JP4637572B2 - アンドロゲンレセプター機能の二環式モジュレーター - Google Patents
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Description
(発明の要約)
R2およびR2'は、それぞれ独立して水素(H)、OR3、SR3、ハロ、NHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、およびNHSO2R4からなる群から選ばれる;
各官能基中のR3は、独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR4からなる群から選ばれる;
各官能基中のR4およびR4'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R5およびR5'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる、ここで、R5およびR5'の少なくとも1つは水素であるか、またはR5およびR5'が一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)、NR7、またはCR7R7'との二重結合を形成することができる;
R6およびR6'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる、ここで、R6およびR6'の少なくとも1つは水素であるか、またはR6およびR6'が一緒になって酸素(O)、硫黄(S)、NR7、またはCR7R7'との二重結合を形成することができる;
各官能基中のR7およびR7'は、それぞれ独立して水素(H)、OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
Gは、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり(ここで、該基は、モノまたはポリサイクリックであり、所望により水素、ハロ、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されている);
Wは、(CR6R6')、C(R6)OR3、C(R6)(NR4R4')からなる群から選ばれる;
nは1または2の整数である;
ただし、R5およびR5'および/またはR6およびR6'が一緒になってCR7R7'と二重結合を形成するときは(ここで、R7またはR7'はOR4である)、R4は水素ではない。]。
R2およびR2'は、それぞれ独立して水素(H)、OR3、SR3、ハロ、NHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、およびNHSO2R4からなる群から選ばれる;
各官能基中のR3は、独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR4からなる群から選ばれる;
各官能基中のR4およびR4'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる;
R6およびR6'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる、ここで、R6およびR6'の少なくとも1つは水素であるか、またはR6およびR6'が一緒になって酸素(O)、硫黄(S)、NR7、またはCR7R7'との二重結合を形成することができる;
XおよびYはそれぞれ独立して酸素(O)または硫黄(S)である;
Gは、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり(ここで、該基は、モノまたはポリサイクリックであり、所望により水素、ハロ、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されている);
Wは、(CR6R6')、C(R6)OR3、C(R6)(NR4R4')からなる群から選ばれる;
nは1または2の整数である。]。
R6およびR6'が一緒になって酸素(O)または硫黄(S)との二重結合を形成する式Iの化合物が好ましい。
R2がヒドロキシル(OH)である式IおよびIhの化合物を含む。
[式中、各官能基中のR8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立して水素(H)、NO2、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
J、K、L、PおよびQは、それぞれ独立してNR12、O、S、SO、SO2、またはCR12R12'から選ばれる;
各官能基中のR12およびR12'は、それぞれ独立して結合またはR1から選ばれる;
mは0または1の整数である。]。
(発明の詳細な説明)
式I:
[式中、R1は、水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、CO2R4、CONR4R4'、およびCH2OR4から選ばれる;
R2およびR2'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキル、置換アルキル、OR3、SR3、ハロ、NHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、およびNHSO2R4から選ばれる;
そしてR2およびR2'の少なくとも1つは、Hまたはアルキルであるが、ただし、R3がHでない時はR2およびR2'は共にOR3であり得る;
各官能基中のR3は、独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR4から選ばれる;
各官能基中のR4およびR4'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
R5およびR5'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる、ここで、R5およびR5'の少なくとも1つは水素であるか、またはR5およびR5'が一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)、NR7、またはCR7R7'との二重結合を形成することができる;
R6およびR6'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる、ここで、R6およびR6'の少なくとも1つは水素であるか、またはR6およびR6'が一緒になって酸素(O)、硫黄(S)、NR7、またはCR7R7'との二重結合を形成することができる;
各官能基中のR7およびR7'は、それぞれ独立して水素(H)、OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
Gは、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり(ここで、該基は、モノまたはポリサイクリックであり、所望により水素、ハロ、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されている);
Wは、(CR6R6')、C(R6)OR3、C(R6)(NR4R4')から選ばれる;
nは1または2の整数である。]
そして、そのすべてのプロドラッグエステル、医薬的に許容される塩および立体異性体を含む、
ただし、(a)R7またはR7'がOR4であり、R4が水素ではないときは、R5およびR5'および/またはR6およびR6'はCR7R7'と二重結合を形成し;
(b)以下が同時に生じる化合物を除く:
R2またはR2'が水素、OR3、ハロ、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、またはNHSO2R4である;
R5およびR5'が素であるか、または酸素または硫黄との二重結合を形成する;
R6およびR6'が水素、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、またはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、ここで、R6およびR6'の少なくとも1つは水素であるか、またはR6およびR6'が一緒になって酸素(O)、硫黄(S)、またはNR7との二重結合を形成する;
R7が水素、アルキルまたは置換アルキルである、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、またはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである;
Gが以下の構造:
[式中、R13は水素(H)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、ハロ、ヘテロシクロ、OR14、CO2R15、CONHR15、COR15、S(O)pR15、SO2NR15R15'、NHCOR15、およびNHSO2R15から選ばれる;
各官能基中のR14は、独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR15から選ばれる;
各官能基中のR15およびR15'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、および-CNから選ばれる;
AおよびBは、それぞれ独立して水素(H)、ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、アルキルまたは置換アルキル、およびOR14から選ばれる;
pは0〜2の整数である。]。
Gが
[式中、R8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立して水素(H)、NO2、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
