TW200407324A - Bicyclic modulators of androgen receptor function - Google Patents

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200407324 (1) 玖、發明說明 相關申請案之對照 本申請案聲明美國臨時申請案60 / 3 8 1，616 (提出申 請于2002年5月17日）及60/406,771 (提出申請于 2 0 02年8月29日）之益處，此二件申請案被倂入本說明 書中以供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙環化合物，將雙環化合物用於雄激素 受體相關病症（如與年齡有關的疾病，例如肌肉缺乏）的 治療上的方法，以及含有雙環化合物的藥學組成物。 【先前技術】 核激素受體（NHR )構成一大總科的在結構上相關的 及序列專一的基因調節劑（科學家已命名爲''配體依賴性 轉錄因子"R. M. Evans, Science，240: 889 ( 1988))。 與NHR類結合的類固醇形成NHR的一個被承認的亞群， 該亞群包括黃體酮受體（PR )，雄激素受體（AR )，雌 激素受體（ER )，糖皮質激素受體（GR )和礦物皮質激 素受體（M R )。傳統的核激素受體在配體的存在下一般 是轉活化劑，該配體以實現基因轉錄作用的方式選擇性地 與NHR結合。在無對應的配體的情況下，某些孤兒受體 的行爲好像其在轉錄作用上是惰性的。然而其餘的孤兒受 體的行爲如同在結構上是活化劑或阻遏物。這些孤兒核激 -5- (2) (2)200407324 素受體係在尙未被鑑定的無所不在的配體的控制下，或不 需與配體結合來發揮活性。 雄激素受體（AR )係一種配體所活化的轉錄作用調 節蛋白，該蛋白透過其與內源的雄激素的作用仲介雄性性 別發展及官能的誘發。此外，雄激素與下列有關：雄性與 雌性肌肉質量及力量的保持，骨頭質量及紅血球生成。雄 激素（比如睪酮）也在許多生理過程中扮演重要的角色， 該生理過程例如：雄性內外生殖器的分化，雄性第二性徵 的發展及維持（例如，前列腺，精囊，陰莖，陰囊，骨銘 肌的生長，體脂肪的再分佈，長骨生長的刺激，骨骺的閉 合，雄性毛髮生長圖樣的發展和喉結擴大），性行爲和機 能的維持（例如性慾和性能力）及精子發生（男人體內） 〇 上年紀時，體內的血淸雄激素濃度下降。雄激素與年 齡有關的下降與男人和女人的身體組成的改變有關，該身 體組成的改變例如肌肉質量的較低的百分比及體脂肪的增 加（例如肌細胞異常減少）。在這方面，雄激素受體基因 的調節作用可以在與雄激素生產有關的生理效應上有一個 衝突。然而，已知的類固醇受體的調節劑的生效經常被其 之不希望的副效果所抑制（尤其是在長期投藥期間）。舉 例來說，合成雄激素的投服業已與下列聯合：肝損傷，前 列腺癌，男性功能的不利的效果和與心血管及紅血球生成 功能有關的不利的效果。 許多合成的類固醇型和非類固醇型催動劑及拮抗劑業 -6- (3) (3)200407324 已被描述成S B — NHR家族的成員。這些催動劑和拮抗劑 配體中的許多種被用於人的臨床治療上來治療各式各樣的 症狀。RU 48 6 (美菲普司通（mifepristone ))係黃體酮 受體的合成拮抗劑的一個實例，彼被當作生育控制劑使用 (Vegeto et al.，Cell 69: 703 - 7 1 3 ( 1 9 92 ))。氟硝丁 醯胺（f 1 u t a m i d e )係雄激素受體的拮抗劑的一個實例，彼 被用來治療前列腺癌（Neri et al.，Endo· 91，427 — 43 7 ( 1 9 72 ))。三苯氧胺（tamoxifen )係雌激素受體功能的 組織選擇性調節劑的一個實例，彼被用來治療乳癌（ Smigel J. Natl. Cancer Inst. 90? 647 — 64 8 ( 1 99 8 ))。當 三苯氧胺在骨頭中擔任雌激素受體的催動劑時，彼可以在 乳房組織中起雌激素受體的拮抗劑的作用（Grese et al.， Proc· Natl. Acad. Sci. UAS 94? 1 4 1 0 5 - 1 5 1 1 0 ( 1 997 )) 。由於三苯氧胺的組織選擇性效果之故，三苯氧胺及其之 類似物被認爲是組織選擇性的雌激素受體調節劑。除了合 成的非內源型配體之外，供NHR用的非內源型配體可以 由食物中得到（Regal et al·，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223， 372 — 378 ( 2000)和 Hempstock et al·，J Med.

Food 2，2 67 — 2 69 (〗9 99 ))。類黃酮植物雌激素係供SB - N H R用的非天然的配體的一種實例，該配體可由食物 中輕易得到，該類食物例如黃豆（Quella et al.，J. Clin. Oncol. 18，1068 — 1074 ( 2000)和 Banz et al.，J. Med· Food 2，271— 273 ( 1999))。藉由小分子配體的添加來 調節個別NHR的轉錄活力的能力使得這些受體成爲供各 (4) 200407324 式各樣的病態用的藥劑的發展的理想的目標。

如同上文所描述的，非天然的配體可以基因工程的方 式被合成來擔任N H R的功能的調節劑。在S B — N H R的場 合中，非天然的配體的基因工程合成可以包括核心結構的 鑑定，該核心結構仿造天然的類固醇核心系統。該合成可 以藉由對照幾種SB - NHR的隨機的篩選或透過使用可獲 得的各式各樣的N H R配體結合區的結晶結構的直接方法 來達成(Bourguet e t al. ? Nature 375，377 — 382 ( 1995)， Brzozowski，et al·，Nature 389，753 — 758 ( 1 9 9 7 ) ，S h i a u e t al·，Cell 95，927 — 937 ( 1998)和 T a e n e n b a u m et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95? 5 9 9 8 - 60 03 ( 1 99 8 ) ) 〇

在這樣的仿類固醇核心附近的差異取代可以提供具有一個 受體對另一個受體的選擇性的藥劑。除此之外，這樣的修 飾可以被利用來得到具有對特異SB - NHR的催動劑或拮 抗劑活力的藥劑。在仿類固醇核心附近的差異取代可以導 致一系列的高親和性催動劑及拮抗劑，彼具有ER對PR 對AR對GR對MR的特異性。這樣的一種差異取代的方 法等已被報告，例如在下列文獻中的以D奎啉爲主的類固醇 NHR 調節劑：Hamann et al.，J. Med. Chem·，41，62 3 ( 1 9 9 8 ) ； Hamann et al” J. Med. Chem. 42，210 ( 1999)； WO 9749709 ； US 5 696 1 3 3 ； US 5 6 9 6 1 3 0 ； US 5 6 9 6 1 2 7 ； US 5693647 ； US 5693646 ； US 5688810 ； US 5688808 和 WO 96 1 94 5 8，和以上所有文獻皆被倂入本發明中以供參 考0 -8- (5) (5)200407324 於是，具有良好的對一種以上的類固醇受體的特異性 ，但有對其他的類固醇或細胞內受體的降低的或沒有交聯 反應性的化合物的鑑定在雄性及雌性激素反應疾病的治療 上有顯著的價値。所以，有類固醇結合性核激素受體的選 擇性調節劑（尤其非類固醇型無毒性的組織選擇性雄激素 受體調節劑）的鑑定技藝的需求，在示教在其他雄激素反 應性組織（即前列腺）上的受限的或天然的效果期間，該 調節劑激活骨骼肌內的雄激素受體。 根據本發明的舉例說明的體現及示範的特色，本發明 提供可以調節核激素受體的功能的化合物。本發明之化合 物偏好是選擇性雄激素受體調節劑，並且擁有通式Γ

其中 R]係選自下列基團之中：氫，烷基或經取代的烷基 ’烯基或硿取代的烯基，芳烷基或經取代的芳烷基， CO2R4 ’ C〇NR4r4，和 ch2OR4 ; R2和尺2係獨立選自下列基團之中：氫，〇R3，SR3, 鹵素，NHR3，NHC〇R4，NHC〇2R4，nhc〇nr山和 N H S Ο 2 R 4 ; 在各種g能基中的r3係獨立選自下列基團之中：氫 ，烷基或經取代的烷基，CHF2，CF3和c〇r4 ; 在母種g能基中的R4和b，係獨立選自下列基團之 -9- (6) 200407324 :氫’烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基 或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經 取代的芳院基，芳基或經取代的芳基’和雜芳基或經取代 的雜芳基；

R5和R5,係各自獨立選自下列基團之中：氫，院基或 經取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的快 基’環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳院基 ’芳基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基，其 中心和R〆的至少一個係氫，或心和R5,可以一起形成下 列基團的雙鍵：氫，硫，NR7或CR7R7，； R6和R6’係各自獨立選自下列基團之中：氫，院基或 糸二取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的炔 & &蜣基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基 方基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基，其

6和R6中的至少—個係氮，或尺6和心，可以—起形成 連接下列基團的雙鍵：氧，硫，_或cR7R7，； :中：氫，〇R4,㈣或經取代的院基，烯基或經取f “基，炔基或經取代的炔基，環院基或經取代的環院2 方院基或經取代的芳駐經取㈣芳基和㈣ 在各種官能基中的㈣R7，係各自獨立選自下列基團 或經取代的雜芳基； G係一種芳基，雜環或雜 _ , ^ ^ σσ _ 、 棚方基，其中該基團係早環 或多環的基團，並且 & Q被一種以上的選自下列基團 中的取代基任意取代：^ ^ ’ 鹵素，CN，CF3，OR4 -10- (7)200407324 C Ο 2 R 4 基，燒 或經取 取代的 W ，C ( I η 條 基團的 上 所有的 本 4 4，C〇NR4R4’ ’ CH2qR4，烷基或經取代的烷 基或經取代的烯基，炔基或經取代的炔基，環烷基 代的環h基，芳烷基或經取代的芳烷基，芳基或經 芳基和雜芳基或經取代的雜芳基； 係選自下列基團之中：（CR6R6·) ，C(R6) 、）（NR4r4,）， 系1或2， 件是當Rs和R5’和/或、和Rj一起形成連接下列 雙鍵時’則R7或R/爲OR4，R4不爲氫。 面的如式I之化合物之定義包括如式I之化合物的 則樂醋類’立體異構物及藥學上可接受的鹽類。 發明的進一步體現包括如式Ih之化合物

其中 Ri ，烯基 C Ο 2 R 4 R2 SR3，| NHS〇2： 在 ，烷基 係選自下列基團之中：氫，院基或經取代的院基 或經取代的烯基，芳烷基或經取代的芳院基， ，CONR4R4，和 ch2or4 ; 和R/係各自獨立選自下列基團之中··氫，〇r3， 自素，NHR，NHCOR4，NHC02R4，NHC〇NR4R4,和 R 4 ; 各種官能基中的R3係獨立選自下列基團之中：氫 或經取代的烷基，CHF2，CF3和COR4 ; •11- (8) (8)200407324 _在各種g能基中的R4和R4,係各自獨立選自下列基 團之中：Μ ’烷基或經取代的烷基，燦基或經取代的燒基 ’炔基或經取代的炔基’帛烷基或經取代的環烷基，芳烷 或經取代的方烷基，芳基或經取代的芳基，和雜芳基或 '經取代的雜芳基； R6和R6’係各自獨立地選自下列基團之中：氫，烷基 或經取代的烷* ’烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的 炔基，環k基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷 基，方基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基， 其中Re和RV中的至少—個爲氫，或R6和R6，可以一起形 成連接下列基團的雙鍵：氧，硫，NH7或CR7R7,； X和γ各自獨立地係氧或硫； G係方基’雜環基或雜芳基，其中該基團係單環的或 多的基團’並且該基團被一種以上的選自下列基團之中 的取代基任意取代：氫，鹵素，CN，CF3，OR4，C02R4， ’ CNhH4、CH2〇R4，烷基或經取代的烷基，烯基 或經取代的綠基’炔基或經取代的炔基，環烷基或經取代 的環；(：元基’方;1：元基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的芳 基和雑芳基或經取代的雜芳基； W係選自下列基團之中：（C R 6 R 61 ) ，C ( R 6 ) Ο R 3 ，C ( R6 ) ( N R4R4，）， η爲0或2。 上面的如式Ih之化合物之定義包括如式ih之化合物 的所有的前藥酯類，立體異構物及藥學上可接受的鹽類。 -12- (9) (9)200407324 如式I之化合物及如式111之化合物調節了核激素受 體（尤其雄激素受體）之功能，並且該化合物包括如下的 化合物在內：雄激素受體之選擇性催動劑，部份催動劑， 拮抗劑或部份拮抗劑。合宜地如式（I )之化合物擁有如 同雄激素受體的催動劑的活力並且可在治療與雄激素受體 活力有關的疾病或症狀的場合中被使用：例如肌肉力量及 機能的維持（在年紀大時）；年紀大時的虛弱或與年齡 有關的機能衰退（ARFD )的反轉或預防（例如肌細胞異 常減少）：糖皮質激素的分解代謝副效果的預防；骨質疏 鬆或骨生長減緩的預防及治療（例如骨質疏鬆症及骨質減 少症）；慢性疲勞徵候群（CFS )的治療；慢性肌痛；選 擇性手術後的急性疲勞徵候群及肌肉喪失的治療（例如手 術後的康復）；傷口癒合的加速；骨折復原的加速（例如 髖骨骨折患者復原的加速）；骨折繼發的消耗及與下列病 症有關的消耗：慢性阻塞性肺病（C Ο P D )，慢性肝病， AID S，失重，癌惡病質，灼傷及創傷復原，慢性分解代 謝病態（例如昏迷），進食病（例如厭食症）及化學治療 〇 本發明提供如式I之化合物及如式Ih之化合物，使 用這些化合物的藥學組成物，以及使用這些化合物的方法 。尤其’本發明提供含有治療上有效份量的如式I之化合 物或如式I h之化合物或兩者，單獨或與藥學上可接受的 載體綜合的藥學組成物。 再者’本發明提供一種預防，抑制或治療與核激素受 -13- 200407324 do) 體（尤其雄激素受體）有關的疾病或症狀（例如上述及後 述的疾病或症狀）的進行或徵候的方法，其中治療上有效 份量的如式I之化合物，如式〗h之化合物或兩者被投服 至需要治療的哺乳動物（即人）患者身上。 本發明之化合物可以下列形式被使用：單獨，與本發 明之其他化合物綜合，或與一種以上的其他的在本說明書 中所描述的治療區域中作用的藥劑綜合。

除此之外，本發明提供一種預防，抑制或治療如上述 及後述的疾病的方法，其中治療上有效份量的如式I之化 合物，如式Ih之化合物或兩者，以及另一型的治療藥劑 的綜合被投服至需要治療的人身上。 吾人所偏好的是如式I之化合物，其中r 5和R 5 ’爲 氫或一起形成連接下列基團的雙鍵：氧或硫；

R6和R6’一起形成連接下列基團的雙鍵：氧或硫； 另一個合宜的體現包括如式I之化合物和如式I h之 化合物，其中 R ϊ爲氫或烷基； R2爲羥基。 另一個合宜的體現包括如式I之化合物和如式Ih之 化合物，其中G係選自下列基團之中：

其中 • 14 - (11) (11)200407324 '邮在各種官能基中白勺R8, r9, Rl “口 Ri]係各自獨立地 選自下列基團之中：氫’ N〇2 ’ CN ’ cf3，〇R4，c〇山， 皿山’ ’ CONR^” ’ cH2〇R4 ’烷基或經取代的烷基，燃 基或經取代的職，炔基或經取代的炔基，環院基或經取 代的環k基，方烷基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的 芳基和雜芳基或經取代的雜芳基； A至F係各自獨立地選自N或CRl之中； J，K，L，P和Q係各自獨立地選自下列基團之中： NR12，0，S，SO, s〇2 或 cr12r12,; 在各種官能基中的R ! 2和R ! 2 ’係各自獨立地選自一個 鍵或R!之中； πι爲0或1。 合宜的是如式I之化合物和如式Ih之化合物，其中 R 8 爲 C N。 本發明也提供製造若干本發明之化合物的方法。 【發明內容】 發明之詳述 〔1〕所以，本發明的第一個體現係提供一種可以調 節雄激素受體的藥學組成物，彼含有如式I之化合物

-15- (12) 200407324 其中 R1係選自下列基團之中.氫’燒基或經取代的院基 ，烯基或經取代的烯基，芳烷基或經取代的芳院基， C02R4，C〇NR4R4 丨和 CH2OR4 ; R2和R2’係各自獨立選自下列基團之中：氯，院基 經取代的烷基，0R3，sr3，鹵素，nhr4，NHeC)R4 NHC02R4，NHCONR4R4,和 NHS02R4 ;和

R2和R2·中的至少一個係H或烷基，除下列之外：當 R3不爲Η時，r2和r2，可以皆爲〇R3 ; 在各種g #基中的R 3係獨_1Α地選自下列基團之中·· 氫，烷基或經取代的烷基，CHF2，cf3和C0R4 ; 在各種官能基中的R4和R4,係各自獨立地選自下列基 團之中：氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基 炔基2經取代的炔基，環院基或經取代的環焼基，芳院

基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的芳基，和雜芳基或 經取代的雜芳基； h和R5,係各自獨立地選自下列基團之中：氫，烷基 或L取代的*兀基’烯基或經取代的烯S，炔基或經取代的 丨‘我蜣基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷 基方基或經取代的芳基，雜芳基或經取代的雜芳基，其 中^和R5，中的至少一個爲氫，或R5和R5,一起形成連接 下列基團的雙鍵：氧，硫，叫或CR7R7,； 一 —6和R 6係各自獨1^地選自下列基團之中：氫，烷 -义I取代的烷基’烯基或經取代的烯基，炔基或經取代 -16- 200407324

(13) 炔基，環垸基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳院 基，方基或經取代的方基，雜芳基或經取代的雜芳基，其 中R0和R6’中的至少一個爲氫，或和&，一起形成連接 下列基團的雙鍵：氧，硫’ NR7gj^ cr7r ,· 在各種官能基中的R7和R/係各自獨立地選自下列基 團之中m’院基或經取代的院基，嫌基或經取代 的稀基，炔基或經取代的炔基’帛院基或經取代的環烷基

’芳院基或經取代的芳院基’芳基或經取代的芳基和雜芳 基或經取代的雜芳基； G係芳基，雜環基㈣芳基，其中該基團係單環或多 環的基團，並且該基團被一種以上的選自下列基團之中的 取代基任意取代：氫，鹵素’ CN , cF3，，α2Κ4， 抓山，’ CONR^，，⑽⑽4 ’烷基或經取代的烷基，稀 基或經取代的稀基’炔基或經取代的炔基，環院基或經取 代的丨元基，方丨兀基或經取代的芳恃某# 」万/兀基，方基或經取代的

芳基和雜芳基或經取代的雜芳基； W係選自下列基團之中： Q CR6R6’），c ( r6 ) 〇r3 ^ C ( Re) ( NR4R4,）， n爲1或2 ; 以及包括彼之所有的前藥醋類 _ 木目日頒 楽鼕上可接受的鹽類 和立體異構物類， 條件是：

(a )當R5和R5丨和/或R 戈R6和R6與CR7R/形成雙鍵 時，當R7或R7’爲0R4時，^不爲氣； -17- (14) 200407324 (b )排除以下的狀況同時存在的化合物： R 2 p ，应 ^ 2 為氫，0R3，幽素，NHC〇R4，NHC〇2R4， nhconr4r4^ nhs〇2R4： R5和R5’爲氫或一起形成連接下列基團的雙鍵：氧或 硫； R6和R,爲氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代 的烯基，炔基或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基 方k基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的芳基，或雜 方基或経取代的雜芳基，其中R6和R6，中的至少一個爲氫 ’或心和R6’—形成連接下列基團的雙鍵：氧，硫或NR7 R7爲氫’烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的橋 基’快基或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基，芳 h基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的芳基，或雜芳基 或經取代的雜芳基；

G具有以下的結構；

A

〇13 其中 R13係選自下列基團之中··氫，氰基，硝基，鹵素， 雜環基，〇r14，C02R15，c〇NHR15，C0Ri5，S ( 0) pRl5 ，S02NR15R15’，NHCORkU!] NHSO2R15;在各種官能基中 的R M係獨立地選自下列基團之中··氫，院基或經取代的 -18- (15) 200407324 院基，CHF2，cf3 和 C〇R】5 ; 在各種官能基中的R】5和] 基團之中：氫，烷基或經取代 基’炔基或經取代的炔基，環 環院基或經取代的雜環烷基， 方基或經取代的芳基，雜芳基

R】5’係各自獨立地選自下列 的k基，烯基或經取代的烯 院基或經取代的環烷基，雜 芳院基或經取代的芳烷基， 或經取代的雜芳基及一 C N

—A和B係各自獨立地選自下列基團之中：氫，幽素 氰基，硝基，烷基或經取代的烷基和〇r^ ; P爲0至2的整數。 圍第 中： 2〕本發明的一個合宜的體現係提供如申請專利範 項中所疋義的化合物，其中G係選自下列基團之

R 8，

R】0和R】 氫，N02，⑶，CF3， 係各自獨立地選自下列基團之中 OR4，CO2R4，NR4R4’，CONR4R4, t 2I取代的烷基，烯基或經取代的烯基 ，炔基或經取代的& f , π 00块基’壞烷基或經取代的環烷基，芳烷 基或經取代的芳恃其，t 祝基 方基或經取代的芳基和雜芳基或經 取代的雜芳基； A至F ^各自獨立地選自下列基團之中：N或cr -19- (16) 200407324 J，K，L，P和Q係各自獨立地選自下列基團之中： nr12，0，s，SO，SO^ CR】2R】2'; 在各種官能基中的Pm2和Rl2’係各自獨立地選自下列 基團之中：鍵或R1 ; m爲0或1。

〔3〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 範圍第2項中所定義的化合物，其中 R ^係氫或烷基； R2或R2I系羥基； R5和R〆爲氫或一起形成連接下列基團的雙鍵：氧或 硫； R6和R6’一起形成連接下列基團的雙鍵：氧或硫。 〔4〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 範圍第2項中所定義的化合物，其中R8爲CN。 〔5〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利

範圍第1項中所定義的化合物，彼係選自下列基團之中：

-20- (17) 200407324

〔6〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 範圍第1項中所定義的化合物，彼係選自下列基團之中：

〔7〕本發明的第二個體現係提供如式Ih之化合物

其中 R,係選自下列基團之中：氫，烷基或經取代的烷基 ，烯基或經取代的烯基，芳烷基或經取代的芳烷基， C02R4，CONR4R4,和 CH2OR4 ; R2與R2’係各自選自下列基團之中：氫，烷基，經取 代的烷基，〇R3 ， sr3，鹵素，nhr4，nhcor4， -21 - (18) 200407324 nhco2r】4，NHC〇NR4R4, nhsc^R4， R2和R2 ’中的至少一個係氫或烷基，除下列以外：當 R3不爲氫時’ r2和r2，可以皆爲; 在各種官能基中的Rs係獨立地選自下列基團之中： 氫，烷基或經取代的烷基，CHF2，CF3和c〇R4 ; 在各種官能基中的R4和R4,係各自獨立地選自下列基 □之中·氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基

炔基或絰取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基，芳烷 基或經取代的環烷基，芳基或經取代的芳*，和雜芳基或 經取代的雜芳基； X和Y各自獨立地爲氧或硫； —G係芳基’雜環基或雜芳基，其中該基團係單環或多 環的基團’並且該基團被—種以上的選自下龍團之中的 取代基任意取代：氫，鹵素，CN，CF3，0R4，C02R4， NR4R4，5 CONR4R4' , CH.OP ，片甘 + 心〜 — 2〇R4 k基或經取代的烷基，燒

基或經取代的烯基，炔基或轉J件的 、 从:巷砍$工取代的炔基，環烷基或經取 代的環院基，芳院基或經取代的 _ 义彳工取代的方丨兀基，芳基或經取代的 方基和雜方基或經取代的雜芳基； W係選自下列基團之中 c ( r6 ) ( NR4R4 丨）， η爲1或2 ; (CR6R6’），c ( r6 ) 〇r3 i·^及Ei括彼之所有的前西匕*百 掘； ^ R 則木^類，樂鼕上可接受的鹽類 和立體異構物類； 條件是： -22- (19) 200407324 (a )排除以下的狀況同時存在的化合物· R2 和 R2'爲氫，OR3，鹵素，NHCOR4 ’ NHC〇2R4， NHCONR4R4 丨或 NHSO2R4 ; G具有以下的結構；

R*I3 R1 3係選自下列基團之中：氫，氰基，硝基，鹵素， 雜環基，〇R14，C02R】5，CONHR15，COR15，S(O) pRI5 ’ so2nr15r15，，NHCOU nhso2r15 ; 在各種官能基中的R ! 4係獨立地選自下列基團之中·· 氫，烷基或經取代的烷基，c H F 2，C F 3和c 0 R 15 ;

在各種官能基中的R ! 5和r Μ，係各自獨立地選自下列 基團之中：氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的綠 基，炔基或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基，雜 環院基或經取代的雜環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基， 芳基或經取代的芳基，雜芳基或經取代的雜芳基和- CN Α和Β係各自獨立地選自下列基團之中：氫，鹵素， 氰基，硝基，烷基或經取代的烷基和; P爲0至2的整數。 〔8〕本發明的一個合宜的體現係提供如申請專利範 圍第7項所定義的化合物，其中G係選自下列基團之中 -23- (20)200407324

在各種官能基中的 選自下列基團之中：氫 R8 ’ R9 ’ R1G和R】1係各自獨立地 ’ N02 ’ CN，CF3 ’ 〇R4，c〇2R4，

NR4R4’，CONR4R4，，np 沾# — CH2〇R4，j：兀基或經取代的烷基，烯 基或經取代的烯基，炔基或抨 W巷现取代的炔基，環烷基或經取 代的5孩k基’方j：兀基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的 芳基和雜芳基或經取代的雜芳基； A至F係各自獨立地選自下列基團之中：n或cR9 ; K ’ L ’ P和q係各自獨立地選自下列基團之中： N R 12， 〇，s，SO，S02 或 CRl2R]2,；

在各種宫能基中的R】2和R〗2，係各自獨立地選自下列 基團之中：鍵或R Ϊ ; m爲0或1。 [9 ]本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 車E圍桌8項中所定義的化合物，其中 R 1係氫或烷基； R2或R2’係羥基。 〔1 0〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 範圍第8項中所定義的化合物，其中爲。 〔1 1〕本發明的一個較合宜的體現係提供如申請專利 -24- (21) (21)200407324 範圍第1項中所定義的藥學組成物，彼進一步含有生長促 進劑。 〔1 2〕本發明的一個較合宜的體現係提供一種藥學組 成物’彼含有一種如申請專利範圍第1項中所定義的化合 物和至少一種的額外的選自下列基團之中的藥劑：其他的 如式Ϊ之化合物，副甲狀腺激素，二磷酸鹽類，雌激素， 睾酮’黃體酮，選擇性雌激素受體調節劑，生長激素促分 泌劑’生長激素，黃體酮受體調節劑，抗糖尿病劑，抗高 血壓劑’抗炎劑，抗骨質疏鬆劑，抗肥胖劑，強化苷，膽 固醇降低劑，抗抑鬱劑，抗焦慮劑，促合成代謝劑，和仿 甲狀腺激素。 〔1 3〕本發明的第三個體現係提供治療或延後以下的 病症的進展或徵候的方法：肌萎縮，脂肪代謝障礙，長期 重病’肌細胞異常減少，虛弱或與年齡有關的機能衰退， 肌肉力量和機能下降，骨密度或生長下降，糖皮質激素的 分解代謝副效果，慢性疲勞徵候群，骨折修復，選擇性手 術後的急性疲勞徵候群和肌肉喪失，惡病質，慢性分解代 謝病態’進食病，化學治療的副效果，消耗，抑鬱，神經 質’過敏，緊張，生長遲鈍，認知官能下降，雄性避孕， 生殖腺機能不足，X徵候群，糖尿病倂發症或肥胖病，該 方法包含給需需治療的哺乳類投服治療上有效份量的如申 請專利範圍第ϊ項中所定義的藥學組成物。 〔1 4〕本發明的一個合宜的體現係提供一種如申請專 利範圍第1 3項的方法，該方法進一步包含同時或先後投 -25- (22) 200407324 服治療上有效份量的至少一種的額外的選自下列基團之中 的治療藥劑：其他的如.式I之化合物，副甲狀腺激素，二 磷酸鹽’類，雌激素，睪酮，黃體酮，選擇性雌激素受體調 節劑，生長激素促分泌劑，生長激素，黃體酮受體調節劑 ，抗糖尿病劑，抗高血壓劑，抗炎劑，抗骨質疏鬆劑，抗 肥胖劑，強心苷，膽固醇降低劑，抗抑鬱劑，抗焦慮劑， 促合成代謝劑，和仿甲狀腺激素。

〔1 5〕本發明的第四個體現係提供一種製造如式Id 之化合物的方法

0 Id r2 該方法包含在鹼性條件下使如式IVa之化合物水解

IVa

得到如式XIX之化合物

XIX 接著使用偶合劑進行得到如式Id之化合物。 〔1 6〕一種製造如式I e之化合物的方法 -26- (23) 200407324

le 該方法包含以甲矽烷基化試劑處理使如式IVa之化合 物（當R2爲OH時）任意地受保護，接著以還原劑還原 ，得到如式X X之化合物

接著以離去基及對甲苯磺醯氯使化合物衍生，接著以 鹼處理，得到如式I e之化合物。

〔1 7〕本發明的一個合宜體現係提供如申請專利範圍 第1 6項的方法，其中該保護基係叔丁基二甲基甲矽烷基 ;該甲矽烷基化試劑係叔丁基二甲基甲矽烷基（氯）；該 還原劑係氫化鋁鋰或硼氫化鋰；該離去基係甲苯磺醯；該 鹼係叔丁醇鉀。 〔1 8〕本發明的另一個合宜的體現係提供一種製造如 式X π之化合物的方法

XII — ， 該方法包含在遺原劑的存在下以如式XV之胺使如式 IX之醛起反應 -27- 200407324

h2n-g

XV 得到如式XII之化合物。 〔1 9〕本發明的一個較合宜的體現係提供一種製造如 式IXV之化合物的方法

該方法包含使由申請專利範圍第1 8項的方法製得的 如式XII之化合物受到N-去保護作用，得到如式XIII 之化合物

以及在鹼的存在下使如式XIII之化合物與碳醯氯或 碳醯氯同等物起反應，得到如式XIV之化合物。 在本說明書中使用如下的縮寫：

Chiralpak ® = Chiral Technologies, Inc. Eaton, PA 的 商標 DBU=1，8—二氮雜二環〔5.4.0〕十一碳—7 —烯 -28- (25) 200407324 A c Ο Η =醋酸 DMPU二 1，3--二甲基一3，4，5，6 —四氫一2(1H )一嘧啶酮 E t〇A c =醋酸乙酯 HPLC =高效能液相層析法 M e Ο Η =甲醇 MS或質譜二質譜

YMC ® = YMC Co5 Ltd·，Kyoto, Japan 的商標

CuBY=溴化亞銅

CuCN =氰化亞銅

CsF=氟化鉋

Et3N二三乙胺

DCC=1，3 —二環己基碳化二亞胺 DEAD =偶氮二羧酸二乙酯 LDA=二異丙基醯胺鋰 Ν Μ P = 1 —甲基一2 —哦咯烷酮 ΚΟΗ二氫氧化鉀 P d / C =鈀/活性碳 TFA二三氟醋酸 T H F二四氫D夫喃 m ρ .=熔點 m i η =分鐘 h二小時 L =公斤 -29 - (26) (26)200407324 m L二毫升 // L =微升 g =公克 in g =毫克 m o 1二莫耳 mmol二毫莫耳 η Μ =奈莫耳 ι· t =室溫 以下的定義適用於整個說明書所使用的用詞，除非另 外特別指定。 在本說明書中所使用的、'烷基〃代表分支或直鏈的烴 鏈’宜具有約1至8個碳，例如甲基，乙基，正丙基，異 丙基’正丁基’另丁基，異丁基，叔丁基，2一甲基戊基 戊基，己基，異己基，庚基，4，4一二甲基戊基，辛基， 2，2，4 一三甲基戊基等。 '、經取代的烷基〃包括烷基， 彼被一個以上的官能基任意取代，該官能基共同連接在烷 基鏈上，例如：羥基，溴代，氟代，氯代，碘代，氫硫基 或硫代，氰基，烷硫代，雜環基，芳基，雜芳基，羧基， 烷氧基，烷基，烯基，硝基，胺基，烷氧基，醯胺基等， 而形成烷基，例如三氟甲基，3-羥基己基，2-羧基丙基 ’ 2—氟代乙基，羧甲基，氰丁基等。 除非另外指定，否則在本說明書中被單獨的或作爲另 一個基團的一部份使用的、、環烷基〃包括：飽和的或部份 不飽和的（含有1個以上的雙鍵）環狀的羥基，彼含有1 -30- 200407324 至3個& ’包括單環的烷基，二環的烷基及三環的烷基， 彼含有形成3¾的總共3至2 0個碳（宜爲3至1 0個碳）， 該環可被稠合成1或2個芳香環（如芳基），包括：環丙 基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基 及環十二烷基，環己烯基，

經取代的環烷基〃包括被一個以上的取代基任意取代的 環焼基’該取代基例如鹵素，烷基，烷氧基，羥基，芳基 ’方氧基，芳院基，環烷基，烷基醯胺基，烷醯胺基，合 與基’醒基’芳基羰胺基，胺基，硝基，氰基，硫赶和/ 或k基硫代和/或在 '、經取代的烷基〃的定義中所包括的 取代基中的任何一種。 除非另外指定’否則在本說明書中被單獨的或作爲另 個基團的一部份使用的'、烯基〃代表：分支的或直鏈的 至2 〇個碳原子（宜爲2至1 2個碳原子，較宜爲2至 8個fe原子）的基團，鏈上包括一個以上的雙鍵，例如： 烯基，2—丙烯基，3 — 丁烯基，4 一戊烯基，3一戊烯基 〜己烯基，3 —己烯基，2 -庚烯基，3 —庚烯基，4__

W代基例如上文在 π , 8，〗2 —十四碳三烯基等。'、

& ’ 3 -辛烯基，3 -壬烯基，4 一癸烯基，3——[——碳 烧基，Z ' -------------- -------- I 基〃包括被一個以上的取代基任意取代的烯基 例如上文在 ''經取代的烷基〃及'、經取代的環 -31 - (28) 200407324 ^基的定義中所包括取代基。 /、 ^外丨曰疋’否則在本說明書中被單獨的或作爲另 個基團的—部份使用的、、炔基〃代表：分支的或直鍵的 有-至2 〇個碳原子（宜爲2至1 2個碳原子，較宜爲2至 们碳原子）的基團，鏈上包括一個以上的參鍵，例如： 2丙炔基，3 一丁炔基，2 — 丁炔基，4 —戊炔基，3 —戊 炔基 2〜己炔基，3 -己炔基，2 一庚炔基，3 一庚炔基，

庚炔基’ 3 -辛炔基，3 —壬炔基，* 一癸炔基，3 一十 碳炔基，4 -十二碳炔基等。、、經取代的炔基〃包括被 個以上的取代基任意取代的炔基，該取代基例如上文在 經取代的烷基〃及、、經取代的環烷基〃的定義中所包括 的取代基。 被單獨的或作爲另一個基團的一部份使用的 '、芳烷基 ’ 方細基〃及 '、芳炔基〃代表：具有芳基取代基的烷 基’丨布基及块基。示範的芳烷基實例包括（但不限於）：

苄基，2〜本乙基，3_苯丙基，苯乙基，二苯甲基及蔡甲 基等 經取代的芳院基〃包括芳烷基，其中芳基部份被 個以上的取代基任意取代，該取代基例如上文在'、經取 代的院基〃及、、經取代的環烷基〃的在定義中所包括的取 代基。 被早獨的或作爲另〜個基團的一部份使用的'、鹵素 或 ''鹵代〃代表氯，溴，氟及碘。 除非另外指定，被單獨的或作爲另一個基團的一部份 使用的方基〃或、、芳香基〃代表可含有6至1 0個碳的 -32 - (29) (29)200407324 單環或多環的芳香基團（例如苯基或萘基（包括1-萘基 及2 一萘基）並可任意地包括1至3個被稠合成碳環或雜 環的額·外的環（例如芳基’環丨完基’雜芳基或環雑院基環 例如

