TW200410962A - Method for preparing fused oxazinones - Google Patents

Description

200410962 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關製備稠合噁嗪酮類之方法。 【先前技術】 製備稠合喔嗪_類之額外方法之需求仍存在。該化合物 包含製備作物保護藥劑、醫藥及其他精密化學品之中間 物。 稠合之噁嗅酮類已經以各種方法製備。例如曾以乙酸酐 處理N·醯基鄰胺基苯甲酸，曾以羧酸酐處理鄰胺基苯甲 酸，及曾在各種脫水劑存在下使鄰胺基苯甲酸與羧酸偶合 (見 G· M. Coppola，《/·#賓^; _ 1999，«563 — 5 88)。稠合之 噁嗪酮類亦已經藉由在鹼存在下，以羧酸氯化物處理鄰-胺 基幾酸製備（例如見Jakob sen等人，生物及醫藥化學2〇〇〇，5, 2803 - 2812及以1：(^3611等人，生物及醫藥化學2〇〇〇，§，2095 -2103)。苯并鳴、嗪酮類亦已經藉由以績酸氯處理羧酸，再以 鄰胺基冬甲¾ι處理製備（見D·V·Ramana及E·Kantharaj(9厂客·

Proced· 1993, 25, 588)。 【發明内容】 本發明係提供一種製備稠合之噁嗪酮類之方法。該方法 包括： (1) 在視情況取代之峨咬化合物存在下，使羧酸與橫牆氯 接觸，磺醯氯與羧酸之公稱莫耳比約為〇 75至i 5 ·， (2) 在視情況取代之吡啶化合物存在下，使（1)中製備之混 合物與鄰-胺基芳系羧酸接觸，磷_胺基芳系羧酸與（1)中進 86287 .12 ;及 [備之混合物中， 酸之公稱莫耳比 料之羧酸之公稱莫耳比約為〇·8至 (3)中額外 至少為約 (3)將額外之續醯氯加至（2)中製令 增加之磺醯氯與（1，）中進料之羧酸 本發明亦關於製備下式ΠΙ化合鉍 其中 之方

•R8 R7 X為N或CR6 ; Y為N或CH ; R1為 H; R2為Ή或 CH3; R為Ck燒基； 烷基或自素； R5為Η，Cm烷基、Cw鹵烷基或鹵素； R及R係獨立為Η、C1 ·4fe基、c!-4鹵燒基、鹵素、CN或 Cle4鹵烷氧基； R8為Η、Cw烷基、C2.4晞基、c2_4炔基、C3-6環烷基、 Ci-4鹵烷基' C2-4鹵烯基、C2_4鹵炔基、c3-6鹵環烷基、鹵 素、CN、N02、氧基、Cw _烷氧基、Cm烷基硫 基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cm烷基胺基、 C2-8二烧基胺基、C3.6環烧基胺基、（Ci-4悦基）(C3-6彡衣 '丨元基） 胺基、C2_4烷基羰基、C2-6烷氧.基羰基、C2-6烷基胺基羰 86287 200410962 基、c3_8二烷基胺基黢基或c3_6三烷基矽烷基； R9 為 CF3、OCF3、〇CHF2、0CH2CF3、S(0)pCF3 S(0)PCHF24 自素；且 P為〇、1或2 該方法係使用式la之化合物 ·

該方法之特徵為以上述之方法製備式“之化合物（亦即下述 式I之次要類型）。式la化合物可使用式LS(〇)2C1i化合物 (其中L係選自视情況以一至三個獨立選自烷基或自素之取 代基取代烷基、自烷基及苯基）作為磺醯氯，以，式2,之化合 物作為羧酸，且以式5，之化合物作為部二胺盖芳系数酸製備 R9

本發明之一目的包含使用視情況取代之她合物及續 醯氯化合物’以提供稠合之嚼嗪鯛類有利的製造。視情況 取代之❹化合物係使用⑷以協助叛酸與料氯化合物間 86287 200410962 之接觸，及使用⑻以協助所得混合物與鄰·胺基叛酸之接 觸。績祕化·合物係使用⑷作為反應物以協助㈣與鄰-胺 基羧酸之偶合，以及(b)作為反應物以協助閉環，形成稠合 之噪嗪_類。此等目的可提供稠合之嗯嗪酮類有效之製 造’同時限制稠合之嚼嗪酮類形成過程中消耗之幾酸以及 鄰-胺基幾酸之量。此在幾酸及/或鄰_胺基幾酸有價值、複

雜及/或不易製備時尤其重要。例如，本發明可用於製備幻 之化合物 其中 J為視情況取代之碳基團；且 κ與二鄰近碳原子一起為稠合之苯基環或稠合之5_或…員 雜芳系環’各環均可視情況取代。 尤其’式1之化合物可藉由包括下列之方法製備： (1)使式2之羧酸 j-co2h „ 2 與式4之磺醯氯在視情況取代之吡啶化合物存在下接觸 ^(〇)2α 4 其中L係選自視情況以一至三個獨立選自烷基或_素之取代 基取代之烷基、函烷基及苯基； ⑺使⑴製備之混合物在视情況取代之批徒化合物存在下， 86287 -9- 200410962 與式5之鄰-胺基羧酸接觸；及

(3)使（2)中製備之混合物與式4之額外磺醯氯接觸。 依本文之敘述，、、碳基團〃一詞係指其中之碳原子與Si <稠合噁嗪酮環及式2之羧酸基相連之殘基。當碳基團乙與 反應中心分離時，其可包含各種以現代合成有機化:學之方 法製備之以碳為主之基團。本發明之方法通常用於製備各 種式1之化合物。 、、碳基團〃因此包直鏈或支鏈之烷基、埽基及炔基 團。 、、碳基團〃亦包含飽和、部分飽和或完全不飽和之碳環 及雜環系[碳基團機之碳環及雜環系環可形成包括相連 在-起之多環之多環系統 '、、碳環系環ϋ旨其中形成環 主鏈=原子僅選自碳原子環。」飽和之碳㈣,,係指具有 具有藉由單鍵彼此相連結之碳原子組成之主鏈之環；除非 另有說明，其餘之碳原子價岣以氫原子充填。與環或 統相連之、'雜，，一詞係指其中至少一環原子不為碳且可含 -至四個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之環或環系統，條 件為各環不含超過4個氮’不超過2個氧及不超過2個硫。备 碳基團包含雜環或㈣統時，其可藉由取代該碳原子上: 氫’經由任何可用之碳環原子與式k稠合嚼_類之主鍵 86287 200410962 及式2之羧酸基相連。雜環系環或環系統亦可亦可藉由取代 該碳或氮原子上之虱’經由可用之奴或氮原子與碳基團相 連。 雖然對於適用於本發明之式1之大小並沒有限制，但通常 式1包括9-100，更好9-50且最好9-25個碳原子，及3_25， 好3-15且最好3-10個雜原子。雜原子為除碳或氣以外之原 子，且一般選自鹵素、氧、硫、氮、磷及砍。式丨中之二個 雜原子為在噁嗪酮基團中之氮原子及二個氧原子。當κ為祠 合之雜芳系環或當碳基團包括雜環系環時，則其中可包本 額外之雜原子。與Κ環附接之取代基或碳原子亦可含韻外之 雜原子。 " 右滿足Hiickel’s規範，則不飽和環可為芳系。、、芳系夕係 指各環原子基本上在相同平面上，且其p軌道與環平面逢 八中（4η+2)7τ私子在n*〇或正整數時係與環一起遵 循規範。、芳系環系統，—詞係指其中多環系環系 、死 < 至 > -每為m完全*飽和碳環及雜環。Ί „統#包含全芳系碳環或其中多環系環系統: 及環系統中之任環系^ —詞係指全飽和碳環以 飽和碳環。、雜^ 足邮⑽規範之部分或全部不 系環系^ =!每或環系統，，及、、芳系稠合之雜雙稽

一環為# $匕0王可系雜環或其中多環系環系統中之至少 衣為万系之雜環（其中夕^^J 、、非芳系雜環㈣切^指滿践触el，礎範者）。 同係指全飽和雜環以及箱 86287 -11- 200410962 由J衣系統中《任-環滿足H(iekel’s規範之部分或全部不飽和 之雜環。、、芳基詞係指其中至少—環為芳手、，且芳系 環提供與其餘分子連結之碳環系環或雜環系環或環系統。 指足為J之碳基團為視情況取代。而且，式丨及5之&環基 團為視情況取代。再者，本發明方法中所用之吡啶化合物 (此後稱為式3)為視情況取代。與此等基相連之、、視情況取 代"一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代基之基。說 明用之選用取代基包含烷基、晞基、環烷基、環晞基、芳 基、羥基羰基、甲醯基、烷基羰基、晞基羰基、炔基羰 基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、晞基氧基、炔基氧基、 環烷氧基、芳氧基、燒基硫基、晞基硫基、块基硫基、環 烷基硫基、芳基硫基、烷基亞磺醯基、晞基亞磺醯基、块 基亞磺酿基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯 基、晞基磺醯基、炔基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯 基、胺基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、 胺基羰基、坑基胺基羰基、烯基胺基羰基、炔基胺基羰 基、芳基胺基羰基、烷胺基羰基、晞胺基羰基、炔胺基羰 基、芳基胺基羰基氧基、烷氧基羰基胺基、晞基氧基羰基 胺基、炔基氧基羰基胺基及芳氧基-羰基胺基、矽烷基基團 及矽氧基基團，各個尚可視情況經取代；_素；氰基；及 硝基。選用之另一取代基係獨立選自上述說明之取代基， 以提供J及K之額外取代基，如_燒基、_晞基及_燒氧 基。至於另一實例，烷基胺基可進一步以烷基取代，獲得 二烷基胺基。取代基亦可藉由由二取代基或取代基及支撐 86287 -12- 200410962 之分子結構象徵性的移動一或二氫原子，且使游離基結 合，產生稠合或附加於支撐取代基之分子結構之環系及多 環系結構。例如，將相鄰之羥基及甲氧基結合在一起，且 與例如苯環附接，獲得含有連結基-〇-ch2-o-稠合二噁茂烷 結購。將羥基及其所附接之分子結構結合在一起可獲得環 狀醚，包含環氧化物。說明用之取代基亦包含氧，其與碳 附接時形成碳官能基，或與氮附接時形成N-氧化物。 熟習本技藝者應了解並非所有含氮雜環均可形成N-氧化 物，因為氮需要供氧化用之可用單獨對以利氧化；熟習本 技藝者應了解可形成N-氧化物之含氮雜環。熟習本技藝者 亦應了解三級胺可形成N-氧化物。製備雜環及三級胺之N-氧化物之合成方法為熟習本技藝者週知，包含以過氧酸如 過乙酸及間-氯過苯甲酸（MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧 化物如第三丁基氫過氧化物、過硼酸鈉及二環氧乙烷如二 甲基二環氧乙烷使雜環及三級胺氧化。此等製備N-氧化物 之方法已經在文獻中被廣泛的敘述且回顧，例如見：T. L· Gilchrist 之廣泛有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)y vol. 7, pp 748 - 750 5 S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler 及 B. Stanovnik 之廣泛雜環化學 (Comprehensive Heterocyclic Chemistry), vol· 3, pp 18 — 20，A· J· Boulton及A· McKillop，Eds·，Pergamon Press; Μ· R. Grimmett及B. R· Τ· Keene之先進雜環化學/π Heterocyclic .Chemistry), vol. 43, pp 149 一 161， A. R. Katritzky，Ed·，Academic Press; M. Tisler及B. Stanovnik之 86287 -13- 200410962 先進雜環化學M C/zem以ir;;人 vol. 9, pp 285 - 291，A. R. Katritzky 及 A. J. Boulton，Eds·，

Academic Press;及 G. W. H. Cheeseman與 E. S. G. Werstiuk之 先進雜環化學/π vol· 22, pp 390 — 392，A. R. Katritzky 及 A. J. Boulton，Eds·，

