KR20060097758A - 벤즈옥사진 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20060097758A
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006040371713-PCT00065
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, Y 및 m은 본원에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 화학식 I 화합물의 제조방법도 제공된다.

Description

벤즈옥사진 유도체 및 그의 용도{BENZOXAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 벤즈옥사진 유도체 및 관련 조성물, 약제를 제조하기 위한 그의 용도, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 신경전달물질 5-하이드록시트립트아민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 지칭되는 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 기준으로, 5-HT6 수용체는 중추 신경계 질환의 병리학 및 치료에 있어 특정 역할을 할 수 있다고 하였다. 특히, 5-HT2 및 5-HT6 선택성 리간드는 특정 CNS 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울병, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌 수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 상기 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 장애, 예를 들면, 기능성 장 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다(예를 들면, 문헌 [B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403-1412, 1994; D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 320-327, 1993; A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 11, 1-5, 1995; and A.J. Seight et al., Serotonin ID Research Alert, 2(3), 115-118, 1997]을 참조하시오).
몇몇 5-HT6 조절제가 밝혀졌지만, 5-HT6 및/또는 상기 언급한 다른 5-하이드록시트립트아민 수용체를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 계속 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112006040371713-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -SO2- 또는 -CH2-이고;
R1은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는, 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 사이클릭기를 형성할 수 있고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R9, 및 R5, R6, R7 또는 R8 중 하나는 그들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로아미노 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 벤즈옥사진 고리 시스템의 2-위치에서 2,2-다이알킬 치환체 또는 다른 이중치환을 포함하며, 이로써 놀랍게도 벤즈옥사진 고리 시스템의 2-위치에 수소만 존재하는 화합물에서 나타나는 것보다 5-하이드록시트립트아민 수용체, 특히 5-HT-6에 대해 훨씬 더 큰 친화도를 야기한다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기에 나타낸 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는 달리 명확히 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 주지해야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증대시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알킬기를 말한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 RaRb의 잔기를 의미하며, 이때 Ra는 본원에 정의된 바와 같을 알콕시이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알콕시알킬 잔기로는 메톡시에틸, 에톡시에틸, 2,3-다이메톡시프로필 등이 포함된다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 그의 부분 수소화된 유도체들을 포함하여, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에서 정의한 바와 같이 알킬렌기이고 Rb는 아릴기이다)를 의미하며; 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이때 각각의 치환체는 독립적으로, 달리 언급하지 않는 한, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'R"의 잔기를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이, 알킬렌 라디칼이고, R"는 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 거치는 것으로 이해되며, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 화학식 HO-Rc(여기서, Rc는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다. 예시적인 하이드록시알킬 잔기로는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시프로필 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 가지며 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 그의 부분적으로 수소화된 유도체들을 포함하여, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 같거나 다른 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 포함된다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 또는 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하고, 1 내지 3개의 고리로 이루어지는 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"치환되거나 치환되지 않는"이란, "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들면, 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등으로 치환되거나 치환되지 않은, 메테인설포닐옥시, 에테인설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 티에닐옥시 및 다이할로포스피노일옥시가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며 그 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함하는 것을 의미한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련되어 기술되는 반응 조건하에서 불활성인 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응들에 사용된 용매들은 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며 동물 및 인간 약제 용도로도 허용됨을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염; 또는 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 생성되는 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 주지해야 한다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 전구약물이 포유동물 대상에 투여될 대 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 변형기(들)이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변형시켜 제조한다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논, 화학식 I 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다(문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs", p 1-92, Elesevier, New York-Oxford, 1985] 등 참조).