'、經取代的芳基〃包括被一個以上的官能基任意取代 的芳基，該官能基例如：鹵代，鹵烷基，烷基，鹵烷基， 少完氧基，鹵稼氣基’細基’二甲基’二氟/甲氧基’炔基 ，瓌烷基烷基’環雜院基’環雜院基烷基，芳基，雜芳基 ，芳烷基，芳氧基，芳氧烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳 羰基，芳烯棊，胺基羰芳基，芳基硫代，芳基亞磺醯，芳 基偶氧基，雜芳烷基，雜芳烯基，雜芳基雜芳基，雜芳氧 基，羥基，硝基，氰基，胺基，經取代的胺基，其中胺基 包括1或2個取代基（例如烷基，芳基或在定義中所提及 的其他的芳棊化合物中的任何一種），硫赶，烷基硫代， 芳基硫代，雜芳基硫代，芳基硫代烷基，烷氧基芳基硫代 ，烷羰基，芳羰基，烷基胺羰基，芳基胺羰基，烷氧羰基 ，胺基羰基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷基羰胺基，芳 -33- (30) 200407324 基羰胺基，芳基亞磺醯，芳基亞磺醯烷基，芳基擴釀胺基 或芳基磺醯胺基羰基和/或在本說明書中所陳述的院基取 代基中的任何--種。

除非另外指定，否則被單獨的或作爲另一個基團的一 部份使用的、、雜芳基〃代表5或7節的芳香環’彼包括1 ，2，3 -或4個雜原子（例如氮，氧，硫），該芳香環與 下列基團稠合··芳基，環烷基，雜芳基或雜環烷基環（例 如苯並硫代苯基，吲哚基），並且可以包括N -氧化物。 ''經取代的雜芳基〃包括被丨至4個取代基任意取代的雜 芳基，該取代基例如上文在 '、經取代的烷基〃和、、經取代 的環烷基〃的定義中所包括的取代基。 雜芳基的實例包括下列基團：

本說明書中所使用的'、 〃代表未經取代的或經 基環 等。 雜環基〃， '、雜環〃或、'雜環 取代的穩定的5至7節的單王衰 -34- (31) (31)200407324 ，該單環可以是飽和的或不飽和的，並且其係由碳原子及 1至4個選自N，0或s之中的雜原子組成，其中氮及硫 雜原子可任意被氧化，該氮雜原子可任意被季化。雜環可 在任何一個雜原子或碳原子上被連接，造成穩定的結構的 產物。 這樣的雜環基團的實例包括（但不限於）：哌啶基， 哌嗪基，合氧基哌嗪基，合氧基哌啶基，合氧基吡咯烷基 ，合氧基氮雜箪基，氮雜箪基，吡咯基，吡咯烷基，呋喃 基，噻嗯基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪 唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基，噁 唑烷基，異噁唑基，異噁唑烷基’嗎啉基，噻唑基，噻唑 烷基，異噻唑基，噻二唑基，四氫吡喃基，噻嗎啉基，噻 嗎啉基亞硕，噻嗎啉基硕，和噁二唑基。 如式I之化合物可以鹽類形式存在，鹽類也在本發明 的範圍之內。藥學上可接受的鹽類（即無毒的，生理上可 接受的）是合宜的。如果如式1之化合物有至少一個鹼性 的中心，則其可以形成酸式加成鹽類。酸式加成鹽類係以 強無機酸類（如無機酸’硫酸’磷酸或氫鹵酸），強有機 殘酸類（如1至4個碳的院殘酸類（被鹵素取代或未被取 代），例如醋酸，如飽和的或不飽和的二羧酸類，例如草 酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸’虽馬酸，駄酸或對酞酸， 如羥基羧酸類，例如抗壞血酸’乙醇酸，乳酸，蘋果酸， 酒石酸或檸檬酸，如胺基酸類（例如門冬胺酸或谷胺酸或 離胺酸或精胺基），或苯甲酸’或有機磺酸類，如（C 1 一 -35- (32) 200407324 C4 )烷基或芳基磺酸類（被鹵素取代或未被取代），例如 甲基磺酸或對甲苯磺酸。對應的酸式加成鹽類也可以具有 額外存在的驗性中心。具有至少一個酸基團（例如C Ο Ο Η )的如式I之化合物類也可以與鹼類形成鹽類。合適的具 有鹼類的鹽類係金屬鹽類’例如鹼金屬或鹼土金屬鹽類， 例如鈉鹽，鉀鹽，或鎂鹽，或具有氨或有機胺的鹽類，例 如嗎啉，硫代嗎啉，哌啶，吡咯烷，單，二或三低級烷基 胺，例如乙基，叔丁基，二乙基，二異丙基，三乙基，三 | 丁基或二甲基丙基胺，或單，二或三羥基低級烷基胺，例 如單，二或三乙醇胺。對應的內鹽類也可被形成。不適於 醫藥用途但可爲了如式I之化合物或其藥學上可接受鹽類 的單離或提純的目的被使用的鹽類也被包括在內。 合宜的如式I之化合物的鹽類（含有鹼性基團）包括 單鹽酸鹽，硫酸氫鹽，甲烷磺酸鹽，磷酸鹽或硝酸鹽。 合宜的如式I之化合物的鹽類（含有酸基團）包括鈉 ’鉀及鎂鹽及藥學上可接受的有機胺類。 鲁 ''調節劑〃代表一種化合物，彼具有提高（例如催 動劑〃活力）或抑制（例如 ''拮抗劑〃活力）生物活性或 過程（例如酶活力或受體結合）的官能性質的能力；這樣 的提高或抑制可以視特異事件的發生而定，例如信號轉導 途徑的激活，及/或可能僅在特定的細胞類型中表現。 、、前藥酯類〃包括利用精於此藝的人士所熟悉的製造 醋酸酯，三甲基醋酸酯，甲基碳酸酯，苯甲酸酯等步驟使 如式I之化合物的一個以上的羥基與經烷基，院氧基’或 -36- (33) 200407324 芳基取代的醯化劑起反應得到酯類及碳酸酯類。 可以在活體內被轉化供應生物活性劑的任何化合物（ 即如式I之化合物）係在本發明的範圍及精神以內的前藥 〇 各種類型的前藥係技藝中所熟悉的。前藥及前藥衍生 物的總括性描述在下列文獻中被描述： a. ) The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.

Wermuth et al.? Ch 31, ( Academic Press, 1996) ; b. ) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(

Elesvier， 1985); c. ) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H· Bundgaard, e d s. Ch 5，pgs 113 —19 1 ( Harwood Academic Publishers, 1991) o 前述的參考資料被倂入本說明書中以供參考。 本發明的治療藥劑的投服包括治療上有效份量的本發 明的藥劑的投服。 '、治療上的有效份量〃代表治療或預防 φ 可以本發明的組成物的投服的方式治療的症狀的藥劑的份 量。該治療上有效份量係足以抑制可偵測的治療的或預防 的或改善的效果。該效果可包括本說明書中所列的症狀的 治療或預防。患者的正確的有效份量將取決於患者的體型 及健康，被治療的症狀的特性及程度’主治醫師的建議’ 投服所選擇的治療或治療的綜合。所以’事先指定精確的 治療份量是無用的。 本發明之化合物的所有的立體異構物被涵括於本發明 -37- (34) 200407324 中’不論是混合物或，純物質或實質的純物質型式。本發明 之化合物可以在碳原子（包括R取代基中的任何一個）中 的任何一個上有不對稱中心。因此，如式I之化合物可以 對掌異構物或非對映立體異構物或彼之混合物的型式存在 。製造方法可使用外消旋混合物，對掌異構物或非對映立 體異構物充當起始物質。當非對映立體異構物或對掌異構 物型產物被製造時，其可以藉由傳統的方法（例如層離法 ，對掌性HPLC或分級結晶法）予以分開。 本發明的如式I之化合物可以如下的反應計畫及彼之 描述，以及精於此藝人士所使用的相關的經公布的文獻步 驟中所展示的方式予以製造。這些反應所用的示範的試劑 及步驟在下面及實施例中展示。

反應計畫I

反應計畫ia

XX 1® -38- (35) 200407324 如同反應計畫I中所舉例的，如式1 a的化合物可以 由如式Π之被適當地保護的中間物製得。如式11之中間 物可以在商業上獲得，可以利用在文獻中的方法製造’或 可以由精於此藝人士快速製造。以如式111之中間物處理 如式Π之中間物，得到如式IV之中間物。如式ΠΙ之中 間物可以自商業上可取得的異氰酸鹽或硫代異氰酸鹽製得 ，或可以由精於此藝人士快速製造。如式IV之中間物可 以受鹼（如DBU )處理，得到如式la之化合物。如式la φ 之化合物代表如式I之化合物，其中Ri爲Η ’ r5和R5’一 起形成的連接氧或硫的雙鍵，R6和R6’一起形成連接氧或 硫的雙鍵。在反應計畫la中所示範的，如式Id和Ie之化 合物可以由使如式Π之中間物與如式ΠI a之化合物起反 應適當地保護生成如式IV a之中間物。在鹼性條件下如式 IVa之中間物可以被水解，得到如式XIX之中間物，接著 使用適當的偶合劑（例如DCC )在如式Id之化合物上進 行。另外，如式IVa之中間物（其中R2= OH )可以被甲 φ 矽烷基化試劑（例如TB DM SCI )處理受適當的保護基（ 如TBS )任意地保護，接著被適當的還原劑（例如LAH 或LiBH4 )還原，得到如式XX之中間物。接著如式XX 之中間物在第一羥基官能基上被合適的離去基（如甲苯磺 醯，對甲苯磺醯氯）被衍生，接著被叔丁醇鉀鹼處理，得 到如式I e之化合物。 -39- (36)200407324 反應計

N-G

X=C=N-G ΙΠ DIPEA, CH2CI2

在反應計畫Π中，如式lb之化合物（其中11!爲H) 可以在低溫（一 78 °C )的溶劑（如 THF )中被鹼（如 LDA及烷基鹵化物，如碘代甲烷）處理而轉變成如式Ic 之化合物（其中R;爲Η以外的官能基）。如式I c之化合 物代表如式I之化合物，其中R!爲Η以外的官能基，R5 和R〆一起形成連接氧的雙鍵。任意地，接著如式Ic之化 合物與La wesson氏試劑起反應將Y由氧轉變成硫。 反應計畫ΠΙ -40 - (37) 200407324

在反應計畫111中’如式1 c之化合物可以在低溫（< —40。(：）的溶劑（如THF )中被還原劑（例如LiEt3BH ) 處理而轉變成中間物V。接著在低溫（< 0 °C )下中間物 V在二乙醚酸三氟化硼之鹵化劑（如1，2 -二氯甲院） 溶液中被E13 S i Η處理’得到如式V I之化合物。如式V I 之化合物代表如式I之化合物，其中R 5和R 5 ·爲氫。如式 VI之化合物可以使用已知的氧化方法（例如 Swern或 Dess — Martin氏法）的標準條件被氧化成如式VIa之化合 物0

反應計畫IV -41 - (38) (38)200407324

反應計畫IV描述由如式VII之N -受保護的胺基酸 製造如式XIV之化合物的方法，該如式VII之胺基酸可以 自商業上取得或可以利用在文獻中已知的方法予以製得或 可以由精於此藝人士輕易製得。如式VII之中間物被還原 劑（如硼烷）處理得到醇中間物VIII，彼可以被氧化成醛 中間物IX。同樣地，如式VII之中間物可以被偶合成N， 〇 -二甲基羥胺而生成醯胺X，彼可以被格利亞試劑或有

機鋰試劑處理而生成烷基酮XI。醛中間物IX或烷基酮XI

可以在還原劑（如三醋酸硼氫化鈉）的存在下與如式IV 之胺起反應而得到如式XII之中間物。利用在文獻中己知 的方法或經由精於此藝人士可以將N -保護基（L )去除 ’得到如式XIII之中間物。如式XIII之中間物可以在鹼 (如三乙胺）的存在下被碳醯氯或碳醯氯同等物處理，得 到如式XIV之化合物。如式XIV之化合物代表如式I之 -42- (39) 200407324

化合物，其中R6和R6,一起形成連接氧的雙鍵，R5爲氫 ，R〆同上所述。另外，反應計畫IV可被用來提供如式1 之化合物，其中R，爲氫，R5如上所述。任意地，接著如 式XIV之化合物與Lawess on氏試劑起反應得到如式I之 化合物，其中R6和R6，一起形成連接硫的雙鍵。 反應計畫V

H2N—G 偶合

在反應計畫 V中，如反應計畫IV中所描述的如式 VII之中間物可使用偶合劑（如在'、The Practice of Peptide Synthesis ( Spiring — Verlag, 2ndEd., Bodansxy, Miklos，1 9 9 3中所描述的偶合劑）被偶合成胺xv，得到 如式XVI之醯胺中間物。N -保護基的去除可以利用在文 獻中已知的方法或由精於此藝的人士達成，得到如式 XVII之中間物。如式XVII之中間物在有或無鹼（如 K2CO3，NaOH或DBU)，或弱酸（如HO Ac )的存在下 被醛（R6CH0 )之合適的溶劑（如乙醇，甲醇，THF或 dC】2 )溶液處理，得到如式XVIII之化合物。如式 -43- (40) 200407324

R 6 C Η 0之醛類可以由商業上取得，可以利用文獻中已知 的方法予以製得或由精於此藝人士快速製得。如式Χ v111 之化合物代表如式I之化合物，其中R5和‘ R5’一起形成連 接氧的雙鍵，R6,爲氫，R6如上所述。另外，反應計畫V 可被利用來提供如式1之化合物，其中R6爲氫，R6’如上 所述。任意地，接著如式XVII1之化合物與Lawesson氏 試劑起反應得到如式I之化合物，其中R5和R5’一起形成 連接硫的雙鍵。 反應計畫V I

h2n-g XV

碳醯氯或碳醯氯同等物 NaHC03 或 R3N

X=C=N-G (其中x = o或s) III

反應計畫VI描述製造通式111之異氰酸鹽的方法， 其中中間物XV在無機鹼（如碳酸氫鈉）或有機鹼（如二 異丙基乙胺）之溶劑（如二氯甲烷）溶液中被碳醯氯或碳 醯氯同等物處理，得到如式ΠΙ之異氰酸鹽。 反應計畫via

碳醯氯或碳醯氯同等物 NaHC03 或 R3N

=X=C=N-G (其中x=0或SJ 反應計畫via描述製造如通式Ilia之異氰酸鹽的方法 。如式XV之經取代的芳基或雜芳基胺在無機鹼（如碳酸 氫鈉）或有機鹼（如二異丙基乙胺）之溶劑（如二氯甲院 -44- (41) (41)200407324 )溶液中被碳醯氯或碳醯氯同等物處理，得到如式〗丨〗a之 異氰酸鹽。上述的經取代的芳基或雜芳基胺可以自商業上 取得或可以利用文獻中已知的方法予以製得或由精於此藝 人士製得。 使用及用途 A.用途 本發明之化合物可調節核激素受體（尤其雄激素受體 )的機㉟’並且本發明之化合物包括：雄激素受體之選擇 性催動劑’部份催動劑’拮抗劑或部份拮抗劑。所以，本 發明之化合物可用於A R有關的症狀的治療場合中。'、a r 有關的症狀〃代表症狀或疾病，彼可以藉由調節在患者體 內的A R的活力或機能的方式被治療，該治療包含症狀或 疾病的預防’部份減輕或痊癒。調節作用可局部發生，例 如在患者的特定組織中，或較大規模遍及被治療上述的症 狀或疾病的患者體內發生。 本發明之化合物可被投給動物（例如人），來治療各 式各樣的症狀及疾病，包括但不限於：肌肉力量及機能的 維持（例如年長時）；年長時虛弱或與年齡有關的機能衰 退（'、ARFD 〃 ）的反轉或預防（例如肌細胞異常減少） ;糖皮質激素的分解代謝副效果的治療；骨質量，密度或 生長下降的預防和/或治療（例如骨質疏鬆症和骨質減少 症）；慢性疲勞徵候群（CFS )的治療；慢性肌痛；選擇 性手術後的急性疲勞徵候群及肌肉喪失的治療（例如手術 -45- (42) (42)200407324 後的康復）；傷口癒合的加速；骨折復合的加速（如髖骨 骨折患者復原的加速）；複雜骨折癒合的加速（例如骨折 分離骨生成）；關節替補；手術後的粘連生成的預防；牙 齒修復或生長的加速；感官的保持（例如，聽覺，視覺， 嗅覺和味覺）；牙周病的治療；骨折繼發的消耗及與下列 病症有關的消耗：慢性阻塞性肺病（COPD )，慢性肝病 ，AIDS，失重，癌惡病質，灼傷及創傷復原，慢性分解 代謝病態（例如昏迷），進食病（例如厭食症）及化學治 療；心臟病之治療，血小板減少症之治療，與Crohn氏症 有關聯之生長遲緩之治療；短腸症候群之治療；過敏性大 腸徵候群之治療；發炎性大腸病之治療，Crohn氏症及潰 瘍法結膜炎之治療；與移植有關聯之倂發症之治療，身材 矮小之治療，包括生長激素不足之兒童以及與慢性病有關 聯之身材矮小之治療；肥胖症及與肥胖症有關聯之生長遲 緩之治療；厭食症（例如與惡質病或老化有關）之治療； 腎上腺皮質機能亢進及c u s h i n g氏症候群之治療；p a g e t 氏病之治療；骨關節炎之治療；搏動之生長激素釋出之誘 發；骨軟骨發育不良症之治療；憂鬱症，神經質，過敏性 及緊張之治療；精神能量減低及低度自卑（例如剌激/自 信）之治療；認知功能之改進（例如癡呆，包括愛齊默症 及短期記憶失去之治療）·，與肺機能不會與呼吸器依賴有 關聯之分解代謝之治療；心機能不良（例如與瓣性病，心 臟肥大或充血性心衰竭有關聯者）之治療；降低血壓；防 止心室肌能不會或防止再灌注事件；成人於慢性透析上之 -46 - (43) (43)200407324 療；反轉或減慢老化之分解代謝狀態；於創傷後使蛋白質 分解代謝反應反轉或減慢（例如使與手術，充血性心臟衰 竭，心肌病，燒傷，癌，C Ο P D有關之分解代謝反轉）， 使由慢性疾病，例如癌症或AIDS引起之惡病質及蛋白質 損失減少；高胰島素血症，包括胰島及細胞增殖症之治療 ;受免疫抑制之病人的治療；與多發性硬化或其他神經變 性失調症有關聯之消耗症的治療；髓鞘質補充之促進，皮 膚厚度之維護；代謝穩態及腎穩態之治療（例如於脆弱老 人內），造管細胞之刺激，骨重建及軟骨生長，食物攝食 之調節；於哺乳類（例如人類）內胰島素抗性之治療，包 括N ID DM，於心臟內之胰島素抗性之治療；睡眠品質之 改進以及由於REM睡眠之高度增加及REM潛伏期之減少 而達成衰老之相對生長激素過少症之校正；低體溫之治療 ;充血性心臟衰竭之治療；脂肪代謝障礙之治療（例如於 接受HIr或AIDS治療，例如蛋白酶抑制劑之病人內）； 肌萎縮（例如由軀體失活，臥床休息或體重減輕狀況所造 成）之治療；肌肉及骨骼減損（例如於老年）之治療；整 體肺功能之改進；睡眠失調之治療；以及長期重病之分解 代謝狀態之治療；多毛症，痤瘡，脂溢性皮膚炎，雄性禿 頂症，貧血症，毛髮過多症，良性前列腺肥大，腺瘤及前 列腺腫瘤（例如久遠之轉移的前列腺癌）以及含有雄素受 體之惡性腫瘤細胞，例如在乳房，腦，皮膚，卵巢，膀胱 ，淋巴，肝及腎等癌之場合等等之治療；皮膚，胰臟’子 宮內膜，肺及結腸等之癌症的治療；惡性高血鈣症之治療 -47- (44) (44)200407324 ;轉移之骨病之治療；精子生成，子宮內膜異位及多囊 卵巢徵候群之治療；對抗妊娠之光兆驚厥，驚厥以及早產 ;經期前徵候群之治療；陰道乾燥之治療；與年齡相關之 男人睪酮水平減少，雄性經絕期，生殖腺機能不足，雄性 激素替補，雄性及雌性性機能障礙（例如勃起機能障礙， 性本能減少，性幸福，性慾減少），尿失禁，及雌性避孕 ，頭髮脫落，P e a v e η氏徵候群等之治療，以及骨骼及肌 肉性能/強度之增強， ''治療〃一詞亦企圖包括預防性治 療。 此外，基體移之爲 ''症候群X 〃或代謝性症候群（如 於 Johnnnsson J. Clin. Endocrinol. Metab.，82，727 — 34 ( 1 9 9 7 )內所細述者）的症‘狀.，疾病及病症亦可用本發明化 合物加以治療。 B.組合 本發明亦包括藥學組成物於其範圍內，此組成物包含 充當一活性成份之一治療有效量之至少一種式I化合物， 單獨或及一種藥學上可接受之載體或稀釋劑。本發明化合 物可隨意地單獨使用或與本發明之其他化合物組合使用， 或與一種以上之其他治療劑，例如抗生素或其他藥學活性 成份組合使用。 本發明之化合物可與生長促進劑組合使用，此預生長 促進劑乃如’但不限於TRH，二乙基青春素，茶鹼，腦一 啡肽，E系列前列腺素，揭示於美國專利n 〇 . 3,2 3 9，3 4 5 (45) 200407324 內之化合物，例如玉米亦微涼，以及揭示於美國專利 N 〇 . 4 5 0 3 6 5 9 7 9內之化合物，例如氯苯噻脲，或揭示於美 國專利No. 4,41 1，8 9 0內之肽類。

本發明之化合物亦可與生長激素促分泌劑組合使用， 例如GHRP — 6，GHRP — 1 (如述及於美國專利 No. 4,411，8 9 0 及公開案 WO 8 9 / 0 7 1 1 0 及 WO 8 9/ 07 1 1 1 內者），GHRP— 2 (如述及於WO 93/04081內者），NN 7 03 (NOVO Nordisk ) ，L Y 4447 1 1 (Lilly) ，Μ K - 6 7 7

(Merck) ，CP 42 4391 (Pfizer)及 Β—ΗΤ 920，或與生 長激素釋出因子或其同系物或生長激素或其同系物或促生 長因子，包括IGF — 1及IGF — 2，或與α —腎上腺素能催 動齊U，例如可樂定或5 —羥色胺（5 — HTD )催動劑，例 如 Sumatriptan，或抑制生長抑素或其釋出之藥物，例如 毒扁豆鹼及吼Π定斯的明（p y r i d 〇 s t i n g m i n e )等組合使用。 本發明所揭示之化合物之進一步使用列舉副甲狀腺激素， PTH ( 1 — 34 )或雙膦酸酯，例如 MK — 2 1 4 ( alendronate )組合使用。 本發明化合物之進一步用途則與雌性激素，睪酮，一 種選擇性受體調節劑，例如，揭示於Edwards· P. et al.，Bio. Med. C h e m. Let·，9，1003 — 1008 (1999)及 H a m a η n . L . G . e t al·，J. Med. C h e m . 42，210—212 ( 1999 )內者，組合使用。 本發明化合物之進一步用途乃與黃體酮受體催動劑（ v' P R A ") ，例如 1 e v ο η 〇 r g e s t r e I ， medroxyprogesterone - 49- (46) (46)200407324 acetate ( MPA)組合使用。 本發明化合物可單獨使用或相互間及/或細胞核激素 之其他調節劑或其他可用於治療前述失調症之適宜治療劑 組合使用，此類素物包括：抗糖尿病劑；抗骨質疏鬆劑； 抗肥胖劑；抗發炎劑；抗焦慮劑；抗憂鬱劑；抗高血壓劑 ;抗血小板劑；抗血栓劑及血栓溶解劑；強心糖苷；膽固 醇/脂質降低劑；礦物類皮質激素受體拮抗劑；磷酸二酯 酶抑制劑；蛋白質酪氨酸激酶抑制劑；擬甲狀腺素劑（包 括甲狀腺素受體催動劑）；合成代謝劑；HIV或AIDS治 療劑；可用於治療愛齊默症及其他認知失調劑之治療劑； 可用於治療睡眠失調之治療劑；抗增殖劑；以及抗腫瘤劑 〇 可與本發明化合物組合使用之適宜的抗糖尿病劑，其 例包括b i g u a n i d e s類（例如m e t f 〇 r m i η )，葡糖普酶抑制劑 (例如acarbose )，胰島素（包括胰島素促秘劑或胰島素 敏感劑），m e g 1 i t i m i d e s 類（例如 r e p a g 1 i n i d e )，擴酿基 脲 (例 如 g 1 i m e p i r i d e ， g 1 y b u r i d e 及 glipizide ) ， biguanide/ glyburide 組合（例如 Glucovance ® )， thiazolidinediones 类員(例如，troglitazone，rosiglitazone 及 p i o g 1 i t a z ο n e ) ，P P A R - a 1 p h a 催動齊!|，P P A R · g a m m a 催動 劑，PPAR alpha/ gamma 雙重催動劑，S G L T 2抑制劑， 肝澱粉磷酸化酶抑制劑，脂肪酸鍵聯蛋白之抑制劑，（ aP2 )，例如揭示於 U.S. Serial No. 09 / 519，079 申請於 3 月6日，2 00 0內者，高血糖素一仿肽一 1 — ( GLP — 1 )， -50- (47) 200407324 以及二肽肽酶IV ( DPP4 )抑制劑，例如揭示於WO 0 1 6 8 603 內者。 可與本發明化合物組合使用之適宜的抗骨質疏鬆劑， 其例包括： a 1 e n d 1· ο n a t e，r i s e d r ο n a t e，Ρ Τ Η，P T Η 片段，

raloxifene，calcitionins，甾類或非甾類黃體酮受體拮抗 劑，RANK配位體拮抗體，鈣感受受體拮抗劑，TRAP抑制 劑，選擇性雌激素受體調節劑（SERM’s )，雌激素及AP 一 1抑制劑。 可與本發明化合物組合使用之適宜的抗肥胖劑，其例 包括aP抑制劑，例如揭示於U.S.Serial No 09 / 5 1 9,079 ( 申請曰：2000年3月6日）內者，PPAR gamma拮抗劑， PPAR delta催動劑，beta-3腎上腺素倉g催動劑，諸如 AJ 9077 (Takeda/Dainippon) ，L 750355 ( Merck)，或 C P 3 3 1 6 4 8 ( P f i z e r )或其他已知之b e t a - 3拮抗劑，例如揭 示於 U.S.Patent Nos.5,541，264，5,7 7 0,6 1 5，5,491;134，

5，7 7 6,9 8 3及5,4 8 850 6 4內者，脂酶抑制劑，例如orlistat 或A T L - 9 6 2 ( A 1 i z y m e ) ，5 —羥色胺（及杜巴明）再攝取 抑 制 劑 ， 例 如 s i 1 b u t r a m i n e ， t o p i r a m a t e ( Johnson&Johnson )或 axokine(Regeneron)，一 種甲狀腺 受體bet a藥物，例如甲狀腺受體配位體，如述及於 WO 97/21993 (U.Cal SF) ^ W099/00353 (KaroBio) 及GB98/284425 (KaroBio)內者，及/或一種且肛直腸 藥齊!1 ， {列如 d e X a m p h e t a ni i n e，p h e n t e r m i n e， phenylpropanolamine 或 mazindol ° -51 - (48) 200407324