A〜Fはそれぞれ独立してNまたはCR9から選ばれる;
J、K、L、P、およびQは、それぞれ独立してNR12、O、S、SO、SO2、またはCR12R12'である;
各官能基中のR12およびR12'は、それぞれ独立して結合またはR1から選ばれる;
mは0または1の整数である。]。
R1が水素(H)またはアルキルであり;
R2またはR2'がヒドロキシル(OH)であり;
R5およびR5'が水素であるか、または一緒になって酸素(O)または硫黄(S)と二重結合を形成し;
R6とR6'が一緒になって酸素(O)または硫黄(S)と二重結合を形成する、請求項2記載の化合物を提供する。
式Ih:
[式中、R1は、水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、CO2R4、CONR4R4'、およびCH2OR4から選ばれる;
R2およびR2'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキル、置換アルキル、OR3、SR3、ハロ、NHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、およびNHSO2R4から選ばれる;
そしてR2およびR2'の少なくとも1つは、Hまたはアルキルであるが、ただし、R3がHでない時はR2およびR2'は共にOR3であり得る;
各官能基中のR3は、独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR4から選ばれる;
各官能基中のR4およびR4'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
XおよびYはそれぞれ独立して酸素(O)または硫黄(S)である;
Gは、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール基であり(ここで、該基は、モノまたはポリサイクリックであり、所望により水素、ハロ、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる1またはそれ以上の置換基で置換されている);
Wは、(CR6R6')、C(R6)OR3、C(R6)(NR4R4')から選ばれる;
nは1または2の整数である。]
そして、そのすべてのプロドラッグエステル、医薬的に許容される塩および立体異性体を含む、
ただし、(a)以下が同時に生じる化合物を除く:
R2またはR2'が水素、OR3、ハロ、NHCOR4、NHCO2R4、NHCONR4R4'、またはNHSO2R4である;
Gが以下の構造:
[式中、R13は、水素(H)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、ハロ、ヘテロシクロ、OR14、CO2R15、CONHR15、COR15、S(O)pR15、SO2NR15R15'、NHCOR15、およびNHSO2R15から選ばれる;
各官能基中のR14は、独立して(H)、アルキルまたは置換アルキル、CHF2、CF3、およびCOR15から選ばれる;
各官能基中のR15およびR15'は、それぞれ独立して水素(H)、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、および-CNから選ばれる;
AおよびBは、それぞれ独立して水素(H)、ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、アルキルまたは置換アルキル、およびOR14から選ばれる;
pは0〜2の整数である。]。
[式中、各官能基中のR8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立して水素(H)、NO2、CN、CF3、OR4、CO2R4、NR4R4'、CONR4R4'、CH2OR4、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれる;
A〜Fは、それぞれ独立してNまたはCR9から選ばれる;
J、K、L、PおよびQは、それぞれ独立してNR12、O、S、SO、SO2、またはCR12R12'から選ばれる;
各官能基中のR12およびR12'は、それぞれ独立して結合またはR1から選ばれる;
mは0または1の整数である。]。
R1が水素(H)またはアルキルであり;
R2またはR2'がヒドロキシル(OH)である請求項8記載の化合物を提供する。
式IVa:
R2がOHである時は所望により式IVaの化合物をシリル化試薬で処理することにより保護基で保護し、次いで還元剤で還元して式XX:
次いでこれを脱離基およびp-トルエンスルホニルクロリドで誘導体化し、次いで塩基で処理して式Ieの化合物を得ることを含む方法。
式IX:
請求項18記載の方法により製造した式XIIの化合物をN-脱保護して式XIII:
式XIIIの化合物をホスゲンまたはホスゲン等価物と塩基存在下で反応させて式XIVの化合物を形成させることを含む方法を提供する。
Chiralpak(登録商標)=Chiral Technologies,Inc.Eaton,PAの登録商標、
DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、
AcOH=酢酸、
DMPU=1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジン、
EtOAc=酢酸エチル、
HPLC=高速液体クロマトグラフィ、
MeOH=メタノール、
MSまたはMass Spec=質量分析法、
YMC(登録商標)=YMC Co,Ltd.,Kyoto,Japanの登録商標
CuBr=臭化銅(I)、
CuCN=シアン化銅(I)、
CsF=フッ化セシウム、
Et3N=トリエチルアミン、
DCC=1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド、
NMP=1-メチル-2-ピロリジノン、
KOH=水酸化カリウム、
Pd/C=パラジウム/活性炭、
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
mp.=融点
min=分
h=時間
L=リットル
mL=ミリリットル、
μL=マイクロリットル、
g=グラム、
mg=ミリグラム、
mol=モル、
mmol=ミリモル、
nM=ナノモル、
rt=室温。
特記しない限り、本明細書で単独または別の基の部分として用いている用語「アリール」または「Ar」は、環部分に6〜10個の炭素を含む単環式および多環式芳香族基(例えばフェニル、または1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチル)を表し、炭素環または複素環(例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環)と融合した1〜3個のさらなる環、例えば
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G.Wermuthら、Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, H.Bundgaard編, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編、Ch 5, pgs 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)。
該参考文献は本明細書の一部を構成する。
(使用および有用性)
A.有用性
筋力および筋機能の維持(例えば老齢者における);高齢者のフレイルティまたは年齢関連機能低下(「ARFD」)(例えばサルコペニア)の回復または予防;グルココルチコイドの異化副作用の治療;骨量、骨密度または骨成長低下(例えば、骨粗鬆症およびオステオペニア)の予防および/または治療;慢性疲労症候群(CFS)の治療;慢性筋肉痛;選択的外科手術後の急性疲労症候群および筋損失の治療(例えば外科手術後のリハビリテーション);外傷治癒の促進;骨折修復の促進(例えば、股関節骨折患者の回復の促進);複雑骨折の治癒促進、例えば仮骨延長法;関節置換術;外科手術後癒着形成の予防;歯修復または成長の促進;感覚機能(例えば聴覚、視覚、嗅覚、および味覚)の維持;歯周病の治療;骨折に伴う消耗および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性肝炎、AIDS、無重力状態、癌悪液質、火傷および外傷の回復、慢性異化状態(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば拒食症)、および化学療法に関連する消耗の治療;心筋症の治療;血小板減少症の治療;クローン病に関連する成長遅延の治療;短腸症候群の治療;過敏性腸症候群の治療;炎症性腸疾患の治療;クローン病および潰瘍性大腸炎の治療;移植に関連する合併症の治療;成長ホルモン欠損児および慢性疾患に関連する低身長の治療;肥満症および肥満症に関連する成長遅延の治療;拒食症(例えば、悪液質または加齢に関連する)の治療;コルチゾン過剰症とクッシング症候群の治療;パジェット病;変形性関節症の治療; パルス成長ホルモン放出の誘導;骨軟骨異形成症の治療;鬱病、神経質、短気およびストレスの治療;精神的能力低下および低い自尊心(例えば、動機づけ/主張性)の治療;認識機能の改善(例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の治療);肺機能不全および人工呼吸器依存性に関連する異化の治療;心機能不全(例えば、弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全に関連する)の治療;血圧低下;心室機能不全に対する保護または再灌流事象の予防;慢性透析における成体の治療;