TW200412947A - Thiazole derivatives - Google Patents

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TW200412947A
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Wolfgang Guba
Patrizio Mattei
Werner Neidhart
Matthias Heinrich Nettekoven
Philippe Pflieger
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Description

200412947 玖、發明說明： 【發明’所屬之技術領域】 本發明係關於可作為神經肽γ(ΝΡγ)受體配位予（特1 口： 經肽Υ(ΝΡΥ)拮抗劑）之新穎壤η坐衍生物。 ' 本發明特別地關於下式化合物
及其醫藥可接受鹽與酯； 其中 R1為芳基或雜芳基，其中各芳基與雜芳基之兩個間位置至 少之一經R5取代； r2為氫、烷基或環烷基； R3為環烷基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、芳基與雜芳 基之兩個鄰位置至少之一經R6取代； R為氲、燒基或環燒基； R5為氫、氰基、三氟甲基、烷基-S〇2_、胺基-s〇2…_素、 燒氧基、烷基羰基、或胺基羰基； R6為氫、南素、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、 羥基、或烷氧基羰基；及 ’ 其條件為R5與R6之一不為氫。 式I化合物及其醫藥可接受鹽與酯為新穎的，而且具有價 值义藥理性質。其為神經肽配位基，例如，神經肽受體拮 抗劑，而且特別地，其為選擇性神經肽γγ5受體拮抗劑。 86878 200412947 【先如技術】 神經肽Y為36胺基酸肽，其廣泛地分体於中樞及週邊神經 系統中。此肽經其各種受體次型導致許多種生理效應。動 物研究已顯示神經肽γ為食物攝取之強效刺激物，而且已證 明神經肚Y Y5受體之活化造成暴食症且降低生熱。因此， 拮抗在Y5受體次型之神經肽γ之化合物表示—種治療飲食 失調（如肥胖與暴食症）之方法。 2前之方法集中於醫藥介入以誘使減重或防止增重。其 Μ心食欲㈣干擾而達成’其係由下丘腦（控制食物攝 取之重要腦區域）導致。在此，已證明神經^γ(Νργ)在許多 種動物為最強之食物攝取主要介體之…增加Νργ程度造 成明顯之食物攝取。已敘述各種神經肽γ(Νργ)受體未盘食 欲控制與增重。干擾這些受體傾向降低食欲及必然：增 體重之降低及長期維持亦可對共同伴隨風險因素(如； 即火、心血官疾病、糖尿病、及腎衰竭）有益之影響。 因此，式I化合物可用於關節炎、心血管疾病、^ 腎衰竭、及特別是飲食失調與肥胖之預防或治療/丙、 【發明内容】 本發明之目的本質上為式“匕合物及其上述鹽與酯，及」 為治療活性物質之用途，-種製造該化合物、巾間物' 藥組合物、含該化合物、其醫藥可接受鹽與酿之醫藥 万法’該化合物、其g旨與鹽料疾病預防及/或治: 關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、及特別是铲 調（如暴食症）及特別是肥胖之治療或預防）之用途’人 86878 200412947 合物、鹽與酯用於製造治療或預防關節炎、心血管疾病、 糖尿病、腎衰竭、及特別是飲食失調與肥胖之醫藥劑之用 途。 【實施方式】 在本就明書中，名詞「烷基」單獨或組合表示具丨至8個 碳原子之直鏈或分支鏈烷基，較佳為具丨至6個碳原子之直 鏈或分支鏈烷基，而且特佳為具丨至4個碳原子之直鏈或分 支鏈燒基。直鏈與分支鏈Ci-C8燒基之實例為甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異 構己基、異構庚基、與異構辛基，較佳為甲基與乙基，而 且最佳為甲基。 名同「環坑基」單獨或組合表示具3至8個碳原子之環燒 基，而且較佳為具3至6個碳原子之環烷基。〇3_〇：8環烷基之 實例為環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙基、環丁基、甲 基環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己基、甲基環己基、 二甲基環己基、環庚基、與環辛基，較佳為環丙基。 名詞「燒氧基」單獨或組合表示式燒基_〇_之基，其中名 詞「烷基」具有前示之意義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、與第 二丁乳基、2 -罗至基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，較佳為甲氧笑 與乙氧基，而且最佳為甲氧基。 名詞「芳基」單獨或組合表示苯基或莕基，較佳為笨 基’其視情況地帶有一或更多個取代基，如獨立地選自由 以下組成之群組·· _素、三氟甲基、胺基、烷基、烷氧基、 86878 200412947 烷基羰基、氰基、胺甲醯基、烷氧基胺甲醯基、亞甲二氧 基、羧基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷 基胺基羰基、羥基、硝基、烷基-so2-、胺基-so2-、環烷基 等。較佳為苯基或莕基，特別是視情況地經獨立地選自由 以下組成之群組之取代基取代之苯基：氰基、三氟甲基、 烷基-so2-、胺基-S02-、IS素、烷氧基、羥基、胺基、環烷 基、烷基羰基、胺基羰基、硝基、烷基、與烷氧基羰基。 名詞「芳烷基」單獨或組合表示如前定義之烷基或環烷 基，其中一個氫原子經如前定義之芳基取代。較佳為爷 基、經羥基取代之苄基、烷氧基、或鹵素，較佳為氟。特 佳為苄基。 名詞「雜芳基」單獨或組合表示芳族5-至10-員雜環，其 包含一或更多個，較佳為一或兩個，特佳為一個選自氮、 氧與硫之雜原子，其中氮較佳。其可在一或更多個碳原子 經以下取代··氰基、三氟甲基、烷基-so2-、胺基-so2-、鹵 素、烷氧基、羥基、胺基、環烷基、烷基羰基、胺基羰 基、硝基、烷基、及/或烷氧基羰基。較佳雜芳環為吡啶 基、吡畊基、與嘧吩基，其視情況地經一或更多個，較佳 為一或兩個獨立地選自以下之取代基取代··氰基、三氟甲 基、坑基-S〇2-、胺基-S〇2_、齒素、燒氧基、fe基談基、胺 基黢基、硝基、燒基、與燒氧基羰基。 名詞「胺基」單獨或組合表示經氮原子鍵結之第一、第 二或第三胺基，及帶有烷基或環烷基取代基之第二胺基、 與帶有兩個類似之烷基或環烷基取代基之第三胺基，或兩 86878 200412947 例如，-nh2-、甲胺基 乙胺基、 個氮取代基一起形成環 二甲胺基、二乙胺*、甲基_乙胺基、吡咯啶·卜基、或六氫 吡哫基争，較佳為胺基、二、胺基與二乙胺基，而且特佳 為第一胺基。 ， 名詞「由素」表示氟、氯、溴、或石典，而·且較佳為氣、 氯或溴。 名詞「羰基」單獨或組合表示_c(〇)-基。 名詞’「硝基」單獨或組合表示-N〇2基。 名詞「氰基」單獨或組合表示-CN基。 用於取代基R1定義之名詞「間位置」表示取代基R5在連 接-NR2-基之芳基或雜芳基環原子之間位置連接芳基或雜芳 基環。例如，如果在R1定義中芳基表示苯基，則取代基R5 係依照下式連接苯環：
依照取代基Rl之定義，芳基或雜芳基環係經一或兩個R5取 代基取代。如果兩個R5取代基連接此芳基或雜芳基環，則 兩個R5取代基為相同或不同。較佳為，兩個R5取代基相 同。R5取代基係獨立地選自氫、氰基、三氟甲基、烷基_ S02-、胺基_S〇2_、画素、烷氧基、烷氧基羰基.、與胺基羰 86878 -10- 200412947 基。 用於取代基R3定義之名詞「鄰位置」表示取代基R6在連 接黢基之環k基、芳基或雜芳基環原子之鄰位置連接環烷 基、芳基或雜芳基環。例如，如果在汉3定義中芳基表示苯 基，則取代基R6係依照下式連接苯環：
依照取代基R3之定義，環烷基、芳基或雜芳基環可經一或 兩個R6取代基取代。如果兩個R6取代基連接此芳基或雜芳 基環，則兩個R6取代基為相同或不同。較佳為，兩個…取 代基相同。 名詞「醫藥可接受鹽」指保留自由鹼或自由酸之生物效 果及性質之鹽，其在生物上或其他方面為所需的。此鹽係 以無機酸（如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，护佳 為氫氯酸）及有機酸（如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙〆— “ y 、草 鉍、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁 △ ' ， —^敗、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲錯 ττΖ. 、·义、乙石暮 蚁、對甲苯磺酸、柳酸、Ν_乙醯基半胱胺酸等）形成八 外’這些鹽可藉由將無機鹼或有機鹼加入自由 〜 叫敗而製備。 行生自播機驗之鹽包括但不限於納、却、鐘、 SS ^ , 叙、鈣、鎂 I寺。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於第一、 单一、、與第 86878 -11 - 200412947 三胺、經取代胺（包括自然發生經取代胺）、環胺、及鹼離子 叉換樹脂（如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、 乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N_乙基六氫吡啶、多胺樹脂）等 之鹽。式I化合物亦可以兩性離子之形式存在。特佳之式以匕 合物醫藥可接受鹽為氫氯酸鹽。 式I化合物亦可溶劑合，例如，水合。溶劑合可在製程期 間進行’或者’例如，可如起初無水式J化合物之吸濕性質 之結果（水合）而發生。名詞醫藥可接受鹽亦包括生理可接受 落劑合物。 「醫樂可接受酯」表示通式⑴化合物可在官能基衍生化 而提供可在活體轉回母化合物之衍生物。此化合物之實例 包括生理可接受及易代謝酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫 基甲酯、與二甲基乙醯基甲酯。此外，類似可在活體產生 通式（I)化合物之母化合物之易代謝酯，通式⑴化合物之任 何生理可接受等致物在本發明之範圍内。 名同「脂酶抑制劑」指可抑制脂酶作用之化合物，例 如，胃與胰脂酶。例如，美國專利第4,598,089號所述之歐 利斯特（orlistat)與利普斯特汀（lipstatin)為脂酶之有效抑制 劑。利晋斯特汀為微生物源之天然產物，及歐利斯特為利 曰斯特/丁氫化之結果。其他之脂酶抑制劑包括一類通常稱 為班克利素（panclicins)之化合物。班克利素為歐利斯特之 同系物（Mutoh等人，1994年）。名詞「脂酶抑制劑」亦指結 合聚合物之脂酶抑制劑，例如，如國際專利申請案 W099/34786(Geltex Pharmaceuticals公司）所述。這些聚八 86878 -12- 200412947 物特徵為其已經一或更多個抑制脂酶之基取代。名詞「脂 酶抑制劑」亦包含這些化合物之醫藥可接受鹽。名詞「脂 酶抑制劑」較佳為指歐利斯特。 歐利斯特為可用於控制或預防肥胖與高脂血之已知化合 物。參見1986年7月1日頒發之美國專利第4,598,〇89號，其 亦揭示製造歐利斯特之方法，及美國專利第6,〇〇4,996號， 其揭π適當之醫藥組合物。其他適當之醫藥組合物敘述 於’例如’國際專利申請案WO 00/09122與WO 00/09123。 另外之歐利斯特製法揭示於歐洲專利申請案公告第 185,359、189,577、443,449、524,495號。 歐利斯特較佳為以每日二至三次之分別劑量口服投藥每 曰60至720愛克。較佳為其中對病人投藥每日18〇至3 6〇毫 克，最佳為360毫克之脂酶抑制劑，較佳為每日二次或特別 是二次之分別劑量。病人較佳為肥胖或過重之人類，即， 具25或更大體重指數之人類。通常較佳為在含脂肪餐點消 化之約一或兩小時内將脂酶抑制劑投藥。對於以上定義之 脂酶抑制劑之投藥，通常較佳為對具有強烈之肥胖家族史 且已具25或更大體重指數之人類施以治療。 歐利斯特可以習知口服組合物對人類投藥，如藥錠、塗 覆藥錠、硬與軟膠囊、乳液、或懸浮液。可用於藥錠、塗 覆藥鍵、糖衣藥丸、與硬膠囊之載劑之實例為乳糖、其他 糖、及糖醇，如葡萄糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精、或其他 填料；界面活性劑，如月桂硫酸鈉、Brij 96、或⑶ 80 ;分解劑，如澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、或其衍生物； 86878 -13- 200412947 聚合物，如聚烯吡酮、克羅 • 兄、、隹斯聚缔吡酮（crospovidone);滑 ::硬脂酸或其鹽等。