Academic Press o 至於本文中所指之a烷基〃（單獨或化合物文字如、烷基 硫基〃或 ''自燒基〃）包含直鏈或支鏈燒基，如甲基、乙 基、正丙基、異丙基及不同之丁基、戊基或己基異構物。 ''晞基〃包含直鏈或支鏈烯類如乙錦Γ、1 -丙晞、2-丙烯及不 同之丁烯、戊烯及己晞異構物。★烯基〃亦包含具多烯類 如1，2-丙二烯及2,4-己二晞。、、炔基〃包含直鏈或支鏈炔類 如乙炔、1-丙炔、2-丙炔及不同之丁炔、戊炔及己炔異構 物。〜炔基〃亦包含由多重三鍵組成之基團，如2,5-己二炔 基。> 烷氧基〃包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基及不同之丁氧基、戊氧基及己氧基異構物。、、晞基 氧基〃包含直鏈或支鏈烯基氧基基團。★烯基氧基〃之實 例 h2c=chch2o、（ch3)2c=chch2o、（ch3)ch=chch2o, (ch3)ch=c(ch3)ch2o及 ch2=chch2ch2o。、、炔基氧基 包含直鏈或支鏈炔基氧基基團。、炔基氧基〃之實例包含 HCeCCHUO、CH^CeCCI^O及 。 ★燒基 基〃包含分支或直鏈烷基硫基基團，如甲基硫基、乙基硫 基及不同之丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基及己基硫基異 構物。A烷基亞磺醯基〃包含烷基亞磺醯基之對映體。 86287 -14- 200410962 、'烷基亞磺醯基夕之實例包含ch3s(o)、ch3ch2s(o)、 ch3ch2ch2s<o)、（ch3)2chs(o)及不同之丁基亞磺醯基、 戊基亞磺醯基及己基亞磺醯基異構物。A烷基磺醯基〃之 實例包含 ch3s(o)2、ch3ch2s(o)2、ch3ch2ch2s(o)2、 (ch3)2chs(o)2及不同之丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺 醯基異構勿。★烷基胺基〃、★烯基硫基〃 、★晞基亞磺 酿基〃、*稀基續醯基〃、''決基硫基〃、''炔：基亞續si 基〃、、' 炔基磺醯基〃等均與上述實例之定義相同。、'烷 基羰基〃之實例包含c(o)ch3、C(0)CH2CH2CH3及 c(o)ch(ch3)2。'、烷氧基羰基〃之實例包含CH30C(=0)、 ch3ch2oc(=o)、ch3ch2ch2oc(=o)、（ch3)2choc(=o)及 不同之丁氧基-或戊氧基羰基異構物。''環烷基〃包含例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 ''環烷氧基〃一詞包含經氧原子連結之相同基，如環戊氧 基及環己氧基、''環烷基胺基〃意指胺基氮原子係附接於 環烷基及一氫原子上，且包含如環丙基胺基、環丁基胺 基、環戊基胺基及環己基胺基、A (烷基）（環烷基）胺基〃 (或、、（烷基）環烷基胺基〃）意指其中之氫原子以烷基置換之 環烷基胺基；實例包含（甲基）（環丙基）胺基、（丁基）（環丁 基）胺基、（丙基）環戊基胺基、（甲基）環己基胺基等。〜環 烯基〃包含如環戊晞基及環己烯基，以及具有超過一個雙 鍵之基，如1，3-及1，4-環己二晞基。 v'鹵素〃單獨或化合物文字如〜画烷基〃包含氟、氯、 溴或碘。另外，當用於化合物文字中如烷基〃時，該 86287 -15- 200410962 燒基可以相同或不同之函素原子部分或全部取代。、、鹵烷 基’’之實例包含F3c、、C1CH2、CF3H2及CF3CCl2。 矽烷基基團〃係指含有至少一個矽原子，且經該矽原 子與式1之其餘鍵結之基團，且包含如三燒基珍挺基（例如 包含三甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及二甲基-第三丁基矽 燒基）及二烷基芳基矽烷基（例如二甲基苯基矽烷基）。、、矽 氧基基團〃係指含至少一個與氧原子鍵結之矽原子，且經 該氧原子與式1之其餘之基團相連，且包含如三烷基矽氧基 (實例包含三甲基矽氧基、三異丙基矽氧基及二甲基-第三丁 基矽氧基）及二烷基芳基矽烷基（例如二甲基苯基矽氧基）。 取代基中碳員子之總數係以、、Ci-j7/字首指示，其中i及j 為例如1至3之數；例如Cw烷基代表甲基至丙基。 式3吡啶上之取代基性質及大小並沒有明確限制，但取代 基一般為烷基，更好為匕-6，更通常為(^-4，且最好為(^(亦 即甲基）。式3化合物之一般實例為p比淀、皮考τ»林（亦即2 -甲 基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶）、二甲基吡啶（例如， 2,3 - —甲基p比淀、2,4 -二甲基π比淀、2,5_二甲基π比淀、3,4 -二 甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶）及可力丁。其他慣用之取代基 為一甲基胺基（例如’ 4-(二甲基胺基）峨淀）及p比哈琳咬基（例 如4-(吡咯啉啶基）吡啶。另外，式3上之二取代基可如上述 般結合在一起，形成其他慣用之吡啶衍生物，如p查淋及異 喹啉。此等喹啉及異喹啉吡啶衍生物亦可進一步經取代。 雖然對於J之尺寸並沒有明確之限制，但j中視情況取代 之烷基基團之烷基鏈中通常包含1至6個碳原子，更通常包 86287 -16- 200410962 含1至4個碳原子，且最通常包含1或2個碳原子。同樣的，J 中視情況取代之晞基及块基基圈通常在其烯基或炔基鏈中 包含2至6個碳原子，更通常為2至4個碳原子，且最通常為2 至3個碳原子。 如上述’碳基團j可為芳系環或環系統。芳系環或環系統 之實例包含苯基環、5-或6-員雜芳系環、芳系8-、9-或10-員稠合之雜環系環系統及芳族8_、9-或10-員稠合雜雙環系 統’其中各環或環系統均可視情況取代。與此等J基相連之 、'視情況取代〃 一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代 基之基。此等碳基團可以與藉由以任何可用之碳或氮原子 上之非氫取代基置換氫原子相符之許多選用之取代基取 代。通常’選用之取代基（若存在）數目為一至四。視情況以 一至四個取代基取代之苯基實例為以展示列1中之U-1說明 之環，其中Rv為任一取代基，且!；為0至4之整數。視情況以 一至四個取代基取代之芳系、9-或10-員稠合碳雙環系環 系統之實例包含視情況以一至四個υ-85說明之取代基取代 之蕃基，及視情況以一至四個展示列1中之υ-86說明之取代 基取代之1，2,3,4-四氫萘基，其中Rv為任一取代基至4 <整數。視情況以一至四個取代基取代之5-或6-員雜芳系環 <實例包含展示列1中說明之環U-2至U-53，其中Rv為任一 取代基’且r為0至4之整數。視情況以一至四個取代基取代 <方系8-、9-或10-員稠合之雜環系環系統之實例包含展示 列1中說明之U-54至U-84，其中Rv為任一取代基〇至4 之整數。J之其他實例包含視情況以一至四個以U-87說明之 86287 -17- 200410962 取代基取代之芊基及視情況以一至四個以展示列1中之U-88 說明之取代基取代之苄醯基，其中Rv為任一取代基且r為〇 至4之整數。 雖然Rv基列於結構U-1至U-8 5，但應了解並非一定存在， 因為其為選用之取代基。需要取代以填充其原子價之氮原 子係以Η或Rv取代。需了解部分U基僅可以少於4個！^基取 代（例如U-14、U-15、U-18至U_21及U-32至U-34僅可以一個 Rv取代）。需了解當（Rv)r&U基間之附接點以浮點說明，則 (R夂可附接於U基之任何可用之碳原子或氮原子上。需了解 當U基上之附接點以浮點說明，則11基可藉由置換氫原子， 經ϋ基上之任一可用之碳與式1之其餘者附接。 86287 -18- 200410962 展示列1

Rv

U-18

U-31

86287 19- 200410962

(R^ N—N

U-38 U-39

，2 U-42

Λ

Λ U-43 U-44

(R\

86287

Λ I U-48 U-49 U-50

Λ

)r || 士 Λ U-47

，N、 U-51 U-52

U-53 (R\

(RV)r

(Rv)r

U-67 (R^Or

-20- 200410962

U-73 U-74 U-75

U-77 U:78 U"79 U-80

如上述，碳基團丁為飽和或部分飽和之碳環及雜環系 環，其可進一步視情況取代。與此等J基相連之〜視情況取 代〃 一詞係指未經取代或具有至少一非氫取代基之基。此 等碳基團可以可與任何可用之碳或氮原子上之非氫取代基 置換氫原子相符之許多選用之取代基取代。通常，選用之 取代基（若存在）之數目為一至四。飽和或部分飽和之碳環實 例包含視情況取代之C 3-8環就基及視情況取代之C3-8環晞 基。飽和或部分飽和之雜環系環實例包含視情況取代之視 情況包含一或二個由c(=0)、、SO或s(o)2組成之群組之環組 -21- 86287 200410962 成之5-或6-員非芳系雜環系環。、 說明者。需了解 W2中 两此等G基上之附接點以> 說明，則G基可藉由氫原子之 _ 乂子點 換’經由G基之任一可用> 碳或氮與式1之其餘附接。；H m、 、 坷町接選用又取代基可藉由置換氫原子 附接於任-可用之硬或氮上（該取代基並未說明於展示列2 中，因為其為選用之取代基）。需了解當G包括選自G-24至 G-31 ’ G-34&G_35之環，則Q2可選自Ο、S、NH或經取代之 N °

G-1 展示列2 〇

G-5

G-6 G-4 G-2 G-3

G-12 G-11 N.

CT G-13

G-14

Ο G-15 G-10

G-16

暴，I G-18

G-19 次

G-21

G-22 G -17

G-23 G-20

G-27 Ο

G-28 G-24

G-29 86287 -22- 200410962

需了解J基可視情況經取代。如上述，j基通常可包括進 一步以一至四個取代基取代之U基或G基。因此J基可包括選 自U-1至U-8 8或G-1至G-35’且進一步以額外包含一至四個 U或G基（其可為相同或不同）乏取代基取代，且核u或G基及 取代基U或G基二者均可裸情況進=步取代之u基或G基。需 了解者為J基包括以U或G基取代且視情況以一至三個額外之

取代基取代之U或G基。例如，J可為u -11，其中附接於1 _氮 之Rv為U-41基。 U-11 U-41 如上述，κ與鄰近之鍵連碳原子一起為稠合之苯環或稠合 之5-或6-.員雜芳系環，各環均可視情況取代。與此等尺環相 連之視情況取代詞係指未經取代或具有至少一非氫 取代基之K環。其中之K環視情況以一至四個Rt取代之反環 實例包含展示列3中之K-3 8(稠合之苯環）（其中之〇至4之 整數，且Rt為任-取代基）說明之環系統。其中瓦環係視情 況以一至三個Rt取代之該K環實例包含展示列3中之環系統 κ-I至〖_37(5_或6_員雜芳系環:）’其中n4〇至3之整數，且Rt 為任一取代基。因為環中之碳原予， 其原子價之氮原子係以氫或以Rt取代 因此需要取代以充填 °雖然基顯示於 86287 -23- 200410962 結構Κ-l至K-38中，但應了解Rt並非必要存在，因為其為選 用之取代基。需了解部分K環僅可以少於3個以，基取代（例如 K-7 至 K_10，K-15、K-16、K-20、K_21、K-23、K-24、K·

26及Κ-27僅可以一個Rt取代）。列舉之Κ基中，上右鍵係經 由可用之鍵連碳原子與式1之噁嗪酮部分之氮原子附接，且 較低之右鍵係經由可用之鍵連碳原子與式1之u惡嗪酮部分之 羰基原子附接。波浪狀線條顯示K環係如下列說明般附接於 式1之其餘部分。 展示列3