可與本發明化合物組合使用之適宜的抗發炎劑’其例 包括：prednisone，d e x a m e t h a s ο n e，E n b r e 1 ®，環氧酶抑 制齊!J (即，C 0 X — 1及/或C 0 X — 2抑制劑，諸如N S A ID s ， aspirin ， i n d o m e t h a c i n ， i b u p r o f e n ， p i r o x i c a m ’ Naproxen®，Celebrex®，Vioxx®) ，CTLA4 - Ig催動劑 /拮抗劑，CD40配位體拮抗齊U，IMPDH抑制劑，諸如 mycophenolate ( CellCept®)，整合素括抗劑，alpha — 4 beta — 7整合素拮抗劑，細胞黏合抑制劑干擾素r -拮抗 劑，ICAM — 1，腫瘤壞死因子（TNF )拮抗劑（例如， infliximab ， OR 1 3 8 4 )，前列腺素合成抑制劑， budesonide，clofazimine，CNI-1493，CD4 — 拮抗齊!| (例 如priliximab) ，p38分裂素—活化蛋白激酶抑制劑，蛋白 質酪氨酸激酶（PTK )抑制劑，IKK抑制劑，以及用於治 療過酸性大腸症候群之治療劑（例如，Zelmac ®及 Maxi-K® 打開劑，例如揭示於 U.S.Patent Νο·651 8 4,2 3 1 Β] 內者）。 可與本發明化合物組合使用之適宜抗焦慮劑，其例包 括 diazepam ， lorazepam ， buspirone ， oxazepam ， 及 hydroxyzine pamoate。 可與本發明化合物組合使用之適宜的抗憂鬱劑，其例 包括 citalopram ，fluoxetine，nefazodone， sertraline， and paroxetine。 可與本發明化合物組合使用之抗過敏劑，其例包括腎 上腺素能阻斷劑鈣造阻斷劑（L-tpye及T-type ;例如 -52- (49) (49)200407324 d i 11 i a z e m ， verapamil ， nifedipine ， a m 1 o d i p i n e and m y b e f r a d i 1 ) ，利—尿劑（例如 ’ chlorothiazide， hydrochlorothiazide，flumethiazide，hydroflumethiazide ， bendroflumethiazide ， m e 1 h y 1 c h 1 o r o t h i a z i d e ， ti. ich loro met hiazide ， polythiazide ， benzthiazide ， ethacrynic acid ti.icrynafen，chlorthalidone，furosemide ，m υ s o 1 i m i n e ， bumetanide ， triamt renene ， amiloride ， s p i r ο η ο 1 a c t ο n e ) 腎素抑制劑，A C E抑制劑（例如 ，captopril，zofenopril，fosinopril，ena 1 apri 1，ceranopril ，cilazopril，delapril，p e n t o p r i 1，quinapril，ramipril， lisinopril ) AT — 1 受體拮抗劑（例如，losartan， i r b e s aft an ， v a 1 s a rt an ) ， ET 受體拮抗齊[| (例如 sitaxsentan ，atrsentan 以及揭示於 U.S.Patent NOs.5,612,359 及 6，0 4 3,2 6 5內之化合物）雙重ET / All拮抗劑（例如，揭示 於W Ο 0 0 / 0 1 3 8 9內之化合物），中性內肽酶（N E P )抑制 劑，血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑）（例如， omapatrilat 及 gemopatrilat)，及硝酸鹽。 可與本發明化合物組合使用之適宜之抗血小板劑，其 例包括G P 11 b / 111 a阻斷齊|J (例如，a b c i x i m a b ， eptifibatide ， tirofiban ) ， P2 Y 1 2 拮抗劑（例如 c 1 o p i d o g r e 1，t i c 1 o p i d i n e，c S - 7 4 7 )，血栓烷類受體拮抗 劑（例如，i f e t r o b a η ) ，a s p i r i n，以及 P D E — 111 抑制劑（ 例如，d i p y r i d a m o 1 e )與或不與 a s p i r i n。 可與本發明化合物組合使用之適宜之強心糖苷，其例 -53 - (50) (50)200407324 包括 digitalis 及 ouabainy。 可與本發明化合物組合使用之適宜的膽固醇/脂質降 低劑包括Η M G — C ο A還原酶抑制劑（例如，p 1· a v a s t a t i η， 1 o v a s t a t i n ， atorvastatin ， simvastatin ， NK-104 ( a.k.a.itavastatin，或 nisvastatin 或 nisbastatin )及 ZD-4522 (a.k.a.rosuvastatin，或 atavastatin 或 visastatin )) ，鯊烯合成酶抑制劑，纖維酸鹽，膽汁酸螯合劑，AC AT 抑制劑，MTP抑制劑，脂氧酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑 5以及膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（例如， CP— 529414) 〇 可與本發明化合物組合使用之適宜的礦物類皮質激素 ’其例包括 s p i r ο η ο 1 a c t ο n e 及 e p 1 e r ·ί η ο n e 0 可與本發明化合物組合使用之適宜的磷酸二酯酶抑制 劑，其例包括PDE-3抑制齊彳，例如cilostazol，及磷酸二酯 酉母一5 —抑制劑（p D E - 5 i η h i b i t 〇 1. s )例如 s i 1 d e n a f i 1。 可與本發明化合物組合使用之適宜的擬甲狀腺素，其 例包括 t h y r 〇 11. 〇 p i η ， p ο 1 y t h y r o i d ， K B - 1 3 0 0 1 5 ，及 dronedarone o 可與本發明化合物組合使用之適宜之合成代謝劑，其 例包括睪酮，TRH二乙基青舂素，雌激素，催動劑，茶鹼 ’合成代謝類固醇，d e h y d r 〇 e p i a n d r 〇 s t e 1· ο n e，腦啡肽，E —系利前列腺素，視黃酸及揭示於U.S. Pat.N〇.3,23 9,34 5 ’例如 Zeranol ⑧；U.S.Patent Ν〇·4,03 6,979 內之化合物， 例如S u 1 b e η ο χ ®或揭示於U . S . P a t. Ν ο · 4 j 1 1 5 8 9 0內之肽類。 -54- (51) (51)200407324 可與本發明化合物組合使用之適宜的ΗIV或a ID S 、治 療劑，其例包括 i n d i η a v i r s u 1 f a t e，s a q u i n a v i ι·，s a q u 丨 n a v i r mesylate ， ritonavir ， lamivudine ， zidovudine ， 1 a m i v u d i n e / z i d o v u d i n e 組合，z a 1 c i t a b i n e，d i d a η o s i n e， stavudine，and megesti.ol acetate 。 可與本發明組合使用，而用於治療愛齊默氏病及認知 失δ周之適且的治療劑’其例包括donepezil，taci.ine， r e v a s t i g m i n e，5 Η T 6，g a m m a 分泌酶抑制劑，b e t a 分泌 酶抑制劑，SK道阻斷劑，Maxi - K阻斷劑，及KCNQs阻斷 劑。 可與本發明化合物組合使用而用於治療睡眠失調之適 宜的治療劑，其、例包括褪黑激素，褪黑激素受體拮抗劑， MLIB催動劑，及GABA/NMDA受體拮抗劑。 可與本發明化合物組合使用之適宜的抗增生劑，其例 包括 cyclosporin A，paclitaxel，FK-506，及 Adriamycin。 可與本發明化合物使用之適宜的抗腫瘤劑，其例包括 paclitaxel ， adriamycin ， epothilones ， cisplatin 及 carboplatin 〇 本發明可進一步與營養補給物，例如述及於 U.S. 5, 1 7 9,0 8 0內者組合使用，特別是與乳漿蛋白或酪蛋白 ，胺基酸（例如白氨酸，支鏈胺基酸及羥甲基丁酸鹽）， 甘油三酸酯，維生素（例如，A，B 6，B 1 2，葉酸鹽，C， D及E )，礦物（例如硒，鎂，鋅，鉻，鈣及鉀），肉毒 ，脂酸，肌酸內鹽，/3 —羥基一冷一甲基丁酸鹽（Juren -55- (52) (52)200407324 )及輔酵素Q—〗〇等組合使用。 此外本發明化合物可與用於治療性功能障礙之治療劑 組合物，此類治療包括，但不限於PDE - 5抑制劑，例如 ，s i 1 d e n a f i 1 或 I C - 3 5 1 〇 本發明化合物可進一步與抗再吸收劑，激素置換治療 劑，維生素D同系物，元素鈣及化合物鈣補充物，組織蛋 白酶K抑制劑，NMP抑制劑，vitronectin受體拮抗劑，Src SH2拮抗劑，血管—H'ATPase抑制劑，ipriflavone，氣化 物，Tibol one，類前列腺素，1 7 — Θ -羥基類固醇脫氫酶 抑制劑及Src激酶抑制劑。 本發明化合物可與避孕藥，例如η ο η ο X y η ο 1 9或用於 治療頭髮掉落之治療劑，例如minoxidil及finas,teride或 化學治療劑，例如與LHRH催動劑等組合使用。 再者，本發明化合物可與抗癌劑與細胞殺手劑組合使 用，此類藥劑包括，但不限於烷化劑，例如氮芥，烷酸烷 酯，硝基脲，伸乙亞胺以及三氮烯類；抗代謝物，例如葉 酸鹽拮抗劑，嘌呤同系物，及嘧啶同系物；抗生素，諸如 a n t h r a c y c 1 i n e s，bleomycins，m i t m y c i n，d a c t i n o m y c i n， and plicamycin ;酵素，例如L-天門冬醯胺酶；法尼基一 蛋白轉移酶抑制劑；5 α -還原酶抑制劑；1 7石一羥基脫 氫酶型一 3之抑制劑；激素劑，例如類皮質激素，雌激素 /抗雌激素，雄徼素/抗雄激素，孕激素，以及黃體生成 激素釋出激素拮抗劑，〇 c t r e 0 t i d e微細管一瓦解劑，例如 e c t e i n a s c i d i n s或其同系物及衍生物；微細管一穩定劑， -56 - (53) (53)200407324 例如柴杉烷，例如，P a c 1 i t a x e 1 ( T a χ ο 1 ® ) ，d 〇 c e t a χ e !( Taxotei'e ® ).，及其同系物，以及e?〇thil〇nes類，例如 e p o t h i 1 ο n e s A - F及其同系物；植物衍生產物，例如長舂花 生物鹼，e p i ρ 〇 d 〇 p h y 11 〇 t ο X i n s，紫杉烷；及 t 〇 p 丨 〇 s 〇 m e r a s e 抑制劑；苑基一蛋白轉移酶抑制劑；以及不同性質之治療 劑，例如羥基脲，p 1· 0 C a r b a z i n e，m i t 01 a n e，六甲基蜜胺， 鉑，配位錯合物，例如c i s p 1 a t i n及c a r b ο p 1 a t i η ;及其他用 作抗癌及細胞殺手劑之藥物，例如生物反應改正劑生長因 子：免疫調節劑及單株抗體。本發明化合物亦可與放射治 療倂用。 此等類屬抗癌或細胞殺手劑，其代表性例包括，但不 限於 m e c h 1 〇 r e t h a m i n e hydrochloride，cyclophosphamide， chlorambucil ， m e 1 p h a 1 an ， i f o s f am i d e ， b us u 】f an ， carmustin，1 o m υ s t i n e，semustine，streptozocin，thiotepa ， dacarbazine ， methotrexate ， thioguanine ， mercaptop urine ， fludarabine ， pentastatin ， c ] a d r i b i n ， c y t a r a b i n e 5 fluorouracil ， doxorubicin hydrochloride ， d a u η o r u b i c i n，i d a r u b i c i n，bleomycin sulfate，mitomycin C，a c t i η o m y c i n D，s a f r a c i n s，s a f r a m y c i n s，quino car cins ，discodermolides，vincristine，vinblastine，vinorelbine tartrate ， etoposid ， etoposide phosphate ， teniposide， paclitaxel ， tamoxifen ， estramustine ， estramustine phosphate sodium，f 1 u t a m i d e，b υ s e r e 1 i n，leuprolide ’ pteridines，diyneses，levamisole，aflacon ’ 干擾素’間 -57- (54) (54)200407324 白素 ’ a 1 d e s 1 e u k i η，f i 1 g 1. a s t i m ’ s a r g r a m 〇 s t i m，r i t u X i m a b ’ BCG ， tretinoin ， i r i η o t e c a n hydrochloride ， b e t a m e t h o s ο n e，g e m c i t a b i n e hydrochloride，a 11 r e t a n: i n e ，a n d t ο p o t e c a及其任何同系物或衍生物。 此類屬之偏好成員包括，但不限於，paclitaxel， cisplatin ， carboplatin ， doxorubicin ， carminomycin ， daunorubicin，aminopterin，methotrexate，m e t h o p t e r i n， mitomycin C ， ecteinascidin 743, or porfiromycin ， 5- fluorouracil ， 6-mercaptopurine ， gemcitabine ， cytosine arabi noside » podophyllotoxin or podophyllotoxin 衍生物 ，i列如 etoposide ， etoposide phosphate or t e n i p o s i d e ， me 1 p ha Ian ， vinblastine ， vincristine ， leurosidine ’ vindesine及 leurosine o 抗癌及其他細胞殺手劑之例包括，但不限於下列者： epothi]one衍生物，如見述於 Germ an Patent Ν〇·4138042·8 ;WO 97/19086，WO 98/2246 1，WO 98/25929， WO/98/38192，WO 99/01124，WO 99/02224， WO 99/02514，W 099/03848，WO 99/0 7 6 92 ’ WO 99/27890，WO 99/28324，WO 99/43653， WO 99/54330，WO 99/54318，WO 99/54319， WO 99/65913，WO 99/67252，WO 99/67253 及 W O 0 0 / 0 0 4 8 5內者；環素依賴之激酶抑制劑’如見述於 WO 99/24416 (亦請見U.S.P at ent Νο·6,040,321 )內者； 及ΪΕ基一蛋白將移酶抑制劑’如見述於W 0 9 7 / 3 0 9 9 2及 -58- (55) (55)200407324 W Ο 9 8 / 5 4 9 6 6內者，以及以非特殊方式及特殊方式述及 於 U.S.Patent Ν〇·6,011，029 內之藥劑（此 u.S.Patent 之化 合物可與任何NHR調節劑（包括，但不限於本發明者）例 如A R調節劑，E R調節劑，與L H R Η調節劑，或與手術去勢 倂用，特別是於治療癌症內）。 前述之其他治療劑，當與本發明之化合物組合使用時 ，具用量可爲 physician’s Desk Reference (PDK)所指示 之量或可被具有一般水平之人員所決定。 本發明化合物可藉任何手段予以投服以達成本文中所 述及之任何用途’例如口服（例如以錠片，膠囊，顆粒或 粉末等劑型之方式）：舌下投服；頰內投服；腸胃外投服 (例如皮下i靜脈內，肌肉內，或胸內注射或輸注技術（ 例如以無菌注射用水性或非水性溶液或懸浮液等劑型之方 式）·，鼻內投服；包括投服至鼻膜，例如藉吸入噴灑；局 部投服（例如以乳膏或軟膏等劑型之方式）；或直腸內投 服（例如以栓劑之方式）；上述有關投服方法，本發明化 合物係存在於含有無毒性，藥學上可接受之賦形劑或稀釋 劑之劑量單位調合物內，本發明化合物，舉例來說，可以 適合立即釋出或延長釋出之方式予以投服。立即釋出或延 長釋出可藉使用含有本發明化合物之適宜藥用組成物來達 成’或特別是在延長釋出之場合上，乃藉使用器件，例如 皮下移植或滲透泵來達成。本發明化合物亦可以摻入微脂 粒內之方式加以投服。 供口服之示範性組成物包括懸浮液，它含有，例如， -59- (56) (56)200407324 賦予容積用之微晶狀纖維素，充當懸浮劑之阮藻酸或阮藻 酸鈉·充當黏度增強度之甲基纖維素，以及甜味劑或口味 劑，例如此藝內所周知者；以及立即釋出錠片，它可含有 ，例如，微晶狀纖維素，磷酸二鈣，澱粉，硬脂酸鎂，及 /或乳糖及/或其他賦形劑，黏合劑，膨脹劑，崩散劑， 稀釋劑及潤滑劑，例如於此藝內所周知者。式I化合物亦 可藉由舌下及/或頰內投服而予輸送通過口腔。模製錠片 ’壓製錠片或冷媒乾燥錠片爲可加以使用之示範型，示範 性組成物包括那些將本發明化合物以快速溶解之稀釋劑， 例如甘露糖醇，乳糖，蔗糖及/或環糊精予以調合而成者 。可被包含在此類調合物內者可爲高分子量賦形劑，例如 纖維素（avicel )或聚乙二醇（PEG )。此類調合物亦可 包含一種賦形劑以輔助黏膜黏附，例如經丙基纖維素（ HPC )，羥丙基。甲基纖維素（HPMC )，羧甲基纖維素 鈉（SCMC )，馬來酐共聚物（例如Gantrez )，以及用來 控制釋出之佐劑，例如聚丙烯酸系共聚物（例如Carbopol 9 3 4 )。潤滑劑，滑動劑，口味劑，著色劑及安定劑可予 以加入以易於調製及使用。 供鼻內氣溶膠或吸入投服用之示範性組成物包括本發 明化合物之食鹽水溶液，它可包含，例如，苄醇或其他適 宜之防腐劑，吸收促進劑以增強生物可利用性，及/或其 他增溶或分散劑，例如於此藝內所周知者。 供腸胃外投服之示範性組成物包括注射用溶液或懸浮 液’它可含有，例如，適宜之無毒性腸胃外可接受之稀釋 -60- (57) (57)200407324 劑或溶劑，例如甘露糖醇，1，3 - 丁二醇，水，林格爾溶 液，等環性氯化鈉溶液，或其他適宜之分散或濕潤及懸浮 劑，包括合成型甘油單一或二酸酯，以及脂肪酸，包括沖 酸或 C r e m a p h ο 1*。 直腸內投服用之示範性組成物包括栓劑，它可含有， 例如’ 一種無刺激性賦形劑，例如椰子油，合成型甘油酯 或聚乙二醇，它在常溫下爲固體，但在直腸腔內液化及/ 或溶解以釋出藥物。 局部投服用之示範性組成物包括一種局部載體，例如 ，plastihase (受聚乙烯凝膠化之礦物油）。 本發明化合物之有效量可被具有一般水平之人士測定 ’且包括示範性劑量，對成人而言，此劑量爲約0.0 1至 2 0 00 mg活性成份/每日，此劑量可以單一劑量或以個別 之分次劑量方式予以投服，例如每日服用1至4次。可以瞭 解的是：對任何特別受治療者而言，劑量之特定劑量水 平及頻率將取決於多重因子，包括所採用之特定化合物的 活性’該化合物之作用時期以及代謝穩定性，受治療者之 種類’年齡，體重，一般健康，性別及飮食，投服方式及 時間。排泄速率，藥物組合，個別病狀之嚴重度。使治療 之合宜的受治療者包括動物，最宜爲哺乳類種，例如人類 ，家畜動物，例如狗，貓等易罹患NHR—相關之病狀者。 轉活化分析： A R專一性分析： -61 - (58) (58)200407324 使用宿主細胞之內生細胞，就一受轉染之報導子構築 體之轉活化分析，試驗本發明之化合物。轉活化分析乃提 供鑑定官能性催動劑及部份催動劑或拮抗劑的方法，上述 之催動劑及模擬，而上述之拮抗劑則抑制一天然激素之功 效’在此場合中，此天然激素乃爲二氫睪酮（DHT )。此 分析可用來預測活體內活性一因爲在二系列之資料中存在 著一良好之關係。見，例如，T. Berger et al.，J. Steroid Biochem.Molec.Biol.773 ( 1992)，此文獻所揭示之內容 特以提及方式倂入本說明書中。 針對轉活化分析，吾人乃藉由轉染，將非導子質體引 入個別之細胞內（誘發細胞以納入外來基因）。此報導子 質體包含編碼一報導子蛋白質（例如被分泌之鹼性磷酸酶 ，簡稱SEAP )之cDNA，而被含有雄性激素反應要素（ AREs )之前列腺專一性抗原（PSA )上流序列所控制。此 報導子質體具有充當供AR之轉錄一調節活力用之一報導 子的功能。由此，報導子乃充當產物（mRNA，然後蛋白 質）之替代物，上述之產物係於AR及其天然激素之控制 下，被一基團所表現。爲欲偵測拮抗劑，轉活化分析乃於 不變濃度之天然AR激素（DHT )之存在下進行，上述之 AR激素已知能誘發一種界定之報導子訊號。增加擬似拮 抗劑之濃度會增加報導子訊號（例如SEAP產生）。另一 方面，使受轉染之細胞暴露於濃度漸增之疑似催動劑會減 少報導子訊號之產生。 針對此分析，吾人乃由A m e r i c a η T y p e c u 11 u r e (59) 200407324

collection ( R o c k ι· i 11 e，M D )藉取 LN C d P 及 M D A 4 5 3 細胞 ，將此細胞維持於RPMI 1 640或受10%牛胚胎血淸（FBS ; GibCO )補充之DMEM培液內。依照述及於Heiser，130 Methods Mol.Biol._，1 1 7 ( 2 0 00 )內之最適化方法，使用 PSEAP2X PSA540 / Enhancer reporter plasmid (——種幸g 導 子質體），藉電穿透法，將個別細胞予以瞬間轉染。依下 列方式構築質體：使用商用人類胎盤基因組DNA，藉聚 合酶環反應（PCR )來生成含有人類前列腺專一性抗原啓 動子之Balll部位（位置5 2 8 4 )及Hiad III部位（位置5 83 1 )之一斷片(Accession #U37672 ) ’ Sc hum·’ e t al.， J.Biol.Chem.，271 ( 12) ： 7043 -5 1 ( 1 966 )。將此斷片

亞選植入預先受Bglll及Hiadlll消化之pSEAP2/ basic ( Clontech)內，以產生pSEAP2/PSA5 40構築體。然後， 將帶有人類PSA上游序列（位於一 5 3 22及一 3 8 7 3間）斷片 之一斷片藉來自人類胎盤基因組DN A之PCR予以增幅，於 Xhol及-B gill部位處引入引子。將形成之斷片亞選植入分 別受Xhol及Bglll消化之pSEA2 / PSA 540內，以生成 PSEAP2/PSA 540 / Enhancer構築體。於含有經]〇%木炎 劑除雜質之FBS的培液內收集LNCaP及MDA MB-45 3細胞 。將各細胞懸浮液分配入二個基因脈衝器比色杯（Gene puIserCuvetts(Bio-Rad))內，此比色杯隨後接收8pg報 導子構築體，使用Bio-Rad Gene Pulser，於210伏特電壓 及9 60 μ法拉弟電容之條件下施以電穿透。於轉築後，將細 胞淸洗，並以含有經木炭消除雜質之牛胎盤血淸的培基予 -63- (60) 200407324 以保溫，此培基分爲一組，一組不含有1 η Μ二氫睪九酮（ DHT ； sigma chemical )(空白試驗），一組則含有之（ kt照S式驗）’與一組又各分爲二小組，才一小組各有標準 之抗雄性激素b i c a 1 u t a m i d e，才二小組則各含有本發明之 化合物，bicalutamide及本發明化合物在各組中之濃度皆 爲由ΙΟ·、至1(Γ5 Μ (樣品）。各樣品組分別作二份試驗。 於一 B i 〇 m e k 2 0 0 0實驗工作台上進行化合物稀釋。

經 4 8 小時後’使用 p h 〇 s p h a -1 i g h t chemiluminescent Reporter Gene Assay System ( Tropix，Inc)分析浮面澄 淸液之一分級部份的S E A P活性。使用C e 11 Titer 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay ( MTS A s s a y，p r o m e g a )來測定殘餘之細胞的生存能力。扼言之 ，將一四唑鑰化合物（3 -（ 4，5 _二甲基噻唑一 2 -基）

一 5— (3 —羧甲氧基苯基）—2 — （4 —磺酸苯基）—2H

—四唑鐺，內鹽；MTS )及一種電子偶合試劑（phenazine methosulfate ; PMS)加至細胞內。MTS ( Owen’s 試劑） 被細胞生物還原成一種可溶於組織培基內之甲嚐，因此它 在4 9 0 n m之吸光値可直接由9 6並分析枚測量而不需額外之 運作。測得之9 9 0 nm吸光値所恣表之甲嚐產物之量乃與培 基內之活細胞數成正比。針對各二份式試驗，以衍生自 MTS分析之Abs 49 0値使SEAP之讀數常態化。針對拮抗劑 模式，％抑制率之計算方式爲： -64 - (61) (61)200407324 %抑制=100 x ( 1-[平均對照-平均空白/平均樣品·平 均空白]) 劃出數據圖，並將抑制5 0 %常態化S ΕΑΡ之化合物濃 度（I c 5 〇 )加以量化。 針對催動劑模式，％對照乃指：與以天然激素（於 此場合中，它爲DHT )觀察到之最大效果相較下，試驗化 合物之效果，且以下列方式計算： %控制=1〇〇χ平均樣品-平均空白/平均對照-平均空白 劃出數據圖，並將活化常態化之SEAP至50%水平（ 相較於對照組）之化合物濃度（EC 5〇 )量化。 GR專一性分析： 所使用之報導子質體係由編碼報導子SEAP蛋白質之 cDNΑ所構成，如用於AR專一性轉活化分析所述及者。報 導子S ΕΑΡ蛋白質之表現係被小白鼠乳房腫瘤病毒長終端 重複（MMTVLTR)序列所控制，此序列含有能夠被GR及 PR所調節之三個激素反應要素（HREs )。見，例如 G.Chalepakis et al·，Cell 53 ( 3) ，3 7 1 ( 1 9 8 8 )。將表 現內生GR之該質體轉染入A54 9細胞內，以達成GR專一性 轉活化分析。A 5 4 9細胞係獲自A m e r i c a η T y p e C u 11 u r e Collection (Rockville，MD )，將此細胞維持於受 10% -65- (62) (62)200407324 牛胎盤血淸（FBS ; Gibco )補充之RPMI 1 64 0培基內。測 定本發明化合物之GR專一性拮抗劑活性之方式乃雷同於 AR專一性轉活化分析內所述及者，所不同的是：使DHT 受 51 η M d e x a m e t h a s ο n e ( Sigma Chemicals)之置換，以 專一性催動劑置換GR。測定本發明化合物之GR專一性催 動劑活的方式乃如在AR轉活化分析內所述及者，其中， 於無一已知GR專一性催動劑配位體之存在下，藉加入一 種試驗化合物來測定GR專一性報導子系統之活化。 PR專一性分析： 所使用之報導子質體係由編碼報導子S ΕΑΡ蛋白質之 cDNΑ所構成，如於AR專一性轉活化分析內所述及者。報 導子SEAP之表現係被小白鼠乳房腫瘤病毒長終端重複（ MMTVLTR)序歹IJ所控制，此序歹含有能夠被GR及PR調節 之三個激素反應要素（HRE’s )。將表現內生GR之該質體 轉染入TOD內，以達成一 PR專一性轉活化分析。T47D細 胞係獲自 American Type Culture Collection ( Rockville ’ M D )，被維持於受1 0 %牛胎盤血淸（F B S i G i b c o )補 充之DMEM培基內。測定本發明化合物之PR專一性拮抗劑 活力之方式及雷同在AR專一性轉活化分析內所述及者， 所不同的是： DHT被InM promegastone ( NEN)所置換 ’且以一種專一性催動劑代替PR。測定本發明化合物之 PP專一性催動劑活性的方式乃如同在AR轉活化分析內所 述及者，其中，於無一已知PR專一性催動劑配體之存在 -66- (63) (63)200407324 下，藉加入一種試驗化合物來測定P R專一性報導子系統 之活化。 A R鍵聯分析： 針對整體細胞鍵聯分析，將人類LNCaP細胞（T8 7 7A 突變種AR)或MDA453 (野型AR)放置於96-#微滴定枚內 ，該微滴定枚預先含有10%受木炎消除雜質之CA-FBS ( Cocaleco Biologicals)補充之 RPMI 1640 或 DMEM，將這 些細胞於3 7 t保溫以移除任何可能會與細胞內之受體錯合 之內生配位體。經48小時後，進行飽和分析以氚化之二氫 睪酮[3H]-DHT之Kd値，或進行一競爭性鍵聯分析以評估試 驗化合物與[3H] - DHT競爭之能力。針對飽和分析，將含 有[3H] — DHT (總濃度介於O.lnM至16nM間）之培基（ RPMI 1 640 或 DMEM-0.2% CA-FBS )，於無（總鍵聯）或有 (非專一性鍵聯）5 00-倍過剩量之未受標示之DHT的存在 下，加至細胞上。經於3 7 °C保溫4小時後，由總鍵聯培液 ，取出[3H] — DHT各種濃度下之整除培液份量，以評估游 離之[3H]-DHT之基。移開剩餘之培液’將細胞以PBS淸洗 三次，於Uni Filter GF/ B枚（Packard )上收集細胞，加 入 Microscint ( Packard )，於一 Top-Counter ( Packard ) 內計數枚之閃爍數，以評估鍵聯之[3 H]— DHT之量。 針對飽和分析，總鍵聯及非專一性鍵聯之差値被定義 爲專一性鍵聯。專一性鍵聯係藉由Scatchard分析法予以評 估以測定[3 Η ] - D Η T之K d値。見例如’ D · R 〇 d b a r d ’ -67 - (64) (64)200407324

Mathematics and statistics of ligaad Assay : an illustrated guide : In; J . L a u g ο n and J.J.Clapp.eds. ’ Ligand Assay， Masson Publishing U.S.A.，Inc·，New York.，pp.45-99， (1 9 8 1 )，此文獻所揭示之內容特以提及方式列入本文中 〇 針對競爭硏究，將含有lnM[3H]-DHT及濃度介於 10_1()至1(Γ5Μ間之本發明化合物（ ''試驗化合物〃）加至 細胞上。針對每一樣品吾人使用雙份。經於3 7 t保溫4小 時後，依前述方式將細胞淸洗，收集及計數。將殘留在由 本發明之一預定化合物所導出之劑量反應曲線範圍內的 [3H] - DHT的量（於無試驗化合物下之對照％ )劃出數據 圖。於無競爭性配位體之存在下抑制5 0 %量之鍵聯之 [3 Η ] - D Η T的試驗化合物濃度乃於1 〇 g -1 u g i t轉換後加以定 量（IC5G ) 。K1値係藉應用Cheng-prusoff方程式至IC50 値而加以測定，在此： ΚΙ=_IC50__ (1 + (3H-DHT) / Kd for 3H-DHT) 俟校正非專一性鍵聯後，〗C 5 G値即告測定。丨C 5 g之定 義爲··減少專一性鍵聯5 〇 %所需之競爭性配位體之濃度。 針對 MDA45 3 及 LNCaP 一者，[3H]— DHT2Kds 分別爲 〇·7 及 0.2 η Μ 〇 C 2 C 1 2小白鼠成肌細胞分析： (65) 200407324 於一肌肉細胞背景內，發展出二功能性轉活化分析， 使用螢光素酶報導子來評估雄性激素催動劑之效率。第一 分析（A R T A s t a b 1 e 1 )係使用一細胞系，$ t a b 1 e 1 ( c 1 〇 n e #72)，它表現全長之大鼠雄性激素受體，但需要增強子 /報導子之瞬間轉染。此細胞係衍生自C 2 C 1 2小白鼠成肌 細胞。第二分析（ART A stable 2 )則使用一細胞系， stable 2 (clone #133)，它衍生自 stable 1，表現 rAR 及增 強劑/螢光素報導子。 使用於此系統內之增強子/報導子構築體係P G L 3 / 2XDR-1螢光素酶。據報導，2XDR-1爲CV — 1細胞內之一 AR 專一性反應要素，Brown et al.，The Journal of Biological chemistry 272，8227-8235， ( 1997) 〇 它係藉 使由一 AR/ GR—致增強子序列進行隨機誘變而發展出者

ARTAstablel:

1.將stable細胞放入96#格式之枚內，其方式是將 細胞之高葡萄糖DM EM懸浮液，以6000細胞之數量放 入數內，上述之DMEM不含有酚紅（Gibco BRL’ Cat.No. :2 1 063 -02 9 )，但含有10%受木類及葡聚糖處理過之FBS (Hyclone Cat. No. ： SH3 0068.02 ) ，50 mM HEPES

Buffer ) Gibco BRL，Cat. No : 1 5 63 0-0 8 0 ) ，IX MEM Na

Pyruvate (丙酮酸鈉）（Gibco BRL，Cat.No· : 11360-070 ) ，0.5 X Antibiotic-Antimycotic ，及 800pg / niL -69- (66) 200407324

Geneticin ( Gibco BRL，Cat.No. : 10131-035) 〇 2. 48小時後，使用 Lipo-fect AMINE plusTM Peagent (Gibco BRL，Cat. No·: 10964-013)，以 pGL3/2XDR /螢光素酶使細胞轉染。特別是，將5ng/ #pGL3 / 2XDR-1/螢光素酶DNA及50ng/#鮭魚精子DNA (充當載體）稀 釋以 5pL/# opti-MEMem培基（Gibco BRL，Cat.No.:

3 1 9 8 5 - 0 7 0 )。於此稀釋液內，加入〇 . 5 μ L / # p 1 u s試劑。於 室溫下，將此混合物保溫1 5分鐘。於另一容器內，將 0·3 8 5 μί / #Lipofect A ΜIN E 試劑稀釋以 5 μ L / # 〇 p t i - Μ Ε Μ 。然後將DNA 混合物摻合Lipofect AMINE 混合物，並 於室溫下再度保溫1 5分鐘。於此期間，將來自細胞之培液 移走，置換以60pL/#opti-NEM。於此混合物內，加入 10μί/ #DNA/ Lipotect/ AMINE轉染混合物。將細胞保 溫4小時。

3 ·使轉染混合物與細胞分開，並以9 0 μ L培基置換轉 染混合物，如在# 1內者。 4·取適宜之藥物稀釋液，置入枚之各#內，其量爲 1 Opg/ #。 5·經 24小時後，使用 steady-GlOtm Luciferase Assay system來偵測活性，偵測係依照此syStem之製造者的教示 進行（promega，Cat.No. ： E2 5 20 )。 ARTA Stable 2 ： 1 ·將s t a b 1 e 2細胞放置於9 6 #格式之枚內，具方式是 -70- (67) 200407324 將細胞之高葡糖DMEM懸浮液，以6,000細胞/ #之數量 放入枚內，上述之DMEM不含有酚紅（Gibco BRL， Cat.No. ： 21063-029)，但含有10%經木質及葡聚糖處

理過之 FBS(Hy clone Cat.No. ： SH 3 006 8.02 ) ，50 mM HEPES Butter ( Gibco BRL ^ Cat.No. ： 1 5 63 0 - 0 8 0 )， 1XNEM Na Pyruvate ( Gibco BRL.Cat.No. ： 1 1 3 60-0 70 )

，0.5X Antibiotic-Antimycotic，800pg / mL，Geneticin ( Gibco BRL，Cat.No. : 1 0 1 3 1 - 0 3 5 )及 8 0 0 μ g / m L，

Hygromycin β ( Gibco BRL，C a t · N ο · 1 0 6 8 7 - 0 1 0 )。 2 . 4 8小時後，移除細胞上之培基，置換以新鮮之培 基，將適當之藥物稀釋，以l〇Mg/ #之量放入各#內。 3. 24小時後，使用 steady-GlOTM Luciferase Assay stem，依照此system之製造者的教示來偵測活性（ Promega，Cat.No. E2 5 2 0 ) 〇 4 .增生分析： φ 人類前列腺細胞增生分析： 將本發明之化合物試驗於人類前列腺癌細胞系之增生 上。爲此目的，將MDA PCa2b細胞（此細胞系衍生自病人 癌細胞轉移而未能切除之一細胞系，Navone et al ，Clin.Cancer Res.3,2493 -5 00 ( 1 99 7 )與或不與試驗化合 物保溫72小時，並將倂入DNA內之[3H]-胸腺嘧啶之量加 以定量，以便估算細胞數以及細胞增生。將MD A PC a2b細 胞系維持於受10% FBS補充之BREF-HPCI培基（Biological -71 - (68) 200407324

Research Faculty & Facility Inc.，MD)內，爲達成此分

析，將細胞放入生物塗覆之96-#微枚內，於10% FBS (經 木炭淸除具不純物）/ BRFF-BMZERO (無雄性激素）內 保溫。經24小時後，於無（空白）或有（對照）InM DHT 之存在下，將細胞處理或不處理以以本發明試驗化合物（ 樣品），化合物濃度介於由l〇_1G至1〇_5 Μ。針對每樣品， 吾人使用二份。於一 B i 〇 m e k 2 0 0 0實驗室工作站上進彳了化 合物稀釋。經72小時後，於每#內加入0.44μ(：ί之[3H]·胸腺 嘧啶（Amersham )，再度保溫2 4小時，壓碎細胞，於G F / B濾器上濾集細胞。於濾器上加入Microscint PS (閃爍 劑），於B e c k m a η T 〇 p c 〇 u n t上計數閃燦數。 %抑制率係依下列方程式計算= %抑制=1 0 0 X ( 1 -[平均t照-平均s s /平均樣1口-平均空e ]) 將數據劃成圖，並將抑制50% [3 Η]-胸腺嘧啶倂入之 試驗化合物濃度加以定量（I C 5 〇 )。 鼠胸細胞增生分析： 本發明化合物在調節AR功能上之能力係藉由下列方 式加以測定： 使用衍生自shionogi腫瘤之雄性激素反應性鼠胸細胞 系，試驗所指之化合物，Hiraoka et al.，Cancer Res.，47 ，6560-6564 ( 1987)。母體 shionogi 系之 stable AR -依賴 之純系（clones )係藉由原先述及於Tetuo，et a].， -72- (69) 200407324

Cancer Research 25，1168-1175 ( 1965)之通用步驟，通

過腫瘤斷片而加以確立。由前述之步驟，一穩定之細胞系 ，s C 1 1 4乃加以單離，特性化，以及利用於試驗例子化合 物。將SC 1 1 4細胞與或不與試驗化合物保溫72小時，並將 倂入DNA之[3H]-胸腺嘧啶之量加以定量（以代替物終點 方式定量），以估算細胞數以及增生率，如述及於Suzuki et al.，J.Steroid B i o c h e m · Μ o 1. B i o 1. 3 7，5 5 9-5 6 7 ( 1 990 ) 內者。將s C 1 1 4細胞系維持於含有1 (Γ 8 M睾素及2 %受 D C C -處理之F C S內維持。爲達成此分析，將細胞放入含有 維持培基之96-#微枚內，於37 °C保溫。於翌日，將培基改 爲不含血淸之培基[Ham’s F-12: MEM(1;1，V/V),

含有0·1 % BS A]，此培基同時摻有（拮抗劑模式）或不摻 有（催動劑模式）1 (Γ8 Μ睾酮及本發明試驗化合物，試驗 化合物之濃度介於由1〇_1()至1(Γ5 Μ。針對各試驗，吾人使 用二份。於一 B i 〇 m e k 2 0 0 0實驗室工作站上進行化合物稀 釋。72小時後，於每#內加入0·44μ(：ί之[3H]—胸腺嘧啶（ A m e r s h a m )，再度保溫2小時，繼之將細胞磨碎，於g F / B濾器上收集細胞。將M i c r ο - S c i n t P S (閃燦劑）加至濾器 上，然後於8£€1：111&11丁(^(^〇1111丨上計數閃燦數。 針對拮抗劑模式，％抑制係依照下列方程式計算： %抑制=100x ( 1-[平均樣品-平均空白/平均對照-平均空白]) 將數據劃成圖，並將抑制50% [3H]-胸腺嘧啶倂入之 化合物濃度加以定量（IC5〇 )。 -73- (70) (70)200407324 就催動劑模式而言，％控制乃指試驗化合物之效果一 當與以天然激素（於此場合，它爲D Η T )觀察到之最大效 果作比較時，且依照下列方程式計算： %控制=】〇 〇 X (平均m -平均空丨白）/ (平均對照-平均空ύ ) 將數據劃成圖，並將抑制5 0 % [3 Η] -胸腺嘧啶倂入之 化合物的濃度加以定量（E C 5 〇 )。 測量G R -誘發之A Ρ - 1轉壓抑之玻管內分析： AP -· 1分析係一種以細胞爲底之螢光素報導子分析。 使含有內生性葡糖皮質類固醇之A5 49細胞穩定地受聯接 至螢光素酶基因之AP-1 DNA鍵聯部位的轉染。然後，使 細胞於RPMI+10 %牛胎兒血淸（受木炭處理者） + Penicillin/ Streptomycin + 0.5mg / ml geneticin內生長。 於分析前一日，將細胞放置於一帶有#之枚內，其數量爲 4 0 0 0 0細胞/#。於分析之日，以抽氯方式移除培基，並將 2 0μί分析緩衝液（RPMI，不含有酚紅，但含有10% FCS ( 受木炭處理）+ Penicillin / Streptomycin)加至各 #內。 於此際，將20 μ L分析緩衝液（對照實驗），本發明化 合物（ 試驗化合物〃）（溶解於DMS0內，且以不同濃 度加入）。加至各#內。然後，於3 7 t將板保溫1 5分鐘， 接著，以l〇ng/ mL PMA刺激細胞。然後，於37°C將板保 溫7小時，接著，將40pL螢光素酶受質試劑加至各#內。 藉於亮度計內分析以測量活性，同時與受緩衝液或 d e X a m e t h a s ο n e處理之對照實驗作比較。活性之定義爲報 -74- (71) (71)200407324 導小系統之％抑制當與帶有l〇ng/ ml PML之緩衝液對照 組作比較時，對照組，d e X a m e t h a s 〇 11 e，其在S 1 0 μ Μ濃度時 ，典型上會抑制活性65%。試驗化合物，其濃度在S10 μΜ 時，會展現5 0 %以上Ρ Μ Α誘發之抑制時，被認爲具有活性 活體內分析 肛提肌及濕前列腺重量分析AR催動劑分析。 本發明化合物在充當AR催動劑上之活性係於一未成 熟之雄性大型鼠內予以調查，對一預定之化合物而言，此 模式係肌肉之合成代謝效果及性器官之維持效果上之一公 認試驗，如述及於 L . G . H e r s h b e r g e r e t a 1.， Proc.Soc.Expt.BioI.Med.，83，175 ( 1953 ) ； B.L.Beyler et al.，"Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals”，J.Amer.Med.WomenfsAss. 5 23. 5 708 ( 1968) ； H.Fukuda et al. 5 "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay”，

Nago Dai.Yak.Ken.Nem.14，84 ( 1966)，其所揭示之內 容將以提及方式倂入本文中。 此分析之基礎乃建立在雄性激素劑對動物及人類內之 肌肉組織及性附屬器官之維護及生長上所展現之作用上。 雄性激素類固醇，例如睪酮（T )，業已就其能維持肌肉 團塊的能力乃成長爲其特徵。於切除性腺後，以外源性睪 酮來治療動物或人類會導致肌肉萎縮逆轉（肌肉變得正常 - 75- (72) (72)200407324 )。睪酮對大.型鼠肛提肌之肌肉萎縮的效果案已被認定爲 睪之特性。M.Masuoka et al.， vv Constant cell population in normal ， testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani mu s c 1 e s ' A m . J . A n a t. 1 1 9，26 3 ( 1 96 6 ) ；Z.Gori et a 1.，〃 Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats.I.Quantitative data ’ Boll.-Soc. Ital. Biol. Sper.42，1 596 ( 1 966 ) ； Z.Gori et al·，、、

Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II.Electron-microscopic observations 〃 Boll.-Soc. Ital. Biol.Sper.42 ? 1 600 ( 1 966 ) ； A.Boris et al.，Steroids 1 5，6 1 ( 1 970 )。 如前所述，雄性激素在維護雄性性附屬器官，例如前 列腺及精液囊，上所展現的效果業已作良好的說明。割除 性腺導致前列腺及精液囊快速退化及萎縮。此效果可藉外 源性加入雄性激素而加以逆轉。因爲肛提肌及雄性性器官 爲對雄性激素之效果最具反應性的組織，此模乃被用於測 定不成熟而被割除性腺之大型鼠內之肛提肌及性附屬器官 萎縮之雄性激素一依賴性逆轉。性成熟大型鼠（2 0 0 — 250g，6 — 8 週者，sprague-Dawley，Harlan)係由賣主（ Taconic )割除其性腺後獲得者。將大型鼠分成數組，每 日處理以下列物質中之一，共經7至1 4日。 1.對照賦形劑 2·畢酮丙酸酯（TP ) ( 3 mg /大鼠/日，皮下注射） 3 · T P 加上 B i c a 1 u t a m i d e (經口 投服，懸浮於 p e G T W， -76- (73) (73)200407324 QD內），一種公認之抗雄性激素，充當參考化合物）。 4.爲欲證明拮抗劑活性，在劑量範圍內，投服本發 明化合物（ '、試驗化合物〃）（經口投服，懸浮於 PEGTW，QD內）及TP (皮下注射，如同在第2組內投服者 )° 5 .爲欲證明催動劑活性，在範圍範圍內單獨投服本發 明化合物（ ''試驗化合物〃）（經口投服，懸浮於 PEGTW，QD 內）。 於7 - 1 4日治療完畢後，以二氧化碳殺死大鼠，稱重肛 提肌，精液囊及腹部前列腺。爲欲比較來自不同實驗之數 據，首先乃將肛提肌及性器官重量標定爲mg/每100g體 重’並將TP所誘發之器官重量之增加認爲最大增加（i〇〇 % )。使用超一方差分析（一因子）以供統計分析。 雄性益吕重屋:之增加及減少反映細胞數（D N A內容量 )及細胞塊團（蛋白質內容量）之改變，此改變乃取決於 血淸雄性激素濃度。見Y . Ο k u d a e t a 1.，J . U r 〇】.，1 4 5， 18 8-191 ( ] 991 )，此文獻所揭示之內容將以提及方式倂 入本文中。因此，器官濕重量之測量足以指明雄性激素及 雄性激素拮抗劑之生物活性。在未成熟而被割除性腺之大 鼠內，以劑量一依賴性方式，投服外源雄性激素以作爲代 替之結果造成肛提肌，精液囊（SV )及前列腺等之重量 增力口。 器官重量之最大增加爲4至5倍當服用3mg/大鼠/日 之睪酮（T)或lmg/大鼠/日之睪酮丙酸酯（τρ ) 3日時 -77- (74) (74)200407324 。丁及TP之EC50分別爲約lmg及0.03mg。VP及SV之重量的 增加亦與血淸中之T及D HT濃度的增加有關係。雖然於皮 下注射2小時後T所展現之T及DHT之血淸濃度爲TP之5倍 高，但其後這些高濃度非常快速地下降。相反地，T及 DHT在受TP 治療之動物之血淸內濃度於24小時期間內則 相當一致，因此TP展示高於激離之T約1 0-30倍之功效。 下列諸實例旨在對本發明作更佳之說明，但非用來對 本發明一些較佳之體現作限制。 轉活化作用分析： AR專一性分析： 本發明之化合物在被轉移感染的報告子構築體的轉活 化作用分析中使用宿主細胞的內源雄激素受體被測試。轉 活化作用分析提供一種鑑定仿效如下的效果的官能催動劑 及部份催動劑，或抑制如下的效果的拮抗劑的方法：天然 激素（二氫睾酮（DHT ))。本分析可被用來預測催動劑 及拮抗劑在活體內的活力，該活力在催動劑及拮抗劑的數 據中有良好的關聯，見 T . B e r g e r e t a 1.5 J . S t e r 〇 i d Biochem. Molec. Biol. 7 73 ( 1 992 )，以上被倂入本說明 書中以供參考。 對轉活化作用分析而言，受體質粒利用轉移感染的方 式（將細胞導入外來基團的方式）被導入個別的細胞中。 這個報告子質粒（含有受體蛋白質的CDNA，如分泌的鹼 性隣酸酶（SEAP ))被前列腺專一蛋白質（PSA )抗原上 -78- (75) 200407324 游序列（含有雄激素反應元素（A R E s ))受控制。 實施例1 (2 S，3 R ) — 3 —羥基一 2 —吡咯烷羧酸甲酯