加齢の異化状態の逆転または遅延;外傷後タンパク質異化作用の減衰または逆転(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、COPDなどに関連する異化状態の逆転);癌またはAIDSのような慢性病による悪液質およびタンパク質損失の低減;膵島細胞症を含むインスリン過剰血症の治療;免疫抑制患者の治療;多発性硬化症または他の神経変性障害に関連した消耗の治療;ミエリン修復の促進;皮膚の厚さの維持;代謝恒常性および腎恒常性(例えば虚弱高齢者における)の治療;骨芽細胞、骨再構築および軟骨成長の刺激;食糧摂取量の調節;哺乳動物(例えばヒト)におけるNIDDMを含むインスリン抵抗性の治療;心臓におけるインスリン抵抗性の治療;睡眠の質の改善およびレム睡眠の高い増加およびREM潜時の減少による老化の相対的低ソマトトロピン症の修正;低体温症の治療;うっ血性心不全の治療;脂肪異栄養症(例えば、プロテアーゼ阻害剤のようなHIVまたはAIDS療法を受けている患者における)の治療;筋萎縮症(例えば、運動不足、床上安静、または体重負荷状態の減少による)の治療;筋骨格の障害(例えば、高齢者における)の治療;全体的肺機能の改善;睡眠障害の治療;持続的重症疾患の異化状態の治療;多毛、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、ハイパーピロシティ(hyperpilosity)、良性前立腺肥大症、前立腺のアデノーマおよび新生物(例えば進行性転移性前立腺癌)、および乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ、肝臓、および腎臓の癌の場合のようなアンドロゲンレセプターを含む悪性腫瘍細胞の治療;皮膚、膵臓、子宮内膜、肺、および結腸の癌;骨肉腫;悪性の高カルシウム血症;転移性骨疾患;精子形成、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群の治療;子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛;月経前症候群の治療;腟乾燥の治療;男性におけるテストステロンレベルの年齢関連低下、男性更年期障害、性腺機能不全、男性ホルモン置換、男性および女性性機能不全(例えば、勃起障害、性欲(sex drive)減退、性の安寧、性欲(libido)減退)、尿失禁、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群、および骨および筋肉の性能/強さの増強。用語治療(処置)は、予防的治療も含むことを意図する。
B.組み合わせ
本発明の化合物のさらなる使用は、レノボルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)のようなプロゲステロンレセプターアゴニスト(「PRA」)と組み合わせる。
ドイツ特許No.4138042.8、WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485に記載のエポチロン誘導体;WO 99/24416に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(米国特許No.6,040,321も参照)、およびWO 97/30992およびWO 98/54966に記載のプレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、および米国特許No.6,011,029に一般的および具体的に記載の薬剤(該米国特許の化合物は、特に癌治療において、ARモジュレーター、ERモジュレーターのようなあらゆるNHRモジュレーター(限定されるものではないが本発明記載のものを含む)、LHRHモジュレーター、または外科的去勢と共に用いることができる。)。
(転写促進アッセイ)
AR特異的アッセイ:
%阻害=100 x(1-[平均コントロール−平均ブランク/平均試料−平均ブランク])。
%コントロール=100 x 平均試料−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク。
GR特異的アッセイ:
PR特異的アッセイ:
Ar結合アッセイ:
K1 = IC 50
(1+(3H-DHT)/3H-DHTに対するKd)
非特異性結合について修正後、IC50値を決定した。IC50は、特異結合を50%減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義する。MDA 453およびLNCaPに関する[3H]-DHTに対するKdはそれぞれ0.7および0.2nMであった。
C2C12マウス筋芽細胞転写促進アッセイ:
ARTA Stable 1:
2. 48時間後、細胞をLipofectAMINE(登録商標)試薬(Gibco BRL、Cat.No.:10964-013)を用い、pGL3/2XDR-1/ルシフェラーゼでトランスフェクトする。具体的には、5ng/ウェルのpGL3/2XDR-1/ルシフェラーゼDNAおよび50ng/ウェルのサケ精子DNA(担体として)を5μl/ウェルのOpti-MEMem培地(Gibco BRL、Cat.No.:31985-070)で希釈する。これに、0.5μl/ウェルでPlus試薬を加える。この混合物を室温で15分間インキュベーションする。別の容器中で、0.385μl/ウェルLipofectAMINE試薬を5μl/ウェルOpti-MEMで希釈する。次に、DNA混合物をLipofectAMINE混合物と混合し、室温でさらに15分間インキュベーションする。この時間の間に、細胞から培地を除去し、60μl/ウェルのOpti-MEMと交換する。これに10μl/ウェルのDNA/LipofectAMINEトランスフェクション混合物を加える。細胞を4時間インキュベーションする。
3. トランスフェクション混合物を細胞から除去し、上記#1のごとく90μlの培地と交換する。
4. 10μl/ウェルの適切な薬剤希釈液を各ウェルに入れる。
5. 24時間後、Steady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステムを用い、製造業者の指示書(Promega、Cat.No.:E2520)に従って活性を検出する。
ARTA Stable2:
2. 48時間後、細胞上の培地を除去し、90μlの新鮮培地と交換する。10μl/ウェルの適切な薬剤希釈液を各ウェルに入れる。
3. 24時間後、Steady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステムを用い、製造業者の指示書(Promega、Cat.No.:E2520)に従って活性を検出する。
増殖アッセイ:
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ:
%阻害=100 x(1-[平均コントロール−平均ブランク/平均試料−平均ブランク])。
ネズミ乳腺細胞増殖アッセイ:
%阻害=100x(1-[平均試料−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク])。
%コントロール=100x(平均試料−平均ブランク)/(平均コントロール−平均ブランク)。
GR誘導AP-1転写抑制を測定するためのin vitroアッセイ:
in vivoアッセイ
肛門挙筋&湿前立腺重量アッセイArアゴニストアッセイ:
1.コントロールビークル、
2.プロピオン酸テストステロン(TP)(3mg/ラット/日、皮下)、
3.TP+ビカルタミド(p.o.投与、PEGTW中、QD)(認識された抗アンドロゲン、標準化合物として)、
4.アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(「被検化合物」)をある範囲の用量のTP(グループ2にs.c.投与)と共に投与した(p.o.、PEGTW中、QD)、
5.アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(「被検化合物」)は、ある範囲の用量で単独投与した(p.o.、PEGTW中、QD)。
実施例1
(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1B. (2S,3S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1C. (2S,3R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ベンゾイルオキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1D. (2S,3R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステル
1E. (2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
1F. (2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸メチルエステル
実施例2
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
2B. N-(4-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド
2C. N-(4-シアノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-アセトアミド
2D. 4-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル塩酸塩
2E. 4-イソシアナト-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