"보호성 기" 또는 "보호기"는 그의 합성 화학합성에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 또 다른 비보호 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 합성 절차중의 바람직하지 않는 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 말한다. 예시적인 질소 보호기로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 전문가는 보다 용이한 제거 및 후속 반응을 견디는 능력에 따라 기를 선택하는 방법을 인지할 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 생성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로 그 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 결합함으로써 생성되며, 상기 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 설치류를 포함한 연구용 동물, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 조류 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에 투여될 때 질환 상태에 대해 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
변수에 대해 언급되는 용어 "상기에서 정의한 바와 같은 것" 및 "본원에 정의된 바와 같은 것"은 참고로 변수의 광범위한 정의 뿐 아니라, 있다면 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 포함한다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
화학 반응에 대해 언급될 때, 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 바람직하고/하거나 목적하는 생성물을 생성하기에 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 부가 또는 혼합함을 의미한다. 바람직하고/하거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가되는 두 시약의 혼합으로부터 바로 생성되지 않을 수도 있음을, 즉 결국 바람직하고/하거나 목적하는 생성물을 생성시키는 혼합물중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 인지해야 한다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 편의상, 본원에 기술된 대표적인 벤즈옥사진 화합물의 위치들의 IUPAC 번호매김은 하기 식으로 나타내진다:
Figure 112006040371713-PCT00002
본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS(등록상표) v. 2.2를 사용하여 제작하였다. 본원에서 화학 구조상의 탄소, 질소 또는 산소 원자에 대한 임의의 개방된 원자가는 수소의 존재를 나타내는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006040371713-PCT00003
상기 식에서,
m은 0 내지 3이고; 바람직하게, m은 0 또는 1이고;
X는 N 또는 CH이고; 바람직하게 X는 N이고;
Y는 -SO2- 또는 -CH2-이고; 바람직하게 Y는 -SO2-이고;
R1은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는, 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 사이클릭기를 형성할 수 있고, 바람직하게 R3 및 R4는 알킬이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R9, 및 R5, R6, R7 또는 R8 중 하나는 그들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로아미노 고리를 형성한다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체들 뿐 아니라 생성될 수 있는 다양한 이성질체 혼합물도 포함하는 것으로 주지해야 한다. 더욱, 본 발명의 범위는 화학식 I 화합물의 용매화물 및 염도 포함한다. R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 어느 것이라도 알킬인 경우, 이들 라디칼은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
특정한 태양에서, Y는 -SO2이다.
특정 태양에서, m은 0 또는 1이다.
특정 태양에서, X는 N이다.
특정 태양에서, R1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이다.
특정 태양에서, R2는 할로페닐이다.
특정 태양에서, Y는 -SO2이고, m은 0 또는 1이고, X는 N이고, R1은 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 사이아노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R2는 할로페닐이다.
특정 태양에서, R2는 아릴, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이다. 보다 바람직하게, R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3-메테인설포닐아미노페닐, 2-메테인설포닐페닐, 2-카바모일페닐, 3-메테인설포닐페닐, 4-메테인설포닐페닐, 3-플루오로페닐, 나프틸, 2,4-다이플루오로페닐, 2-사이아노페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸-5-플루오로페닐 또는 5-클로로나프틸이다. 특정 태양에서, R2는 페닐 또는 할로-치환된 페닐이다. 보다 바람직하게, R2는 페닐, 또는 할로페닐, 예를 들면, 2-할로페닐, 3-할로페닐 또는 4-할로페닐이다. 특정 태양에서, R2는 2-클로로-치환된 페닐 또는 2-플루오로-치환된 페닐일 수 있다.
특정 태양에서, R3 및 R4는 알킬이다. 또 다른 태양으로, R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 3 내지 6개의 고리원자를 갖는 사이클릭기를 형성할 수 있다. 특정 태양에서, R3 및 R4는 메틸이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소와 함께 사이클로뷰틸 고리 또는 기를 형성할 수 있다.
특정 태양에서, 화학식 I의 화합물은 보다 특히 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure 112006040371713-PCT00004
상기 식에서,
n은 0 내지 5이고; 바람직하게 n은 0 내지 2이며;
R10은 각각 독립적으로 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 사이아노이고;
m, R1, R3, R4 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 II 화합물의 특정 태양에서, n은 0 또는 1이다.
화학식 II 화합물의 특정 태양에서, R10은 할로이다.