-24-

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需了解κ環包含視情況取代之噻吩、異噁唑、異嘧唑、吡 也、吡啶及嘧啶環。特別注意者為Κ環κ-1、Κ-1 4、Κ- 1 5、 Κ-18、Κ·23、Κ-28、Κ-29、Κ-30、Κ-31及 Κ-33，尤其是 Κ-28、Κ-31及Κ-33。最佳者為κ-38(視情況取代之苯基）。 可附接於上述說明之U或Κ基之選用取代基實例包含 選自W苓取代基。K環亦可咚先前敘述之視情況取代之！；或 視情況取代之G基取代。 各w獨互為Ci 4烷基、Cw烯基、c2_4炔基、c3-6環烷基、 ci-4齒k基、c2-4鹵烯基、c2-4鹵炔基、c3-6鹵環烷基、鹵 86287 -25- 200410962 素、CN、N〇2、Ch4燒氧基、Ci-4鹵燒氧基、Cb4燒基硫 基、Ci-4燒基亞續酿基、Cw燒基績酸基、Cw燒基胺基、 C：2·8二烷基胺基、c3_6環烷基胺基、（Cw烷基）(c3_6環烷基） 胺基或C3-6三烷基系烷基。 其他適用之取代基包含 B(OR17)2 ; NH2 ; SH ;硫代氰酸根；C3-8三烷基矽烷基氧 基；基二硫醚；SF5 ; R19C(=E)_ ; R19c(=E)M-; R19MC( = E)- ； (R19)MC( = E)M- ； -〇P( = Q)(〇R19)2 ; -s(o)2mr19 ; R19s(o)2M-; 其中 各 E獨立為 〇、s、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=0、Ν· CN 或 N_N02 ; 各M獨立為〇、NR18或S ; Q為O或S ; 各R15及各R19獨立為H ;視情況以一或多個選自由CN、 N〇2、無基、C!-4坑氧基、C1-4鹵燒氧基、C1-4燒基硫基、 Ci-4坑基亞續酸基、Ci-4挺基績酿基、Ci-4鹵悦基梳基、Ci.4 鹵燒基亞磺醯基、C1-4鹵燒基續醯基、C1-4燒基胺基、C2-8 二烷基胺基、C02H、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基、c3.6 三烷基矽烷基組成之群組之取代基取代之Ci-6烷基，及視情 況以一或三個獨立選自W ; Cw鹵烷基；c3_6環烷基之取代 基取代之苯基，或視情況以一至三個獨立選自W之取代基 取代之苯基環； 各R17獨立為11或<：1-4烷基；或 86287 -26- 200410962 B(OR )2可形成環，其中二氧原子係與視情況以一或二個 獨乂 i^自甲基或C2·6燒氧基羰基之取代基取代之二至三碳之 鏈鍵連；且 各1118係獨立為H、cle6烷基或(^_6鹵烷基。 需了解者為製備式1化合物之方法，其中】為Cl 6燒基、 C2·6缔基 C2·6块基、Cw環挺基或Cwi哀晞基，各個均视情 況取代；或J為苯環、芊基、苯甲醯基、5-環6-員雜芳系 環、芳系8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8_、 9-或10-員稠合之雜雙環系環系統或視情況包含一或二選自 包含C(=〇)、8〇或8(〇)2環成員之5-或6_員非芳系雜環系 環’各個均可視情況取代。尤其需了解者為該方法其中 K與二個相鄰之鍵連碳原子一起為視情況以一至四個獨立 選自G、U、W或R13之取代基取代之稠合苯環；或視情 況以一至三個獨立選自G、U、W或R13之取代基取代之 稠合5-或6-員雜芳系環； J為匸“燒基、c2-6烯基、C2-6块:基、C3_8環虎基或C3_8環烯 基，各個均可視情況以一或多個選自由r12、鹵素、 CN、N02、羥基、Ci-4烷氧基、Ci-4烷基亞磺醯基、ci-4 烷基磺醯基、Cm烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C：3·6環虎 基胺基及（Cw烷基）（C3_6環烷基）胺基組成之群組之取代 基所取代；或 J為苯環、苄基、苯甲醯基、5-或6-員雜芳系環、芳系8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8_、9_或10一 員稠合之雜雙環系環系統或視情況包含一或二個選自包 -27- 86287 200410962 ’且各個均视情況以一至四個 <取代基取代之5-或6-員非芳 含c(=o)、so或s(〇)2之環 獨立選自G、u、W或 系雜環系環； 各G為視情況包含一或二個 ^ 1固選自由C(=0)、SO或S(〇)2組成 之群組，且各個均祯愔、、p C ^ 7 ν h況以一土四個獨立選自W之取代 基取代之5-或6-員非芳系雜環系環； 各U為苯環、¥基、苯甲録、5_或6_胃雜芳系環、芳系 8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8、9或1〇_ 員稠合之雜雙環系環系統，且各個均視情況以一至四個 獨立選自W之取代基取代； 各W係獨立為匕-4烷基、C2_4晞基、c2.4炔基、c3-6環烷 基、Cm鹵纪基、C2-4鹵浠基、c2-4鹵決基、c3-6鹵環嫁 基、鹵素、CN、N02、Cw烷氧基、Cb4鹵烷氧基、Cu 燒基硫基、Cm燒基亞績酿基、Ci-4虎基續醯基、Ci-4嫁 基胺基、C2_8二烷基胺基、C3-6環烷基胺基、（Cw烷 基）（C3_6環烷基）胺基或C3-6三烷基矽烷基； 各 R12 係獨立為 R19C(=E)- ; R19C(=E)L- ; R19LC(=E)-; (R19)LC(=E)L· ; -0(Q=)P(〇R19)2 ; -so2lr18 ;或 r19so2l-； 各 R13 為 B(OR17)2、NH2、SH、 硫代氰酸根、C3_8 三燒基矽 烷基氧基；Cw烷基二硫醚、SF5、R19C(=E)-; R19 C ( = E ) Μ - ； R19MC( = E)- ; (R19)MC( = E)M-; -OP(=Q)(〇r19)2 ; -S(〇)2MR19 ； R19S(0)2M-; 各E係獨立為 0、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S=0、N- 86287 -28- 200410962 CN或 Ν_Ν02 ; 各M係獨立為〇、NR18或S ; Q為O或S ; 各R15及各R19獨立為Η ;視情況以一或多個選自由CN、 N〇2、羥基、Cw烷氧基、CN4鹵烷氧基、Cw烷基硫 基、Cw烷基亞磺醯基、Cw烷基磺醯基、Cw鹵烷基硫 基、Cm鹵烷基亞磺醯基、Cl-4鹵烷基磺醯基、Cw烷基 胺基、C2-8二烷基胺基、c〇2H、C2_6烷氧基羰基、（：2-6烷 基羰基、C3·6三烷基矽烷基組成之群組之取代基取代之 Ci_6烷基，及視情況以一或三個獨立選自w ; Cl_6鹵烷 基；C3·6環烷基之取代基取代之苯環，或視情況以一至 三個獨立選自W之取代基取代之苯環； 各R17獨立為燒基；或 b(or17)2可形成環，其中二氧原子係與視情況以一或二個 獨立選自甲基或C2_6烷氧基羰基之取代基取代之二至三 碳之鏈鍵連；且 各R18係獨立為H、Ci_6烷基或(^_6鹵烷基。 較好，K與二個相鄰之鍵連碳原子一起為視情況以一至四 個獨立選自w或R13之取代基取代之稠合苯環。 式1之化合物可藉由反應圖1至27中所述之下列方法及改 變方法製備。以下式2-76之化合物中之j、κ、l、Μ、R4至 9 、RVX、γ及η之定義均如上。式la、2a-p及5a-c之化合物 分別為式1、2及5之化合物之不同變化。需注意之化合物為 其中K係選自由視情況取代之嘧吩、異噁唑、異雀唑、吡 86287 -29- 200410962 嗤、峨啶及嘧啶環組成之群組之化合物。亦需注意之化合 物為其中 K為·Κ·hK-14、K-15、K-18、K-23、K-28、K-29、K-30、K-3 1及K-33之化合物。尤其需注意之化合物為 其中Κ為Κ-28、Κ-3 1及Κ-33之化合物。亦需特別注意之化 合物為,其中之κ為視情況取代之稠合苯環（κ_38)之化合物。 如反應圖1中所示，依據本:發明之方法，式1之稠合噁嗪 酮係經由使式2之羧酸與式5之鄰-胺基羧酸偶合製備。 反應圖1 (1) is(〇)2a 4, 視情況取代之吡啶3

視情況取代之吡啶3 • * -' ⑶剛2a4 f 反應順序（亦即步騾（1)、（2)及（3))—般係在相同反應槽中 依序進行，且未分_或純化產物，直到完成全部反應程序 為止。通常，步驟（1)、（2)及（3)全部均在適當溶劑中進行。 通常在全部反應順序中使用相同溶劑。溶劑在反應步騾之 條件下應為惰性。適用之溶劑包含芳系烴如氯苳或甲苯， 且較佳之溶劑包含醋類如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮類如丙 酉同、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮！；醚如四氫吱喃（THF)或二嗎 烷；腈如乙腈；及_碳如二氯甲烷或氯仿。最佳之溶劑包 含乙腈、乙酸乙酯、丙酮、THF及二氯甲烷。|最佳者為乙 腈及丙酮。總反應順序一般係在-30°C至+50°C間進行。較 30- 86287 200410962 好係在-10 C至+ 5 C之溫度下將所有成分加於反應槽（進料） 中，且添加間之反應時間為1至60分鐘（較好反應時間為5至 1 5分鐘）。除非另有說明，成分可以混合物添加，接著升溫 至+20°C至+30°C 0.5至24小時（較好2至4小時）。將成份（例如 反應物、溶劑等）加入意指在步騾過程中添加成分。熟習本 技藝者應了解可以以各種方式添加（亦即進料）成分，例如分 批、間歇或連續飼入，依設計之製程而定。成分添加及/或 反應之方式會;響步驟過程中成分對其他成份之實際莫耳 比。然而，步驟過程中添加之總成份量被認為為加入之 量，且在此處係用於測定公稱莫耳比。 步騾（1)中，使式2之羧酸 j_co2h 2 與式4之磺醯氯在式3之視情況取代之吡啶化合物存在下接 觸。 LS(0)2C1 4 式4化合物與式2化合物之公稱莫耳比（亦即步騾（丨）過程中進 料之反應物比）一般為1.0至1·5，且較好為約1.1至1β3。較好 式4化合物包含甲烷磺醯氯、丙烷磺醯氯及苯磺醯氯。基於 低成本及/或低浪費之理由，較佳者為甲烷磺醯氯。步驟（1) 中進料之式3化合物與步騾（丨）中進料之式2化合物之公稱莫 耳比一般約為1.0至2.0，且較好約為ι·4至1.7。較佳之式3化 合物包含2-皮考琳、3_皮考琳、2,6_二甲基吡啶及吡啶。式 86287 -31 - 200410962 2、3及4之化合物可以任何方式結合，但化合物2無法持續 加於反應混合物中。添加之較隹順序為將式2及式3之溶劑 混合物添加於式4之相同溶劑之溶液中。 步騾（2)中，係使（1)中製備之混合物與式5之鄰胺基苯甲 酸在視情況取代之式3吡啶化合物存在下接觸

通常’步驟（2)中視情況取代之式化合物係與步驟⑴ 中所用相同之化合物。步驟（2)中所用式5化合物與步騾（1) 中進料之式2化合物之公稱莫耳比一般約為〇·9至ι；ι，且較 好約1.0。通常，第二部分之式3化合物係在步驟⑺之過程 中進料’ JL步騾(2)中進料之第二部分式3化合物與步騾⑴ 中進料之式2化合物之莫耳比約為2:〇至4〇且較好約2.9至 3·5。式5及3之化合物可依序或以含❹劑中之混合物添加 於步騾（1)中製備之混合物中。 步驟⑺中，係使步驟⑺中製備之混合物肖式4之橫酿氯 接觸n步驟⑽之伽氯係與步驟⑴中所用相同之 化合物。步驟（3)中進料之第二部分式4化合物與步驟⑴中 =科疋式2化合物之莫耳比-般約為1G至15，且較好約u 至丨·3。·通常，式4係以反應溶劑加於混合物中。 本發明.較佳之方法包含其中式2之叛酸為式2，，式5之鄰_ 胺基羧酸為式5,且式丨之產物化合物為式&之方法 86287 -32- 200410962

其中 X為N或CR6; Y為N或CH; 烷基或氤素； R5為Η、（：^烷基、Cwii烷基或鹵素； R6及R7係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵素、CN或 Cl.4鹵烷氧基； · R8為Ή、Cw烷基、C2.4晞基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C!_ I » 4鹵烷基、C2_4画烯基、C2-4自炔基、CM鹵環燒基、鹵素、 CN、N02、Cw烷氧基、Cw儀烷氧基、Ci-4烷基硫基、Cb4 烷基亞磺醯基、，Cw烷基磺醯基、Cm燒基胺基、C2-8二燒 基胺基、C3_6環烷基胺基、（Cw烷基）(C3.6環烷基）胺基、C：2-4燒基談基、C2-6炫*氧基凝基、C2-6燒基胺基数基、C3-8二 基胺基羰基或C3-6三烷基矽烷基； R9 為 CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(0)pCF3、 -33- 86287 200410962 S(0)pCHF2a _ 素；且 P為 0、1或 2 式la之化合物可依該方式製備，且用於製備式III之化合 物。 式5鄰-胺基羧酸之酯類（式7)由式6之鄰-二羧酸之單酯， 經由相對應醯基疊氮化物之重排，且使所得異氰酸酯水解 (或另外藉由乙醇抓取異氰酸酯，且將所得胺基甲酸酯斷鏈） 製備，如反應圖2所示。 反應圖2 1) (coci)2 2) NaN3

1) (PhO)2P(=〇)N3，ROH. 2) 水解· 3) 熱 4) 水解 使胺基甲酸酯斷鏈之條件會使式7之酯類水解成式5之羧 酸。 另外，式7之鄰-胺基羧酸酯可由式8之鄰-碳醯胺羧酸酯， 藉由以試劑如氬氧化鈉及溴進行Hoffmann重排製備。 反:應圖3

C〇2烷基 式6及8之化合物為技藝中已知，且可由技藝中已知之化 -34- 86287 200410962 合物輕易的製備。（例如，見 1997，53，14497; J.

Chem. Soc., Ferkin Trans. 1 1996, 10, 1035; PCT 專利公告 WO 92/08724及歐洲專利申請案EP 418667)。 式7之羧酸酯化合物可藉由許多方法轉化成式5之相對應 叛酸化合物，包含在無水條件下之親核性斷鏈或包含使用 酸或鹼之水解方法（見T· W. Gireene及_Ρ· G. M· Wuts，有機合 成之保護基（Protective Groups: in Organic Synthesis)，第 2 廒，John Wiley & Sons，Inc·，紐約，1991，ρρ· 224-269，方法 之回顧）。許多情況下，較佳者為鹼-催化之水解方法。適用 之驗包含驗金屬（如鐘、鈉或钾）氫氧化物。例如，酯可溶於 水及醇如乙醇之混合物中。當以氫氧化鈉或氫氧化鉀處理 時，酯經皂化獲得羧酸之鈉或，鉀鹽。以強酸如鹽酸或硫酸 酸化，可獲得式5之羧酸。羧酸可以熟習本技藝者已知之方 . ' 法分離，，包含結晶、萃取及蒸餾。 式5a(式5之化合物，其中之K為稠合之苯環）之鄰胺基苯 甲酸（或其酯類）一般係經由硝基之催化性氫化（反應圖4)， 由式9之相對應2-硝基苯甲酸（或酯類）使用。一般之程序包 含在金屬觸媒如鈀/碳或含氧化鉑之羥基溶劑如乙醇及異丙 醇存在下以氫還原。其亦可藉由以含鋅之乙酸製備：。使硝 基還原之此等方法在化學文獻肀為完整之文獻。

86287 -35 - 200410962 如反應·圖5中所示，含氯、溴或碘之R5取代基之鄭胺基苯 甲酸可以分別含於溶劑如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)中之N-氯丁二醯亞胺（NCS)、N-溴丁二醯亞胺（NBS)或N-碘丁二醯 亞胺（NIS)使式5b之鄰胺基苯甲酸直接鹵化，獲得式5〇之相 對應經取代之酸。

反應圖5

式2之冬甲酸（其中J為視情況取代之苯基）之製備程序一般 為技藝中已知。 式2a之苯甲酸可藉由水解（反應圖6)由式1〇之苄腈製備。 所用之條件可包含使用於溶劑如水、乙醇或乙二醇中之驗 如驗金屬氫氧化物或烷氧化物（例如氫氧化鉀或氫氧化 鋼）（例如，見乂 5W· 1948:，1025)。另外，水解可使用酸 如硯酸或磷酸，於適當之溶劑如水中進行（例如見 办W/2· I%5, Coll ν〇1· 'Η)。條件之選擇係視芳系環中存 在之任一選用取代基對反應條件之安定性而定，且通常使 用咼溫以達到該轉化。

反應圖β

2a 86287 -36 - 200410962 式l 〇之腈可藉由包含二重氮化且以氰化酮鹽處理中間物 二重氮鹽之傳統順序，由式11之苯胺製備（例如見J. jmer. C/zem. aSoc· 1902，24, 1035)。 反應圖7

