TW200406412A - N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators - Google Patents

Description

200406412 玫'發明說明： I：發明戶斤屬之技術領威3 發明領域 本發明係有關新穎的咪唑並ϋ比啶化合物。該等化合物 5 具有5-ΗΤ4受器結合活性（如同效劑或拮抗劑活性），及因而 適用於治療或預防哺乳類動物特別是人類中之胃食道回流 - 疾病、胃腸疾病、胃活動性失调、非潰癌性 >肖化不良、官 \ 能性消化不良、激燥性腸道徵候群、便秘、消化不良、食 道炎、胃食道疾病、噁心、中樞神經系統疾病、阿茲海默 鲁 10 氏(Alzheimer)疾病、認知失調症、嘔吐、偏頭痛、神經系 統疾病、疼痛、缺血性中風、焦慮、心血管疾病等。本發 明亦有關含有上述化合物之一種藥學組成物。 L关^爾Γ勒穿】 發明背景

期第403-410頁乙文。

則）通用於治療 、胃活動性失 激燥性腸道徵 病、°惡心、中 调症、Π區吐、 6 200406412

偏頭痛、神經系統疾病、疼痛及心血管疾病諸如心臟衰竭 與心律不整（見TTiPs (1992年）第13期第141頁乙文；F〇rd A. R D· W·等人於Med. Res· Rev· (1993年）第13期第633頁乙文；

Gullikson G· W·等人於Drug Dev. Res. (1992年）第 26期第 5 405頁乙文；Richard Μ· Eglen等人於TiPS (1995年）第 16期第 391頁乙文；Bockaert J·等人於CNS Drugs第1期第6頁乙文 ^ ，Romanelli Μ· N·寺人於Arzheim Forsch/Drug Res. (1993年 ， )第43期第913頁乙文；及Kaumann Α·等人於Naunyn-chmiedeberg’s· (1991 年）第 344 期第 150 頁乙文）。 # 10 已知多種咪唑並吡啶化合物為5 Η T受器拮抗劑或同效 劑。例如曰本專利早期公開案第Η01-258,674號與第 Η02-643,274號揭露作為5ΗΤ受器拮抗劑之咪唑並咄啶化合 物。WO 96/05166揭露作為5ΗΤ4受器同效劑之咪唑並吼啶 化合物。WO 92/15593、第5,260,303號美國專利、第 15 5,604,239號美國專利、第5,591，749號美國專利、第5,219,850 號美國專利、第\4345161號美國專利、第5，137,893號美國 專利、第5，196,547號美國專利及ΕΡ 504679述及作為5ΗΤ3 鲁 受器拮抗劑之多種咪唑並咄啶化合物。WO 94/08998作為 、 5ΗΤ4受器拮抗劑之。米峻並吼咬化合物。

20 同時，JP2001/6877、WO 01/5763、WO 99/50247、WO 97/27852、WO 97/38665及ΕΡ 274867述及合成用於不同用 途之咪唑並吡啶化合物。 若提供具有更高的5-ΗΤ4受器同效劑活性之5-ΗΤ4受器 同效劑，將為所欲的。 7 200406412 在2001年10月22日提出之第60/343,371號美國申請案 中，揭露多種咪唑並咄啶5-HT4受器調節劑化合物。 已知QT延長作用具有產生心室心搏過速(torsades de pointes(TdP))的致命性心律不整之潛在傾向。延長心臟動作 5電位期間之能力，經確認係歸因於對於HERG鉀通道之作 用。例如’因為QT延長作用而下市的藥物諸如昔薩普拉德 (Cisapride)與特芬定（丁erfena(iine)，係已知的HERG卸通道 之強力阻斷劑（Expert Opinion of Pharmacotherapy第2期第 947-973頁（2000年）乙文）。因此，所欲者係提供一種新的 1〇 5-HT4選擇性同效劑，其藉由全身性投藥及具有對於HERG 鉀通道之較低的抑制活性而適用於治療多種疾病，諸如胃 食道回流疾病、胃腸疾病、胃活動性失調、非潰瘍性消化 不良、官能性消化不良、激燥性腸道徵候群、便秘、消化 不良、食道炎、胃食道疾病、噁心、中樞神經系統疾病、 15阿茲海默氏疾病、認知失調症、嘔吐、偏頭痛、神經系統 疾病、疼痛及心血管疾病諸如心臟衰竭與心律不整。 〔發明内容】 發明概要 已發現本發明的化合物為5-HT4選擇性同效劑，其藉由 20 全身性投藥及具有對於HERG鉀通道之較低的抑制活性而 適用於治療多種疾病，諸如胃食道回流疾病、胃腸疾病、 胃活動性失调、非潰瘍性消化不良、官能性消化不良、激 燥性腸道徵候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾病 、鳴心、中抵神經系統疾病、阿茲海默氏疾病、認知失調 症、嘔吐、偏頭痛、神經系統疾病、疼痛及心血管疾病諸 如心臟衰竭與心律不整。藉由檢視可用於預測對KHERG 通道的抑制活性之[3H]多菲堤利（dofetilide)結合作用，而自 對於HERG類型的鉀通道之親和性，估算對於册⑽鉀通道 之抑制活性(Eur. J· Pharmacol·第43〇期第丨^⑽頁⑼…年） 乙文）。在IHERG分析中評估具有低的[3H]多菲堤利（加化⑴丨如） 口口活性之所選擇的化合物，以檢視對於herg通道之活性 :在連接於六氫t定環的氮原子之基上引人取代基， ."產生強力的5-HT4同效劑活性及對於HERG通道之 好的勺朴制活性。本發明的化合物可顯示較低的毒性、良 代謝=:用、分佈及較低的藥物，物交互作用’及具有 本發明提供具下列化學式(I)之-化合物：

(I) 其中 R|代表—個氫原子或一個_素原子； -個胺㈤虱原子、—個具有1至6個碳原子的烧基， 基；土碳基或具有1至6個碳原子的單_或二_烧基胺基类 個具有1至10個碳原子的烷基； R3代表一 200406412 R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代基所 取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、羥 基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基 5 胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基、如下所界 定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳原子的環烷基； 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原子的 烧基取代； 10 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員的 環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子、氧 原子與氮原子； 或該化合物之一種藥學上可接受的醯胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的酯類， 15 及其藥學上可接受的鹽類。 本發明提供具化學式(I)之一化合物：

其中 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子 R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基、 10 5 5 或二-烷基胺基羰 一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單 基； R3代表一個具有1至1〇個碳原子的燒基· 、R3中的該絲係由至少—個選自下列群中的取代基所 取代：取代基α，其定義如下；

10 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一 烧基取代； /亥取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、經基 、氧代基、胺紐基或具有個碳原子的單义二-炫基胺 基獄基、具有1至6個碳原子的燒基雜基胺基、如下所界定 的雜環基、雜環基縣及具有3至原子的環烧基； 個具有1至6個碳原子的 s在該雜環祕中的該雜環基與雜環部份係5至10員的 %基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子、氧 15原子與氮原子；

或該化合物之一種藥學上可接受的酯類， 及其藥學上可接受的鹽類。 呈本發明之N-經取代的六氫,比咬基十坐並吼唆化合物 ^具有5册4受器同效劑活性，及因而適用於治療或預防由 4又的活性所调節的疾病狀況，及對通道臭有 較低的抑制活性。 因此，本發明提供一種藥學組成物，以在…甫乳_個 、豆;中用H療由5-HT4受器活性所調節的疾病狀況，其包拉 對該個體投予一、、Λ、藤 θ 又卞/σ療效1之具化學式（I)的一化合物。 11 200406412 5 10 15 20 再者，轉明亦提供用於治療下列疾病 組成物：胃食道回流疾病、胃腸疾病、胃活動二条: 腸道活動性失調、非潰純消化不良、^ ^ 激燥性腸候群、便秘、消化不良、食^田L 病、噪心、中樞神經系統疾病、阿兹海默心/食運疾 上田f r- χ μ 八疾病、認知失 二Γ'、、神經系統疾病、疼痛、缺血性中風 …、慮、〜血官疾病諸如心臟衰竭與心律不整等 y治^量，具化學式⑴的㈣並Μ化合物或其藥= 可接文的鹽類以及-種藥學上可接受的载劍。'、 —同時’本發明提刻於在―哺乳類個體中治療由 受器活性所調節的疾病狀況之一種方法，其包括、 4 投予-治療效量之具化學式(1)的一化合 ':對:個體 t 冉者，本蘇明 提供用於治療上述疾病狀況之一種方法。更進一I "^ 明提供具化學式(1)的—化合物在製造—藥物之料，^藥 物係用於在—哺乳類個體中治療或預防由5册4受器活性 所調節的疾病狀況。由5_ht4受器活性所調節的::況係 上述之疾病或失調症。 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 如用於此，，，鹵素，，一詞係指氟代基、氯代基、溴代基 及碘代基。較佳為氟代基或氯代基。

