TW200410930A - Method for producing acetylene compound - Google Patents
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Description
200410930 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關由4-硝基氟苯與2-甲基-3·丁炔-2-醇製 造乙炔化合物之方法。此化合物爲抗心房細動藥（參閱曰 本特開2 00 1 - 1 5 1 7 67號公報）或降壓藥（參閱Med. Chem·，1983，Vol.26，Νο·11，1582 — 1589)之有用合成中 間物。 【先前技術】 向來，如式（3 )所示之乙炔化合物之製造方法，已 知由4-硝基苯酚（化合物（5))與 2-甲基-3-丁炔·氯化 物（化合物（6))於鹼的存在下反應的方法（例如，參閱 非專利文獻1及專利文獻1 )。 4 ·硝基苯酚（化合物（5 ))與2 -甲基-3 - 丁炔-氯化物 (化合物（6 ))於碘化銅催化劑、碘化鉀或碳酸鈣的存在 下反應的方法亦有報告（例如，參閱非專利文獻2)。 4-硝基苯酚（化合物（5))與2-甲基-3-丁炔-2-醇之 衍生物（化合物（7))於銅催化劑及1，8_重氮二環[十一碳 基-7-儲[DBU (l?8-Diazobicyclo [5.4.0] undec-7-ene)] 的存在下反應的方法亦有報告（例如，參閱非專利文獻 3)。 又’已知4 -硝基苯酚（化合物（5))與2 -甲基-3-丁 炔-2-醇於三苯基磷化物及二乙基偶氮二羧酸酯[Dead (Diethyl azodicarboxylate)]的存在下反應的方法（例如 -5- (2) (2)200410930 ，光延反應，參閱非專利文獻4) ° 有關以4 -硝基苯酚爲原料之製造方法，已知使用2 _ 甲基-3-丁炔-2-醇作爲代替溶劑，反應爲2-甲基-3-丁炔、 2 -醇之烷氧基鉀鹽的方法（例如，參閱非專利文獻5 ) °
(式中，X 爲 CL，-0C02CH3 或-OCOCF3 。） 但是，非專利文獻1及專利文獻1所記載之製造方法 有收率低，使用比較不安定的2-甲基-3-丁炔-2-氯化物 （ 化合物（6))等問題。 非專利文獻2所記載之製造方法，例如，由使用銅催 化劑，收率可改善至8 9 %，但產生重金屬之銅催化劑的 去除問題，又，使用碘化鉀時，須使用大量而不能說是便 宜的碘化鉀的問題，亦殘留2 -甲基-3 - 丁炔-2 ·氯化物不安 定的問題。 加以2 -甲基-3 - 丁炔-2 -氯化物需使用4 -硝基苯酣的2 倍莫耳等，操作性及成本上亦有問題。 非專利文獻3所載之製造方法類似於上述方法，使 用2 -甲基-3 - 丁炔-2 -氯化物時之收率止於8 1 %，與使用三 氟醋酸酯之最佳收率（8 8 %)顯然不利於成本，又，使 用DBU成本高’不適於作爲工業化之製造法。 非專利文獻4所記載之製造方法依收率低（45%) -6 - (3) 200410930 及DEAD等的成本上的觀點亦爲不適於作爲工業化之製造 法。 非專利文獻5所記載之製造方法，由比較便宜且安定 之2-甲基-3-丁炔-2-醇與4-硝基苯酚爲原料，又，不使用 重金屬等之催化劑的觀點，可謂成本及操作性優之製造方 法，但有收率低至3 5 %，反應時間長（室溫，3天）等 的問題點。
專利文獻1 :日本特開昭5 8 - 1 8 8 8 8 0號公報. 非專利文獻 1 : J. Med· Chem.，1983，vol. 26，No. 11， 1582. 非專利文獻 2 : Synthesis, 1995, vol. 6, p. 707. 非專利文獻 3 ·· Tetrahedron Lett·，1994，vol 35，p. 64 05 . 非專利文獻 4 : Synth. Commun.，1989，vol· 19, p. 1 2 5 5.