HO

V-NH 1 A · ( 2 S，3 S ) — 3 -羥基—2 —吡咯烷羧酸甲酯鹽酸鹽

HO

Vnh - HCI 使氯化氫氣泡通過被冷卻至〇 °C的反式3 —經基-L — 脯胺酸，（50g，0.38 mol )之甲醇（600 mL )懸浮液達 1 0分鐘。在室溫下將所得到的淸澄溶液攪拌4小時，在 減壓下謹慎地濃縮（在濃縮期間白色沈澱物形成）。在真 空下使所得到的白色固體乾燥一整夜，得到白色固體狀的 標題化合物（68.26g)。

1 B · ( 2 S，3 S ) — N —叔丁氧羰基—3 -羥基—2 —吡咯 烷羧酸甲酯

先將三乙胺（105.3 mL，0.7 5 5 mol )加入，接著將重 碳酸二叔丁酯（8 2 · 9 6 g，0 · 3 8 0 m 〇 1 ) —部份一部份地加 入被冷卻至〇 °C的化合物1 A ( 6 8.2 6 g，0.3 7 5 m ο 1 )之二 氯甲烷（1 . 〇 L )懸浮液中。在室溫下將所得到的混合物 -79· (76) 200407324 攪梓4小時，接著使混合物分佈於水和二氯甲院之中。以 水（2 X )，2 0 %檸檬酸（1 X )，水，鹽水沖洗二氯甲院層 ，在減壓下濃縮，得到油質的殘渣。在矽膠上以1 5 % -5 0 %醋酸乙酯/己|完洗提行層離法提純該粗製的產物，得 到淡黃色粘性油體狀的化合物1B( 73.3 g)。 1C.(2S，3R) — N —叔丁氧羰基—3 —苯醯氧基—2 — 吡咯烷一羧酸甲酯

花1小時以透過添加漏斗滴狀地將DEAD ( 62 mL， 0.3 3 m ο 1 )之無水四氫呋喃（5 0 m L )溶液加入被冷卻至0 °C的經攪拌的化合物1 B ( 6 9.1 g，0.2 8 2 m ο 1 )，三苯膦 (88.7 g，0.338 mol)及苯甲酸（41.32 g，0.338 mo】） 之無水四氫呋喃（1 · 3 5 L )溶液中。俟加入之後，在室溫 下將所得到的淡黃色溶液攪拌直到反應完全（約8小時） 。接著使反應混合物分佈於醋酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之 中。以飽和碳酸氫鈉水溶液，水（2 X )，鹽水沖洗有機相 ’以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到半固體狀的粗製的 產物。使粗製的產物懸浮於2 5 %醋酸乙酯/己烷之中， 劇烈地攪拌3小時。將所得到的懸浮液加以過濾，以2 0 %醋酸乙酯/己烷（2x )沖洗所得到的白色固體（氧化三 苯膦）。在減壓下使經複合的濾液濃縮，得到油質殘渣， -80- (77) 200407324 使2 0 %醋酸乙酯/己烷與該殘渣硏磨2次， 體狀的經部份純化的產物（約1 5 〇 g )，在矽, 2 0 %醋酸乙酯/己烷洗提行快速層離法進一步 ，得到淡黃色粘性油體狀的純化合物1 C ( 8 8 .4 ID. ( 2S，3S ) 烷羧酸甲酯 一 N -叔丁氧鑛基一 3 —經 得到黃色油 參上以1 〇 — 提純該產物 g ) 0 :一 2 -吡咯

花2 5分鐘透過添加漏斗徐徐地將新製得 化鉀之無水甲醇（3 6 7 m L，0.3 6 7 m ο 1 )溶液 至 0C 的化合物 1C ( 88.44 g，0.253 mol)之 7 0 0 m L )溶液中。俟添加之後，在〇 °c下將該 攪拌2小時，接著透過添加漏斗花2 5分鐘將 二噁烷/醋酸乙酯（3 8 0 mL )溶液徐徐加入使 在減壓下使所得到的白色懸浮體濃縮將大部份 ，使殘留的混合物分佈于水和醋酸乙酯之中。 ，飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X )，水，鹽水沖洗 機相，在硫酸鈉上面乾燥。在減壓下使濾液濃 黃色油質殘渣，在矽膠上先後以25 - 3 0 %醋 烷，5 %甲醇之3 0 %醋酸乙酯/己烷溶液洗提 純殘渣，得到淡黃色油體的化合物1 D ( 44.6 g 1 E. ( 2 S，3 S ) — 3 —羥基一 2 — D比咯烷羧酸 的 1N氫氧 加入被冷卻 無水甲醇（ 淡黃色溶液 1 N鹽酸之 反應鈍化。 的溶劑除去 以水（2 X ) 經分離的有 縮，得到淡 酸乙酯/己 行層離法提 )° 甲酯三氟醋 -81 - (78) 200407324 酸鹽

HO

Vyc°2Me VNH · CF3COOH 花4 0为鐘以上以附加的漏斗將丁 F a ( 2 7 5⑴L )徐徐 加入被冷卻至〇 °C的化合物1 D ( 4 4 · 6 g，0 · 1 8 2 m ο 1 )之二 氯甲烷（4 5 0 m L )溶液中。接著在〇 〇c下將反應混合物攪 拌2小時，在減壓下濃縮’得到粘性油質殘渣，以乙醚（ 2x)，甲苯（lx)，乙醚（2x)與殘渣蒸發，在真空下乾 燥一整夜，得到淡黃色固體狀的化合物1 E ( 5 9.5 g )。 1 F · ( 2 S，3 R ) — 3 —羥基一 2 —吡咯烷羧酸甲酯 將WA 21 丁樹脂（60 g)加入化合物1E ( 12.64 g， 48 · 8 mmol )之甲醇（150 mL )溶液中。在室溫下將所得 到的懸浮液攪拌1小時，接著過濾。以甲醇（2x )沖洗所 收集的樹脂，在減壓下小心地使複合的濾液濃縮，得到無 色油體狀的化合物 1 F ( 7 · 7 g ) 。〔 a〕D = 1 4.9 ° ( c · 1 0， M e Ο Η ) ; Η P L C : 1 0 0 %于0 · 1 5 7分鐘（滯留時間）（條 件：P herη〇 m · Luna C 1 8 ( 4.6 x 5 0 mm)；以 0 % 至 100 %B; 4分鐘分級洗提（a=90%水—甲醇—0.1磷酸 和 B = 1 〇 %水—9 0 %甲醇—0 · 1 %磷酸），流率4 mL / min.，UV 檢測于 220 nm) ; MS ( ES) m / z 146[M + 1] + 實施例2 (7 R，7 a s ) 4 一 （7 —羥基—1，3 —二合氧基一四氫 (79) (79)200407324 吡咯並〔1，2 — c〕咪唑—2 -基）—5，6，7，8 -四氣萘

2A.N— (5，6，7，8 —四氫萘一1—基）_乙醯胺

在室溫下將醋酸酐（1 · 2 8 m L ’ 1 3.6 m m ο 1 )加入商業 上可取得的5，6，7，8 -四氫萘胺（2 g，14 mm〇1)之 乙醇（5 m L )溶液中。在室溫下將混合物攪泮5分鐘。將 所得到的懸浮液過濾，以己院（5 X )沖洗所得到的固體， 在真空下乾燥’得到非純白色固體狀的標題化合物（2.5 g ) 0 2B.N— (4 —溴代—5，6，7，8 - 四氫萘—i —基）—乙 醯胺

將溴（1 . 6 9 m L，3 3 m m ο 1 )之醋酸（1 · 2 m L )溶液徐 徐加入被冷卻至〇°C的化合物2A ( 2 g，1 1 mm〇l )之醋酸 (1 5 m L )溶液中，使反應溫度維持在1 7 °C以下。在室溫 下攪拌反應混合物直到所有的起始物皆被消耗（約4小時 )。將反應混合物倒入冰/水混合物中，將所得到的懸浮 -83- (80) 200407324 液過濾。以水沖洗所得到的固體直到濾液之pH = 6 一 7， 在5 0 °C的真空爐中乾燥一整夜，得到非純白色固體狀的 化合物2B ( 2.7 g )。 1 _基）一乙 2C.N— (4 —氰基—5，6，7, 8 —四氫萘 醯胺

使化合物 2B(1 g，3.7 mmol)和 CuCN(0.335 g， 0 · 3 7 4 m m ο 1 )之無水D M F ( 8 m L )懸浮液回流5小時。 冷卻至室溫，在減壓下使反應混合物濃縮以去除大部份的 D M F，將醋酸乙酯（5 X )與殘渣硏磨。以水和鹽水沖洗複 合的醋酸乙酯，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮成乾的，得 到黃色固體狀的化合物2C ( 0.8 g)。 2D.4 —胺基一 5，6，7，8 —四氫萘—1—腈鹽酸鹽

使化合物 2C ( 0.40 g，1 ·87 mmol )之乙醇（2 mL ) 及濃鹽酸（2 mL )懸浮液回流2小時。使所得到的溶液冷 卻至室溫，在減壓下濃縮。使甲苯（2x )與所得到的固體 蒸發，得到固體狀的化合物2D ( 0.25 g)。 2E· 4-異氰氧基一 5，6，7，8 —四氫蔡—1—腈 -84 - (81) (81)200407324

將碳醯氯（20%)之甲苯（0·95 niL，4.32 mmo 1 )溶 液快速地加入攪拌中的被冷卻至〇 °C的化合物2 D ( 0 · 1 0 g ，0 · 4 8 m m ο 1 )和碳酸氫鈉（0.4 0 4 g，4.8 0 m m ο 1 )之二氯 甲烷（4 m L )懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌2小時’ 過濾掉固體。在減壓下使濾液濃縮，在真空下使殘渣乾燥 1小時，得到淡黃色固體狀的化合物2E ( 95 mg )。 2F.(7R，7 a S ) — 4— (7 —經基—1’ 3 — 一 合氧基四氣 吡咯並〔1，2— c〕咪唑一2 —基）一5，6，7，8-四氫萘 —1 —腈 將二異丙基乙基胺（0.12 mL，0·69 mmol)加入被冷 卻至〇°C的化合物IE ( 0.145 g，0.56 mmol )之二氯甲烷 (2 mL )懸浮液中。在0°C下攪拌20分鐘，加入化合物 2 E ( 9 5 m g，0.4 8 m m ο 1 )之二氯甲烷（1 m L )溶液，加入 4 A分子篩（0.5 g )，在室溫下將混合物加以攪拌直到尿 素完全生成（約2小時）。將DBU ( 0.15 mL，1.0 mmol )加入混合物中，在室溫下將所得到的棕色懸浮液劇烈地 攪拌直到乙內醯脲完全生成（約1 5小時）。在矽膠上以 4 0 %醋酸乙酯/己烷溶液以及5 %甲醇之醋酸乙酯溶液/ 己烷（1 : 1 )洗提行管柱層離法提純反應混合物，得到白 色固體狀的標題化合物（128 g) 。HP LC : 99%于2.42分 鐘（滯留時間）（條件：Phenom. Luna C18 ( 4·6 X 50 »85- 200407324 mm );以0 %至1 0 0 % B洗提；4分鐘分級洗提（A = 9 〇 %水一 10甲醇一0.1磷酸和B二10%水—90%甲醇—0·ι 磷酸），流率4 m L / m i n ., U V檢測于2 2 0 nm )。對掌性 HPLC ：滯留時間二9 · 01 分鐘（9 9 % );條件：（ CHIRALPAK ® OD 管柱 4.6 x 2 5 0 mm;以 25% 異丙醇 之己烷溶液洗提超過30分鐘，流率1 ·〇 mL / min，UV檢 測于 220 nm) ； MS(ES) m/z312[M+l] + 實施例3 (7R，7aS) - 7— (7 —羥基—1，3 - 二合氧基四氫 D|i 咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 -基）—茚滿一 4 一腈

3 A.N —茚滿一 4一基一乙醯胺

在室溫下在氫氣氛下將商業上可取得的4 -硝基二氫 化節（10 g，61.3 mmol)及10%絶/碳觸媒（1 g)之甲 醇（200 mL )懸浮液劇烈地攪拌一整夜。以矽藻土墊過濾 反應混合物，濃縮，使反應混合物與甲苯複合，接著蒸發 ，將殘留的溶劑去除。使粗製的反應混合物溶於吡啶（ I 00 mL )中，加入乙酐（20 mL )，在室溫下將反應混合 物攪拌1 6小時。使反應混合物蒸發，以快速層離法提純 -86- (83) (83)200407324 粗製的產物_(以5 %甲醇之醋酸乙酯溶液/己烷（1 : 1 ) 洗提）’得到標題化合物（9.1 2 g )。 3B.(7R，7aS) — 7— (7 —羥基一1，3— 二合氧基四氫 D比咯並〔1 ’ 2 - c〕味D坐一 2 -基）一節滿一 4 一膳 白色固體狀的化合物3 B係利用與在實施例2中所描 述的步驟相似的步驟由化合物3 A予以製得。Η P LC : 9 7 % 于2.75分鐘（滯留時間）（條件：YMC S5 ODS ( 4.6 X 50 mm) •，以0%至100%洗提B ; 4分鐘分級洗提；（A = 90%水一10%甲醇一0.1%磷酸和 B=10%水一90%甲 醇—〇. 1 %磷酸）；流率4 mL / min. UV檢測于220 nm ) 〇 LC/MS m/z 298[M+ 1]+。 實施例4 (7R，7aS) — 4— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基）一 2，3 —二氫苯並呋喃一 7 —腈

4A.4-乙醯胺基一 2，3-二氫苯並呋喃—7-羧酸醯胺

在0 - 5°C下在壓力瓶中使氨氣以氣泡形式通過4-乙 -87- (84) 200407324 醯胺基_ 2，3 —二氫一苯並呋喃一 7 —羧酸甲酯（1 2 g， 51 mmo卜以在 Takuji Kakigami et al.，Chem. Pharm. Bull ,46(1) ，42—52， （i 998)中所描述的方式予以製造 )之甲醇（2 0 0 m L )溶液直到溶液呈飽和。將壓力瓶密封 ，在6(TC下攪拌一整夜。俟冷卻至0 — 5 °C後’再次使氨 氣以氣泡形式通過溶液，接著在60 °C下將密封的壓力瓶 攪拌2 4小時。俟冷卻至室溫後，過濾得到白色固體，在 真空下乾燥，得到白色固體狀的標題化合物（1 0 · 5 g )。 4B.N— (7 —氰基—2，3-二氫苯並D夫喃—4 —基）—乙 醯胺

在氬氣氛下在〇°C下先後將吡啶（6·5 mL ’ 80 mniol )，三氟醋酸酐（5.6 m L，4 0 m m ο ])滴狀地加入化合物 4 A ( 3 · 5 g，1 6 m m ο 1 )之 T H F ( 6 4 m L )懸浮液中。在 〇 °C下將反應混合物攪拌5分鐘，接著倒入水（5 0 mL )中 ，以醋酸乙酯（3 X 1 0 0 m L )萃取。以鹽水沖洗經複合的 醋酸乙酯，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮’得到粗製的產 物，以甲醇-醋酸乙酯-己烷使產物晶析加以提純，得到 白色固體狀的標題化合物（2.3 g )。 4C.(7R，7aS) — 4— (7 - 羥基一 1，3 —二合氧基四氫 吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 -基）—2，3 -二氫苯並呋喃 -88- (85) 200407324 —7 —腈 白色固體狀的標題化合物係利用與在實施例2 (自 2D至2F )中所描述的步驟類似的步驟由化合物4B製得 。HP LC : 100 %于 3.43 分鐘（滯留時間）（條件： Z 〇 r b a X SB C 1 8 ( 4.6x7 5 mm)；以 0% 至 100%B 洗提，8 分鐘分級洗提（A二9 0 %水—1 0 %甲醇—0 / 1 %磷酸和B = 10% 水—90% 甲醇一0.1 磷酸）。流率 2.5 mL/min。 UV檢測于220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=1 3 .69分 鐘（100%);條件：OD(4.6x250 mm);以 25% 異丙 醇之己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min。MS ( ES ) m / z 3 0 0 [Μ + 1 ] +。 實施例5 (7R，7aS) — 5— (7 —羥基—1,3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 —基）一色滿—8 —腈 ΗΟ μ Ο

5A.4—乙醯胺基—2 —羥基—3- (3 —羥丙基）一苯甲 酸甲酯

在氬氣氛下在〇°C下將0.5M的9— BBN之THF(80 in L，4 0 m m ο I )溶液加入4 一乙醯胺基—3 —丙嫌基—2 — -89- (86) 200407324 經基一苯甲酸甲酯（2.49 g，10 mmol，以在 Takuji K a k i g a m i e t al·，Che m . Pharm. Bull, 46(1) ，42 — 52 ( 1 99 8 )中所描述的方式製得）之THF ( 10 mL)懸浮液中 。在0 °C下將反應混合物攪拌4 0分鐘，接著在室溫下攪 拌2小時。接著使反應混合物冷卻至〇 °C，花5分鐘將 1 N氫氧化鈉水溶液（2 5 m L )滴狀地加入，接著花5分鐘 將3 0 %過氧化氫水溶液（2 0 m L )滴狀地加入。接著在室 溫下將反應混合物攪拌2小時，接著以醋酸乙酯（3 x 6 0 mL )萃取。以鹽水沖洗經複合的醋酸乙酯萃提物’以硫 酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗製的產物’以3 0 %至 8 0 %醋酸乙酯/己烷洗提行層離法（矽膠）提純，得到泡 綿狀的標題化合物（1 · 8 2 g )。 5 B . 5 —乙醯胺基色滿一8 —羧酸甲酯

AcHN

C02Me

將DEAD 1· 17 mL，7.4 mmol)滴狀地加入被冷卻至 Ot：的化合物 5 A ( 1 .80 g，6.7 mmol )及三苯膦（1 .94 g ’ 7 ·4 mmol )之ΤΗ F ( 3 0 m L )溶液中。在室溫下將反應混 合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。以50%至100%醋 酸乙酯/己烷洗提行層離法（矽膠）提純殘渣，得到白色 固體狀的標題化合物（1.3 g)。 5C.(7R，7aS) — 5— (7 —羥基一 1，3 —二合氧基四氫 -90 - (87) 200407324 吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 -基）色滿—8 -腈 標題化合物係由化合物5 B製得，利用與在實施例4 中所描述的步驟類似的步驟予以單離成白色的固體。 HPLC ： 1〇〇于3.58分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax S B C18 ( 4.6 x75 mm);以0 %至1 〇 〇 % B洗提，分鐘分級

洗提。（A=90%水一 10%甲醇一 0.1磷酸和B=10%水一 9 0 %甲醇—0 . 1憐酸）。流率 2 · 5 m L / m i η。U V檢測于 2 2 0 mm)。對掌性 Η P L C :滯留時間=1 2.3 5 m i η ( 9 9 % ) ;條件：〇D ( 4.6 x 2 5 0 nm );以25%異丙醇之己烷洗提 30 分鐘，流率 1 mL/min。MS(ES) m/z 314[M+1] + 實施例6 (7R，7aS) — 5_ (7 —羥基一 1，3 —二合氧基四氫吡

咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基）—2，2 —二甲基—2H —色 少希一8 —腈

6A.2 —（1，1 一二甲基丙一 2 —炔基氧基）—4一硝基苯 腈

CN N〇2 先將DBU ( 0·5 6 mL，3·7 mmol )加入，接著花25分 >91 - (88) 200407324 鐘將三氟醋酸酐（0.4 1 mL，2.9 mmol)加入被冷卻至 —5 °C的商業上可取得的2 -甲基一 3 _ 丁炔一 2 —醇（〇 · 2 8 mL，2.9 mmol )之無水乙腈（1 ·5 mL )溶液中，期間使反 應溫度維持在2 °C以下。在下列反應中使用之前，在0 °C 下將反應混合物攪拌3 0分鐘。

先將 DBU (0.48 mL，3.2 mmol)和 CuCl2· 2H2〇(2 mg )，後將上面所製得的三氟醋酸酯溶液花3 0分鐘加入 被冷卻至—5 °C的2 —羥基—4 —硝基—苯腈（4 1 3 . 6 m g， 2.52 mmol，以在 Yasubiro Imakura et al·, Chem. Pharm. Bull，40(7) ，：1691— 1696， （ 1992)中所描述的方式 製得）之乙腈（1 · 5 mL )溶液中，期間使反應溫度維持在 〇 °C以下。在0 °C下將反應混合物攪拌2小時，接著在減 壓下濃縮。使殘渣分配於醋酸乙酯（1 0 0 m L )和水（3 0 m L )之中，以1 N鹽酸（2 X 2 0 m L ) ，：1 N氫氧化鈉水溶 液（20 mL ) ，：I N碳酸氫鈉，鹽水沖洗被分開的有機層，

以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以0 %至5 0 %醋酸乙酯/ 己烷洗提行層離法（矽膠）提純粗製的產物，得到標題化 合物（280 mg，48%)。 6B.2，2 — 一甲基一 5 —硝基一2H—色條—8-睛

CN

N〇2 將化合物 6 A ( 2 7 0 m g，1 . 1 7 in m ο 1 )之 N，N —二乙 基苯胺（1 mL )溶液加熱至1 8 5 t達3小時。俟冷卻至室 >92- (89) (89)200407324 溫後，以〇 - 5 0 %醋酸乙酯/己烷洗提行層離法（矽膠） 提純反應混合物，得到標題化合物（23 0 mg )。 6C.5 —胺基—2，2 —二甲基—2H —色烯—8 —腈

將SnCl2 2H20 ( 780 mg，3 .5 mmol )加入經攪拌的化 合物6 B ( 2 3 0 m g，1 m m ο 1 )之醋酸乙酯（5 m L )溶液中 。在室溫下將混合物攪拌20小時，加入飽和碳酸鉀水溶 液。攪拌3 0分鐘，以碳酸鉀固體（5 5 0 mg )處理反應。 在室溫下攪拌該懸浮液2小時，過濾。在減壓下使濾液濃 縮，得到粗製的產物，以20%至60%醋酸乙酯/己烷洗 提行層離法（矽膠）提純該粗製的產物，得到淡黃色油體 狀的標題化合物（160 mg)。 6D.(7R，7aS) — 5— (7 —羥基一 1，3 —二合氧基四氫 吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基）一 2，2 —二甲基一 2H — 色烯-腈 標題化合物係由化合物6 C以與在實施例2 ( 2 E至2 F )中所描述的步驟類似的步驟予以製造。 HPLC ： 100 %于 4.4 8 min (滯留時間）（條件： Zorbax SB C18 ( 4.6x75 mm):以 0% 至 1〇〇%Β 洗提，8 分鐘分級洗提。（A = 9 0 %水—1 〇 %甲醇—0. 1 %憐酸和b =]〇% 水—90% 甲醇—0.1% 磷酸）。流率 2.5 mL / min。 -93- (90) 200407324 UV檢測于220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間二9.31分 鐘（99% ):條件：〇D ( 4·6χ 2 5 0 mm );以 25% 異丙醇 之己院溶液洗提3 〇分鐘’流率1 m L / m丨n ° M S ( E S ) ηι / ζ 3 4 0 [Μ + 1] 1。 實施例7 (7R，7aS ) — 5 — （ 7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫口比

咯並〔1，2 — c〕咪唑—2—基）一2，2 —二甲基色滿一 8 -腈

在氫氣氛下在室溫下將化合物 6D ( 50 mg ’ 〇·15 mmol )和5%鈀/碳（1〇 mg )之乙醇（3 mL )懸浮液攪 拌2小時。過濾反應混合物，在減壓下使濾液濃縮’得到 粗製的產物，以二氯甲烷一己烷使產物晶析提純，得到白 色固體狀的標題化合物（36 mg) 〇HPLC: 99%于 4.52 分鐘（滯留時間）（條件·· Ζ 〇 r b a X S B C 1 8 ( 4.6 X 7 5 m m );以0%至100% B洗提，8分鐘分級洗提。（A = 90% 水一10%甲醇一〇·〗％磷酸和B = 10%水—90%甲醇一0.1 %磷酸）。流率2.5 mL/ min。UV檢測于220 nm )。對 掌性HPLC :滯留時間二8.72分鐘（99% );條件：OD ( 4.6 x 2 5 0 mm );以25%異丙醇之己烷溶液洗提30分鐘 ，流率 1 mL/min。MS(ES) m/z342[M+l；T。 -94- (91) (91)200407324 實施例8 (7R，7aS) — 8— (7 —羥基一 1，3-二合氧基四氫吡 咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 —基）—2，3-二氫苯並〔丨’ 4 〕一 Π惡院一 5 -睛

8 A . 3 —硝基兒萘酚

將發烟硝酸（2 mL )滴狀地加入被冷卻至0 °C的兒茶 酉分（5g，45 mmol)之乙酸（187 mL)溶液中。在室溫下 靜置一整夜，在減壓下蒸發使乙醚去除。將殘渣與戊烷（ 3 X )硏磨，以硫酸鈉使經複合的有機物乾燥，過濾’在減 壓下濃縮。以1 〇 % — 2 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層 離（矽膠），得到標題化合物（2 · 9 4 g )。 8 B · 5 —硝基苯並〔1，4〕二卩惡院

先後將漸化鉋（1 4 · 7 g，9 6.8 m m ο I )，二漠乙垸（ 1.84 mL，21.3 mmol 加入化合物 8A(3.0g，19·4 mmol) 之D M F ( 4 0 m L )溶液中。將混合物加熱至ι ι 〇。(：達1 · 5 小時，接著冷卻至室溫，使混合物分配於水和乙醚之中。 200407324 以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，鹽水沖洗乙醚層，以硫酸鈉 乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以5 %甲醇之二氯甲烷溶液 洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物（0.7 3 g )。 8C.N—(苯並〔1，4〕二噁烷—5—基）—乙醯胺

化合物8C係由化合物8B以與在實施例3 A和2A中 所描述的步驟類似的步驟予以製得。 8 D · N — （ 8 —溴代苯並〔1，4〕二噁烷—5 —基）—乙 醯胺

將溴（0·22 niL，4·3 5 mmol )之三氯甲烷（1 niL )溶 液徐徐加入被冷卻至—2〇°C的化合物8C ( 0.80 g ’ 4·15 m m ο 1 )之三氯甲烷（2.4 m L )溶液中，將反應溫度保持 在- 1 以下。在〇°C下將混合物攪拌5分鐘’以水使反 應鈍化。以二氯甲烷（3x )萃取該混合物，以飽和碳酸氫 鈉，鹽水沖洗經複合的萃提物，以硫酸鈉乾燥’過濾，在 減壓下濃縮。以二氯甲烷洗提將殘渣層離（矽膠）’得到 標題化合物（0 · 9 8 g )。 -96- (93) 200407324 8E.(7R，7aS) _8— (7 —羥基—1’ 3 —二合氧基四氫 吡咯並〔1，2 — c〕咪唑—2 —基）苯並〔1，4〕二噁烷一 5 -腈 標題化合物（3 2 m g )係由化合物8 D以與在實施例2 (2C至2F)中所描述的步驟類似的步驟予以製得並且被 單離成白色固體。mp 196 — 197 °C ; HPLC: 99% 于 12.31 分鐘（滯留時間）（CHIRALPAK ® OD管柱4.6x250 mm ;花30分鐘以25%異丙醇之己烷溶液洗提，1 mL/min ，UV 檢測于 220 nm ) ; M S ( E S ) m / z 3 2 2 [ Μ + 1 ]+。 實施例9 (7R，7aS ) — 7 — ( 7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2—c〕咪唑一2 —基）—3 -甲基—3H —苯並咪 唑一 4 —腈

CN 9A.1—甲基一 1H —苯並咪唑一 4 —基胺 nh9

N 、〉

N

I 在室溫下在氫氣氛下將〗一甲基一 4一硝基一 1H—苯 並咪唑〔2.1 g ’ 12 mmol，以在乂山〇1'^^1313€131.，〇1^· Prep. Proced· Int. 25(6) ，703— 704 ( 1993)中所描述

的方式製得〕和5 %鈀/碳觸媒（0 · 2 1 g )之乙醇（4 0 m L -97- (94) 200407324 )懸浮液劇地攪拌一整夜。過濾’在減壓下使濾液濃縮’ 將到標題化合物（1 . 6 5 g ) ° 3 I 基 胺 1 7 B 9 甲

3HNf 腈 I 4 I 唑 咪 並 苯 標題化合物係由化合物9A以與在實施例2 ( 2A至 2D )中所描述的步驟類似的步驟予以製得。 9C.7—異氰氧基—3—甲基一3H —苯並咪唑—4一腈

NCO

在氫氣氛下將三乙胺（0 · 9 7 m L，6 · 9 5 m m ο 1 )加入化 合物 9B(240 mg，1.39 mmo])之二氯甲院（1〇 mL)懸 浮液中。在〇 °C下將懸浮液攪拌1 5分鐘，加入碳醯氯（ 20% )之甲苯（丨·4 mL，2.8 mmol )溶液。在室溫下將混 合物攪拌2小時，在減壓下濃縮。在真空下使固體殘渣乾 燥1小時’得到標題化合物，彼立即在化合物9D的製造 中被使用。 9D.(3R，2aS) — (7 —氰基—甲基一 1H 一苯並 咪嗤一 4 一基胺基甲醯）一 3 —羥基吡咯烷一 2 -羧酸甲酯 -98- (95) (95)200407324

在0 °C下將一異丙基乙基胺（〇 . 3 5 m L，2 · 0 m m ο 1 )加 入化合物1E(600 mg，i.67 mmo1)之二氯甲烷（4 mL) 懸浮液中。經過5分鐘，先後將化合物9 C ( 1 . 3 7 m m ο 1 ) 之二氯甲烷（3 m L )懸浮液，4 Α分子篩（〜1 · 〇 g )加入 。在室溫下將混合物攪拌3小時’在減壓下濃縮。以4 -6 %甲醇之二氯甲烷溶液洗提將粗製的產物層離（矽膠） ，得到淡黃色固體狀的標題化合物（2 5 0 mg )。 9E.(7R，7aS) — 7— (7 —羥基一 1，3 —二合氧基四氫 口比略並〔1，2— c〕咪η坐—2—基）一 3 —甲基一 3H—苯並 咪唑一 4 一腈 在室溫下將DBU(34 //L，0.23 mmol) ，4人分子 篩（〜0·2 g )加入化合物 9D ( 5 1 .5 mg，〇_ 1 5 mmol )之 1 ，2 —二氯乙院（1 m L )懸浮液中。在室溫下將混合物攪 拌2 0小時，在減壓下濃縮。以4 一 6 %甲醇之二氯甲烷溶 液洗提將粗製的產物層離（矽膠），得到白色θ ®狀的標 題化合物（2 5 m g ) 。Η P L C : 9 8 %千2 · 5 2分鐘（滯留時 間）（條件：Zorbax SB C18 ( 4.6 x75 mm);以 0% 至 100% B洗提，8分鐘分級洗提。（A二90%水—10%甲醇 一 0 . 1 %磷酸和B = 1 0 %水—9 0 %甲醇一 0 · 1磷酸）。流率 2 · 5 m L / m i η。U V檢測于2 2 0 n m )。對掌性Η P L C :滯留 (96) (96)200407324 時間=6 2 · 5 分鐘（9 8 % );條件：〇 D ( 4 · 6 x 2 5 0 m m ); 以4 5 %異丙醇之己烷溶液洗提9 〇分鐘，流率1 m L / m i η 0MS(ES) m/z312[M f 1 ] +。 實施例1 0 4— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c 〕咪唑—2 一基）一 2一甲基苯並呋喃—7 —腈

10A.2—丙烯氧基一 4一硝基苯腈

先後將丙烯基溴（〇·1 1 mL，1·3 mmol )，碳酸鉀（ 166 mg，1.2 mmol)加入2 —羥基—4 —硝基—苯腈〔164 mg， 1.0 mmol，以在 Yasubiro I m a k u r a e t al.， Chem. Pharm. Bull· 40 ( 7 ) ，1 69 1 — 1 696 ( 1 992 )中所描述的 方式製造〕之無水DMF ( 2 mL )溶液中。在氬氣氛下將 懸浮液加熱至5 0 °C達4小時。冷卻至室溫，將反應混合 物倒入/水混合物中，以醋酸乙酯（3 x )萃取。以鹽水沖 洗經複合的醋酸乙酯萃提物，以硫酸鈉乾燥’在減壓下濃 縮。以3 0 %至6 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將粗製的產物層 離（矽膠），得到淡黃色固體狀的標題化合物（1 60 mg， -100- 200407324 產率8 0 % )。 10B.2 —丙烯氧基—4一胺基苯腈

淡黃色固體狀的標題化合物（1 · 7〇 g )係由化合物 1 0A ( 2.04 g，1 〇 mmol )以與在實施例6C中所描述的步 驟類似的步驟予以製造。 10C.N— (3 —丙烯氧基一4 —氰基苯基）—2，2 —二甲 基丙醯胺

先後將1 N氫氧化鈉水溶液（1 6 · 4 m L，1 6 · 4 m m ο 1 ) ，特戊醯氯（1 ·9 mL，1 5.3 mmol )加入被冷卻至〇°C的化 合物 10B ( 1.9 g，10.9 mmol)之無水二氯甲烷（16 mL) 溶液中。在〇°C下將反應混合物攪拌2小時，在減壓下濃 縮使大部份的二氯甲烷去除。以水使殘渣稀釋，過濾出沈 澱物，以水，己烷沖洗，在真空下乾燥，得到淡棕色固體 狀的標題化合物（2.6 g)。 10D.N— (2—丙烯基—4—氰基—3—羥基苯基）一 2, -101 - 200407324 2 —二甲基丙醯胺

將化合物 1 〇 c ( 1 · 5 g，5 · 8 m m ο 1 )之 Ν Μ P ( 7 m L ) 溶液加熱至220 °C達3小時。冷卻至室溫，將反應混合物 倒入冰/水混合物中，以醋酸乙酯（3 X )萃取。以鹽水沖 洗經複合的醋酸乙酯萃提物，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃 縮。以〇至5 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將粗製的產物層離 (矽膠），得到標題化合物（〇·7 g)。 10E.N —（7 —氰基一 2 —甲基—苯並咲喃—4 —基）—2 ，2 —二甲基丙醯胺

先後將醋酸銅（1 · 0 5 7 g，5.8 2 m m ο 1 )，氯化鋰（ 0.58 mL，5.8 mmol)及氯化給（34.3 mg，0.194 mmol) 的1 〇 M水溶液加入化合物1 OD ( 〇·5 g，1.94 mmol )之 DMF ( 2·5 mL )和水（1 .9 mL )溶液中。將懸浮液加熱至 1 0 0 °C達1小時。冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰/水 混合物中，以醋酸乙酯（3 X )萃取。以鹽水沖洗經複合的 醋酸乙酯萃提物，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以1〇 至5 0醋酸乙酯/己烷洗提將粗製的產物層離（矽膠）， -102- (99) (99)200407324 得到白色泡綿體狀的標題化合物（0.3 g )。 10F.(7R，7aS ) - 4 - (7 —羥基—1，3 - 二合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑—2 -基）一 2 -甲基苯並呋喃 —7 —腈 標題化合物係由化合物1 0E以與在實施例2 ( 2D至 2F )中所描述的步驟類似的步驟予以製造。HPLC : 99% 于4.20分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax SB C1 8 ( 4·6 X 75 mm);以0 %至1 0 0 % B洗提，8分鐘分級洗提。（A = 90%水—10%甲醇一0」％磷酸和 B=10%水一90%甲 醇一 〇· 1 %磷酸）。流率2·5 mL/ min。UV檢測于220 nm )。對掌性 HPLC :滯留時間=10.99分鐘（99% );條 件：0D ( 4·6 x 2 5 0 mm );以2 5 %異丙醇之己烷溶液洗提 3 〇 分鐘，流率 1 m L / m i η。M S ( E S ) m / z 3 1 2 [ Μ + 1 ] + 實施例η (7R，7aS) — 4— (7 —經基—1，3 — __•合氧基四氯吼 略並〔1 ’ 2— c〕咪Π坐—2—基）—2 —甲基苯並卩惡哗―7 — 腈

-103- (100) (100)200407324 π A.3-胺基—2 -羥基一 4_硝基一苯腈

先後將石典化二甲基鉼（1 · 2 3 g，6.0 9 m ηι ο 1 )，叔戊醇 鈉（2 · 0 1 g ’ 6.0 9 m m ο I )加入 2 -經基一 4 —硝基一苯腈 〔1.0 g，6.1 mmol，以在 Yasubiro Imakura et al·, Chem.