2F. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボニトリル
HPLC: 2.42min(保持時間)で99%(条件:Phenom.Luna C18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速4mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=9.01min(99%);条件:CHIRALPAK(登録商標)ODカラム4.6×250mm; ヘキサン中25%イソプロパノール、流速1.0mL/minで30分間、220nmのUVで検出);MS(ES)m/z 312[M+1]+。
実施例3
(7R,7aS)-7-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-2-イル)-インダン-4-カルボニトリル
3B. (7R,7aS)-7-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)インダン-4-カルボニトリル
実施例4
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニトリル
4B. N-(7-シアノ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-アセトアミド
4C. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルボニトリル
実施例5
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-クロマン-8-カルボニトリル
5B. 5-アセチルアミノクロマン-8-カルボン酸メチルエステル
5C. (7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)クロマン-8-カルボニトリル
HPLC:3.58min(保持時間)で100%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0〜100%Bで溶出、8分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速2.5mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=12.35min(99%);条件:OD 4.6×250mm; ヘキサン中25%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 314[M+1]+。
実施例6
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-8-カルボニトリル
-5℃に冷却したCH3CN(1.5mL)中の2-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル(413.6mg、2.52mmol、Yasubiro Imakuraら、Chem.Pharm.Bull.、40(7)、1691-1696(1992)に記載のごとく製造)の溶液に、DBU(0.48mL、3.2mmol)およびCuCl2・2H2O(2mg)を加え、次いで反応温度を0℃に維持しながら、上記で製造したトリフルオロアセテート溶液を30分間かけて加えた。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)と水(30mL)に分配し、分離した有機層を1N水性HCl(2x20mL)、1N水性NaOH(20mL)、1N水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を0%〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィ(シリカゲル)にかけて標記化合物(280mg、48%)を得た。
6B. 2,2-ジメチル-5-ニトロ-2H-クロメン-8-カルボニトリル
6C. 5-アミノ-2,2-ジメチル-2H-クロメン-8-カルボニトリル
6D. (7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-カルボニトリル
実施例7
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルクロマン-8-カルボニトリル
実施例8
(7R,7aS)-8-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン-5-カルボニトリル
8B. 5-ニトロベンゾ[1,4]ジオキサン
8C. N-(ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-アセトアミド
8D. N-(8-ブロモベンゾ[1,4]ジオキサン-5-イル)-アセトアミド
8E. (7R,7aS)-8-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾ[1,4]ジオキサン-5-カルボニトリル
実施例9
(7R,7aS)-7-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル
9B. 7-アミノ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル
9C. 7-イソシアナト-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル
9D. (3R,2aS)-1-(7-シアノ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-4-イルカルバモイル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
9E. (7R,7aS)-7-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-4-カルボニトリル
HPLC:2.52min(保持時間)で98%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0〜100%Bで溶出、8分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速2.5mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=62.5min(98%);条件:OD4.6×250mm; ヘキサン中45%イソプロパノール、1mL/minで90分間溶出;MS(ES)m/z 312[M+1]+。
実施例10
4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチルベンゾフラン-7-カルボニトリル
10B. 2-アリルオキシ-4-アミノベンゾニトリル
10C. N-(3-アリルオキシ-4-シアノフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド
10D. N-(2-アリル-4-シアノ-3-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド
10E. N-(7-シアノ-2-メチル-ベンゾフラン-4-イル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド
10F. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチルベンゾフラン-7-カルボニトリル
HPLC: 4.2min(保持時間)で99%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0〜100%Bで溶出、8分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速2.5mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=10.99min(99%);条件:OD(4.6×250mm); ヘキサン中25%イソプロパノールで1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 312[M+1]+。
実施例11
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチルベンゾキサゾール-7-カルボニトリル
11B. 2-メチル-4-ニトロ-ベンゾキサゾール-7-カルボニトリル
11C. 4-アミノ-2-メチルベンゾキサゾール-7-カルボニトリル
11D. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチルベンゾキサゾール-7-カルボニトリル
HPLC:10.55min(保持時間)で純度99%(CHIRALPAK(登録商標)ODカラム4.6×250mm;ヘキサン中の25%イソプロパノール、1mL/minで30分間(220nmでモニタリング));MS(ES)m/z 313[M+1]+。
実施例12
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)キノリン-8-カルボニトリル
12B. 5-ニトロキノリン-8-カルボン酸
12C. 5-ニトロキノリン-8-カルボニトリル
12D. (7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-キノリン-8-カルボニトリル
実施例13
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)イソキノリン-1-カルボニトリル