式2之特定雜環酸（其中J為視情沉取代之雜環.）可藉由反應 圖8至27中所列之程序製備。包含隹吩、吱喃、外淀、p密 淀、三也、咪吐、峨也、p塞也、噁嗅、異遠吨、遠二唆、 嗔二峻、三畊、TT比畊、噠畊及異VI惡唆之各種雜環酸之一般 及特定參考例可見於下列摘要中：碳化合物化學之 學，IVa冊至 IVI·，S. Coffey 編輯者，Elsevier Scientific Publishing，紐約，1973 ;综合雜 J衮化學（Compre/ze似ζ·νβ C/zemz^ir;;人 Vol· 1 — 7，A· R. Katritzky及 C. W. Rees編輯者，Pergamon Press，紐約，1984 ;综合雜環化學 {Comprehensive Heterocyclic Chemistry) //, Vol. 1 - 9, A. R. Katritzky，C· W. Rees 及 E. F· Scriven編輯者，Pergamon Press，紐約，1996 ;及其系列，雜環化合物化學（772e C/zem/sir;; ο/ ⑽心」，E. C. Taylor編輯 者，Wiley，紐約。顯然的，適用於本發明之雜環酸包含p比 啶酸、嘧啶酸、吡唑酸及吡嘻酸。各代表性實例之合成用 程序詳述於反應圖8至27中。供其合成用之各種雜環酸及一 般方法可見於PCT專利公告WO 98/57397。 -37- 86287 200410962 式2b之代表性吡啶酸之合成敘述於反應圖8中。該程序包 含/3-酮酯（式16)及4-胺基丁晞酮（式15)之已知吡啶合成。取 代基Ra及Rb包含例如烷基、鹵烷基及視情況取代之芳系及 雜芳系環。 反應圖8

吡喊 CH2Cl2

14 c〇2h

17

Ra 代表性喊淀酸（式2c)之合成敘述於反應圖9中。該程序包 含由伸乙晞-/3 -酮酯5(式16)及脒（式20)之嘧啶已知合成。取 代基Ra及Rb包含例如烷基、鹵烷基及視情況取代之芳系及 雜芳系環。 反應圖9 86287 -38- 200410962

代表性吡唑酸（式2d_2g)敘述於反應圖10至13中。反應圖 10中2d之合成包含經由吡唑之烷化導入Ra取代基之主要步 騾。燒化，劑Ra-Lg(其中Lg為離去基如Cl、Br、I、續酸鹽如 對-甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽，或硫酸鹽 如-S02〇Ra)包含Ra基如Cw烷基、C2-6晞基、C2:,6炔基、C3_6 環坑基、Ci·6鹵燒基、C2-6鹵晞基、〇2_6鹵炔基、C3-6鹵環燒 基、C2·6烷基羰基、C2-6烷氧基羰基、c3.8二烷基胺基-談 基、Cw三烷基矽烷基；或苯基、苄基、苄醯基、或6-員 雜芳系環或芳系8-、9-或10-員稠合之雜雙環系環系統，各 環或環系統均視情況取代。（如本文所示，、、燒化〃及、、燒 化劑並未限制其Ra為烷基）。甲基之氧化獲得吡唑羧酸。 部分主要之Rb基包含滷烷基。 反應1| 1 〇

86287 -39 - 200410962 使用碳酸鉀及N，N_二甲基甲醯胺（DMF)使吡唑烷化係敘述 於 T· Kitazaki 等人，Chm· 5w//· 2000，48(12)，1935 — 1 9 4 6中。熟習本技藝者了解各種驗以及溶劑均可用於ρ比峻 之燒化。例如C. T. Alabaster等人在 J· Med· C/zem. 1989，《32, 5 75 - 5 83中揭示使用含碳酸鈉之DMF，X. Wang等人在Org. Leii. 2000, 2(20)，3107 - 3109中揭示使用含第三丁氧化鉀 之甲基亞砜，且歐洲專利申請案公報EP-1081146-A1敘述使 用在相轉化觸媒或碳酸铯存在下，使用甲基亞颯及氫氧化 鈉或鉀。熟習本技藝者亦了解各種不同之合成方法均可用 於使式22之吡唑偶合，形成式24之吡唑（或使下式25之吡唑 偶合，形成下式26之ρ比哇）。此等方法包含例如在破化銅（I) 及反式-環己烷二胺存在下，與芳基碘化物縮合，如A. Klapars，J. C. Antilla，X. Huang及 S· L. Buchwald在 J· Xm. Chem. Soc. 2001, 123, 7727 - 7729 中之報告，及在乙酸銅 (II)及吡啶存在下，與芳基硼酸縮合，如P_ Y· S. Lam，C. G. Clark，S. Saubern，J. Adams，Μ· P. Winters，D. Μ. T. Chan及 A. Combs 在 Ιβίί. 1998，39, 2941 - 2944 中之報 告。 式2d之部分被峡酸可經由式26之吨吐之金屬化及複酸化 作為主要步騾製備（反應圖11)。該反應一般係藉由以二異丙 基醯胺鋰（LDA)處理式25之化合物，形成陰離子，接著使陰 離子與二氧化碳接觸進行。Ra基係以與反應圖10類似之方 式導入，亦即以Ra烷化劑烷化。Ra基之代表性實例包含例 如氣基及ί燒基。 86287 -40- 200410962

該程序尤其可用於製備式2e之1-(2-吡啶基）吡唑羧酸，其 中Ra為經取代之2-吡啶環，如反應圖12所示。式27之吡唑 與式28之2-自吡啶反應可獲得良好產率之具有所需立體化 學良好明確性之式29之1-吡啶基吡唑。以ldA使29金屬 化，接著以二氧化碳使鋰鹽終止反應，獲得式k之卜（2_吡 啶基）吡唑羧酸。

Η 27 反應圖12

2e 其中R7為H、Cl.4烷基、Ci』烷基、自素、⑶或〜画 燒氧基；且 s(o)pcf3、 R 為 CF3、〇CF3、〇CHF2、〇CH2Cf" s(o)pchf2或鹵素 86287 200410962 該方法以實例1，步騾D及E說明。 式2d之其他被峻均可經由使式3 1之聯胺與式3 〇之丙g同酸 鹽反應獲得式32之p比嗅酯（反應圖13)。酯類水解獲得p比峻 酸2d。該程序尤其可用於製備其中Ra為視情況取代之苯基 且1^為鹵烷基之化合物。 ，’， 反應圖13

Ra-NHNH2 31 C02Et 一EtOH > 熱. 式2d之p比吐酸以可經由式33之適當取代之腈亞胺與式34 之經取代丙炔酸酯或式35之丙缔酸酯之3 + 2環加成製備（反 應圖14)。與丙晞酸酯之環加成需要使中間物吡唑琳額外氧 化物吡唑。式36之酯類水解獲得吡唑酸2d。該反應較佳之 亞胺基齒化物包含三氟甲基亞胺基氯化物（3 7)及亞胺基二溴 化物（38)。化合物如37為已知（雜環化學期刊（J. CTz㈣J 1985，22(2)，565 —8) ό化合物如38可以已知之方法 使用Ζβίίβπ 1999，2605)。此等程序尤其可 用於製備其中之Ra為視情況取代之苯基，且Rb為鹵烷基或 溴基之化合物。 86287 -42- 200410962 反應圖14

37 38! 式25之起始峨嗓為已知之化合物，或可依據已知之方法 製備之化合物。式25a之吡唑（式25之化合物，其中#為Cf3) 可以文獻之程序製備（氟化學期刊（J·

Fluorine Chem.) 1991, 53(1)，61 — 70)。式25b之吡唑（式25之化合物，其中Rb&Cl 或Br)可以文獻之程序製備i966, 99(1〇), 335〇 一 7)。製備式25b使用之另一種方法敘述於反應圖15中。式39 义胺績酸基峨也以正丁基鋰金屬化，接著以六氯乙烷（5^為 C1)或1，2-二溴四氯乙烷直接鹵化，獲得式4〇之鹵化 衍生物。在室溫下以三氟乙酸（TFA)移除胺磺醯基可明確且 以良好產率進行，獲得式25c之吡唑。熟習本技藝者應了解 式25c為式25b之互變體。 86287 -43-: 200410962 1) Λ-Buli

S(0)2NMe2 37 2) RbCCl2-Ca2Rb

TFA

Rb H 25c I 、Rb S(〇)2NMe2 40

25b (Rb 為 Cl 或 Br) 式2f之吡唑羧酸（其中R1G為CF3)可蕤士 6 w j猎由反應圖16中所列之 方法製備。

41 R10為Ci—C4 .烷基42 酯至酸之轉化43 為C1—C4蜣基丨 JfR11 為 H Hr 式41之化合物（其中Rn*Ci·4烷基）與適當之鹼在適當之 有機落劑中反應，以酸如乙酸中和後，獲得式42之環化產 物。適用之鹼可為例如(但不限）氫化鈉、第三丁氧化鉀、硫 代丙酮鈉（dimsyl sodium)( CH3S(〇)CH2eNa’、鹼余屬（如 15納或4甲）碳酸鹽或氫氧化物、四烷基（如甲基、乙基或丁 基）銨氟化物或氫氧化物，或2-第三丁基亞胺基-2-二乙基胺 _ 1 3 - \f^ _ ’ -二甲基·全氫：1，3,2-二氮雜膦。適用之有機溶劑可為 4戈（仁不限）丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞 86287 200410962 颯·，Ν·二甲基甲_。環化反應通常係在溫度範圍約。至 120 C間進行。溶劑、驗、溫度及添加時間之影響全部均相 互依賴，且反應條件之選擇對於使副產物之形成最少且重 要性。較佳之鹼為氟化四丁基銨。 式42化口物脫氫’獲得式43之化合物，接著將羧酸酯官 能基轉化缝酸，獲得切之化合物。脫氫係藉由以催化 量之適用酸處理進行。該催化之酸可為例如(但不限)硫酸。 二應通常係使用有機溶劑進行。熟習本技藝者應了解，脫 氫反應可在各種溶劑中，溫度約。至扇。c，更好為約〇至 1〇〇\下進仃。對於反應圖16之方法中之脫氫，較佳者為包 括乙酸之溶劑’且溫度約65°C»叛酸酯化合物可藉由許多 方法轉化成m酸化合物，包含在無水條件下之親核性斷鍊 或包含使用酸或鹼之水解法（見T· w· Greene及p. g· m. Wuts，有機合成中之保護基（細如-m Synthesis), Μ 2M > John Wiley & Sons, Inc.,^ , 1991, PP. 224 — 269，方法回顧）。針對反應圖16之方法，較好為 鹼催化之水解方法。適用之鹼包含鹼金屬（如鋰、鈉或鉀）氫 氧化物。例如，該酯可溶於水及醇如乙醇之混合物中。當 以氫氧化鈉或氬氧化鉀處理時，係使該酯皂化，獲得羧酸 之鈉或鉀鹽。以強酸如鹽酸或硫酸酸化，獲得式之羧 酸。羧酸可藉由熟習本技藝者已知之方法分離，包含結 晶、萃取及蒸顧。 式41之化合物可藉由反應圖17中所列之法製備。 86287 -45- 200410962

R7 .....—一 L / 47 ' ^ 41 ：'/ Ί； 酸洗祕劑 其中 R9為 CF3且 1^。為 C「C4燒基... · ；f,；u r；,h' i -- ,.1:. 在溶劑如水、甲或乙酸Φ , ，i 」:·ι ’ Τ，以式45之酮處理式44之聯 胺化合物，獲得式46之膽。熟習本技藝者應了解該反應可 能因選用之酸而需要催化，或者可能需要高溫，依式46之 腙之分子取代方式而定。式46之腙與式47之化合物在適當 有機溶劑如（但不限）二氯甲燒或四氫吱喃中，^酸清除劑如 -乙胺·存在下反應，獲得式41之化合物。該反應通常在溫 度約0至100°C下進行。式44之聯胺化合物可藉由標準方法 製備，如藉由使式28之相對應鹵基化合物（反應圖i2)與聯胺 接觸製備。. ’ 式2§之p比吐長酸（其中R9為鹵素如^或Br)可藉由反應圖i 8 中所列之方法製備。 — 反應圖1 8

co2r10 氧化 r7 -—^

、co2rU X K7 \ ]Γ 49 R、CrC4 烷基、 2g π 為 H— J 酯至酸之轉化 48 其中R10為CrC4烷基 86287 -46- 200410962 視情況在酸存在下使式48之化合物氧化，獲得式料之化 合物，接著藉由使羧酸酯官能基轉化成羧酸，獲得式以之 化合物。氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸 鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀（例如〇x〇ne)或過 猛酸鉀。為使轉化完全，應使用相對於式48之化合物一當 量之氧化劑，且較好約一至二當量。該氧化一般係在溶劑 存在下進行。溶劑可為醚如四氫呋喃 '對·二噁烷等，有機 酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或極性非質子溶劑如队^ 二甲基甲醯胺 '乙腈等。適用於氧化步騾之酸包含無機 酸，如硫酸、磷酸等，及有機酸如乙酸、苯甲酸等。當使 用該酸時’其用量相對於式48之化合物應大於〇」當量。為 使轉化完全，可使用一至五當量之酸。較佳之氧化劑為過 石爪敗钾’且氧化較好在疏酸存在下進行。反應可藉由在所 需溶劑中，使式48之化合物與若使用之酸混合進行。氧化 劑可在一般之速率下添加。反應溫度一般在低至約至溶 劑之沸點間改變’為獲得使反應完全之合理反應時間，較 好低於8小時。所需產物（式49之化合物）可以熟習本技藝者 已知之方法分離，包含結晶、萃取及蒸餾。適用於將式49 之酯轉化成式2g之羧酸之方法已經於反應圖1 6中敘述。 式48之化合物（其中R9為鹵素如ci或Br)可由式50之相對應 化合物製備，如反應圖19所示。 86287 -47- 200410962

反應1} 1 Q

鹵化

48 其中R為C1-C4坑基 以鹵化試劑處理式5〇足化合物（通常在溶劑存在下卜可獲 得式48之相對應商基化合物（R9為卣素）。可用之南化試劑包 含氧基鹵化磷、三函化磷、五南化磷、硫醯氯、二画三烷 基磷极、草醯氯及碟醯氯。為使.轉化完全，相對於式之 化合物應使用至少0_33當量之氧基自化磷（亦即，氧基函化 磷對式50化合物之莫耳比為〇·33),且較好約〇·33至12當 量。為使轉化完全，相對於式5〇之化合物，應使用至少 0·20當量之五鹵化磷，且較好約〇 2至1〇當量。該反應較佳 者為其中烷基之式5〇化合物。該商化慣用之溶劑 包各鹵化义烷，如二氯甲烷、·氯仿、氯丁烷等，芳系溶劑 如枣、一甲苯、氯苯等，醚如四氫呋喃、對_二噁烷、乙醚 及極性.非質子溶劑如乙腈、Ν，Ν_:甲基甲醯胺等。視 b況，可添加有機鹼如三乙胺、吡啶、ν，ν_二甲基苯胺 等、。耶可視情況添加觸媒如Ν，Ν_二甲基曱醯胺。較佳之製 矛為合為乙腈且不含鹼。通常，當使用乙腈溶劑時均不

