CN102060810B - 一种n-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，公开了一种N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法。在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪反应结束后减压脱去溶剂，冷却至50～70℃，加入由石油醚和水以1∶0.5～2的体积比组成的混合溶液，搅拌冷却至20～28℃，抽虑，静置分层，水层用三氯甲烷萃取2～3次，合并有机层，减压脱去溶剂即得产物N-叔丁氧羰基-哌嗪。本发明充分利用N-叔丁氧羰基-哌嗪微溶于水，易溶于低极性溶剂的性质，在使产物N-叔丁氧羰基-哌嗪的纯度由普通纯化方法的97％左右提高到99％以上，最高可达99.8％。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法。
背景技术
N-叔丁氧羰基-哌嗪是合成地塞米松等糖皮质类激素的重要中间体，市场需求量大。目前合成方法主要是用无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应将哌嗪一头的氮保护起来，从而使另一头的氨基去跟另外的基团反应，这样的反应方法，哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯，产品纯度很低(图1)，提纯时必须用大量的水来洗涤，这样就降低了产品的收率(收率一般30～35％，纯度最高达98％)，同时也增加了三废处理成本。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足提供一种N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪反应结束后减压脱去溶剂，冷却至50～70℃，优选冷却至63～65℃，加入由不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶0.5～5的体积比组成的混合溶液，搅拌冷却至20～28℃，抽虑，静置分层，不溶于水的低极性有机试剂层留待下次套用，水层用三氯甲烷萃取两～三次，合并有机层，减压脱去溶剂即得产物N-叔丁氧羰基-哌嗪。
其中，所述的不溶于水的低极性有机试剂为乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种。
所述的不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶0.5～2的体积比组成混合溶液。优选所述的不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶1的体积比组成混合溶液。
所述的不溶于水的低极性有机试剂和水组成的混合溶液的加入量为每克反应液加0.2～0.3ml所述的不溶于水的低极性有机试剂和水组成的混合溶液。
所述的减压脱去溶剂的压力为8～12毫米汞柱，温度为90～100℃。
N-叔丁氧羰基-哌嗪采用气相色谱检测方法：
使用仪器：气相色谱(GC-920)；检测器：FID；
柱型尺寸：SE-54/30m*0.32mm*0.25um；初始温度：100℃；初温保持时间：5min；升温速度：15°/min；最终温度：250℃；保持时间：10min；溶剂：三氯甲烷。
本发明的有益效果：本发明充分利用N-叔丁氧羰基-哌嗪微溶于水，易溶于低极性溶剂的性质，在使产物N-叔丁氧羰基-哌嗪的纯度由普通纯化方法的97％左右提高到99％以上，最高可达99.8％。同时本发明纯化方法可省去大量洗涤用水，减少了三废处理成本及排放，而且收率在原有基础上提高20％左右。
附图说明
图1未经提纯的N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
图2实施例1产物N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
图3对比例1产物N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
图4实施例2产物N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
图5实施例3产物N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
图6实施例4产物N-叔丁氧羰基-哌嗪气相色谱图。
具体实施方式
实施例1
取无水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10℃中滴加110克二碳酸二叔丁脂，约2.5小时滴完，回室温继续搅拌反应1.5小时，反应完成后减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)，将反应液冷却至65℃时立即加入由80毫升乙酸乙酯和80毫升水组成的混合溶液洗涤一次，搅拌冷却至室温有絮状副产物析出，抽虑除去絮状物，滤液静置分层，乙酸乙酯层留待下次套用，水层用三氯甲烷萃取两次，合并有机层，减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)得浸膏，浸膏自然冷却到45℃以下得块状固体，即为产物N-叔丁氧羰基-哌嗪62克，收率为62％，经气相色谱法分析，纯度为99.8％(图2)。
对比例1
取无水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10℃中滴加110克二碳酸二叔丁脂，约2.5小时滴完，回室温继续搅拌反应1.5小时，反应完成，脱去溶剂三氯甲烷后用200克水洗涤5次，水层用三氯甲烷萃取3次，干燥，回收溶剂得产品41克，收率41％，含量97.99％(图3)。
实施例2
取无水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10℃中滴加110克二碳酸二叔丁脂，约2.5小时滴完，回室温继续搅拌反应1.5小时，反应完成后减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)，冷却至50℃时立即加入由80毫升乙酸乙酯和160毫升水组成的混合溶液洗涤一次，搅拌冷却至室温有絮状副产物析出，抽虑除去絮状物，滤液静置分层，乙酸乙酯层留待下次套用，水层用三氯甲烷萃取两次，合并有机层，减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)得浸膏，浸膏自然冷却到45℃以下得块状固体，即为产物N-叔丁氧羰基-哌嗪58克，收率为58％，纯度为99.7％(图4)。
实施例3
取无水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10℃中滴加110克二碳酸二叔丁脂，约2.5小时滴完，回室温继续搅拌反应1.5小时，反应完成后减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)，冷却至60℃时立即加入由80毫升乙酸乙酯和40毫升水组成的混合溶液洗涤一次，搅拌冷却至室温有絮状副产物析出，抽虑除去絮状物，滤液静置分层，乙酸乙酯层留待下次套用，水层用三氯甲烷萃取两次，合并有机层，减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)得浸膏，浸膏自然冷却到45℃以下得块状固体，即为产物N-叔丁氧羰基-哌嗪60克，收率为60％，纯度为99.6％(图5)。
实施例4
取无水哌嗪100克溶解在400克三氯甲烷中，在10℃中滴加110克二碳酸二叔丁脂，约2.5小时滴完，回室温继续搅拌反应1.5小时，反应完成后减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)，冷却至65℃时立即加入由60毫升石油醚和60毫升水组成的混合溶液洗涤一次，搅拌冷却至室温有絮状副产物析出，抽虑除去絮状物，滤液静置分层，石油醚层留待下次套用，水层用三氯甲烷萃取两次，合并有机层，减压脱去溶剂(10毫米汞柱，90℃)得浸膏，浸膏自然冷却到45℃以下得块状固体，即为产物N-叔丁氧羰基-哌嗪57克，收率为57％，纯度为99.5％(图6)。
Claims (5)
1.一种N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，其特征在于在合成N-叔丁氧羰基-哌嗪反应结束后减压脱去溶剂，冷却至50～70℃，加入由不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶0.5～5的体积比组成的混合溶液，搅拌冷却至20～28℃，抽滤，静置分层，水层用三氯甲烷萃取2～3次，合并有机层，减压脱去溶剂即得产物N-叔丁氧羰基-哌嗪，其中，所述的低极性有机试剂为乙酸乙酯或石油醚中的一种或两种，所述的不溶于水的低极性有机试剂和水组成的混合溶液的加入量为每克反应液加0.2～0.3ml所述的不溶于水的低极性有机试剂和水组成的混合溶液。
2.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，其特征在于所述的不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶0.5～2的体积比组成混合溶液。
3.根据权利要求2所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，其特征在于所述的不溶于水的低极性有机试剂和水以1∶1的体积比组成混合溶液。
4.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，其特征在于所述的减压脱去溶剂的压力为8～12毫米汞柱，温度为90～100℃。
5.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪的提纯方法，其特征在于减压脱去溶剂后冷却至63～65℃。
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