非專利文獻 5 ·· J. Org. Chem·，1972，vol 37，p.841. 【發明內容】 【發明之揭示】 本發明者等爲解決上述課題’深入硏究4 -硝基氟苯 與2 -甲基-3 - 丁炔-2 -醇之烷氧化物的反應條件，結果，發 現操作性佳，且收率良好可得到目的物之製造方法，完成 本發明。 即本發明爲有關如式（1)所示4-硝基氟苯 (4)200410930 o2n
與式 於 · 之製 除去 o2n. (2)所2-甲基-3-丁炔-2-醇之烷氧化物
OH 20〜10°C反應爲其特徵之式 （3)所示之乙炔化合物
造方法。 又，依本發明之製造方法，判明可抑制後續步驟不易 之副產品（化合物 （4 ))之生成。
OH (4)
【用以實施發明之最佳型態】 -8- (5) (5)200410930 以下說明本發明之式（3 )所示乙炔化合物之製造方 法。 於溶劑中，由式（2)所示之2-甲基3-丁炔-2-醇之 院氧化物與式（1)所示之4_硝基氟苯，於—2〇〜1(rc反 應’可製造收率良好之如式（3 )所示之乙炔化合物。 本發明所使用之如式（2)所示之2-甲基3-丁炔-2-醇之院氧化物’可使用通常之烷氧化物，作爲烷氧化物之 金屬以鈉、鉀、鋰等之鹼金屬爲理想，由操作之簡便或反 鲁 應的觀點以鈉爲更理想。 式（2)所示之2-甲基3-丁炔-2-醇之烷氧化物之使 甩量’相對於式（1)所示之4-硝基氟苯之使用量爲〇.5 〜20倍莫耳，由於1莫耳倍以下收率低，以1倍莫耳以 上爲理想，又，依成本的觀點以1〜3倍莫耳爲更理想。 反應之操作方法，於由溶劑與式（2)所示之2-甲基 3 - 丁炔-2 ·醇之烷氧化物所成之溶液以滴下的方式加入式 (1 )所示之 4 -硝基氟苯爲理想。 g 滴下時之時間，以不引起反應系中急遽的溫度上升， 可維持設定之溫度範圍者，無特別限定，以〇 · 5〜5小時 爲理想。 本發明所使用之溶劑可使用N，N -二甲基乙醯胺、 Ν5Ν·二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮、n，N，-二甲基咪唑 啉二酮等的醯胺系溶劑，如甲苯 '二甲苯之芳香族系溶劑 ，己院、庚烷等之脂肪族烴溶劑及二氯甲烷或氯仿之鹵素 系溶劑以及上述溶劑之複數之混合溶劑。 -9 - (6) (6)200410930 理想溶劑依式（3 )所示之乙炔化合物之收率觀點， 可列舉如醯胺系溶劑，更理想可列舉如N，N-二甲基乙醯 胺、NN’-二甲基咪唑啉二酮。 溶劑之使用量，依抑制生成如式（4)所示之副產品 之觀點，相對於式（1)所示之4-硝基氟苯之使用量以使 用2質量倍以上爲理想，由成本的觀點，例如可列舉更理 想範圍爲2〜4質量倍，又例如2〜3質量倍之範圍。 反應溫度爲 -20〜10°C範圍，依反應溫度下降而延 φ 長反應時間之觀點及抑制式（4)所示之副產品之生成觀 點，以 -1 0〜〇 °C之範圍爲理想。 由於反應時間依反應溫度或烷氧化物之使用暈而異， 不能一槪決定。 生成物之式（3)所示乙炔化合物，加水後，使用甲 苯等之有機溶劑萃取，洗淨後餾去溶劑而得到粗生成物。 苯并吡喃中間物之製造可直接使用粗生成物，因應必 要，亦可以柱色譜或蒸餾法等之方法精製。 馨 本發明之原料式 （1)所示之2-甲基-3-丁炔-2-醇之 烷氧化物，通常係式 （2)所示2-甲基-3-丁炔-2-醇以氫 氧化金屬，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等處理，又，金屬， 例如金屬鈉、金屬鉀、金屬鋰等加以處理亦可製造。 依本發明而製造之式 （3)所示之乙炔化合物，係依 以下反應式所示之製造法，而導出抗心房細動藥或降壓藥 之合成中間物。 -10- (7) (7)200410930