如用於此’，，烷基，，一詞係指直鏈或支鏈飽和游離基， 包括但不限於曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、異 一丁基、仲-丁基、特-丁基。 12 200406412 ★用於此’芳基” _詞係指具有6至14個碳原子及較佳 至10個石及原子之一單環或雙環芳族碳環，包括但不限於苯 基、萘基、節滿基，較佳為苯基與蔡基。 士用於此之王衣燒基，，一詞，係指具有3至8個碳原子之 :飽和的碳環游縣環，包括但不限於環丙基、環丁基、 衣己基％庚基、％辛基、環壬基、環癸基等。 rQ >7；' itt ίο 15 20 ’ ^ π你箱一個5至10員之飽和、部> :飽=芳香族的單環或雙環，及其含有碳原子⑽ 讀叙雜科。Μ基的實例包括但: 疋基”_ ”夫喃基"塞絲、㈣基”比略: 比唆基、味唾基、四唾基、笨並吱喃基、笨並硫代苯: 、口引ϋ朶基、σ引π朶橋其 t U ·« D 土、喳啉基、異喳啉基、苯並咪唑基 八虱吼σ定基、六氫u比哈 土、吡咯烷基、2-咄咯烷酮基 Γ林基、、四以喃基、四氫料基' 四氫異娜基、 =奎林基或人氫異㈣基、氮雜環辛間四烯基、其 ” 氏犯-^丨-二噻嗪基〜硫代苯基、， =、-«、異苯並㈣基、色原絲、 乳硫雜1基、2H-D比咯基、吡咯其^ ^ 隹心基 ^ 各基、咪唑基、吡唑基、異, J坐基驾，定基，秦基 、， 秦基、吲嗪基、里吲綠其 ,φ ” ^基、3Η、吲哚基”引口朶基、收吩 土、°示呤基、4Η-喳嗉基、異唆 .^ Α — ”曼林基、喳啉基、酞嗉基、 。疋基、喳噚啉基、 - 圭主林基、噌啉基、蝶啶基、知乩 生、厶-咔琳基、菲啶基 -氧Μ 一 I 吖〇疋基、萘欣二氮雜苯基 —乳雜非基、対基、吩㈣基、吩《基、吱咱基、,

13 200406412 口号嗉基、異色原烷基、色原烷基、吼咯烷基、ϋ比咯琳基、 口米°坐烧基、味嗤琳基、吼嗤烧基、吼σ坐琳基、六氫17比咬基 、噍嗉基、吲哚滿基、異吲哚滿基、奎寧環基、嗎啉基或 噚唑烷基。較佳的雜環基包括六氫咄啶基、嗎啉代基、硫 5 嗎琳代基、吼洛：)：完基、吼σ坐琳基、吼嗤烧基、吼哇基、口辰 嗪基、咬喃基、。塞吩基、σ坐基、四σ坐基、17塞吐基、味ϋ坐 基、味嗤ϋ林基、吼ϋ坐基、吼Γ7定基、嘴咬基、17比17各基、Π比口各 烷基、六氫吼啶基、嗎啉基及喳啉基。 當具化學式(I)的化合物含有羥基時，其等可形成酯類 10 。該等酯類的實例包括具有一羥基的酯類及具有一羧基的 酯類。該酯類殘基可為一個普通的保護基或可在活體内被, 一生物方法諸如水解作用切開之一保護基。 “普通保護基”一詞係指一保護基，其可被一化學方法 諸如氫解作用、水解作用、電解作用或光解作用切開。 15 “可在活體内被一生物方法諸如水解作用切開之保護 基”一詞，係指可在活體内被一生物方法諸如水解作用切開 及形成一游離酸或其鹽類之一保護基。可藉由以靜脈注射 方式將一化合物投藥至一實驗動物諸如一大鼠或小鼠，然 後研究該動物的體液以測定是否可偵測到該化合物或其藥 20 學上可接受的鹽類，而測定一化合物是否為該一衍生物。 用於一羥基的酯類之該等普通保護基的較佳實例包括 :低級脂肪族醯基，例如：鏈烷醯基諸如甲醯基、乙醯基 、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、戊醯 基、異戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-曱基壬醯基 14 200406412 、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3,7-二甲基辛醯基、十一 烷醯基、十二烷醯基、十三烷醯基醯基、十四烷醯基、十 五文元基、十六烧酸基、1-甲基十五烧酸基、14·甲基十五 垸酿基、13，13-二甲基十四烷醯基、十七烷醯基、15_曱基 5十六烷醯基、十八烷醯基、1-甲基十七烷醯基、十九烷醯 土 十少元&&基及一十一文元酸基，鹵化烧基幾基諸如氯乙 酉监基、一氣乙醯基、三氯乙驗基及三氟乙醯基：烧氧基烧 . 基羰基諸如曱氧基乙醯基；及不飽和烧基羰基諸如丙烤醯 基、丙炔醯基、曱基丙烯醯基、丁烯醯基、異丁烯醯基及 馨 10 (E)_2—甲基-2-丁烯醯基；該低級脂肪族醯基較佳具有1至6 個碳原子；芳香族醯基，例如··醯基羰基諸如苯甲醯基、 萘甲醯基及/5 -萘曱醯基；！i化醯基羰基諸如l溴苯甲醯 基與各氯苯甲醯基；低級烷基化醯基羰基諸如2,4,6-三甲基 本甲fe基與4-甲本&&基，低級烧氧基化龜基幾基諸如甲氧 本甲&&基’石肖化fc基基诸如4-石肖基苯甲酿基與石肖基苯甲 S监基，低級烧氧基¥厌基化ft&基被基諸如2-(曱氧基幾某）苯甲 酿基；及醯基化醯基魏基諸如4-苯基苯曱醢基；烧氧基幾 _ 基’例如：低級燒氧基羰基諸如甲氧基羰基、乙氧基魏基 、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、特-丁氧基羰 20基及異丁氧基羰基；及經南素或三(低級烷基）曱矽烷基取代 的低級烧氧基獄基諸如2,2,2-三氯乙氧基幾基與2-三曱基甲 石夕烧基乙氧基羰基’四氫吼喃基或四氫硫代咄喃基，諸如 :四氫吼喃-2-基、3-漠四氫咄喃1基、屯曱氧基四氫咄喃 -4-基、四氫硫代吡喃-2-基及4-甲氧基四氫硫代咄喃_4_基； 15 200406412 四氫咬喃基或四氫硫代σ夫喃基’諸如：四氫吱喃-2-基或四 氫硫代呋喃-2-基；曱矽烷基，例如：三（低級烷基）曱矽烷 基諸如三曱基曱矽烷基、三乙基曱矽烷基、異丙基二甲基 甲矽烷基、特-丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷 5 基、曱基二_特-丁基甲矽烷基及三異丙基甲矽烷基；及被一 或二個醯基取代的三（低級烷基）甲矽烷基諸如二苯基甲基 甲矽烷基、二苯基丁基曱矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基 及本基二異丙基曱石夕烧基；烧氧基甲基，例如：低級烧氧 基甲基諸如甲氧基甲基、1，1-二曱基-1-甲氧基甲基、乙氧 10 基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基曱基、丁氧基甲基及特-丁 氧基甲基；低級烷氧基化低級烷氧基甲基，諸如2-甲氧基 乙氧基曱基；及鹵代(低級烷氧基）曱基諸如2,2,2-三氯乙氧 基甲基與雙(2-氯乙氧基）甲基；被取代的乙基，例如：低級 烷氧基化乙基諸如1-乙氧基乙基與1-(異丙氧基）乙基；及鹵 15 化乙基諸如2,2,2-三氯乙基；芳烷基，例如：被1至3個芳基 取代的低級烷基諸如节基、萘基曱基、yj-萘基曱基、二 苯基曱基、三苯基曱基、α-萘基二苯基曱基及9-蔥基甲基 ;及被1至3個經取代的芳基所取代之低級烷基，其中該芳 基中的一或多者係被一或多個低級烷基、低級烷氧基、硝 20基、_素或氰基取代基所取代，諸如4-曱基苄基、2,4,6-三 甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4_甲氧基苄基、4—曱氧基苯 基聯苯基曱基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、‘氯苄基、‘溴 节基及、4-氰基节基；烯氧基羰基諸如乙烯氧基羰基與芳 氧基羰基；及其中芳基環可被丨或2個低級烷氧基或硝基取 16 200406412 代之芳烧氧基羰基，諸如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰 基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基及‘硝基 苄氧基羰基。 如用於此之”保護基，，一詞，係指一羥基或胺基保護基 5 ’其係選自T. W· Greene等人編輯之”有機合成作用中之保 護基（Protective Groups in Organic Synthesis)” 乙書（j〇hn Wiley & Sons公司於1991年出版）中所述的典型羥基或胺基 保護基。 如用於此之“治療，，一詞係指逆轉、減輕、抑制該詞所 10適用的病症或病況或該病症或病況的/或多種癥狀之惡化 ，或加以預防。如用於此之“治療作用’’一詞係指治療之動 作，而“治療”係如上所界定。 在具化學式（I)的化合物中，R1較隹代表一個氫原子或 一個氯原子，更佳代表一個氣原子； 15 在具化學式(I)的化合物中，R2較隹代表一個具有1至6 個碳原子的烷基、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺基羰基；更佳代表一個異有1至6個碳原子的烷 基；最佳代表一個曱基或一個乙基； 在具化學式(I)的化合物中，R3較佳代表一個具有1至8 20 個碳原子的烷基； R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代基所 取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：芳基、羥基、氧代基、 胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-戒二烷基胺基羰基、具 200406412 有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基、如下所界定的雜環基 、雜環基羰基及具有3至8個碳原子的環烷基； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至7員的環 基，其含有1至3個選自下列群中的雜原子：硫原子、氧原 5 子與氮原子；更佳為具有1至10個碳原子的烷基； R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代基所 取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：芳基、羥基、氧代基、 具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基及雜環基羰基； 10 在該雜環羰基中的該雜環部份係選自下列群中：六氫 吼啶基與嗎啉基。 本發明之較佳的個別化合物為： 5-胺基_6-氯-iV-{[l-(3,3-二甲基-2-氧代丁基）六氫吡啶 -4-基]甲基}-2-曱基咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺； 15 5-胺基-6-氯羥基-3,3-二甲基丁基）六氫咄啶 -4-基]甲基}-2-曱基咪唑並[1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基-7V-{[ 1 - (3-嗎°林-4-基-3 -氧代丙基）六 氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2义]咄啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氣-2-乙基-7V"{[ 1-(2-嗎琳-4-基-2-氧代乙基）六 20 氫ϋ比咬-4-基]曱基}咪嗤並[1，2-α]吼咬-8-魏基醯胺； 5 -胺基-6 -氣-TV- {[1-(3,3-二曱基-2-氧代-2-丁基）六氮口比 °定-4-基]曱基}-2-乙基p米嗤並[1，2-(2]吼σ定-8-竣基酿胺， 5-胺基-6-氣-2-乙基-TV-{[1-(2-[(曱基石黃S&基)胺基]乙基) 六氫吼°定-4-基]曱基}咪。坐並[1，2-α]吼唆-8-緩基醯胺； 18 200406412 5-胺基-6-氣-2-乙基[1-(2-經基-2-甲基丙基）六氫π比 咬·4*·基]甲基}味唑並[1，2_β]咄啶-δ-羧基醯胺； 5-胺基-6-氣-尽{[1-(2-經基-2-甲基丙基）六氫π比咬-4-基] 曱基}-2-甲基咪口坐並[1，2-α]吼咬-8-敌基酿胺； 5 5-胺基-6-氯-2-乙基-7V»{[1-(4-經基-3,3-二甲基-2-氧代 丁基）六氫吼17定-4-基]曱基}味嗤並[ΐ，2-αρ比σ定各魏基醯胺； · 5-胺基-6-氣-2-乙基善{[1-(2-經基丁基）六氫他啶基] ' 曱基}咪唑並[1，2-α]咣啶冬羧基醯胺的半草酸鹽；及 5-胺基-6-氯-2-乙基-Λ「-{[1-(2-氧-2-六氫咣π定-μ基乙基） 鲁 10六氫吼σ定冰基]甲基米嗤並[l，h]吼咬-8-魏基醯胺； 或該化合物之一酯類； 及其鹽類。 本發明之最佳的個別化合物為： 5月女基-6-氣-7V»{[1-(3,3-^一甲基-2-氧代丁基）六氫吼。定 15 基]甲基卜2-乙基咪唑並Π，2-α]咄啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基-7V-{[l-(2-[(曱基磺醯基)胺基]乙基） 六氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[ι，2-α]咄啶羧基醯胺； 鲁 5-胺基-6-氣-2-乙基-iV-{[l-(2-羥基-2-曱基丙基）六氫吡 啶l基]甲基}味唑並[1，2-〇]咄啶本羧基醯胺； 20 胺基氯羥基-2-曱基丙基）六氫，比啶-4_基] 曱基}-2-曱基咪唑並[1，2-司咄啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-2_乙基-；\^{[1-(4-羥基-3,3-二甲基-2-氧代 丁基）六氫咄啶-4-基]甲基}咪唑並[丨，2义]咄啶羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基-，{[卜(2_羥基丁基）六氫吼啶·4_基] 19 200406412 曱基}咪唑並[1，2义]咄啶-8-羧基醯胺的半草酸鹽；及 5-胺基-6-氯-2-乙基{[1-(2-氧-2-六座^比咬-1 -基乙基) 六氫17比咬-4-基]曱基}咪嗤並[1，2α]吼咬-8-魏基醢胺； 或該化合物之一酯類； 5 及其鹽類。 通用的合成作用 可藉由多種合成方法製備本發明具化學式(I)之咪唑並 吼啶化合物。例如，如下列第1流程圖所示，可藉由羧酸酯 化合物(II)之皂化作用而製得一對應的羧酸化合物(III)，接 10 著藉由化合物(III)與胺化合物(IV)之偶合反應，而製備具化 學式（1)的味°坐並吼σ定化合物。 第1流程圖：