而要鹼或觸媒。較佳之製程係藉由在乙腈中使式50之化合 物混合進行。垃I 務考在一般時間内添加_化試劑，且將混合 86287 -48- 200410962 物維持在所需溫度下直到反應完全。反應溫度一般為20°C 及乙腈之沸點'，且反應時間通常低於2小時。反應體再以無 機鹼如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等，或有機鹼如乙酸鈉中和。 所需之產物（式48之化合物）可以熟習本技藝者已知之方法分 離’包含結晶、萃取及蒸餾。 另外’式48之化合物（其中r9為鹵素如仏或ci)可分別藉由 以溴化氫或氯化氫處理式48之相對應化合物（其中R9為不同 之鹵素（例如針對製造^為仏之式48為C1)或磺酸酯基如甲烷 磺酸酯、苯磺酸酯或對-甲苯磺酸酯）製備。藉由該方法，式 48起始化合物上之尺9鹵素或磺酸酯取代基係以玢或a，分 別由溴化氫或氯化氫取代。反應係在適當溶劑如二溴甲 氣甲烷、乙酸 乙酸乙酯或乙腈中進行。反應可在 壓力t巾’於大氣壓或接近大氣壓或超過大氣壓下進行。 迗入〈鹵化氫起始物質係以氣體形式添加於含式4 8起始化 :物及溶劑之反應混合物中。當式48起始化合物之r9為齒 了 C1時反餘佳《進行方式為藉㈣灑或其他適用之 移i?除反應產生之^化氫。另外，在與式48起始化合物 (純的或在溶劑中）接觸前， 度可溶之惰性溶劑(如乙酸):先起始物質溶於其高 為齒素如α時，一般需…“48起始化合物中之R9 物質（例如4至10當量），仿赂+ 田里艾卣化風起始 始化合物中之〜酸::: =度而定 可提供高的轉化，但當式土、、田里《卣化氫起始物質 官能基(例如含氮之雜環化合物包括至少-鹼性 、通^需要超過一當量之_化氫 86287 -49. 200410962 起始物質。反應可在約0至刚。c間進行，最好接近周園加 度（例如約！0至40。〇’且更好⑽至抓。添加路易斯酸: 媒(如當R9為Br時，添加三溴化鋁製備式48)可協助反應。式 產物係藉由熟習本技藝者已知之慣用方法分離，包 萃取、蒸餾及結晶。 " 式48之起始化合物（其中R94c^Br)可如先前敛述般，由 式50之相對應化合物製備。其中r9為續酸醋基之式料起始 化合物同樣可由式50之相對應化合物，藉由標準方法製 備’如在適當溶劑如：氯甲燒中，以伽氯（例如驗燒錯柄 氣、苯續酿氯或對·甲苯確驢氯）及驗如三級胺（例如三乙 胺）。 式2h(其中OCH2CF3)或式2i(其中汉9為〇c叫之响〇 叛酸均可以反應圖20中所示之方法製備。該方法中，们 反應圖19中所示之心變成將式50之化合物氧化成式51 ^ 合物。該氧化之反應條件如同反應圖财已經敘述之將5 48之化合物轉化程式49之化合物般。 式51《化合物可藉由在鹼存在下，與烷化I CF3CH2Lg(52)接觸’再經燒化形成式54之化合物心 och2cf3)。該燒化劑52中，Lg為親核反應之離去基，如_ 素（例如，Br、工）、〇S(〇)伽（甲垸續酸酿）、OS(0)2CF3 ’ 0S⑼2〜偶（舞-甲苯續酸酿）等；且較佳者為甲燒^ 酿。反應係在至少一當量之驗存在下進行。適用之驗㈣ 播機驗’如驗金屬（如H切）碳酸鹽及氫氧化物，及肩 機鹼如三乙胺、二異丙基乙胺及π二疊氮雙環[5.4·0Η 86287 -50- 200410962 一烯。該反應一般係在溶劑中進行，該溶劑可包括醇如 甲：：乙醇鹵化之烷如二氯甲烷，芳系溶劑如苯、甲‘ 及虱丰、醚如四氫呋喃及極性非質子溶劑如乙腈、，二 曱基甲酿胺等1合無機驗較好使用醇及極性溶劑 使用碳酸—> 、甲作為鹼及乙腈作為溶劑。反應一般係在約^至 i 5 ϋ C 間進;f- 订，且更好在周圍溫度及l〇〇°C間進行。 反應圖20

CHC1F2 53

f2cho、 86287 -51 - 200410962 其中燒基，且Lg為離去基。 式51之化奋物亦可藉由與二氟碳婦（在鹼存在下自 CHC1F2(53)製備）接觸，經烷化形成式55之化合物（汉9為 OCHF2)。反應一般係在溶劑（包括酸如四氯咬喃或二p惡貌， 及極性非質子溶劑如乙腈、队沁二甲基甲醯胺等）中進行。 驗可選自無機鹼如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉。較好，該 反應係使用碳酸鉀配合N，N-二甲基甲醯胺作為渣劑進行。 式54或55之產物可藉由一般技術分離如萃取。酯可藉由如 反應圖16中已敘述之將式43轉化成式^般，再轉化成式汕 或2i之羧酸。 式50之化合物可如反應圖21中所述般，由式料之化合物 (見反應圖17)製備。 ， 反應圖21

Κ7 R10〇2cai=cHco2Rio,驗 56 一~" 50 44 其中R1G為crc4烷基 該方Λ中，係在鹼及落劑存在下，使式44之聯胺化合物 與式56之化合物（可使用富馬酸酿或馬來酸酯或其混合物）接 觸。鹼一般為金屬烷氧化物鹽，如甲氧化鈉、甲氧化鉀: 乙氧化鈉、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀、第三丁氧化鋰等。 對於式56之化合物，應使用超過〇.5當量之鹼。且較好為 86287 -52- 200410962 至1·3當量。應使用超過〗·〇當量之式料化合物，較好為ι〇 至！·3當量。可使用極性質子及極性非質子有機溶劑，如 醇、乙腈、四氫呋喃、Ν，Ν二甲基甲醯胺、二甲基亞砜 等。較佳之溶劑為醇如甲醇及乙醇。最佳者為醇可與組成 富馬酸I戈馬來酸峨氧化物驗相同。反應一般係藉由 使式56之化合物與鹼在溶劑存在下進行。混合物可加熱或 冷卻至所需溫度，且於-段時間内添加式批化合物。一 般之反應溫度為（TC至所用溶劑之潍點。反應可再超過大氣 壓下進行，以増加溶劑之沸點。慣用之溫度為3 〇至列。C。 /小、加時間可盡快使熱傳送。一般之添加時間為i分鐘至2小 時最適之反應溫度及添加時間隨著式44及式56化合物之 本身而不同。添加後，可使反應混合物在反應溫度下維持 一段時間。隨著反應溫度所需之維持時間可為0至2小時。 一般《維持時間為10至60分鐘。反應體可藉由添加有機酸 酸化，如乙酸等，或無機酸如鹽酸、硫酸等。依反應條件 及刀離方式，式50化合物上之_c〇2R1G官能基可水解成 -C〇2H ;例如，反應混合物中含水可促進該水解。若形成羧 酸（<〇2Η)，則可使用技藝中習知之酯化方法，再轉化回 到-c〇2R^(其中以〇為Ci_4烷基）。所需產物（式5〇之化合物） 可藉由熟習本技藝者已知之方法分離，如結晶、萃取或蒸 餾。 式2j之代表性吡唑酸之合成敘述於反應圖22中，式58之 亞二甲基胺基酮酯與式3 i之經取代聯胺反應可獲得式59之 咐峻。值得注意之Ra取代基包含烷基與鹵烷基，尤其是 86287 -53- 200410962 2,2,2-三氟乙基。式59之酯類係藉由標準水解方法轉化成式 2 j 之—。 反應圖22

式21<:之p比吐酸（其中Rb為附接於峨攻環之5-位置之經取代 2-吡啶基基團）合成敘述於反應圖23中。該合成係依據反應 圖22中所述之一般合成進行。 丨 反應圖23

式2m之代表性批岐酸之合成以及另外式2j之合成敘述於 反應圖24中。式58之亞二甲基胺基酮酯與聯胺反應，獲得 ,86287 -54- 200410962 式63之吡唑。吡唑63與式23之烷化劑（Ra_Lg，其中Lg為離 去基如鹵素（例如Br、I)、〇S(〇)2CH3(甲烷磺酸酶基）、 0S(0)2CF3、0S(0)2Ph-p-CH3(對-甲燒續酸酯基）等）反應， 獲得式64及65之p比吐混合物。峨峻異構物之該混合物可藉 由層析法輕易的分離，且轉化成相對應之酸2m及2j。較佳 之Ra取代基包含抵基及_燒基。 .反應圖24

需了解為式2n之吡啶基吡唑酸（其中Rb為經取代之2_p比淀 基，且附接於吡唑環之3-位置）之合成，以及式2k之另一種 合成係敘述於反應圖25中。該合成係依據反應圖24中所述 -55- 86287 200410962 之一般合成進行。 反應圖2 5

式2 〇之p比峻酸之一般合成係敘述於反應圖2 6中。以2，5 -二 甲氧基四氫呋喃（70)處理式69之化合物，獲得式71之吡咯。 吡咯71經甲醯化獲得式72之醛可藉由使用標準之Vilsmeiei-Haack甲醯化條件達成，如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)及氧基 氯化磷。式72之化合物以基丁二醯亞胺（NXS)(如N-氯 丁二醯亞胺或N-溴丁二醯亞胺）鹵化較好在吡咯環之4-位置 86287 -56- 200410962 處發生。鹵化醛氧化獲得式2〇之吡咯酸。氧化可藉由使用 各種標準氧化條件達成。

DMF -> POCI3

式2p之特定吡啶基吡咯酸之合成敘述於反應圖27中。式 74之化合物（3-氯-2-胺基吡啶）為已知之化合物（見雜環化學 期刊（义 1987，24(5)，1313 - 16) 〇 由式 73 之2-胺基吡啶製備74關於保護、鄰-金屬化、氯化及後續之 去保護。其餘之合成係依據反應圖26中所述之一般方法進 行0 反應圖27

1) i>BuCOCl 2) 2 eq. /z-BuLi 3) C2C16 4) HC1

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相信使用先前敘述之熟習本技藝者可充分的使用本發 86287 •57· 200410962 明。因此下列實例僅用於說明用，而不以任何方式限制本 揭示。以下實例之步驟說明整體合成轉換中之各步驟用之 私序，且各步騾之起始物質並不需以特殊之製備操作製 備，其程序敘述於其他實例或步驟中。百分比為重量，除 非為層析之溶劑混合物或另有說明。層析溶劑之份及百分 比為體積，除非另有說明。1H NMR光譜紀錄成四甲基矽烷 之ppm低磁場；、、s 〃意指單譜，、、d 〃意指雙譜，t 〃音 指三譜，、、q”意指四譜，、、m，，意指多譜，、、d(r意指雙 譖之雙譖，、、意指三譜之雙譜，且、、brs〃意指寬廣之 單譜。 實例1 2-[3->臭-1-(3-氯-2-峨症基）-111-外1：吐-5-基]-6-氯-8_甲基-4仏 3，1-苯并噁嗪-4-酮之製備 H1A : 2-胺基-3_甲某-5-氣笨甲酸之製備 含2-胺基-3-甲基苯甲酸（Aldrich，15.0克，99.2毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）溶液中添加N-氯丁二醯亞胺 (13.3克，99.2毫莫耳），且使反應混合物加熱至i〇〇°C 3〇分 鐘。將熱移除，且使反應混合物冷卻至室溫且使之靜置隔 夜。再將反應混合物緩慢倒入冰水(250毫升）中，沉澱出白 色固體。固體經過濾且以水洗滌四次，且置於已酸乙酉旨 (900毫升）中。乙酸乙酯溶液以硫酸鎂脫水，減壓蒸發且以 乙醚洗滌殘留之固體，獲得白色固態所需之中間物（丨3.9 克）。 4 NMR (DMSO-d6) δ 2·11 (s，3H)，7.22 (s，1H)，7.55 (s，1H) 86287 -58- 200410962