화학식 II 화합물의 특정 태양에서, n은 0 또는 1이고, R10은 할로이다.
화학식 I의 대표적인 화합물의 일부를 하기 표 1에 융점 또는 질량 스펙트럼 분자 이온 데이터와 함께 나타내었다. 융점은 달리 언급하지 않는 한 상응하는 하이드로클로라이드 염에 대한 것이다.
Figure 112006040371713-PCT00005
Figure 112006040371713-PCT00006
Figure 112006040371713-PCT00007
Figure 112006040371713-PCT00008
Figure 112006040371713-PCT00009
Figure 112006040371713-PCT00010
본 발명의 또 다른 태양은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 대상에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 대상에서 CNS 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 질환 상태로는 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병 및 헌팅톤병이 포함된다.
본 발명의 또 다른 태양은 대상에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 대상에서 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
한 태양에서, 이하에서 화학식 i의 화합물로 나타내는 화학식 I의 특정 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 c의 화합물을 하기 화학식 d의 화합물로 환화시키는 단계;
(c) 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 e의 화합물로 환원시키는 단계;
(d) 화학식 e의 화합물을 하기 화학식 f의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 g의 화합물을 수득하는 단계; 및
(e) 화학식 g의 화합물을 하기 화학식 h의 화합물과 반응시켜 화학식 i의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006040371713-PCT00011
Figure 112006040371713-PCT00012
Figure 112006040371713-PCT00013
Figure 112006040371713-PCT00014
Figure 112006040371713-PCT00015
Figure 112006040371713-PCT00016
Figure 112006040371713-PCT00017
Figure 112006040371713-PCT00018
Figure 112006040371713-PCT00019
상기 식에서,
R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
또 다른 태양에서, 이하에서 화학식 m의 화합물로 나타내는 화학식 I의 특정 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 j의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 k의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 k의 화합물을 하기 화학식 l의 화합물로 환원시키는 단계; 및
(c) 화학식 l의 화합물을 하기 화학식 h의 화합물과 반응시켜 화학식 m의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006040371713-PCT00020
화학식 d
Figure 112006040371713-PCT00021
Figure 112006040371713-PCT00022
Figure 112006040371713-PCT00023
Figure 112006040371713-PCT00024
화학식 h
Figure 112006040371713-PCT00025
상기 식에서,
R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
또 다른 태양에서, 이하에서 화학식 q의 화합물로 나타내는 화학식 I의 특정 화합물은 다음 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 g의 화합물을 하기 화학식 n의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 o의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식 o의 화합물을 탈수시켜 하기 화학식 p의 화합물을 수득하는 단계; 및
(c) 화학식 p의 화합물을 탈수소화시켜 화학식 q의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006040371713-PCT00026
화학식 g
Figure 112006040371713-PCT00027
Figure 112006040371713-PCT00028
Figure 112006040371713-PCT00029
Figure 112006040371713-PCT00030
상기 식에서,
R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
하기에 나타내고 기술한 예시적인 합성 반응식은 상기 방법들을 더 예시한다.
상기 화합물들을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-15, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5, 1989; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20 ℃에서 수행한다.
하기의 반응식 A는 화학식 I의 특정 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있는 한가지 합성 절차를 예시한 것으로, 이때 R1, R3, R4, m 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다.
Figure 112006040371713-PCT00031
반응식 A의 단계 1에서는, 오쏘 아미노페놀(a)을 산 할라이드(b)와의 반응에 의해 알킬화시켜 벤즈아마이드 화합물(c)을 수득한다. 상기 반응은 아민 염기의 존재하에 감온에서 무수 극성 비양자성 용매중에서 수행할 수 있다. 산 할라이드(b)는, 예를 들면, 2-브로모-2-메틸 프로피오닐 브로마이드(R3 및 R4는 각각 메틸), 2-브로모-2-(2-하이드록시에틸)-뷰티로일 브로마이드(R3 및 R4는 각각 2-하이드록시에틸), 2-브로모-2-(2-메톡시에틸)-프로피오닐 브로마이드(R3는 2-메톡시에틸이고, R4는 메틸), 1-브로모-사이클로뷰테인카보닐 브로마이드(R3 및 R4는 그들의 공유 탄소와 함께 사이클로뷰틸 고리를 형성한다) 등을 포함할 수 있다. 산 할라이드(b) 상의 브롬기는 많은 예에서 클로로 또는 다른 이탈기로 대체될 수 있다.