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.71(s、1H)、8.43(s、1H)、8.09(d、1H、J=8Hz)、7.70(m、3H)。
13B. 4-ブロモイソキノリン-1-カルボニトリル
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.85(s、1H)、8.36(d、1H、J=8.5Hz)、8.28(d、1H、J=8.5Hz)、7.96(t、1H、J=8.5Hz)、7.89(t、1H、J=(8.5Hz)。
13C. 4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)-イソキノリン-1-カルボニトリル
HPLC:1.76min(保持時間)(Phenomenex C-18、5ミクロンカラム、4.6×30mm、0.1%TFA含有10-90%水性MeOHで2分間かけて溶出、4mL/min(254nmでモニタリング))。
13D. 4-アミノイソキノリン-1-カルボニトリル
HPLC:1.09min(保持時間)で99%(Phenomenex C-18、5ミクロンカラム、4.6×30mm、0.1%TFA含有10-90%水性MeOHで2分間かけて溶出、4mL/min(254nmでモニタリング))。MS(ES+)m/z 170[M+H]+。
13E. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)イソキノリン-1-カルボニトリル
HPLC:1.54min(保持時間)で97.6%(条件:YMC S5 C-18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配(A=90%H2O-10%MeCN-0.1%TFAおよびB=10%H2O-90%MeCN-0.1%TFA);流速4mL/min;220nmのUVで検出)。LC/MS m/z 309[M+H]+。
実施例14
(7R,7aS)-3-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
14B. 3-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゾニトリル
14C. 4-アミノ-3-クロロ-2-メトキシベンゾニトリル
14D. (7R,7aS)-3-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)―2-メトキシベンゾニトリル
HPLC:13.64min(保持時間)で純度99%(CHIRALPAK(登録商標) ODカラム4.6×250mm;ヘキサン中の25%イソプロパノール(30分間かけて)、1mL/min(220nmでモニタリング)。MS(ES)w/z 316[M+1]+。
実施例15
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メトキシ-3-メチルベンゾニトリル
HPLC:3.63min(保持時間)で100%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出、8分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4、およびB=10%H2O-90%MeOH)-0.1%H3PO4);流速2.5mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=9.76min(99%);条件:OD4.6×250mm; ヘキサン中25%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 302[M+1]+。
実施例16
(7R,7aS)-2-ヒドロキシ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
HPLC:2.83min(保持時間)で98%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出、8分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4、およびB=10%H2O-90%MeOH)-0.1%H3PO4);流速2.5mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=16.13min(99%);条件:OD4.6×250mm; ヘキサン中25%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 288[M+1]+。
実施例17
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
17B. 2-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)アニソール
17C. 2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)アニリン
17D. 4-ブロモ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)アニリン
17E. N-(4-ブロモ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド
17F. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
HPLC:2.25min(保持時間)で99%(条件:Phenom. Luna C18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出、4分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4、およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4);流速4.0mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間8.98minで99%(CHIRALPAK(登録商標) ODカラム4.6×250mm:ヘキサン中30%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出、220nmでモニター);MS(ES)m/z 356[M+1]+。
実施例18
(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
18B. N-(4-クロロ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
18C. N-(4-シアノ-2-メチル-3-トリフルオロメチルフェニル)-2,2-ジメチルプロピオンアミド
18D. 4-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
18E. 4-イソシアナト-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
18F. (7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
HPLC: 2.33、2.58min(保持時間)で98%(条件:Phenom. Luna C18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出、4分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%TFA、およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%TFA);流速4.0mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=97.1min(98%)(条件:ヘキサン中25%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 340 [M+1]+。
実施例19
(7S,7aR)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1.2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチル-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル
HPLC:4.32、4.89min(保持時間)で100%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出、8分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4、およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4);流速2.5mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間14.11minで99%(条件:OD(4.6x250mm)、ヘキサン中20%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 340[M+1]+。
実施例20
(7R,7aS)-2-ブロモ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
20B. 4-アミノ-2-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル
20C. (7R,7aS)-2-ブロモ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