Pharm. Bull. 40(7) ，1691— 1696 ( 1 992 )中所描述的 方式製造〕之DMS Ο ( 60 mL )溶液中。在室溫下將混合 物攪拌一整夜，使混合物分配於1 0 %鹽酸和乙醚之中。 以水，鹽水沖洗乙醚層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮’ 得到棕色固體狀的標題化合物（0.7 8 g )。 1 1 B . 2 -甲基一 4 一硝基一苯基B惡唑一7 —膳

將原醋酸三乙醋（0.6 2 m L，3 · 3 5 m ιη ο 1 )和對甲苯擴 酸吡啶鑰（0.04 g，1 · 1 2 mmol )加入化合物1 1 A ( 0·2 g， 1 · 1 2 mmol )之二甲苯（6 mL )溶液中。使混合物回流 3 小時，冷卻至室溫，使混合物分配於水和醋酸乙酷之中。 在減壓下使醋酸乙酯層濃縮，以20 %醋酸乙酯之己烷溶 液洗提將殘渣層離，得到固體狀的化合物Η B ( 〇.〗6 g ) -104 (101) (101)200407324 1 1 C . 4 一胺基一 2 —甲基苯並噁唑—7 —腈

先後將鐵粉（0.1 g ) ，1 0 %醋酸（2 m L )加入化合 物1 1 B ( 0 . 1 6 g，〇 . 7 9 1Ώ m ο 1 )之醋酸乙醋（2 m L )溶液中 。在60 °C下將混合物攪拌2小時，冷卻至室溫，使混合 物分配於飽和碳酸氫鈉和醋酸乙酯之中。在減壓下使醋酸 乙酯層濃縮，得到固體狀的標題化合物（0.1 4 g )。 llD.(7R，7aS) — 4— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 -基）一 2 —甲基苯並噁唑 —7 —腈 白色泡綿體狀的標題化合物係由化合物1 1 C以與在實 施例2 ( 2E至2F )中所描述的步驟類似的步驟製得。 HPLC : 99 %純度于 10.55分鐘（滯留時間）（ CHIRALP AK ® OD Column 4.6x250 mm);以 25% 異丙 醇之己烷溶液洗提30分鐘，1 mL / min，檢測于22 0 nm );MS(ES)m/z313[M+l]+。 實施例1 2 (7R，7aS) — 5— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2 — c〕咪唑一2 —基）D奎啉一8 —腈 -105- (102) (102)200407324

1 2 A . 8 —甲基一5 —硝基喹啉 〇2N-^^Me Ο 在〇°C下將硝酸鉀（4.29g ’ 42.4 mmol )分數次加入 商業上可取得的8 —甲基喹啉（5·〇 g，34 mmol )之濃硫 酸（1 9 mL )溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1 7小時 ，將混合物倒入冰/水混合物中，以醋酸乙酯（3 X 1 0 0 mL )萃取。以碳酸鈉固體使含水層鹼化至pH = 9，以醋 酸乙酯（2 X 1 0 0 m L )萃取。以鹽水沖洗經複合的萃提物 ，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘渣層離（矽 膠），得到淡黃色固體狀的標題化合物（5 · 9 8 g，94 % ) 〇 LC/MS m/z 189[M+H]+。 1 2 B . 5 —硝基喹啉一 8 -羧酸

°2N*~^^V~C02H 使化合物1 2 A ( 1 · o g，5 . 3 m m ο 1 )溶解於被冷卻至0 t：的濃硫酸（7 mL )中，花3 0分鐘將三氧化鉻（2. 1 2 g ，2 1 . 3 m m ο 1 )分數次地加入。將反應混合物加溫至室溫 ，接著加熱至8 0 °C達1小時。冷卻至室溫，以水使反應 -106- (103) (103)200407324 混合物稀釋，以1 5 %氫氧化鈉水溶液鹼化，以醋酸酸化 至Ρ Η = 3，以醋酸乙酯（4 X 1 0 0 m L )萃取。以鹽水沖洗 經複合的醋酸乙酯萃提物，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓 下濃縮，得到黃色固體狀的標題化合物（7 6 0 m g，6 6 % ) ο LC/MS m/z 219[Μ+Η]+。 1 2 C · 5 —硝基D奎琳一 8 —睛

先將三乙胺（0 · 4 6 m L，3 · 3 m m ο 1 )加入，後將三氯 甲酸乙酯（0.33 mL，3.44 mmol )滴狀地加入被冷卻至 —15°C 的化合物 12B( 600 mg，2.75 mmol)之無水 THF (25 mL )懸浮液中。在—15°C下將反應混合物攪拌30分 鐘，在反應混合物中通入氨氣氣泡5分鐘，將反應混合物 加溫至室溫達1小時。使溶劑蒸發，得到黃色固體狀的醯 胺（850 mg，>100%)，彼在下一個步驟中不進一步提 純即被使用。使醯胺（8 5 0 m g )溶解於吡啶（2 5 m L )中 ，加入咪唑（3 7 7 mg，5.49 mmol )。在氮氣氛下使混合 物冷卻至一 30t，加入磷醯氯（1·〇] mL，10.7 mmol)， 將反應加溫至〇 t達3 0分鐘，蒸發成乾的。以二氯甲烷 洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物（4 1 6 mg，76 %，2個步驟）。 LC/MS m / z 200[M+H]— 〇 (104) (104)200407324 12D.(7R’ 7aS) - 5— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 —基）喹啉—S 一腈 標題化合物係由化合物1 2 C以與在實施例3 A及實施 例2 ( 2 E至2 F )中所描述的步驟類似的步驟予以合成。 HP LC : 9 9.8%于2.05分鐘（滯留時間）（條件：YMC S5 ODS ( 4.6x5 0 mm);以0%至100%B洗提，4分鐘分級 洗提；（A=90%水—10%甲醇—0.1%磷酸和B=10%水 一 9 0 %甲醇—〇 · 1 %磷酸）；流率4 m L / m i η。U V檢測于 220 nm) DLC/MSm/z309 [M+H]+〇 實施例13 (7R，7aS) — 4— (7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吼 咯並〔1，2 一 c〕咪唑一 2 一基）異鸣啉—1 一腈

13A.4-溴代異喹啉2—氧化物

在室溫下花1小時將70% mCPBA ( 12.4 g，5〇·3 mmol )之三氯甲烷（100 mL )溶液滴狀地加入4 一溴代異 口奎啉（4 · 1 6 g，1 8 · 6 m m ο 1 )之三氯甲烷（I 〇 〇 m L )溶液 中。攪拌1 8小時，以1N氫氧化鈉（2 X 1 5 0 m L )沖洗 .108- (105)200407324 混合物，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮

體狀的化合物1 3 A ( 4.2 3 g，9 4 % )。 白色固 "，：1 Η ) 8 Hz ), H NMR ( 400 MHz，CDC13)5 8.71 8·43 ( s，1H ) ，8.09 ( d，1H 7 · 7 0 ( m，3 H )。 13Β·4 —溴代異D奎啉一 1 —腈

將 DBU( 1.67 mL，11.2 mmol)加入化合物 13A( 1·12 g，5.00 mmol)和氰基三甲基甲矽烷（〇·75 mL，5.5 m m ο 1 )之T H F ( 3 5 m L )溶液的混合物中。使該均勻混合 物回流2 0分鐘。在減壓下濃縮，在5 X 1 5 c m矽膠管柱上 以3 : 1的己烷：醋酸乙酯洗提行快速層離法提純殘查， 得到白色粉末狀的化合物1 3 B ( 〇 . 9 5 g，8 2 % )。 NMR ( 400 MHz，CDC13) δ 8.85 ( s，1H )， · 8.36(d，lH，J=8.5Hz)， 8·28 ( d，1H，J= 8.5Hz)， 7.96 ( t，1 H，J = 8.5Hz )， 7.89 ( t，1H，J 二 8·5Ηζ ) 〇 13C.4— (2，4 —二甲氧基苄基胺基）異d奎啉—1 一腈 -109- (106) (106)200407324

使化合物 1 3 B ( 6 9 9 m g，3 . 0 0 m m ο 1 )和 2，4 一二甲 氧基；基胺（4.8 m L，3 0 m m ο 1 )之乙腈（1 5 m L )溶液的 混合物回流1 6小時。在減壓下濃縮，在5 x 1 5 cm矽膠管 柱上以3 : 2的己烷：醋酸乙酯洗提提純殘渣，得到淡黃 色固體狀的化合物 13C( 290 mg，30%) °HPLC:1.76 分鐘（滯留時間）（Phenomenex C-18，5//m 管柱，4.6x 30 mm，花2分鐘以10— 90%甲醇（含有〇·〗％ TFA)洗 提，4 m L / m i η 檢測値 2 5 4 11 m )。 1 3 D . 4 —胺基異[]奎啉一 1 —腈

以 TFA ( 0.5 mL )處理化合物 1 3C ( 50 mg，0· 1 6 m m ο 1 ) 1小時。使高度被著色的混合物分配於醋酸乙酯（ 3 0 m L )和1N氫氧化鈉（3 0 m L )之中。以鹽水（1 5 m L )沖洗，以硫酸鎂使有機層乾燥，在減壓下濃縮，得到黃 色固體狀的化合物〗3D(24 mg，92%) 。HPLC: 99%于 1 · 0 9 分鐘（滯留時間）（P h e η 〇 m e n e X C -1 8，5 // m 管柱， 4.6x30 mm，花 2分鐘以 l〇— 90%甲醇（含有 0.1% T F A )洗提，4 m L / m i n 檢測値 2 5 4 n m )。 MS (ES+ ) m/zl70 [M+H]+。 -110- (107) 200407324 13E.(7R，7aS) — 4— (7 —羥基一1，3 -二合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 -基）異喹啉一 1 一腈 標題化合物係由化合物1 3 D以與在實施例2 E至2 F 中所描述的步驟類似的步驟予以合成。HPLC : 97.6%于 1 . 5 4分鐘（滯留時間）（條件：Y M C S 5 C · 1 8 ( 4 · 6 X 5 0 mm);以 0%至100% B洗提，4分鐘分級洗提；（A = 90% 水一10% 乙腈—0.1% TFA 和 B=10% 水-90% 乙腈 -0.1% TFA );流率 4 mL / min。UV 檢測値 220 nm )。 LC/MSm/z 309 [M+H]+。 實施例1 4 (7R，7aS) — 3 —氯代—4— (7 —羥基一 1，3 —二合氧 基四氫吡咯並〔1，2—c〕咪唑一2 —基）一2—甲氧基苯 腈

14A.3 —胺基一2—甲氧基一4_硝基本騰

N〇2 、nh2 將碘代甲烷（〇 . 1 2 7 m L，2.0 5 m m ο 1 )加入攪拌中的 化合物 11A( 0.34 g，1·86 mmol)和碳酸鉀（0.283 g’ 2 · 0 5 m m ο 1 )之D M F ( 3 m L )懸浮液中。在室溫下將反應 -111 - (108) (108)200407324 混合物攪拌1 6小時，使混合物分佈於水和二氯甲烷之中 。以水’鹽水沖洗二氯甲烷層，以硫酸鈉乾燥，過濾，在 減壓下濃縮。以5至4 0 %的醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣 層離（矽膠），得到固體狀的標題化合物（〇 · 2 2 g )。 14B.3 —氯代一 2—甲氧基一 4 —硝基苯腈 no2 d。1

CN 在室溫下將亞硝酸丁酯（0 · 1 m L，0 · 8 4 m m ο 1 )加入 氯化銅（〇·11 g，0.78 mmol)之乙腈（2 mL)懸浮液中 。將混合物加熱至65°C，期間徐徐加入化合物14 ( 0.125 g，0 · 6 4 7 ηιηι ο 1 )之乙腈（3 m L )溶液。在6 5 °C下攪拌1 小時，使混合物冷卻至室溫，使混合物分佈於水和二氯甲 烷之中。以水，鹽水沖洗二氯甲烷層，以硫酸鈉乾燥，過 濾，在減壓下濃縮。以5至60%的醋酸乙酯/己烷洗提 將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物（〇 . 〇 8 5 g )。 14C.4 一胺基一3—氯代一2—甲氧基苯腈 nh2 i5cc， OMe

CN 標題化合物係由化合物1 4B以與在實施例1 1 C中所 描述的方式類似的方式予以製造。 -112- (109) (109)200407324 14D.(7R，7aS) — 3 —氯代—4— (7 —羥基—1，3 —二 合氧.基四氫吡咯並〔.1，2 — c〕咪唑一 2 —基-2 —甲氧 基苯腈 標題化合物係由化合物1 4 C以與在實施例2 E至2 F. 中所描述的步驟類似的步驟予以製造。HPLC : 99%純度 于1 3.64分鐘（滯留時間）（CHIRALPAK ® OD管柱 4.6 x 2 5 0 mm);花30分鐘以25%異丙醇之己烷溶液洗 提，1 niL/min，檢測値 220 nm) ； MS ( ES ) m/ z 3 16 [Μ + 1 ] +。 實施例1 5 (7R，7aS) — 5— (7 —羥基—1，3 -二合氧基四氫吡 咯並〔1，2— c〕咪唑一2 —基）—2 —甲氧基—3 —甲基苯 腈 0 Me OMe 標題化合物係由商業上可取得的2-甲基一 3 一硝基 苯甲醚以與在實施例3 A和實施例2中所描述的步驟類似 的步驟予以製造。HP LC : 100%于3.63分鐘（滯留時間 )(條件：Zorbax SB C18 ( 4.6x75 mm);以 〇% 至 1〇〇 洗提，8分鐘分級洗提。（A=90%水—1〇%甲醇— 0.1%碟酸和B = 10%水—90%甲醇一 0.1%隣酸）；流率 2 · 5 m L / m i η。U V 檢測値 2 2 0 11 m )。對掌性 Η P L C :滯留 時間=9.76 分鐘（99% );條件：OD ( 4·6χ 2 5 0 mm); -113- (110) 200407324 花3 0分鐘以2 5 %異丙醇之己烷溶液洗提，流率1 m L / min〇 MS (ES) m/ z302 [M+1]4 。 實施例1 6 (7R，7aS) — 2 —羥基一4— (7—羥基一1’ 3 —二合氧 基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一2 —基）—3-甲基苯腈

在0 °C下將1 . 〇 Μ的溴化硼之二氯甲烷（1 m L，1 m m ο 1 )溶液加入在5 m L圓底燒瓶中化合物1 4 ( 9 0 m g ’ 0.3 mmol )中。在〇°C下將反應混合物攪拌30分鐘，在 室溫下攪拌3 0分鐘。在0 °c下冷卻’加入甲醇（3 m L ) ，在0 °C下將反應混合物攪拌3 0分鐘’在減壓下濃縮， 得到粗製的產物’以0至5 %的甲醇之二氯甲烷溶液洗提 將該產物層離（矽膠）’得到標題化合物（1 2 m g )。 HPLC : 98%于2·83分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax SB C18 ( 4.6 x75 mm );以0 %至1 〇 〇 % B洗提，8分鐘分級 洗提；（A=90%水—10%甲酉孚—0.1%憐酸和B=l〇%水 一 9 0 %甲醇一 〇 · 1 %磷酸）；流率2 · 5 m L / m i η。U V檢測 値22 0 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=16.13分鐘（99 % );條件：Ο D ( 4.6 X 2 5 0 m m );花 3 0 分鐘以 2 5 % 異 丙醇之己烷溶液洗提，流率1 111L / m 1 n。M S ( E S ) m / z 2 8 8 [M + 1广。 -114- (111) 200407324 實施例1 7 (7R，7aS ) — 4 — ( 7 _羥基一1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2— c〕咪唑一2—基）—3 —甲氧基一 2—(三氟 甲基）苯腈

17A.2 —硝基一6—(三氟甲基）酚

N〇2

VOH 將濃硝酸（1 . 5 mL )滴狀地加入被冷卻至0 °C的商業 上可取得的2 —三氟甲基酚（2.5 g，1 5.43 mmol)之醋酸 (3 mL )溶液中。在下將混合物攪拌5分鐘，在室溫 下攪拌1 〇分鐘，將混合物倒入冰/水混合物中，以乙醚 (3 X )萃取。以水，鹽水沖洗經複合的乙醚萃提物，以硫 酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以〇至1 〇 %的醋酸乙酯/己 烷洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物（1 .4 g， 產率44% )。 17B.2—硝基一6—(三氟甲基）苯甲醚

將碘代甲院（〇 . 4 6 m L，7.4 4 m m ο 1 )加入化合物1 7 A (1 . 4 g，6.7 6 m m ο 1 )和碳酸鉀（1 · 4 g，1 0 m m ο 1 )之 DMF ( 60 mL )懸浮液中。在4〇°C下將混合物攪拌一整夜 -115- (112) 200407324 ，冷卻至室溫，使混合物分佈於乙醚和水之中。以水和鹽 水沖洗乙醚層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。以1 0 % 的醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層離（矽膠）’得到標題化 合物（1.38g，產率92%)。 17C.2—甲氧基一 3— （三氟甲基）苯胺

標題化合物（9 8 0 mg )係由化合物17B以與在實施 例1 1 C中所描述的步驟相似的步驟予以製造。 1 7 D . 4 —溴代一 2 —甲氧基一 3 —(三氟甲基）苯胺

將 2，4，4，6 —四溴代—2，5 —環己二烯酮（429 mg，1 .05 mmol )之二氯甲烷（2 mL )溶液滴狀地加入被 冷卻至一2 0 °C 的化合物 1 7 C ( 2 0 0 m g，1 · 0 5 m m ο 1 )之二 氯甲烷（2 m L )溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌一整 夜，加入2，4，4，6-四溴代—2，5—環己二烯酮（429 m g ? 1.05 mmol)。再持續反應2天，在減壓下濃縮。以 1 0 — 20 %的醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層離（矽膠），得 到標題化合物（4 7 m g，產率1 6 % )。 -116- (113) 200407324 氟甲基苯基） 17E.N — （4 —溴代一2 —甲氧基一3- 乙醯胺

NHAc .OMe CF3 Br 標題化合物（2 3 7 mg )係由化合物17D以與實施例 2 A中所描述的方式相似的方式予以製造。

17F.(7R，7aS) — 4一 （7 —羥基—1，3 —二合氧基四 氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑—2-基）一 3 -甲氧基一 2—三 氟甲基苯腈 標題化合物（5 5 m g )係由化合物1 7 E以與在實施例 2 ( 2C至2F )中所描述的步驟類似的步驟予以製造。 HPLC : 99%于 2·25分鐘（滯留時間）（條件·· P h e η o m · Lura Cl 8 ( 4.6x5 0 mm ) •，以 0% 至 100%B 洗提，4 分鐘

分級洗提；（A = 9 0 %水一1 0 %甲醇—0 . 1 % T F A和B = 1 〇% 水一 90% 甲醇一0.1 % TFA );流率 4.0 mL/min。 UV檢測値22 0 nm )。對掌性HPLC : 99%純度于8.98分 鐘（滯留時間）（CHIRALPAK ® 0D 管柱 4.6 x 2 5 0 mm 以30%異丙醇之己烷溶液洗提30分鐘，1 mL/ min，檢 測値 22 0 nm ) ; MS ( ES ) m / z 3 5 6 [M+ 1]+ 〇 實施例1 8 (7R，7aS) — 4— （7 —經基一 1，3-二合氧基四氫D比 咯並〔1，2— c〕咪唑—2-基）—3—甲基一 2 —三氟甲基 -117- (114) 200407324

苯腈 18A.N — （4 —氯代—3 —三氟甲基苯基）一 2’ 2 ——甲 基丙醯胺

花30分鐘先後將三乙胺（Η·? mL，84· 4 mmol)， 特戊酿氣（i〇·4 mL’ 84·4 mm〇i)加入被冷卻至〇一 5°c的 商業上可取得的4一氯代一 3一（三氟甲基）苯胺（15.0 g ，76.7 mmol )之無水THF ( 2 00 mL )溶液中。將冰浴移 走，在室溫下將混合物攪拌1小時。以乙醚使混合物稀釋 ，過濾。以水（2x )和鹽水沖洗濾液’以硫酸鎂乾燥，過 濾，濃縮。將己烷與殘渣硏磨，過濾出固體，在真空下乾 燥，得到化合物1 8 A ( 2 0 · 4 g，9 5 % )； MS(ES) m/z280 [M+l]+。 18B. N— (4—氯代—2 —甲基一3 —三氟甲基苯基）—2 2—二甲基一丙醯胺

將1 · 6 Μ的正丁基鋰之己院（]2 · 3 m L，1 9.7 m m ο 1 ) 溶液徐徐地加入被冷卻至〇— 5°C的化合物I8A ( 2.29 g， -118- (115) (115)200407324 8. 1 9 mmol )之無水THF ( 25 mL )溶液中，期間使反應溫 度保持在5 °C以下。在0 - 5 °C下將混合物攪拌1 · 5小時。 花20分鐘加入碘代甲烷（0.56 mL，9.01 mmol )之石油 醚（2 mL )溶液，期間使溫度保持在5 °C以下。在〇 — 5 °C 下將懸浮液攪拌1小時，以水和乙醚加以稀釋。以乙醚萃 取含水層，以鹽水沖洗經複合的有機層，以硫酸鎂乾燥’ 過濾，濃縮。以二氯甲烷洗提將殘渣層離（矽膠）’得到 標題化合物（1.60 g，67% )。 MS ( ES ) m/z294[M+l]+。 18C.N — （4 一氰基一2 —甲基一3 —三氟甲基苯基）一2 ，2—二甲基一丙醯胺

使化合物18B ( 8.36 g，28.5 mmol)和氰化銅（4.33 g，65.5 mmol )之無水N —甲基吡咯烷酮（85 mL )懸浮 液回流3 8小時。冷卻至室溫，將懸浮液倒入冰/水混合 物中（攪拌）。過濾出固體，以水沖洗，乾燥，得到化合 物 1 8 C 和 1 8 D 的 8 5 : 1 5 混合物（7.5 5 g )。 18D.4 —胺基一 3 —甲基—2 —三氟甲基苯腈

-119- (116) (116)200407324 使化合物1 8C ( 7·53 g，26.5 mmol )之濃鹽酸/乙醇 (1:1) ( 12 〇 mL )溶液回流14小時。冷卻至室溫，在 減壓下使溶液濃縮。使殘渣溶於醋酸乙酯中，以飽和碳酸 氫鈉水溶液（2 X )和鹽水（丨X )沖洗，以硫酸鎂乾燥，過 濾’濃縮。以三氯甲烷/甲醇（9 8 : 2 )洗提將殘渣層離 (矽膠），得到標題化合物（4.62 g，87% )。 MS (ES) m/z201[M+l]+ 〇 18E.4 —異氰氧基一 3—甲基一2—三氣甲基苯腈

標題化合物係由化合物1 8 D以與在實施例2 E中所描 述的方式相似的方式予以製造。 18F. (7R，7aS) — 4— (7 —羥基—1，3 -二合氧基四 氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基）一 3 —甲基一 2—三氟 甲基苯腈 標題化合物係以與在實施例2 F中所描述的步驟相似 的步驟予以製造（3.0 g，產率53%) °HPLC: 98%于 2.33，2.58 分鐘（滯留時間）（條件：Phenom. Lura C18 (4.6x50 mm);以〇 %至1 0 0 % B洗提，4分鐘分級洗提 ;(A=90% 水一10% 甲醇一0.1% TFA 和 B=l〇% 水一 90% 甲醇—0.1 % TFA );流率 4.0 mL/ min。UV 檢測値 22 0 nm)。對掌性Η P L C :滯留時間=9 · 7 1分鐘（9 8 % ) -120- (117) 200407324 ;條件：OD ( 4·6 χ25〇 mm ):以25·%異丙醇之己烷溶液 洗提 3 0 分 f里’流率 1 ni l /. m i η。M S ( E S ) ,m / z 3 4 0 [ Μ 實施例1 9

(7S，7aR)〜4— (7 —羥基—i，3 -二合氧基四氫D比 咯並〔1，2— c〕咪唑—2 一基）_3 一甲基一 2 一三氟甲基 苯腈

將w A 2 1 J樹脂（1 g ) —次地加入攪拌中的化合物1 A (182 mg，1 mmol)之甲醇（1〇 mL)溶液中。在室溫下 將懸浮液攪拌3 〇分鐘，過濾，在減壓下使濾液濃縮，得 到無色油體之對應的游離胺。先後將化合物1 8E ( 0.7 mmol )之二氯甲烷（2 mL )溶液，4 A分子篩（0.5 g ) 加入胺之二氯甲烷（2 mL )溶液中。在室溫下將懸浮液攪 拌20小時，加入DBU ( 0.2 mL，1 .5 mmol )。在室溫下 攪拌3日，過濾，以1N鹽酸，水，鹽水沖洗濾液，以硫 酸鎂乾燥，過濾，濃縮。以5 %甲醇之醋酸乙酯/己烷（ 1 : 1)溶液洗提將殘渣層離（矽膠），得到白色固體狀的 標題化合物（45 mg) 。HPLC: 100% 于 4.32，4.89 分鐘 (滯留時間）（條件：Zorbax SB C1 8 ( 4·6χ 7 5 mm ); 以〇%至100% B洗提，8分鐘分級洗提（A = 90%水一 l〇 %甲醇一 〇」％磷酸和B = 10%水一 90%甲醇一 0.1%磷酸 • 121 - (118) (118)200407324 );流率 2.5 mL/ min。UV檢測値 22 0 nm )。對掌性 HPLC :滯留時間=14· 1 1分鐘（99% ):條件：OD ( 4.6 X 2 5 0 mm );以2 0 %異丙醇之己烷溶液洗提_ 3 0分鐘，流 率 1 m L / m i η 〇 M S ( E S ) m / z 3 4 0 [ Μ + 1 ]彳。 實施例2 0 (7R，7aS) — 2 —溴代—4— (7 —羥基一 1，3 —二合氧 基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2—基）一 3—甲基苯腈

20A.4 —胺基一2—溴代一 3—甲基苯甲醛

先後將濃鹽酸（10 mL )，氯化銅（2.7 g，20 mmol )加入商業上可取得的3 -溴代一 2—甲基一苯胺（1 ·86 g ，1 0 m m ο 1 )之 D M S Ο ( 2 0 0 m L )溶液中。將懸浮液加熱 至 90°C達6小時。冷卻至室溫，將混合物倒入冰/水混 合物（600 mL )中，將10%氫氧化鈉水溶液滴狀地加入 便pH = 8。以矽藻土墊過濾綠色的懸浮液，以乙醚（3x ) 萃取濾液。以鹽水沖洗經複合的有機層，以硫酸鈉乾燥， 過濾，濃縮。3 0 — 7 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層離（ 矽膠），得到標題化合物（〇. 6 7 g，3 1 % )。 20B.4—胺基一 2 -溴代一 3 —甲基苯腈 -122- (119) (119)200407324

先後將化合物1 8 A ( 3 2 1 m g，1 · 5 m m ο 1 )，吡啶（ 0.7 5 m L )加入羥胺鹽酸鹽（1 〇 9 m g，1 . 5 8 m m ο 1 )之水（ 0.3 7 m L )溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時， 先後加入硫酸銅（75 mg，0.3 mmol ) ’三乙胺（0.44 mL 5 3.2 mmol) ，DCC( 371 mg，1.8 mmol)之二氯甲院（ 3 mL )溶液。在室溫下將反應混合物攪拌直到肟被消耗掉 (1小時）。以甲酸（〇. 2 6 mL )處理反應混合物，在室 溫下攪拌1 〇分鐘使過量的DCC被消耗。以矽藻土墊過濾 ，使濾液分佈於二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之中。以 鹽水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。以1 0 — 5 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題 化合物（2 6 0 m g，8 3 % )。 20C.(7R’7aS) — 2 —漠代—4 — (7 - 經基—1，3 — 一 合氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2—基）—3 —甲基 苯腈 標題化合物係由化合物1 8 B以與在實施例2 E和2 F 中所描述的步驟類似的步驟予以製造。HPLC : 99 %于 3·99 ’ 4·53 分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax SB C18 ( 4.6x75 mm );以0 %至1 0 0 % B洗提，8分鐘分級洗提（ A=90%水一 10%甲醇一〇」％磷酸和B=10%水一90%甲 醇一〇 . ] %磷酸）；流率2.5 m L / m i η。U V檢測値2 2 0 n m -123- 200407324 )。對掌性HP LC :滯留時間=15.4分鐘（99% ;條件 ：OD ( 4.6 x 2 5 0 mm );以2 0 %異丙醇之己烷溶液洗提 30 分鐘’流率 1 mL/ min。MS ( ES ) m / z 351 [M+ 1广 ο 實施例2 1 (7R，7aS) — 2- 氯代—4— (7-經基—1，3 —二合氧 基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2-基）一 3，6 —二甲基 苯腈

2 1 A · 1 —氯代一2，5 —二甲基—3 -硝基苯

花20分鐘將濃硝酸（4·7 mL，74.6 mmol )滴狀地加 入被冷卻至〇 — 5 °C的商業上可取得的2 -氯代一 1，4 一二 甲基苯（5 m L，3 7 m m ο 1 )之濃硫酸（5 m L )溶液中。在 0 - 5 °C下將反應混合物攪拌3 0分鐘，小心地將混合物倒 入冰和飽和碳酸鈉溶液（4 0 m L )的混合物中，以醋酸乙 酯（3 X )萃取。以鹽水沖洗經複合的醋酸乙酯萃提物，以 硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以1 〇 - 3 〇 %醋酸乙 酯/己烷洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物和彼 之局部異構物（〗一氯代一 2，5 —二甲基一 4 一硝基苯）的 -124- (121) (121)200407324 混合物（3.0 g )。以1 〇 %二氯甲烷之己烷溶液洗提將混 合物層離（矽膠），得到純的化合物1 9 A ( 0 · 2 g )。 21B.3 —氯代一 2，5 —二甲基苯胺

Me

Me^CI 標題化合物（1 . 7 0 g )係由化合物2 1 A ( 2 . 1 5 g，1 1 . 6 mmol )以與在實施例6C中所描述的方式相似的方式予以 製造。 21Cj —溴代一 3 —氯代—2，5 —二甲基苯胺

Me H2N"0~Br Me Cl 將三溴化四丁基銨（43 4 mg，9.0 mmol )分數次加入 被冷卻至 〇 — 5X：的化合物21B ( 1.56 g，10 mmol )之三 氣甲院（3 0 m L )溶液中。在0 - 5 °C下將反應混合物擾梓 5分鐘，以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0 mL )和5 %亞硫酸鈉 水溶液（3 0 mL )使反應鈍化。在室溫下將混合物攪拌1 〇 分鐘，以二氯甲烷（3 X )萃取。以鹽水沖洗經複合的有機 層，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。以2 0 - 60 %醋酸乙酯 /己烷洗提將殘渣層離（矽膠），得到標題化合物（〇·75 g，產率 32% )。 -125- (122) 200407324 21D.N— (4 - 溴代一 3 -氯代—2，5 -二甲 醯胺

Me

AcHN—^ >~Br m Cl 標題化合物（〇. 8 2 g )係由化合物2 1 C ( 0 mmol )以與實施例2 A中所描述的方式相似的 造。 21E. (7R，7aS) — 2 —氯代-4— (7 —羥基 合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基） 基苯腈 白色固體狀的標題化合物（3 0 mg )係以 2 C至2 F中所描述的步驟類似的步驟予以製》 9 9 %于4 · 5 0，4 · 8 7分鐘（滯留時間）（條件： C1 8 ( 4.6x75 mm);以 0% 至 100%B 洗提， 洗提（A = 9 0 %水一 1 0 %甲醇—0 . 1 %磷酸和 B 90% 甲醇一0.1% 磷酸）；流率 2.5 mL/min。 2 2 0 nm )。對掌性 Η P L C :滯留時間=1 2 . 〇 7 );條件：OD(4.6x250 mm);以20% 異丙 液洗提 30分鐘，流率1 mL/ min。MS ( ES [Μ + 1 ] +。 實施形態22 (7R，7aS ) — 2— (4 —溴代—3 —氯代一 2 -126» 基苯基）乙 .74 g，3· 1 7 方式予以製 -1，3 -二 3，6 —二甲 與在實施例 g 。 HPLC : Zorbax SB 8分鐘分級 =1 0 % 水一 UV檢測値 分鐘（99% 醇之己烷溶 )m / z 3 2 0 -甲基苯基 (123) (123)200407324 一 7 -羥基四氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 1，3 —二酮

22A.N — （ 4—溴代—3 —氯代—2—甲基苯基）乙醯胺

標題化合物（2.75 g，產率96%)係由商業上可取得 的3 一氯代一 2 —甲基苯胺以與在實施例2A和2B中所描 述的步驟類似的步驟予以製造。 21B.4—漠代—3 -氯代一 2-甲基苯胺

標題化合物（〇 · 7 0 g，產率8 3 % )係由化合物2 2 A以 與在實施例2 D中所描述的方式相似的方式予以製造。 22C. ( 7R 5 7aS) — 2— (4 —漠代—3 —氯代一 2 —甲基 苯基）一7 —羥基一四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 1，3 — 二酮 標題化合物（0.7 1 g，產率8 8 % )係以與在實施例 2E及2F中所描述的步驟類似的步驟予以製造。HPLC : 9 9 %于 2 · 7 8，2 · 9 5分鐘（滯留時間）（條件：P h e η 〇 m · Lura C18( 4.6x50 mm);以 0% 至 100%B 洗提，4 分鐘 分級洗提（A=90%水一 i〇%甲醇一 〇·ΐ% TFA和B=10 (124) 200407324 % 水一9 0 % 甲醇一0 · 1 % TFA );流率 4 · 0 m L / m i η。U V 檢測値220 nm)。對掌性Η P L C :滯留時間二7 · 17分鐘（ 92% );條件：OD ( 4.6 x 2 5 0 mm );以20%異丙醇之己 院溶液洗提3 0分鐘，流率1 m L / m i η。M S ( E S ) m / z 3 6 0 [Μ + 1 ] 4。 實施例2 3 (7R，7aS) — 2— 氯代—4— (7 —經基—1，3 — 一《合氧 基四氫吡咯並〔〗，2 — c〕咪唑一 2 -基）一 3 —甲基苯腈

HO u O

23A.3 —氯代一 2 —甲基苯基乙醯胺

在室溫下將醋酸酐（2·40 mL，25.4 mmol )加入3 -氯代一2 -甲基苯胺（3.00 g，21 .2 mmol )之乙醇（25 mL )溶液中，在室溫下攪拌2小時。在減壓下使混合物 濃縮，得到乙醯胺（3 · 8 9 g，1 0 0 % )。 1HNMR(DMSO-d6) 52.05(s，3H)， 2.20(s，3H) ，7.16(t，J=7.7，8.3，lH)， 7.25(d，J=8.3，lH) ，7.31(d，J=8.3，lH)， 9.55 ( s，1H )； 13C NMR(DMSO— d6) 5 15.1，23.1， 124.4， 125.8 -128- (125) (125)200407324 ，126.7，130.3，133.7，138.0，168.3; HPLC a)管柱： Phenomines ODS C18 4.6 x. 50 mm，4 分鐘分級洗提.，10% 甲醇 / 90% 水 / 0.1 % TFA 至 90% 甲醇 / 10% 水 / 0.1 % TFA ; 1 分鐘滯留，4 mL/ min UV 檢測値 220 ηηι，2.32 分鐘滯留時間；HP LC b )管柱：Shi madzu Shim — Pack VP —O D S C 1 8 4.6 x 5 0 m m，4分鐘分級洗提，1 0 %甲醇/ 9 0 %水/0.1% TFA 至 90% 甲醇 / 10% 水 / 0.1 TFA，1 分 鐘滯留；4 mL/ min，UV檢測値220 nm，2.20分鐘滯留 時間（9 9 % ) ; M S ( E S ) m / z 1 8 4 [ M + Η ] +。 23Β.4 —溴代一 3-氯代—2 —甲基苯基乙醯胺

