TW200413027A - Oral liquid tolterodine composition - Google Patents

Description

200413027 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗蕈毒鹼藥物之醫藥調配物，更準確地說 ’係關於適於口服以治療毒蕈鹼受體媒介之病症之托特羅 定（tolterodine)。更詳細地說，係關於此種呈液體型式之調 配物。 【先前技術】 膀胱過動症（一種影響全世界許多人（其包括兒童及成人） 之病症）之特徵為尿失禁，尿急及頻尿。該病症為患者焦慮 及含惱之主因。膀胱過動症起因於迫尿肌之異常活動，且 其起因可以具自發性或神經生成性。 自發性病例之特徵為迫肌不安定性，當對膀胱之感覺性 搏動增加時，該迫肌不安定性會導致不隨意的膀胱收縮。 各種病症（其包括下尿道感染，萎縮性陰道炎，糞便嵌塞， 攝護腺肥大）可增加對該膀胱之此種搏動，因而導致膀胱收 縮。起因於神經機能障礙之病例之特徵為迫肌性反射過強 且可以與，例如，腦血管破裂，阿滋海默氏症（ALheimer，s disease)，中樞神經系之腫瘤，多發性硬化，脊柱裂，帕金 森氏症（Parklnson’s disease)，脊髓損傷及脊椎神經管閉合 不全有關。 可猎由使毒蕈鹼受體經乙醯基膽鹼謗發刺激以媒介該迫 尿肌〈不隨意收縮。例如，與正常解尿過程有關之生理收 縮。因此，、毒I驗受體拮抗劑（抗毒蕈驗劑）已成為治療膀胱 t動症《王要方去。治療膀胱過動症時，所廣泛開出的處 87672 200413027 方為奥昔布寧（oxybutynin)，其通常呈鹽酸鹽（“氯化奥昔布 寧”）之型式。不幸地是，該奧昔布寧之副作用（例如，口乾 ，視覺調節力損失，心悸及便秘）會導致患者順應性不爽及 治療中斷。應該注意唾液流量（其當減少時，會引起口乾） 亦經毒蕈鹼受體媒介，因此，其係為抗毒蕈鹼劑之一項格 外常見的副作用。 最近引進的藥物，托特羅定（tolterodine)(I)( —種經特別 研發用以治療膀胱過動症之抗毒蕈鹼劑）對於該唾液腺之 毒革鹼受體之親和性比奧昔布寧低約8倍。托特羅定呈其酒 石酸鹽型式以品名Detrol⑧及Pharmacia & Upjohn之其它商 標購自公司。

^ (I) 托特羅定之合成法個別揭示在以下列舉之專利中，並以 引用方式併於本文中供參考。 美國專利第5,382,600號。 美國專利第5,559,269號。 美國專利第5,686,464號。 美國專利第5,922,914號。 托特羅定以適於每日服用兩次之立即釋放調配物型式 (Detrol®錠）購自公司，並以適於服用一次之延長釋放調配 87672 200413027 物型式（DetroP LA膠囊）購自公司。見，例如，

Desk Reference，第 57版（2003 年），第 273 5-2740 頁。某此串 者（尤其兒童以及許多成人）通常有錠劑或膠囊呑嚥困難的 問題。因此’較佳具有可以讓此種患者口服之液態托特羅 定組合物。

一般而言，所呑嚥之錠劑及膠囊不會與味覺及口中之其 它感覺系統明顯的相互作用。反之，液態調配物並不能脫 逸此種感覺系統，且在研發口服液態調配物時，必需考慮 諸如味覺及收敛作用之因素。不愉快的味覺及/或收叙組合 物尤其在兒科人口之間會導致患者非順應性及中斷性。 液態調配物之另一項連帶的困難為其物理及化學上的潛 在不安定性。於中性至鹼性pH值下，在水性介質中，托特 羅定具化學不安定性。不安定性亦可起因於微生物活性， 因此，在此種調配物中通常需要包含抗微生物劑。

奥昔布寧鹽酸鹽以口服液態調配物型式購自公司，例如 ，Alza Corp·之Ditropan®糖漿。該調配物是一種含奥昔布寧 鹽酸鹽，蔗糖，山梨糖醇，甘油，檸檬酸，擰檬酸鈉，對 羥基苯甲酸甲酯，著色劑及調味劑之水溶液。見 llltp://www.iKthomcneil.com/products/pi/Lg%2 0Ditr op an% 2QPI.pdf 〇