即，製造式（3)所示之乙炔化合物由加熱環化導出 苯并化合物後’還元，經乙炔化可變換成抗心房細動藥或 降壓藥之合成中間物。 製造式（3 )所示乙炔化合物時生成之式（4 )所示 副產品，由於不能由上述乙基醯胺物之結晶化而完全除去 ’抑制製造式（3)所示之乙炔化合物時生成之式（4) 所示副產品對以下製造之效率化爲極重要者。 【實施方式】 其次列舉實施例具體的說明本發明，本發明之範圍不 跟定於此。 又’ Η P L C相對面積百分比依以下之分析條件測定之 〇 柱：L-ColumnsODS 04.6 x 250 mm (曰本財團法 人化學物質評價硏究機構） 溶離液：〇 〜45minCH3CN-0.01MAcONH4(45/55 v/v) 45 〜65 min CH3CN - 〇·〇 1 M AcONH4 (4 5 / 5 5 -> 95 / 5 v/v) 65 〜65 min CH3CN - 0.01M AcONH4 (95 / 5 v/v) 檢出：UV (254 mm) 流速： 1 m L / min.
柱溫度：4 0 °C -11 - (8) 200410930 實施 例1 -no2 +
—— OH
NaH DMAc
瓶， (290 邊攪 醇製 氟苯 後， 甲苯 萃取 去溶 生成 44.0 7.30 實施 ，投 裝有溫度計、攪拌裝置、滴下漏斗300 mL之反應燒 投入96.0g2N;N-二甲基乙醯胺（DMAc)及ll,6g mmol)之60%氫氧化鈉（礦油懸浮），於冰冷下一 拌一邊滴入25.2 g (300 mmol) 之2 -甲基-3· 丁炔- 2· 造烷氧化物（滴入時間2小時）。 擾ί半30分鐘後’滴入33.8 g (240 mmol)之4-硝基 (冰冷下，滴入時間1 · 5小時），於同溫度滴入終了 攪拌1 8小時。反應混合物加入4 8 0 m L水及4 8 0 m L 振盪，靜置後分液取出甲苯層。水層以240 mL再度 ’甲苯層與先前者合倂，以240 mL水洗淨後，由餾 劑’得到目的物之如式（3 )所示之乙炔化合物之粗 物（63.0 g)。此粗生成物以矽膠柱色譜精製，得到 g (y 90%)目的物之黃色油狀物。 ]H^NMR (CDCls) ppm ； 8· 1 8 (2H，d，J =9·2Ηζ)， (2H，d，J =9·2Ηζ)，2·68 (1H，s)，1.73 (6H，s) 例2 裝有溫度計、攪拌裝置、滴下漏斗之2 L反應燒瓶 入283 g之ν，Ν·二甲基乙醯胺（DM Ac)冷卻至 -13 •12- (9) (9)200410930 〜—12 C’~^邊攪拌一邊加入34.3g(856mmol)之 6〇°/。氫氧化鈉（礦油懸浮），其次滴入74.5 g (8S6 mmol) 之2-甲基丁炔醇製造烷氧化物（內溫—ι〇〜—8 C ’滴入時間3 · 5小時）。 攪拌1·5小時後，滴入1〇0 g (709 mm〇1)之4·硝基 氟本（內溫-1 〇〜-5 °C，滴入時間1 · 5小時），於同溫度 滴入終了後，攪拌3 8小時。於1 0 °C以下溫度條件將1 4 2 0 g水加入反應混合物中攪拌1小時後，加入1 42〇 g之醋 酉文乙醋振运’靜置，分液取出酷酸乙酯層。水層以7 〇 9 g 之醋酸乙酯萃取合倂至原先之醋酸乙酯層，以7〇9g水 洗淨後，餾去溶劑得到目的物之式（3)所示之乙炔化合 物之粗生成物（1 7 7 g)。 反應3 8小時後及（3 )所示之乙炔化合物之粗生成物 ’及式（4)所示之副產品之HPLC相對面積百分比如表 1所示。 表1 (3) ⑷ 反應 3 8小時 9 5.0 % 0.5 % (3) 之粗生成物 9 3.8% 0.5% -13- (10) (10)200410930 參考例1
