烧基、燒氧基或氰基；且 m、R1、R3、R4及R9均如本文定義。 依式11化合物之某些具體例，η為0或1。 依式11化合物之某些具體例，R10為i基。 依式II化合物之某些具體例，η為〇或iaRi()為鹵基。 97378.doc -18· 200522953 式i之某些代表性化合物與其熔點或質譜分子離子數據 列於下表1-+。熔點為相對應鹽酸鹽之熔點， 點除非另有說明 編號 表1 結構 2

4-(2-氟-苯石黃醯基)-2,2_二甲基_8_ 派畊-1-基-3,4-二氫_2H-苯并[ι，4] 哼畊 ’ 4-(3-氟苯石黃醯基)-2,2_二甲基_8_ 派畊-1-基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4] 哼畊

M+H

222.9-22 7.1°C >300 °C (dec.)

F 4-(4-氟-苯磺醯基)-2,2-二曱基-8- 184-略畊-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 193、 十井 97378.doc -19- 200522953

編號 結構 名稱 Mp〇C 或 M+H 4 Ή' ' f" 0 4-(3-氯-苯磺醯基)_2,2_二甲基-8-哌畊小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 233.2-235 °C 5 H 0 a> 6-氣-4-(2-氣-本增酿基)-2,2-^ —甲 基-8-略17井小基-3，4-二氫-2H-苯弁 [1，4]崎畊 262.3- 265.8〇C 6 H ύ ά产 〇>s 4-(4-氣-苯磺醯基)-2,2-二甲基-8-哌畊小基·3,4_二氫_2H-苯并[1，4] 呤畊 273.0-277· Γ。 7 ό N °f^F 6-氣-4-(3-氣-苯石黃酿基)-2,2·二甲 基-8-派呼-1_基-3,4·二氫-2H-苯并 [1，4]噚畊 197- 198.2〇C 97378.doc -20- 200522953

編號 結構 名稱 Mp〇C 或 M+H 8 ' · Η〜 〇 。紙 6_氟-4-(4-氟·苯磺醯基)_2,2-二甲 基_8_哌畊-1-基-3,4-二氫-2Η-苯并 [1，4]噚畊 204.7-210.3 °C 9 Η 0 ♦ oXJ 4-苯石黃酿基-6-氣-2,2-二甲基-8-旅 畊-1-基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 嘮畊 259.6-264.2 °C 10 Η 〇 2-(2,2-二甲基-8-旅哨*_1_ 基-2,3-二 氫-苯并[1，4]噚畊-4-磺醯基)节腈 190.6-192.2 °C 11 Η ϋ ά：^ 3-(2,2·二甲基-8-哌啡小基-2,3-二 氮-苯弁[1，4] ρ亏呼-4-石黃酿基)-节腊 189.0-194.9 °C 97378.doc -21 - 200522953

編號 結構 名稱 ]^°(：或 M+H 12 .Ή -:〜 0' 八 4-苯石黃酸基-2,2-二甲基-8_旅呼-1-基-3,4-二氫-2Η·苯并[1，4]噚畊 213.6-215.0 °C 13 Η 0 O^rc °；)D 4-(2-氣-苯績酿基)-2,2-螺_壞丁烧 -8-旅17井-1 -基-3,4-二氣-2H-苯弁 [1，4]噚啡 194.8-207.6 °C 14 Η 0 ά;户 〇钐Y^F °Ό^ 4-(3_氣-苯續酿基)-2,2-螺-¾ 丁烧 -8-哌畊_ 1 -基-3，4-二氫-2H_苯并 [1，4]哼畊 200.1-206.1°C 15 Η 0 όο° 4-(2-氣-苯績酸基)-2,2-螺-¾ 丁烧 -8-哌畊-1 -基_3，4-二氫_2H-苯并 [1，4]哼畊 191.7- 194.3〇C 97378.doc -22- 200522953 編號 結構 Mp〇C 或 M+H 16 :JH 0 4-苯石黃酿基_2,2,6-三甲基_8·派p井· 1 -基-3，4-二氫-2H_苯并[1，4] 口号啡 262.9- 264.6〇C 17 Η 〇 々户3 °XJ 4-(3-氟-苯磺醯基)-2,2,6-三甲基_ 8-哌畊-1-基-3,4_二氫_2H_笨并 [1，4]噚畊 253.3- 255.8〇C 18 0 4-(2-氟-苯磺醯基)_2,2,6_三甲基· 8-哌畊-1-基-3,4_二氫-2H-苯并 [1，4]噚畊 274.6- 276.2〇C 19 ό 0H 0=//SV^i (4-苯石黃醯基_2,2-二甲基各旅啡-1-基-3,4-二氫 _2H-苯并[1，4]噚口井-6-基)-甲醇 419 (M+H) 97378.doc -23- 200522953