〇 〇

15 (其中R5為Cw烷基或苄基；而其他的所有符號皆已界 定。） 在第1流程圖中，羧酸酯化合物（II)首先進行位於咪唑 20 200406412 並0比咬環的第8位置的酉旨殘基之矣化作用，接著進行酸化作 用而得一對應的缓酉_)。然後，化合物㈣可與胺化合物 (IV)偶合，而得咪唑並咄啶化合物⑴。 可藉由習知程序，進行息化作用與酸化作用。在一典 5型的程序中，矣化作用係於一適宜的反應情性溶射，藉 由氫氧化鈉或氫氧化經之處理而進行之。適宜的溶劑例如 包括醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2_甲氧基乙醇及 己二醇；醚類諸如四氫吱喃（THF)、1，2-二曱氧基乙卿_ 及1，4-二$烧；4化烴諸如氯仿、二氯乙烧及u-二氯乙烧 10 ;醯胺類諸如n，n-二甲基曱醯胺(DMF)與六曱基磷三醯胺 •，及亞颯類諸如二甲基亞飆(DMSO)。該反應可在自_2〇至 100 C及通常自20 c至65。(3之一溫度進行30分鐘至24小時 ，通常進行60分鐘至10小時。在一典型的程序中，酸化作 用係在自-20至65 C及通常自〇°C至30°C之一溫度，在一適 15宜的反應惰性溶劑諸如水中，藉由以稀鹽酸或10%檸檬酸 水溶液處理30分鐘至10小時及通常30分鐘至2小時而進行 之0 偶合反應可在一適宜的縮合劑之存在下，在一適宜的 反應惰性溶劑中進行。適宜的縮合劑包括，-羰基二咪唑 20 (CDI)、二異丙基碳化二亞胺(D1C)、二環己基碳化二亞胺 (DCC)、水溶性碳化二亞胺(WSC)、2-乙氧基乙氧基羰基 -1，2-二氫喳啉、苯並三唑-μ基氧-三（二曱基胺基)鐫六氟磷 酸酯（ΒΟΡ)、二乙基偶氮二羧酸酯-三苯基膦、氰基膦酸二 乙基酯（DEPC)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、溴化三吡 21 200406412 咯烷基鱗六氟磷酸酯(PyBrop[商標名])、雙-(2-氧代-3-呤唑 烷基）次膦酸氯化物（BOPCI)、苯並三唑-1-基·氧•三-吼咯烷 基-鎮六氟磷酸酯（PyBOP)、2-(1-Η-苯並三唑小基)-1，1，3,3-四曱基脲陽離子六氟磷酸酯（HBTU)及氯甲酸乙酯。適宜的 5 反應惰性溶劑包括含水或非含水有機溶劑，諸如四氫吱喃 、N，N-二甲基曱醯胺(DMF)、二哼烷、丙酮、二甲氧基乙 烷及乙腈；及鹵化烴諸如氯仿、二氯曱烷及二氯乙烷(較佳 為二氯甲烷）。該反應可在自-20至8〇\：及通常自（TC至3〇Υ 之一溫度進行30分鐘至100小時，及通常進行5小時至24小 10 時。 第2流程圖： 在第1流程圖中作為起始物質之羧酸酯化合物（II)，可 在下列反應步驟中製備之。 r\ r\