裝有溫度計、攪拌裝置、迪姆羅冷凝回流管、滴下漏 斗之1 L反應燒瓶，投入16 2 g鄰二氯苯，加熱至1 7 〇 °C，將實施例2所得之如式（3 )所示之乙炔化合物全量 ，以1 8 6 g鄰二氯苯溶解之，於3小時4 0分鐘滴入瓶中 (內溫1 6 8〜1 7 6 t )。滴入終了後，於同溫下攪拌1小時 後，餾去溶劑得到169 g目的物之2,2-二甲基-6-硝基-2 氫-1 -苯并吡喃之粗生成物。此物於3 1 7 g甲醇與5 6 g水之 混合溶劑中，加熱，溶解、緩緩冷卻至2 °C後，於〇〜5 °C進行晶析2小時3 0分鐘。過濾生成之結晶，洗淨，於 5〇°C減壓乾燥，得到137 g之2,2-二甲基-6-硝基-2氫-1-苯并吡喃 （y 94%)。由於此結晶混入氫氧化鈉之礦油等’ 進行HP LC之內標定量時，純度爲8 9.4%。因此，收率以 2步驟精算爲84%。矽膠柱色譜精製之樣品之物性値如以 下記載。
MP： 74.6-74.7 °C ]H-NMR (CDCls) ppm ； 8.02 (1H, dd, J =8.9, 2.8 Hz) ，7.89 (1H，d5 J =2.8 Hz)，6.81 (lH，d，J =8·9Ηζ)，6.36 (1H，d，J =9.9Hz)，5·75 (1H，d，J =9.9Hz)，1.48 (6H，s) 0 實施例3〜5 (反應溫度與溶劑量之影響） -14- (11) 200410930 除改變反應溫度及溶劑量以外，使用與實施例2同樣 之條件進行反應，反應終了後及（3 )所示之乙炔化合物 之粗生成物，及式（4)所示之副產品之Η P L C相對面積 百分比如表2所示。 又’溶劑量係以式（1)所示4-硝基氟苯之使用量之 質量倍表示。 同時爲比較亦記載實施例2之結果。 表2 實施例 溶劑量 溫度 時間 反應後比率 粗生成物之比率(％) No. (質量倍） (°C) (hr) (3) (4) (3) (4) 2 2.83 -10 〜-5 38 95.0 0.5 93.8 0.5 3 2.84 -15 〜-ίο 90 96.8 0.3 97.1 0.3 4 1.85 -10 〜-3 41 93.2 0.8 93.1 0.8 5 3.85 _10 —2 17 92.8 0.7 94.2 0.5
貫施例6 (溶劑爲Ν，Ν，-二甲基咪唑啉二酮（D μ I)之使用例）
F
NaH DMI
裝有溫度計、攪拌裝置、滴下漏斗3〇〇mL之反應燒 瓶，ί又入96.0 g之N，N’-二甲基咪唑啉二酮（DMI)及 1 1，6g (290 mmol )之60%氫氧化鈉（礦油懸浮），於冰 -15· (12) 200410930 冷下一邊攪拌一邊滴入25.2 g (300 mmol)之2 -甲基- 3-丁炔-2 -醇製造烷氧化物（內溫1 〇 °C以下，滴入時間1 . 5 小時，滴入終了後攪拌3 0分鐘）。 續之，滴入33.8 g (240 mmol)之4-硝基氟苯，冰 冷下攪拌反應1 8小時。反應物加入4 8 0 m L水及4 8 0 m L 甲苯振盪，靜置後分液取出甲苯層。水層以2 4 0 m L再度 萃取’甲苯層與先前者合倂。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後 ’由餾去溶劑，得到目的物之如式（3 )所示之乙炔化合 物之粗生成物。此粗生成物實施矽膠柱色譜（5 0 0 g之矽 膠、溶離液、醋酸乙酯-己烷 =1 / 20)精製時，得到 如式（3)所示之乙炔化合物43.5 g(y 89%)之黃色油 狀物。 實施HPLC分析時目的物之相對面積百分比爲91.2% ，4 -硝基氟苯相對面積百分比爲7 · 9 %，由於4 ·硝基氟苯 威不4倍感度，修正之HPLC純度爲97.9%。 比較例1