名稱 id

N 20

〇、^ch3

CK 〇^i 本發明另-目的係提供_

物及醫藥可接受柹截W 匕括治療有效量之式（I)化^ 』按又性载劑之組合物。 本發明又另一目的係提供一種 法，該方法包括對標的投予治療：療：的之·病症。 好，嗲痣Λ — '、有效i之式（I)化合物。幸 好口亥病症包括精神病、精 把 ^ 顶岬刀4症、狂躁性沮喪、神赵 _ .. w力不木中障礙、帕金森症、肌| 广索硬化症、阿茲海默症及亨丁頓症。 、 又另目的係提供一種治療標的腸胃道疾病之方 法包括對標的投予治療有效量之式（I)化合物。

本么明另_目的係提供一種製造式⑴化合物之方法。 八體例中之特定式I化合物，此後稱之為式i之化合物：

可依據包括 以下步驟之方法製備： 97378.doc -24- 200522953 a)使式a之化合物

與式b之化合物反應 獲得式C之化合物

b)使式C之化合物進行結晶，獲得式d之化合物]

c)使式d之化合物與式e之化合物反應

Br

d)使式e之化合物與式f之化合物反應

獲得式g之化合物

e)使式g之化合物與式h之化合物反應 97378.doc -25· 200522953

獲得式i之化合物 其中R1、R3、R4、R9、R10、m及η均如以上定義。 依另一具體例，特定之式I化合物，此後稱之為式m之化 合物： R9

可依據包括以下步驟之方法製備： a)使式d之化合物

Br

與式j之化合物反應

獲得式k之化合物

Br

b)將式k之化合物還原成式I之化合物 97378.doc -26- 200522953

Br

R9N；"^NH \_/ C)使式I之化合物與式h之化合物反應 h 獲得式m之化合物， 其中R1、R3、R4、R9、R10、m及n均如以上定義。

依又另一具體例，特定之式I化合物，此後稱之為式q之 化合物：

(R1〇)n

可依據包括以下步驟之方法製備： a)使式g之化合物

Br

R9 I 與式η之化合物反應

獲得式0之化合物 97378.doc -27- 200522953 R9 Μ

b)使式o之化合物脫水成式p之化合物 R9

C)使式p之化合物脫氫，獲得式9之化合物， 其中R、R、R、R n m&n均如以上定義。 以下所示及敘述之說明用合成反應圖進一步說明此等方 法。 製備此4化合物所用之起始物質及試劑通常或者購自市 售供應商如Aldrich Chemical Co.，或者以熟習本技藝者已 知之方法，依據下列參考文獻所列之程序製備：有機合成 之 Fieser 及 Fieser ’ s 试劑；Wiley & Sons: New York，1991， 第 1-15 冊；R〇dd ’ s Chemistry of Carbon Compounds， Elsevier Science Publishers，1989，第 1-5冊及補充；及有機 反應（Organic Reactions)，Wiley & Sons: New York，1991， 第1 -40冊。以下合成反應圖僅說明可由其合成本發明化合 物之某些方法，且熟習本技藝者參考本申請案中之揭示後 -28- 97378.doc 200522953 可對此等合成反應圖之各種改良提出建議。 起始物質及合成反應圖之中間物若需要可使用慣用之技 術分離及純化，包含（但不限）過濾、蒸餾、結晶、層析等。 該等物質可使用慣用之方法特徵化，包含物理常數及光譜 數據。 除非另有說明，本文中所述之反應較好在大氣壓之惰性 氣體中，反應溫度約_78°C至約150°C，較好自約〇°c至約 125°C ’且最好及一般在約室溫（或周圍溫度）例如約2〇t：下 進行。 以下反應圖A說明可用於製備其中、r3、r4、均

反應圖A 依反應圖A之步驟丨，藉由使對胺基酚a與酸鹵化物b反應 N-烷基化，獲得笨并醯胺化合物c。該反應可在無水及性非 質子溶劑中，於低溫及胺驗存在下進行。雖酸_化物可包 括例如2-溴-2-甲基丙醯溴（條件為…及化4各為曱基）、2_漠_ 2-(2-羥基乙基）-丁醯溴（條件為…及化4各為2_羥基乙基）、2_ 97378.doc -29- 200522953 溴_2-(2-甲氧基乙基）_丙醯溴（條件為&3為甲氧基乙基且 R4為甲基）-、1-溴-環丁烷羰基溴（條件為R3及r4與其所共有 之碳一起形成環丁基環）等。酸幽化物b上之溴基在許多實 例中可以氣或其他離去基置換。 依步驟2，苯并醯胺化合物c經過環化，形成苯并噚畊酮 化a物d。忒環化可藉由在溫和驗如碳酸鉀存在下，於極性 非質子溶劑條件下將苯并醯胺化合物〇加熱達成。 步驟2之苯并噚畊化合物d係於步驟3中還原，獲得苯并噚 畊e。步驟4之還原可利用例如還原劑如硼烷或硼烷錯合 物’氰基删氫化納、Raney錄/聯胺等。 依步驟4，藉由以芳基績醯基_化物f處理使苯并号畊經 過磺醯基化反應，獲得芳基磺醯基苯并呤畊步驟4之磺 醯基化反應可在極性非質子溶劑條件下及在胺鹼存在下輕 易的進行。應了解芳基俩基_化物f可以雜芳基確酿基函 化物如吡啶磺醯氣、嘍吩（thiene)磺醢氣、呋喃磺醯氣等置 換。 依步驟5’胺化反應可在非極性溶劑條件下，於把觸媒存 在下以哌啶化合物h處理芳基磺醯基苯并啰畊g進行，獲得 旅喷芳基績酿基苯并十井卜化合物i為其中MN，¥為 -S〇2-，R2為視情況取代之苯基，且r5、r6、&7及r8均為氮 之本發明式⑴化合物。化合物i尤其為上述式(π)化合物。 例如當R9為氫時，可使用B0C保護或其他適用之保噔方 法’以保護Mi之相對應環氮，且去保護以移除該獄或 其他保護基可依循胺化反應於步驟5中進行。 97378.doc -30- 200522953 以上述私序為.準之許多變化為可能，且熟習本技藝者可 在參考該揭示後提出建議。可使用反應圖B中所示之其一變 化獲得其中Y為-CH2-而非_8〇2_之式⑴化合物。