(XII) 15 在第2流程圖中，其中R’為CK3烷基或苄基而Z為鹵素以 22 200406412 及胺基被一個特戊醯基保護之菸酸酯化合物(v)，可與气反 應，而得化合物（VIII)。該反應一般在—密封管十進該 反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進行，諸如甲醇、乙醇 、丙醇、丁醇、2甲氧基乙醇及四氫吱喃。該反應子可在自子 5 3〇至献及通常自50。〇至10(^之一溫度進行3〇分鐘至Μ 小時，通常進行3〇分鐘至！2小時。當R1為南代基時，化合 物(獲)係於適宜的條件下以画素或化漠咖酿亞胺 · 或SELECTFLU0R(商標名）加以處理，而得其中ri為齒代基 之化合物(IX)。該反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進行， # 1〇諸如紐(如乙酸、丙酸及丁酸）；_化烴諸如氯仿、二氯乙 烷及1，2-二氯乙燒；醯胺類諸如聊_二曱基甲酸胺與六甲基 磷三醯胺；亞砜類諸如二甲基亞颯；乙腈；苯；曱苯·，二 曱苯；及対。該反應可在自㈣化及通常自We至7〇〇c 之-溫度進行5分鐘至24小時，通f進行15分鐘至8小時。 15然後，化合物(IX)可進行胺基保護基的去保護作用，而得化 ^物(X)。該去保護作用可在驗(如特-丁醇_、乙醇鈉及氫 氧化鈉）或酸(如鹽酸與硫酸)之存在下進行。該去保護作肖 · 可在自25至80〇(：及通常自50°C至65〇C之-溫度’在一適宜 的反應惰性溶劑諸如曱醇中進行1〇分鐘至24小時，通常進 20 行30分鐘至1〇小時。 ' ^後化合物(X)可與其中乂，為鹵素之一化合物⑽反 應而得化口物(II)與化合物(纽）。該反應可在自25i12〇〇c 及通¥自50 C至65 C之-溫度，在化酸或2_鹵化嗣(化 合物㈣之存在下，在一適宜的反應惰性溶劑諸如甲醇、 23 200406412 乙醇、丙醇與丁醇中進行8小時至72小時，通常進行8小時 至24小時。所產生的化合物(II)與化合物(XII)之混合物係以 習知的分離技術加以處理，而得化合物(II)。適宜的習知分 離技術包括石夕膠管柱層析法。 5 此外，具化學式（V)的起始化合物係為已知者；或可依 據嫻熟技藝者所知的程序，自一已知化合物製備之。 第3流程圖：

可藉由以催化性氫化作用處理其中R1為鹵代基之化合 物(I)，而製備化合物（Γ)(其中R1為氫之化合物(I))。

10

在第3流程圖中，催化性氫化作用可在氫或氫來源諸如 甲酸銨、三乙基矽烷及一適宜的含金屬催化劑諸如鈀、鉑 、鎳、氧化舶及姥之存在下，在一適宜的反應惰性溶劑諸 15 如曱醇中進行。較佳的催化劑為碳上I巴。該氫化作用可在 自20至100°C及通常自25Y至8〇Υ之一溫度進行5分鐘至48 小時，通常進行30分鐘至2小時。 第4流程圖：

24 200406412 在第4流程圖中，化合物(VI)可與氨水反應，而得一化 合物(VII)。該反應一般在一密封管中進行。該反應可在一 適宜的反應惰性溶劑中進行。適宜的溶劑例如包括醇類諸 如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-曱氧基乙醇及乙二醇；醚 5 類諸如四鐵^夫喃、1，2-二甲氧基乙烧、二乙基鍵、二異丙基

醚、雙苯基醚及1，4-二噚烷；i化烴諸如氣仿、二氯乙烷及 1，2-二氯乙烷；醯胺類諸如N，N-二曱基甲醯胺與六甲基磷三 醯胺；亞颯類諸如二甲基亞颯；乙腈；苯；曱苯；二甲苯 ;及吼啶。該反應可在自30至150°C及通常自50°C至100°C 10 之一溫度進行30分鐘至24小時，通常進行30分鐘至12小時 。可在適宜的條件下，藉由化合物(VII)與化合物（XI)反應 而製得化合物(II)。該反應可在一適宜的反應惰性溶劑諸如曱 醇中進行。該反應可在自25至65°C及通常自50°C至65Y之一 溫度進行30分鐘至48小時，通常進行30分鐘至12小時。 15 第5流程圖：

在第2、4與6流程圖中作為起始物質之於酸自旨化合物 (V’)與(VI)，可在下列反應步驟中製備之。

(V，） （VI) 25 200406412 在第5流程圖中，其中z為鹵素之吡咬化合物(ΧΙΙι)可與 氨水反應，而得一化合物(xIV)。該反應一般在一密封管中 進行。該反應可在自50至200QC及通常自l〇〇°C至160°c之一 溫度進行30分鐘至24小時，通常進行3〇分鐘至12小時。在 5驗諸如一異丙基乙基胺、三乙基胺、吼咬與二甲基吼咬之 存在下，以醯基氣處理化合物（χιν)，而製得化合物（χν) ' 之一此合物。該反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進行。 — 適宜的溶劑例如包括鹵化烴，諸如氯仿、二氯乙烷及^2-二氯乙烷。該反應可在自_2〇至5〇。〇：及通常至3〇〇c % 10之一溫度進行30分鐘至24小時，通常進行3〇分鐘至1〇小時 。以鹼金屬例如正-丁基鋰處理化合物(χν)，接著以鹵代曱 酸烧基醋例如氯甲酸乙基酯或苄酯基氯加以處理，而製得 化合物(V )與(VI)。該反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進 行。適宜的溶劑例如包括醚類諸如四氫呋喃、1，2-二曱氧基 15 乙烧、二乙基醚、二異丙基醚、雙苯基醚及1，4-二噚烷。該 反應可在自至50。〇及通常自-100。(：至20°C之一溫度進 行5分鐘至24小時，通常進行15分鐘至8小時。此外，具化 ® 學式(XIII)的起始化合物係為已知者，或可依據嫻熟技藝者 所知的程序（例如Helv. Chim. Acta (1976年）第59期第 20 229 35頁乙文，j chem_ s〇c. Perkin Trans· 1 (1996年）第 519 24頁乙文，及j. chem· s〇c. Chem· Commirn. (1988年） 第1482-3頁乙文），自一已知化合物製備之。 第6流程圖： 在第1流程圖中作為起始物質之羧酸酯化合物（11)，可 26 200406412 在下列反應步驟中製備之。 η 〇

(V，） （IX) 〇

5 在第6流程圖中，其中R’為Cu烷基或苄基及Ζ為鹵素以 及胺基被一個特戊醯基保護之菸酸酯化合物(V’），可與氨反 應，而製得化合物(IX)。該反應一般在一密封管中進行。該 馨 反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進行，諸如甲醇、乙醇 、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及四氫呋喃。該反應可在自 10 30至150°C及通常自50°C至look之一溫度進行30分鐘至24 小時，通常進行30分鐘至12小時。然後，化合物(IX)可進行 胺基保護基的去保護作用，而得化合物(X)。該去保護作用 可在鹼(如特-丁醇鉀、乙醇鈉及氫氧化鈉）或酸(如鹽酸與硫 酸）之存在下進行。該去保護作用可在自25至80°C及通常自 15 50°C至65°C之一溫度，在一適宜的反應惰性溶劑諸如甲醇 27 200406412 中進行10分鐘至24小時，通常進行30分鐘至10小時。 然後，化合物(X)可與化合物（XI)反應，而得化合物(II) 與化合物（XII)。該反應可在自25至120°C及通常自50°C至 65°C之一溫度，在2-鹵化醛或2-鹵化酮（化合物(XI))之存在 下，在一適宜的反應惰性溶劑諸如甲醇、乙醇、丙醇與丁 醇中進行8小時至72小時，通常進行8小時至24小時。所產 生的化合物（II)與化合物（XII)之混合物係以習知的分離技 術加以處理，而得化合物（II)。適宜的習知分離技術包括矽 膠管柱層析法。 ίο

第7流程圖： 〇

PG r3-z 〇

R3

〇

在第7流程圖中，羧酸化合物（III)可與胺化合物（XVI) 偶合，而得咪唑並咄啶化合物(XVII)。然後，化合物（XVII) 28 200406412 可進行六氫σ比啶環之氮原子的保護基之去保護作用，接著 進行烧基化作用，而得17米哇並吼Τ7定化合物⑴。 偶合反應可在一適宜的縮合劑之存在下，在一反應惰 性溶劑中進行。適宜的縮合劑包括U，_羰基二咪唑(CDI)、 5二異丙基碳化二亞胺(DIC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、 、 水溶性碳化二亞胺（WSC)、2-乙氧基-N-乙氧基羰基」，2_二 . 氫喳啉、苯並三唑-1-基氧-三（二曱基胺基）鱗六氟磷酸酯 。 (BOP)、二乙基偶氮二羧酸酯_三苯基膦、氰基膦酸二乙基 酯（DEPC)、二苯基磷醯基疊氮化物(dppa)、溴化三吼洛炫 10基鱗六氟磷酸酯(PyBrop[商標名])、雙_(2_氧代噚唑烷基） 次膦酸氯化物(B0PCI)、苯並三唑―丨-基·氧-三^比咯烷基-鱗 /、氟石粦酸酯（PyBOP)、2-(1-Η-苯並三 基脲陽離子六氟磷酸S旨（HBTU)及氯甲酸乙酯。適宜的反應 惰性溶劑包括含水或非含水有機溶劑，諸如四氫吱喃、n，n_ 15二曱基曱醯胺(dmf)、二嘮烷、丙酮、二甲氧基乙烷及乙 腈；及_化烴諸如氯仿、二氯曱烷及二氯乙烷(較佳為二氯 曱烧）。該反應可在自-20至80°C及通常自0QC至3〇。〇之_溫 鲁 度進行30分鐘至100小時，通常進行5小時至24小時。 所得的胺基化合物可進行胺基保護基的去保護作用， 20而得一化合物(XVin)。該去保護作用可依據嫻熟技藝者所 知的數種標準程序（如Τ· W· Greene與P. G· Μ· Wuts編輯之，， 有枝合成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書弟二版苐10-142頁與第309-405頁之，，輕義 與胺基的保護作用”(John Wiley & Sons公司於1991年出^)) 29 200406412 進行之。然後，可在習知的條件下，進行0辰σ定環中的胺基 之烷基化作用。該化合物可在約〇 °c至100°C，在一鹼諸如 二異丙基乙基胺、三乙基胺、吼啶、二曱基咣啶、碳酸鉀 、碳酸氫納、碳酸鈉等之存在下，在一反應惰性溶劑諸如 5 二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中，以適宜的烷 基鹵化物(R6-Z)處理約5分鐘至48小時。 第8流程圖：