단계 2에서는, 벤즈아마이드 화합물(c)를 환화시켜 벤즈옥사지논 화합물(d)을 수득한다. 상기 환화는 벤즈아마이드 화합물(c)을 극성 비양자성 용매 조건하에서 탄산칼륨과 같은 약염기의 존재하에 가열시킴으로써 달성될 수 있다.
단계 2의 벤즈옥사지논 화합물(d)은 단계 3에서 환원시켜 벤즈옥사진(e)을 수득한다. 단계 4의 환원은, 예를 들면, 보레인 또는 보레인 착체, 나트륨 사이클로보로하이드라이드, 레이니(Raney) 니켈/하이드라진 등과 같은 환원제를 이용할 수 있다.
단계 4에서, 벤즈옥사진(e)은 아릴 설포닐 할라이드(f)로 처리하여 설포닐화 반응시켜 아릴설포닐 벤즈옥사진(g)을 수득한다. 단계 4의 설포닐화 반응은 아민 염기의 존재하에 극성 비양자성 용매 조건하에서 쉽게 수행될 수 있다. 아릴 설포 닐 할라이드(f)는 헤테로아릴 설포닐 클로라이드, 예를 들면, 피리딘 설포닐 클로라이드, 티엔 설포닐 클로라이드, 퓨란 설포닐 클로라이드 등으로 대체될 수 있음을 주지해야 한다.
단계 5에서는, 아민화 반응을 수행하는데, 이때 아릴설포닐 벤즈옥사진(g)을 비-극성 용매 조건하에서 팔라듐 촉매의 존재하에 피페라진 화합물(h)로 처리하여 피페라지닐 아릴설포닐 벤즈옥사진(i)을 수득한다. 상기 화합물(i)는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로서, 이때 X는 N이고, Y는 -SO2-이고, R2는 치환되거나 치환되지 않는 페닐이고, R5, R6, R7 및 R8은 수소이다. 화합물(i)는 보다 특히 전술한 화학식 II의 화합물이다.
R9가 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 적당한 보호 방법을 이용하여 피페라진(i)의 상응하는 고리 질소를 보호할 수 있으며, 상기 BOC 또는 다른 보호기를 제거하기 위한 탈보호는 단계 5에서 아민화 반응을 따라 수행할 수 있다.
상기 절차에 많은 변형이 가능하며, 상기 개시내용을 검토하면 그 자체로 당해 분야에 숙련된 자에게 많은 변형이 제시될 것이다. 그러한 한가지 변형으로, 반응식 B에 나타낸 변형을 이용하여 Y가 -SO2- 대신 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112006040371713-PCT00032
반응식 B의 단계 1에서, 벤즈옥사지논(d)(반응식 A에서 전술한 바와 같이 제조)를 벤질 브로마이드(j)와 반응시켜 N-벤질화시켜 N-벤질 벤즈옥사지논 화합물(k)을 수득한다. 이어서, N-벤질 벤즈옥사지논 화합물(k)을 단계 2에서 환원시켜 N-벤질 벤즈옥사진(l)을 수득한다. 그 다음, N-벤질 벤즈옥사진(l)은 이어서 피페라진(h)(반응식 A에 도시됨)과의 반응에 의해 아민화시켜 피페라지닐 벤질 벤즈옥사진(m)을 수득하는데, 상기 화합물은 X가 N이고 Y가 -CH2-이고 R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이다. R9가 수소인 경우, 상기에서 언급한 바와 같이 아민화동안 적당한 보호/탈보호 방법을 이용할 수 있다.