反應圖B 依反應_之步驟1，藉由與节基漠j反應使苯并十井嗣 d(如上述反應圖A所述般製備）經過N_苄基化，獲得苄基 苯并令井酮化合物k。接著於步驟2中使苯㈣相化合= 還原，獲得&节&笨并十井节基苯并令井工可再藉由 與派呼h反應（反應g|A中所示）胺&，獲得派呼基苯并吟呼 m，其為其中X為Ν，γ為彳η^，R2為視情況取代之苯基， 且R5、R6、R7及R8均為氫之式⑴化合物。當r9為氫時，可 如上述般在胺化反應過程中利用適當之保護/去保護方法。 以反應圖A之程序為準之另一變化（示於反應圖c中）可用 於製備其中X為CH而非N之式（I)化合物。

反應圖C 97378.doc •31- 200522953 1，芳基磺醯基苯并嘮畊g(如上述反應 依反應圖C之步驟1， ® ¥驟4中所述般製備）在無水極性非質子條件及乾冰/ 丙酮溫度下，以烷基鋰試劑如正丁基鋰處理，產生其 丙酮溫度下，

如上之哌啶酮或者吡咯啶酮或吖庚因酮，所有均可外購。 田R為氫日τ，可使用Boc保護或其他可移除之保護方法以保 護雜環系酮η之暴露氮及雜環基取代之芳基磺醯基苯并呤 畊〇上之相對應氮。 依步驟2，係以溫和之酸處理使雜環基取代之芳基磺醯基 苯并嘮啡〇脫水，獲得其中雜環基基團為部份不飽和之化合 物Ρ。依某些具體例，脫水會自動進行，使步驟2並非必要。 依步驟3，步驟3之化合物ρ經氫化，獲得經取代之苯并噚 ’化合物q。該反應可在溫和乙醇之條件下使用鉑或鈀觸 媒，經由氫化達成。苯并呤畊化合物q為其中X為CH , γ為 -S〇2_且R2為視情況取代之苯基之式⑴化合物。 反應圖C之程序亦可配合以N-苄基苯并噚畊酮化合物]^取 代芳基磺醯基苯并噚畊g進行，獲得其中X為CH，Y為-CH2-且R2為視情況取代之苯基之式（I)化合物。 製造式I化合物之更特殊細節敘述於以下實例段中。 本發明化合物具有對一或多個5-羥基色胺酸受體之親和 性，包含5-HT1、5-HT2、5- HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6 及/或5-HT7。該化合物一般具有選擇性5-HT6受體親和性， 97378.doc -32- 200522953 且因此希望可用於治療某些CNS障礙，如帕金森症、亨丁 頓症、焦^、沮喪、狂躁抑營症、精神病、瘤痛、妄想破 害症、心情失調、偏頭痛、阿茲海默症（認知記憶之提升）、 睡眠失調、飲食失調如厭食、暴飲暴食及肥胖症、疼痛衝 擊靜坐不肖b、注意力不足之過動疾病（ADHD)、注咅力不 集中障礙（ADD)、戒除藥物濫用如古柯鹼、酒精、尼古丁 及苯并二吖庚因、精神分裂症，以及因脊髓外傷及/或頭部 受傷產生之疾病如腦水腫。亦希望該化合物可用於治療某 些腸胃道（GI)疾病，如功能性腸疾病。 …、 本發明化合物之醫藥性可藉由技藝已知之程序測定。依 輻射配位子結合及功能分析在5删受體處測定試驗化合 物親和性之活體外技術敘述於實例4中。 本發明包含包括至少一種本發明化合物或個別異構物、 異構物之消旋或非消旋混合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑 化物，以及至少一種醫藥可接受性載劑及選用之其他治療 及/或預防成分之醫藥組合物。 L常本發明化合物會藉由提供類似用途之醫藥之任一 :接受投藥模式’依治療有效量投藥。適用之劑量範圍通 ，為每天1 5 00毫克’較好為每天η 〇〇毫克，且最好為每天 ㈣毫克’依許多因素而定如欲治療疾病之嚴重性、桿的 之年齡及相對健康狀況，所用化合物之效力，投藥路徑及 幵:式二投樂引導之指示方向及參與之開業醫師之偏好及經 驗而疋：、热¥該疾病治療之技藝者並不需過多經驗，且依 個人知識及本申請案之揭示及可確定本發明化合物對給定 97378.doc -33 - 200522953 疾病之治療有效量。 通常，i發明化合物將以醫藥調配物投藥，包含適用於 口服（包含頰内及舌下）、直腸、鼻内、局部、肺部、陰道或 非經腸胃（包含肌肉内、動脈内、囊内、皮下及靜脈内藥 者，或適用於吸入或吹氣投藥者。投藥之較佳方式一般為 可依據痛楚程度使用方便之每日攝取劑量口服。 本發明化合物可與一或多種慣用之佐藥、載劑或稀釋劑 合在一起形成醫藥組合物及單位劑型。