可在下列反應步驟中製備胺基化合物(XXIII)，其中Ra 與Rb為CN4烷基而Re為Cw烷基）。 10

(XIX) PG、

(XXII) (XX) ORc^iRb

RCZ -► 或 RC3〇+BF4 (XXI)

在第8流程圖中，吼啶化合物(XIX)可與環氧化合物(XX) 反應，而得一羥基化合物（XXI)。該反應可在自-50至250°C 及通常自0°C至200°C之一溫度，在一適宜的反應惰性溶劑 15 諸如四氫呋喃、N，N-二曱基甲醯胺、乙腈、二氣曱烷、1,2-二氯乙烷、二曱基亞颯(DMSO)、曱基乙基酮、甲醇、乙醇 、丙醇、丁醇、異-丁醇、仲-丁醇及特-丁醇中進行30分鐘 至100小時，通常進行1小時至80小時。該反應可在一金屬 鹵化物諸如硪化鈉、埃化鉀與埃化經之存在下進行。將經 30 200406412 基化合物(XXI)轉化為烷氧基化合物（χχπ)之作用，可藉由 習知方法進行之。羥基的烷基化作用可在習知條件下進行 。該化合物可在約0QC至200QC及通常自〇QC至200。0，在一 鹼諸如甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀等之 5存在下，在一反應惰性溶劑諸如二乙基醚、二甲氧基乙烷 、二曱基亞石風、四虱吱喃或二甲基曱酸胺中，以適宜的烧 基鹵化物(R6-Z)處理約5分鐘至約1〇〇小時，通常處理1小時 至80小時。任擇地，能以理羥基化合物(χχι) ，而得化合物(XXII)。該反應可在約-50 °c至200°C及通常 10自〇 C至100°C，在一適宜的反應惰性溶劑諸如二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、苯、曱苯及硝基甲烷中進行3〇分鐘至約1〇〇 小時，通常進行1小時至80小時。所得的化合物(χχπ)可進 行胺基保護基的去保護作用，而得一化合物(ΧΧΙΠ)。該去 保護作用可依據嫻熟技藝者所知的數種標準程序（如T. W. 15 Greene與P· G. M· Wilts編輯之”有機合成作用中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)’’ 乙書第二版第 W-H2頁與第3〇9-4〇5頁之”羥基與胺基的保護作用J〇hn Wiley & Sons公司於1991年出版））進行之。 第9流程圖 20 31 200406412

在下列反應步驟中製備菸酸酯化合物(X)。 5 在第9流程圖中，依序以正-丁基鋰與其中其中以’為匕^ 烷基或T基或而z為鹵素之R’COZ或R’COR’處理化合物 (XXIV)，而得一化合物(XXVI)。該反應可在一適宜的反應 · 惰性溶劑中進行。適宜的溶劑例如包括醚類諸如四氫咬喃 、1，2-二甲氧基乙烷、二乙基醚、二異丙基醚、雙苯基醚及 10 1，4-二噚烷。該反應可在自-100至50°C及通常自-100°C至 20°C之一溫度進行5分鐘至24小時，通常進行15分鐘至8小 時。任擇地，可依序藉由羧化作用與酯化作用，而自咄啶 化合物(XXIV)製備化合物(XXVI)。可依序以正-丁基鋰與二 氧化碳（氣體或乾冰）處理吼啶化合物(XXIV)，而得一羧酸 15 化合物（XXV)。該反應可在一適宜的反應惰性溶劑中進行 32 200406412 。適宜的溶劑例如包括醚類諸如四氫呋喃、丨，2•二甲氧美乙 烷、二乙基醚、二異丙基醚、雙苯基醚及i，4_二嘮烷。該反 應可在自-100至5〇Υ及通常自-1〇〇。〇：至2〇4之一溫度進行5 分鐘至24小時，通常進行15分鐘至8小時。化合物(χχν^5 5進行酯化作用，以製得化合物(xxvi)。酯化作用可依據蜩 熟技藝者所知的數種標準程序（如T· w (}1^]^與1)· G. Μ 、

Wuts之，，有機合成作用中之保護基，，乙書第三版第373·^? 頁（Wiley lnterscience公司出版））進行之。典型的酯化作用 可在一鹼之存在下，在一適宜的反應惰性溶劑中，以一適 鲁 10且的c】·3烷基鹵化物或苄基i化物進行之。適宜的溶劑例如 包括醚類諸如四氫呋喃、12-二甲氧基乙烷、二乙基醚、二 異丙基_、雙苯基醚、二曱基曱_、二甲基亞颯、r，〇h 及1，4-二噚烷。適宜的鹼例如包括碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫 鈉及DBU。該反應可在自-100至2〇〇γ及通常自-1〇〇c至 15 l〇〇°C之一溫度進行1至72小時，通常進行2至60小時。該酉旨 化作用亦在一適宜的反應惰性溶劑中，以三曱基甲矽烷基 重氮曱烧進行之。適宜的溶劑例如包括曱醇、苯與曱苯。 ❿ 该反應可在自-100至2〇〇°C及通常自^&至丨⑼^之一溫度 — 進行1分鐘至72小時，通常進行0.5至60小時。該酯化作用 2〇亦在一適宜的反應惰性溶劑中，以重氮甲烷進行之。適宜 的令劑例如包括二乙基醚。該反應可在自_丨⑻至2〇〇〇c及通 ¥自-50 C至100 C之一溫度進行丨分鐘至72小時，通常進行 〇·5至60小時。任擇地，該酯化作用可在一偶合劑與三級胺 之存在下，在一適宜的溶劑中，以R，〇H進行之。適宜的偶 33 200406412 合劑例如包括二環己基碳化二亞胺'水溶性碳化二亞胺、 二異丙基氰基膦酸酯（DIPC)、雙-(2-氧代-3-哼唑烷基)次膦 酸氯化物及2,4,6-三氣苯曱酸。適宜的三級胺例如包括二異 丙基乙基胺、三乙基胺。適宜的溶劑例如包括二甲基甲醯 5胺、四氫呋喃、二乙基醚、二曱氧基乙烷、二氯曱烷及1，2-二氯乙烷。該反應可在自-100至200°C及通常自-50°C至 100 c之一溫度進行1分鐘至100小時，通常進行0.5至80小 時。當R1為鹵代基時，化合物(χχνΐ)可在適宜的條件下以 鹵素或N-鹵化溴琥珀醯亞胺或SELECTFLUOR(商標名）加 10以處理，而得其中R1為鹵代基之化合物(χχνίΐ)。該反應可 在一適宜的反應惰性溶劑中進行，適宜的溶劑諸如羧酸(如 乙酸、丙酸及丁酸）；鹵化烴諸如氯仿、二氯乙烷及12-二 氣乙烧；醢胺類諸如N，N-二曱基甲驢胺與六甲基磷三醯胺 ，亞石風類諸如二甲基亞礙·，乙腈；苯；曱苯；二甲苯；及 15 咄啶。該反應可在自〇至80°C及通常自25°C至70°C之一溫度 進行5分鐘至24小時’通常進行15分鐘至8小時。然後，化 合物(XXVII)可進行胺基保護基的去保護作用，而得化合物 (X) °該去保護作用可在鹼(如特-丁醇鉀、乙醇鈉及氫氧化 鈉）或酸(如鹽酸與硫酸)之存在下進行。該去保護作用可在 20自25至80°C及通常自50°C至65°C之一溫度，在一適宜的反 應惰性溶劑諸如甲醇中進行10分鐘至24小時，通常進行30 分鐘至10小時。 此外，具化學式(XXIV)的起始化合物係為已知者，或 可依據爛热技藝者所知的程序，例如J. Am. Chem. 34 200406412