Ditropan®糖漿及俗名氯化奥昔布寧口服液態調配物並不 月匕克服上述奥昔布寧之副作用，而且，在味覺測試中，並 不具有良好可口性。 因此，本發明一項目的為提供一種可用以治療經毒蕈鹼 87672 200413027 文體媒介之病症（特別為膀胱過動症）之口服液態調配物，其 比液怨氯化奥昔布寧具有更優異的副作用分佈。 本發明另一項目的為提供一種托特羅定口服液態調配物 ’其改良可口性（例如，就味覺及/或收斂性而言）優於購自 公司之氯化奥昔布寧液態調配物。 本發明又另一項目的為提供一種托特羅定口服液態調配 物’其具有良好安定性及良好的抗微生物活性。 【發明内容】 現在有提供一種呈口服液體型式之醫藥組合物，該含水 (組合物溶液中具有以治療上有效濃度存在於該組合物内 i托特羅足相關化合物之醫藥上可接受水溶性鹽。該組合 物（pH為約2至約6，且尚含有甜味劑及抗微生物劑，其濃 度於該組合物之pH下具抗微生物有效性。 頃無現此種組合物可滿足上述一或多項該目的，並可提 供下述利益及優點。 文中之托特維定相關化合物，，為托特羅定，（r)_n，n_二異 丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基>3_苯基丙胺，其（3)_鏡像異構 物或其消旋混合物，具有抗毒蕈鹼活性之新陳代謝產物， 其包括（R)-N，N-二異丙基_3-(2-羥基-5-羥基甲基苯基）-3-苯 基丙胺（文中稱為“羥基托特羅定，，），其（s)_鏡像異構物或其 消旋混合物，或托特羅定之前藥，藉基托特羅定，其（s)鏡 像異構物或消旋混合物。較佳之此種化合物為托特羅定。 文中之“水溶性鹽”為在水中具有足夠溶解性，可以以治 療上有效濃度存在於該組合物内之呈溶液型式之鹽。一 87672 200413027 而l ’該鹽在水中之溶解度為至少約1毫克/毫升，較佳為 至少10毫克/毫升。 違組合物中，托特羅定相關化合物之“治療上有效濃度，， 為可以使治療上有效量該化合物存在於適合劑量體積（較 佳不超過約20毫升）之該組合物内之濃度。一般而言，該化 合物之存在濃度為約0.01至約1毫克/毫升。 托特羅定相關化合物之“治療上有效量，，為當以部份已確 定劑量規定之型式口服時，可以在患者身上引起治療反應 之足夠量。一般而言，該化合物之治療上有效量為約〇 2至 約5毫克，較佳約1至約2毫克，每日投予1_2次。 本發明進一步提供一種治療患者之經毒蕈鹼受體媒介之 病症（更明確地說，膀胱過動症）之方法，其步驟為以口服方 式對該患者投予治療上有效量之如文所述組合物。 本發明又進一步提供一種使用如文中所述組合物以製備 用於治療經毒蕈驗受體媒介之病症（更明確地說，膀胱過動 症）之藥物之方法。 【貫施方式】 本無明組合物為種口服水性液體，其在溶液中具有作 為活性劑之托特羅定相關化合物之水溶性鹽。一般而言， 在違組合物中’整體而5 ’該化合物之存在濃度為約〇 · 〇 1 至約1毫克/毫升，較佳為約0.05至約0.8毫克/毫升，最佳為 約〇·1至約0.4毫克/毫升。特別有用之說明濃度為約〇.2毫克/ 毫升，其5毫升劑量體積可提供約1毫克該化合物之單位劑 量，或10毫升劑量體積可提供約2毫克該化合物。除非另有 87672 -10- 200413027 指定，+ +、、、 人干之濃度及劑量係以鞔刑爷~丨 酸鹽）而非〜说μ .予乂孤土式（例如，托特羅定酒石 隹辟離恐鹼同等物之型式或表示。 =项較佳具體實施财，該化合物騎基托特羅定。 在本較佳具體實施例中，該化合物為耗特羅定。 ::特羅定相關化合物(特別為托特羅定)之適合鹽包括 下迷組份製備之鹽類：選自脂防族C7n叛酸 α ’例如’庚酸鹽，癸酸鹽及月桂酸鹽；c“燒烴二績酸 你列如，1,2_乙基二續酸鹽（乙二續酸鹽）；‘27莕甲酸衍生 η如’ 4,4 -亞甲基雙（3_羥基_2_萘甲酸鹽八雙羥萘酸鹽） 趙基_2_茶甲酸鹽（絲甲酸鹽）及2-經基曱酸鹽； 順:丁缔二酸鹽，反-丁烯二酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，氣 △ ί /大化|石典化氫，硫酸鹽，磷酸鹽’硝酸鹽，檸檬 酸鹽’甲基續酸鹽（甲續酸鹽）及諸如此類，其限制條件為這 些組伤必需符合文中提供之溶解度標準。 更特佳為該托特羅定之酒石酸鹽。通常使用該匕酒 鹽。 1 該組合物之pH為約2至約6，較佳為約3至約5，更佳為約 3.5至約4.5 ’例如’約4。可以使用任何可將pH調整至此稀 範圍之醫藥上可接受之方法，例如’該組合物可含有醫藥 上可接受酸，例如，醋酸，檸檬酸，反_丁烯二酸，鹽 乳酸或硝酸或諸如此類，或其混合物。亦可知不必包含哕 目的所特定需要之pH調整劑，本發明某些組合物亦可^ 該所要範圍之pH值。然而，—般而言，該組合物必 酸性緩衝劑系統才能得到該所需pH。 87672 -11 - 200413027 酸性緩衝劑系統包含酸化劑及緩衝劑。適合的酸化劑為 熟悉本技藝者所知’且其實例包括醋酸，檸檬酸，反-丁婦 二酸，鹽^，乳酸，硝酸及諸如此類，及其混合物。適合 的緩衝劑同樣為熟悉本技藝者所知，且其實例包括偏鱗酸 钾’磷酸# ’酷酸納’檸檬酸鈉及諸如此類，及其混合物。 在一項較佳具體實施例中，該酸性緩衝劑系統包含酸化 劑及該相同酸之驗金屬冑。更特佳為含檸檬酸及檸樣酸納 之酸性緩衝劑系統。以實例說明，檸檬酸之存在濃度可以 是約3至約10毫克/毫升，較佳為約4至約7毫克/毫升，例如 ，約5毫克/毫升；且檸檬酸鈉之存在濃度可以是約3至約8 毫克/毫升，較佳為約4至約7毫克/毫升’例如，約6毫克/ 毫升。 所挑選該抗微生物劑於該組合物之pH下具有抗微生物有 效性，且孩藥劑以抗微生物有效量存在。適合之藥劑實例 可選自山梨酸，苯甲酸及其鹽，特別為該鈉鹽及鉀鹽；對-羥基苯甲酸酯，例如，對羥基苯甲酸甲酯及其混合物。可 根據所挑選該藥劑，由熟悉本技藝者藉由試驗確定適合濃 度，如實例16所述，就苯甲酸鈉而言，其濃度通常在約〇 ι 至約5毫克/毫升之範圍内。 較佳之抗彳政生物抑]貝例為苯甲酸鈉，在該組合物内，其 濃度為至少約0.6¾克/¾升，較佳至少約i毫克/毫升。以膏 例說明，該苯甲酸鈉之濃度為約0·6至約2毫克/毫升，例如 ，約0.7至約1.5毫克/毫升。 87672 200413027 該組合物亦含有甜味劑（sweetener)。可使用任何醫誠上 可接受之甜味劑，其包括天然糖及合成糖，及其它合=甜 味劑。 適合之甜味劑實例包括葡萄糖，果糖，蔗糖，木糖醇， 塔格糖（tagatQse)，氣薦糖，麥芽糖醇，異麥芽酉同糖， Isomalt™(氫化異麥芽酉同糖），乳糖醇，山梨糖醇，甘霖醇， 海蕩糖，纟芽糖糊精，多右旋糖等等。其它甜味劑實例包 括甘/甴丁四醇，麥芽醇，醋石夤内酉旨（似⑶也则）及其鹽 (例如，醋石黃内㈣），艾麗甜（alitame)，阿斯巴甜㈣咖聰) ，紐甜（neotame)，環磺酸鹽，糖精及其鹽（例如，糖精鈉） ，新拮皮苷二氫苯基苯乙烯酮，甜菊糖（stevi〇side)，索馬 甜（thaumatm)等等。可以使用呈粗產物或精製產物型式之 甜味劑，例如，氫化澱粉水解產物，麥芽糖醇糖漿，高果 糖玉米糖槳等等，及有品牌的產物，例如，Sweet AmTM Hquid and Sweet Am™ powder of Flavors of N〇rth America，