用於軟膠囊之適當載劑為，例如， :米油、增、、脂肪、半固態與液態多醇等。此外，此醫藥 可含議、溶解劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜 化劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、塗覆 剩、與抗氧化劑。其亦可含其他之治療上有價值物質。此 調配物可方便地製成單位劑量形h而且可藉任何醫藥技 蟄已知之方法製備。較佳為’歐利斯特係各依照實例及美 國專利第6,0〇4,996號所示之調配物投藥。 ^化合物可含許多種不對稱中心，而且可以光學上純鏡 像異構物、鏡像異構物混合物（例如，消旋物）、光學上純非 乂心并構物、非互體異構物混合物、非立體異構消旋物、 戍非j!體秀構消旋物之混合物之形式存在。 較佳為式I化合物及其醫藥可接受鹽，特別是式〗化合物。 更佳之式I化合物為其中 R1為芳基或雜芳基，其中各芳基與雜芳基之兩個間位置至 少之一經R5取代； R2為氫、烷基或環燒基； R3為環烷基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、芳基與雜芳 基之兩個鄰位置至少之一經R6取代； R4為氫、烷基或環烷基； V為氰基、三氟甲基、烷基-SCV、胺基-S〇2…_素、燒氧 基、烷基羰基、或胺基羰基； 燒氧基、輕 R6為鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、 86878 -14- 200412947 基、或烷氧基黢基；及 其醫藥可接受鹽與酯。 更佳之式I化合物為其中Ri為芳基或雜芳基，其中各芳基 與雜芳基之兩個間位置之一經R5取代，其中R5如前所定 義。 亦較佳之式I化合物為其中R3為環烷基、芳基或雜芳基， 及其中各環烷基、芳基與雜芳基之兩個鄰位置之一經R6取 代，其中R6如前所定義。 亦較佳之依照式I之化合物為其中R4為氫或甲基。特佳之 依照式I之化合物為其中R4為氫。 其他較佳之式I化合物為其中R2為氫者。 更佳之式I化合物為其中R3為環己基、蓁基、苯基、吡淀 基、吡啡基、或噻吩基，其中各環己基、萘基、苯基、吡 啶基、吡畊基、與嘧吩基之兩個鄰位置至少之一經R6取 代，其中R6如前所定義。 本發明依照式I化合物之另外較佳具體實施例為其中R3為 本基或吨淀基’及其中各苯基與P比淀基之兩個鄰位置至少 之一經R6取代，其中R6如前所定義。 亦較佳之依照式I化合物為其中R1為苯基或吡啶基，及其 中各苯基或p比淀基之兩個間位置至少之一經r5取代，及其 中R5如前所定義。 本發明式I化合物之另外較佳具體實施例為其中Ri為苯基 或p比淀基’及其中各苯基或ρ比淀基之兩個間位置之一經氨 基、三氟甲基、燒基-S〇2-、胺基-S〇2-、商素、燒氧基、燒 86878 -15- 200412947 基談基、或胺基談基取代。 亦較佳之式I化合物為其中R5為氰基、三氟甲基、烷基_ S〇2_、胺基-S〇2_、鹵素、烷氧基、烷基羰基、或胺基羰 基。 本發明式I化合物之另外較佳態樣為其中R5為氰基、三氟 甲基、燒基-S〇2_、胺基-S〇2_、或燒基幾基。 更佳之式I化合物為其中R5為氰基、三氟甲基、甲基_s〇2_ 、-NH2-S02-、或甲基羰基。 亦較佳之式I化合物為其中R6為鹵素、氰基、硝基、三氟 甲基、烷基、烷氧基、羥基、或烷氧基羰基。 更佳之式I化合物為其中R6為_素、三氟甲基或烷基。 較佳式（I)化合物之實例為： 1_ 3-[5-(莕-2-羰基）-魂唆-2-基胺基]-苯甲腈； 2· 3-(5-苯甲醯基〜塞吐-2-基胺基）-苯甲腈； 3· 3-[5-(甲基-苯甲酸基塞也-2-基胺基]-苯甲腈； 4· [2_(3_甲磺醯基-苯基胺基）-噻唑-5-基]-苯基-甲酮； 5· 甲氧基-苯基胺基）-p塞峻-5-基]-苯基-甲酉同； 6·苯基-1>(3-三氟甲基-苯基胺基）_噻唑_5_基苯基_甲 酮； 7· 3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯基）_噻唑基胺基]_苯甲腈； 8_ 3-[5_(4-氟-苯甲醯基）-噻唑-2-基胺基]-苯甲腈； 9· 3_[5_(4·氯-苯甲酉盛基）-遠唑_2_基胺基]—苯甲腈； 1〇· [2-(3,5-二氯苯基胺基）_嘍唑_5-基]-(2_氟_苯基）_甲 酉同； 86878 -16- 200412947 11 · (2-氯-苯基）-[2_(3,5-二氯-苯基胺基）_噻唑_5_基卜甲 酮； 12· 3-[5-(4-溴-苯甲醯基塞唑_2_基胺基]_苯甲腈； 13· 3-[5_(3_氯-苯甲醯基）-噻唑-2-基胺基]-苯甲腈； 14. 3-[5-(2-氟-苯甲醯基）_噻唑-2-基胺基μ苯甲腈； 15· 3-[5-(3-氟-苯甲醯基）-嘍唑—2-基胺基]-笨甲腈； 16. 3-[5_(2-甲氧基-苯甲醯基）-,塞唑_2_基胺基]_苯甲赌； 17· 3-[5-(3-三氟甲基-苯甲醯基）_噻唑_2_基胺基]_苯甲赌；
18· 3-[5-(2 -氯-苯甲縫基）·^塞嗤-2-基胺基]-苯甲腈； 19. 3-[5-(3-溴-苯甲酸基）-遠吐-2-基胺基]«苯甲腈； 20. [2-(4-氯-苯基胺基）-嘧唑-5-基]-(2-氟-苯基甲酉同； 21· (2 -氯-麥基）-[2-(4 -氯-苯基胺基）-?塞峻_5_基]甲酉同· 22·對甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基塞唑-5•基]_甲 酮； 23· (4 -氟-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_p塞峻基]_甲 酮； 24· (3 -甲氧基-苯基）-[2_(3-三氟甲基-苯基胺基）_隹味 基]-甲酮； 25 . (3-氯-苯基）-[2-(3-三象甲基-苯基胺基基]-甲 酮； 26. (2 -氟-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_p塞峡_5_基卜甲 27. (3 -氟-苯基）-[2-(3-三默甲基-苯基胺基）-碟吐_5«»基]_甲 酮； 86878 - 17 - 200412947 28. (2-甲氧基-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）-ΐ?塞唆巧_ 基酮； 29. (2-氯-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_喧峻-5_基]—甲 酮； 30. (3 -溴-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_遠咬-5·基]-甲 酮； 31. [2-(ρ比淀-4-基胺基）-ρ塞峻-5 -基]-鄰甲苯基-甲酮； 32· (2,4-二氯-苯基）-[2-(外1:淀-4-基胺基）-口塞口坐《<5_基]_甲 酮； 33· (2,4-二甲基-苯基）-[2-(吡啶-4·基胺基塞吐_5_基]_甲 酮； 34_ (2-硝基-苯基）-[2-〇比淀-4-基胺基塞口坐_5_基]•甲酉同； 35· 3_[5-(吡啶-2-羰基）-嘧唑_2_基胺基ρ苯甲腈； 36· ^比淀-3-羰基）-ρ塞吨-2-基胺基]-苯甲腈； 37· 比淀-4-羰基）-Ρ塞吨-2-基胺基]•苯甲腈； 38· 3~[5-(2 -甲基-苯甲醯基）-噻唑-2-基胺基]-苯甲腈； 39· 3-(5-環己虎羰基塞嗤-2-基胺基）_苯甲腈·， 4〇> 3-[5_(2,4 —二氯-苯甲醯基）_噻唑-2-基胺基]_苯甲腈； 41· 3-[5_(2,4_二甲基_苯甲醯基）_嘧唑_2_基胺基苯甲腈； 42· 3-[5_(2-硝基-苯甲醯基）-噻唑_2_基胺基]_苯甲腈； 43. (2-氟_苯基）-[2-(3_甲氧基_苯基胺基）〇塞唑_5•基卜甲 酉同； • [2_(3 -甲氧基-苯基胺基塞吐-5-基]-鄰甲苯基―甲g同； 45. (2,4_二甲基-苯基H2-(3_甲氧基-苯基胺基）_嘧吱_5一 86878 -18- 200412947 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 基]-甲酮； [2-(3 -甲氧基-苯基胺基 塞唑基硝基-苯基）_甲 酮； 吡啶-4-基-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_噻唑_5_基]_甲 酮； 鄰甲苯基-[2-(3_三氟甲基-笨基胺基）〇塞唑_5_基卜甲 酮； 環己基-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_噻唑-5-基]_甲酮； (2,4-二氯-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基 >嘧唑0 基]-甲酮； (2,4-二甲基-苯基）_[2-(3-三氟甲基_苯基胺基）_嘍唑_5_ 基]-甲酮； (2-硝基-苯基）-[2-(3-三氟甲基_苯基胺基）_，塞唑_5_基]_ 甲酮； (2 -氟-冬基）-[2-(3-^-苯基胺基塞吐_5_基]·甲酮； [2-(3 -氟-苯基胺基）-p塞唾-5-基卜鄰甲苯基-甲酮； (2 -氯-苯基）-[2-(3 -氟-苯基胺基塞吨_5_基]-甲酮； [2-(3-溴-苯基胺基塞tr坐-5-基]-苯基-甲酮； [2-(3-溴-苯基胺基）-遠吐-5-基]-鄰甲苯基-甲酮； [2-(3-溴-苯基胺基）-嘧唑-5-基]-(2-氯-苯基）-甲酮； [2-(3-溴-苯基胺基）-屬峻-5-基;μ(2，4_二甲基-苯基）-甲 1-{3-[5-(2-氟-苯甲醯基）-嘧唑-2-基胺基]-苯基}-乙酮； 1-{3-[5-(2 -甲基-苯甲醯基）-ρ塞唑〈―基胺基]-苯基卜乙
86878 -19- 200412947 酮； 62. 1·{3-[5-(2-氯-苯甲醯基）-噻唑_2_基胺基p苯基卜乙酮； 63· 1-{3-[5-(2,4 - 一甲基-丰甲酿基）-隹峻-2-基胺基]-苯基} 乙酮； 64. (2 -氟-冬基）比淀-3-基胺基）-τ2塞口坐_5·基]_甲酉同； 65. [2-卜比症-3-基胺基）-p塞η坐-5-基]-鄰甲苯基-甲酉同·， 66. (2-氯-苯基）-[2-(吡啶-3-基胺基）〜塞唑基]-甲酉同； 67· 3-[5-(3 -甲基比啡-2-羰基）-隹唆-2-基胺基]-苯甲腈； 68· 3-[5-(3 -乙基-外(：喷-2-羰基）塞η坐-2-基胺基]-苯甲腈； 69. 3-[5-(3 -甲基-魂吩-2-羰基）-隹吐-2-基胺基]•苯甲腈； 70· 3-[5-(2 -乙基-苯甲醯基塞也-2-基胺基]-苯甲腈； 71_ 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲醯基）_噻唑_2_基胺基]•苯甲猜； 72· 3-[5-(3 -甲基^比淀-2-羰基）-隹吐-2-基胺基]-苯甲腈； 73· 3-[5-(2-甲基-吡啶-3-羰基）-ρ塞唑-2-基胺基]-苯甲腈； 74. 3_[5-(2,5-二甲基_嘧吩-3-羰基）_嘍唑_2_基胺基]•苯甲 腈； 75· (3-甲基^塞吩-2-基）-[2_(3-三氟甲基-苯基胺基ρ塞唑 基]-甲酮； 76. (2-乙基-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_噻唑基] 甲酮； 77· (2-三氟甲基-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基喳唑_5 基]-甲酮； 78. 0 -甲基-哺淀-2-基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_ρ塞嗤_5 基]-甲酉同； 86878 -20- 79· (2,5-二甲基-嘧吩-3-基H2-(3-三氟甲基-苯基胺基）_嘧 上-5 -基]-甲嗣； 8〇_鄰甲苯基-(2 -間甲苯基胺基-u塞唑-5-基）-甲酮； 81· (2 -乙基-苯基）-(2 -間甲苯基胺基- η塞峻-5-基）-甲酉同； 82 · (2 -間甲苯基胺基-屬嗤-5 _基）_(2_三氟甲基-苯基）_甲 酮； 83· (2 -氟-苯基）-(2 -間甲苯基胺基- π塞唆-5-基）-甲酮； 84· (2 -氯-苯基）-(2 -間甲苯基胺基-p塞峻-5 -基）-甲酮； 85· (2 -甲氧基-苯基）-(2 -間甲苯基胺基·ρ塞处-5-基）-甲酉同； 86· (2,5-二甲基-嘧吩-3-基）-(2-間甲苯基胺基-噻唑_5_基）_ 甲酮； 87· [2-(3-甲績醒基-苯基胺基）-p塞嗤-5 -基]-鄰甲苯基-甲 酮； 88. (2-乙基-苯基）-[2-(3 -甲續S盡基-苯基胺基）-違吐-5-基]_ 甲酮； 89. [2-(3-甲續醒基-苯基胺基）-隹也-5-基]-(2-三氟甲基-苯 基）-甲酮； 90· (2 -氯-苯基）-[2-(3-甲續酸基-苯基胺基塞吐_5_基]_甲 酮； 91. [2-(3 -甲續酸基-苯基胺基）-隹唆-5-基]-(4 -甲基-p比淀- 3-基）-甲酮； 92. (2,5-二甲基-遠吩-3-基）-[2-(3 -甲續g藍基-苯基胺基塞 唑-5-基]-甲酮； 93. 