Soc.(1986年）第ι〇8(ΐ2)期第3310-18頁乙文，自一已知化合 物製備之。 第10流程圖 10 15

在第10流程圖中，化合物(XVIII)可與環氧化合物(χχ) 反應，而得化合物⑴。該反應可在自_50至250〇c及通常自 〇 C至200 C之一溫度，在一適宜的反應惰性溶劑諸如四氫 吱喃、N，N-二曱基甲醯胺、乙腈、二氯曱*完、u二氯乙烧 、二甲基亞颯(DMSO)、甲基乙基酮、曱醇、乙醇、丙醇、 醇，異丁醇、仲-丁醇及特-丁醇中進行3〇分鐘至1⑻小時 ’通常進行i小時至80小時。該反應可在—金屬㈤匕物諸如 破化納、碘化鉀與碘化鋰之存在下進行。 、本發明包括如上所製得的化合物(1)之鹽類形式。在本 發明㈣°坐並㈣化合物係為驗性化合物之情況下，其等 可吳各種無機或有機酸形成廣泛種義不同鹽類。 用於形成前述具化學式⑴之七坐並。比。定驗性化 接受的酸加成鹽類之酸，係該等形成無毒性酸加 頰者，亦即形成含有藥學上可接受的陰離子之鹽類， σ如氯化物、溴化物、碘化物、肖 _、奸⑽ ^欠鹽、硫酸鹽或硫酸氫 孤河®义鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸_ 孔I鹽、榉檬酸鹽或

35 20 200406412 酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、蘋果 酸鹽、反式丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質酸鹽、苯曱酸 鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽及雙 羥萘酸鹽（即U’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)）。可藉由 5 習知程序製備酸加成鹽類。 本發明具化學式⑴之化合物可含有一或多個非對稱中 心。因此，該化合物能以不同的（+)-與(-)-光學活性形式存 在，及以外消旋形式存在。本發明之範疇包括所有的該等 形式。可藉由已知方法製得個別的異構物，諸如在最終產 10 物或其中間產物的製備作用中之光學選擇性反應或層析分 離作用。 此外，當本發明的化合物形成水合物或溶劑化物時， 其等亦涵蓋於本發明之範疇内。 本發明的咪σ坐並吼σ定化合物具有5-HT4受器結合活性（ 15 如同效劑或拮抗劑活性），及因而適用於治療或預防哺乳類 動物特別是人類之胃食道回流疾病、胃腸疾病、胃活動性 失調、上腸道活動性失調、非潰瘍性消化不良、官能性消 化不良、激燥性腸道徵候群、便秘、消化不良、食道炎、 胃食道疾病、°惡心、中樞神經系統疾病、阿茲海默氏疾病、 20 認知失調症、嘔吐、偏頭痛、神經系統疾病、疼痛、缺血性 中風、焦慮及心血管疾病諸如心臟衰竭與心律不整等。 本發明的化合物可有利地與一或多種選自抗生物劑、 抗真菌劑與抗病毒劑之其他治療成份組合使用。 用於評估生物活性之方法： 36 藉由下壯序，測定本發明的化合物之5_HT4受器結合 親和力° 膜製備作用 豬頭係由-署宰場供應。切下紋狀組織，加以稱重， 置於15倍體積之冰冷的5〇酬删嗯诚值為75)中，及以 波利特恩(Pdytron)均質機(於全速操作3〇秒)加以均質化。 懸浮液於48，_续4。^15分鐘。將所產生的片狀沈殿 物重新懸浮於適宜體積之冰冷的5〇mMHEpES*，分成各 整份及於使用前儲存於4Q〇C。 牛頭係由一屠宰場供應。切下紋狀組織，加以稱重， 置於20倍體積之冰冷的三羥甲基胺基甲烷—氣化氫 (Tris-HCl)(pH值為7.4)中’及以波利特恩(p〇iytron)均質機（ 於全速操作30秒)加以均質化。懸浮液於2〇,〇〇〇 g與4°c離心 30分鐘。將所產生的片狀沈澱物重新懸浮於15倍體積之冰 冷的50 mM Tris-HCl中，及以相同方式再度均質化與離心 。將最終的片狀沈澱物重新懸浮於適宜體積的50 mM Tris-HCl中，分成各整份及於使用前儲存於-80°C。

自雄性斯普拉格-道利（Sprague-Dawley (SD))大鼠（曰 本SLC公司）移除大腦皮層組織，加以稱重，及置於10倍體 積之冰冷的Tris-HCl(pH值為7.5)中。以波利特恩(Polytron) 均質機(於全速操作30秒)加以均質化，之後於48,000 g與4°C 離心15分鐘。將所產生的片狀沈澱物重新懸浮於15倍體積 之冰冷的50 mM Tris-HCl中，及以相同方式再度均質化與 離心。將最終的片狀沈殿物重新懸浮於適宜體積的50 mM 200406412

Tris-HCl中，分成各整份及於使用前儲存於-80°C。 藉由布雷福德（Bradford)方法或以BSA作為標準之 BCA蛋白質方法（皮爾斯(Pierce)公司），測定均質物之蛋白 質濃度。 5 結合作用之分析 使用經放射性標示的專一性配位子GR 113808({1-[2< - 曱基磺醯基）乙基]-4-六氫吼啶基}[甲基吲哚i竣 - 酸酯）與BRL 43694(1-曱基-ΛΚ9-[曱基-3H]冬氮雜雙環 [3·3·1]壬基)-1//-吲嗓-3-魏基驢胺），分析化合物對於豬或 鲁 10 牛5-HT4受器以及大鼠5-HT3受器之親和力。化合物與25至 100 pM的[3H]-GR 113808(Amersham公司）及懸浮於最終體 積為0.8至1毫升的50 mM Tris-HCl(pH值為7.5)中之0.61! 毫克豬或牛的紋狀膜蛋白質一起培養。以10至50 的 5-HT測定非專一性結合作用。使用懸浮於最終體積為5〇〇 15 微升的50 mM Tris-HCl(pH值為7.5)中之400微克的大鼠皮 層膜蛋白質，測定0.3 nM [3H]-BRL 43694(NEN公司）的結合 作用。以10//M的5-HT測定非專一性結合作用。 鲁 在室溫中，平皿在一振動器上培養30分鐘。使用布蘭 代爾（Brandell)細胞採集器，藉由快速過濾通過預浸於4〇c 20的0·2%聚（乙烯亞胺）達6〇至90分鐘之華勒斯_B(Wallac_B)過 濾态，而停止該項分析。滤液以1毫升之冰冷的％ mM HEPES清洗3次，及於微波爐或於室溫中乾燥。其等與 meltilex閃爍體（華勒斯（Wallac)公司）一起或浸泡於 BetaplateSdnt(華勒斯公司）中而加以裝袋與加熱。使用 38 200406412

Big-spot計數器、Betaplate計數器（華勒斯公司）或LS計數器（ 派克(Packard)公司），而量化與受器結合的放射性。 人類5-HT4結合作用 於内部製備與培養經人類5-HT4⑷轉移感染的HEK293 5 細胞。將所收集的細胞懸浮於添加蛋白酶抑制劑雞尾酒

(Boehringer 公司，1 : 1〇〇〇 的稀釋作用）之 5〇mMHEPES(pH 值為7·4及位於4°C)中，及使用設定於全速之一手持式波利 特恩（Polytron)PT 1200破裂機，於冰上進行均質化作用30 秒。均質物於40,000g與4°C離心30分鐘。將所產生的片狀 10 沈澱物重新懸浮於50mM HEPES(pH值為7.4及位於4°C)中 ’及以相同方式再離心一次。將最終的片狀沈澱物重新懸 浮於適宜體積的50mM HEPES(pH值為7.4及位於25〇C)中， 加以均質化，分成各整份及於使用前儲存於-80°C。使用 BCA蛋白質分析套組（皮爾斯(pierce)公司）與arv〇sx平皿 15讀數裔（華勒斯公司），以一整份的膜分液進行蛋白質濃度測 定。 就結合作用之實驗而言，25微升的試驗化合物、25微 升的[3H]-GRll3808(Amersham公司，最終濃度為0.2nM)、 150被升的膜均質物及WGA-SPA小珠(Amersham公司）懸浮 20液（10微克蛋白質與1毫克SPA小珠/孔)於室溫中培養60分鐘 。以最終濃度為[的GR ll；3808(Tocris公司）測定非專一 性結合作用。藉由在1000 rpm離心而終止培養。藉由以

MlCroBeta平皿計數器（華勒斯公司）進行計數，而量化與受 為結合的放射性。 39 200406412 藉由該方法試驗在後述工作實例中製備的所有化合物 ，及其等顯示在對於5-HT4受器的親和力方面之Ki數值為 0·19 nM至47 nM 〇 功能分析： 5 在大鼠食道中存在5-HT4受器及在TMM製備物中展現 部份的同效作用之能力，係報導於文獻（見G· S.Baxter等人 於Naunyn-Schmiedeberg’s Arch· Pharmacol.(1991 年）第 343 期第439_446頁乙文；M. Yukiko等人於JPET(1997年）第283 期苐1000-1008頁乙文；及J· J· Reeves等人於j 10 Pharmacol. (1991年）第103期第1067-1072頁乙文）中。更詳細 地，可依據下列程序測量部份的同效劑活性。 將體重250至350克的雄性斯普拉格-道利大鼠擊昏，及 藉由斷頸而殺死。自緊鄰胃（包括部份的胃以標示末端）至氣 管部位切下食道，然後置於新製的克列柏（Krebhs液中。 15 20