HPLC:3.99、4.53min(保持時間)で99%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出、8分間勾配、(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4、およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4);流速2.5mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間15.4minで99%(条件:OD(4.6x250mm)ヘキサン中20%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 351[M+1]+。
実施例21
(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3,6-ジメチルベンゾニトリル
21B. 3-クロロ-2,5-ジメチルアニリン
21C. 4-ブロモ-3-クロロ-2,5-ジメチルアニリン
21D. N-(4-ブロモ-3-クロロ-2,5-ジメチルフェニル)-アセトアミド
21E. (7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-2-イル)-3,6-ジメチルベンゾニトリル
実施例22
(7R,7aS)-2-(4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシテトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1,3-ジオン
22B. 4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルアニリン
22C. (7R,7aS)-2-(4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシ-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1,3-ジオン
HPLC:2.78、2.95min(保持時間)で99%(条件:Phenom.Lura C18(4.6×50mm); 0%〜100%Bで溶出、4分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%TFA、およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%TFA);流速4.0mL/min、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間7.17minで92%(条件:OD(4.6x250mm);ヘキサン中25%イソプロパノール、1mL/minで30分間溶出;MS(ES)m/z 360[M+1]+。
実施例23
(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.05(s、3H)、2.20(s、3H)、7.16(t、J=7.7、8.3、1H)、7.25(d、J=8.3、1H)、7.31(d、J=8.3、1H)、9.55(s、1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 15.1、23.1、124.4、125.8、126.7、130.3、133.7、138.0、168.3;HPLC a)カラム:Phenominex ODS C18 4.6×50mm、4minの勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0/1%TFA;1minホールド、4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.32min;;HPLC b)カラム:Shimazu Shim-Pack VP-ODS C18 4.6×50mm、4minの勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド;4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.20min(99%);MS(ES)m/z 184[M+H]+。
23B. 4-ブロモ-3-クロロ-2-メチルフェニルアセトアミド
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.05(s、3H)、2.28(s、3H)、7.29(d、J=8.3、1H)、7.56(d、J=8.8、1H)、9.60(s、1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 16.7、23.1、118.1、125.5、130.4、132.7、133.4、137.1、168.4;HPLC a)カラム:Phenominex ODS C18 4.6×50mm、4minの勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.95min;HPLC b)カラム: Shimadzu Shim-Pack VP-ODS C18 4.6×50mm、4minの勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.87min(98%);MS(ES)m/z 263[M+H]+。
23C. 3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアセトアミド
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.12(s、3H)、2.29(s、3H)、7.72(d、J=8.8、1H)、7.75(d、J=8.2、1H)、9.73(s、1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 15.3、23.5、107.7、116.5、123.0、130.1、131.5、135.7、142.3、168.8;HPLC a)カラム:Phenominex ODS C18 4.6×50mm、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.23min;HPLC b)カラム: Shimadzu Shim-Pack VP-ODS C18 4.6×50mm、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%MeOH/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUVを検出、保持時間2.13min(95%);MS(ES)m/z 209[M+H]+。
23D. 3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアニリン
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.12(s、3H)、6.30(s、2H)、6.61(d、J=8.23、1H)、7.36(d、J=8.23、1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 13.8、96.9、112.1、118.3、118.85、132.2、135.6、152.5; HPLC a)カラム:Phenominex ODS C18 4.6×50mm、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUV検出、保持時間2.43min;HPLC b):カラム:Shimadzu Shim-Pack VP-ODS C18 4.6×50mm、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、220nmのUVで検出、保持時間2.31min(99%);MS(ES)m/z 167[M+H]+。
23E. 2-クロロ-4-イソシアナト-3-メチルベンゾニトリル
23F. (2S,3R)-1-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
HPLCカラム:YMC S-5 C18(4.6×50mm)、0%〜100%B、4分間勾配、1minホールド(A=90%H2O-10%CH3CN-0.1%TFA、およびB=10%H2O-90%CH3CN-0.1%TFA);流速4.0mL/min、220nmのUVで検出)、保持時間1.57min(100%);MS(ES)m/z 338[M+H]+。