花2 0分鐘將溴（1 · 6 7 m L，3 2 · 7 m m ο 1 )被冷卻至1 5 °C 的乙醯胺 23A ( 2.00 g，10.9 mmol )之冰醋酸(15 mL )懸浮液中。將冰浴移走，將溶液攪拌2小時，倒入冰水 混合物中攪拌），過濾出固體，乾燥，得到溴化物2 · 7 5 g (96% ) 〇 1HNMR(DMSO-d6) 52.05(s，3H)， 2.28(s，3H) ，7.29(d，J=8.3，lH)， 7·56 ( d，J = 8.8，I H ) ，9.60 ( s，1H)； I3C NMR(DMSO — d6) 5 16.7，23.1， 118.1， 125.5 ，130.4，132.7，133.4，137.1，168.4; HPLC a)管柱： P h e η o m i n e s O D S C 1 8 4 · 6 x 5 0 m m，4 分鐘分級洗提’】〇 % -129- (126) (126)200407324 甲醇 /90% 水 /0.1% TFA 至 90% 甲醇 / 1 〇% 水 / 〇· 1 % T F A ; 1 分鐘滯留，4 m L / nr; n U V 檢測値 2 2 0 nm，2 · 9 5 分鐘滯留時間；Η P L C b )管柱：s h i m a d z u S h i m — P a c k V P —〇D S C 1 8 4.6 x 5 0 m m，4分鐘分級洗提，1 0 %甲醇/ 9 0 %水/0.1% TFA 至 90% 甲醇 /1〇% 水 / 0.1 TFA，1 分 鐘滯留；4 m L / m i η，U V檢測値2 2 0 n m，2 · 8 7分鐘滯留 時間（9 8 % )； MS(ES) m/z263 [M+H]— 〇 23C.3 —氯代一4 —氰基一 2-甲基苯基乙醯胺

將溴化物2 2 B ( 2.7 0 g，1 〇 · 3 m m 0丨）和氰化銅（〇 . 9 2 g，1 0.3 mmol )之 DMF ( 30 mL )懸浮液加熱到 1 50°C 達 4小時。冷卻’將懸浮液倒入水中（攪拌），過濾出固體 ，乾燥，得到腈（1.4 4 g，6 7 % )。 NMR ( DMSO- d6) 52.12(s，3H)， 2.29(s，3H) ，7.72(d，J=8,8，lH)， 7.75 ( d，J= 8.2，1H) ，9·73 ( s，1H)； 13C NMR(DMSO- d6) (5 15.3，23.5，107.7，116.5 ，：1 2 3.0，1 3 0 · 1，1 3 1 · 5，1 3 5 · 7，1 4 2.3，] 6 8 . 8 ; Η P L C a )管柱：Phenomines ODS C18 4·6 x50 mm，4 分鐘分級洗 提，10% 甲醇 / 90% 水 / 0.1% TFA 至 90% 甲醇 /10% -130- (127) 200407324 水/ 0.1% TFA ; 1分鐘滯留，4 mL/ min UV檢測値220 nm，2.23 分鐘滯留時間；HPLC b )管柱：Shimadzu Shim — Pack VP - ODS C 1 8 4.6 x 5 0 mm，4 分鐘分級洗提，10 % 甲醇 / 90% 水 / 0.1 % TFA 至 90% 甲醇 / 1 0% 水 / 〇· 1 TFA，1 分鐘滯留；4 mL / min，UV 檢測値 22 0 nm，2· 1 3 分鐘滯留時間（95% ) ; MS ( ES ) m / z 209 [M+ Η]4。

23D.3 —氯代一4 —氰基—2 —甲基苯基苯胺

Η2Ν—^ V—CN 使氰基乙醯胺23C(9.90 g，47·4 mmol)之濃縮酸/ 乙醇（1 : 1 ) ( 100 mL )溶液回流30分鐘。將溶液濃縮

，在減壓下乾燥，得到苯胺鹽酸鹽（9.41 g，98% )。苯 胺的游離鹼係以使鹽於醋酸乙酯中懸浮和以飽和碳酸氫鈉 水溶液沖洗的方式予以得到。以硫酸鎂使有機層乾燥，過 濾，在減壓下濃縮。 ]H NMR ( DMSO- d6 ) 52.12(s，3H)， 6.30(s，2H) ，6.61(d，J=8.23，lH)， 7.36(d，J=8.23，lH)； 】3C NMR(DMSO—d6) 5 13.8，96.9，112.1，118.3 ，118.85，132.2，135.6，152.5 ; HPLC a)管柱： Phenoniines ODS C18 4·6 x50 mm，4 分鐘分級洗提，10% 甲醇 /90% 水 /0.1% TFA 至 90% 甲醇 / 1 0% 水 / 0· 1 % TFA ; 1 分鐘滯留，4 mL / mhi UV 檢測値 22 0 nm，2.43 -131 - (128) 200407324 分鐘滯留時間；Η P L C b )管柱：—S h i ni a d z u S h i m - P a c k V P —O D S C 1 8 4.6 x 5 0 ni in，4 分鐘分級洗.提，1 0 % 甲醇 / 9 0 %水/0.1% TFA 至 90% 甲醇 / 1 〇% 水 / 〇. 1 TFA，1 分 鐘滯留；4 m L / m i η，U V檢測値2 2 0 n m，2.3 1分鐘滯留 時間（99% ); MS(ES) m/zl67[M+H”。 23E.2 —氯代一 4 —異氰氧基一3 —甲基苯腈

標題化合物係由化合物23D以與在實施例2D至2E 中所描述的方式相似的方式予以製造。 23F.(2S，3R) — 1— (3 - 氯代一 4一氰基—2 — 甲基苯 基胺基甲醯）一 3 —羥基一吡咯烷一 2 —羧酸甲酯 HO w

先後將4 A分子篩（〜3.0 g)，異氰酸鹽23E(725 mg，3·22 mm〇1 )加入羥基脯胺酸化合物1F ( 49 3 mg， 3 · 4 0 m m 〇 1 )之二氯甲烷（i 5 m L )溶液中，在室溫下將混 合物攪拌〜整夜，過濾，在減壓下濃縮。以快速層離法將 殘渣提純（矽膠，〇. 5 %甲醇之醋酸乙酯/己烷熔液，1 :

1 ) ’得到非純白色固體的標題化合物（7 3 6 mg ) 。HPLC (129) 200407324 管柱：YMC S-5 C18(4.6x50 mm ) ，0 % 至 1 Q0 % B，4 分鐘分級洗提，1分鐘滯留（A = 90 %水一1 0 %乙腈一 0 . 1 % FTA 和 B=l〇% 水—90% 乙腈一O.i TFA)，流率 4 m L / m i η，U V檢測値 2 2 0 n m，1 · 5 7分鐘滯留時間（1 0 〇 % ); MS (ES) m/z 338[M+H]·丨。 23G.(7R，7aS) — 2 —氯代一 4— (7 —羥基—1，3-二 合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一2 —基）一 3 —甲基 苯腈

CN 將二異丙基乙基胺（4·79 mL，27.5 mm〇1 )加入被冷 卻至0 °C的順式一 3〜羥基脯胺酸甲酯鹽酸鹽（4.9 1 g，2 7 m m ο 1 )之二氯甲烷（丨〇 〇 m L )懸浮液中。在室溫下攪拌 1 5分鐘’以粉末附加漏斗將固體狀的異氰酸鹽2 3 E 一次 地加入’以5 0 m L二氯甲烷沖洗。在室溫下將淡棕色溶液 攪拌直到尿素生成完全（〜2小時）。加入D B U ( 4 · 6 m L ’ j 0 mmol ) ’在室溫下將棕色溶液攪拌直到乙內醯脲生 成完全（〜15小時）。過濾出產物（4.72 g，62% )，以 —氯甲院（2x )沖洗。以二氯甲烷使母液稀釋，以水（2χ )’ 1Ν鹽酸（2 χ )和鹽水沖洗。在減壓下使大部份溶劑 去除’過濾出產物（丨.2 g，1 6 % )，以二氯甲烷（2 χ ) -133- (130) (130)200407324 沖洗。以熱的THF和己烷使粗製的產物（4.72 g )再結晶 ，得到純的產物（4.5 g )。 ]H NMR ( DMSO - d6 ) 5 2.05-2.11 ( m ^ 1 Η )， 2 . 1 5 - 2.2 2 ( m ^ 1 Η ) ，2.20，2.24(s，3H)， 3.29-3.33 (m，1 Η ) ，3.59— 3.68 ( m，1 Η )， 4.42— 4.50 ( ηι，2Η)， 5.64，5.73 ( d，J二 3.9，3·3，1Η )， 7.22，7.51(d，J=8.3，lH)， 7·96 ( d，J= 8·2，1H )； 13C NMR(DMSO-d6) o 15.4，15.6，35.5，35.6, 43.3，43.4，68.8，69.3，69.8，112·9，113.1，115.8， 128.1，128.7，132.1，136.3，136·4，136.9，137.1， 158.6，169.1，169.6 ; HPLC a)管柱·· Phenomines ODS C18 4.6x50 mm，4分鐘分級洗提，10%甲醇/ 90%水/ 0.1% TF A 至 90% 甲醇 / 10% 水 / 0.1% TFA ; 1 分鐘滯 留；4 mL/ min，UV 檢測値 2 54 nm，2.07 和 2.32 分鐘滯 留時間；HPLC b )管柱：Shi mad zu Shim - Pack vp - ODS C18 ( 4.6 x 50 mm ) ，4分鐘分級洗提，1 0 %甲醇/ 9 〇 % 水 / 0.1% TFA 至 90% 甲醇 /10% 水 / 0.1 TFA，1 分鐘 滯留；4 m L / m i η，U V 檢測値 2 5 4 11 m，1 · 9 3 和 2.2 3 分鐘 滯留時間；對掌性HPLC管柱：Daicel Chiralcel OD 4·6 x 250 nm，isocratic，30 分鐘，25% 異丙醇 / 己院，1 mL/ min，U V 檢測値 2 5 4 iim ; Shimadzu HPLC : 1 7.99 分鐘滯 留時間（> 99 % ):管柱：Hype rear b 5 // ，4.6 x 1 00 nm -134- (131) (131)200407324

，2 5〇C，isocratic，30 分鐘 CAN / H20 ( 3 5 : 6 5 ) •’ 1 mL / min，10.99分鐘滯留時間； M S ( E S ) m / z 3 0 6 [ Μ + Η ].[。 另外，化合物2 3 G也可以利用下列步驟予以製造： 使化合物 22C ( 0.10 g，0.28 mmol )和氰化銅（〇·03 § ’ 0.3 4 m m ο 1 )之D M F ( 1 m L )溶液回流3小時，冷卻至室 溫，以水稀釋。過濾出固灑，以水沖洗，乾燥，以製備性 HPLC提純，得到標題化合物（27 mg )。 另外，化合物2 3 G也可以利用下列步驟予以製造： 使化合物 22C (0.10 g，0.278 mmol)和氰化銅（〇·〇3 g’ 0 · 3 3 4 m m ο 1 )之 D M F ( 1 m L )溶液回流 3小時，冷卻至 室溫，以水稀釋。過濾出固體，以水沖洗，乾燥，以製備 性HPLC提純，得到標題化合物（27 mg ) 。HPLC : 99于

2.06，2.34 分鐘（滯留時間）（條件：Phenom. Lura C18 (4.6x5 0 mm ) •’以〇 %至I 0 0 % B，4分鐘分級洗提（A 二 90% 水一10% 甲醇—〇·ι TFA 和 B=l〇% 水一90% 甲醇 — 0.1% TF A );流率 4 · 0 m L / m i η。u V 檢測値 2 2 0 nm )。對掌性Η P L C :滯留時間=1 1 · 〇 4分鐘（9 9 % );條 件：OD ( 4 · 6 X 2 5 0 mm );以2 5 %異丙醇之己烷溶液洗提 3 0 分鐘，流率 1 m L / m i η。M S ( E S ) m / z 3 0 6 [ Μ + 1 ] + 實施例2 4 (7S，7aR) — 2氯代—4— (7〜羥基—ι，3—二合氧 •135- (132) (132)200407324 基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一2—基）一 3—甲基苯腈

標題化合物係由化合物1 A和化合物2 3 E以與在實施 例19中所描述的方式相似的方式予以製造。2 3 7 - 23 8 °C。Η P L C : 1 0 0于2.1 1，2 · 3 6分鐘（滯留時間）（條件 ·· Phenom. Lura C18(4.6x50 mm);以 〇% 至 1〇〇%Β’ 4分鐘分級洗提（A = 9 0 %水—1 0 %甲醇—〇 · 1磷酸和Β = 10% 水一90% 甲醇—0.1% 磷酸）；流率 4mL/mii^UV 檢測値220 nm )。對掌性Η P L C :滯留時間=1 5 · 9分鐘（ 1 0 0 % );條件：Ο D ( 4 · 6 X 2 5 0 m m );以 2 0 % 異丙醇之 己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min。MS ( ES ) m/ z 3 0 6 [ Μ + 1 ] +。 實施例2 5 (7R，7aS) — 2 —氯代一4— (7 —經基一7a—甲基一1 ，3 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑—2—基）一 3 一甲基苯腈

在室溫下將DMPU ( 4 mL)加入攪拌中的化合物23G (6 0 0 ni g，1 · 9 6 m m ο 1 )之無水 T H F ( 1 0 m L )懸浮液中。 使淸澄的溶液冷卻至—7 8 °C，徐徐加入2 · 0 M L D A之T H F -136- (133) (133)200407324 (1.96 mL，3.92 mmol)溶液，使反應溫度保持在一 72°C 以下。在—7^C下將反應攪拌30分鐘，在下攪拌3 小時。以5 %硫酸氫鉀水溶液使反應鈍化，以醋酸乙酯（ 3 X )萃取。以鹽水沖洗經複合的萃提物，以硫酸鈉乾燥， 過濾，濃縮。以1 %甲醇之醋酸乙酯/二氯甲烷溶液（1 :9 )洗提將殘渣層離（矽膠），得到化合物25和化合物 26的混合物（150 mg)，彼被製備性HPLC進一步提純 ，得到標題化合物（20 mg ) 。HPLC : 99于4.40，5.20 分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax SB C18 ( 4.6 x75 mm );以〇%至1〇〇%Β，8分鐘分級洗提（A=90%水—1〇 %甲醇_〇·1磷酸和B = 10%水一 90%甲醇一 0.1%磷酸） ;流率 2.5 mL / min。UV檢測値 220 nm )。對掌性 HPLC :滯留時間=7.9分鐘（99% );條件：OD ( 4·6 x 2 5 0 mm);以2 0 %異丙醇之己烷溶液洗提3 0分鐘，流率 1 niL/min。MS (ES) m/z 320[M + 1]+。 另外，實施例2 5之化合物可以下列的方式予以製造 〇 2 5 A · ( 2 S，3 R ) — 3 —羥基一2 —甲基吡咯烷—1，2 — 二羧酸1 一叔丁酯2 -甲酯

在一78°C 下將 1.8MLDA 溶液（7.70mL，13.86mmol )徐徐加入（2S，3R) - N —叔丁氧鑛基—3_羥基一 2 — -137- (134) (134)200407324 吡咯烷羧酸甲酯（ID ) ( 1·13 g，4.61 mmol )之 THF ( 7 3 mL )溶液中。攪拌1小時，加入碘代甲烷（2.8 7 mL， 46.1 0 mmol )，在—7 8 °C下將反應攪拌1小時，逐步地加 溫至一 2 0 °C達3小時，在—4 0 °C下貯存一整夜。以飽和氯 代銨水溶液使反應鈍化，加入水和醋酸乙酯，將含水層分 開。以鹽水沖洗有機層，以醋酸乙酯萃取含水層。以硫酸 鎂使經複合的有機物乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以製備 性 Η P L C ( L u n a C - 1 8，2 1 . 2 x 2 5 0 m m，以 5 0 — 9 0 % 溶齊！J B (A=90%水—10%甲醇和 B=10%水—90%甲醇）洗提 3〇分鐘，流率1 0 mL/ min。UV檢測値220 nm )。將殘 渣提純，得到黃色油體狀的起始物和彼之差位異構體的混 合物（4 90 mg)和黃色油體狀的標題化合物（3 62 mg); L C / M S m / z 2 6 0 [ Μ + Η ]H。 25B.(7R，7aS) - 2 氯代一4— (7 —羥基一7a —甲基 一 1，3—二合氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑—2—基） —3 —甲基苯腈

在 〇°C 下將 Huig 氏鹼（1 1 1 mL，0.64 mmol )加入（ 2S，3R) - 3 —羥基—2 —甲基一吡咯烷一 1，2-羧酸1 一 叔丁酯 2 —甲酯（25 A ) ( 87 mg，0.32 mmol )之二氯甲 烷（1 · 3 m L )溶液中。攪拌1 5分鐘，加入2 -氯代一4 一 -138- (135) (135)200407324 異氰氧基一 3 —甲基苯腈（2 3 A )，再攪拌1 0分鐘，將冰 '浴除去。將混合物攪拌2小時，以水稀釋。將各層分開， 以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮 。以製備性 HP LC ( Luna C-1 8，2 1 ·2 X 1 00 mm，以 40 — 100% 溶劑 B(A=90% 水一10% 甲醇和 B=10% 水—90% 甲醇）洗提1 5分鐘；流率2 0 m L / m i η ; U V檢測値2 2 0 nm )將殘渣提純，得到白色膜狀的標題化合物（67 mg ) ;LC/MS m/z 661 [2M+23]+ 〇 實施例2 6 (7R’ 7aS) — 2 —氣代一 3 —乙基—4— ( 7 —舞某—7a 一甲基—1，3—二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 一基）苯腈

實施例25的混合的產物（1 50 mg )係以製備性 Η P L C予以提純，得到標題化合物（5 0 m g ) 。Η P L C : 9 9 于4· 75，5.54分鐘（滯留時間）（條件：Zorbax SB Cl 8 (4.6x75 mm );以0 %至l 〇 〇 % B，8分鐘分級洗提（A = 90%水一 10%甲醇一0.1%磷酸和 B二10%水一90%甲 醇一0· 1 %磷酸）；流率2.5 mL / min。UV檢測値2 20 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=6.4分鐘（99% );條件 ：〇D ( 4.6 x 2 5 0 mm );以2 0 %異丙醇之己烷溶液洗提 3 0 分鐘，流率 1 m L / in i n。M S ( E S ) ni / z 3 3 4 [ Μ + 1 ] + -139- (136) (136)200407324 實施例2 7 (7S，7aR ) — 2 —氯代—4— (7 —羥基—7a —甲基—1 ，3 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑—2-基）—3 -甲基苯腈

標題化合物係由化合物24以與在實施例25中所描述 的方式相似的方式予以製造及單離成白色固體（3 0 mg ) 。Η P L C : 9 9于 4 · 4 9，5 . 5 5分鐘（滯留時間）（條件： Zorbax SB C18 ( 4.6x75 mm )；以 0% 至 1〇〇%Β 洗提，8 分鐘分級洗提（A = 9 0 %水—1 0 %甲醇—0 · 1 %磷酸和B = 10% 水—90% 甲醇—0.1 % 磷酸）；流率 2.5 mL / min。 UV檢測値220 nm )。對掌性Η P L C :滯留時間=8 . 1分鐘 (99% );條件：0D ( 4.6 X 2 5 0 mm );以 20% 異丙醇之 己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL / min。MS ( ES ) m / z 3 2 0 [Μ + 1 ]+。 實施例2 8 (7S，7aR ) — 2 —氯代—3 —乙基—4— (7 —羥基—7a —甲基一 1，3 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 一基）苯腈 -140- (137) (137)200407324

白色固體狀的標題化合物（3 5 mg )係由實施例2 7中 的反應以與實施例26中所描述的步驟相似的步驟予以製 造。Η P L C : 9 9于4.7 9，5 . 5 6分鐘（滯留時間）（條件： Zorbax SB C18 (4.6x75 mm);以0%至 100%Β 洗提，8 分鐘分級洗提（Α=90%水—10%甲醇—ο.1%磷酸和Β = 10% 水一 90% 甲醇一 0.1% 磷酸）；流率 2.5 mL/min。 U V檢測値2 2 0 n m )。對掌性Η P L C :滯留時間=7 . 1分鐘 (9 9 % );條件：0 D ( 4.6 X 2 5 0 m m );以 2 0 % 異丙醇之 己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min。MS ( ES ) m/ z 3 3 4 [ Μ + 1 ] +。 實施例29至42 本發明之化合物係以與上述的步驟類似的步驟予以製 造。實施例2 9至4 2的化合物有如下的結構：

其中G，化合物名稱，滯留時間，分子量，步驟，被 陳述于表1中。被用來確定表1之化合物滯留時間的層離 法如下：LC/MS=Phenom. Luna C18，4.6x50 mm 以 10 一 90%甲醇/水洗提4分鐘（含有0.1% TFA ) ; 4 mL/ m i η，檢測値2 2 0 n m，在表1中所列出的化合物的分子 (138) (138)200407324 量係以M S以計算式m / z予以確定。 表1 實施例 編號 G 化合物名稱 滯留時間 (分鐘)/分子量 實施例 的步驟 29 (7R?7aS)-4-(7-羥 基-1，3-二合氧基四 氫吡咯並[U 2 - c ]咪 唑-2-基）苯腈 2.07 LCMS/ 2 5 8 [M + H] + 2 30 —^>-CN (7R，7aS)-3-乙基-4-(7-羥基-1，3-二 合氧基四氫吡咯並 [1，2 - c ]咪唑-2 -基） 苯腈 2.50 LCMS/ 2 8 6 [M + H] + 2 3 1 OMe (7R，7aS)-4-(7-羥 基-1，3-二合氧基四 氫吡咯並[l，2-c]咪 唑-2-基）-2·甲氧基 苯腈 2.35 LCMS/ 2 8 8 [M + H] + 2 32 —^^-CN °v_/Me (7R?7aS)-4-(7-羥 基-1,3-二合氧基四 氫吡咯並[l，2-c]咪 唑-2-基）-3-丙氧基 苯腈 2.76 LCMS/ 3 1 6[M + H] + 2 -142- (139)200407324 實施例 編號 G 化合物名稱 滯留時間 (分鐘)/分子量 實施例 的步驟 33 -〇-cn Me Ο V_/ (7R，7aS)-4-(7-羥 基-1，3 - __«合氣基四 氫吡咯並[1，2 - c ]咪 唑-2-基）-2 -丙氧基 苯腈 3.10 LCMS/ 3 1 6[M + H] + 2 34 Me — Me’ (7R，7aS)-4-(7-羥 基-1，3-二合氧基四 氫吡咯並[l，2-c]咪 唑-2 -基）-3，5 -二甲 基苯腈 1.44 LCMS/ 2 8 6 [M + H] + 2 35 -〇-cn Ub Me (7R，7aS)-4-(7-羥 基-1，3-二合氧基四 氫吡咯並[l，2-c]咪 唑-2-基）-2,3-二甲 基苯腈 1.79,1.96 LCMS/ 2 8 6 [M + H] + 2 36 — Me〇 Me (7R，7aS)-4-(7·羥 基-1,3-二合氧基四 氫吡咯並[1,2 - c ]咪 唑-2 -基）-3 -甲氧 基-2 -甲基苯腈 1.83 LCMS/ 3 02 [M + H] + 2 1 -143- (140)200407324 實施例 編號 G 化合物名稱 滯留時間 (分鐘)/分子量 實施例 的步驟 3 7 — Cl· Me (7R，7aS)-3-氯代-4 - ( 7 -羥基-1，3 -二 合氧基四氫吡略並 [1，2 - c ]咪唑-2 -基）- 2 -甲基苯腈 1.71,2.28 LCMS/ 3 0 6 [M + H] + 2 3 8 (7R，7aS)-2,3-二氟 代-4-(7-羥基-1，3-二合氧基四氫吡咯 並[1 5 2 - c ]咪唑-2 - 基）苯腈 3.59 LCMS/ 294 [M + H] + 2 3 9 -〇-cn (7R，7aS)-2-氯代-3 -氣代-4-(7-經基_ 1，3 -二合氧基四氫 吡咯並[l，2-c]咪 唑-2-基）苯腈 2.12 LCMS/ 3 1 0[Μ + Η] + 20 40 Et/CF3 (7R，7aS)-3-乙基-4 - ( 7 -羥基-1，3 -二 合氧基四氫吡咯並 [l，2-c]咪唑-2-基）- 2-三氟甲基）苯腈 24 8,2.7 9 LCMS/ 3 5 4 [M + H] + 18

-144- (141) 200407324 實施例 編號 G 化合物名稱 滯留時間 (分鐘)/分子量 實施例 的步驟 4 1 -〇-cn Me 、F (7R，7aS)-2-氟代一 4-(7-羥基-i，3_ 二 合氧基四氫吡咯並 [1 5 2 - c ]咪唑-2 -基）-3 -甲基苯腈 3.70 LCMS/ 2 90 [M + H] + 2 42 Me C02Me (711，7&8)-6-氰基-3-(7-羥基-i，3-二 合氧基四氫D比咯並 [1，2-c]咪唑-2-基）- 2 -甲基苯甲酸甲酯 1.95 LCMS/ 3 3 0 [M + H] + 2 實施例43 (7S，7aR ) — 4 ·— ( 7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 —基）一 3 —甲基酞腈

0 Me CN 使化合物 23C ( 1〇〇 mg，0.327 mmol)，氰化銅（15 m g，0 · 1 6 3 ni m ο 1 )和溴化亞銅（2 3 m g，0 . 1 6 3 m m ο 1 )之 DMF ( 1 mL )溶液回流8小時，冷卻至室溫，以水稀釋。 過濾出固體，以水沖洗，乾燥，以製備性HPLC提純，得 到標題化合物（8 m g ) 。Η P L C : 9 9 %于1 . 8 3分鐘（滯留 -145- (142) (142)200407324 時間）（條件·· Phenom. Lura C 1 8 ( 4.6x50 mm );以 0 %至100%B洗提，4分鐘分級洗提（A=90%水—10%甲 醇一 0· 1 TFA 和 B = 1 〇% 水—90% 甲醇一 0.1 TFA );流率 4 · 0 ni L / m i η。U V 檢測値 2 2 0 n m )。對掌性 Η P L C :滯留 時間=2 1 · 4 0 分鐘（9 9 % );條件：0 D ( 4 · 6 x 2 5 0 m m ) ;以2 5 %異丙醇之己烷溶液洗提3 0分鐘，流率1 m L / min。MS ( ES) m/z 297 [M + 1]+ 〇 實施例44 (7R，7aS) — 3- 氯代—5— (7 —羥基—1，3 —二合氧 基四氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 —基）吡咯一2 —腈

44 A .3 —氯代D比咯一N —氧化物

使商業上可取得的3 —氯代吡啶（1 1 .4 g，1 00 mmol )溶解於醋酸（60 mL)中，加入30%過氧化氫（15 mL )。將混合物加熱至7(TC達1 2小時。在減壓下使冷卻的混 合物濃縮。以三氯甲烷（50 mL )使殘渣稀釋，加入碳酸鉀 (20 g )，將混合物攪拌1小時，過濾，濃縮，得到黃綠色 油體（10.21 g，79% )，利用NMR (含有約8%的起始物） 。該油體不進一步提純即被直接使用。 -146- (143) 200407324 4 4 B . 3 —氯代—2 —氰基d比u定 cc 將化合物4 4 A (5.95 g ， 60 ^ ( 20 mL)複 消耗。在減壓 固體，使該半 中。以水，鹽 壓下濃縮。以 殘渣提純，得 在氮氣氛下在3頸2 5 0 mL圓底燒瓶4 (2.59 g，20 mmol )，三甲基甲矽烷基氰 mmol )，二乙胺（4.05 g，40 mmol)和乙月: 合，回流6小時，HPLC指示起始物完全被 下使冷卻的反應混合物濃縮，得到棕色的半 固體分佈於3N碳酸鈉水溶液和二氯甲烷之 水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減 快速層離法（使用5 %乙醚/二氯甲烷）將 到白色結晶狀的產物44 B ( g，67% ) < 1 H NMR ( CDC13 ) δ 7.37 ( dd， J = 4.7， 8·4Ηζ， 1H ) 7.73 ( d d， J = 1 .4， 8.2Hz， 1H ) 8.47 ( d d， J 二 1 .3， 4.6Hz， 1H ) L C / M S m / z 1 3 9 [ Μ + Η ]〜 4 4 C . 3 —氯代一2 —氰基一5 —硝基D比B定 1 6.5 m m ο 1 )和 笔（25 mL)溶 花20分鐘將硝酸四丁基銨（5.02 g ’ 三氟醋酸酐（3.]5 g，15 mmo])之二氯甲 -147- (144) 200407324 液滴狀地加入被冷卻至〇- 5°C的化合物44B ( 1.75 g ’ 12.7 mmol)之二氯甲烷（40 mL)溶液中。在〇— 5°C下將 混合物攪拌2小時，加溫至室溫，攪拌2日。將飽和碳酸 鈉水溶液與該混合物攪拌1小時，以鹽水沖洗有機層’以 硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以二氯甲烷洗提行快 速層離法將殘渣提純，得到黃色固體狀的產物（0 ·4 3 g， 18%)。

1 H NMR ( CDC13 ) δ 8.62 ( d，J= 2·4Ηζ，1Η )， 9.33(d，J=2.3Hz，lH)， LC/MS m/z 183 [M+H]+。 4 4 D . 5 —胺基一3 —氯代一 2 —氨基批Π疋 h2n

先後將氯化釣（〇 ·0 6 g，0.5 5 m m 01) ’鐵粉（0 ·5 6 g ，10 mmol)力口入化合物 44 C (0.35 g，1·9 mmol)之 90% 乙醇（1 0 m L )溶液中。在室溫下將混合物攪拌一整夜， 以矽藻土墊過濾，以醋酸乙酯沖洗該墊’在減壓下使濾液 濃縮。使用1 〇 %乙醚/二氯甲烷以快速層離法將殘渣提 純，得到淡棕色固體（〇」3 g，43% )。 1 H NMR ( CDCI3 ) δ 7·02 ( brs，2H )， 7·28 ( d，J 二 2·2Ηζ，1Η )， 8.16(d，J=2.2Hz，lH)， -148- (145)200407324 L C / M S m / z 1 5 4 [ Μ + Η ]—。 44E.(7R，7aS)— 3 —氯代—5- (7 —羥基一 1，3 —二 合氧基四氫吡略並〔1，2 - c〕咪唑—2 —基）吡啶一 2 -腈

標題化合物係由化合物4 4 D以與在實施例2 E與2 F中 所描述的步驟相似的步驟予以合成。Η P L C : 1 0 〇 %于1 · 6 7 分鐘（滯留時間）（條件：S h i m — P a k V Ρ — 0 D S ( 4 · 6 X 5 0 mm);以0%至100% B洗提，4分鐘分級洗提，1分鐘 滯留。（A=90%水—10%甲醇—〇.1磷酸和B=l〇%水一 9 0 %甲醇一 0.1 %憐酸）·，流率4.0 m L / m i η。U V檢測値 2 2 0 n m ) 。MS (ES) m/z293 [M+H]+。 實施例4 5 (7R，7aS ) — 6— ( 7 —羥基一 1，3 —二合氧基四氫D比

咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 —基）D奎啉一2 —腈

0 4 5 A · 6 —硝基D奎啉一 N -氧化物

使商茱上可取得的6 —硝基D奎啉（1 · 〇 g，5.6 m m ο 1 ) 溶解於三氯甲烷（30 mL )中，分數次加入mCPBA ( 1 .76 g，7 · 8 mmol )，在室溫下將混合物攪拌48小時。以飽和 -149- (146) 200407324 碳酸氫鈉水溶液，1 N氫氧化鈉水溶液，和5 %亞硫酸氫鈉 水溶液沖洗該混合物，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃 縮，得到淡黃色固體狀的化合物45A ( 1.0 g，93% )。 LC/ MS m/ z 191 [Μ + ΗΓ。 4 5 Β · 2 —氰基一 6 -硝基D奎啉

/===〇-CN 〇2Ν-γ^-Ν

先後將三甲基甲矽烷基氰化物（0.34 mL，2 ·5 mmol ) ，三乙胺（0.65 mL，4.6 mmol)徐徐加入化合物45A( 4 00 mg，2· 1 mmol )之乙腈（1 5 mL )懸浮液中。將反應 混合物加熱至7 5 °C達3 0分鐘，冷卻至室溫，濃縮，在真 空下乾燥，以二氯甲烷洗提行快速層離法提純殘渣（矽膠 )，得到白色固體狀的標題化合物（1 5 0 mg，3 6 % )。 LC/MS m/z 200 [M+H]+。

4 5 C · 2 —氰基一6 —胺基嗤啉

/==(~VcN h2n-^Jkn 使化合物4 5 Β ( 2 1 2 m g，1 . 1 mmol )溶解於醋酸乙酯 和甲醇的1 : 2混合物（3 0 mL )中，在1大氣壓的氫氣 氛下在1 〇 %記/碳觸媒（4 2 m g，2 0 w t % )的存在下加以 氫化1小時。過濾，濃縮，以2 - 3 %甲醇一二氯甲院洗 提行快速層離法提純，得到淡黃色固體狀的標題化合物（ -150- (147) (147)200407324 ]4 2 m g，7 9 % )。 LC/MS m/z 170 [M+H”。 45D.(7R，7aS) — 6— (7 〜羥基—i，3 —二合氧基四 氫叱咯並〔1，2 — c〕咪唑—2〜基）d奎啉一 2 -腈 標題化合物係由化合物4 5 C以與在實施例2 E和2 F中 所描述的步驟類似的步驟予以製造。Η P L C : 1 0 0 %于1 . 8 1 分鐘（滯留時間）（條件：Y M C S C 1 8 ( 4 · 6 X 5 0 m m )； 以〇%至100% B洗提，8分鐘分級洗提，3分鐘滯留。（ A=90%水—10%甲醇一 〇.1磷酸和Β=;ι〇%水—90%甲醇 —0 · 1 % 磷酸）；流率 2 · 5 m L / m i η。U V 檢測値 2 2 0 n m ) 。LC/MS m/z 309 [M+H]+。 實施例4 6 (7R，7aS) — 7 —羥基—2— (2 —合氧基一 1，2 —二氫 D奎啉—6 -基）一四氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑—1，3 —二 酮

4 6 A · 6 —硝基一2 —乙醯氧基d奎啉

將化合物45 A ( 5 64 mg，2.96 mmol )之醋酸酐（20 mL )溶液加熱至I 4 5 °C達5小時。冷卻至室溫，濃縮，以 -151 - (148) (148)200407324 二氯甲烷洗提行快速層離法（矽膠）將殘渣提純，得到灰褐 色固體狀的標題化合物（22 7 mg，33% )。 LC/ MS m / z 2 3 3 [M + H] +。 46B.6—硝基—2— D奎諾酮

使化合物4 6 A ( 2 1 0 m g，0.9 0 m m ο 1 )溶解於甲醇（1 0 mL )中，加入碳酸鉀，在室溫下將反應混合物攪拌3 0分 鐘。在減壓下濃縮，以5 - 1 0 %甲醇/二氯甲烷分級洗提 行快速層離法（矽膠）提純，得到粉紅色固體狀的標題化 合物（162 mg，94%)。 L C / M S m / z 1 9 1 [ M + Η ] +。 46C.6 —硝基一Ν —苄基一 2 —喹諾酮

使化合物 46Β ( 50 mg，0.26 mmol )溶解於 DMF ( I ni L )中，加入氟化鉋（1 2 0 m g，0 · 7 9 m m ο 1 )及；基氯（ 0.0 9 mL，0.7 9 mmol )，在室溫下將反應混合物攪拌〗6小 時。在減壓下使反應混合物濃縮，以0 - 5 %醋酸乙酯/二 氯甲烷分級洗提行快速層離法（矽膠）提純，得到標題化 合物（5 7 m g，7 7 % )。 -152- (149) (149)200407324 L C / M S m / z 2 8 1 [ Μ + Η ] +。 4 6 D . 6 —胺基一 N -苄基—2 - D奎諾酮

標題化合物（34 mg )係由化合物46C以與在實施例 4 5 C中所描述的步驟相似的步驟予以製造。 LC/MS m/z251 [M+H]+。 46E, (7R，7aS) — 7-羥基—2— (2 —合氧基—1，2 — 二氫一 N -苄基D奎啉—6 -基）四氫吡咯並〔1，2 - c·〕咪 唑一 1，3 —二酮