ProSweet™ of Virginia Dare, Maltisweet™ and Sorbo™ 〇f SPI Polyols and Invertose™ of Corn Products International 。可單獨使用甜味劑或併用2或更多種甜味劑。 可藉由一悉本技藝者根據已公佈的資訊，廒商的資料單 等等，及例行試驗方法選擇不同甜味劑之適合濃度。以會 例說明，Sweet八㈤福液或散劑或其實質上同等物之存在濃 度可以是約0.1至約50毫克/毫升，較佳為約〇丨至約5毫克/ 愛升，更佳為約0.1至1毫克/毫升，又更佳為約〇 2至約〇 8 堂克/毫升及最佳為約0.3至約0.6毫克/毫升。以實例說明， 87672 -13 - 200413027 果糖之存在濃度可以是約200至約300毫克/毫升，較佳約 240至約290毫克/毫升及最佳為約25〇至約28〇毫克/毫升。以 實例說明，葡萄糖（右旋糖）之存在濃度可以是約5至約3〇〇 毫克/毫升，較佳為約5至約50毫克/毫升，更佳為約1〇至約 3〇毫克/毫升及最佳為約15至約25毫克/毫升。以實例說明’ 山梨糖醇之存在濃度可以是約2〇至約3〇〇毫克/毫升，較佳 約20至約8〇耄克/毫升，更佳為約3〇至約7〇毫克/毫升及最佳 為約40至約6〇毫克/毫升。亦可使用文中所述超出該範圍之 濃度。 在-項較佳具體實施例中，該組合物亦含有調味劑 (f^orant)。文中之“調味劑”為—種可增強組合物之味道或 香孔《物貝。通合《天然或合成調味劑可選自標準參考書 ，例如’ Fenaroli，s Handb〇〇k 〇f❿懷她等墙 (1995)。週合之天然風味之非限制實例（其中— ::由::劑或其組合物模擬)包括扁桃，洋菌；，韻: 口树’佛手相》，愛基 ^ ^ ，丁香，咖啡，胡：，；::可:ir、糖，櫻桃，肉桂 ，茴香，無花果，Η ―:、回曰，蒔蘿，尤佳力樹