使用錄子自下方的平滑肌層-次剝除外部的骨絡肌層 (自胃至氣管的方向）。所剩餘由平滑肌組成的内管稱作 。自起始的，胃端，剪下2公分，及棄置剩餘部份。 在裝有溫(32°C)與充氣的克列柏(Kreb)溶液之5毫升的 器官浴中，將TMM安置成縱向的整個，，開口”管。將組織置 於750毫克的最初張力下’及讓麵行平衡達6()分鐘。錢 到平衡期間，以15分鐘的間隔對該叙織重新施加張力2次。 在泫期間，幫浦流速係設定於2毫升/分鐘。 在達到平衡之後，將幫浦關掉。該組織暴露於氯 化胺甲酿膽驗而收縮，及於15分鐘内達到—穩定的收縮高 40 200406412 原期。然後以1//Μ的5-HT處理該組織（此係備妥該組織）。 該組織相當快速地(在1分鐘之内）因應5_HT而鬆弛。一旦達 到最大鬆弛作用及進行測量之後，以最大速率（66毫升/分鐘 )清洗該組織至W分鐘，直至基線狀態（氯化胺曱輔驗與 5 5-HT處理前之狀態）回復為止（在起初的平衡作用之後的基 線狀態通常降至低於最初者）。將幫浦流速降至2毫升/分鐘 ，及將該組織放置60分鐘。 在〇·1 nM至1 //M之範圍 以0.5 log單位遞增建構對於 10 5-ΗΤ之累積濃度效應曲線(CECi於數據分析之5_Ητ^ 曲«。劑量之間的接觸時間為3分鐘或直至達到高原期為 止。當器官浴中的5拙農度增加時，組織的反應較為快速

。在曲線的末端，盡祕綠(叫域率)输織，以避脅 受器的靈敏度降低。將幫浦流速降至2毫升/分鐘，及將寫 組織放置60分鐘。 15 20 蚵對(用於時間對照組的 、 厂、且纖）或另一 5-HT4同 劑（標準）或一試驗化合物（用於數擔 ^ 一 双嫁分析之第2曲線），_ 弟一組的累積濃度效應曲線。5-ΗΤ η 4同效劑與試驗化合勒 接觸％間不同，及係依據該組織 、於各特定試劑的個別 應而玎定之。在暴露於一試驗化八 ^ ^物之組織中，在添加 驗化a物的最後一濃度之後，在 隹心令添加高濃度（1/zM〕 5-HT4拮抗劑（SB 203，186 : 1凡吲 π 其“ i t 木、羧酸，2-(1-六氫吡 基）乙基酉曰，Tocns公司）。此係檢#曰 AΑ ^ 硯疋否逆轉由同效劑所 叙的任一鬆弛作用（若存在之情 ^ Ηί . 。SB 203，186逆轉5-l· 所引發的鬆弛作用，將該組織 吸到由氯化胺甲醯膽鹼』

41 200406412 發之起初的張力程度。 藉由將組織與100 nM標準的孓HT4拮抗劑諸如SB 203，186預先培養，而確認試驗化合物的同效劑活性。在建 構第2曲線之前，在添加氯化胺曱醯膽驗之前之5分鐘，在 5浴中添加8]52〇3，186。該組織必須成對，以供數據分析；亦 即在一組織中在SB 203，186不存在下之試驗化合物，係與在 另一組織中在SB 203，186存在下之試驗化合物相比較。不可 能建構第3曲線，亦即5-HT第1曲線，之後接續試驗化合物 第2曲線(SB 203，186不存在下），之後接續試驗化合物第3曲 10 線(SB 203，186存在下）。 在輕人類5-ΙΤΓ_4⑻轉移感染的HEK293細胞中由同效劍 所引發的cAMP增加作用 於内部建立經人類5_HT4⑷轉移感染的HEK293細胞。 該細胞係於37°C、5%二氧化碳於DMEM中培養，在DMEM 15中添補10%胎牛血清、20 mMHEPES(pH值為7.4)、200微克 /毫升潮黴素B(Gibco公司）、1〇〇單位/毫升盤尼西林與1〇〇微 克/¾升鏈黴素。 讓細胞生長至緻密度為60至80%。在以化合物處理之 前1天，以經透析的胎牛血清（Gibco公司）替換一般的胎牛血 20清’及培養細胞過夜。 在96孔平皿中製備化合物（12 5微升/孔）。以PBS/]L ηιΜ EDTA採集細胞，加以離心及以pBS清洗之。在分析開始之 際’將細胞沈澱物以16 x 105細胞/毫升之濃度重新懸浮於 DMEM，在 DMEM 中添補 20 mM HEPES、10"M 優降寧 42 200406412 (pargyline，Sigma公司）及1 mM 3-異丁基-1-甲基黃π票吟 (Sigma公司）中，及置於室溫中15分鐘。藉由在平皿中添加 細胞（12·5微升/孔）而起始反應。在室溫中培養μ分鐘之後 ，添加1% Triton Χ-100(25微升/孔)以終止反應，將平皿置 5 於室溫中30分鐘。依據廠商說明書進行均質時間-分解型螢 光為主的cAMP(HTRF，Schering公司）偵測作用。使用 ARV〇sx多重標記計數器（華勒斯公司），以測量η丁RF(激發 :320 nm，發射：665 nm/620 nm，延遲時間：50微秒，時 間區：400微秒）。 數據分析係以各孔於620 nm與665 nm的螢光強度比值 為基礎，接著使用cAMP標準曲線進行CAMP量化作用。將 各化合物所引發的cAMP製造作用之增加，針對1000 nM血 清素（Sigma公司）所製造的CAMP量而加以歸一化。

么顧多菲堤利（dofetilide)結合作用 15 於内部製備與培養經人類HERG轉移感染的HEK293 S 細胞。將所收集的細胞懸浮於50 mM Tris-HCl(pH值為7.4 及位於4 C)中，及使用設定於全速之一手持式波利特恩 (Polytron) PT 1200破裂機，於冰上進行均質化作用2〇秒。 均為物於48,000g與4 C離心20分鐘。以相同方式再度將所 20 產生的片狀沈澱物重新懸浮、均質化及離心。將最終的片 狀沈殺物重新懸浮於適宜體積的50 mM Tris-HC卜10 mM氣 化_及1 mlV[氯化鎂（pH值為7.4及位於4C)中，加以均質化 ，分成各整份及於使用前儲存於-80°C。使用BCA蛋白質分 析套組（皮爾斯(Pierce)公司）與ARVOsx平皿讀數器（華勒斯 43 200406412 公司），以一整份的膜分液進行蛋白質濃度測定。 在總體積200微升的96孔平皿中，進行結合分析。2〇 微升的试驗化合物與20微升的[3H]-多菲堤利（d〇fetiHde) Amersham公司，最終濃度為5 nM)及丨6〇微升的膜均質物(25 5彳政克蛋白λ )於至溫中培養60分鐘。以最終濃度為#%的 多菲堤利（dofetilide)測定非專一性結合作用。藉由，以5〇 mM Tris-HCb 10 mM氯化鉀及i mM氯化鎂（pH值為7·4及位 於4 C)使用史凱特恩（Skatron)細胞採集器，在〇_5%預先浸 泡的GF/BBetaplate濾紙進行快速的真空過濾作用，而終止 ίο培養。將濾紙乾燥，置入試樣袋中及裝入Betaplate。藉由 華勒斯Bataplate計數器計數與濾紙結合的放射性。 iHERG分析 在電生理學貫驗中，使用穩定表現Herg鉀通道之HEK 293細胞。用於在HEK細胞中穩定轉移感染該通道之方法論 15 ，可參見他處(Z. Zhou等人（丨"8年）於Biophysical Journal 第74期第230_241頁乙文）。在實驗日之前，自培養瓶中採集 、、、月匕及敷抹於位於具有10°/。胎牛血清的標準]V[EM培養基 中之玻璃盍玻片上。所敷抹的細胞係存放於37 〇c培養箱中 ，在培養箱中維持95%氧氣/5%二氧化碳之氣體環境。細胞 20在採集後15至28小時之間進行實驗。