4-[5-(2 -乙基-苯甲醒基）-遠嗤-2_基胺基]比淀·2__腈·， 86878 -21 - 200412947 94· 4-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基嘧唑-2-基胺基吡啶-2- 月青； 95.心[5-(2-甲基_苯甲醯基塞唑_2-基胺基]_吡啶腈； 96· 4-[5-(2-氯-苯甲醯基塞唑_2_基胺基]_吡啶-2_腈； 97· 4-[5-(2-氟-苯甲醯基）_噻唑基胺基]-吡啶-2-腈； 98· 3-[5-(2_甲基-苯甲醯基塞唑基胺基]_苯磺醯胺； 99. 3-[5-(2-乙基-苯甲醯基塞唑-2_基胺基]_苯磺醯胺； 100_ 3-[5-(4-羥基-2-甲基-苯甲醯基）-噻唑-2-基胺基]-苯磺醯 胺； 101. 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲醯基塞唑_2_基胺基]_苯磺醯 胺； 102· 3-[5-(2 -鼠-本甲驢基）_ρ塞口坐_2-基胺基]-苯續酸胺； 103. 3-[5-(2 -鼠-本曱驗基）_ρ塞峻_2_基胺基]•苯續驗胺； 104. 3-[5-(2-甲氧基-苯甲醯基）_噻唑_2_基胺基]-苯磺醯胺； 105· 3-[5-(3-氟-苯甲醯基塞唑—2-基胺基]-苯續醯胺； 106· 3-[5-(3-鼠-丰甲g藍基）_ρ塞口坐_2-基胺基]-苯續g蠢胺； 107. 3-[5-(4-甲基-吡啶-3-羰基兴嘧唑_2-基胺基]_苯磺醯胺； 108. 3-[5-(3-甲基-被啶-2-羰基）-噻唑-2-基胺基]-苯磺醯胺； 109· 3-[5-(3-乙基-吡畊-2-羰基塞唑-2-基胺基卜苯磺醯胺； 110. 3-[5-(3-甲基-嘧吩-2-羰基）-嘍唑-2-基胺基]-苯磺醯胺； 111.3-[4-甲基-5-(2-三氟甲基-苯甲醯基）_噻唑_2-基胺基]_苯 甲腈，及 II2·苯基-(2 -間甲苯基胺基^塞吨基）甲酮。 特佳式（I)化合物之實例為·· 86878 -22- 200412947 3_[5弋2-氟-苯甲醯基）_嘧唑_2-基胺基]-苯甲腈； 3_[5-(2-氯-苯甲醯基）_噻唑-2-基胺基]-苯甲腈； (2_氯-苯基）-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基塞唑—5_基]_甲酮； 3_[5-(2-甲基-苯甲醯基）_嘍唑—2-基胺基]-苯甲腈； 鄰甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基）-喧吐_5-基]-甲酉同； 甲基-苯甲醯基塞唑-2-基胺基]-苯基}_乙酮； 3_〇(2-乙基-苯甲醯基）_,塞唑_2_基胺基]•苯甲腈； 3_[5气2-三氟甲基-苯甲醯基塞唑_2_基胺基]_苯甲腈,· 3 [5·(3-甲基^比淀—2-羰基塞唆_2_基胺基]_苯甲腈； [2_(3 -甲磺醯基-苯基胺基塞唑_5_基]-鄰甲苯基_甲酮； (2乙基-苯基）-[2-(3 -甲磺醯基_苯基胺基）_嘧唑-5 •基]-甲 酮； 4-[5·(2-乙基_苯甲醯基）_噻唑_2_基胺基]_吡啶_2_腈； 4^5弋甲基-苯甲醯基）-噻唑-2-基胺基]-吡啶-2-腈； 3_[5_(2-乙基-苯甲醯基）_嘍唑_2_基胺基]_苯磺醯胺；及 3_[5气2-三氟甲基-苯甲醯基塞唑_2_基胺基]-苯磺醯胺。 氣4式I化合物之方法為本發明之目的。 本發明式I化合物之製備可以循序或同時途徑進行。本發 明之合成不於以下之略圖。進行所得產物之反應及純化所 而之技勢對熟悉此技藝者為已知的。用於以下本發明說明 之取代基及指數具有上示之意義，除非相反地指示。 通式ΙΑ之化合物可依照以下之略圖i製備： a)在有或無溶劑下將商業可得或經文獻中所述之各種步騾 獲得之硫脲IB方便地與N，N_二甲基甲醯胺二甲基縮醛反 86878 -23- 200412947 應。對於所使用落劑之本性並無特別之限制，其條件為 其對反應或涉及之試劑無負面影響，及其可至少某種程 度地溶解洛劑。適當溶劑之實例包括：DMF與二4燒等。 此反應可在廣泛範圍之溫度發生，而且精確之反應溫度 對本發明並不重要。已發現由周溫加熱至回流而進行反_ 應為方便的。反應所需之時間亦可廣泛地不同，其視許 多因素而疋，特別是反應溫度及試劑本性。然而，〇·5小 時至數日之時間通常足以產生二甲胺基亞甲基_硫脲基衍 生物1C。對於文獻中所述進行此反應之反應條件，例· 如’參見 Heterocycles 11，313-318; 1978。 b)二甲胺基亞甲基·硫脲基衍生物IC可藉由IA與j _溴酮 ID(已知化合物或藉已知方法製備之化合物。在適當之處 指不所使用α -溴酮之來源）在溶劑（如乙醇等）中有或無鹼 之反應轉化成噻唑衍生物IA(R4=H)。對於所使用溶劑之
本性並無特別之限制，其條件為其對反應或涉及之試劑 無負面影響，及其可至少某種程度地溶解溶劑。適當溶 劑之實例包括：二氯甲燒、氯仿、或二巧燒、甲醇、乙 醇等。對於用於此階段之鹼之本性並無特別之限制，而 且任何常用於此型反應之鹼可相同地在此使用。此鹼之 男例包括二乙胺與二異丙基乙胺等。此反應可在廣泛範 圍之溫度發生，而且精確之反應溫度對本發明並不重 要。已發現由周溫加熱至回流而進行反應為方便的。反 應所需之時間亦可廣泛地不同，其視許多因素而定，特 別是反應溫度及試劑本性。然而，〇 · 5小時至數日之時間 86878 -24- 200412947 k吊足以產生.坐;^生物IA。對於文獻中所述進行此反 應之反應條件，例如，參見了· Heterc^yel. Chem·，16(7)， 1377-83; 1979。所得式IA化合物（r4=h，r2=h)為本發明 化合物且可為所需產物；或者，其可接受連續反應，如 =文獻中廣泛地敘述之方法^保護基產生所需之隹峻 衍生物IA。然而，所得式IA化合物為本發明化合物且可 為所需產物；或者，其可接受連續反應。在IA中引入r2= 烷基或環烷基（在r2=h之情形）可藉由在還原條件下於溶 J中以各種酸將IA還原性胺化而進行。對於所使用溶劑 之本性並操特別之限制，其條件為其對反應或涉及之試 劑無負面影響，及其可至少某種程度地溶解溶劑。適當 /合劑之貫例包括：二氯甲烷、氯仿、二噚烷、Thf等。 對於用於此階段之還原劑之本性並無特別之限制，而且 任何常用於此型反應之還原劑可相同地在此使用。此還 原劑之實例包括NaBH4、NaCNBH3等。此反應可在廣泛 fe圍之溫度發生，而且精確之反應溫度對本發明並不重 要。已發現由周溫加熱至回流而進行反應為方便的。反 應所需之時間亦可廣泛地不同，其視許多因素而定，特 力1J疋反應温度及試劑本性。然而，〇 · 5小時至數日之時間 通常足以產生所需之噻唑衍生物IA(R2 =烷基或環烷基）。 對於文獻中所述進行還原性胺化之反應條件，例如，參 見 A Guide to Functional Group Preparations，第 2版， Richard C. Larock，John Wiley & Sons，紐約，ΝΥ· 1999 中之還原性胺化。所得式化合物（R2=烷基或環烷基）為 86878 -25- 200412947 本發明化合物且可為所需產物；或者，其可接受連績反 應，如以文獻中^乏地敘述之方法切保護基產生所需 之碟峻衍生物IA。 略圖 OMe
hr 、N
I 〇 I R Η
IB 式IA化泛物（R -纪基或環燒基）可依照以下之峰圖2製 備： a)硫異讯酸酷IIA為商業可#或可依照此技#已知之方法 由適田之原料製備。將如π A之硫異氰酸醋部份:製成如 lie之硫脲基部份可藉文獻中所述之方法進行。例如， 在心』（如丁1^等）與鹼（如>^〇11等）中縮合通式11八之化合 物與通式仙之脒或其鹽（RS完基、環燒基），其為已I口 a今勿或藉已知方法製備之化合物。對於所使用溶劑之 本性並*特別《限制’其條件為其對反應或涉及之試劑 操負面以备，及其可至少某種程度地溶解溶劑。適當溶 86878 • 26 - 200412947 劑之貫例包括：二氣甲燒、氯仿、二，烷、THF等。對 於用於此階段之鹼之本性並無特別之限制，而且任何常 用於此型反應之鹼可相同地在此使用。此鹼之實例包括 NaOH水溶液、KOH水溶液、NEt3水溶液、等。此反廡 可在廣之範圍之溫度發生，而且精確之反應溫度對本發 明並不重要。已發現由〇 加熱至溶劑之回流溫度而進 行反應為方便的。反應所需之時間亦可廣泛地不同，其 視許多因素而定，特別是反應溫度及試劑本性。然而， 0.5小時至數日之時間通常足以產生硫脲基衍生物η。。 對於文獻中所述進行還原性胺化之反應條件，例如，參 見 C· R. Seances Acad. Sci·，Ser. 2，294(19) 1183 6. 1982。一甲胺基亞甲基-硫腺基衍生物;qc可藉由He與 α -溴酮ID(已知化合物或藉已知方法製備之化合物。在 適當之處指示所使用α -溴酮之來源）在溶劑（如乙醇等） 中有或無鹼之反應轉化成嘧唑衍生物nD(R4=燒基、環 烷基）。對於所使用溶劑之本性並無特別之限制，其條 件為其對反應或涉及之試劑無負面影響，及其可至少某 種程度地溶解溶劑。適當溶劑之實例包括：二氯甲烷、 氯仿、DMF、二Μ、甲肖、乙醇等。對於用於此階段 之鹼之本性並無特別之限制，而且任何常用於此型反應 之鹼可相同地在此使用。此鹼之實例包括三乙胺與二昱 丙基乙胺等。此反應可在廣泛範圍之溫度發生，而且精 確之反應溫度對本發明並不重要。已發現由周溫加熱至 回流而進行反應為方便的。反應所需之時間亦可廣泛地 86878 -27- 200412947 不同，其視許多因素而定，特別是反應溫度及試劑本 性。然而，0.5小時至數日之時間通常足以產生喧峻衍 生物IID。對於文獻中所述進行此反應之反應條件，例 如，參見Org· Chem·，65(21)，7244-7247; 2000。所得式 IID化合物（r4 =虎基或壤坑基’ r2=h)為本發明化合物且 可為所需產物；或者，其可接受連續反應，如以文獻中 廣泛地敘述之方法去除保護基產生所需之噻唑衍生物 IA(R =燒基或環燒基，r2=h)。然而，所得式化合物 為本發明化合物且可為所需產物；或者，其可接受連續 反應。引入R2=烷基或環烷基可藉由在還原條件下於溶 劑中以各種酸將HD還原性胺化而進行。對於所使用溶 劑之本性並無特別之限制，其條件為其對反應或涉及之 試劑無負面影響，及其可至少某種程度地溶解溶劑。適 當落劑之實例包括：二氯甲烷、氯仿、二嘮烷、thf 等。對於用於此階段之還原劑之本性並無特別之限制， 而且任何常用於此型反應之還原劑可相同地在此使用。 此返原劑之實例包括NaBH4、NaCNBH3等。此反應可在 廣之範圍之溫度發生，而且精確之反應溫度對本發明並 不重要。已發現由周溫加熱至回流而進行反應為方便 的。反應所需之時間亦可廣泛地不同，其視許多因素 定，特別是反應溫度及試劑本性。然而，〇·5小時至 日 < 時間通常足以產生嘍唑衍生物ia(r、烷基或環 基R烷基或裱烷基）。對於文獻中所述進行還原性 化之反應條件，例如，參見AGUidetoFuneti()nalGro 86878 -28- 200412947
Preparations，第 2版，Richard C. Larock，John Wiley & Sons，紐約，NY· 1999。所得式IA化合物（R4=烷基或環 元基’ R2==燒基或環燒基）為本發明化合物且可為所需產 物；或者，其可接受連續反應.，如以文獻中廣泛地敘述 之方法去除保護基產生所需之嘧唑衍生物IA(R4=烷基或 環烷基，R2 =烷基或環烷基） nh2 ' HN 人 R4 IIB r-n
R° R 略圖2
IIA
R
HD |A 將式I化合物轉化成醫藥可接受鹽可藉由以無機酸（例如 氫鹵酸，|例如，氫氯酸或氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等^ 以有機酸（例如，乙酸、擰檬酸、順丁烯二酸、反丁缔一 酸、酒石酸、甲磺酸、或對甲苯磺酸）處理此，化合物而^ 行。對應 < 羧酸鹽亦可藉由以生理相容鹼處理而由式〗化^ 物製備。 將式I化合物轉化成醫藥可接受酯或醯胺可藉由，：例如 以羧酸（如乙酸），以縮合劑（如苯并三唑_丨_基氧化參（二甲/ -29- 86878 200412947 基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、或N，N-二環己基碳化二醯亞胺 (DCCI))處理存在於分子中之適當胺基或幾基，產生叛酸酯 或羧酸,醯胺而進行。 製備式I化合物之較佳方法包含以下反應之一 a)依照式IIC之化合物在依照式id之化合物存在下反應而得