반응식 C에 나타낸 반응식 A의 절차에 대한 또 다른 변형방법을 이용하여 X가 N대신 CH인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006040371713-PCT00033
반응식 C의 단계 1에서, 아릴설포닐 벤즈옥사진(g)(반응식 A의 단계 4에서 전술한 바와 같이 제조)을 무수 극성 비양자성 조건 및 드라이아이스/아세톤 온도 하에서 n-뷰틸 리튬과 같은 알킬리튬 시약으로 처리하여 화합물 (g)의 브롬기가 리튬으로 치환된 리튬과 중간체(도시하지 않음)를 생성한다. 그 다음, 상기 리튬과 중간체를 동일반응계내에서 헤테로사이클릭 케톤(n)과 직접 반응시켜 알킬화를 수행하고 헤테로사이클릴-치환된 아릴설포닐 벤즈옥사진(o)을 수득한다. 헤테로사이클릭 케톤(n)은, 예를 들면, 도시된 바와 같은 피페리돈, 또는 피롤리디논 또는 아제피논을 포함할 수 있으며, 이들은 모두 상업적으로 시판한다. R9가 수소인 경우, Boc 보호 또는 다른 제거가능한 보호 방법을 이용하여 헤테로사이클릭 케톤(n)의 노출된 질소 및 헤테로사이클릴-치환된 아릴설포닐 벤즈옥사진(o) 상의 상응하는 질소를 보호할 수 있다.
단계 2에서, 헤테로사이클릴-치환된 아릴설포닐 벤즈옥사진(o)을 약산으로 처리하여 탈수시켜 헤테로사이클릴 잔기가 부분 불포화된 화합물(p)을 수득한다. 특정 태양에서, 상기 탈수는 자동적으로 일어나 단계 2가 필요하지 않을 수도 있 다.
단계 3에서, 단계 3의 화합물(p)를 수소화시켜 치환된 벤즈옥사진 화합물(q)을 수득한다. 상기 반응은 약한 에탄올성 조건하에서 백금 또는 팔라듐 촉매를 이용하여 수소화시킴으로써 달성될 수 있다. 벤즈옥사진 화합물(q)은 X가 CH이고 Y가 -SO2-이고 R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 C의 절차는 또한 아릴설포닐 벤즈옥사진(g) 대신 N-벤질 벤즈옥사지논 화합물(k)에 이용하여 X가 CH이고 Y가 -CH2-이고 R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 보다 구체적인 세부사항은 하기의 실시예 부분에서 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및/또는 5-HT7을 포함하여 하나 이상의 5-하이드록시트립트아민 수용체에 대한 친화도를 갖는다. 상기 화합물은 일반적으로 선택적 5-HT6 수용체 친화도를 가지며, 따라서 다음과 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다: 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인식 기억력의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증 상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애. 상기 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 장애, 예를 들면, 기능성 장 질환의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 약리학은 당해 분야에 인지된 절차에 의해 측정하였다. 방사성리간드 결합 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 측정하기 위한 시험관내 기술은 실시예 4에 기술되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개개 이성질체, 라세미 또는 비-라세미 이성체 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료제 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대해 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향되는 적응증, 및 관련된 개업의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인들에 따라, 전형적으로 일일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 일일 1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 ㎎이다. 상기 질환을 치료하는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 과도한 실험없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국 소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 제형을 포함한 약학 제형으로서, 또는 흡입에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 요법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 ㎎의 활성 성분, 또는 보다 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이 적당한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁 제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제형화시켜 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 활성성분이 담체와 함께 존재하는 캡슐을 제공함을 포함하는 것이다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제가 포함된다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정 화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또 는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절하고 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로 플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공될 수 있다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 실시예 6 내지 12에 기술되어 있다.
하기의 제조예 및 실시예는 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.