標題化合物係由化合物46D以與在實施例2E和2F中 所描述的步驟類似的步驟予以製造。 LC/MS m/z390 [M+H]+。 4 6 F . ( 7 R ? 7aS) — 7 —經基一2 — ( 2 —合氧基一1，2 — 二氫D奎啉—6 —基）四氫吡略並〔1，2 — c〕咪唑—1，3 — 二酮 使化合物 46E ( 80 mg，0.20 mmol )溶解於甲醇（5 -153- (150)200407324 ΙΏ L )中，在 1 j 存在下氫化2 4 ，以 5 — 1 0 %甲 矽膠），得到白 :98 % 于 0.79 ； 4.6x50 mm)； 3分鐘滯留。（。 %水一9 0 %乙腈 測値 2 2 0 n m )。 實施例47 (7R ， 7aS) 咯並〔1，2 — c〕

:氣壓的氫氣氛下在氫氧化鈀（2 0 mg )的 小時。將反應混合物過濾，在減壓下濃縮 醇之二氯甲烷溶液分級洗提將殘渣層離（ 色固體狀的標題化合物（16 mg ) 。HPLC 今鐘（滯留時間）（條件：YMC S C1 8 ( 以0%至100% B洗提，8分鐘分級洗提， ^=90% 水一10% 乙腈—0.1 TFA 和 B = 1 0 一 0.1 TFA) •，流率 2.5 mL / min。UV 檢 LC/MS m/z 300 [M+H]卜。 一 5 — （7 —經基一 1，3 —二合氧基四氫D比 咪唑一 2 -基）聯苯基一 2 -腈 47A.4 -氰基

使商業上耳又 2 · 0 m m ο 1 )溶角’ ’ ，4.0 m m 〇 1 ) 二（三環S基& 熱至1 〇(TC邃1 6 得的3 —氯代—4 —氰基苯胺（3 0 5 m g， 於Ν Μ P ( 8 m L )中’加入氟化鉋（6 〇 8 m g 苯基硼酸（26 8 mg，2.2 mmol )和二氯代 基）銷（73 mg ’ 0. 1 _〇1 )。將反應加 小時。冷卻至室溫，使混合物溶解於醋酸 -154- (151) 200407324 乙酯中，以水（2 x )沖洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓 ，以醋酸乙酯/己烷（1 : 1 )洗提行快速層離法（石夕 純殘渣，得到黃色固體狀的化合物47A ( 371. mg， 。LC/MS m/zl95 [M+H]彳。 47B.(7R，7aS) — 5— (7 —羥基—1，3 —二合 氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑—2 -基）聯苯基一 2 -月賛 標題化合物係由化合物4 7 A以與在實施例2 E禾 所描述的步驟類似的步驟予以製造。Η P L C : 9 6 % 分鐘（滯留時間）（條件：YMC S5 C18 ( 4.6 x5C ;以〇 %至1 〇 〇 % Β洗提，8分鐘分級洗提，3分鐘 (Α=90%水一10%甲醇—0.1%磷酸和Β=10%水 甲醇一 0 . 1 %磷酸）；流率2 · 5 m L / ni i η。U V檢測 nm ) 。LC / MS m / z 3 3 4 [Μ + Η] H 〇 實施例4 8 (7R，7aS) — 4’一 氟代一 5— (7 —羥基— 氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 —基〕聯苯3 腈 下濃縮 膠）提 96% ) 氧基四 口 2F中 T 3.24 )mm ) 滯留。 — 90% 値 22 0 二合

48A.4 —氰基—3— (4 —氟代苯基）苯胺 -155- (152) 200407324

標題化合物係由商業上可取得的3 -氯代- 4 -氰基 _ 苯胺以與在實施例47A中所描述的步驟類似的步騾予以製 造，並且被單離成黃色的固體。 LC/MS m/z213 [M+H]+。 48B.(7R，7aS ) — 4’ —氟代一 5— (7 —羥基—1，3— _ 二合氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑—2—基）聯苯基〜 2 —腈 標題化合物係由化合物48 A以與在實施例2E和2F中 所描述的步驟類似的步驟予以製造。HP LC : 99%于3.32 分鐘（滯留時間）（條件：YMC S5 C18(4.6x50 mm) ;以0%至100% B洗提，8分鐘分級洗提，3分鐘滯留。 (A 二 90% 水一 10% 甲醇—0.1/% 磷酸和 B=10% 水一 90% ^ 甲醇一 0 · 1 %磷醇）；流率2 · 5 m L / m i η。U V檢測値2 2 0 n m ) 。L C / M S m / z 3 5 2 [ Μ + Η ] +。 實施例49 (7R，7 aS ) — 5 — ( 7 —羥基—1，3 —二合氧基四氫吡 咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 —基）一 4，—甲氧基聯苯基—2 —腈 -156- (153) 200407324

49A.4 —氧基一3— (4—甲氧基本基）本月女

標題化合物係由商業上可取得的3 -氯代- 4 -氰基 鲁 苯胺以與在實施例47A中所描述的步驟類似的步驟予以製 造，並且被單離成黃色的固體。 LC/MS m/z225 [M+H]+。 49B.(7R，7aS) — 5 — (7 - 羥基一 1，3 —二合氧基— 四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2-基）一 4’一甲氧基聯苯 基一 2 —腈

標題化合物係由化合物4 9 A以與在實施例2 E和2 F中 所描述的步驟類似的步驟予以製造。HPLC : 96%于3.24 分鐘（滯留時間）（條件：YMC S5 C18( 4.6x50 mm) ;以〇%至100% B洗提，8分鐘分級洗提，3分鐘滯留。 (A=90% 水一10% 甲醇一 0.1% 磷酸和 B=10% 水一 90% 甲醇一 0.1%磷酸）；流率2.5 mL/ min。UV檢測値22〇 nm) 〇 LC/MS m/z 364 [M+H]+。 實施例5 0 -157- 200407324 (7R，7aR) — 7— （7 —經基—1，3 -一合氧基四氣口比 咯並〔，1，2 — c〕咪唑一 2 -基〕苯並〔1，2，5〕噻二唑

50A_4 —氰基一 7 —胺基—苯並噻二唑

將2 _氰基—5 —硝基苯亞二胺（78 mg ’ 0.44 mmol， 以在WO 007 6 5 0 1中所描述的方式予以製造）之亞硫醯氯 (2 mL )溶液加熱至回流達3小時。冷卻至室溫，倒入冰 /水混合物中。加入二氯甲烷，將各層分開，以二氯甲烷 萃取含水層2次。以硫酸鎂乾燥經複合的有機層，在減壓 下濃縮，以5 0 %醋酸乙酯之己烷溶液洗提行快速層離法 (矽膠）將殘渣提純，得到4 一氰基一 7 -硝基苯並噻二 唑。使該噻二唑溶解於醋酸（2 mL )(含有醋酸乙酯（1 mL)和水（0.2 mL)中，加熱至70°C。將鐵粉（78 mg， 1.4 1 mmol) —次地加入，將黑色混合物攪拌20分鐘，冷 卻至室溫。以矽藻土墊過濾，以醋酸乙酯洗提，以飽和碳 酸氫鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。在矽 膠上以2 0 - 7 0 %醋酸乙酯之己院溶液洗提行快速層離法 提純殘渣，得到棕色固體狀的標題化合物（47 mg，67% -158- (155) (155)200407324 50B.(7R，7aR) — 7— （7—羥基—1，3 —二合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑一 2 -基）苯並〔1，2，5〕噻 二唑—4 —腈 標題化合物（1 2.2 mg )係由化合物50A以與在實施 例2E和2F中所描述的步驟相似的步驟予以製造。HP LC :99%于1.57分鐘（滯留時間）（條件：Phenom. Luna。 (4.6x50 mm );以0%至100%B洗提，4分鐘分級洗提 ，1分鐘滯留。（A=90%水一 10%甲醇一0.1% TFA和 B=10% 水一90% 甲醇一0.1% TFA );流率 4.0mL/min 。UV檢測値220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=22.68 分鐘（98% );條件：OD ( 4·6χ 2 5 0 nm );以25%異丙醇 之己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min ; MS ( ES ) m/ z 3 1 6 [ Μ + 1 ] +。 實施例5 1 (7R，7 aR) — 2 —氯代—4一（7 —羥基一 3 —合氧基四 氫吡咯並〔1，2 — c〕咪唑—2 —基）一 3 —甲基苯腈

將 1 ·〇 Μ的三乙基硼氫化鋰之 THF ( 0.5 mL，0.5 mmol)溶液滴狀地加入被冷卻至—78°C的化合物23G ( 150 mg，0.5 mmol )之無水 THF ( 12 mL )溶液中。在一78°C 下 攪拌4小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL )鈍化。將混合 物加溫至〇 °c ’加入3 0 %的過氧化氫水溶液（〜0.5 m L )， -159- (156) (156)200407324 在〇 °C下攪伴3 0分鐘，以二氯甲烷萃取3次。以鹽水沖洗 經複合的萃提物，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮一 整夜。使殘渣（〜120 mg)溶解於無水二氯甲烷中，先後 將三乙基甲矽烷（0.5 mL，3. 1 mmol )，三氟化硼二乙醚 酸鹽（0.5 mL，3.9 mmol )滴狀加入被冷卻至—78t的該 溶液中。在一 78 °C下攪拌2小時，加入三乙基甲矽烷（0.3 mL，1.88 mmol )和三氟化硼二乙醚酸鹽（〇·3 mL，2.35 mmol )，在0°C下攪拌一整夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液（ι〇 mL )鈍化，以二氯甲烷萃取3次。以鹽水中沖洗經複合的 萃提物，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗製的 產物（〜100 mg )。以製備性HPLC提純粗製的產物，得到 3 0 mg產物，以對掌性製備性HPLC進一步提純，得到標題 化合物（9 mg ) 。HPLC : 98%于4.39分鐘（滯留時間） (條件：Zorbax SB C18 (4.6x75 mm);以 0% 至 1〇〇% B，8分鐘分級洗提（a二9 0 %水—1 〇 %甲醇一 0 · 1 %磷酸 和B = 10%水一 90%甲醇—0.1%磷酸）：流率2.5 mL/ min。UV檢測値220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間= 10.59 分鐘（99% );條件：OD ( 4.6 x 2 5 0 nm);以 20% 異丙醇之己烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/min ; MS ( ES )m/z 292 [M + 1]+。 另外，實施例5 1之化合物可以利用以下的次序予以 製造： 5 1 A ·( 2 S，3 R ) — 3 —(叔丁基二甲基矽烷氧基）吡咯 烷一 1，2 —二羧酸1 —叔丁酯2 —甲酯 -160- (157) (157)200407324

在室溫下先後將咪唑（0.35 g，5·14 mmol )，叔丁基 二甲基矽烷基氯（0.43 g，2.83 mmol)加入（2S，3R)— N —叔丁氧羰基一 3 一羥基一 2 —吡咯烷羧酸甲酯（1 D )( 〇·63 g2.56 mmol)之二氯甲烷（12 mL)溶液中。攪拌3 小時，使混合物分佈於水和二氯甲烷之中。以1 Μ磷酸， 碳酸氫鈉和鹽水沖洗二氯甲烷層，以硫酸鎂乾燥，過濾， 在減壓下濃縮。以3 0 %醋酸乙酯/己烷洗提將殘渣層離 (矽膠），得到標題化合物（〇 · 9 1 g )。 LC/MS m/z360 [M+H]+。 51.B(2R，3R) — 3—(叔丁基二甲基矽烷氧基）—2 -羥基甲基吡咯烷- 1 -羧酸叔丁酯

在—78°C 下將 1M 的 Super— Hydride ⑧之 THF(112 mL，1 1 2 mmo])溶液分5次共花1 5分鐘加入（2S，3R ) —3 — （叔丁基一二甲基一甲矽烷氧基）—吡咯烷—1，2 —二羧酸 1—叔丁酯 2 —甲酯（51A) (8.05 g，22.39 m m ο 1 )之T H F ( 9 0 m L )溶液中。將冰浴移走，使溫度升 溫至室溫。經3小時後’將混合物倒入1 L的E1· 1 e n m e y e r 燒瓶中，以冰小心地鈍化（攪拌中），以醋酸乙酯稀釋。 -161 - (158) (158)200407324 將各層分開，以1 Μ磷酸，碳酸氫鈉和鹽水沖洗有機層， 以硫酸鎂乾燥，過濾’濃縮。以二氯甲烷使殘渣稀釋，與 矽膠一同攪拌一整夜，濃縮，以3 0 %醋酸乙酯/己烷洗提 行快速層離法提純，得到淸澄油體狀的標題化合物（6.70 g ) 0 51C.(2S，3R) — 3— （叔丁基二甲基矽烷氧基）—2 — 甲醯吡咯烷一 1 一羧酸叔丁酯

在 〇t：下將Dess— Martin高碘代烷加入（2R，3R) 一 3 — （叔丁基一二甲基一矽烷氧基）一 2 -羥基甲基一毗 咯烷—1 一羧酸叔丁酯（51B ) ( 6.70 g，20.24 mmol )之 二氯甲烷（1 00 mL )中。將冰浴移走，使溫度升溫至室溫 。經2小時後，加入飽和的亞硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水 溶液（各約100 mL)，將混合物劇烈攪拌0.5小時。將各 層分開，先後以飽和的亞硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液 的混合物，鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮 ，得到黃色油體狀的標題化合物（7 · 2 0 g )。 51D.(2R，3R) — N —叔丁氧羰基一 3—(叔丁基二甲 基矽烷氧基）一 2-〔 （3 —氯代—4 一氰基—2-甲基苯基 胺基）甲基〕吡咯烷 -162 (159)200407324

TBSO

在室溫下先後將4一胺基一 2 —氯代一 3 一甲基一苯腈 (3 4 0 mg，2.0 4 mmol )，三醋酸硼氫化鈉（6 3 6 m g ; 3 · 0 mmol )和醋酸（1 80 // L，3 mmol )力口入（2S，3R ) — 3 —( 叔丁基二甲基矽烷氧基）一 2 -甲醯一吡咯烷一 1 一羧酸叔丁 酯（51C ) ( 661 mg，2.0 mmol )之 5% DMF 之二氯甲烷（ 1 0 mL )溶液中。在氮氣氛及室溫下攪拌1 8小時。將三醋酸 硼氫化鈉（424 mg，2.0 mmol)和醋酸（120// L，2 mmol) 加入，攪拌1 8小時。以醋酸乙酯（50 mL )使混合物稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶液（50 ml )沖洗有機層，以硫酸鎂乾 燥，過濾，濃縮。以0至1 5 %醋酸乙酯/己烷在矽膠上洗 提行快速層離法提純，得到標題化合物（605 mg，1.26 mmol，63% ) 〇 MS m/ z480 [M+H]+ 〇 51E.(2R，3R) - 3 - （叔丁基二甲基矽烷氧基）—2 一 〔（3 —氯代一 4 一氰基一 2 -甲基苯基胺基）甲基〕吡 咯烷一 1 -羧酸叔丁酯

0TBS

使（2R，3R) - N—叔丁氧羰基—3—(叔丁基二甲 基石夕院氧基）一2—〔 （3—氯代—4一氰基—2-甲基苯基 •163- (160) 200407324 胺基）甲基〕吡咯烷（5 1 D ) ( 3 5 mg，0.0 7 mmol )溶解 於5 0 % T F A /二氯甲烷溶液中’攪拌2小時’濃縮。使 殘渣溶解於醋酸乙酯中’加入飽和碳酸氫鈉水溶液’劇烈 攪拌0.5小時。將各層分開’以碳酸氫鈉和鹽水沖洗有機 層，以硫酸鎂乾燥，過濾’濃縮’得到黃色薄膜狀的標題 化合物（2 2 m g )。 LC/MS ηι/ζ380 [M+H]+。 51F.(7R，7aR) - 2 —氯代—4— (7 —羥基—3 - 合氧 基四氫吡咯並〔1 ’ 2 — c〕咪唑一 2 —基）一3 —甲基〕一 3 —甲基本臆

O Me Cl 將 1，1 ’ —羰基二咪唑（9.40 mg，0.06 mmol )加入（ 2R，3R) — 3—(叔丁基二甲基矽烷氧基）—2- 〔 （3 —

氯代一 4一氛基一 2 —甲基本基胺基）甲基〕D比略院一 1一 羧酸叔丁酯（51E ) ( 22 mg，0.06 mmol )之丁HF ( 1 mL )溶液中，在室溫下攪拌3日，使混合物回流1小時。以 DBU ( 1 0 // L，0.07 mmol )處理約一半的混合物，將混合物 加熱至回流一整夜。以醋酸乙酯和水使混合物稀釋，將各層 分開。以鹽水沖洗有機層，在減壓下濃縮，以製備性HPLC 提純（Luna CM8，21.2x100 mm，以 60— 100% B(A=90 % 水一10% 甲醇-0.1% TFA 和 B= 10% 水一 90% 甲醇—0.1 % TFA )洗提12分鐘；流率20 mL/ min。UV檢測値220 -164- (161) (161)200407324 nm )，得到主要的尖峰，將產物濃縮，以TFA ( 2 mL )處 理一整夜。濃縮，以製備性HPLC提純（Luna C-18，21·2 X 100 mm，以 40 — 1 00% ( Α = 90% 水-10% 甲醇—〇·1% TFA 和B=10%水—90%甲醇—0.1% TFA )洗提10分鐘；流率 2 0 mL/iinn。UV檢測値220 nm)得到標題化合物（1 mg) 〇 LC/MS m/z 292 [M+H”。 實施例5 2 2 —氯代一 4一 〔3，7 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c 〕咪唑一 2 —基）一 3—甲基苯腈

在室溫下將Dess - Martin高碘代烷（ 0.03 8g，0.086 mmol)加入化合物51 (0.02 g，0.07 mmol)之二氯甲烷（ 0.5 mL)溶液中。攪拌2小時。以碳酸氫鈉（2x 2 mL )， 鹽水沖洗混合物，以硫酸鈉乾燥。使二氯甲烷層蒸發，以製 備性HPLC提純粗製的產物，得到白色粉末狀的標題化合物 (0.01 g ) 。HPLC: 99% 于 1.92 分鐘；條件·· Phenom. Luna C18，（ 4·6 x50 nm );以 〇 至 100% B ; 4 分鐘分級洗提（A = 90% 水一 10% ACN— 0.1% 磷酸和 B=10% 水—90% ACN 一 0.1%磷酸）；流率4 mL / min., UV檢測値220 nm。對掌 性 HPLC : 98% 于 34.2 分鐘；條件：（CHIRALPAK ® 〇D 管 柱4.6 x 2 5 0 mm ;以25%異丙醇之己烷溶液洗提40分鐘， (162) (162)200407324 流率 1 ·〇 mL / mill，uv 檢測値 220 nm ) ； MS ( ES ) m / z 299 [M + 1]H。 實施例5 3 a和5 3 b 2 —氯代一 4 一 （8 -羥基一 1，3 —二合氧基六氫咪唑並 〔1，5 — a〕吼啶一 2 —基）一 3 —甲基苯腈

5 3 A.( ± )—順式—3 —羥基吡啶一 2 —羧酸

OH

K^C02H 氫氧化铑係依照在 Tetrahedron Lett. 1 967，17，1 663 -1 6 64中所描述的步驟予以製造。使3 —羥基吡啶-2 —羧 酸（0 · 5 g，3.6 m m ο 1 )溶解於氫氧化錢水溶液中，以1 : 7的比例加入水。加入氫氧化铑（0 · 2 g )，在7 0 - 8 0 p s i 的氫氣氛下在室溫下將反應混合物攪祥4小時。以矽藻土 墊過濾出觸媒，在減壓下使濾液蒸發，得使白色泡綿體狀 的化合物5 4 A ( 0.5 0 g )。 53B. ( ± )—順式一 3 —羥基哌啶一 2 —羧酸甲酯

使氯化氫氣泡通過被冷卻至〇 °C的3 -羥基-哌啶一 2 羧酸（0.54 g，0.370 mol )之甲醇（1〇〇㈤乙）懸浮液1〇 (163) (163)200407324 分鐘。在室溫下攪拌淸澄溶液4小時，在減壓下謹慎地蒸發 (在濃縮期間白色沈澱物形成）。在真空中將該白色固體乾 燥一整夜，得到非純白色粉末的標題化合物（0.86 g )。 53C.2 —氯代一 4— (8 —羥基—1，3 -二合氧基六氫咪 唑並〔1，5 - a〕吡啶一2 —基）一 3 —甲基苯腈 將二異丙基乙胺（0.178 mL，1.00 mmol)加入被冷卻 至0°C的化合物53B ( 0.20 g，0.77 mmol )之二氯甲烷（3 mL )懸浮液中。在〇 °C下攪拌2 0分鐘，加入化合物2 3 E ( 0.095 g，0.59 mmol)之二氯甲院（1 mL)溶液與4 A分 子篩（〇 · 5 g )，在室溫下將混合物攪拌直到尿素完全生成 (〜2小時）。在室溫下將混合物攪拌直到乙內醯脲完全 生成（〜1 5小時）。在矽膠管柱上以40 %醋酸乙酯/己 烷和5 %甲醇之醋酸乙酯/己烷溶液（1 : 1 )洗提，得到非 純白色粉末的標題化合物（0.11 g) 。HPLC : 99%于1.67-1.79 分鐘；條件：Phenom. Luna C18，(4.6x50 nm);以 0 至 1 0 0 % B ; 4 分鐘分級洗提（A == 9 0 % 水一 1 0 % A C N - 0.1 % 磷酸和B = 10%水—90% ACN — 0.1%磷酸）；流率4 mL/min·, UV檢測値220 nm)。該化合物進一步在對掌性 AD管柱上，以25 %異丙醇之己烷溶液對等洗提，得到白色 粉狀的標題化合物的對掌異構物5 3 a (異構物A ;滯留時間 =14·2分鐘；100% e.e)和對掌異構53b (異構物Β ;滯留 時間二20分鐘；100 % e.e )對掌性 HPLC條件：（ CCHIRALPAK ® AD 管柱 4.6x 2 5 0 mm ;以 25 % 異丙醇之己 -167- (164) (164)200407324 烷溶液洗提30分鐘’流率1 .〇 mL/ min，UV檢測値220 nm );M S ( E S ) m / z 3 2 0 [ M + ] ] + 〇 實施例5 4 (7S，7aS) — 2 —氯代 一4〜（7 一 羥基一 ；！，3一 二合氧 基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2 一基）—3一甲基苯腈

54A.(2S’3S) — 1— (3〜氯代_4 一氰基—2 —甲基苯 基胺基甲醯）一 3 —羥基一吡咯烷一 2 _羧酸甲酯

先後將二異丙基乙胺（〇·23 mL，1 ·3〇 mmol )，異氰 酸鹽2 3 E ( 2 0 0 m g ’ 1 · 0 4 m ηι ο 1 )之二氯甲院（2 m L )懸浮液 加入被冷卻至〇°C的反式一 3〜羥基脯胺酸甲酯鹽酸鹽（2〇7 mg，1.14 mmol)之二氯甲烷（丨.5 mU懸浮液中。將懸浮 液加溫至室溫’攪拌1小時。以水沖洗反應混合物，過濾出 固體沈澱物，在真空下乾燥，得到白色固體狀的標題化合物 (210 mg ) 〇 ]H NMR ( CDsOD ) δ1·98— 2.01(m，lH)， 2.13- 2.17 ( m ^ 1H) ，2.30 ( s，3H)， 3.69 — 3.72 ( m，5H ) ，4.36 ( brs，1H )， -168- (165) 200407324 4.40(brs，lH) ，7.41(d，J=8.80，，1H)， 7.55(d，J=8.23，lH); 】3C NMR ( CD·) 15.88，33.72，45.64 ’ 52.94，65.50 ，74.55 ， 110.62 ， 117.41 ’ 125.65 ’ 132.36 ’ 135.44 ’ 137.83 ’ 1 44.33，1 56.43，1 72.8 8 ; HPLC a)管柱·· Phenominex C18 4.6x50 mm，4分鐘分級洗提，10%甲醇/ 90%水/ 0.1 % TFA至90%甲醇/10%水/ 0.1% TFA ; 1分鐘滯留，4 mL /mm UV檢測値220 nm，2.30分鐘滯留時間；HPLC b)管 柱·· Shimadzu Shim — Pack VP — 〇DS C18 4·6χ 50 mm’ 4 分 鐘分級洗提，10%甲醇/ 90%水/ 0.1% TFA至90%甲醇/ 10%水/ 0.1% TFA，1分鐘滯留；4 mL/ imn，UV檢測値 220 ,nm，2.13分鐘滯留時間（97% ) ; HPLC c )管柱：

Daicel Chiralcel OD 4.6x250 mm，對等的 25% 異丙醇 / 己 院，3 0分鐘，1 m L / m i η，U V檢測値2 2 0 n m，9.0 3分鐘滯 留時間（98%) ;MS(ES)m/z338 [M+H]+。 54B.(2S，3S) — 1— (3 —氯代一4 —氰基—2 —甲基苯 基胺基甲醯）一 3 -羥基一吡咯烷一 2 -羧酸

HO

在室溫下將酯54A( 260 mg，0.770 mmol)之1.6N氫 氧化鈉（20 mL )懸浮液攪拌45分鐘。以1 0%鹽酸使混合 物酸化至pH 2，以醋酸乙酯（3x )萃取。以硫酸鎂使經複 -169- (166) (166)200407324 合的有機層乾燥，過濾，在減壓下使濾液濃縮，得到灰褐色 固體的標題化合物（260 mg )。以製備性HP.LC (逆相式矽 膠，10%甲醇/ 90%水/ 〇·1 % TFA至90%甲醇/ 1 〇%水 /0.1% TF A )將殘渣（5 0 mg )提純，得到無色油體狀的 標題化合物（2 5 m g )。 】HNMR(CD3〇D) 5 2.02 - 2.05 ( m j lH ) ’ 2.17- 2.22 ( m ^ 1H) ，2.35 ( s，3H) ’ 3.7 3 - 3.7 6 ( m，2H ) ，4 · 40 ( br s，1 H )， 4.49(brs，1H) ，7.47(d，J=8.80，1H)， 7.58 ( d，J = 8.25，1H )； 13C NMR ( CDsOD ) 15.83，33.5 9，45.61，69.53，74.73 ，110.40， 117.45， 125.45， 132.34， 137.80， 144.42， 156.50 ，159.95，1723.94 ; HPLC a)管柱：Phenominex 〇DS C18 4.6 x 5 0 m m，4分鐘分級洗提，1 0 %甲醇/ 9 0 %水/ 0.1 % TFA至90%甲醇/10%水/0.1% TFA ; 1分鐘滯留，4 mL / min UV檢測値220 nm，1·97分鐘滯留時間；HPLC b )管 柱：Shimadzu Shim — Pack VP —〇DS C18 4.6x 50 mm，4 分 鐘分級洗提，10%甲醇/ 90%水/ 0.1 TFA至90%甲醇/ 10 %水/ 0.1 % TFA，1分鐘滯留；4 mL / min，UV檢測値 220 nm，1.79分鐘滯留時間（92% ) ; HPLC c )管柱：

Daicel Chii-alcel OD 4.6 x 2 5 0 mm，對等的 25% 異丙醇 / 己 烷，30分鐘，1 mL/ nun，UV檢測値220 nm，6.96分鐘滯 留時間（98%) ;MS(ES)m/z324 [M+H]+。 -170- (167) 200407324 54C.(7S，7aS) — 2 —氯代—4— (7 —羥基-1，3 —二 合氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 一基）—3 一甲基

在室溫下將DCC ( 134 mg，0.649 mmol )，對硝基酚 (180 mg，1.30 mmol)加入酸 54B (210 mg，0.649 mmol )之乙腈（1 5 mL )懸浮液中。使懸浮液回流1小時，冷 卻至室溫，過濾。在減壓下使濾液濃縮，使殘渣溶解於醋 酸乙酯中，以水和鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減 壓下濃縮。以快速層離法（矽膠，醋酸乙酯/己烷，75 : 2 5 )提純殘渣，得到白色泡沬體狀的標題化合物（1 2 1 m g )0 】HNMR(CD3〇D) 5 1.94— 2·05 ( m， lH)，

2.18— 2.22 (s，3H) ，2.24—2.33 (m，lH) ’ 3.34 - 3.40 ( m » 1H ) ，3.67—3.75 (m’lH)， 4.08，4.16(d，J = 6.05，1H) ’ 4.35，4.42 ( m，1H )， 7.33，7.38 ( d，J = 8.25，1H )， 7.70 ( m，1H )； 】3C NMR ( CDsOD ) 15.90，16.1 1，36.95，37.05 ’ 44.88 ，45.06，70.91，70.94，72.46，72.90，115.19，115.53， 116.60，116.66，1 29.30，1 29.46，1 32.74，1 33.03，137.41， -171 - (168) 200407324

137.61，1 38.08，1 3 8.3 7，1 38.42 ’ 1 3 8.53 ’ 1 5 9.69 ’ 1 5 9.97 ’ 172.10，172.43; HPLC a)管柱：Phenominex LUNA C]8 4.6 x50 mm，4分鐘分級洗提’ l〇%甲醇/90%水/0.1% TFA 至 90% 甲醇 / 10% 水 / 0.1% TFA ; 1 分鐘滯留，4 mL / min UV檢測値220 nm，2.32分鐘滯留時間；HPLC b )管柱： Shimadzu Shim — Pack VP —〇DS C18 4.6x50 mm，4 分鐘分級 洗提，10%甲醇/ 90%水/ 0.1 TFA至90%甲醇/ 10%水/ 0.1 % TFA，1 分鐘滯留；4 mL/ min，UV 檢測値 220 nm， 2· 15分鐘滯留時間（100 % ) ; HPLC c )管柱：Daicel

Chiralcel〇D 4.6 x 250 mm，對等的 25%異丙醇/己烷，30 m i η，1 m L / m i η，U V檢測値2 2 0 n m，1 7.6 5分鐘滯留時間 (99%) ;MS(ES)m/z306 [M+H]+。 實施例5 5 2 —氯代一4— 〔 （7S，7aR) — 7 —經基一 3 —合氧基—

四氫一1H —卩比咯並〔l，2— c〕咪哇一2(3H)—基〕—3 一甲基苯腈 HO u

55A.甲基一（2S’ 3S) — 1 — { 〔 （3 —氯代一4 —氨基 一 2 —甲基本基）肢基〕—殘基} — 3 -經基卩比略院一 2 — 羧酸酯 -172- (169) (169)200407324

以Hiuiig氏驗（〇·53 mL，3.04 mmol)處理被冷卻至 〇C的醋1A( 500 mg，2.75 mmol)之無水二氯甲院（1〇 mL)溶液，在〇°c下攪拌30分鐘。以異氰酸鹽23E ( 505 mg，2· 62 mmol )處理該溶液，在室溫下將懸浮液攪拌3小 時。過濾出不溶的固體，使濾液分佈於氯化銨水溶液（6.0 m L )和二氯甲院（3 X 6 0 m L )之中。以鹽水沖洗複合的有 機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓濃縮。使殘渣和不溶的 固體複合，加以層離（矽膠；醋酸乙酯/己烷分級洗提）， 得到白色固體狀的標題化合物（177.2 mg，75.3% ) 。mp 18 9— 191°C。HPLC : 1.72 分鐘（滯留時間）（條件：YMC S-5 C-18 ( 4·6 X 50 mm )，以 0 — 100% B，4 分鐘分級洗提。 (A= 90% 水一10% 乙腈一0.1% TFA 和 B= 10% 水一90% 乙腈一0.1 % TFA );水流率4 mL/ min。UV檢測値220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=22.2 min ( 100% );條件 ：AD ( 4.6 x 2 5 0 mm );以20%異丙醇之庚烷溶液洗提30 分鐘，流率 1 mL / min。MS ( ES ) m / z 3 3 8 [Μ + Η]+。 55Β·甲基一（2S，3S) — 1— { 〔 （3 —氯代—4 —氰基 —2—甲基苯基）胺基〕羰基丨一 3—（叔丁基一二甲基矽 烷氧基）一吡咯烷一 2 -羧酸酯 -173- (170) (170)200407324

以 97%叔丁基二甲基甲砂烷基氯（572 mg’ 3.68 mmol)處理被冷卻至〇°C的化合物55A ( 510.1 mg ’ 1.51 mmol)和咪口坐（516 mg，7·58 mmol)之無水 DMF(2.6 mL)溶液，在0°C下攪拌5分鐘’接著在室溫下攪拌24 小時。加入甲醇（3 · 5 mL ) ’在室溫下將溶液攪拌2 4小 時。使混合物分佈於1 〇 %檸檬酸（5 . 3 mL )和醋酸乙酯（ 3 X 5 0 m L )之中。以鹽水沖洗複合的有機相，以硫酸鈉乾燥 ，過濾，在減壓下濃縮。將漿料層離（矽膠；醋酸乙酯/己 烷分級洗提），得到白色固體狀的標題化合物（732.3 mg， 100% ) ，mp 1 23 — 1 25 t。HPLC : 3.38 分鐘（滯留時間） (條件：YMC S-5 C-18 ( 4.6 X 5 0 mm )，以 0 — 100% B，4 分鐘分級洗提。（90%水—10%乙腈—0.1% TFA和B 二 10% 水一90% 乙腈一0.1% TFA ):流率 4 mL/min。UV 檢測値220 nm )。對掌性HPLC :滯留時間=9.30分鐘（ 98.6%);條件：AD(4.6x250 mm);以 20% 異丙醇之庚 烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL / min。MS ( ES ) m / z 452 [Μ + Η ]—卜。 55C.(2R，3S) — N— (3 —氯代—4 一 氰基一 2 —甲基 苯基）3 —（叔丁基二甲基矽烷氧基）一 2—（羥基甲基） 吡咯烷一 1 —甲醯胺 〜174- (171) (171)200407324

在—25°C 下花 1〇 分鐘將 IN LAN 之 THF ( 1 .34 mL， 1·34 mmol)溶液加入化合物 55B( 300 mg，0.66 mm〇 ㈠ 之無水THF ( 6.7 mL )溶液中。使溶液升溫至〇°C，擾拌 2小時，以水（0.05 mL) ，：15%氫氧化鈉（0.05 m；L)和 水（0 . 1 6 m L )鈍化。使溫度升至室溫，以醋酸乙酷（2 X 4 0 mL)萃取混合物。以鹽水沖洗複合的有機相，以硫g变鈉 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。將非純白色固體層離（砂膠； 醋酸乙酯/己烷分級洗提），得到白色固體狀的標題化合物 (217.2 mg，78% ) 。mp 1 74 — 1 76Τ：。HPLC : 3.23 分鐘（ 滯留時間）（條件：YMC S-5 018(4.6x50 mm)，以〇-1 0 0 % B，4分鐘分級洗提。（a = 9 0 %水—1 〇 %乙腈一 0.1 % TFA 和 B = 10% 水—90% 乙腈—0.1% TFA );流率 4 mL/ min。UV檢測値220 nm )。對掌性HPLC : C :滯留時間= 7.11 分鐘（96.1%);條件：AD(4.6x250 mm);以 20% 異丙醇之庚烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/min。MS ( ES )m / z 4 2 4 [ M + Η ] +。 55D.2 —氯代一 4—〔 （7S，7aR) — 7—(叔 丁基一甲基 矽烷氧基）一 3—合氧基一四氫一；[Η —吡咯並〔1，2— c〕 咪唑一 2— (3H)基〕甲基苯腈 (172) (172)200407324

在 〇C 下以 97% 叔 丁醇紳（104.2 mg; 0.86 mmol)處 理化合物 55C ( 150 mg，0.35 mmol)之無水 THF (4.8 mL )溶液，在〇 °C下攪拌5分鐘。將甲苯磺醯氯（8 1 .6 mg， 0.43 mmol)之無水THF溶液加入該溶液中。在〇°c下將 混合物擾梓 10 分鐘（Taek Heon Kim and Gue — Jae Lee J. Org. Chem. 64，2941 — 2943 ( 1993))。以水（4.8 mL) 使反應鈍化，將冰浴移走，以醋酸乙酯（2 x 1 5 mL )萃取 。以硫酸鈉使複合的有機相乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將 殘渣層離（矽膠；醋酸乙酯/己烷分級洗提），得到白色泡 綿體狀的標題化合物（128.9 mg，90% ) 。HPLC : 3.61分鐘 (滯留時間）（條件：YMC S-5 C-18 ( 4.6 x50 mm )，以 0 —100%B，4分鐘分級洗提。（a=90%水—10%乙腈—0.1 % TFA 和1 B = 10% 水一 90% 乙腈—0.1 % TFA );流率 4 mL/ min。UV檢測値220 nm。對掌性HPLC ··滯留時間= 9.54 分鐘（99.3%);條件：AD(4.6x250 mm);以 20% 異丙醇之庚院溶液洗提3 0分鐘，流率1 m L / m i η。M S ( E S )m / ζ 4 0 6 [ Μ + Η ] + 〇 55Ε.2 —氛代—4 — 〔 ( 7 S 5 7 a R ) — 7 —經基 一 3 - 合氧 基四氫一1H—吡咯並〔1，2 - c〕咪唑—2(3H) —基〕 -176- (173) 200407324 一 3 —甲基苯腈 HO u % ?