檬，甘草# S H㈣柚H蛇麻草，擰 仏甘早，來姆’麥芽，橘子，糖 I 子，水梨，歐薄荷，鳳也料，桃 ，紅柑，茶，香草久子，玫塊’綠薄荷’草霉 於兒科用it時、；綠樹等等。尤其若該组合物主要用 水果香=之Π:用蜜錢白果或泡泡糖調味劑(-』 香，肉桂，可可：：:味劑)。：前，較佳調味劑包括洋菌 87672

甘橘，歐薄荷，櫻桃（特別為野櫻桃) -14- 200413027 ’葡萄，泡泡糖及香草。更特佳為野櫻桃。可單獨使用調 味劑或併用2或更多種調味劑。 一般而言，若存在時，該調味劑，或含該調味劑之油戈 香精劑於該組合物中之濃度為約0.1至約5毫克/毫升，較佳 為約0.2至約3毫克/毫升及最佳為約〇·5至約2毫克/毫升。 該組合物可視需要包含著色劑。適合之著色劑實例包括 FD&C Red No. 35 FD&C Red No. 205 FD&C Red No. 4〇? FD&C Yellow No. 65 FD&C Blue No. 2? D&C Green No. 5? · D&C Orange No· 5，焦糖，三氧化二鐵及其混合物。以實馨 例說明，FD&C Red #40以0至約3毫克/毫升（較佳為〇至約2 毫克/毫升及最佳為0至約1毫克/毫升）之濃度存在於該組合 物内。 可使用本發明組合物以治療經毒蕈驗受體媒介之病症 (例如，泌尿病症，其包括膀胱過動症），其步驟為以口服方 式對為要治療之患者投予治療上有效量該組合物。已預計 亦可使用該組合物以治療其它病症，其包括氣喘，慢性阻參 塞性肺病（COPD)，過敏性鼻炎及起因於普通感冒之鼻漏。 . 實例 ~

tiMS 如下文所述製備表1所示之組合物。在本實例及以下實例 中可知為清楚及比較目的，組合物被描述為具有1毫升總 體積，雖然實際上可製成較大體積，並可知可藉由按比例 改變各該成份之含量以製成其它體積。含水之成份數量Λ 總重表示（其包括水），其並非僅以固體含量計。 87672 • 15 · 200413027 表1.本發明實例1之組合物 成份 —-— 托特羅定L -酒石_鹽 -无） Π 〇 蔗糖（85%固體） -----U * A_ λ S 0 /1 o 山梨糖醇溶液1 (70%固體） ---. Η· Z ς a 檸檬酸 ---- ^ H ^ 〇 〇 檸檬酸鈉 8 苯甲酸鋼 -^_ 人工野樓桃调味劑 '-—-L 1 Sweet AmTM散劑 ' ~~~------ 純水 ---一丄 -—^__ -1毫升

Sorbo™ of SPI Polyols

9 該組合物之製法為添加該托特羅定鹽及—部份該水至量 瓶内，繼而攪動，直到該托特羅定鹽完全溶解為止。接著 ，添加檸檬酸鈉及苯甲酸鈉至該量瓶内並溶解。接著添加 該野生櫻桃調味劑及Sweet Am™至該量瓶内，並混合。然 後添加該蔗糖及山梨糖醇溶液至該量瓶内，並徹底混合。 最後，添加水至該量瓶内，並混合，得到該組合物成品， 其pH為4.0。 實例2 如實例1所述之方法製備表2所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 87672 -16- 200413027 表2.本發明實例2之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L -酒石酸鹽 0.2 山梨糖醇溶液1 (70%固體） 314.42 麥芽糖醇溶液2 (70%固體） 122 择橡酸 5.88 檸檬酸鋼 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet Am™散劑 0.5 純水 足量至1毫升 1 Sorbo™ of SPI Polyols 2 Maltisweet™ of SPI polyols f例3 如實例1所述之方法製備表3所述之組合物。該組合物之 pH為 4_0 〇 表3.本發明實例3之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 高果糖玉米糖漿1 (77%固體） 382.42 山梨糖醇溶液2 (70%固體） 54 檸檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 -17- 87672 200413027 苯甲酸鈉 1 人工野樓桃调味劑 1 Sweet 0.5 純水 足量至1毫升

Invertose™ 〇f C〇rn Products International 2 Sorbo™ of SPI Polyols 實例4 如實例1所述之方法製備表4所述之組合物。該組合物之 pH為 4·0 〇 彳4之組合物 ——--一八 4 、、·」 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 南果糖玉米糖漿1 (7 7 %固骨曹） 382 4 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 檸1樣酸納 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet Am™散劑 0.5 純水 ------- ----_ 足量至1毫升

Invertose™ of Corn Products International 實例5 如實例1所述之方法製備表5所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0。 87672 -18- 200413027 表5.本發明實例5之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L -酒石酸鹽 0.2 果糖 265 右旋糖 20.61 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 擰檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet AmTM散劑 0.475 純水 足量至1毫升 實例6 如實例1所述之方法製備表6所述之組合物。該組合物之 pH為 4·0 〇 表6.本發明實例6之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 果糖 265 右旋糖 20.61 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 擰檬酸鈉 5 -19- 87672 200413027 苯甲酸鈉 1 FD&C Red No. 40 0.1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet 0.475 純水 足量至1毫升 f例7 如實例1所述之方法製備表7所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 表7.本發明實例7之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 高果糖玉米糖漿1 (77%固體） 382.4 山梨糖醇 54 桿樣酸 5.88 檸檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 純水 足量至1毫升