23G. (7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.05-2.11(m、1H)、2.15-2.22(m、1H)、2.20、2.24(s、3H)、3.29-3.33(m、1H)、3.59-3.68(m、1H)、4.42-4.50(m、2H)、5.64、5.72(d、J=3.9、3.3、1H)、7.22、7.51(d、J=8.3、1H)、7.96(d、J=8.2、1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 15.4、15.6、35.5、35.6、43.3、43.4、68.8、69.3、69.8、112.9、113.1、115.8、128.1、128.7、132.1、136.3、136.4、136.9、137.1、158.6、169.1、169.6;HPLC a)カラム: Phenominex ODS C18 4.6×50mm、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA;1minホールド;4mL/min、254nmのUVで検出、保持時間2.07および2.32min;HPLC b)カラム:Shimadzu Shim-Pack VP-ODS C18(4.6×50mm)、4min勾配、10%MeOH/90%H2O/0.1%TFA〜90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA、1minホールド、4mL/min、254nmのUVで検出、保持時間1.93および2.23min;キラルHPLCカラム:Daicel Chiralcel OD 4.6×250mm、イソクラティック、30min、25%イソプロパノール/ヘキサン、1mL/min、254nmのUVで検出;Shimadzu HPLC:保持時間17.99min(>99%):カラム:Hypercarb 5μ、4.6×100mm、25℃、イソクラティック、30min ACN/H2O(35:65);1mL/min、保持時間10.99min;MS(ES)m/z 306[M+H]+。あるいはまた、化合物23Gを下記手順によって製造することもできる:DMF(1mL)中の22C(0.10g、0.28mmol)およびシアン化銅(0.03g、0.34mmol)の溶液を3時間還流し、室温に冷却し、次いで水で希釈した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、次いでプレパラティブHPLCで精製して標記化合物(27mg)を得た。
DMF(1mL)中の22C(0.10g、0.278mmol)およびシアン化銅(0.03g、0.334mmol)の溶液を3時間還流し、室温に冷却し、次いで水で希釈した。得られた固体をろ過し、乾燥して、水で洗浄し、次いでプレパラティブHPLCで精製して標記化合物(27mg)を得た。
HPLC:2.06、2.34min(保持時間)で99%(条件:Phenom.Luna C18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%TFAおよびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%TFA)、流速4mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=11.04min(99%);条件:OD(4.6×250mm);ヘキサン中25%イソプロパノール、流速1.0mL/minで30分間溶出);MS(ES)m/z 306[M+1]+。
実施例24
(7S,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1.3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例25
(7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
HPLC:4.40、5.20min(保持時間)で99%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出;8分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速2.5mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=7.9min(99%);条件:OD(4.6×250mm);ヘキサン中25%イソプロパノール、流速1.0mL/minで30分間溶出);MS(ES)m/z 320[M+1]+。
25A. (2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル
25B. (7R,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例26
(7R,7aS)-2(クロロ-3-メチル-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
実施例27
(7S,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
HPLC:4.49、5.55min(保持時間)で99%(条件:Zorbax SB C18(4.6×75mm);0%〜100%Bで溶出;8分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速2.5mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=8.1min(99%);条件:ODカラム(4.6×250mm);ヘキサン中20%イソプロパノール、流速1mL/minで30分間溶出);MS(ES)m/z 320[M+1]+。
実施例28
(7S,7aR)-2-クロロ-3-エチル-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
実施例29〜42
表1
30、(7R,7aS)-3-エチル-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
31、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル
32、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-プロポキシベンゾニトリル
33、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-プロポキシベンゾニトリル
34、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルベンゾニトリル
35、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2,3-ジメチルベンゾニトリル
36、(7R,7aS)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル
37、(7R,7aS)-3-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチルベンゾニトリル
38、(7R,7aS)-2,3-ジフルオロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
39、(7R,7aS)-2-クロロ-3-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
40、(7R,7aS)-3-エチル-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
41、(7R,7aS)-2-フルオロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
42、(7R,7aS)-6-シアノ-3-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-2-メチル安息香酸メチルエステル
実施例43
(7S,7aR)-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルフタロニトリル
HPLC:1.83min(保持時間)で99%(条件:Phenom.Luna C18(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%TFAおよびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%TFA)、流速4.0mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=21.40min(99%);条件:ODカラム(4.6×250mm);ヘキサン中25%イソプロパノール、流速1mL/minで30分間溶出);MS(ES)m/z 297[M+1]+。
実施例44
(7R,7aS)-3-クロロ-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニトリル
44B. 3-クロロ-2-シアノピリジン
44C. 3-クロロ-2-シアノ-5-ニトロピリジン
44D. 5-アミノ-3-クロロ-2-シアノピリジン
44E. (7R,7aS)-3-クロロ-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ピリジン-2-カルボニトリル
HPLC:1.67min(保持時間)で100%(条件:Shim-Pak VP-ODS(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%H3PO4およびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%H3PO4)、流速4.0mL/分、220nmのUVで検出);MS(ES)m/z 293[M+1]+。
実施例45
(7R,7aS)-6-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)キノリン-2-カルボニトリル
45B. 2-シアノ-6-ニトロキノリン
45C. 2-シアノ-6-アミノキノリン
45D. (7R,7aS)-6-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)キノリン-2-カルボニトリル
実施例46
(7R,7aS)-7-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1,3-ジオン
46B. 6-ニトロ-2-キノロン
46C. 6-ニトロ-N-ベンジル-2-キノロン
46D. 6-アミノ-N-ベンジル-2-キノロン
46E. (7R,7aS)-7-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-N-ベンジルキノリン-6-イル)テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1,3-ジオン