CN 在 0°C 下將 1.0M TBAF 之 THF ( 0.3 2 mL，0.3 2 mmol )溶液加入化合物55D ( 1 12.4 mg，0.28 mmol )之無水（ 5.0 mL )溶液中。在〇 t下將溶液攪拌1 〇分鐘，在室溫下 攪拌1 9小時，使溶液分佈於2 5 %氯化銨溶液（7 . 〇 mL ) 和醋酸乙酯（3 X 4 0 m L )之中。以鹽水沖洗複合的有機相 ，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將非純白色固體層 離（矽膠；醋酸乙酯/己烷分級洗提），得到白色固體狀的 標題化合物（77.4 mg，95%) ，mp 148— 149 °C。HPLC: 5 · 4 分鐘（滯留時間）（條件：Z o r b a x C -1 8 ( 4 · 6 x 7 5 m m ) ，以0 — 100% B，8分鐘分級洗提。（A = 90%水—10%甲 醇一0 · 2 %磷酸和B = 1 0 %水—9 0 %甲醇—0 · 2 %磷酸）；流 率2.5 mL/ min。UV檢測値220 nm。對掌性HPLC :滯留時 間=1 9 · 9 分鐘（9 9 · 7 % );條件：A D ( 4.6 X 2 5 0 mm );以 20%異丙S#之庚院溶液洗提30分鐘，流率1 mL/min。MS (ES) m/z 290 [M-H；T。 實施例56 2—氯代—4— (6R，7 aS) — 6 —羥基一 3 —合氧基四氫 吡咯並〔1，2— c〕咪唑一 2(3H) —基〕〜3 —甲基苯腈 -177- (174) (174)200407324

5 6A.4-羥基吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽

標題化合物係由反式一 4 —羥基L —脯胺酸（5 · 〇 g， 3 8.1 mmol)以與在實施例1A中所描述的步驟類似的步驟 予以製造，得到白色的固體（6.97 g，100%) ，mp 164 —166〇C 0 56B.(2S，4R) — 1 — { 〔 （3—氯代—4 —氰基—2 —甲 基苯基）胺基〕一羰基）一 4 —羥基吡咯烷一 2 —羧酸甲酯

標題化合物係由化合物5 6 A ( 3 0 0 m g，1 · 6 5 m m ο 1 )和 異氰酸鹽23E ( 312 mg，1.62 mmol)以與在實施例55A中 所描述的步驟類似的步驟予以製造，得到白色泡綿體（ 375.6 mg，69%) 。HPLC : 1 · 6 8 分鐘（滯留時間）（條件 ：YMC S-5 C-18 ( 4.6x250 mm) ’以 0 - 100%B，4 分鐘分 級洗提。（A = 90% 水一 10% 乙腈一 〇·1% TFA 和 B = 10% 水—90%乙腈一 0.1% TFA );流率4 mL/ min。UV檢測値 2 20 nm。對掌性HPLC :滯留時間=12.92分鐘（98.9% ); -178- (175) (175)200407324 條件：AD ( 4.6x 2 5 0 mm );以20%異丙醇之己烷溶液洗提 30 分鐘，流率 1 mL/min。MS ( ES) m/z 3 3 8 [M+ Η]*。 56C.(2S，4R) — 1— { 〔 （3 —氯代一 4一氰基—2 —甲 基苯基）胺基〕一羰基} 4一 （叔丁基二甲基矽烷氧基） 吡咯烷一 2 —羧酸甲酯

標題化合物係由化合物56B ( 1 50 mg ’ 〇·44 mm〇l )以 在化合物5 5 B中所描述的步驟類似的步驟予以製造，得到 白色固體（156.3 mg，79%) 。mp 129 - 131°C。HPLC: 3.38 分鐘（滯留時間）（條件：YMC S-5 C-18( 4·6χ250 mm )，以0 — 100% B，4分鐘分級洗提。（A二9〇%水—1〇 % 乙腈一0.1% TFA 和 B= 10% 水—90% 乙腈 ~ 〇·1% TFA );流率4 m L / m i η。U V檢測値2 2 0 n m。對掌性Η P L C :滯 留時間=9.80 分鐘（99.9% );條件：AD ( 4,6 X 2 50 mm ) ;以20%異丙醇之庚烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/nun 〇 MS (ES) m/z452 [M+H]+。 56D.(2S，4R) — N— (3 —氯代—4 一 氰基〜2 —甲基 苯基）一4—(叔丁基二甲基矽烷氧基）一 2—（羰基甲基 )吡咯烷一 1 一甲醯胺 -179- (176) (176)200407324

在 〇t：下將2M四氫化硼鋰之 THF ( 0.24 ml，〇·48 mmol )溶液滴狀地加入化合物56C ( 145 mg，0.32 mmol ) 之無水 THF(3.0 mL)溶液中（Terry Rosen et al·，J·

Med. Chem. 3 1(8) ，：1598-1611 (1988))。在 〇〇C 下

將溶液攪拌2.5小時，以1 ·〇Μ碳酸鉀（1 ·0 mL)鈍化’ 以醋酸乙酯（2 X 2 5 mL )萃取。以1 Μ碳酸鉀，鹽水沖洗複 合的有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘渣 層離（矽膠；醋酸乙酯/己烷分級洗提），得到白色固體狀 的標題化合物（125.4 mg，93% ) 。mp 169 - 171 °C。HPLC :3.31 分鐘（滯留時間）（條件·· YMC S-5 C-18 (4.6x250 mm )，以0 — 100% B，4分鐘分級洗提。（A = 90%水一 1〇 % 乙腈— 0.1 % TFA 和 B= 10% 水一90% 乙腈一0.1% TFA );流率4 mL/ min。UV檢測値220 nm。對掌性HPLC :滯 留時間二 7.01 分鐘（99.96 % );條件：AD ( 4·6 x 2 5 0 mm );以20%異丙醇之庚烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min。MS (ES) m/z 424 [M+H]+。 56E.2 —氯代一4—〔 （6R，7aS) —6—（叔丁基二甲基 矽烷氧基）一 3 —合氧基四氫一 1H—吡咯並〔1，2— c〕咪 唑一 2(3H) —基〕一 3 —甲基苯腈 -180- (177) (177)200407324

標題化合物係由化合物56D ( 124 mg，0.29 mmol)以 與在化合物1 E中所描述的方式類似的方式予以製備，胃 到無色的漿料 （1〇4·9 mg，89% ) 。HPLC : 3.58分鐘（ 滯留時間）（條件：YMC S-5 C- 1 8 ( 4.6 x 2 5 0 mm )，以 100% B，4分鐘分級洗提。（A = 90%水一 10%乙腈—〇.1% TFA 和 B=l〇% 水—90% 乙腈—0.1% TFA );流率 4 mL/ nnn。UV檢測値220 nm。對掌性HPLC :滯留時間=12<53 分鐘（99.96% );條件·· AD ( 4·6 x 250 mm );以 20% 異 @ 醇之庚烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/ min。MS ( ES ) m / z 406 [Μ + Η] +。 56F.2 —氯代—4— 〔 （6R，7aS) — 6 —羥基—3- 合氧 基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑—2— (3H)—基〕一3〜 甲基苯腈

標題化合物係由化合物56E( 95.9 mg，0.24 mmol) 以與在化合物1 E中所描述的方式類似的方式予以製造， 得到白色泡綿體（69.8 mg，100% ) 。：HPLC : 1.66分鐘（ 滯留時間）（條件.YMC S-5 C-18 (4.6x250 mm) ’ 以 〇 -100% B，4分鐘分級洗提。（A = 90%水—10%乙腈〜0.1% «181 - (178) 200407324 TFA 和 B = 10% 水一 90% 乙腈—0·1 % TFA );流率 4 mL/ min。UV檢測値220 nm。對掌性HPLC :滯留時間=15.42 分鐘（100% );條件·· AD ( 4.6 x 2 5 0 mm );以 20% 異丙 醇之庚烷溶液洗提30分鐘，流率1 mL/min。MS ( ES) m / z 2 9 0 [ Μ - Η ]。 實施例5 7 (7S，7aS) — 2-氯代—4— (7 —趨基一 3 —合氧基四 氫吡咯並〔1，2—c〕咪唑—2 —基一 3-甲基苯腈 HQ Η

將 LAH( 620 mg，16.34 mmol)分 2 次加入（7S， 7aR) —2 —氯代一 4— (7—羥基—1，3-二合氧基四氫吡 咯並〔1，2— c〕咪唑一2 —基）一3 —甲基苯腈（23C)( 5.00 g，16.3 6 mmol )之 THF ( 164 mL)懸浮液中。經過 3〇分鐘，將下列物質徐徐地加入使反應鈍化··水（0.62 mL )之 THF ( 2 mL )溶液，1 5 %氫氧化鈉水溶液（1 · 8 6 mL)，水（1 ·86 mL )之 THF ( 2 mL )溶液。攪拌 1 5 分 鐘，以矽藻土過濾，以醋酸乙酯沖洗，在減壓下濃縮，得 到黃色泡綿體（4 · 4 5 g )。使泡綿體溶解於二氯甲烷（ 142 mL)中，冷卻至一78 °C。加入三乙基甲矽烷（4.50 mL，28.17 mmol)和三氟化硼乙醚酸鹽（3.60 mL，28.41 mmol)，將冰浴移走。攪拌1 · 5小時，將混合物倒入飽和 -182- (179) (179)200407324 碳酸氫鈉水溶液中，將各層分開。以硫酸鎂使有機層乾燥 ，過濾，在減壓下濃縮，以製備性Η P L C ( Y M C 0 D S C -1 8 ，30x250 mm，以 50-7〇%Β(Α=90% 水—10% 甲醇—0.1 % TFA和Β = 10%水一90%甲醇一0.1 TFA)洗提30分鐘 ，流率20 mL/ min。UV檢測値220 mm )提純，得到白色 固體（約1 g)。以幾種晶析法提純該固體（先以甲醇/水 ，接著乙醇，直到以1H NMR分析純度> 99% )，得到白色 針狀的外消旋產物（23 6 mg )。將該產物（28 mg )以對掌 性製備性HPLC提純（Chiracel〇D，5 x50 cm以20%異丙醇 /己焼，流率=5 6 m L / m i η，U V檢測値2 2 0 n m )得到5 7 ( 6.8 mg )(對掌性ΗPLC :滯留時間=1 0·68 分鐘；Daice 1 Chkalcel〇D，4.6 x 2 50 mm，以20%異丙醇之己烷溶液洗提 3 0 分鐘，流率 1 m L / m i η，U V 檢測値 2 2 0 n m ; L C / M S m / ζ292 [Μ+ 1]+ )，將1 1·5 mg的白色固體以對掌性製備 性HP LC提純，接著以製備性HP LC提純，得到標題化合 物（3.3 mg )(對掌性 HPLC :滯留時間=12.91分鐘； Daicel Chiralcel OD 4.6 x 2 5 0 mm，以 20% 異丙醇 / 己烷洗 提30分鐘；流率1 mL/ min，UV檢測値220 mn〇 。 LC/MS m/z 292 [M + ]]+。 實施例5 8 (7R’ 7aR)—氯代一4 — (7 —經基一7a-甲基 一 3 — 合氧基四氫吡咯並〔1，2- c〕咪唑一 2 —基）一 3 —甲基 -183- 200407324 苯腈

5 8 Α· ( 2S，3R ) — 3 —(叔丁基二甲基矽烷氧基）一 2 —甲基D比略院一1，2 —二殘酸1 一叔丁醋—2 一甲醋

先後將咪唑（284 mg 4·17 mmol)，叔丁基二甲基甲 石夕院基氯（1·〇5 g，6.95 mmol)加入（2S，3R) - 3-經 基一 2 —甲基吡咯院一 1，2 —二羧酸1 一叔丁酯—2 —甲酯 (25A) (362 mg，1.39 mm〇l)之二氯甲烷（4 mL)溶液 中。攪拌一整夜，使混合物分佈於水和二氯甲烷之中。以 1 Μ磷酸（2x )和鹽水沖洗二氯甲烷層，以硫酸鎂乾燥， 過濾，在減壓下濃縮。在矽膠上以3 0 %醋酸乙酯/己院 洗提將殘渣層離，得到白色固體狀的標題化合物（45 6 mg )° 58B.(2R，3R) — 3—(叔丁基二甲基矽烷氧基）—2 —羥基甲基一 2 —甲基吡咯烷一 1 一羧酸叔丁酯

在一78°C 下將 1M 的 Super — Hydi.ide ® 之 THF(14.5 -184- (181) (181)200407324 mL，14.5 0 mmol)溶液花 15 分鐘 3 次加入（2S，3R) — 3 一（叔丁基二甲基矽烷氧基）一 2 —甲基吡咯烷一 1，2 -二殘酸 1—叔丁酯—2 —甲酯（58A) ( 1.08 g » 2.90 mmol )之THF ( 1 2 mL )溶液中。經過1 0分鐘，將冰浴移走， 加溫至室溫，攪拌1 8小時。再次使反應冷卻至一 7 8 t， 加入S u p e r — H y d r i d e ® ( 7 m L )。攪拌2 4小時，將混合 物倒入1 L的Erlenmeyer燒杯（含有冰水）中，以醋酸乙酯 稀釋。將各層分開，以1Μ憐酸（2 X )，碳酸氫鈉和鹽水沖 洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以二氯甲 烷使殘渣稀釋’與矽膠攪拌1 〇分鐘’在減壓下濃縮，以快 速層離法以20 %醋酸乙酯/己烷洗提提純，得到淸澄油體 狀的標題化合物（〇 · 5 4 g ) 。M S m / z 3 6 4 [ M + Η ] +。 58C.(2R，3R) — 〔3—(叔丁基二甲基矽烷氧基）— 2 一甲基吡略烷一2 —基〕甲醇三氟醋酸鹽

將（2R，3R ) — 3 — （叔丁基二甲基一矽烷氧基）一 2 一羥基甲基—2 -甲基吡咯烷一 1 _羧酸叔丁酯（5 8 B )( 269 mg，0.78 mmol)之 17% TFA / 二氯甲院（6 mL)溶 液攪拌3 0分鐘。使混合物濃縮，得到棕色的油體（3 3 4 mg) 。LC/MS m/z246 [M+H]+。 58D.(2R，3R) — 3 — （叔丁基二甲基矽烷氧基）一2 -185- (182) (182)200407324 —羥基甲基一 2 —甲基吡咯烷一】一羧酸（3 一氯代一 4 一氰 基一 2—甲基一苯基）一醯胺

在〇°C下先後將分子篩，Hunig氏鹼（0.21 mL，1.22 mL )加入（2 R，3 R ) -〔 3 - （叔丁基二甲基矽烷氧基） —2 —甲基吡咯烷—2 -基〕甲醇三氟醋酸鹽（5 8 C ) ( 167 mg，0.61 mmol)之二氯甲烷（2.5 mL)溶液中。攪拌15 分鐘，加入2 —氯代一 4 —異氰氧基—3 —甲基苯腈（23A )，將冰浴移走。經過1 0分鐘，攪拌2小時，以水和二 氯甲烷稀釋。將各層分開，以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂 乾燥，過濾，濃縮。以製備性HPLC提純（Luna C-18， 2 5 0 x 2 1.2 mm，以 60 — 100% B ( A = 90% 水—10% 甲醇一0.1 % TFA 和 B=l〇% 水—90% 甲醇—0.1% TFA)洗提 15 分 鐘；流率10 mL/ min ; UV檢測値220 nm )，得到白色膜 狀的標題化合物（17 mg) ( LC/ MS m / z 4 3 8 [M+ H] + ) 及白色固體狀的二醯化產物（80 mg) (LC/MSm/z 6 3 0 [ Μ + Η 广）。使二醯化產物（8 0 m g，0 · 1 3 m m ο I )溶 解於乙醇（2 m L )中，在室溫下以2 1 %乙醇鈉（4 8 // L ’ 0.13 mmol )處理4小時。在減壓下濃縮’以水和醋酸乙酯 稀釋。將各層分開’以1 N鹽酸使含水層酸化’以醋酸乙酯 萃取。以鹽水沖洗複合的有機層；以硫酸鎂乾燥’過濾’在 減壓下濃縮。以製備性HPLC提純殘澄（Luna C·】8 ’ 100x -186- (183) 200407324 21.2 mm，以 40 — 1 00 % B ( A = 90 % 水一1 0 % 甲醇一 0·1 TFA和B= 10%水一 90%甲醇一0.1% TFA)洗提10分鐘； 流率20 mL/min; UV檢測値220 nm)，得到白色膜狀的 標題化合物（4 3 mg ) 。L C / M S m / z 4 3 8 [ M + Η ] 1。 58E.(7R，7aR) - 4 - ( 〔7—(叔丁基二甲基矽烷氧

基）一 7a —甲基一 3 -合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑 —2 —基〕—2 —氯代一3_甲基—苯腈

在〇°C下先後將1M叔丁醇鉀之THF(0.24 mL，〇·24 mmol )溶液，對甲苯磺醯氯（22 mg，0· 1 2 mmol )之THF (0.5 m L )溶液加入（2 R，3 R ) — 3 _ (叔丁基二甲基矽 烷氧基）一 2 —羥基甲基一 2 —甲基吡咯烷一1 一羧酸（3 — 氯代—4 —氰基一 2 -甲基一苯基）—醯胺（58D) (43

m g，0 · 1 0 m m ο 1 )之T H F ( 1 m L )溶液中。經過1 0分鐘， 加入叔丁醇鉀（50 // L )和對甲苯磺醯氯（3 mg )。經過 1 0分鐘，以水和醋酸乙醋稀釋，將各層分開。以鹽水沖洗 有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以製備性HPLC提純 (Luna C-18，100 χ2 1·2 mm，以 60 - 1 00% B ( A = 90% 水 — 10% 甲醇一0.1% TFA 和 B=10% 水—90% 甲醇—0.1% TFA)洗提12分鐘；流率20 mL/min ; UV檢測値22 0 nm )，得到標題化合物（17 mg ) 。LC/ MS m/ z 420 [Μ + Η ] +。 -187- (184) (184)200407324 58F.(7R，7aR) — 2 —氯代一 4— (7 —羥基—7a —甲基 一 3 —合氧基四氫吼略並〔1，2— c〕咪卩坐一2_基）一3 — 甲基苯腈

將醋酸（100//L)和 1M TBAF 之 THF(122#L，0.12 mmol)溶液加入（7R，7aR) — 4—〔7—(叔丁基二甲基石夕 院氧基）一7a —甲基一 3 —合氧基四氫卩比略並〔1，2— c〕咪 唑一2 —基〕一2 —氯代一 3 —甲基苯腈（58E )( 17 mg， 0.04 mmol )之THF ( 2 mL)溶液中。在室溫下攪拌1 1小時 ，加入TBAF溶液（100 // L)，攪拌6小時，加入TBAF ( 200 // L )。攪拌一整夜，加入 TBAF(l〇〇#L) ’攪拌 1.5 小時。以飽和氯化銨水溶液使反應鈍化，以醋酸乙酯萃取。 以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾’在減壓下濃縮。 以製備性HPLC提純殘渣（Luna C-1 8，1 〇〇 X 2 1 .2 mm，以4〇 —100% B(A 二 90% 水一10% 甲醇一 0.1% TFA 和 Β=ι〇% 水— 90%甲醇一0.1 % TFA)洗提10分鐘；流率20 min ; UV檢測値220 nm )，得到標題化合物（1 1 m g )。 LC/MS m/z 306 [M+H]+。 實施例5 9 (7aR) — 2—氯代一3 —甲基〜4 一 （7a —甲基一 3，7〜 一合氧基四氫吼略並〔1，2— c〕咪D坐一 2—基）苯腈 ~ 188- (185) 200407324

O Me Cl 在一78°C 下將 DMS_0(17//L，〇·25 mmol)加入 2以的 草醯氯（68//L，0·13 mmol)之二氯甲烷（2 mL)溶液中。 經過20分鐘’加入（7R ’ 7aR) — 2 —氯代一 4— ( 7-羥基 —7a —甲基—3 —合氧基四氫吡略並〔1，2— c〕咪唑—2 -基）一3 — 甲基苯腈（58F) (17 mg，0.06 mmol)之二氯甲 烷（1 mL )溶液。在—78°C下經過20分鐘，加入三乙胺（ 62 # L，0.47 mmol )，將冰浴移走，攪拌20分鐘。加入水 ，將各層分開。以鹽水沖洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾， 濃縮。以製備性HPLC提純殘渣。（YMC〇DS C-18，1〇〇 x20 mm，以 30—80% 水 _10% 乙睛—0.1% TFA和B二10%水一 90%乙腈一0.1% TFA )洗提15分鐘； 流率20 mL/ nun ; UV檢測値220 nm )，得到白色固體狀的 標題化合物（6.3 mg ) 。LC/ MS m / z 629 [2M + 23]+。 實施例6 0 (7 R 5 7 a R ) — 2 —氯代—4— (7 —經基一7a—甲基—1 ，3 —二合氧基四氫吡咯並〔1，2 - c〕咪唑一 2 —基）一 3 一甲基苯腈

Ο Me Cl 60A. (2R，3R) — 3—(叔丁基二甲基矽烷氧基）—2 -189- (186) 200407324 一甲基吡咯烷—1，2 —二羧酸1 —叔丁酯—2 —甲酯

在—78°C 下將 1 .8 M LDA ( 0.6 6 mL，1 · 1 9 mmol )溶 液加入（2 S，3 R ) — 3 —（叔丁基二甲基矽烷氧基）吡咯 烷一 1，2 —二羧酸1一叔丁酯2-甲酯（51六）（195]^ ，0.54 mmol )之THF ( 6 mL )溶液中。在一 7 8 °C下攪拌 1 · 5小時，在一 3 0 °C下攪拌〇 . 5小時，冷卻至一 7 8 °C，加 入碑代甲院（〇·2 mL，3.21 mmol)。在一 78°C下將混合物 攪拌1小時，在—2(TC下攪拌4小時。加溫至室溫，加入 水和醋酸乙酯，將各層分開。以鹽水沖洗有機層，以硫酸 鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。以製備性HP LC將殘渣提 純（Luna C-18，21.1x100 mm，以 75 — 100% B(A=90% 水一10% 甲醇一 0.1% TFA 和 B=10% 水—90% 甲醇—0.1% T F A )洗提1 2分鐘；流率2 0 m L / m i η ; U V檢測値2 2 0 n m )，得到標題化合物（36 mg ) 。LC/ MS m / z 3 74 [Μ + Η]+ 〇 60B.(7R，7aR) — 4—〔7—(叔丁基二甲基石夕院氧基 )一 7a —甲基一1，3 —二合氧基四氫吡咯並〔；[，2— 〇〕 咪Π坐一 2 —基〕一 2—氯代—3 —甲基一 1 一苯腈 TBSO Ο

0 Me Cl -190- (187) (187)200407324

在室溫下將（2 R，3 R ) 一 3 一 （叔丁基二甲基矽烷氧 基）一 2 —甲基一吡略烷一 1，2 — 一羧酸1 一叔丁酯一 2 — 甲酯（60A ) ( 52 mg，〇·14 mmo1 )之二氯甲烷（U mL )和T F A ( 〇 . 5 m l )溶液攢拌2小時。在減壓下濃縮’在 真空中乾燥。使殘渣溶解於二氯甲烷（1 · 5 mL )中，加入 Huning氏鹼（60//L，0.35 mmol)。在室溫下攪拌1〇分鐘 ，加入2 —氯代一 4 —異氰氧基—3-甲基苯腈（34 mg，0.18 mmol )，在室溫下攪拌一整夜。以DBU(40//L，0.27mmol )處理反應混合物，在室溫下攪拌4小時，在減壓下濃縮。 以層離法（矽膠）以3 0 %醋酸乙酯之己烷溶液洗提將殘渣 提純，得到標題化合物（54 mg )。 LC/MS m/z434 [M+H]+。 60C.(7R，7aR) — 2— 氯代一4一 （7 —淫基一7a—甲基 —1，3—二合氧基四氫吡咯並〔1，2— c〕咪唑—2 —基） 一 3 —甲基苯腈

將在塑膠瓶中的（7R，7aR) — 4— 〔 7—(叔丁基二 甲基矽烷氧基）—7a-甲基—1，3一二合氧基四氫吡咯並 〔l，2〜c〕咪唑一 2 —基〕一 2 —氯代一 3 —甲基苯腈（ 60B) (32 mg，0.07 mmol)之 THF(2mL)溶液冷卻至0 °C。加入HF /吡咯錯合物（0.12 mL)，在〇。(：下攪拌1 小時’在室溫下攪拌一整夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液 -191 - (188)200407324 和二氯甲烷。將各層分開，在減壓下使有機層濃縮。以層 離法（矽膠）以7 5 %醋酸乙酯之己烷溶液洗提純殘渣， 得到標題化合物（1 6 mg ) 。LC / MS m / ζ3 20 [Μ + Η]—1。

-192-

Claims (1)

1. (1) (1)200407324 拾、申請專利範圍 κ 一種能夠調節雄激素受體之藥學組成物，其包含 式I之化合物

   其中 I係選自下列基團之中：氫，烷基或經取代的院基， 烯基或經取代的烯基，芳烷基或經取代的芳烷基，c〇2Rz ，CONR4R4，和 ch2OR4 ; R2和R21係獨立選自下列基團之中：氫，燒基，經取 代的烷基，OR3，SR3，鹵素，NHR3，NHC〇R4，nhc〇2Rz ，nhconr4r4•和 NHS02R4 ; R2和R2 ’中的至少一個爲氫或院基，除下列不同以外 :當R3不爲氫時，112和r2，可以皆爲〇r3 ; 在各種官能基中的R3係獨立選自下列基團之中：氫， 烷基或經取代的烷基，CHF2，CF3和COR4 ; 在各種官能基中的R4和R4 ’係獨立選自下列基團之中 :氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基 或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基’芳烷基或經 取代的芳烷基，芳基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代 的雜芳基； -193- (2) (2)200407324 R5和R’係獨立選自下列基團之中··氫，烷基或經取 代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基和經取代的炔基， 環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基，芳 基或經取代芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基，其中^和 R’中的至少一個爲氫，或1和，可以—起形成連接下列 基團的雙鍵：氧，硫，NR7或CR7R7，； 以和R’係各自獨立選自下列基團之中：氫，烷基或 經取代的烷基，烯基或經取代的烯基’炔基或經取代的炔 基，環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基 ，方基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基，其 中6和R6中的至少個爲氫，或R6和R6，可以一起形成連 接下列基團的雙鍵：氧，硫，^卜或CR7R7,； 心和R/係各自獨立選自下列基團之中：氫，Ο、，烷 基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代 的炔基，環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳 烷基，芳基或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基 G爲一種芳基，雜環基或雜芳基，其中該基團爲單環 或多環的基團，並且該基團被一種以上的選自下列基團之 中的取代基任意取代：®，鹵素’ CN，cf3，0R4，c〇2R4 ，NH4R4’ ’ c〇NR4R4’ ’ cH2〇R4，烷基或經取代的烷基， 細基或經取代的烯s，炔基或經取代的炔基，環烷基或經 取：的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基，芳基或經取代 的芳基和雜芳基或經取代的雜芳基； -194- (3) (3)200407324 W 係選自（CR6R6,） ，（：（ r6 ) or3，C ( R6 )( nr4r4，）， n爲1或2 ; 包括全部的前藥酯類，藥學上可接受的鹽類和立體_ 構物類，條件是： (a )當R5和R〆和/或汉6和r6，形成連接CR7R7·的雙_ ，當或R7’爲〇R4時，則R4爲氫； (b )排除下列狀況同時存在的化合物： R2 或 R2’ 爲氫，OR3，鹵素，NHCOR4，NHC02R4， NHC〇NR4R4,或 nhso2r4 ; R5和R ’爲氫或形成連接氧或硫的雙鍵； R6和R’爲氫，.院基或經取代的烷基，敗基或經取代 的燒基，炔基或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基 ’芳烷基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的芳基，或雜 方基或經取代的雑芳基，其中R0和Re，中的至少一個爲氫 ，或R6和R〆一起形成連接下列基團的雙鍵：氧，硫，或 NR7 ; R7爲氫，烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基 ，炔基或經取代的炔基，環烷基或經取代的環烷〜 方坑 i或經取代的方烷基，芳基或經取代的芳基，或雜芳基或 經取代的雜芳基； $ G具有下列結構： •195- ^13 (4) ^13 (4)200407324

   其中 R ! 3係選自下列基團之中：氫，氰基，硝基，_素， 雜環基，〇Rl4，C02R15 , CONHRl5，COR15，s ( 0) PR】5 ，S02NR15R15’，NHCOUNHSC^Ru ; R m獨立地選自下列基團之中：氫，院基或經取代的 烷基，CHF2，CF3和 COR】5 ; R 1 5和R 15 ’獨立地選自下列基團之中：氫，烷基或經取 代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的炔基， 環烷基或經取代的環烷基，雜環院基或經取代的雜環烷基 ’芳院基或經取代的芳烷基，或芳基或經取代的芳基，雜 芳基或經取代的雜芳基和氰基； A和B各選自下列基團之中：氫，鹵素，氰基，硝基 ，院基或經取代的院基和〇 R ^ 4 ; P爲〇至2的整數。 2 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中式j化 合物中G係選自下列之基團：

   -196· (5) 200407324 其中 R8，R9，R]〇和Rh各自選自下列基團之中：氫，n〇2 ，CN，CF3，〇R4，c〇2R4 5 NR4r- , C〇NR4R4,，ch2〇R4 ，烷基或經取代的烷基’烯基或經取代的烯基，炔基或經 取代的炔基’環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代 的芳烷基，芳基或經取代的芳基，雜芳基或經取代的雜％ 基； *方 A至F各自選自n或CR9之中；

   J’ K’ L，p和Q各自選自下列基團之中： 】2，0，s SO，S02 或 CR〗2R】2，； R12和Rl2’各自選自鍵或Rl之中； m爲0或1。 其中式I化 3 .如申請專利範圍第2項之藥學組成物 合物中 R!爲氫或烷基； R2爲R2’爲羥基；

   R5和R，爲氫或一起形成連接氧或硫的雙鍵； R 6和R 6 ’ 一起形成連接氧或硫的雙鍵。 4.如申請專利範圍第2項之藥學組成物，# 其中式I化 合物中R 8爲氰基。 其中式I化 5.如申請專利範圍第1項之藥學組成物 合物係選自： -197- 200407324

   6 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中式I化 合物係選自：

   7. —種式111之化合物 -198- (7) 200407324

   其中 R〗係選自下列基團之中：氫’院基或經取代的院基， 烯基或經取代的烯基，芳烷基或經取代的劳 " 4 J 万 k 基，c 〇 2 R ’ CONR4R4,和 CH20R4 ; R2和R2,各自選自下列基團之中··氫 ^ 心基，經取代 的院基，⑽3，SR3,鹵素，腿4，NHC〇R4，Nhc()2R4, NHCONR4R4，和 NHS02R4 ; R』R2，中的至少—個係氫或院基，除下列以下：當 R3不爲氫時，則112和R3可以皆爲0R3 ; 心各自選自下列基團之中：氫’院基或經取代的院基 ，CHF2，cf3 和 c〇r4 ; 之 R顧4’各自選自下列基團之中：氫，燒基或經取代 的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的炔基，環 k基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代的芳烷基，芳其 或經取代的芳基，和雜芳基或經取代的雜芳基； " X和γ各爲氧或硫； G係芳基，雜環基或雜芳基’其中該基團爲單環的或 多環的’ Μ且該基團被一種以上的選自下列基團之中的取 代基任蒽取代：氫，鹵素，CN，cf3，0R4，c〇2R4， NR4R4 ，C〇NR4R4’ ’ CH2〇R4，烷基或經取代的烷基，烯 基或經取代的烯基’块基或經取代的炔基，環烷基或經取 ‘199- (8) (8)200407324 代的環院基’芳院基或經取代的芳烷基，芳基或經取代的 芳基，雜芳基或經取代的雜芳基； W選自下列基團之中：（Cr6r6,） ，c ( R6 ) 0R3， C ( Re) ( NR4R4,）， n爲1或2 ; 以及包括全d的則樂酯類，藥學上可接受的鹽類和立 體異構物類， 條件是： (a)排除下列狀況同時存在的化合物： R2 或 R2’爲氫，〇R3，鹵素，NHCOR4，NHC〇2r4， NHCONR4R4 丨或 NHS02R4 ; G具有下列結構：

   其中 R!3係選自下列基團之中：氫，氰基，硝基，_素， 雜 i哀基，orm，co2RI5，⑶NHRi5，s ( q R S02NR15R15· , NHC〇R15^n NHSO2R15 *> R】4各自選自下列基團之中：氫，烷基或經取代 基，chf2，cf3 和 COR】5; /广5和：15,各自選自下列基團之中：氫，院基或經取代 的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經取代的炔基，環 烷基或經取代的環烷基，雜環烷基或經取代的雜環烷其， -200- 200407324 Ο) 方丨元基或經取代的芳j：完基，芳基或經取代的芳基，雜芳基 或經取代的雜芳基，和氰基； A和B各選自下列基團之中：氫，鹵素，氰基，硝基 ’烷基或經取代的烷基和0 R ! 4 ; P爲0至2的整數。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中g係選自：

   其中 R8’ R9，Rio和R!】各自選自下列基團之中：氫，n 0 2 ，CN，CF3 , OR4，CO2R4，NR4R4’，CONR4R4’，CH2OR4 。烷基或經取代的烷基，烯基或經取代的烯基，炔基或經 取代的炔基，環烷基或經取代的環烷基，芳烷基或經取代 的芳烷基，芳基或經取代的芳基和雜芳基或經取代的雜芳 A至F各自選自N或CR9之中； J，K，L，P和Q各自選自下列基團之中：NR12，〇，s SO，S02 或 CR]2R12，； R】2和各自選自鍵或L之中； m爲0或1。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中 R!爲氫或烷基； R2爲R2’爲羥基。 - 201 - (10) (10)200407324 1 〇 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中R8爲氰基 〇 11.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其進一步 含有生長促進劑。 1 2. —種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項所 定義之化合物及至少一種選自下列之治療劑：其他之式I 化合物，副甲狀腺激素，二磷酸鹽類，雌激素，睪酮，黃 體酮，選擇性雌激素受體調節劑，生長激素促分泌劑，生 長激素，黃體酮受體調節劑，抗糖尿病劑，抗高血壓劑， 抗炎劑，抗骨質疏鬆劑，抗肥胖劑，強心苷，膽固醇降低 劑，抗抑鬱劑，抗焦慮劑，促合成代謝劑，及仿甲狀腺激 素。 1 3 ·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其係用於 哺乳動物以治療或延緩病症的進展或開始，該病症係肌萎 縮，脂肪代謝障礙，長期重病，肌細胞異常減少，虛弱或 與年齡有關的機能哀退，肌肉力量和機能下降，骨密度或 生長下降，糖皮質激素的分解代謝副效果，慢性疲勞徵候 群，骨折修復’選擇性手術後的急性疲勞徵候群和肌肉喪 失，惡病質，慢性分解代謝病態，進食病，化學治療的副 效果，消耗，抑鬱，神經質，過敏，緊張，生長遲鈍，認 知官能下降，雄性避孕，生殖腺機能不足，χ徵候群，糖 尿病倂發症或肥胖病。 1 4 · 一種製備式！ d之化合物的方法 -202 - 200407324

   Id 該方法包含在鹼性條件下使式IVa之化合物水解

   IVa 以得到式XIX之化合物

   XIX 接著使用偶合劑以得到式I d之化合物。 15. —種製備式Ie之化合物的方法

   該方法包含以甲矽烷基化試劑處理使式IV a之化合物 (當R2爲OH時）任意地受保護，接著以還原劑還原，以 得到式XX之化合物

   -203 - XX (12) (12)200407324 接著以離去基及對甲苯磺醯氯使該化合物衍生，接著 藉由鹼處理，以得到式Ie之化合物。 16·如申請專利範圍第1 5項的方法，其中該保護基爲 叔丁基二甲基甲矽烷基；該甲矽烷基化試劑爲叔丁基二甲 基甲5夕院基（氯）；該還原劑係氫化鋁鋰或硼氫化鋰；該 離去基係甲苯磺醯，該鹼係叔丁醇鉀。 1 7· —種製備式XII之化合物的方法

   該方法包含在還原劑的存在下，以式XV之胺使式IX 之醛起反應

   h2n-g 以得到式ΧΠ之化合物。 18. —種製備式XIV之化合物的方法

   該方法包含使申請專利範圍第1 7項的方法所製得的式 XII之化合物受到N -去保護作用，以得到式ΧΠΙ之化合物 -20心 200407324

   m 以及在鹼的存在下使式xni之化合物與碳醯氯或碳醯 氯同等物起反應，以得到式XIV之化合物。

   •205 - 200407324 柒、（一）、本案指定代表圊為：第_圊 (二）、本代表圊之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：