Invertose™ of Corn Products International 實例8 如實例1所述之方法製備表8所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 表8.本發明實例8之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 -20- 87672 200413027 高果糖玉米糖漿1 (77%固體） 382.4 山梨糖醇 —.................. 54 檸檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 笨甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 純水 足量至1毫升 1 Invertose™ of Corn Products International 實例9 如實例1所述之方法製備表9所述之組合物。該組合物之 pH為 4_0。 表9.本發j實例9之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 高果糖玉米糖漿1 (77%固體） 382.4 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet AmTM散劑 15 純水 足量至1毫升

Invertose™ 〇f Corn Products International 87672 -21 - 200413027 實例1 ο 如實例1所述之方法製備表10所述之組合物。該組合物之 pH為 4·0 〇 表10.本發明實例10之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 高果糖玉米糖漿1 (77%固體） 382.4 山梨糖醇 54 擰檬酸 5.88 檸檬酸納 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 ProSweetTM 散劑 15 純水 足量至1毫升

Invertose™ of Corn Products International f例11 如實例1所述之方法製備表11所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 表11.本發明實例11之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 山梨糖醇 54 擰檬酸 5.88 擰檬酸納 5 87672 -22 · 200413027 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet Am™散劑 0.5 醋續丙gg钟 2.5 阿斯巴甜（aspartame) 2.5 純水 足量至1毫升 f例1 2 如實例1所述之方法製備表12所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 表12.本發明實例12之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet Am™散劑 0.5 醋磺丙酯鉀 7.5 阿斯巴甜（aspartame) 7.5 純水 足量至1毫升 實例1 3 如實例1所述之方法製備表13所述之組合物。該組合物之 87672 200413027 pH為 4.0 〇 表13.本發明實例13之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L -酒石酸鹽 0.2 山梨糖醇 54 擰檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 Sweet AmTM散劑 0.5 糖精Na 0.5 純水 足量至1毫升 f例14 如實例1所述之方法製備表14所述之組合物。該組合物之 pH為 4.0 〇 表14.本發明實例14之組合物 成份 數量（毫克） 托特羅定L-酒石酸鹽 0.2 山梨糖醇 54 檸檬酸 5.88 檸檬酸鈉 5 苯甲酸鈉 1 人工野櫻桃調味劑 1 -24- 87672 200413027