46F. (7R,7aS)-7-ヒドロキシ-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-1,3-ジオン
実施例47
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ビフェニル-2-カルボニトリル
47B. (7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ビフェニル-2-カルボニトリル
実施例48
(7R,7aS)-4'-フルオロ-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ビフェニル-2-カルボニトリル
48B. (7R,7aS)-4'-フルオロ-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ビフェニル-2-カルボニトリル
実施例49
(7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-4'-メトキシビフェニル-2-カルボニトリル
49B. (7R,7aS)-5-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-4'-メトキシビフェニル-2-カルボニトリル
実施例50
(7R,7aR)-7-(ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボニトリル
50B. (7R,7aR)-7-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-カルボニトリル
HPLC:1.57min(保持時間)99%(条件:Phenom.Luna.(4.6×50mm);0%〜100%Bで溶出;4分間勾配、1minホールド(A=90%H2O-10%MeOH-0.1%TFAおよびB=10%H2O-90%MeOH-0.1%TFA)、流速4.0mL/分、220nmのUVで検出)。キラルHPLC:保持時間=22.68min(98%);条件:ODカラム(4.6×250mm);ヘキサン中25%イソプロパノール、流速1mL/minで30分間溶出);MS(ES)m/z 316[M+1]+。
実施例51
(7R,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)3-メチルベンゾニトリル
51A. (2S,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル
51B. (2R,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
51C. (2S,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
51D. (2R,3R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-2-[(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)メチル]ピロリジン
51E. (2R,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-[3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
51F. (7R,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例52
2-クロロ-4-[3,7-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例53aおよび53b
2-クロロ-4-(8-ヒドロキシ-1,3-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
53B. (±)-cis-3-ヒドロキシピペラジン-2-カルボン酸メチルエステル
53C. 2-クロロ-4-(8-ヒドロキシ-1,3-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル])-3-メチルベンゾニトリル
実施例54
(7S,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
54B. (2S,3S)-1-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
54C. (7S,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例55
2-クロロ-4-[(7S,7aR)-7-ヒドロキシ-3-オキソ-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-イル]-3-メチルベンゾニトリル
55B. メチル-(2S,3S)-1-{[(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ]-カルボニル}-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-ピロリジン-2-カルボキシレート
55C. (2R,3S)-N-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
55D. 2-クロロ-4-[(7S,7aR)-7-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソ-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2c]イミダゾール-2-(3H)イル]メチルベンゾニトリル
55E. 2-クロロ-4-[(7S,7aR)-7-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-イル]-3-メチルベンゾニトリル
実施例56
2-クロロ-4-[(6R,7aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-イル]-3-メチルベンゾニトリル
56B. メチル(2S,4R)-1-{[(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ]-カルボニル}-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート
56C. メチル(2S,4R)-1-{[(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ピロリジン-2-カルボキシレート
56D. (2S,4R)-N-4-(3-クロロ-4-シアノ-2-メチルフェニル)(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
56E. 2-クロロ-4-[(6R,7aS)-6-(tert―ブチルジメチルシラニルオキシ)-3-オキソテトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-イル]-3-メチルベンゾニトリル
56F. 2-クロロ-4-[(6R,7aS)-6-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2(3H)-イル]-3-メチルベンゾニトリル
実施例57
(7S,7aS)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例58
(7R,7aR)-クロロ(7-ヒドロキシ-7a-メチル-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-yl)-3-メチルベンゾニトリル
58B. (2R,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
58C. (2R,3R)-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-メチルピロリジン-2-イル]メタノールトリフルオロ酢酸塩
58D. (2R,3R)-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-2-メチルピロリジン-1-カルボン酸(3-クロロ-4-シアノ-2-メチル-フェニル)-アミド
58E. (7R,7aR)-4-[7-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-7a-メチル-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル
58F. (7R,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
実施例59
(7aR)-2-クロロ-3-メチル-4-(7a-メチル-3,7-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)ベンゾニトリル
実施例60
(7R,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
60B. (7R,7aR)-4-[7-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-3-メチルベンゾニトリル
60C. (7R,7aR)-2-クロロ-4-(7-ヒドロキシ-7a-メチル-1,3-ジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル
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