式I化合物 其中R1至R4如前所定義； b)依照式IID之化合物在r2_CH0存在下反應而得式〗化合物
其中R1、R3與R4如前所定義，及R2表示烷基或環烷基。較 佳為以上反應係在還原條件下，特別是在如NaBH4或 NaCNBH3之還原劑存在下。 較佳中間物為： 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲磺醯基-苯基）-硫脲； 1-(2-氰基-吡啶-4·基）-3-二甲胺基亞甲基-硫脲；’ 1-二甲胺基亞甲基·3-(3-氰基-苯基）-硫脲； 1 -二甲胺基亞甲基-3-外(：淀-3-基-硫脲； 1-二甲胺基亞甲基_3-ρ比啶-4-基-硫脲； 86878 -30- 200412947 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-溴-苯基）-硫脲； i-二甲胺基亞甲基-3-(3-乙醯基-苯基）-硫脲； 二甲胺基亞甲基-3-(3-乙醯基-苯基）-硫脲；及 3 -硫〗尿基-苯丨黃胺。 上述作為治療活性物質之式〗化合物為本發明之進一步目 的。 本發明之目的亦為上述化合物用於製造預防及治療因 NPY受體失調造成之疾病之醫藥劑，特別是用於製造預防 及治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、及特別是 飲食失調與肥胖之醫藥劑。 同樣地，本發明之目的為含上述式I化合物與治療上惰性 載劑之醫藥組合物。 本4月之目的亦為上述化合物用於製造醫藥劑（特別是用 於治療及預防關節（、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、及 特別是飲食失調與肥胖）之用途。 本^月之進纟目的包含依照所述方法之-製造之化人 物。 口 桊赍明 < 進一步目的為
、 、 ， 1土 , 口你7、〇、·々I刑即火、心J 疾病、糖尿病、夥》t , 同裒竭、及特別是飲食失調與肥 法’其中將有效量之上述化合物投藥。
依照本發明之進—丰A V怨仏，#疋供一種因此治療需要 療人類肥胖之方法甘^人、， ’、而要汗 , ，/、匕έ對人類投藥治療有效量之# 式I之化合物及、、A、成+ 彳人 &療有效量之脂酶抑制劑，特佳 酶抑制劑為歐利斯转 4 其寺 I、斤特。本發明之目的亦為上述之方法， 86878 -31- 200412947 中投藥為同時、分離或循序。 本發明之進一步較佳具體實施例為，式I化合物在製造用 於治療及預防亦接受之脂酶抑制劑治療之病人肥胖之醫藥 之用途，特佳為其中脂酶抑制劑為歐利斯特。 本發明之目的亦為上述化合物製造用於預防及治療酒精 中毒之醫藥劑之用途。 本發明之進一步目的為一種治療及預防酒精中毒之方 法。 檢驗步驟 老鼠NPY5受體cDNAs之選殖： 使用基於公開序列設計之指定引子及Pfu DNA-聚合酶， 將得自鼠腦cDNA之編碼老鼠NPY5(mNPY5)受體之全長 cDNA放大。使用Eco RI與Xhol限制位置將放大產物次選殖 至哺乳動物表現載體pcDNA3中。將陽性選殖體定序且選擇 一種編碼公開序列之選殖體產生安定之細胞選殖體。 安定轉染： 使用脂轉染胺試劑以10微克NPY5 DNA轉染人類胚胎腎 293(HEK293)細胞。轉染後2日，引發基因選擇（1毫克/毫升） 且隔離數種安定選殖體。一種選殖體進一步用於藥理特徵 化。 放射性酉己位子競爭結合： 藉三次在低滲壓Tris緩衝液（5 mM，pH 7.4，1 mM MgCl2) 中之冷凍/融化循環將表現重組老鼠NPY5-受體之人類胚胎 腎293細胞（HEK293)粉碎，以72,000 X g均化及離心15分 86878 -32- 200412947 鐘。以含25 mM MgCl2與250 mM蔗糖、0.1 mM苯基甲基磺 酉蠢氟、及0.1111]\4 1，10-啡琳，卩117.4之75 111]\/1丁1^緩衝液將 小粒清洗2次，在相同緩衝液中再懸浮，及於-80°C儲存等 份量。使用牛血清白蛋白（BSA)作為標準品，依照Lowry之 方法測定蛋白質。
放射性配位子競爭結合檢驗係在250微升之25 mM Hepes 緩衝液（pH 7·4，2·5 mM CaCl2，1 mM MgCl2，1%牛血清白 蛋白，及0.01%NaN3)中實行，其含5微克蛋白質、100 pM [1251]標記肽丫丫(？丫丫）、及10微升〇“8〇(含增量之未標記測 試化合物）。在22°C培養1小時後，藉由經玻璃纖維濾器過 濾而分離結合及自由配位子。在1 μΜ未標記PYY存在下評 定非指定結合。指定結合定義為全部結合與非指定結合之 差。IC5Q值定義為取代50%之[1251]標記神經肽Υ結合乏拮抗 劑濃度。其係在將結合資料對元/對數轉換後藉線性迴歸分 析測定。
在以上測試中使用代表性本發明化合物作為測試化合物 得到之結果示於下表： 化合物 NPY5-R(老鼠） IC5〇 (nM) (2-氯-苯基)-[2-(3-三氣甲基苯基胺基)-魂吐-5-基]-甲酮 (實例29) 8 3-[5-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基胺基]-苯甲腈 (實例8) 66 86878 -33- 200412947 _{3-[5-(2-甲基苯甲醯基y噻唑_2_基胺基]_苯 恥 基}-乙酮 (實例61) 上述化合物具有低於1000 nMtWw值；較佳化合物具有 低於100 nM&IC5G值，特別是低於10 nM。最佳化合物具有 低於2 nM之^⑼值。這些結果已藉由使用以上之測試而 得。 口 一式Ϊ化合物及其醫藥可接受鹽與酉旨可作為醫藥劑（例如，醫 本製卩α <形式）。此醫樂製品可内部投藥，如口服（例如，藥 錠、:塗覆藥錠、糖衣藥丸、硬與軟膠囊、溶液、乳液、： 懸子R形式）、鼻部（例如，鼻部噴液之形式）、或直腸（例 士栓形式）。然而，此投藥亦可非，經腸胃地進行，如 肌内或靜脈（例如，注射溶液之形式）。 為了製造藥錠、塗覆藥錠、糖衣藥丸、與硬
=嶋可接受鹽與§旨可以醫藥上惰性之無機或有： …里例如，可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、、典 ::硬脂酸或其鹽等作纖、糖衣藥丸、與硬膠囊之I 固之適當佐藥為，例如’蔬菜油、壞、脂防、半 口心、物貝與液態多醇等。 用於製造溶液與糖漿之適當 薦糖、轉化糖、葡萄糖等。 夕％、 注射溶液用 > … # <备佐樂為，例如，水、醇、多醇、甘 油、疏菜油等。 吁甘 栓劑用之搞去# # 备佐樂為，例如，天然或硬化油、蠟、脂 86878 -34- 200412947 妨、半固態或液態多醇等。 此外’此醫藥製品可含防腐劑、溶解劑 貝、安定劑、潤濕劑、乳化劑、甜化南黏度曰力物 劑、改變滲it κ _、_ n 户耆色劑、碉味 亦可… ㈣、罩護劑、或抗氧化劑。其 各/、他< /口療上有價值物質。 依照本發明，式；[化合物及 炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰鹽可用於關節 肥脒、猫.、、、、 竭、及特別是飲食失調與 <預防及治療。劑量可在雇泛 夂姓a冰、. 一 '^限制内改，變，而且在 疋6形當然符合個別之需求。一 + 之情形，每公斤體重約毫克至2又：’在口服投藥 一 克0笔克，較佳為每公斤體 ^〇·5毫克至4毫克（例如，每人約3〇〇毫克）之每日劑量， 刀成較佳為1-3次個別劑量（例如’其可包括相同之量），應 為適田的。’然而’在其為指示時顯^可超過上示之上限。 、本發明在以下藉實例描述，其不具限制特徵。
實例A 脲
甲胺基亞甲基-3-(3-甲磺酿基-苯基硫 Η 〇/?Χ>Νϊ
I Ν、 將5·87克（36毫莫耳）之異硫氰酸苯甲酯逐滴加入7 47克（36 *莫耳）之3-甲基磺醯基苯胺氫氯酸鹽與6·15毫升之二異丙 基乙胺於75毫升之THF之溶液，而且在室溫攪拌丨小時。在 低壓下去除揮發物且殘渣以二乙醚處理。將沈殿過濾、，乾 燥及溶於100毫升之THF與130毫升之甲醇。加入於45毫升 86878 -35 - 200412947 水中之1 8克（13 0毫莫耳）碳酸鉀且在室溫將混合物攪拌24小 時。將反應混合物濃縮且以水稀釋。將沈澱過濾，以二乙 鍵/乙醇清洗及乾燥。將粗固體溶於50毫升之二甲基甲酸胺 一甲基縮醛，而且加熱至90°C 3小時。將沈澱過滹，以THF 清洗及乾燥而得9.3克（90%)之標題化合物如白色固體。 HNMR (250MHz-DMSO-d;6):5= 10.75 (s，br，1H，NH)， 8.78 (s5 1H? H-2)? 8.57 (s3 br5 1H5 H-4), 7.72 (s? br5 1H? H- 6)，7.53 (m，2H，H-5 / N=CH)，3·23 (s，3H，CH3)，3.17 (s， 3H，20 〇CH3)，3 09 (s，3H，OCH3)。 MS (m/e): 286.2 (M+H? 100%)
實例B
(2-氟-苯朞）-[2-(3-甲磺醯基-苯基胺基噻唑巧_基]•甲酮 將28¾克（0.13¾莫耳）之2-氟苯醯溴加入37毫克（〇13毫莫 耳）〈1-二甲胺基亞甲基_3-(3_甲磺醯基_苯基）_硫脲衿毫 升之DMF之溶液，而且在室溫將混合物攪拌16小時。加入 17¾克（0· 13*莫耳）之二異丙基乙胺且使混合物接受逆相製 備性HPLC分離，其係以乙腈/水梯度溶離，在將產物部份莰 發後產生38.5毫克（79%)之標題化合物。 … 1-H-NMR (500MHz-DMSO):5 - 8.31 (s? br5 1H) H>2) η 8g
(s，br，1H，H_4)，7.78 (s，br，1H，H_6)，7.63 (m，4H，H_5 / H 3’ / Ηϋ 峻-H)，7·37 (m，2H，H_4f / H_5,)，a (s，m 86878 -36- 200412947 3H，CH3)。 MS (m/e): 377.4 (M+H，100%)
實例C 1-(2-氰基·吡啶4-基）_3_二甲胺基亞甲基-硫脲
依照實例1之步驟，由2-氰基4比淀-4-基-胺合成標題化八 物，MS (m/e): 234.2 (M+H，100%)。
實例D 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰基-苯基）-硫脲
.知3克（16.9¾莫耳）之1-(3 -氰基苯基）-2-硫脲與2〇亳升之
N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之混合物加熱至i〇〇t： 1小 > ) 時。在揮發物蒸發後，將沈澱懸浮於DCM中，過濾及乾燥 而產生3.56克（91%)之標題化合物。 1-H-NMR (400MHz-DMSO-d6):(5= 10.6 (s，br，1H，NH)， 8.76 (s5 1H5 CH)5 8.10 (d, br5 2H5 Ar-H), 7.48 (s? br? 2H? Ar- H)，3.23 (s，3H，CH3)，3.08 (s，3H，CH3)。 5 MS (m/e): 233.1 (M+H，100%)
實例E 卜二甲胺基亞甲基-3-吡啶-3-基-硫脲 86878 -37- 200412947 依照實例4之步驟，由p比淀_ 3 _基-硫脲與二甲基甲酸胺二 甲基縮醛合成標題化合物，MS (m/e): 209.2 (M+H，100%)。
實例F 1-二甲胺基亞甲基-3-吡啶-4-基-硫脲
依照實例4之步驟，·由p比凌基-硫脲與二甲基曱酿胺二 甲基縮酸合成標題化合物，MS (m/e): 209.2 (M+H，100%)。
實例G 1-二甲胺基亞甲基_3_(3_溴-苯基）_硫脲
依貫例4之步驟，由3_溴苯基-硫脲與二甲基甲醯胺二甲 基縮酸合成標題化合物，MS (m/e): 286.2 (M+H，100%)。 實例Η 1-二甲胺基亞甲基_3_(3_乙醯基-苯基 >硫脲
86878 -38- 200412947 依照實例4之步驟’由3 -乙酿基苯基-硫脉與二甲基甲醯胺 二甲基if!酸合成標題化合物，MS (m/e): 250.3 (M+H， 100%) ο 實例I ' 1- 一甲胺基亞甲基-3-(3 -乙酸基-苯基）-硫脲
依照貫例4之步驟，由3_甲基苯基_硫脲與二甲基甲酸胺二 甲基縮_合成標題化合物，MS (m/e): 222.3 (M+H，100%)。 實例J ， 2-溴-1-(3-乙基-吡畊-2-基）·乙酮二氫溴酸鹽