Sweet Am™散劑 0.5 糖精Na 2.5 純水 足量至1毫升 實例1 5 與以下比較物一起評估本發明實例5之組合物之可口性 :Ditropan®糖漿（Alza Corp·)，屬名氯化奥昔布寧糖漿 (Morton Grove Pharmaceuticals，Inc·)，兒童的 Tylenol®感冒 及咳嗽糖漿（McNeil)，兒童的Benadryl⑧過敏液 (Warner-Lambert)。所包括之該Ditropan®及屬名氣化奥昔布 寧為用以治療膀胱過動症之最新液態藥物。所包括該 Tylenol(S)&Benadryl(S) &較物為用於其它目的之液態藥物實 例，但是已知其具有高可接受可口性。 可藉由有訓練的小組使用分佈屬性分析（PAA)方法評估 各組合物之試樣。PAA可產生高可再製性資料。 該有訓練的小組可經由分佈屬性描述完全的感官經驗。 這些屬性為一組固足之特徵，其當經適當挑選及界定時， 可提供試樣之該感覺特徵之完全客觀描述，且僅錯失極少 的描述資料。可藉由小組評論提供額外詳述，這些詳述資 料與該屬性資料一起貯存。PAA資料可以被有效貯存於自 動化資料處理系統内，且很容易進行統計分析及資料概 述。 食物或飲料之感官或知覺特性具多變性。其意指人們 以使用各種方法辨別試樣。這些知覺可被分類成兩組'统合 性及分析性。 口 87672 -25- 200413027 統口性知覺可被認為是食物或飲料的總風味及香味印象 。統合性知覺屬性（例如，“調和感，，及“豐富感，，）為該產物描 述之基本部份。這些屬性不僅可以在試樣中區別，而且其 矸以與消費者對產物之描述互相密切地關連。可能需要額 外統合性測定法（例如，總香味強度，複雜性，衝擊性及餘 味）以區別試樣。 分析性知覺包括三種化學感覺：嗅覺，味覺及口感。這 二種化學感覺各可根據強度，品質及時間作區別。視覺及 觸覺認知亦可提供能區別試樣之資料，且，如同該化學感 覺’其可具有不只一種知覺大小。 PAA可根據7點等級（丨-7)測定各知覺屬性。這些測定值表 π與參考值 < 知覺差異，且其與標準值有關。相對於鄰接 點4咸等級上之各點表示該小組成員在重複分析上有信心 可偵測 < 差異。根據該等級，低評比表示零或弱表現，而 咼汗比表示該屬性之強表現。 為了確認特定產物範圍之重要特定屬性，該有訓練的小 組可以首先舉行指導會議。提供多種產物（其涵蓋該實際研 九中所包括的感官差異範圍）給該小組。該小組成員可使用 描述分析表示這些產物之感官差異特性。自該描述可選擇 完全說明該產物範圍所需之分佈屬性。 可包括以下屬性。 “黏度”係指一種屬性，其可測定自舌頭上之湯匙取出液 也所舄之力。根據該7點等級，1被視為水（“稀薄”），而7被 視為甜的煉乳（“黏稠，，）。 87672 -26- 200413027 “調和感”係指該味道複合體中，特徵 量單位。 …录〜合度的測 豐畐感係指味道的主體或複雜性的程戶。 “芳香性”係指-種屬性’其可測定嗅覺領圍 的味道強度及種類。 此感見 ‘‘甜的”係指一種屬性，其係為甜的基 十不見 < 誣度的測 量單位。該參考標準為蔗糖溶液。 “酸的”係指一種屬性，其係為酸的基 个見< 5¾度的測 量單位。該參考標準為檸檬酸溶液。 “苦的’’係指-種屬性，其係為苦的基本味覺之強度的叫 量單位。該參考標準為咖啡因溶液。 “口腔刺激”係指一種屬生’其可測定三又神經作用，例 如，麻木，舌刺痛感，喉嘯灼燒，亦即，該口腔 之刺激作用。 門 “口感”係、指—種屬性，其可測定三又神經作用，例如， 合成甜味劑感覺’像白堊的口感，㈣性或冷卻。 ,其匕係、指-種屬性，其包括在任何前述屬性中未經測 足的基本味覺或強烈味（通常為異味）。這些可包括硫化物味 ’似€的’生莖的’木質的或對幾基苯甲酸g旨強烈味。 “餘味”係指吞嗓後，於特定時間間隔時，所挑選屬性之 測定。餘味可包括基本呋誊 丞不禾見例如，甜及苦，異味及芳香 味。 4或5個小組成員參與各小組會議，並«以下方式評估 各試樣。提供2毫升各試驗產物給各小組成員。在口腔内以 87672 -27- 200413027 2毫升量快速漱洗，費時約1 〇秒，然後自口腔内吐出。於快 速漱洗時，進行初味道評估。然後於5次時間間隔（自口腔 内吐出後，JL即，1，3，5及1 0分鐘）時進行餘味評估。小 組成貝使用泉水及未加鹽的薄脆餅在每次使用試樣之間漱 口。在母次使用试樣之間，提供1 5分鐘沖洗時間。於各次 會議時，品嚐3種試樣，其中小組成員每天參與不超過兩次 小組會議。 泫研究結果摘述在圖1内，其在二維連續統（其中一維（表 示在該圖1之橫軸上）表示初味道指數，而另一維（表示在該 圖直軸上）表π餘味指數）上可看出本發明該組合物（膏 例5)及該比較物間之差異。纟中這些指數係衍生自該個別 屬性分數，因此，該指數愈低，味道品質愈佳。 如圖i所示，藉由_tropan⑧及屬名氯化奥昔布寧之初味 道指數及餘味指數，可知本發明該組合物具有優異味道品 質。該優異初味道得自本發明該組合物，在“苦”，“口” 激性”及“其它”屬性上，其分數低於這些比較物，在;和 香味’，屬性上’其分數高於這些比較物。該優異餘 :仔自本發明該組合物’在“苦”，‘‘口腔刺激性”及“其它，， 屬性上，其分數低於這些比較物。 組合物⑧在初味道品質方面至少亦相_ 这此比&物’而且在餘味方面優於後者。 ，=;: = :發明組合物具有令人驚訏的較佳可口性 脱過動症，並具高度患者順應性。尤其4效治療膀 87672 -28· 、古未對於口腔黏膜具有收叙 酒石酸鹽溶液比此荽Hi]〈外，托特維疋L、 设比此寺在貫例丨5中所試驗 。收斂性比苦呋#ϋ + 〈各物更具/辰縮性 接受、… 劑之添加掩飾。已發現勉強可 收斂性，因^ f、准疋酒石酸鹽水溶液之 過約1毫克, ，，、w物中，該濃度不應該超 、々毛見/笔升，較佳約〇 8毫岁 .沾 5毛見/笔升，最佳約0.4毫克/毫 升。然而，由於托特羅定是一種彳 μ .曲、 禋很有政的藥物，所以此種 低〉辰度仍然可以相當少量、、存触 、 邳爾/里，夜豆組合物之型式投予治療上 效量托特羅定。 _實例1 6 已發現於驗性pH下，托特羅定在托特羅定鹽之水溶液中 呈：安定性，並於pH約4下，具有最佳钱性。由於大部份 醫藥上可接受抗微生物劑在酸條件下，並不完全有效，所 以必需對與實例4，5及6類似之組合物進行試驗（其差別在 於苯甲酸鈉之用量不同）以決定顯示可接受抗微生物作用 所需之抗微生物劑含量。 - 表15-26表示抗微生物效力試驗（AET)結果。各該試驗係 根據 United States Pharmacopeia (2000)，第 24 版（USP 24)， 試驗 5 1 ’ 抗彳政生物武驗，及 EP 5.1.3，Efficacy of antimicrobial preservation進行。藉由改變該抗微生物劑之用量，測定該 抗微生物劑（在該情況下為苯甲酸鈉）之最低濃度，低於該最 低濃度，該組合物之抗微生物性質會受損。表15-17表示實 例4，5及6該已修飾組合物之AET結果（合格或失敗），而表 18-26表示各組合物之微生物計數（以對數表示）之減少量。 87672 -29- 200413027 表15·具有不同苯甲酸鈉濃度之實例4該組合物之Α£Τ結果 苯甲酸鈉（毫克/毫升） AET結果 0 失敗 0.5 失敗 1 合格 表1 6 ·具孝不同；^甲§艾納；辰度之例5該組今物之A£丁《士果 苯甲酸納（毫克/毫升） AET結果 0.6 合格 0.75 合格 1 合格 _ 表17.具$不同苯甲酸農k實例ό該組#物之AET結果 苯甲酸鈉（毫克/毫升） • ^ "a 、，、从 口 AET結果 合格 —-— 0.6 0.75 合格