실시예 1
4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
본 실시예는 하기의 반응식 D의 합성 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
Figure 112006040371713-PCT00034
단계 1
2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드
Figure 112006040371713-PCT00035
피리딘(1.8 ㎖, 22.3 밀리몰)을 무수 CH2Cl2(200 ㎖) 중의 2-아미노-6-브로모-페놀(4.198 g, 22.3 밀리몰)의 용액에 가하였다. 혼합물을 얼음중에서 냉각시킨 다음 2-브로모-2-메틸-프로피오닐브로마이드(2.8 ㎖, 22.6 밀리몰)의 용액을 서 서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 CH2Cl2 및 물에 부었다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 진공하에 농축하여 조 2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드를 수득하고, 이것을 단계 2에서 더 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 2
8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112006040371713-PCT00036
단계 1의 2-브로모-N-(3-브로모-2-하이드록시-페닐)-2-메틸-프로피온아마이드를 DMF(200 ㎖)에 용해시키고, 상기 DMF 용액에 K2CO3(6.3 g, 45.58 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 밤새 가열한 다음 냉각하고 물/에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 분획을 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조한 후, 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성된 갈색 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 백색 고체(84.6%)로 수득하였다. MS: (M-H)- 256.
단계 3
8-브로모-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112006040371713-PCT00037
단계 2의 8-브로모-2,2-다이메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(768.30 ㎎, 3.0 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고 용액을 가열 환류시켰다. THF 중의 10M 보레인 다이메틸 설파이드(BH3.DMS) 0.3 ㎖를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 10% 에탄올성 HCl 용액을 백색 침전물이 나타날 때까지 반응 혼합물에 적가한 다음, 10 분간 환류를 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과하여 제거하고 에테르로 세척하고 공기 건조시켜 770 ㎎의 8-브로모-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 하이드로클로라이드(92%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: (M+H) 280.
단계 4
8-브로모-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112006040371713-PCT00038
8-브로모-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 하이드로클로라이드(518 ㎎, 2.14 밀리몰)를 5 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 여기 에 피리딘(253.85 g, 3.21 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(416.37 ㎎, 2.14 밀리몰)를 반응 혼합물에 적가한 다음, 실온에서 2 시간동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 5 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 10% 수성 HCl을 가하였다. 유기층을 분리하고 물에 이어 포화 NaHCO3로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 EtOAc, 5%에서 20%)로 정제하여 610 g(71.3%)의 8-브로모-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 오일로서 수득하였으며, 상기 오일은 방치시 고형화되었다. 융점: 108.0 내지 110.1 ℃. MS: (M+H) 401.
단계 5
4-[4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112006040371713-PCT00039
5 ㎖ 톨루엔 중의 8-브로모-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(450 ㎎, 1.124 밀리몰) 및 1-Boc-피페라진(209.4 ㎎, 1.124 밀리몰)의 용액을 5 ㎖ 톨루엔 중의 Pd2(dba)3(트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 20.59 ㎎, 0.022 밀리몰), BINAP(2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 35.0 ㎎, 0.056 밀리몰) 및 NaOt-Bu(151.26 ㎎, 1.57 밀리몰)의 따뜻한, 탈기시킨 혼합물에 가하였다. 교반하면서 용액을 90 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 반응물에 가한 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 물(2 x 15 ㎖), 염수(1 x 15 ㎖)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한 후에 유기 분획을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(15%에서 30% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 470 ㎎(0.93 밀리몰)의 4-[4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. MS: (M+H) 506.
단계 6
4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
Figure 112006040371713-PCT00040
4-[4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4] 옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(470 ㎎, 0.93 밀리몰)를 3 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 1 ㎖의 10% 에탄올성 염산 용액을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서(스팀욕) 15 분간 가열한 다음 실온으로 냉각하면 이때 백색 고체가 생성되었다. 고체를 여과하여 수거하고 70 ℃에서 진공하에 건조하여 160 ㎎의 4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2,2-다이메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 하이드로클로라이드염으로 수득하였다. 융점: 222.9 내지 227.1 ℃. MS: (M+H) 479.