在78C下’於含N_ 一甲基胺續驢基p比嗤（44.0克，〇·25 1 莫耳）之無水四氫呋喃（5 〇〇毫升）溶液中滴加含正丁基鋰（己 烷中2·5 Μ，105.5毫升，0.264莫耳），且使溫度維持在低於-6〇 C。添加過程中形成黏稠固體。添加完全後，使反應混 合物再維持15分鐘，隨後滴加含it二溴_四氯乙烷（9〇克， 0.276莫耳）之四氫呋喃（15〇毫升），且使溫度維持在_7〇<^以 下。反應混合物變成透明橘色；再持續攪拌丨5分鐘。移開 •78C浴’且以水（600毫升）終止反應。反應混合物以二氯甲 fe(4倍）萃取，且有機萃取物以硫酸鎂脫水及濃縮。粗產物 進一步在石夕膠上使用二氯甲烷·己烷（5〇 ·· 5〇)作為溶離液層 析純化，獲得透明無色油狀標題產物（57〇4克）。 4 NMR (CDC13) δ 3.07 (d，6H)，6.44 (m，1H)，7.62 (m， 1H)。 步驟C : 3-溴吡唑之備 將3-溴-N-N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺（亦即步騾b之溴吡 唑產物）（57.04克）緩慢添加於三氟乙酸（7〇毫升）中。反應混 合物在室溫下攪拌30分鐘，接著減壓濃縮。將殘留物置於 己烷中，過濾不溶固體，且蒸發己烷，獲得油狀粗產物。 粗產物進一步在矽膠上使用乙酸乙酯/二氯甲烷（1〇 : 9〇)作 為溶離液層析純化，獲得油狀物。將該油狀物置於二氯甲 烷中，以碳酸氫鈉水溶液中和，以二氯甲烷（3倍）萃取，以 硫酸鎂脫水且濃縮，獲得白色固態標題產物（25.9克）。 m.p.61，64〇C。 86287 -59- 200410962 4 NMR (CDC13) δ 6.37 (d，1Η)，7·59 (d，1H)，12.4 (br s， 1H) 〇 步驟D : 2-Π·溴-1H-毗崦-1-基）-3-氣吡啶之製備 於含2,3_二氯吡啶（27·4克，185毫莫耳）及3-溴吡唑（亦即 .步騾C之產物）(25.4克，176毫莫耳）之無水N，N-二甲基甲醯 胺（88毫升）混合物中添加碳酸鉀（48.6克，352毫莫耳），且 使反應混合物加熱至125 °C 18小時。反應混合物冷卻至室 溫，且倒入冰水（800毫升）中。形成沉澱物。沉澱之固體攪 拌1.5小時，經過濾且以水（2X100毫升）洗滌。將固態濾餅 置於二氯甲燒中且依序以水、1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶 液及食鹽水洗滌。有機萃取液再以硫酸鎂脫水且濃縮，獲 得3 9.9克之粉紅色固體。將粗固體懸浮在己烷中，且劇烈 攪拌1小時。固體經過濾，以己烷洗滌且乾燥，獲得以NMR 測定之純度>94%之灰白色粉末狀標題產物（30.4克）。該物 質未進一步純化用於步驟D中。 4 NMR (CDC13) δ 6.52 (s，1H)，7.30 (dd，1H)，7.92 (d，1H)， 8·05 (s，1H)，8·43 (d，1H) 〇 免騾E : 3-溴氯-2_吡嗆某vih_吡唑-5-羧酸之製備^ 在-76°C下，於含2-(3-溴-1H-吡唑-1-基）-3-氯吡啶（亦即步 驟D之吡唑產物）（30·4克，118毫莫耳）之無水四氫呋喃（2s〇 毫升）溶液中，以使溫度維持在_71°C以下之速率滴加含二異 丙基醯胺鋰（118毫莫耳）之四氫呋喃溶液。反應混合物於_76 °C攪拌15分鐘，且著使二氧化碳氣泡通過丨〇分鐘，使之升 溫至-57°C。反應混合物升溫至_2〇°c，且以水終止反應。 86287 -60- 200410962 應混合物經濃縮，再置於水（1升）及乙醚（5〇〇毫升）中，接著 添加氫氧化鋼'水溶液（1 N，2〇毫升）。使相分離，水相以乙 醚洗滌且以鹽酸酸化。過濾沉澱之固體，以水洗滌且乾 燥獲知标褐色固態標題產物（27.7克）。（依類似程序自另 一操作製備之產物在200-20TC融化）。 ^ NMR (DMSO-d6) δ 7.25 (s, 1H)，7.68 (dd，1H)，8·24 (d， 1Η)，8.56 (d，1Η)。 竟AE : 2-『3-追-Κ(3·氯_2-p比虎某VlH-p比也-5-某l-6_氪-8-甲 基-4H-3，1_芨并噁嗪-4-酮之製備 將甲燒續醯氯（1.0毫升，1.5克，13毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫 升）中，且使混合物冷卻至-5°C。在-5至0°C下，於五分鐘内 滴加含3-漠-1-(3-氯-2-?比淀基）-111-峨峻-5-叛酸（亦即步驟丑 之吡唑羧酸產物）（3.02克，10毫莫耳）及吡啶（1.4毫升，1.4 克，17毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）溶液。添加過程中形成漿 料。混合物於該溫度下攪拌五分鐘，接著添加含2-胺基-3-甲基-5-氯苯甲酸（亦即步驟A之產物）（1.86克，10毫莫耳）及 吡啶（2.8毫升，2.7克，35毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）混合物， 以更多乙腈（5毫升）洗滌。混合物於-5至0°C下攪拌15分鐘， 在於-5至0°C下於五分鐘内滴加含於乙腈（5毫升）中之甲烷磺 醯氯（1·〇毫升，1.5克，13毫莫耳）。反應混合物於該溫度下 在攪拌15分鐘，使之缓慢升溫至室溫且攪拌4小時。滴加水 (20毫升），且使混合物攪拌1 5分鐘。混合物經過濾且以2:1 乙腈-水（3X3毫升）洗滌固體，接著以乙腈（2X3毫升）洗滌， 且在氮中乾燥，獲得淡黃色粉末狀標題產物，4.07克（90.2% 86287 -61 - 200410962 粗產率），熔點203-205°(：。產物使用2〇1^&\(|)1〇(；<8層析管 柱（安捷倫科技（Agilent Technologies)製造之逆向管柱，含 與80埃孔隙尺寸之5-毫米多孔隙矽膠微型球結合之正辛基 二甲基矽烷基）進行HPLC(4.6毫米X25公分，溶離液25-95% 乙腈/pH 3水），顯示主峰相當於標題化合物，且具有95.7% 之總層析高峰區。 NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s, 3H) 7.52 (s5 1H), 7.72 - 7.78 (m，2H)，7.88 (m，1H)，8.37 (dd，1H)，8.62 (dd，1H)。 實例2-5 2-f3_ 漠-1_(3•氧- 2-p 比咬某扑k 吨-5-基 1-6-氪 _8·甲基- 4H-3，1 -笨并噁嗪-4_酮於不同溶劑中之製備 實例2-5係以實例1、步驟f中所述之方法進行，但使用表 1中所示之溶劑置換乙腈。當濾液形成二相時，分離有機 相’以硫酸鎂脫水，經過滤且蒸發，且將殘留物分散於乙 腈中，獲得第二群之2-[3_溴-1-(3-氯-2-吡啶基）-1Η-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4Η-3，1-苯并噁嗪-4-酮，全部純度均較低。

Μ_L 第一群 1二群 實例 溶劑 (%產率） (°/〇產率） 總％產率 2 乙酸乙酯 62.2 21 83.3 3 丙酮 86.2 -- 86.2 4 四氫p失喃 58.9 21 80.0 5 二氯甲烷 79.5 10 89,7 實例6-10 86287 -62- 200410962 243-溴-1彳3-氣-2-吡啶某）-〗1^-毗咬二互-基]-立-皇--8二平基-4仏. 3,1 -苯并鳴嗔_4_酮以玉驗之製-備. 實例6-10係以實例1、步騾F中所述之方法進行，但使用 表2中所示之鹼取代吡啶。各例中所用之驗莫耳量與其所取 代之吡啶莫耳量相同。 表 2. 實例 驗 %產A HPLC面穑％ 6 3 -皮考琳 92.4 95.2 7 2,6-二甲基吡啶 95.5 92.1 8 可力丁 90.4 78.1 9 2 -皮考琳 93.3 90.2 10 4-皮考琳 68.5 78.0 實例11-12 2-Γ3-溴 基)-1Η-外上…氯-8-甲- α 1 «ik xtL· - 4 - iMI - 卜、，不同讀縫之裝備 J，1 — 7 丨 心万、一— _— 一 _ 實例11及12係以實例1、步騾F中所述之方法進行，但使 用表3中所示之磺醯氯取代甲烷磺酿氣。 各例中所用之磺醯 氯莫耳量與其所取代之甲烷磺醯氯莫邛里相同。 表 3 實例 磺醯氯_- HPLC ^ 11 苯續騷氯 87.5 96.5 12 正-丙嫁磺酸氯 93.5 95.0 實例13 6-氯-2-[3-氯]♦氯-24淀基）-lHJ比邊-5_基]冬甲基，· 86287 -63- 200410962 3,1-苯并嗯嗅-4-酮之製備 氯基-1H-吡唑士磺醯胺之劍嘴 在_78°C下，於含N_二甲基胺磺醯基吡唑（188〇克，1〇7 莫耳）之無水四氫呋喃（1500毫升）溶液中滴加含25 M正丁基 鋰（472笔升，1·18莫耳）之己烷溶液，同時使溫度維持在_65乞 以下。添加完全後，使反應混合物維持在_78〇C45分鐘，隨 後滴加含穴氯乙烷（279克，1.18莫耳）之四氫呋喃（12〇毫升） 溶液。反應混合物維持在-78°c 一小時，升溫至_2〇<>c，再以 水（1升）終止反應。反應混合物以二氯甲烷（4χ5〇〇毫升）萃 取；有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮。粗產物在矽膠上使 用一氯甲烷作為溶離液層析進一步純化，獲得黃色油狀標 題化合物（160克）。 NMR (CDCls) δ 3.07 (d, 6H), 6.33 (s5 1H), 7.61 (s5 1H) 〇 旦：3-氣吡唑之匍備 於三氟乙酸（290毫升）中滴加弘氯氺乂二甲基心仏吡唑小 磺醯胺（亦即步驟A之氯吡唑產物）（160克），且使反應混合物 在室溫攪拌1.5小時，接著減壓濃縮。將殘留物置於己烷 中，過滤不溶之固體，且濃縮己烷獲得油狀粗產物。粗產 物進一步在石夕膠上使用乙醚/己烷（4〇 : 6〇)作為溶離液層析 純化，獲得黃色油狀標题化合物（64.44克）。 'H NMR (CDC13) δ 6.39 (s, 1H), 7.66 (s5 1H), 9.6 (br s, 1H) 〇 驟C · 3 -氣比吐_1_基）p比淀之_備 於含2,3-二氯吡淀（92.60克，0.629莫耳）及3-氯吡唑（亦即 86287 -64- 200410962 步騾B之產物）（64.44克，0.629莫耳）之N，N_二甲基甲酿胺 (400毫升）混合物中添加碳酸鉀（147.78克，1.06莫耳），且使 反應混合物加熱至10 0 C 3 6小時。反應混合物冷卻至室溫， 且緩慢倒入冰水中。過濾沉澱之固體，且以水洗滁。將固 態濾餅置於乙酸乙酯中，以硫酸鎂脫水且濃縮。粗固體在 矽膠上使用20%乙酸乙酯/己燒作為溶離液層析，獲得白色 固態標題產物（39.75克）。 lH NMR (CDC13) δ 6.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.90 (d5 1H) 8.09 (s，1H)，8·41 (d，1H)。 步驟D· 3 -亂-1-(3 -氯- 2-p比淀某VIH-p比唆-5_轉酸之寧備 在-78°C下，於含3-氯-2·(3-氯-1H-吡唑-1_基）吡啶（亦即步 騾C之吡唑產物）（39.75克，186毫莫耳）之無水四氫呋喃（4〇〇 毫升）溶液中滴加含2·0 Μ二異丙基醯胺鋰（93毫升，186毫莫 耳）之四氫呋喃溶液。使二氧化碳氣泡經過琥珀色溶液14分 鐘，隨後溶液會變成淡棕黃色。反應以丨]^氫氧化鈉水溶液 成為驗性，且以乙醚（2X500^升）萃取。水性萃取液以6 ν 鹽酸酸化，且以乙酸乙酯（3 X 500毫升）萃取。乙酸乙酯萃取 液以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得灰白色固體（42 96克）（類似程 序之另一操作產物之溶點為198-199°C )。 lH NMR (DMSO-d6) δ 6.99 (s, 1Η), 7.45 (m, 1H), 7.93 (d, 1H)，8.51 (d，1H)。 ’ 免: 6-氯-2_[3_ 氯氯-2_ 吡啶基 某卜 s-i 基-4Η-3·1-苯并噁啳-4_酮之備____ 將甲烷磺醯氯（1.0毫升，1.5克，13毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫 86287 -65- 200410962 耳）。接著在-5至(TCT，於五分鐘内滴加含錢（2.8毫升， 2.7克，35毫莫耳）之乙腈（10毫升）溶液。使混合物在至〇 °C下揽拌15分鐘，接著在_5至π下於五分鐘内滴加含平燒 ^本中”且使混㈣冷卻至-。在_5域下於五分鐘内滴 :s -虱-1-(3·虱·2·吡哫基)_1H•吡唑_5_羧酸(亦即步驟〇之 羧酸產物）(2.58克，10毫莫耳）及錢〇4毫升，i *克，η 毫莫耳）之乙腈（1〇毫升）溶液。添加過程中形成漿料。使混 合物在該溫度下麟五分鐘，接著依次添加2_胺基_3•甲基 5-氯苯甲酸（亦即實例i、步驟A之產物）（ι·86克，ι〇毫莫 續酿氯（1.0毫升’ I.5克’ n毫莫耳）之乙腈（5毫升）混合物。 反應混合物在該溫度下攪拌15分鐘，使其緩慢升溫至室 溫，且攪拌4小時。滴加水（15毫升），且使混合物攪拌15分 鐘。接著過濾混合物，以2 : 1乙腈-水（3 χ 3毫升）洗滌固 體，再以乙腈（2X3毫升）洗滌，且在氮氣中乾燥，獲得淡黃 色粉末狀標題產物，3.83克（94.0%粗產率），溶點199-2〇1 C。產物使用Zorbax® Rx-C8層析管柱（4.6毫米χ25公分， 溶離液25-95%乙腈/PH 3水）進行HPLC ,顯示主峰相當於標 題化合物，且具有97.8%之總層析峰面積。 NMR (DMSO_d6) δ 1.72 (s，3H)，7.48 (s，1H)，7·74 一 7.80 (m，2Η)，7.87 (m，1Η)，8·37 (dd，1Η)，8.62 (dd，1Η)。 實例14 1:11_-漠_1:(„3,4-二氯_2-吡啶某）-111-吡唑_5-某卜6-翕|-8-〒基-生过二—3_，1-苯并噁嗪:^酮及2_「3-溴-1-(3,6-二翥.-2-吡啶某）-111-唯_噢-5-基1-6-氯-8_甲某-4Η-3·1_苯并噁嗪-4_g同之混合物之 86287 -66- 200410962 製備 重複上述實例13製備用之方法，但使用3-溴4-(3,‘二氯_ 2- 吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧酸及3 -溴- i_(3,6-二氯-2-吡淀基）_ 1H·吡唑-5-羧酸（異構物之混合物，3.37克，10毫莫耳）取代 3- 氯-1-(3-氯-2-吡啶基）-1Η-吡唑_5-羧酸。獲得淡黃色固態 標題化合物之混合物，4.35克（89.4%粗產率），溶點195_21〇 °C。產物在Zorbax® Rx_C8管柱（4.6毫米χΜ公分，溶離液 25-95。/。乙腈/pH3水）HPLC，顯示86.9面積％之異構物混合 物。 4 NMR (DMSO-d6) δ 1.75 及 1.80 (各8，全部 3H)，7.56及 7.56 (各 s，全邵 1Η)，7·80 及 7.90 (各 m，全部 2Η)，7 96及812 (各 d，全部 1Η)，8.44 及 8.61 (各 d，全部 1Η)。 實例15 U3H(3-氯-1·氧撐_2_被啶基）-iH_吡唑 基·4Η·3，1_茉并噁嗪_4·酮之製備 將甲烷磺醯氯（0·50毫升，〇·74克，6.5毫莫耳）溶於乙赌（5 毫升）中，且使混合物冷卻至-5°C。3-氯-1-(3-氯_1-氧撐_2_ 吡啶基）-1Η-吡唑-5-羧酸（1.59克，5.0毫莫耳）及吡啶（〇69毫 升，〇·67克，8.5¾莫耳）之乙腈（5毫升）混合物形成漿料，且 在-5至〇 c下於五分鐘内滴加。混合物在該溫度攪拌五分 敲，接著一次添加2-胺基-3-甲基-5-氯苯甲酸（亦即實例1、 步驟A之產物）（〇·93克，5_0毫莫耳）。接著在^至❹它下於五 分鐘内滴加含吡啶（1.4毫升，1·4克，17毫莫耳）之乙腈5 毫升）溶液。混令物於-5至0。(：下攪拌15分鐘，接著在_5至〇 86287 -67- 200410962 °C下於五分鐘内滴加含甲烷磺醯氯（〇·5〇毫升，〇·74克，6·5 毫莫耳）之乙腈（2·5毫升）溶液。反應混合物在該溫度下攪拌 15分鐘’接著使之緩慢升溫至室溫，且攪拌3小時。滴加水 (7.5笔升）’且使混合物攪拌15分鐘。接著過濾混合物，且 以2 ·· 1乙腈-水（3Χ1·5毫升）洗滌固體，接著以乙腈（2χι·5 耄升）洗滌，且在氮氣中乾燥，獲得灰白色粉末狀標題化合 物’ 2.05克（87·6%粗產率），熔點24〇_245t：(分解）。產物在