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分離 全黃色葡萄球菌 膿桿菌 200413027 大腸桿菌 黑麴菌 里單胞菌屬sp. 蓋頭假單胞茴 f黴菌屬sp. ?li rouxjj JA^ ^6.7 5.6 —第14天 第28天 —>5·8 >5.8 —>5.9 >5.9 —>5.8 >5.8 0.2 >4.6 >4.6 —3.6 3.6 ^>6.4 >6.4 >5.7 >5.7 >5.7 __1.4 1.2 —>4·6 1.5

87672 200413027 白色念球菌 5.6 0.3 >4.6 >4.6 黑麴菌 5.9 0.2 >4.9 >4.9 假單胞菌屬sp. 7.4 0 >6.4 >6.4 蔥頭假單胞菌 6.7 0.3 >5.7 >5.7 棒狀桿菌屬sp. 7.1 0.2 >6.1 >6.1 青黴菌屬sp. 5.1 0.1 >4.1 >4.1 Z. rouxii 5.6 0 >4.6 >4.6 表21.實例5之組合物（其經修飾含0.6毫克/毫升苯甲酸鈉）中 之對數計數 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.7 0.1 >5.7 >5.7 綠膿桿菌 6.7 0.2 >5.7 >5.7 . 大腸桿菌 6.5 -0.1 >5.5 >5.5 白色念球菌 5.9 0.2 >4.9 >4.9 黑麴菌 5.9 0.1 2.4 3.4 假單胞菌屬sp. 6.9 0.1 >5.9 >5.9 蔥頭假單胞菌 6.4 0.6 4.0 >5.4 棒狀桿菌屬sp. 6.9 1.1 >5.9 >5.9 青黴菌屬sp. 5.6 0.4 >4.6 >4.6 Z. rouxii 5.7 0 >4.7 >4.7 表22.實例5之組合物（其經修飾含0.75毫克/毫升苯甲酸鈉）中 之對數計數 87672 -32 - 200413027 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.7 0.1 >5.7 >5.7 綠膿桿菌 6.7 0.2 >5.7 >5.7 大腸桿囷 6.5 -0.1 >5.5 >5.5 白色念球菌 5.9 0.2 >4.9 >4.9 黑麴菌 5.9 0.1 2.4 3.4 假單胞菌屬sp. 6.9 0.1 >5.9 >5.9 蔥頭假單胞菌 6.4 0.6 4.0 >5.4 棒狀桿菌屬sp. 6.9 1.1 >5.9 >5.9 青黴菌屬sp. 5.6 0.4 >4.6 >4.6 Z. rouxii 5.7 0 >4.7 >4.7 表23.實例5之組合物（其含1毫克/毫升苯甲酸鈉）中之對數 計數 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.7 -0.2 >5.7 >5.7 綠膿桿菌 6.7 0.1 >5.7 >5.7 大腸桿菌 6.5 -0.1 >5.5 >5.5 白色念球菌 5.9 0.2 >4.9 >4.9 黑麴菌 5.9 0.1 >4.9 >4.9 假單胞菌屬sp. 6.9 0.2 >5.9 >5.9 蔥頭假單胞菌 6.4 0.8 >5.4 >5.4 棒狀桿菌屬sp. 6.9 0.2 >5.9 >5.9 青黴菌屬sp. 5.6 0.2 >4.6 >4.6 87672 λ ^ -JJ - 200413027 Z. rouxii 5.8 0.1 >4.8 >4.8 表24·實例6之組合物（其經修飾含0.6毫克/毫升苯甲酸鈉）中 之對數計數 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.8 0.3 >5.8 >5.8 綠膿桿菌 6.7 0.2 >5.7 >5.7 大腸桿菌 6.6 -0.2 >5.6 >5.6 白色念球菌 5.7 0 3.2 >4.7 黑麴菌 5.9 0.1 3.4 >4.9 假單胞菌屬sp. 6.6 0.1 >5.6 >5.6 蔥頭假單胞菌 6.0 0.3 >5.0 >5.0 棒狀桿菌屬sp. 6.7 0.1 >5.7 >5.7 青黴菌屬sp. 5.4 0 >4.4 >4.4 Z. rouxii 5.8 0.1 3.2 4.2 表25.實例6之組合物（其經修飾含0·75毫克/毫升苯甲酸鈉）中 之對數計數 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.8 0.2 5.5 >5.8 綠膿桿菌 6.7 0.1 >5.7 >5.7 大腸桿菌 6.6 -0.3 >5.6 >5.6 白色念球菌 5.7 -0.1 3.6 >4.7 黑麴菌 5.9 0 4.9 >4.9 假單胞菌屬sp. 6.6 0.2 >5.6 >5.6 87672 -34- 200413027 蔥頭假單胞菌 6.0 0.4 >5.0 >5.0 棒狀杯囷屬s p. 6.7 0.2 >5.7 >5.7 青黴菌屬sp. 5.4 0.2 4.4 >4.4 Z. rouxii 5.8 0 >4.8 >4.8 表26.實例6之組合物（其含1毫克/毫升苯甲酸鈉）中之對數 計數 分離 初計數 開始時 第14天 第28天 金黃色葡萄球菌 6.8 0.1 >5.8 >5.8 綠膿桿菌 6.7 0 >5.7 >5.7 大腸桿菌 6.6 -0.2 >5.6 >5.6 白色念球菌 5.7 -0.1 4.4 >4.7 黑麴菌 5.9 0.1 >4.9 >4.9 假單胞菌屬sp. 6.6 0.1 >5.6 >5.6 蔥頭假單胞菌 6.0 0.4 >5.0 >5.0 棒狀桿菌屬sp. 6.7 0 >5.7 >5.7 青黴菌屬sp. 5.4 0.4 >4.4 >4.4 Z. rouxii 5.8 0 >4.8 >4.8