상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공 오븐에서 건조한 후에 0.115 g의 4-벤질-8-피페라진-1-일-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드염을 연황색 분말로 수거하였다. MS: 324(M+H)＋, 융점: 235.9 내지 236.2 ℃.
단계 4에서의 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 적절한 치환된 벤젠설포닐 클로라이드 또는 피리딘 설포닐 클로라이드로 대체하고/하거나, 단계 2의 2-브로모-2-메틸-프로피오닐브로마이드를 1-브로모-사이클로뷰테인카보닐 브로마이드로 대체함으로써 상기 절차를 이용하여 여러 다른 화합물들을 제조하였다. 이들 화합물은 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 5
본 실시예는 화학식 I 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명 화합물의 시험관내 결합 활성은 다음과 같이 측정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]LSD의 결합을 경쟁시킴으로써 리간드 친화도에 대해 이중으로 측정하였다. 상기 세포주는 문헌 [Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43, pp. 320-327, 1993]에 기술된 방법에 의해 제조하였다.
모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스콜브산을 250 ㎕의 반응 부피로 함유하는 분석용 완충액(37 ℃에서 pH 7.4)에서 수행하였다. [3H]LSD(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 37 ℃에서 진탕 수조에서 60 분간 배양하고, 패커드(Packard) 96 웰 세포 수집기를 이용하여 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 침지시킴) 상으로 여과시키고 얼음 냉각시킨 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD를 패커드 탑카운트(Packard Topcount)를 사용하여 분당 방사능 수로 측정하였다.
결합 부위로부터 [3H]LDS의 전위는 다음의 4-파라미터 로지스틱 방정식에 농도-결합 데이터를 적합화시킴으로써 정량화하였다:
Figure 112006040371713-PCT00041
상기에서, Hill은 힐(Hill) 기울기이고, [리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고 IC50은 방사성리간드의 최대 특이 결합의 절반을 제공하는 방사성리간드의 농도이다. 특이 결합 창은 Bmax와 기초 파라미터 사이의 차이이다.
실시예 5의 절차를 이용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하였으며 5-HT6 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, R3 및 R4가 메틸이거나, R3 및 R4가 함께 사이클로뷰틸기를 형성하는 화학식 I의 화합물은 R3 및 R4가 수소인 상응하는 화합물보다 약 1/2 로그 차수 이상의 5-HT6 친화도를 나타낸다. 이러한 예기치못한 결과는 표 2에 나타낸 pKi 값에 의해 더 자세히 예시된다.
Figure 112006040371713-PCT00042
실시예 6
본 발명 화합물의 인지력-향상 성질은 동물 인지 모델: 대상 인식 과제 모델에서 나타날 수 있다. 4개월된 수컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물은 매일 제조하였으며 생리 식염수에 용해하고 3개 용량으로 시험하였다. 투여는 항상 T1 60 분전에 복강내(주입 부피 1 ㎏)에 행하였다. 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 30 분 후에 주입하였다. 동일한 두 시험 군은 24 마리의 래트로 이루어졌으며 두가지 실험으로 시험하였다. 용량의 시험 순서는 무작위로 측정하였다. 실험은 이중 맹검 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 모든 래트를 각 용량 조건하에 1회 처리하였다. 대상 인식 시험은 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res., 31, 47-59, 1988]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 그 특정 태양과 관련하여 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물로 대체될 수 있음을 주지해야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 진의 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 과정 단계 또는 단계들을 적합하게 하기 위해 많은 수정이 행해질 수 있다. 이러한 모든 수정은 여기에 첨부된 청구의 범위의 범주내에 포함되는 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112006040371713-PCT00043
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 -SO2- 또는 -CH2-이고;
    R1은 각각 독립적으로 할로, C1-C12 알킬, 할로-C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, 사이아노, 하이드록시-C1-C6 알킬, C1-C12 알콕시-C1-C12 알킬, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬 또는 할로-C1-C12 알킬이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C12 알킬 또는 할로-C1-C12 알킬이고;
    R2는 C1-C12 알킬, 할로, 할로-C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 하이드록시-C1-C6 알킬 또는 C1-C12 알콕시-C1-C12 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 탄소와 함께 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는, 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 사이클릭기를 형성할 수 있고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이거나, 또는 R9, 및 R5, R6, R7 또는 R8 중 하나는 그들이 결합된 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로아미노 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -SO2-인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 아릴인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3 및 R4가 C1-C12 알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 할로, C1-C12 알킬, 할로 C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, 