醫藥組合物及單位 劑型可依慣用之比例’在含有或不含額外活性化合物或成 分下包括慣用之成分’且單位劑型可含與欲使用之每日劑 量範圍等量之任何適用有效量之活性成分。該醫藥組合物 可以固體如錠劑或填充膠囊、半固態、粉末、持續釋出之 調配物H請體如溶液、m浮液、乳液、甘草劑或 填充膠囊，或直腸或陰道投藥用栓劑形式，或以非經腸胃 使用之無菌注射溶液形式使用。每錠含約一（1)毫克活性成 分’或更廣泛而言含約0.01至約一百(1〇〇)毫克之調配物因 此為適用之代表性單位劑型。 本I月化合物可依各種口服投藥劑型調配。醫藥組合物 及=型可包括本發明化合物或其醫藥可接受性鹽作為活性 、刀醬藥可適用載劑可為固體或液體。固態製劑包含粉 :、、：劑：藥丸、膠囊、喉片、拴劑及可分散細顆粒。固 怨載劑可為亦可作為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、 子Μ、結合劑、保存劑、錠劑崩解劑或包封物質之物質。 粉末中之載劑-般為與細微活性成分混合之細微固體。旋 97378.doc 200522953 劑中之活性成分一般係依適當之比例與具有所需結合力之 載劑混合-且沖壓成所需形狀及大小。粉末及錠計較好含 有約一（1)至約七十（70)%之活性化合物。適用之載劑包含 (但不限）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糠、乳糖、果膠、糊 精、殿粉、明膠、特加康斯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖 維素納、低熔點蠟、可可亞奶油等。”製劑’，一詞將包含活 性化合物與作為載劑之包封物質之調配物，以獲得以與其 …σ之載劑包封含或不含載劑之活性成分之膠囊。同樣 的，包含藥袋或喉片。錠劑、粉末、膠囊、藥丸、藥袋及 喉片可為適用作口服投藥用之固態形式。 ♦其他適用作口服投藥之形式包含液態製劑，包含乳液、 糖水甘草劑、水溶液、水性懸浮液、或可在使用前立刻 轉化成液態製狀ι態製劑。乳詩例如丙謂水溶液之 心液中製備，或可含有乳化劑例如卵磷脂、山梨糖醇酐單 油酸醋或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性成分溶於水中， “加適用之著色劑、加味劑、安定劑及增稠劑製備。水 丨心子液可藉由將細微活性成分分散於具有黏稠物質如天 然或合成膠、樹脂、甲其 甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其 他習知之懸浮劑之水中製借 ^ i備固悲製劑包含溶液、懸浮液 ，礼液’且除活性成分外可含著色劑、調味劑、安定劑、 "ί D成及天然甜味劑、分散劑、增稠冑、溶解劑等。 本發明化合物可針對非經腸胃投藥（例如注射，如點滴注 射或持續注射）調配，且 — 了 u女瓶、預充填注射、小體積注 射或添加保存劑之多劑蚩 谷為之早位劑型存在。該組合物 97378.doc 200522953 可以油性或水性載劑之懸浮液、溶液或乳液之形式服用， 例如水:性聚乙二醇之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、 /谷/=11]或載劑之Μ例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如揪 視油）及可注射有機酯（例如油酸乙酯），且可含調配劑如保 存劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、安定劑及/或分散劑。或 者，活性成分可為在與適用載劑如消毒無熱源水使用前， 猎由消毒固體之無菌分離或構成溶液凍乾製備之粉末狀形 式。

本發明化合物可針對局部投藥於表皮調配成軟膏、乳霜 或乳液，或調配成經皮貼片。軟膏及乳霜可與例如添加適 用增稠及/或㈣劑之水性或油性基f調配。乳液可與水性 或油性基質調配，且一般亦含有一或多種乳化劑、安定劑、 刀政劑、懸汙劑、增稠劑或著色劑。適用於口腔中局部投 藥之調配物包含在調味基質（通常為餘及阿拉伯膠或特 加康斯膠）中包括活性劑之喉片；錠劑包括在惰性基質如明