【圖式簡單說明】 圖1為如實例1 5所述，比較實例5該組合物與比較物組合 物之可口性之資料圖示。 87672 -35-

Claims (1)

1. 200413027 拾、申請專利範圍： 種呈口服液體型式之醫藥組合物，該含水之組合物在 落)夜中具有以治療上有效濃度存在於該組合物中之醫 某上可接雙之托特羅定相關化合物之水溶性鹽；其中該 組合物艾pH為約2至約6，較佳為約3至約5,更佳為約3.5 至約4.5，且其含有甜味劑及於該組合物之pH下具有抗微 生物有效性濃度之抗微生物劑。 2·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該鹽在水中之 落解度為至少約1毫克/毫升，較佳為至少.約1〇毫克/毫 升。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該托特羅定 相關化合物為羥基托特羅定。 4·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該托特羅定 相關化合物為托特羅定。 5·根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該托特羅定鹽 為托特羅定酒石酸鹽。 6·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該托特羅定酒 石紅鹽之濃度為約0 · 0 1至約1毫克/毫升，較佳為約0 · 〇 5 至約0.8毫克/毫升，更佳為約〇.丨至約〇·4毫克/毫升。 7·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其含有可得到pH 約3至約5(較佳約3·5至約4·5)之酸性緩衝刻系統。 8·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該酸性緩衝劑 系統包含檸檬酸及檸檬酸鈉。 9·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該抗微生物 87672 200413027 劑為苯甲酸納。 ι〇·根據申請專利範圍第9,之組合物，其中該苯甲酸納係 =約至約2毫克/毫升（較佳約〇7至約15毫克/毫升）之 濃度存在於該組合物内。 之組合物，其中該甜味劑係 萄糖，果糖，蔗糖，木糖醇 11·根據申請專利範圍第1或2項 選自以下所組成之群組：葡 ’塔格糖，氯隸，麥芽糖醇，異麥芽酮糖，氫化異麥 牙酮糖，乳料，山梨糖醇，甘露醇，海藻糖，多右旋 糖甘’由，丁四醇，醋續内g旨（acesulfame)及其鹽，艾麗 甜Ulitame)，阿斯巴甜（aspartame)，紐甜（ne〇tame)，環 磺酸鹽，糖精及其鹽，新桔皮:y：二氫苯基苯乙烯酮，甜 菊糖（stevioside)，索馬甜（thaumatin)，氫化澱粉水解產 物’高果糖玉米糖漿及其組合物。 12 ·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該甜味劑包 含Sweet Am™或實質上其同等之產物。 13. 根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其尚包含調味劑。 14. 一種根據申請專利範圍第1或2項之組合物用於製備藥 物之用途，該藥物可用以治療患者之經毒蕈鹼受體媒介 之病症’其方法為使該患者口服治療上有效劑量之該組 合物。 15·根據申請專利範圍第14項之用途，其中該病症為膀胱過 動症。 16 ·根據申請專利範圍第14項之用途’其中該劑量不超過約 20毫升。 87672 200413027 17。 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該組合物含有托 特羅定酒石酸鹽，且該劑量可傳遞約0.2至約5毫克（較佳 約1至約2毫克）該托特羅定酒石酸鹽。 18, 根據申請專利範圍第14項之用途，其中係每曰投予該組 合物1至2次。 87672