將2毫升（40毫莫耳）之溴加:入6克（40毫莫耳）之i-(3 -乙基· 外匕呼_2_基）-乙酮於21毫升之HBr(33%)與7毫升之甲醇之溶 液’而且將混合物加熱至6〇。〇 3小時。在低壓下去除揮發物 後’將殘渣以二乙醚及乙酸乙酯清洗。得到6.4克（41%)之 標題化合物如灰色固體。 MS (m/e): 229.1 (M+H，100%)。 實例K 86878 •39- 200412947 2 /穴1 (3_甲基_吡畊_2-基）-乙酮二氫溴酸鹽
Br、/〜/々Μ N, 依照實例4之步驟，由卜（3·甲基令井-2-基）-乙酮與HBr/ 溴以55%產率合成標題化合物如灰色固體。MS (m/e): 215·〇 (Μ+Η，100%) 〇
實例L 2-溴-W4_甲基-吡啶_3_基)_乙酮二氳溴酸鹽
依…、貝例4之步驟，由^(肛甲基_吡啶基）_乙酮與ηβ" 次以85/〇產率口成標題化合物如灰色固體。㈣㈣㊁）：214〇 (M+H，100%) 〇 實例Μ 酮 2-溴-1-(2 -乙基-苯基）_乙
在-75 C知44笔升（88晕莫耳）tLDAsTHFi2M溶液繼$ 6.57克（40毛莫耳）之乙基笨甲酸甲酯於⑼毫升之加> 15.2克（88毛莫耳）之二溴乙烷於丨2〇毫升之之溶液。力 7\^ 3 T. 5 _ΐΕ* 丁 $平 i人 ρ、1 ,、f、_、、 级万；己々元乏1·6Μ溶液，而且在30分鐘名 86878 -40- 200412947 在低於-65°C小心地以35毫升之HC1(37%)處理混合物。將混 合物以水及NaHC〇3水溶液清洗，及將有機相以MgSOjfc 燥，過濾，及在低壓下濃縮。殘渣藉急驟管柱層析術在矽 石上分離，其以1:9之乙酸乙酯/己烷溶離兩次而提供3.8克 (41%)之標題化合杨如黃色油。MS (m/e): 227.1 (M+H， 100%)。
實例N 3 -硫脉基-苯續酸胺
將10克（4 8毫莫耳）之3-胺基_苯績 之THF與8.2毫升（48毫莫耳）之n，N-二異丙基乙胺之溶液以 6.45¾升（48¾莫耳）之異硫氰酸苯甲酯處理，及在室溫擅 拌。在悉發至乾後’將殘渣懸浮於二乙醚中。將沈殿過 濾，乾燥及懸浮於1 3 0毫升之甲醇與i 〇 〇毫升之THF中。加 入於45毫升之水之K2C〇3(130毫莫耳）且將混合物在室溫檟 拌60小時。將混合物蒸發至乾且將殘渣以水處理及以乙酸 乙酯萃取。將組合有機層以MgS〇4乾燥，過濾，及蒸發至 乾。在和殘）查懸浮於一乙_中，過滤，及乾燥後，得到8 > 克（76%)之標題化合物如白色固體。 l-H-NMR (300MHz-DMSO-d6):5 = 10·0 (S，br，2H，NH2) 7.94 (d，J = 1.7 Hz，1H，H-2)，7.71 (dd，J = 7.7 Hz，J = 1/ * > 86878 -41 - 200412947
Hz，1H，H-4)，7·56 (m，2H，H-5 / Η爾6)，7.36 (s，br，2H， NH2) ° I ' MS (m/e): 233.1 (M+H，100%) 實例O . N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二甲胺基亞甲基-硫脲基）-苯磺醯胺
將2.3克（9.9毫莫耳）之3-硫脲基-苯磺醯胺與17毫升之N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛之混合物力口熱至9〇°C 2小時。將沈 澱過濾，以1:3之DCM/二乙醚清洗，及乾燥而產生2.8克 (82%)之標題化合物。 1-H-NMR (300MHzrDMSO-d6):5 = 10.7 (s，br，2H，NH2)， 8.77 (s，1H，CH)，8.37 (s，br，1H，CH)，8.17 (s，br，1H，H-2)， 7·58 (m，1H，H-4)，7.40 (m，2H，H-5 / H-6)。 MS (m/e): 340.2 (M+H, 100%)
實例P 3_(5_苯申醯基-嘧唑_2_基胺塞）_苯磺醯胺
將44毫克（〇·13毫莫耳）之冰二甲胺基亞甲基_3_(3_二甲胺 基亞甲基_硫脲基）_苯磺醯胺與26毫克（〇·13毫莫耳）乏苯醯溴 於0.8毫升之DMF之混合物在室溫攪拌16小時。加入ok毫 86878 -42- 200412947 升之HCl (37%)且將混合物在100°C攪拌69小時。在加入〇12 毫升之N，N-二異丙基乙胺後，使混合物接受逆相製備性 HPLC分離，其係以乙腈/水梯度溶離。將產物部份蒸發而產 生6毫克（13%)之標題化合物。 1-H-NMR (SOOMHz-DMSO): 5 = 11.25 (s5 br5 1H? NH) 8 25 (s，1H，H-2)，7.90 (s，1H，噻唑 H)，7·85 (m，3H，Ph)，7·6〇 (m，5H，Ph)，7.40 (s，br，2H，NH2)。 MS (m/e)·· 358 (M-H，100%) 實例Q(表中之實例ill) 3-[4-甲基-5-(2_三氟甲基-苯甲醯基）_噻唑_2_基胺基苯甲腈 在〇°c將於1〇毫升之THF中之473毫克之乙脒氫氯酸鹽力1 入801¾克（5¾莫耳）之3-氰基苯基硫異氰酸酯於5毫升之 NaOH之混合物，及在0它攪拌16小時。將混合物以乙酸乙 酯萃取，而且將組合有機層以MgS〇4乾燥及蒸發至乾。殘 渣藉急騾管柱層析術在矽石上分離，其以1:2之乙酸乙酯/己 烷溶離而產生5 10毫克（47%)之1-(1_胺基·亞乙缔基氰 基-苯基）·硫脲。（MS (m/e): 219.2 (M+H，1〇〇%))。將 5〇毫克 (0.23¾旲耳）之W1_胺基_亞乙晞基）_3_(3_氨基苯基）_硫 服、92毫克（0·345毫莫耳）之2•溴4分三氟甲基·苯基乙 酮、與48微升之三乙胺於1毫升乙醇之混合物在室溫攪拌16 小時m合物以甲醇稀釋且直接接受逆相製備性肌〔分 離，其係以乙腈/水梯度溶離。將產物部份蒸發而產生ι〇·4 笔克（12%)之標題化合物。（MS (m/e): 386·2 (Μ·Η，⑽。/〇)) 依…、男例Β，由1-二甲胺基亞甲基_硫脲與α _溴酮合成其 86878 -43- 200412947 他之胺基噻唑衍生物。結果包含於以下含實例1至實例97及 實例112之表列中。 依照實例P，由1 -二甲胺基亞甲基-硫脲與α -溴酮合成其 他之胺基噻唑衍生物。結果包含於以下含實例98至實例110 之表列中。 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 1 1- 二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-豕基)-硫〗尿與2-〉臭-1 -奈- 2- 基-乙酮(商業可得） 355.4 3-[5-(莕-2_羰基)-噻唑-2-基胺基]-苯甲腊 354.2 Μ-Η 2 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-^ 基-苯基)-硫|尿與苯酿溴(商 業可得） 305.4 3-(5-苯甲醯基-遠峻-2-基胺基)-苯甲腈 304.1 Μ-Η 3 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氣 基-苯基)-硫月尿與2-溴-1-對甲 苯基-乙酮(商業可得） 319.4 3-[5-(甲基-苯甲醯基)-嘧唆-2-基胺基]-苯甲腈 318.2 Μ-Η 4 1-二甲胺基亞甲基各(3-甲 續驢基-苯基)-硫1尿與苯驢溴 (商業可得） 385.4 [2-(3-甲磺醯基-苯基胺 基)-噻唑-5-基]-苯基-甲 酮 357.1 Μ-Η 5 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 氧基-冬基)-硫月尿 (US4532348)與苯醯溴(商業 可得） 310.4 [2-(3-曱氧基-苯基胺 基)-嘧唑-5-基]-苯基-甲 酮 309.1 Μ-Η 6 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氣甲基-苯基)-硫脈(商業可 得)與苯醯溴(商業可得） 348.3 苯基-[2-(3-二氟甲基-苯 基胺基)-嘧唑-5-基]-苯 基-甲酮 349.3 Μ-Η 7 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-^ 基-私基)-硫|尿與2->臭-1-(3_ 甲氧基-苯基)-乙酮(商業可 得） 335.4 3-[5-(3-甲氧基-苯甲醯 基)-\j塞吐-2-基胺基]本 甲腈 334.2 Μ-Η 86878 -44- 200412947 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 8 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脉與2_ 臭-1 -(4_ 氟-苯基)-乙酮(商業可得） 323.4 3-[5-(4-氟-苯甲醯基> 隹唆-2-基胺基]-苯甲腊 322.2 Μ-Η 9 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氣 基-苯基)-硫爿尿與2- 7臭-1 -(4-氯-苯基)-乙酮(商業可得） 339.8 3-[5-(4-氯-苯甲醒基)_ 口塞峻-2-基胺基]-苯甲月膏 338.1 Μ-Η 10 1- 二甲胺基亞甲基-3-(3,5-二 氯-苯基)-硫脲(商業可得)與 2- 溴-1 -(2-氟-苯基)-乙酮(商 業可得） 367.2 [2-(3,5-二氯-苯基胺基)-隹。坐-5-基]-(2-氣-苯基)· 甲酮 365.0 Μ-Η 11 1- 二甲胺基亞甲基-3-(3,5-二 氯-苯基)-硫脲(商業可得)與 2- 溴小(2-氯-苯基)-乙酮(商 業可得） 383.7 (2-氯-苯基)-[2-(3,5-二 氣-本基胺基)-p塞吐-5_ 基]-甲酮 383.1 Μ-Η 12 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-^ 基-苯基)硫脉與2- 7臭-1 -(4_ >臭-苯基)-乙酮(商業可得） 384.3 3-[5-(4->臭-苯甲酉藍基)-ρ塞嗤-2-基胺基]-苯甲腊 384.1 Μ-Η 13 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氣 基-苯基)-硫脉與2- >臭-1 -(3_ 氯-苯基)-乙酮(商業可得） 339.8 3-[5-(3-氯-苯甲醯基)- π塞峻-2-基胺基]-苯甲月青 338.1 Μ-Η 14 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-冬基)-硫服與2-溪-1 -(2_ 氟-苯基)-乙酮(商業可得） 323.4 3-[5-(2-氟-苯甲醯基)- 碟^7坐-2-基胺基]-苯甲腊 322.2 Μ-Η 15 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脉與2- >臭-1 -(3 _ 氟-苯基)-乙酮(商業可得） 323.4 3-[5-(3-氟-苯甲醯基)- 嘧唑-2-基胺基]-苯甲腈 322.3 Μ-Η 16 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-甲氧基-苯基)-乙酮(商業可 得） 335.4 3-[5-(2-甲氧基-苯甲醯 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 甲腈 334.2 Μ-Η