膠或甘油或薦糖及阿拉伯膠中之活性成分；且漱口水包括 在適用液態載劑中之活性成分。 本电明化合物可針對栓劑投藥調配。先使低炼點壤如月 肪酸甘油鍵或可可奶油之混合物溶化，且藉由例如攪拌, 勻分散活性成分。再將⑽之均勻混合物倒人—般尺寸々 模具中，使之冷卻且固化。 本t月化σ物可針對陰道投藥調配。除活性成分外: 有載^之陰道藥栓、棉球、乳霜H糊劑、發泡| 噴劑均為適用之技藝中已知。 χ 97378.doc -36- 200522953 藥調配。可以慣用設備將溶 本發明化合物可針對鼻内投 液或懸浮液直接加於鼻腔巾，例如以滴管、移液管或喷霧 ，器。調㈣可以單或多劑型提供。對於後面之滴管或移液 管’可藉由對病患投予適當、預定體積之溶液或懸浮液達 成。對於喷霧器，可藉由例如劑量霧化之噴霧㈣達成。 本發明化合物可針對氣溶膠調配投藥，尤其是_吸道且 匕3鼻内才又藥。〖合物一般之粒徑小，例如五⑺微米或更 小。該粒徑可藉由技藝中已知之方法獲得，例如微米化。 活性成分係以具有適當推進劑如氯氟碳（CFC)例如二氣二 氟甲燒、三氣氣甲烧或二氯四氣乙烧，或二氧化碳或其他 適用之氣體之加壓包提供。氣溶膠一般亦可含有界面活性 劑如㈣S旨。藥物之劑量可以計量閥控制。或者活性成分 可以乾粉形式提供，例如在適用粉末基質如乳糖、殿粉、 澱粉衍生霧如羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮 (pvp)中之化合物之粉末混合物提供。粉末載劑會在鼻腔内 形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型例如可藉由吸氣襞置 自其投予粉末之明膠或氣泡包之膠囊或藥匣存在。 若需要則可製備具有適用於使活性成分持續或控制釋出 投藥之腸衣包衣調配物。例如，本發明化合物可依經皮或 皮下藥物輸送裝置調配。此等輸送系統在需要持續釋出化 合物時有利，且在病患同意治療攝取時相當重要。經皮輸 送系統之化合物經常附接於皮膚黏著劑之固體支撐物上。 文矚目之化合物亦可與渗透提升劑倂用，例如Azone( 1 -十 二烷基氮雜環庚烷_2_酮）。適用之釋出輸送系統係藉由外科 97378.doc -37· 200522953 手術或注射經皮下插 包封在.脂質〜可溶之薄 層中。下皮植入物會將化合物 之聚合物例如聚乳酸中例如石夕嗣橡膠，或生物可降解 好為單位劑型。依該形式，可將製劑再分成 含有適罝活性成公 之早位劑型。該單位劑型可為包裝 劑、含單獨製劑晋^ 、，、—、，^里如包裝錠劑、膠囊及粉末之包裝，如藥 " 、丨而且單位劑型可為膠囊、錠劑、藥錠或喉片 本身，或者可為適當數目之任何此等包裝形式。 、 八他適用之邊藥載劑及其調配物敛述於由賓州心她之 Mack出版A司之Ε· w·施以匕編輯之Remingt〇n:醫藥科學 及實務（The Science and Practice 〇f pharmacy)1995，第 19 版3本發明化合物之代表性醫藥調配物敘述於實例6_ i 2 中〇 實例 以下製備例及實例可使熟習本技藝者更清楚了解且執行 本發明。此等實例不應視同限制本發明範圍，僅作為其說 明及代表。 實例1 4-(2-氟-苯磺醯基）-2,2-二甲基-8-哌畊-1-基-3，4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊 本實例說明使用以下反應圖D之合成程序製備式（I)化合 物之方法。 97378.doc -38- 200522953

反應圖D 步驟1 2-溴-N-(3-溴-2-羥基-苯基）_2_甲基_丙醯胺 Br

將吡啶（1.8毫升，22_3毫莫耳）添加於含胺基_6_溴/鼢 (4.198克，22.3毫莫耳）之無水CH2Cl2(2〇〇毫升）溶液中。於 冰中使混合物冷卻，接著緩慢添加溴_2_甲基_丙醯基溴之 令液(2.8毫升’ 22.6毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌工小 時，且倒入CI^Cl2及水中。有機層以水洗滌，真空乾燥及 濃縮，獲得可不需進一步純化直接用於步驟2中之粗孓溴、 97378.doc •39- 200522953 N-(3-溴-2-羥基-苯基）-2-曱基-丙醯胺。 步驟2 :- 8_溴-2,2-二曱基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮

將步驟1之2_溴氺-(3_溴-2_羥基-苯基）_2•甲基_丙醯胺溶 於DMF(200毫升）中，且於DMF溶液中添加k2C〇3(63克， 45·58毫莫耳）。使混合物在i5〇°C下加熱隔夜，再冷卻且倒 入水/乙酸乙酯混合物中。有機份以食鹽水洗滌。以MgS〇4 脫水後’真空濃縮有機份，所得棕色殘留物以快速層析純 化，獲得白色固態8-溴-2,2-二甲基_4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 (84.6%)。MS: (M-H)-256。 步驟3 8-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号畊