NaH DMAc
裝有溫度計、攪拌裝置、滴下漏斗之1 L反應燒瓶
，投入96 g之N，N-二甲基乙醯胺(DMAc)冷卻至3 °C ，—邊攪拌一邊加入1K6g(289 mmo1)之60%氫氧化 -16- (13) 200410930 鈉（礦油懸浮），其次滴入25.2 g (299 mmol)之2-甲基-3-丁炔-2-醇製造烷氧化物（內溫3〜1〇它，滴入時間！ 小時）° 繪之’滴入33.8 M2 3 9 mmol)之4-硝基氟苯（內 溫2〜5 °C，滴入時間1 · 5小時），滴入終了後於！ 〇〜 1 5 C攪拌2 0小時。以下，與實施例2同樣得到式（3 )所 示之乙炔化合物之粗生成物。 反應1 8小時後及（3)所示之乙炔化合物之粗生成物 鲁 ’及式（4)所示之副產物之HPLC相對面積百分比如表 3所示。
(3) (4) 反應 1 8小時 7 2.2 % 1.2 % (3) 之粗生成物 8 3.1 % 1.5 %
比較例2 (4-甲基苯酚與2-甲基-3-丁炔-2-氯化物之反應）
HO •C1
NaOH Me3N+BzOK o2n H20 / ch2ci2
裝有溫度計、攪拌裝置之3 L反應燒瓶，投入l48g (1 . 0 6 m ο 1)之硝基苯酚及1 〇 〇 〇 ni L水，加入氫氧化鈉水 溶液[NaOH 64.7 g (1 .62 mol / H20 1 00 mL)溶解（由發 •17- (14) 200410930 熱上昇至3 5 °C )。續之順序添加Π 00 mL之 166 g (1.62 mol)之 2 -甲基-3-丁炔-2-氯化今 三甲基苄基氫氧化銨（4 0 %甲醇溶液），於】 。靜置後加以分液取出二氯甲烷層，水層以 仿萃取，氯仿層與先前之二氯甲烷層合倂。 1 000 g之1 0 %氫氧化鈉水溶液、7 00 mL之 無水硫酸鈉乾燥。過濾後，餾去溶劑時，得 式（3 )所示之乙炔化合物7 1 . 3 g (y 3 3 %) 狀物。 依本發明，可確立由便宜又容易入手之 成爲有用之醫藥品中間物，如式（3 )所示之 工業化且有利經濟之製造方法。 【產業上之利用領域】 依本發明之方法所得之式（3 )所示之 例如由於有用於抗心房細動藥或降壓藥之合 益於醫藥品界。 二氯甲烷， 勿，92.0 g之 g溫攪拌5天 5 0 0 m L之氯 依順序以 :水洗淨後以 到目的物之如 之黑褐色油 .4-硝基氟苯 乙炔化合物之 乙炔化合物， •成中間物，有 -18-
Claims (1)
- (1) 200410930 拾、申請專利範圍 1.一種式（3)所示乙炔化合物的製造方法，其特徵 爲使式（1)所示4-硝基氟苯與式（2)所示2-甲基-3-丁炔-2-醇之烷氧化物 OH 於 -20〜10°C下反應所得者，2 .如申請專利範圍第1項之乙炔化合物的製造方法， 其中使用醯胺系溶劑作爲溶劑。 3 ·如申請專利範圍第1或第2項之乙炔化合物的製造 方法，其中溶劑之使用量爲4 -硝基氟苯使用量之2質量 倍以上。 -19- 200410930 柒、 （一）本案指定代表圖爲：無 (二)本代表圖之元件代表符號簡單說明：無捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵之化學式: 式（3)—4—
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