사이아노, 하이드록시-C1-C6 알킬 또는 C1-C12 알콕시-C1-C12 알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2가 할로페닐인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 2-할로페닐, 3-할로페닐 또는 4-할로페닐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R2가 2-플루오로페닐 또는 2-클로로페닐인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    R3 및 R4가 메틸인 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    R3 및 R4가 그들이 결합된 탄소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는, 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 사이클릭기를 형성할 수 있는 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서,
    R3 및 R4가 그들이 결합된 탄소와 함께 사이클로뷰틸기를 형성할 수 있는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006040371713-PCT00044
    상기 식에서,
    n은 0 내지 5이고;
    R10은 각각 독립적으로 C1-C12 알킬, 할로, 할로-C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시 또는 사이아노이고;
    m, R1, R3, R4 및 R9는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R10이 할로인 화합물.
  18. (a) 하기 화학식 a의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 c의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 c의 화합물을 하기 화학식 d의 화합물로 환화시키는 단계;
    (c) 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 e의 화합물로 환원시키는 단계;
    (d) 화학식 e의 화합물을 하기 화학식 f의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 g의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (e) 화학식 g의 화합물을 하기 화학식 h의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 i의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 i의 화합물의 제조방법:
    화학식 i
    Figure 112006040371713-PCT00045
    화학식 a
    Figure 112006040371713-PCT00046
    화학식 b
    Figure 112006040371713-PCT00047
    화학식 c
    Figure 112006040371713-PCT00048
    화학식 d
    Figure 112006040371713-PCT00049
    화학식 e
    Figure 112006040371713-PCT00050
    화학식 f
    Figure 112006040371713-PCT00051
    화학식 g
    Figure 112006040371713-PCT00052
    화학식 h
    Figure 112006040371713-PCT00053
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 제 15 항에서 정의한 바와 같다.
  19. (a) 하기 화학식 d의 화합물을 하기 화학식 j의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 k의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 k의 화합물을 하기 화학식 l의 화합물로 환원시키는 단계; 및
    (c) 화학식 l의 화합물을 하기 화학식 h의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 m의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 m의 화합물의 제조방법:
    화학식 m
    Figure 112006040371713-PCT00054
    화학식 d
    Figure 112006040371713-PCT00055
    화학식 j
    Figure 112006040371713-PCT00056
    화학식 k
    Figure 112006040371713-PCT00057
    화학식 l
    Figure 112006040371713-PCT00058
    화학식 h
    Figure 112006040371713-PCT00059
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 제 15 항에서 정의한 바와 같다.
  20. (a) 하기 화학식 g의 화합물을 하기 화학식 n의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 o의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 o의 화합물을 탈수시켜 하기 화학식 p의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (c) 화학식 p의 화합물을 탈수소화시켜 하기 화학식 q의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 q의 화합물의 제조방법:
    화학식 q
    Figure 112006040371713-PCT00060
    화학식 g
    Figure 112006040371713-PCT00061
    화학식 n
    Figure 112006040371713-PCT00062
    화학식 o
    Figure 112006040371713-PCT00063
    화학식 p
    Figure 112006040371713-PCT00064
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R9, R10, m 및 n은 제 15 항에서 정의한 바와 같다.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  22. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 효과량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  23. 대상에서 중추 신경계 질환 상태를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질환 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 음식 섭취 장애 및 헌팅 톤병으로부터 선택되는 용도.
  25. 대상에서 위장관의 장애를 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  26. 청구의 범위 및 설명에서 전술한 바와 같은 본 발명.
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