將步驟2之8-溴-2,2-二甲基_4H-苯并[1，4]噚畊-3-綱 (768.30毫克，3.0毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（THF)中，且使 溶液加熱至回流。將〇·3毫升含1 〇 M硼烷二甲基亞砜 (BHs.DMS)之THF滴加於反應混合物中，且使反應混合物維 持在回流下加熱1小時。接著將10% HC1之乙醇溶液滴加於 反應混合物中，直到呈現白色沉澱物為止，隨後持續回流 10分鉉。使反應混合物冷卻，且以過濾移除沉澱物，以乙 97378.doc -40- 200522953 醚洗滌且以空氣乾燥，獲得77〇 基·3,4_ 一 ^-2Η-苯弁[1，4]气啡 280 〇 毫克白色固態8-溴-2,2-二曱 鹽酸鹽（92%)。MS: (Μ+Η) 步驟4 二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 8-溴-4-(2 -氟-苯石黃酿基）_2，l 哼畊

將8·漠-2,2-二甲基-3,4-二氫_2Η_苯并[以^井鹽酸鹽 (5 18毫克，2· 14毫莫耳）溶於5毫升二氣甲院中，接著於其中 添加峨唆（253.85克，3.21毫莫耳使反應混合物在室溫下 攪拌，且於反應混合物中滴加2_氟苯磺醯氣（416·37毫克， 2.14毫莫耳），隨後在室溫下持續攪拌2小時。反應混合物再 加熱至回流1小時，且冷卻至室溫。反應混合物以5毫升二 氣甲烷稀釋，且添加10% HCl水溶液。分離有機層，以水洗 滌，再以飽和NaHC〇3洗滌且脫水（Na2S〇4)。減壓移除溶 劑，殘留物以快速層析（EtOAc/己烷，5%至20%)純化，獲 得610克（71.3%)靜置後固化之油狀8_漠_4_(2_氟-苯磺醯 基）-2,2-二甲基-3,4-二氫 _2H-苯并[1，4] ^_，ΜΡ:108·0-110.1〇C。MS: (Μ+Η)401 〇 步驟5 4-[4-(2-氟-苯石黃醯基）-2,2-二甲基-3，4-二氫-2Η-苯并[1，4]口号 畊-8-基]-哌畊-1-羧酸第三丁酯 97378.doc -41 - 200522953

將含8-溴-4-(2-氟·苯磺醯基>2,2-二曱基·3,4_二氫_211_苯 并[1，4]噚畊（450毫克，ι·124毫莫耳）及卜以^哌畊（2〇94毫 克，1.124毫莫耳）之5毫升甲苯溶液添加於含pd2(dba)3(叁 (二苄叉丙酮）二鈀（〇)，20.59毫克，〇.〇22毫莫耳）、：8爪八？ (2,2’·雙（二苯基膦基）-1，Γ_聯萘，35〇毫克，〇〇56毫莫耳） 及NaOt-Bu(151.26毫克，1·57毫莫耳）之5毫升曱苯之溫熱除 氣混合物中。在授拌下使溶液在9〇°C下加熱2小時，接著使 之冷卻至室溫。於反應中添加乙酸乙酯，接著經矽藻土過 濾。濾液以水（2x15毫升）、食鹽水（1X15毫升）洗滌，以MgS04 脫水，隨後真空濃縮有機份。所得殘留物以快速層析 (15°/〇-30°/〇乙酸乙酯/己烷）純化，獲得470毫克（0.93毫莫 耳）4-[4-(2-氟-苯磺醯基）-2,2_二甲基·3,4-二氫_2H-苯并[1，4] 呤畊-8-基]-哌畊-卜羧酸第三丁酯。MS: (M+H)506。 步驟6 4-(2-氣-苯石黃醯基）-2,2-二甲基-8-娘_-1-基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]呤畊 97378.doc -42- 200522953

、[(2氟_笨磺醯基）_2,2_二甲基_3,4_二氫-2H-苯并 『1 41 口咢口并苴Ί 土]叛酸第三丁醋（470毫克，〇_93毫莫 耳）溶於3毫井7龄a 、 7 G %中。於該溶液中添加1毫升鹽酸之乙醇溶 液使/❸合物在100°C(蒸汽浴）下加熱15分鐘，接著冷卻至 至’凰此日守會形成白色結晶。以過濾收及該固體且在真空 及7〇C下乾燥，獲得160毫克4-(2-氟-苯磺醯基）-2,2-二甲基 8底井1-基_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊之鹽酸鹽。Mp: 222·9-227·1°〇。MS: (M+H)479。 使该溶液冷卻至室溫，經過濾且真空乾燥後獲得〇115克 淡育色粉末狀4-节基_8_哌畊4-基·4Η_苯并[L4]嘮畊酮 鹽酉义鹽。MS: 324 (M+H)+，mp = 235.9-236.2°C。 使用上述程序，以適當之經取代苯磺醯氯或吡啶磺醯氣 置換步驟4中之2-氟苯磺醯氣，及/或以^溴·環丁烷羰基溴 置換步驟2中之2-溴-2-甲基_丙醯溴製備許多額外之化合 物。此等化合物列於上表1中。 實例5 本實例說明式（I)化合物之活體外輻射配位子結合研究。 本發明化合物之體外結合研究測定如下。藉由對衍生自 HEK293細胞穩定表現重組體人類5-HT6受體之細胞膜中對 97378.doc -43- 200522953 [3Ιί]Ι^ϋ之結合競爭而測定酉己位子親和性各重複兩次測 定。該細飽株係以Monsma等人之分子藥理學（Molecular Pharmacology)，Vol· 43 ρρ· 320-327( 1993)所述之方法製備。 所有測定均在含 50 mM Tris-HC卜 10 mM MgS04、0.5 mM EDTA、1 mM抗壞血酸，pH 7.4之分析緩衝液中，於37°C下 於25 0微升反應體積中進行。含[3H] LSD (5 nM)、競爭配位 子及薄膜之分析管在37t下於搖晃之水浴中培養60分鐘， 於使用96洞收取器之Packard GF-B(預浸泡0.3% PEI)板上 過濾，且於冰冷50 mM Tris-HCl中洗滌3次。結合[3H]LSD 係使用Packard TopCount測定每分鐘之輻射活化數。 結合位置之[3H]LSD置換係藉由將濃度-結合數據導入以 下4-參數對數方程式中量化： 結合=basal +