86878 -45- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 17 ^二甲胺基亞曱基；(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(3 -三氟甲基-苯基)-乙_ (WOO 144201) 373.4 3-[5-(3-三氟甲基-苯甲 醯基 > 嘧唑-2-基胺基]-苯甲腈 372.2 M-H 18 1-二甲胺基亞甲基-3-(3•氰 基-苯基)-硫腸與2-溴-1 _(2_ 氯-苯基)-乙酮(商業可得） 339.8 3-[5-(2-氯-苯甲酿基)_ 嘧唑-2-基胺基]-苯甲腈 338.0 M-H 19 1-二甲胺基亞甲基-3-(3_氰 基-苯基)-硫服與2-溴-1 -(3 一 溴-苯基)-乙酮(商業可得） 384.3 3-[5_(3_溴·苯曱醯基)- 嘧唑-2-基胺基]-苯甲腈 384.1 M-H 20 1-二曱胺基亞甲基_3-(4·氯-苯基)-硫脲(商業可得)與2-溴小(2_氟-苯基)_乙酮(商業 可得） 332.8 [2_(4-氯_苯基胺基)-違 冬5-基]-(2-氟-苯基)-甲 酮 332.2 M+H 21 1-二甲胺基亞甲基冬(4-氯_ 苯基)-硫朋：(商業可得)與2-溴小(4_氟-苯基)_乙酮(商業 可得） 349.2 (2-氯-苯基H2-(4-氯-苯 基胺基)-嘧唑-5-基]-甲 酉同 349.2 M+H 22 1-二甲胺基亞甲基_3-(3-三 氟•甲基-苯基)-硫服(商業可 得)與2-溴-1-(4-甲基-苯基)_ 乙酮(商業可得） 362.4 對甲苯基-[2-(3-三氟甲 基-丰基胺基)-p塞峻-5_ 基]_甲酮 363.0 M+H 23 1_二曱胺基亞甲基_3_(3·三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2_溴小(4_氟-苯基)_乙 酮(商業可得） 366.3 (4-氟-苯基)-[2-(3-二氟 甲基-苯基胺基)-噻唑-5-基]-甲酮 367.1 M+H 24 1-'一甲胺基亞甲基-3-(3-: 氟甲基-苯基)·硫脉(商業可 得)與2_溴小(3-甲氧基_苯 基)-乙嗣(商業可得） 378.4 (3-甲乳基-苯基)_[2-(3_ 三氟甲基-苯基胺基 唑-5-基]-甲酮 379.2 M+H 86878 -46 - 25 28 29 30 31 86878 合成自 -二甲胺基亞甲基二 氣甲基-冬基)-硫月尿(商業可 得)與2-溴-1-(3-氯·苯基)_乙jgcwt^r#) ι_二甲胺基亞甲基_3-$_ 氣甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2_溴_1-(2-氟苯基)_乙 i同(商業可得） 甲胺基亞甲基 氣甲基_苯基)_硫j尿(商業可 知)與2_溴-1_(3_氟-苯基)_乙 業可得） L二甲胺基亞甲基_3_(3_三 氟甲基-苯基)-硫脉(商業可 得)與2_溴_1_(2_曱氧基_苯 產jl乙酮(商業可得） 甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基·苯基)-硫脉(商業可 得)與2-溴小(2-氯-苯基乙 酮(商業可得） 1_二甲胺基亞甲基_3_(3_三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-1-(3·溴-苯基)_乙 1_一甲胺基亞甲基_3_?比淀-4-基-硬脲與2_溴-1-(2-甲基_ 乙酮(WO9907666) 卜一甲胺基亞甲基-3-p比淀· 4-基-硫脲與2-溴-1 -(2,4-二 商業可得）
MW 名稱 382.8 (3-氯-苯基)_[2-(3-三氟 甲基-苯基胺基)-噻唑_ 5-基]·甲酉同 366.3 (2_氟·苯基)_[2_(3_三氟 甲基-苯基胺基)^塞也 5-基]-甲酮 366.3 (3-氟-苯基)-[2-(3-三氣' 甲基-苯基胺基)-p塞嗤_ 5-基]-甲酉同 實測質 量
383.2 M+H
367.1 M+H
367.1 M+H 378.4 (2-甲氧基-苯基)_[2-(3_ 三氟甲基-苯基胺基) 唑-5-基]-甲酮 382.8(2-氯-苯基)_[2_(3-三氟 甲基-苯基胺基)-噻唑-基]-甲嗣 427.2 (3-溴-苯基)-[2-(3-三氟 甲基-苯基胺基)-禮吐-5-基]-甲酮 295.4 [2七比咬-4-基胺基)-p塞 唑基]-鄰甲苯基-甲 酮 350.2 (2,4-二氯-苯基)_[2-(吡 淀-4-基胺基)-p塞峻-5-基]-甲酮
379.2 M+H
383.1 M+H
427.2 M+H
296.2 M+H
350.2 M+H
32 -47- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 33 1_一甲胺基亞甲基-3-外1：淀-4-基-硫脲與2-溴-1 _(2,4-二 甲基-苯基)_乙酮(商業可得） 309.2 (2,4-二甲基-苯基)-|> (p比淀-4-基胺基塞口坐-5-基]-甲酮 310.2 M+H 34 1-一甲胺基亞甲基-3-p比淀_ 4-基-硫脲與2-溴-1 -(2-硝基_ 苯基)-乙酮(商業可得） 326.3 (2-硝基-苯基>[2-(吡啶-4-基胺基)-隹峻-5-基]_ 甲酮 327.2 M+H 35 1-二甲胺基亞甲基_3-(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1-淀-2-基-乙酉同(商業可得） 306.3 3-[5七比淀-2-談基塞 峻-2-基胺基]-苯甲腊 307.2 M+H 36 1-二甲胺基亞甲基各(3•氰 基-苯基)_硫脲與2_溴-1-P比 啶各基-乙酮(商業可得） 306.3 3-[5_(V比淀_3_幾基)塞 唑-2-基胺基]-苯甲腈 307.2 M+H 37 1-二甲胺基亞甲基-3-(3_氰 基-冬基)-硫脉與2_漠-1 比 淀-4-基-乙酉同(商業可得） 306.3 3-[5-(吡啶-4-羰基)-嘧 唑-2-基胺基]-苯甲腈 307.2 M+H 38 1-二曱胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脉與2-溴-1 -(2-甲基_苯基)-乙酮 (WO9907666) 319.4 3-[5-(2-甲基-苯甲醯 基)-碟唑冬基胺基]-苯 甲腈 320.3 M+H 39 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫1尿與2-溴-1 -(環 己基)-乙酮(W09940088) 311.4 3-(5-環己烷羰基-嘍吐· 2-基胺基)-苯甲腈 312.2 M+H 40 1-二甲胺基亞甲基各(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2,4-二氯-苯基)-乙酮(商業可得） 374.3 3-[5-(2,4-二氯-苯甲醯 基)-噻吐-2-基胺基]_苯 甲腈 374.2 M+H 41 1_二甲胺基亞甲基各(3_氰 基-苯基)·硫膽與2-溴_1-(2,4_ 二甲基-苯基)-乙酮(商業可 得） 333.4 3-[5-(2,4-二甲基-苯甲 醯基)-噻唑-2-基胺基> 苯甲腈 334.2 M+H
86878 -48- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 42 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-硝基-苯基)-乙酮(商業可得） 350.4 3-[5-(2-硝基-苯甲酸 基)_噻唑-2-基胺基]-苯 甲腈 351.3 M+H 43 1-二甲月安基亞甲基-3-(3-甲 氧基-苯基硫脲 (US4532348)與 2-溴_ 1 _(2-氟-苯基)-乙酮(商業可得） 328.4 (2-氟-苯基)_[2-(3·"甲氧 基-苯基胺基)-p塞峻_5_ 基]-甲酮 327.2 M-H 44 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 氧基-苯基)-硫月尿 (US4532348)與 2-溴小(2-甲 基-苯基)-乙酮(WO9907666) 324.4 [2-(3_甲氧基-苯基胺 基)-噻唑-5-基]-鄰甲苯 基-甲酮 323.3 M-H 45 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 氧基-苯基)-硫脲 (US4532348)與 2-溴-1-(2,4- 二甲基-苯基)-乙S同(商業可 得） 338.4 (2,4-二甲基-苯基)-[2-(3-甲氧基-苯基胺基)_ 嘧唑-5-基]-甲酮 337.1 M-H 46 1-二甲月安基亞甲基-3-(3-甲 氧基-苯基)-硫脲 (US4532348)與 2-溴-1_(2-石肖 基-苯基)-乙酮(商業可得） 355.4 [2-(3-甲氧基-苯基胺 基)-隹嗤-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮 354.1 M-H 47 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-1比淀-4-基-乙酮 (商業可得） 349.3 口比淀-4-基_[2_(3_三氣甲 基-苯基胺基)-噻唑-5-基]-甲酮 348.2 Μ-Η 48 1-二甲胺基亞甲基-3^^ 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-1-(2-甲基-苯基)_ 乙酮(商業可得） 362.4 鄰甲苯基-[2-(3-三氟甲 基-苯基胺基 > 噻唑-5-基]-甲酮 361.1 M-H
86878 -49- 200412947 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 49 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基·苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-1 -(環己基)-乙酮 (W09940088) 354.4 玉哀己基-[2-(3-三氟甲基_ 冬基胺基)-τΙ塞^坐-5_基]_ 甲酮 353.2 Μ-Η 50 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-l-(2,4-二氯-苯 基)-乙8同(商業可得） 417.2 (2,4-二氯-笨基)-[2-(3_ 二氟甲基-苯基胺基)-碟 唑-5-基]-甲酮 417.2 Μ-Η 51 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2_>臭-1-(2,4-甲基-苯 基)-乙酮(商業可得） 376.4 (2,4-二甲基-苯基)-[2_ (3-二氟甲基-苯基胺 基)-噻唑-5-基]-甲酮 375.3 Μ-Η 52 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2- >臭-1 -(2-硝基-苯基)_ 乙酮(商業可得） 393.3 (2-硝基-苯基)_[2-(3-三 氟甲基-苯基胺基)-峰 π坐-5-基]-甲酉同 392.1 Μ-Η 53 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氣- 苯基)-硫脲(商業可得)與2->臭-1-(2-氣·苯基)_乙酮(商業 可得） 316.3 (2-氟r苯基)-[2-(3 -氟-苯 基胺基生-5-基]-甲 酮 317.2 Μ+Η 54 1-二甲胺基亞甲基-3_(3_氟-苯基)-硫脲(商業可得)與2->臭-1-(2-甲基-豕基)-乙酉同 (WO9907666) 312.4 [2-(3-氣-苯基胺基塞 唑-5-基]-鄰甲苯基-甲 酮 313.2 Μ+Η 55 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氟· 苯基)-硫Fκ(商業可得)與2->臭-1-(2-氯-苯基)-乙銅(商業 可得） 332.8 (2-氯-苯基)-[2-(3-氣-苯 基胺基塞唆-5-基]-甲 酮 333.2 Μ+Η
86878 -50- 200412947 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 56 1-二甲胺基亞甲基各(3•溴- 359.2 [2-(3-溪-苯基胺基)-。塞 361.1 苯基)-硫脲與苯醯溴(商業可 哇-5-基]-苯基-甲酮 M+H 得） 57 1-二甲胺基亞甲基-3-(34臭- 373.3 [2-(3-溴-苯基胺基)-嘍 373.0 苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-甲 竣-5-基]-鄰甲苯基-甲 M+H 基-苯基)-乙酮(WO9907666) 酮 58 1-二甲胺基亞甲基-3_(3-溴_ 393.7 [2-(3 -溴苯基胺基)-口塞 393.4 苯基)-硫脉與2-溴-1 -(2-氯- 口坐-5-基]-(2-氯-苯基}甲 M+H 苯基)-乙酮(商業可得） 酮 59 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-溴- 387.3 [2-(3->臭-苯基胺基)-p塞 387.2 苯基)_硫脲與2-溴-1 -(2,4-二 唑-5-基]_(2,4_二甲基-苯 M+H 甲基-苯基)-乙酮(商業可得） 基)-甲酮 60 1-二甲月安基亞甲基-3-(3-乙 340.4 1-{3-[5-(2-氟-苯甲醯 341.2 醯基-苯基)·硫脲與2_溴-1- 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 M+H Ο氟-苯基)-乙酮(商業可得) 基}-乙酮 61 1-二甲胺基亞甲基-3_(3-乙 336.4 1-{3-[5-(2-甲基-苯甲醯 337.2 醯基-苯基)-硫脲與2-溴一 1 _ 基)-口塞口坐_2_基胺基]-苯 M+H (2_甲基·苯基)-乙酮(商業可 基卜乙酮 得） 62 1_二甲胺基亞甲基-3-(3-乙 356.8 1-{3-[5-(2-鼠-苯甲酉盛 357.2 醯基-苯基)-硫脲與2_溴-1_ 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 M+H (2_氟_苯基)_乙酮(商業可得、 基}-乙酮 63 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-乙 350.4 1-{3-[5-(2,4-二甲基-苯 351.3 醯基-苯基)-硫爿尿與2-溴-1- 甲醯基)-嘧唑-2-基胺 M+H (2,4_一甲基·"苯基)-乙酉同(商 基]-苯基}-乙酉同 業可得） 64 1-一甲胺基亞甲基-3-p比口定_ 299.3 (2_氟-苯基)_[2十比淀_3_ 300.4 3 _基-硫脲與2-溴-1 -(2-氟一苯 基胺基)-p塞峻-5-基]-甲 M+H 基)-乙酮(商業可得） 酮