Zorbax RX_C8管枉（4.6¾米χ25公分，溶離液25-95%乙腈 々113水）111>1^，顯示96.1面積％之標題化合物。 !H NMR (DMSO-d6) δ 1·87 h 训 7 … (s，3H)，7.61 (s，1H)，7.66 - 7.74 (m，1H)，7.84 (d，1H)，7·89 (d，lH)，8.52 (d，1H)。 藉由本文中所述之方法及程庠，盥社 夂杈序與技藝中已知之方法一 起’可製備下表4中之化合物。 86287 68- 200410962 表

aBraBrclBraBraBraBraBraBrclBraBra’BraBrclBr CF3CF3aclBrBrCF3CF3clclBrBrCF3CF3clclBrBrCF3CF3clclBrBrCF3-CF3 F F F FIF F c c c c c c"BrBrBrBrBrBrI ΙΪ I I I ICFCF CH3CH3CH3CH3-H3=H3^-H3^i^H3H3H3H3H3H3H3H3H3H3H3H3H3H3^ cc ccccccccccccccc ccccccccc αΒΓαΒΓ.αΒΓ·αΒΓαΒΓαΒΓαΒΓαΒΓ·αΒΓαΒΓαΒΓαΒΓαΒΓ‘ CF3CF3aaBrBrCF3CF3aclBrBrCF3CF3clclBrBrCF3CT3clcl-BrBrcF3CF3 ! l ! FF FFFFadaaaaBrBrBrBrBrBrI II‘IIICF3CF3 claaclaclaaclaaclaclclclaclclclclclaaclcl FFFFFFF-F.clclclclcl:clclclBrBrBrBrBrBrBrBr.:"I..iI . 乂： Μ ^3^3^3^3C1C1C1C1^H3^3^3^3CIC1C1C1^3^3^3^3C1C1C1C1C1C1 och2cf3 Cl och2cf3 Br ochf2 Cl ochf2 Br och2cf3 Cl och2cf3 Br ochf2 Cl ochf2 Br och2cf3 Cl och2cf3 Dr ochf2 Ci ochf2 Br och2cf3 Cl och2cf3 \ ，< Br ochf2 Cl ochf2 Br och2cf3 Cl och2cf3 Br ochf2 Cl ochf2 Br och2cf3 Cl och2cf3 Br ochf2 Cl ochf2 Br och2cf3 i y 丨Cl och2cf3 1 . :'· Br !μ··' 86287 -69- 200410962 r! r! ch3 cf3 ch3 cf3 ch3 cf3 ch3 cf3 ch3 Cl F F F F F F F F F F F F F Cl F Cl F Cl F Cl F ,C1 F Cl, F Br F Br F Br F Br F Br F Br F I F I F I F I F I F I F cf3 F cf3 F . cf3 F cf3 F cf3 F cf3 F F F F Rc,cBrBrcCFCFclclBrBrCFCFclclBrBrCF3CF3claBrBrCF3CF3clclBrBrCF3CF3claBrBr ociif2 ochf2 rZ Μ R? rZ βί e£ RZ Cl · Cl cf3 Cl Cl Cl I ochf2 Cl Br Cl cf3 Cl Br Cl I ochf2 Br a Cl cf3 Br Ci ch3 I och2cf3 Ci Br Cl cf3 Br Br ch3 I och2cf3 Br Cl Cl Cl Cl Cl ch3 I ochf2 Cl Cl Br F cf3 Cl ch3 I ochf2 Br Br Br F cf3 Br Cl cf3 och2cf3 Cl Cl Br F a Cl Cl cf3 och2cf3 Br Br Br F ：Cl Br Cl cf3 ochf2 Cl a ’ Br F Br Cl Cl cf3 ochf2 Br Br Br F Br ' Br ch3 cf3 och2cf3 Cl Cl Br Cl cf3 Cl ch3 cf3. och2cf3 Br Br Br Cl cf3 Br ch3 cf3 ochf2 Cl Cl Br Cl Cl Cl ch3 cf3 ochf2 Br Br Br Cl Cl Br Br F och2cf3 a Cl Br Ci Br Cl Br F och2cf3 Br Br Br Cl ' Br Br F F och2cf3 Cl Ci Br Br cf3 Cl F F och2cf3 Br Br Br Br cf3 Br Br a och2gf3 Cl Cl Br Br Cl Cl Br a och2cf3 Br Br Br Br Cl Br F Cl och2cf3 Cl Cl Br Br Br Cl F Cl och2cf3 Br Br Br Br Br Br Br Br och2cf3 Cl Cl Br I cf3 Cl Br Br och2cf3 Br Br Br I cf3 Br F L：Br och2cf3 ^ Cl Cl Br I -Cl Cl F Br och2gf3 •fer Br Br I Cl Br F Br ochf2 -Cl Cl Br I Br Cl F Br ochf2 1 Br Br Br I Br Br Br I och2cf3 BC1 Cl Br cf3 cf3 Cl Br I och2gf3 lBr 1 *1 Br Br cf3 cf3 Br Br I ochf2 ha Cl Br cf3 Cl Cl Br 'I ochf2 * Br Br Br CF3 : Cl Br F )丨'_1 och2cf3 i；Cl Cl , Br cf3 Br Cl ：F OCH2CF3 -Br Br Br cf3 Br Br Br 丨0F3 OCH2CF3 !：!bi Cl Br F ochf2 Cl Br 5 cf3 〇c%b3 t% k： ? Br Br Br F 1 ochf2 Br Br i ·。. cf3 ochf2 • ‘M :.: Cl 86287 -70- 200410962

El R9 eZ F C1 ochf2 Cl F C1 ochf2 Br F I ochf2 Cl F I ochf2 Br

El RE rZ Br Cl ochf2 Cl Br Cl ochf2 Br Br Br ochf2 •Cl Br Br ochf2 Br

El e! Br cf3 〇CttF2 Br F cf3 〇ch2cf3 Cl F cf3 〇ch2cf3 Br F cf3 ochf2 Cl F cf3 ochf2 Br 本發明之稠合噁嗪酮製備方法可用於製備可用作製備作 物保護劑、醫藥及其他精密化學品用之中間物之各種式W 2物。展示列4列出可依據本發明之方法，自式2之相對應 羧酸及式5之鄰-胺基羧酸製備之稠合噁嗪酮，包含可用於 製備包含抗滤過性病毒、殺蟲劑、微生物、疥癖、殺黴菌 劑及除草刻途之產物。此等實例僅為㈣用，而非用於 限制本發明方法應用之不同範圍。可依據本發明之方法製 備之其他化合物均可祕製備具有額外用途之醫藥產物， 如抗腫瘤活性、杬過敏活性、蛋白酶抑制等。 展示歹1丨4

86287 -71 - 200410962

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另外如反應圖A中所示，式1之化合物可藉由視情況在額 外之鹼存在下與親核基（Nuc)反應製備式II之化合物。 86287 -74- 200410962

反應11} A

如反應圖28中所示，式i與式77之親核基（其中Rd可為视 情況取代之碳基團（亦即醇）反應，獲得式Ila之酯類。式1與 式78之親核基（其中Re及R/可獨立為η或視情況取代之碳基 團（亦即氨、一級胺或二級胺）反應，獲得式lib之醯胺。 反應1| 28

製備式lib化合物之一般程序包含結合式78之胺與式1之稠 合1^惡唤S同。反應可純的進行或在各種適用之溶劑，包含乙 腈、四氣吱喃、乙醚、一氟甲燒或氯仿中，·且在室溫至溶 劑回流溫度之最適溫度範圍下進行。針對雜環稠合噁嗪酮 86287 -75 - 200410962 化學之參考，見Jakobsen等人之有機生物及醫藥化學 (Biorganic and Medicinal Chemistry) 2000, 8, 2803 — 2812 ’且在此處提出供參考。 至於待別之實例，式la之化合物可用於製備式III之化合 物。

其中 X為N或CR6; Y為N或CH ; R1 為 H; R2為 Ή或 CH3; R為C 1.6坑基； R為Ci-4'虎基或鹵素； 以為Cw燒基、燒基或自素； R6及R7係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵素、CN或 C 1.4鹵概氧基； R8為H、Cm烷基、C2_4烯基、C 2-4炔:基、C3-6環燒基、 Ch4鹵燒*基、C2-4鹵烯基、C2-4鹵块：基、C3-6鹵環燒 基、鹵素、CN、N〇2、Ci-4烷氧基、Cm鹵烷氧基、 Ci-4烷基硫基、Cm烷基亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、 86287 -76- 200410962 C!_4烷基胺基、C2_8二烷基胺基、C3_6環烷基胺基、 (Ci-4燒基）（C3-6環燒基）胺基、C2-4燒基黢基、C2-6燒氧 基談基、C2_6说基胺基談基、C3_8二燒基胺基談基或 C 3 - 6二基珍規基； R9 為 CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、s(o)pcf3、 s(o)pchf2或鹵素；且 p為0、1或2。 式III之化合物可用作殺蟲劑，例如9/27/2001公告之PCT Publication No. WO 01/70671 ^ 以及 9/21/2001 申請之美國專 利申請案第60/324，173號，9/21/2001申請之美國專利申請 案第60/323,941號及4/2/2002申請之美國專利申請案第 60/369,661號中之敘述。式la及式III化合物之製備係敘述於 7/31/2002申請之美國專利申請案第60/400,356號[BA9307 US PRV]、及2/11/2003申請之美國專利申請案第60/446,451 號[BA9307 US PRV1]，且其全部在此提出供參考；以及 4/2/2002申請之美國專利申請案第60/309,659號及4/2/2〇〇2 申請之美國專利申請案第60/369,660號中。 式III之化合物可藉由使式la之苯并噁嗪酮與式79之<^-6烷 基胺與（Cw烷基）（甲基）胺反應製備，如反應圖29中所列。 86287 77- 200410962 反應圖29

反應可純的進行或在各種.適用之溶劑，包含乙腈、四氫 呋喃、乙醚、二氯甲烷或·氯仿中，且在室溫至溶劑回流溫 度之最適溫度範圍下進行。苯并噁嗪酮與胺之一般反應產 生鄰胺基苯甲醯胺為化學文獻中習知。針對苯并噁嗪酮化