Bmax - basal ^ 1 + l〇_Hill(bg[配位子]-logIC50 夕 其中Hill為Hill斜率，[配位子]為競爭輻射配位子之濃度， 1C 5 0為產生轄射配位子之最大特定結合之半之輻射配位子 濃度。特定結合窗為Bmax及basal參數間之差。 使用實例5之程序試驗式⑴化合物且發現5-HT6拮抗。意 外的，式（I)化合物（其中R3及R4為甲基，或R3及R4—起形成 環丁基）呈現之5-HT6親和性約為1/2對數，或比其中R3及R4 為氫之相對應化合物更好。意外之結果可以表2中所示之 pKi值更充分的說明。 97378.doc -44- 200522953 化合物：〜 ρΚΪ~~ ' 4-(2·氟-苯石黃醢基)-2,2-二甲基_8_派p井*4_基_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊 ’ r3,r^ 甲基 9^68~~ 4-(2_氟·苯確醯基)-8-旅p井-1 -基-3，4-二氫_2H-苯 并[1，4]噚啡 R3，rC 氫 8^90~ 4-(3-氟·苯石黃酿基)-2,2,6-二曱基-8-°辰啡-1_基· 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊 r3，r^ 甲基 9.39 一 4-(3-氟-苯磺醯基)各甲基-8-哌呼_ 氫-2H-苯并[1，4]嘮畊 ^ R3, R4= 氫 8J0~" 6-氟-4-(2-氟-苯石黃醢基)-2,2-二甲基木派唯小 基·3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊 R3, R4= 甲基 9^68 ^ 6-氟-4-(2-氟-苯確醢基)-8-派啡-1-基_3,4_二氫_ 2H-苯并[1，4]嘮畊 ~ r3，r^" 氫 9.14 ^ 4-(3-氟苯續醯基)_2,2_螺-¾ 丁烧各π辰P井]_基_ 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊 ^ R3，R4形成 環丁基 8^93 ^ 4-(3·氟-本續醯基)-8-旅p井-1 -基-3，4-二氫_2H-笨 并[1，4]呤畊 R3, R4= 氫 7.95 4-(3-氣-本續隨基)-2,2-螺-¾ 丁烧-8-派口井_ 1 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮畊 R3，R、f 環丁基 9.30 ~ 4-(2-氣-本崎酿基)各派p开-1 -基_3,4·二氫_2h笨 并[1，4]吟畊 ---—--- R3, R4= 氫 8^67 ~—1 實例6

本發明化合物之提升認知性質可為動物認知之模型：標 的之再認知操作模型。使用4個月大雄性Wistar鼠（紐西^ Charles河）。每日製備化合物且溶於生理食鹽水中，且以三 劑量試驗。投|通常為T1前60分鐘給予{ p (注射體積丄毫升 /公斤）。注射化合物後3G分鐘注射氫演酸東良μ。^目等 試驗群組以24隻老鼠進行n實驗試驗。劑量之試驗 順序無規的決定。實驗使用雙盲方法進行。所有老鼠均以 各劑量條件治療-次。標的之認知試驗係如^: A 97378.doc -45- 200522953

Delacour，:J」，1988 (針對老鼠記憶之神經生物研究之新的試 用試驗）所-述般進行。l行為數據。Behay. Brain Res. 31， 47-59。 ’ 雖然本發明已經參考其特定具體例敘述，但熟習本技藝 者應了解可進行各種改變且可取代對等物，但均不離本發 明精神及範圍。另外，可對本發明之目標精神及範圍進^ 許多改良以適用特殊情況、物質、物質之組合物、製程、 製程步驟。所有該等改良均屬附屬請求項之範圍。

97378.doc -46-

Claims (1)

1. 200522953 、申請專利範圍： 一種式（Γ)化合物或 其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或前藥： R9 rVnVr5