86878 -51 - 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 65 1-二甲胺基亞甲基-3-吡啶-3-基-硫脲與2_溴-1 -(2·甲基· 苯基)_ 乙酮(WO9907666) 295.4 [2七比淀-3-基胺基)-P塞 ^坐-5-基]-鄰甲苯基-甲 酉同 296.3 M+H 66 二甲胺基亞甲基-3-吡啶-3-基-硫脲與2-溴-1 -(2-氯-苯 基)-乙酮(商業可得） 315.8 (2-氯-苯基)-[2十比淀-3-基胺基)_嘧唑-5-基]-甲 酮 316.2 M+H 67 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(3 -甲基-峨畊-2-基)-乙酮二氫 溴酸鹽 321.4 3-[5-(3-甲基-吡畊-2-羰 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 甲腈 320.2 M-H 68 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴小(3 -甲基-叶基)-乙酮二氫 溴酸鹽 335.4 3-[5-(3-乙基-π比呼-2-裝 基)-嘧咬-2-基胺基]-苯 甲腈 334.2 M-H 69 1-二甲胺基亞甲基-3-(3_氰 基-苯基)-硫脲與2-(臭-1-(3-甲基-嘧吩-2-基)-乙酮 (EP432040) 325.4 3-[5-(3-甲基-違吩-2-羰 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 甲腈 324.2 M-H 70 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氰 基-苯基)-硫|尿與2-溴-1 -(2-乙基-苯基)-乙酮 333.4 3-[5-(2-乙基-苯甲醯 基)-嘧唑-2-基胺基]-苯 甲腈 332.2 M-H 71 1-二甲胺基亞甲基-3_(3-氰 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2_ 三氟甲基·苯基)-乙酮 (EP432040) 373.4 3-[5_(2-三氟甲基-苯甲 醯基)-嘧唑-2-基胺基]- 苯甲腈 372.2 M-H 72 1-二甲胺基亞甲基各(3•氰 基-苯基)-硫|尿與2-溴小(3_ 甲基-ρ比淀-2-基)-乙酉同 (WO9935130) 320.4 3-0(3-甲基4啶-2-羰 基)_嘧唑-2-基胺基]-苯 甲腈 319.1 M-H 86878 -52- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 73 1-二甲胺基亞甲基 基-苯基)-硫脉與2->臭-1-(2_ 甲基比淀-3-基)-乙酉同(J. Heterocycl. Chem. 1978, 15， 217) 320.4 3-[5-(2-甲基-峨啶-3-羰 基)-遠α坐-2-基胺基]•苯 甲腈 319.2 M-H 74 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-氣 基-苯基)-硫月尿與2-溪-1 -(2,5_ 二甲基塞吩-3-基)-乙酉同 (W09921845) 339.4 3-[5-(2,5-二甲基-嘧吩- 3-羰基)-嘧唑-2-基胺 基]-苯甲腈 338.1 M-H 75 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴-1-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(EP432040) 368.4 (3-甲基-魂吩-2-基)-[2_ (3-二氟甲基-苯基胺 基)-嘧唑-5-基]-甲酮 367.1 M-H 76 1_二甲胺基亞甲基各(3_三 氟曱基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-、/臭-1-(2-乙基-苯基)-乙酮 376.4 (2-乙基·苯基)-[2-(3-二 氣甲基-苯基胺基塞 唑-5-基]-甲酮 375.3 M-H 77 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與臭-1-(2-三氟甲基-苯 基)-乙酮(EP432040) 416.3 (2-二氣甲基-苯基)-[2_ (3-三氟甲基-苯基胺 基)-嘧唑-5-基]-甲酮 415.2 M-H 78 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-溴小(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(WO9935130) 363.4 (3-甲基—比啶-2-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基胺 基)-嘍唑-5-基]-甲酮 362.1 M-H 79 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 氟甲基-苯基)-硫脲(商業可 得)與2-澳-l-(2,5-二甲基-p塞 吩-3-基)-乙酮(W09921845) 382.4 (2,5-二甲基-口塞吩-3-基) [2-(3-二氟甲基-苯基胺 基)-嘧唑-5-基]-甲酮 381.2 M-H 86878 -53 - 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 80 1-一甲胺基亞甲基-3-(3-甲 基-苯基)-硫脲與2-溴_ 1 -(2-甲基-苯基)-乙酮 (WO9907666) 308.4 鄰甲苯基-(2-間甲苯基 胺基_嘧唑-5-基)-甲酮 307.2 M-H 81 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-乙基-苯基)-乙酉同 322.4 (2-乙基-苯基)-(2-間甲 苯基胺基-p塞峻-5-基)_ 甲酮 321.2 M-H 82 1-二甲胺基亞甲基-3_(3_甲 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-三氟甲基-苯基)-乙酉同 (EP432040) 362.4 (2_間甲苯基胺基-嘧唑-5-基H2-三氟甲基-苯 基)-甲酮 361.0 M-H 83 1-二甲胺基亞甲基-3·(3-甲 基-苯基)-硫脲與2-溴-1 -(2-氟-苯基)-乙酮(商業可得） 312.4 (2-氟-苯基)-(2-間甲苯 基胺基-嘧唑-5-基)-甲 酮 311.1 M-H 84 1-二曱胺基亞甲基_3_(3一甲 基-苯基)-硫ϋ尿與2-溴-1 -(2-氯-苯基)-乙酮(商業可得） 328.8 (2-氯-苯基H2-間甲笨 基胺基-嘧唑-5-基)-甲 酮 327.1 M-H 85 1-二甲月安基亞甲基-3-(3-甲 基-苯基)-硫脲與2·溴小(2-甲氧基-苯基)-乙酿1(商業可 得） 324.4 (2-甲氧基-苯基)-(2-間 甲苯基胺基-嘧唑-5-基)-甲酮 323.2 M-H 86 1-二甲胺基亞甲基_3-(3-甲 基-苯基)-硫赚與2-溴-1 -(2,5_ 二甲基-p塞吩_3_基)-乙gg (W09921845) 328.5 (2,5-二甲基-嘧吩-3-基)-(2-間甲苯基胺基-嘧嗤-5-基)-甲酮 327.2 M-H 87 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 磺醯基-苯基)-硫脲與2-溴]_ (2_甲基-苯基)_乙酮(商業可 得） -----— 372.5 [2-(3-甲磺醯基-苯基胺 基)塞吃基]-鄰甲苯 基-甲酮 --------- 371.1 M-H 86878 54- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 88 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 磺醯基-苯基)-硫脲與2-溴+ (2_乙基-苯基)-乙嗣(商業可 得） 386.5 (2-乙基-苯基)-[2-(3-甲 磺醯基-苯基胺基)-噻 峻-5-基]-甲酮 385.1 M-H 89 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 續驗基-苯基)-硫脲與2-溴-1 _ (2-二氣甲基-苯基)-乙酉同 (EP432040) 426.4 [2-(3-甲磺醯基-苯基胺 基)_P塞吐_5_基]_(2-三氟 甲基-苯基)-甲酉同 425.2 M-H 90 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 續酸基-苯基)-硫脲與2-溴-1 _ (2-氯·苯基)-乙酉同(商業可得） 392.9 (2-氯-苯基)-[2-(3-甲續 醯基-苯基胺基> 嘧唑-5-基]-甲酉同 391.0 M-H 91 1-二甲胺基亞甲基_3_(3_甲 續驗基-苯基)-硫腸與2_溴-1 _ (4-甲基-p比淀-3-基)_乙酮 373.5 [2-(3-甲磺醯基-苯基胺 基)-嘧唑-5-基]-(4-甲基-吡啶-3-基)-甲酮 372.1 M-H 92 1-二甲胺基亞甲基-3_(3-甲 續酿基-苯基)-硫脲與2-溴小 (2,5-二甲基-遽吩_3-基)_乙 酮(W09921845) 392.5 (2,5-二甲基口塞吩一3-基)-[2-(3-甲磺醯基-苯基胺 基塞唑-5-基]-甲酮 391.0 M-H 93 1 -(2-氨基^比淀-4-基)_3 -二甲 胺基亞甲基-硫脲與2-溴-1-(2_乙基苯基)_乙酉同 334.4 4-[5-(2-乙基-苯甲驗 基)-噻唑-2-基胺基]_峨 淀，2-赌 333.1 M-H 94 1-(2_氯基比淀-4-基)-3-二甲 胺基亞甲基-硫ϋ尿與2-溴-1-(3_甲基比淀-2~基)_乙酮 (WO9935130) 321.4 4_[5-(3-甲基_口比淀一2·«幾 基)-噻唑-2-基胺基]-吡 淀-2-腊 320.2 M-H 95 1-(2-氯基4比淀·*4-基)-3-二甲 胺基亞甲基-硫脲與2-溴小 (2-甲基-苯基)-乙酉同 (WO9907666) 320.4 4-[5-(2-甲基-苯甲酉嚴 基)-p塞吨_2_基胺基]-p比 淀-2-腈 319.1 M-H