I 學之回顧，見Jakobsen等人之有機生物及醫藥化學 {Biorganic and Medicinal Chemistry) 2000, 8, 2095 - 2103 j 且再次提出供參考。亦見Coppola，J·之濟環必學 1999，36, 563 - 588 〇 需注意者為製備式la或式III化合物之方法，其中R9為 CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3及鹵素。最佳者為製備式la 或式III化合物之方法，其中R9為CF3、0CHF2、OCH2CF3、 Cl或Βι·。較佳者為製備式la或式III化合物之方法， 86287 -78- 200410962 其中 X為N ; Y為N ; R2為 Η或 CH3 ; 烷基； R4為 CH3、F、Cl或 Br ; R5為 CF3、F、Cl、丑…； R7為 Cl或 Br ; R8為H ;及 R9為 CF3、〇CHF2、OCH2cF3、 亦需特別注意者為式III之化合物， /、中 R9為 OCht? 藉由本文中所述之程序與技藝中已知、、 2。 方法一起，可製 備下表5之化合物。下列簡窝係用於下表中：t意指三級，s 意指二級，η意指公稱，I意指異，Me意指甲基，Et意指乙 基’ Pr意指丙基’ i-Pr意指異丙基且Bu意指丁基。 86287 79- 200410962 A_5

r! R9 ， rZ Rl R9 R? rZ cii3 F cf3 Me H Cl Cl F cf3 Me H Cl ch3 F cf3 Et H Cl Cl F cf3 Et H Cl ch3 F cf3 /-Pr H Cl Cl F cf3 /-Pr H Cl ci-i3 F cf3 /-Bu H Cl. Cl F cf3 i-Bu H Cl ch3 F cf3 Me Me Cl Cl F cf3 Me Me Cl ch3 F cf3 Me H Br Cl F cf3 Me H Br ch3 F cf3 Et H Br Cl F cf3 Et H Br ch3 ,F cf3 z-Pr H Br Cl F cf3 z-Pr H Br ch3 F cf3 r-Bu H Br Cl F cf3 /-Bu H Br ch3 F cf3 Me Me Br Cl F cf3 · Me Me Br cii3 F, Cl Me H Cl Cl F Cl Me H Cl ch3 F Cl Et H Cl Cl F Cl Et H Cl cii3 F Cl /-Pr H Cl Cl F Cl /-Pr H Cl ch3 F Cl i-Bu H Cl Cl F Cl i-Bu II Cl ch3 F Cl Me Me Cl Cl F Cl Me Me Cl ch3 F Cl Me H Br Cl F Cl Me ' H Br ch3 F Cl Et H Br Cl F Cl Et H Br ch3 F Cl /-Pr H Br Cl F Cl z-Pr H Br ch3 F Cl t-Bu H Br Cl .F Cl t-Bn H Br 86287 -80- 200410962 rI r5 R9 r3 R2 RZ r! r£ 、 r! rZ cii3 F Cl Me Me Br Cl F Cl Me Me Br ch3 F Br Me H Cl Cl F Br Me H Cl ci-i3 F Br Et H Cl Cl F Br Et H CI CII3 F Br /-Pr H Cl Cl F Br /-Pr H Cl CII3 F Br t-Bu H Cl Cl F Br t-Bu H Cl ch3 F Br Me Me Cl Cl F Br Me :Me Cl ch3 F Br Me H Br CI F Br Me H Br CII3 F Br Et H Br Cl F Br Et H Br ch3 F Br /-Pr H Br Cl .F Br /-Pr H Dr CII.3 F Br r-Bu H Br Ci F Br r-Bu II Br ch3 F Br Me Me Br Cl F Br Me Me Br ch3 F och2cf3 Me H CI Cl F OCH2CF3 Me H Cl CiI3 F och2cf3 Et H Cl Cl F OCH2CF3 Et H Cl ch3 F och2cf3 ,/-Pr H Cl Cl F och2cf3 z-Pr H a ch3 F OCH2CF3 /tBu H CI Cl F och2cf3 i-Qu H Ci ch3 F OCH2CF3 Me Me Cl Cl F och2cf3 Me Me Cl ch3 F och2cf3 Me H Br . 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III

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Cl cf3 ochf2 Me H α Cl cf3 ochf2 .Et H α Cl cf3 ochf2 i-Pr H α Cl cf3 ochf2 r-Bu H α Cl cf3 ochf2 •Me Me •j： C1 〆.♦ Cl cf3 ochf2 Me -ή fer Cl cf3 • If »-* 〇chf2 Et j.r H Sr ·.*··: Cl :1 cf3 {0CHF2 , /-Pr 6 Br Cl 1 cf3 • . :·,»·* ochf2 !r-Bu Ϊ? H rri Br Cl cf3 ·' l.'. ! 1- ί ochf2 Me 盤 *5 V * W Br Br i . ;, ochf2 1 Me β.··| Η }C1 Br r F •« 「r.:-OCHF2 Et :¾ » Ί V ' c , Br 'F ociif2 f · " i i-Pr: Ή ΰι '5 ,· , |..卜,” -Ί Γ-!Γ Br # OCHF2 i-Bu H Cl r-i .· 广·,ν ',：wt Br F OCHF2 Me Me Cl •| . .- .Γ；： ·-. i,· !·'Τ r! Br F 〇CHF2 Nte H Br ； * · Τ' i jl Ί * Br F OCHF2 Έ1 H Br

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-92- 200410962

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Claims (1)

1. 200410962 拾、申請專利範園： 1. 一種製備稠合噁嗪酮之方法，包括： (1) 在視情況取代之吡啶化合物存在下，使叛酸與橫 醯氯接觸，磺醯氯與羧酸之公稱莫耳比為〇· 75至Γ. 5 ; (2) 在視情況取代之吡啶化合物存在下，使（丨）中製備 之混合物與鄰-胺基芳系羧酸接觸，，磷_胺基芳系羧酸與 於（1)中進料之羧酸之公稱莫耳比為08至12;及 (3)將額外之磺醯氯加至（2)中製備之混合物中，於（3) 中額外增加之磺醯氯與於（1)中進料之羧酸之公稱莫耳比 至少為0.5。 其中式1之稠合噁嗪酮 如申請專利範圍第1項之方法

   J為視情況取代之碳基團· K與二鄰近碳員子—起為稠 6-員雜芳系環，各環均 係如下列般製備： (1)使式2之羧酸 、签_，且 一#為稠合之苯基環或稠合之5 -或 各J哀均可视情況取代； J-C〇2h <吡啶化合物存在下接觸 與式4之磺醯氯在視情況取代之 Ls(〇)2ci 86287 4 4200410962 其中L係選'自視情況以一至三個獨立選自烷基或由素之 取代基取代之規基、自料及苯基； ⑺使⑴中製備之混合物在視情況取代之吡啶化合物存 在下，與式5之鄰_胺基羧酸接觸；及

   (3)使⑺中製備之混合物與式4之額外相氯接觸。 3. :申請專利範園第2項之方法，其中⑴中之橫酿氯與男 Κ公稱莫耳比為1GJ_15 ;⑺中鄰.胺基芳系幾酸逾 ⑴中進料之羧酸之公稱莫耳比為G.9至hl，（3)中額外拜 加之確喊與⑴巾進料之賴之公稱料比為 1.5 〇 4. 如申請專利範.圍第3項之方法，其中⑴中進料之視情況 取代W淀化合物對⑴中進料之羧酸之公稱莫耳比為 1.0至2.0;於⑺中額外進料视情況取代之㈣化合物. 且⑺中進料之額外視情況取代之峨咬化合物對⑴中進 料之羧酸之公稱莫耳比為2川至4 〇。 5·如申請專利範圍第2項之方法，其中· J 4Cl·6燒基、C2.6缔基、^炔基、cw纽基或C3 8 環婦基，各個均可视情況取代；或 J為苯環、芊基、苯甲醯基、5_或6_員雜芳系環、芳 系8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系“ 86287 -2 - 200410962 9-或10-員稠合之雜雙環系環系統或视情況包含一 或二個選自包含C(=0)、S0或s(0)2之環，且各個均 視情況取代之5-或6-員非芳系雜環系環。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中 K與二個相鄰之鍵連碳原子一起為视情況以一至四個 獨立選自G、U、W或R13之取代基取代之稠合苯 環；或視情況以一至三個獨立選自G、u、W或R13 之取代基取代之稠合5-或6-員雜芳系環； J gCufe基、C2_6晞基、C2_6块基、c3_8環烷基或(^38 環烯基，各個均可視情況以一或多個選自由Ru、 _素、CN、N〇2、羥基、Cl-4烷氧基、Ci 4烷基亞 續醯基、Cw燒基績醯基、Cm烷基胺基、c2-8二烷 基胺基、C：3·6環烷基胺基及（Cl·4烷基環烷基） 胺基；或 J為苯環、苄基、苯甲醯基、5-或6_員雜芳系環、芳 系8-、9-或10-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8_、 9-或10-員稠合之雜雙環系環系統或视情況包含一 或二個選自包含C(=0)、S0或S(0)2之環，且各個均 视情況以一至四個獨立選自G、U、w*Rn之取代 基取代之5-或6-員非芳系雜環系環； 各G為視情況包含一或二個選自由c(=〇)、§〇或§(〇^ 組成之群組，且各個均视情況以—至四個獨立選自 W之取代基取代之5_或6_員非芳系雜環系環； 各u為苯環、苹基、苯曱醢基、5_或6_員雜芳系環、 86287 200410962 万系8-、9_或ι〇-員稠合之碳雙環系環系統、芳系8-、9-或10·員稠合之雜雙環系環系統，且各個均視 情況以一至四個獨立選自W之取代基取代； 各w係獨立為Cl-4烷基、c2.4烯基、c2_4炔基、C3-6環 基、CK4鹵烷基、c2-4鹵烯基、C2_4鹵炔基、C3-6 函環烷基、鹵素、CN、N02、Cm烷氧基、Cw鹵 燒氧基、Cw烷基硫基、Ci.4烷基亞磺醯基、Cw烷 基磺醯基、Cle4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C3.6環 、燒基胺基、（Cw烷基）(c3.6環烷基）胺基或c3_6三烷 基矽烷基； 各R12係獨立為 R19C(=E)_ ; R19C(=E)L- ; R19LC(=E)-; (R19)LC(=E)L- ; -o(q=)p(or19)2 ; -S02LR18 ;或 r19so2l-; 各R13為B(OR17)2 ; NH2 ; SH ;硫代氰酸根；C3_8三烷 基矽烷基氧基；Cw烷基二硫醚；SF5;R19C(=E)-；R19C( = E)M- ； R19MC( = E)- ； (R19)MC(=E)M-; -OP(=Q)(OR19)2 ； -S(0)2MR19 ； R19S(0)2M-； 各 E 係獨立為 O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S = 0、N_CN或N-N02 ; 各M係獨立為〇、NR18或S ; Q為O或S ; 各R15及各R19獨立為H ;視情況以一或多個選自由 CN、N〇2、經基、Ci-4'vfe 氧基、Ci-4 _ 氧基、C卜4 烷基硫基、Cm烷基亞磺醯基、Ci·4燒基磺醯基、 86287 -4- 200410962 Cl-4鹵烷基硫基、Ci-4鹵烷基亞磺醯基、Cm鹵烷基 磺醯基、CN4烷基胺基、C2.8二烷基胺基、C02H、 C2·6烷氧基羰基、C2-6烷基羰基、c3-6三烷基矽烷基 組成之群組之取代基取代之Cl-6烷基，及視情況以 一或三個獨立選自w; Cu鹵烷基；c3-6環烷基之取 代基取代之苯基環，或视情況以一至三個獨立選自 w之取代墓取代之苯基環； 各R17獨立為Η或C!-4烷基；或

   之二至三碳之鏈鍵連；且

   基取代之稠合苯環。 其中式la之化合物 8·如申請專利範圍第2项之方法，

   其中 X為N或CR6 ; 86287 200410962 Y為N或CH ; F/為Ci.4烷基或鹵素； R5為Η，Cw燒基、Ci.4鹵燒基或鹵素； R6及R7係獨立為Η、Cm烷基、Cw鹵烷基、鹵素、CN 或Cw鹵燒氧基； R8為H、Cw烷基、C2_4晞基、C2_4炔基、C3_6環烷基、 Ci-4鹵燒》基、C2-4鹵晞基、C2-4鹵炔:基、C3-6鹵環燒》 基、鹵素、CN、N02、Cw烷氧基、Cm鹵烷氧 基、Ci_4烷基硫基、Cm烷基亞磺醯基、Cm烷基磺 醯基、Cw烷基胺基、C2_8二烷基胺基、C3.6環烷基 胺基、（Cw烷基）（C3_6環烷基）胺基、C2_4烷基羰 基、C2_6烷氧基羰基、C2.6烷基胺基羰基、C3_8二烷 基胺基羰基或C3_6三烷基矽烷基； · R9 為 CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、s(o)pcf3、 s(o)pchf2或 ιΐ 素；且 p為0、1或2 係使用式2’之化合物作為式2之化合物，且·使用式5’之 化合物作為式5化合物製備

   86287 200410962 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中 X 為‘N ; ~ ' Y為N; R4為 CH3、F、C1 或 Br ; R5為 CF3、F、Cl、Br或 I ; R7為 Cl或 Br ; R8為Η ;及 R9為 CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或 Br*。 10. —種製備式in化合物之方法，

   其中 X為N或CR6 ; * . Y為N或CH; R1為 Η ; R2為 Η或 CH3; R3為Ci-6燒基； 114為(：1.4烷基或鹵素； R5為Η，基、Cw鹵烷基或鹵素； R6及R7係獨立為Η、Cw烷基、Cw鹵烷基、鹵素、CN 或C 1.4鹵fe氧基； ， 86287 200410962 R8為Η、Ci_4燒基、C2-4婦基、C2-4块基、C3-6環燒基、 C'l-4鹵燒*基、C2-4鹵晞基、C2-4鹵玦基、C3_6鹵環燒 基、卣素、CN、N〇2、Ci-4健氧基、Ci-4卣燒氧 * . 基、Ci.4燒基硫基、Ci-4^基亞橫酸基、Ci-4坑基績 酸基、Ci_4燒基胺基、C2-8二燒基胺基、C3-6環燒基 胺基、（Cm烷基）(C3_6環烷基）胺基、C2-4烷基羰 基、C2_6烷氧基羰基、C2.6烷基胺基羰基、C3:.8二烷 基胺基羰基或C3.6三烷基矽烷基； R9 為 CF3、OCF3、ochf2、och2cf3、s(o)pcf3、 s(o)pchf2或鹵素；且 p 為(）、1 或 2 ; 係使用式la之.化令物製備

   其特徵為·· 以如申請專利範圍第8項之方法製備該式la之化合物。 如申請專利範圍第10項之方法，其中 X為 N ; ' Y為N ; Μ為Η或CH3 ; MgCw烷基； 86287 200410962 R4為 CH3、F、Cl或 Br ; R5為 CF3、F、C卜 Br或 I ; R7為 Cl或 Br ; R8為H ;及 R9為 CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或 Br。 86287 9- 200410962 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 化學式1 86287