   其中 m為〇至3 ; X為N或CH ; Y為-S〇2-或一CHy · 各R1獨立為_基、Ci-Ci2烷基、鹵_Ci-Cl2烷基、Ci_Ci2 烧氧基、氮基、羥基-Ci_c6烷基、Ci-Ci2烷氧基_Ci_Ci2 烧基、-S〇2Ra、·〇(=〇)-Νϊΐν、-S02-NRbRc、-SRb、 -N(R )-C(=〇)f、c(=〇) Rb或 N(Rb) s〇2_Ra， 其中 各R獨立為Ci_Ci2烷基或鹵_Ci_Ci2烷基，且 各R及Rc獨立為氫、烷基或鹵-Ci_Ci2烷基， R為視情況以CrCu烷基、鹵基、鹵_Ci-C12烷基、 q-Cu烷氧基或氰基取代之芳基或雜芳基； 各R及R4獨立為Cl_Cl2烷基、羥基_Ci_C6烷基或 〇1-(!^2烧氧基-(：1-(^12院基，或汉3及1^4與其所附接之碳一 起形成具有3至6個環原子，且視情況包含選自N、〇及8 97378.doc 200522953 雜原子之環狀基；且 各P、R6、R7、R8及R9獨立為氫或Cl-Cl2烷基，或R9 與尺5、R6、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具 有5至7個環原子之雜環胺基環。 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15 如請求項1之化合物，其中Y為_S〇2。 如請求項2之化合物，其中X為N。 如請求項3之化合物，其中R2為芳基。 如明求項3之化合物，其中R2為視情況取代之苯基。 如請求項5之化合物，其中R3及R4為Ci-Ci2烷基。 如叫求項6之化合物，其中m為0或1 〇 如請求項7之化合物，其中…為_基、Ci_Ci2烷基、齒Ci_Cu 烷基、C1-C12烷氧基、氰基、羥基_Ci_C6烷基或Ci-C6烷氧 基_Cl_ci2烧基。 如請求項8之化合物，其中R2為鹵苯基。 女明求項9之化合物，其中R2為2_鹵苯基、3_鹵苯基或4_ 鹵笨基。 士 °月求項10之化合物，其中R2為2_敗苯基或2_氣苯基。 如凊求項6之化合物，其中R3&R4為甲基。 如％求項6之化合物’其中其所附接之碳一起可 成”有3至6個視情況包含選自N、〇及S雜原子之環原子 之環狀基。 ^求項6之化合物’其中R3&R4可與其所附接之碳一起 形成環丁基。 •如明求項1之化合物，其中該化合物為式（11)之化合物： 97378.doc 200522953 R9 I 八

   其中： n為0至5 ; 各R1G獨立為Cm2烷基、鹵基、鹵-CVCu烷基、Ci-C 烧氧基或氰基；且 m、R1、R3、R4及R9均如請求項1之定義。 16. 如請求項15之化合物，其中η為0或1。 17. 如請求項16之化合物，其中R1G為鹵基。 18. —種製備式i化合物之方法：

   包括之步驟為： a)使式a之化合物 (R)/ § 2 與式b之化合物反應 97378.doc 200522953 b 獲得式C之化合物 Br

   OH c (R)ri b)使式c之化合物進行結晶，獲得式4之化合物 Br

   ! / 、ινΓ、〇 (R ^ d H 〇、/R43 R3 Θ使式d之化合物與式e之化合物反應 (RU Br

   d)使式e之化合物與式f之化合物反應 (R1〇)n/ 、0% 獲得式g之化合物 (R), Br

   a o=sο II (R1CV

   e)使式g之化合物與式h之化合物反應

   獲得式i之化合物 19. 其中R1、R3、R4、R9、R10、m及η均如請求項15之定義。 一種製備式m化合物之方法， 97378.doc 200522953

   包括之步驟為： a)使式d之化合物 (R): Br

   O^R4 丫 R3 ΝΛ0 與式j之化合物反應

   Br (R1^

   獲得式k之化合物 b)將式k之化合物還原成式I之化合物

   c)使式I之化合物與式h之化合物反應 R N NH h 獲得式m之化合物 97378.doc 200522953 其中R1、R3、R4、R9、R10、m及η均如請求項15之定義。 20. —種 '製備〜式q化合物之方法， 包括之步驟為： a)使式g之化合物

   R9 I

   與式η之化合物反應

   獲得式0之化合物

   R9 I

   (R1〇)n 2 b)使式〇之化合物脫水成式p之化合物 97378.doc -6- 200522953

   C)使式P之化合物脫氫，獲得式q之化合物， 其中以^^心讀响如請求㈣之定義。 21· —種藉由請求項18-20中任一項之方法製備之化合物。 22· -種醫藥組合物，其包括有效量之與醫藥可接受性載劑 預混合之如請求項1之化合物。 23· —種如請求項1至17中任一項之式j化合物之用途，該用途 係用於製造用於治療對象之中樞神經系統病症之醫藥。 24. 如請求項23之用途，其中之病症係選自精神病、精神分 裂症、狂踪性沮喪、神經性疾病、記憶障礙、注意力不 集中障礙、帕金森症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、阿茲 海默症、食物攝取障礙及亨丁頓症。 25. —種如請求項1至17中任一項之式j化合物之用途，該琍途 係用於製造用於治療對象之腸胃道疾病之醫藥。 97378.doc 200522953 七、指定代表圖·· (一) 本#指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   3 97378.doc