86878 -55- 200412947 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 96 1-(2-氰基—比啶-4-基>3-二甲 340.8 4-[5-(2-氯-苯甲醯基)- 339.0 胺基亞甲基-硫月尿與2-'/臭-1- 口塞17坐-2-基胺基]比淀-2- M_H (2_氯-苯基)-乙酮(商業可得) 腈 97 1-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-二甲 324.3 4-[5-(2-氣-苯甲驢基)_ 323.3 胺基亞甲基-硫脉與2-澳-1- 魂口坐-2-基胺基]-π比淀-2_ M-H (2_氣-苯基)-乙酉同(商業可得) 腈 98 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 373.5 3-[5-(2-甲基苯甲酉盈 372.1 甲胺基亞甲基-硫膽基)-苯續 基)-ρ塞吐-2-基胺基]-苯 M-H 醯胺與2-溴小(2-甲基-苯 基)-乙酮(WO9907666) 磺醯胺 99 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 387.5 3-[5-(2-乙基-苯甲醯 386.1 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 基)-遠峻-2-基胺基]-苯 M-H 酉藍胺與2->臭-1-(2-乙基-泰 基)-乙酮 磺醯胺 100 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 389.5 3-[5-(4-乡至基-2-甲基-苯 388.1 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 甲醯基)-嘧唑-2-基胺 M-H 醯胺與2-溴小(4·羥基-2-甲 基-苯基)-乙酮(EP1104760) 基]-苯績驢胺 101 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 427.4 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲 427.4 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 驗基)4.坐-2-基胺基]- M-H 酉盈胺與2->臭-1-(2-二氣甲基-苯基)-乙酮(EP432040) 苯續酸胺 102 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 377.4 3-[5-(2-氟-苯甲醯基)- 376.2 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 遠。坐-2-基胺基]-苯續酉藍 M-H 酉&胺與2- >臭· 1 -(2-氟·苯基)-乙酮(商業可得） 胺 103 N-二甲胺基亞甲基_3·(3-二 393.9 3-[5-(2-氯-苯甲醯基)- 392.0 甲胺基亞甲基-硫脉基)-苯續 ^塞。坐-2-基胺基]-苯續驢 M-H 酉藍胺與2- >臭-1 -(2-氯-苯基)-乙酮(商業可得） 胺
86878 -56- 200412947 號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 104 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞甲基-硫脉基)-苯續 醯胺與2-溴-1-(2-甲氧基-苯 基)-乙酮(商業可得） 389.5 3-[5-(2-甲氧基-苯甲醯 基)-遠峻-2-基胺基]-苯 磺醯胺 388.1 Μ-Η 105 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 酉盈胺與2-〉臭-1-(3-氣-苯基)-乙酮(商業可得） 377.4 3-[5-(3-氟-苯甲醯基)-邊>坐-2-基胺基]-苯續酉盡 胺 376.2 Μ-Η 106 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞甲基-硫肠·基)-苯績 ®胺與2->臭-1-(3-氯-苯基)-乙酮(商業可得） 393.9 3-[5-(3-氯-苯甲醯基)- 遽吐-2-基胺基]-苯續酸 胺 392.0 Μ-Η 107 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞甲基-硫脲基)-苯磺 醯胺與2-溴-1 -(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酮 374.4 3-[5-(4-甲基-π比淀-3_援 基)-τι塞咬-2-基胺基]-苯 磺醯胺 373.1 Μ-Η 108 N-二甲胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞甲基-硫月尿基)-苯續 醯胺與2-溴-1-(3-甲基^比淀-2-基)-乙酉同 374.4 3-〇(3-甲基^比啶-2-羰 基)-遠唆-2-基胺基]-苯 磺醯胺 373.1 Μ-Η 109 N-二甲胺基亞甲基-3-(3_二 甲胺基亞甲基-硫脈基)-苯續 醯胺與2-溴-1-(3-乙基-说畊-2-基)-乙酮 389.5 3-[5-(3-乙基-口比 基)-17塞吨-2-基胺基]-木 磺醯胺 387.8 Μ-Η 110 N-二曱胺基亞甲基-3-(3-二 甲胺基亞曱基-硫脲基)-苯磺 醯胺與2-溴小(3 -甲基-噻吩-2-基)-乙酉同 379.5 3-[5-(3-甲基塞吩-2-談 基)-遠吐·2-基胺基]-苯 磺醯胺 378.1 Μ-Η
86878 -57- 200412947
號碼 合成自 MW 名稱 實測質 量 111 (參見實例Q) 3-[4-甲基-5-(2-三氟甲 基-苯甲i盈基)塞峻-2-基胺基]-苯甲腊 112 1-二甲胺基亞甲基-3-(3-甲 基-苯基)-硫I尿與苯醯溴(商 業可得） 苯基-(2-間甲苯基胺基-嘧唑-5-基)甲酮 293.2 M-H
實例A 式I化合物可以本質已知之方式作為用於製造以下組合物 之藥鍵之活性成分： 每錠 活性成分 200 毫克 微晶纖維素 155 毫克 玉米澱粉 25 毫克 滑石 25 毫克 羥丙基甲基纖維素 20 毫克 425 毫克
實例B 式I化合物可以本質已知之方式作為用於製造以下組合物 之膠囊之活性成分： 每膠囊 活性成分 1 0 0 · 0毫克 玉米澱粉 20.0 毫克 乳糖 95.0 毫克 滑石 4 · 5 毫克 -58- 86878 200412947 硬脂酸鎂 0.5 毫克 220.0毫克 86878 -59-

Claims (1)

  1. 200412947 拾、申請專利範園： i 一種式I化合物
    ^R2 R為芳基或雜芳基，其中各芳基與雜芳基之兩個間位置 至少之一經R5取代； R2為氫、烷基或環烷基； R為每燒基、芳基或雜芳基，其中各環烷基、芳基與雜 芳基之兩個鄰位置至少之一經R6取代； R4為氧、烷基或環烷基；： 汉為氫、氰基、三氟甲基、燒基_s〇2_、胺基_S〇2—、鹵 素、燒氧基、烷基羰基、或胺基羰基； R為氫、鹵素、氰基，、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧 基、幾基、或烷氧基羰基； 及其醫藥可接受鹽與酯；其限制條件為&5與R6之一不為 氫。 2 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為氳或甲 基。 ， 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為氫。 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為環己基、奈基、苯基、P比淀基、P比T7井基、與禮吩基之 兩個鄰位置至少之一經R6取代。 86878 200412947 5 ·根據申請專利範圍第i至4項中任一項之化合物，其中R3 為苯基或吡啶基，及其中各苯基與吡啶基之兩個鄰位置 至少之一經R6取代。 6.根據申請專利範圍第！至5項中任一項之化合物，其中r1 為豕基或p比咬基，及其中各苯基或p比淀基之兩個間位置 至少之一經R5取代。 7’根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中Rl 為苯基或外1：淀基，及其中各苯基或。比咬基之兩個間位置 之一係經氰基、三氟甲基、烷基—s〇2_、胺基_S(V、_ 素、燒氧基、烷基羰基、或胺基羰基取代。 8·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R5 為氰基、三氟甲基、烷基-S〇2_、胺基_S〇2_' _素、烷 氧基、燒基羰基、或胺基羰基。 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R5為氰基、三 氣甲基、烷基-S02-、胺基-S02-、或烷基羰基。 1〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R5為氰基、三 氣甲基、甲基-S02-、-NH2_S02-、或甲基羰基。 根據申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物，其中 R為卣素、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烷氧基、羥 基、或烷氧基羰基。 12·根據申請專利範圍第U項之化合物，其中R6為鹵素、三 氟甲基或烷基。 13.
    根據申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其係
    86878 200412947 3-[5-(2-氟-苯甲醯基）-嘧唑-2-基胺基卜苯甲腈； 3_[5-(2-氯-苯甲醯基）-違也-2-基胺基]-苯甲腈； (2 -氯-苯基）-[2-(3-三氣甲基-苯基胺基）-p塞吐基]甲 酮； 3-0(2-甲基-苯甲醯基）-喳唑-2-基胺基]-苯甲腈； 鄰甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基胺基塞峻_5_基卜甲酉同· 1_{3-[5·(2-甲基-苯甲酸基）-p塞吨-2 -基胺基]_苯基丨乙 酉同；
    h[5-(2-乙基-苯甲醯基）-嘧唑-2-基胺基]-苯甲腈； 3-[5_(2-三氟甲基-苯甲醯基）-u塞唑-2-基胺基]-苯甲猜； 3-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基）-嘧唑-2-基胺基]_苯甲腈； [2-(3-甲磺醯基-苯基胺基）-嘧唑-5-基]-鄰甲苯基-甲酉同； (2-乙基-苯基）-[2-(3-甲磺醯基-苯基胺基）-嘍唑_5_基]_甲 酉同；
    4-[5-(2-乙基-苯甲醯基）-噻唑_2_基胺基]_吡啶_2_腈； 4-[5-(2 -甲基-苯甲醯基）-ντ塞η坐-2-基胺基]比淀-2-腈； 3-[5-(2-乙基-苯曱醯基）-嘍唑-2-基胺基]-苯磺醯胺；及 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲醯基塞唑-2-基胺基]-苯磺驢 胺。 14 · 一種製備根據申請專利範圍第1至13項中任一項之化合 物之方法，其包含以下反應之一 a)將如式IIC之化合物在如式id之化合物存在下反應而 得式I化合物 86878 200412947
    其中R至R4如申請專利範圍第i項所定義；
    b)將如式IID之化合物在r2_cho存在下反應而得式〗化合 物’ H\ N III 其中R1、R3與R4如申請專利範圍第！項所定義，及r2表· 示燒基或環燒基。 15. 根據申請專利範圍第丨至13項中任一項之化合物，其係 用於作為治療活性物質。. 16. 根據申請專利範圍第丨至13項中任一項之化合物，其係 用於製備預防及治療因NPY受體失調造成之疾病之醫藥 劑。 17·—種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至13項書儀 中任一項之化合物及治療上惰性載劑。 18·—種根據_請專利範圍第1至13項中任一項之化合物之 用於製備治療及預防關節炎、糖尿病、飲食失調、與肥 胖之醫藥劑之用途。 ： ’ 19·根據申請專利範圍第丨至13項中任一項之化合物，其係 依照申請專利範圍第1 4項之方法製造。 ， 20.:種治療及預防關節炎、糖尿病、飲食失調、與肥胖之 方决，此方法包含投藥有效量之根據申請專利範圍第工 86878 12947
    據申請專利範圍第21項之方法， 其包含對有此須要之人類投 利範園第1至13項中任一項 ’其中脂酶抑制劑為歐 利斯特（orlistat)。 23·根據申請專利範圍第幻或則之方法，其為同時、分離 或循序投藥。 24· 一種根據申請專利範園第！至13項中任一項之化合物之 製造用於治療及預防亦接受以脂酶抑制劑治療之病人肥 胖之醫藥劑之用途。 25·根據申請專利範圍第24項之用途，其中脂酶抑制劑為歐 利斯特（orlistat)。 26.根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其進一步包▲ 治療有效量之脂酶抑制劑。
    27·根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中脂酶抑制 劑為歐利斯特（orlistat)。 86878 200412947 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    86878
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