,在全細胞模式中使用標準的膜片崁制(patch clamp)技 術’而進行herg電流之實驗。在實驗期間，以具有下列組 成之—標準的外部溶液洗蓋細胞：130 mM氯化納；4 mM 氯化钾；2 mM氯化妈；i mM氣化鎮；1〇慮葡萄糖；5 mM 44 200406412 5 10 15 20 HEPES π旦氧氧化納將_值調至7.4。使用膜片嵌制擴大器 里吕進仃全細胞記錄，吸量管當充滿具下列組成的標 準内部溶液時之雷卩日s 电1且為1至3百萬歐姆：130 mM氯化鉀；5 mM ^ΑΤΡ ; u福氯化鎮；1() _臟s ; $福臟 、ί氧b钾將_值調至7·2。僅採用出入電阻低於Μ _ 及山封電阻大於】之該等細胞，以進行進一步的實驗。 所施用的串耳外電阻補償最大為嶋。未進行漏茂電阻扣減 作用。然而，可接受的出入電阻係依所記錄的電流大小及 可安王使用的串聯電阻補償水平而定。在達成全細胞構形 及足以使用吸I官溶液進行細胞透析(超過5分鐘)之後，在 細胞上施用-標準的電遷方法，以激發膜電流。該電壓方 法如下。將膜自-80 mV至+20 mV的保持電位進行去極化達 1〇〇〇11^。接著進行下降電壓斜線上升(速率為〇.5111¥1^此^) ，而回復至保持電位。在整個實驗期間，持續地在一細胞 上每隔4秒(0.25 Hz)施用該電壓方法。測量在斜線上升期間 在-40 mV附近引發的峰值電流幅度。一旦在外部溶液中獲 得穩定的引發電流反應，即藉由一蠕動幫浦施用載劑(位於 標準外部溶液中的0.5% DMSO)達1 〇至20分鐘。在載劑對照 組條件所引發的電流反應幅度之變化極微之前提下，施用 0·3、1·3、的g式驗化合物達10分鐘期間。該分鐘期

間包括所供給的溶液經由幫浦而自溶液儲存器至記錄室之 流經管道的日f間。在室槽中的藥物濃度達到所欲濃度之後 ，細胞暴路於化合物溶液的暴藤日間超過5分鐘。存在可逆 性。最後’細胞暴露於高劑量的一種Ikr阻斷劑一多菲堤利 45 200406412 (d〇fe編e)(5//M)，以評估靈敏度低的内源性電流。 财的實驗皆於室溫(23β〇中進行。使用則嵌制 擴大為及種專一的數據分析軟體，在500-1 ΚΗΖ(貝塞耳 (Bessel) 3 dB)過攄及在"ΚΗζ採樣，而在電腦上連線記錄 所引發的膜電流。在電腦上離線測量在_4G 近發生之 峰值電流幅度。 ^在對照組條件及在藥物存在下，計算10個幅度數值的 衍平均使用下列公式，藉由歸一化的電流數值而獲得 各實驗的IN減少百分比：

In = (1-ID/IC) X 1〇〇 其中Id為在藥物存在下之平均電流數值，叫為對照組 條件下之平均電流數值。針對錢物濃度或㈣匹配型對 知組進打分別的實驗，在各實驗巾的算術平均係界定為杏 驗結果。 …、 15 20

本發明具化學式(1)之咪唾並t定化合物可經由口服、 非經腸或局部途徑’而投藥至哺乳類動物。一般而言，該 =化合物最適於以每日触3毫克至，毫克，較佳約自= 毫克至500毫克之劑量投人類，軸必須依㈣療個體 的體重與狀況、所治療的疾絲態及所選擇的财投藥= 彼而有所變化1而’舉例而言，介於㈣6毫克至2毫 公斤體重/日之劑量水平，係最適用於治療發炎。笔 本發明之化合物可單獨投藥，或藉由上述所示之任一 W藥學上可接受的載劑或稀釋劑合併投藥，及能以⑽ 或夕個的劑量投藥。更詳細地，本發明的新穎治療劑能 46 200406412 以廣泛種類的不同劑变投藥，亦即其等可與藥學上矸接受 的各種惰性載劑混合’其形式為錠劑、膠囊、菱形錠劑、 糖錠、硬質糖果、粉末、噴劑、乳霜、軟膏、栓劍、膠凍 物、凝膠、糊劑、乳液、油膏、水懸浮液、可注射性溶液 5 、酏劑、糖漿等。该等載劑包括固態稀釋劑或填料、無菌 的含水基質與各種無毒性有機溶劑等。更進一步，口服的 藥學組成物可適宜地加以增甜及/或調味。一般而言，本發 明的治療有效化合物係以介於5重量％至7〇重量％及較佳自 10重量。/〇至5〇重量％之濃度水平，存於該等劑型中。 1〇 就口服投藥而言，含有各種賦形劑諸如微晶纖維素、 栘杈酸鈉、碳酸鈣、碘酸二鉀與甘胺酸之錠劑，可與各種 崩解劑諸如澱粉及較佳為玉米、馬鈐藷或木藷、褐藻酸與 特定的複合矽酸鹽以及成粒膠合劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮 、蔗糖、明膠與阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑諸如硬 15脂酸鎂、月桂基硫酸鈉與滑石通常非常適用於製錠目的。 亦可使用類似類型的固態組成物作為明膠膠囊中之填料； 就該方面而言之較佳物質亦包括乳糖以及高分子量聚乙二 醇。當水懸浮液及/或酏劑係口服投藥作用所欲者時，活性 2成伤可與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料混合，及 右為所欲者亦與乳化劑及/或懸浮劑以及稀釋劑諸如水、乙 酉子、丙二醇、甘油及其各種類似的組合物混合。 就非經腸投藥而言，可使用本發明的化合物位於芝麻 油或花生油或於含水的丙二醇中之溶液。若需要，可將該 尺心液適宜地加以緩衝(較佳pH值高於8)，及應先使得該稀 47 200406412 釋劑與血液等滲壓。該水溶液適於靜脈注射之用。該油溶 液適於關節内、肌内及皮下注射之用。即可藉由嫻熟= 者所熟知之標準藥學技術，在無菌條件下製備該等溶^ 之所有者。此外，當治療皮膚的發炎狀況時，亦可能以局 5部方式投予本發明的化合物，其較佳係依據標準藥學措施 ，以乳霜、膠凍物、凝膠、糊劑、油膏等方式達成。 、 實例 * 藉由下列非限制性實例說明本發明，其中所有操作均 於室溫或環境溫度亦即介於18至25。(：之範圍進行，除非另 鲁 10外說明之；溶劑之蒸發作用係使用一旋轉式蒸發器，於減 壓及浴溫至多60°C之條件下進行；藉由薄層層析法(tk)監測 反應之進行，而所示的反應時間僅作為說明之用；所示的 溶點（m.p·)未經校正（同質多晶現象可能造成不同的熔點）； 所分離的所有化合物之結構與純度，係藉由下列技術中之 15至少一者加以確認：薄層層析法（默克(Merck)矽膠60經F254 預塗覆的TLC板或默克(Merck)經NH2 F254預塗覆的HPTLC 板）、質量光譜、核磁共振(NMR)、紅外線吸收光譜(IR)或 微分析。產量係僅作為說明之用。閃蒸管柱層析法係以默 a 克（Merck)矽膠 60(230-400 篩號 ASTM)或 Fuji Silysia 20 Chromatorex® DU3050(胺基類型，30至50微米）進行之。低 解析質量光譜數據(EI)係得自Automass 120 (JEOL公司）質 量光譜儀。低解析質量光譜數據(ESI)係得自Quattro II (Micromass公司）質量光譜儀。除非另外說明之，否則NMR 數據係使用氘化氣仿（99.8%氘）或二曱基亞颯(99.9%說）作 48 200406412 為溶劑，於 270 MHz(JEOLJNM-LA 270 伞心， 九嗜儀）或3〇〇 MHz(JE〇L JNM-LA 300)測定之，其係相較於作 ^ 馬内部標準 的四曱基矽烧(TMS)及以ppm為單位；使用習i 白知的縮寫：s 為單峰，d為雙峰，t為三峰，q為四峰，m兔夕 与夕重峰，br為 寬廣等。藉由Shimazu紅外線光譜儀(IR-470)測量、纟外、光 譜。旋光度係以JASCO DIP-370數位旋 ' 无计（曰本

Spectroscopic公司）加以測量。化學符號具有其常用的、、“义 :b.p·為沸點；m.p.為炫點；1為公升；mi為 π毛升；g為公克 ;mg為毫克；mol為莫耳；mmol為毫莫耳；為卷| ίο

第1例： 5_胺基各氯善{[1-(3,3-二甲基氧代丁基）六氫吡啶 -4-基]曱基}味嗤並[l，2-a]^^-8-緣基酿胺 第A方法： 第1步驟：乙基2-胺基-6-[(2,2-二曱基丙醯基)胺基]於酸酿 15 在乙基H(2,2-二曱基丙醯基）胺基]么氟菸酸g旨（M. c.

Coldwell等人於Bioorg. Med· Chem· Lett. (1995年）第 39期第 5頁乙文，1.5克，5·59毫莫耳）之經攪拌的—溶液中，添加 25%氨水溶液(4毫升），該混合物於一密封試管中於冗^加 熱4.5小時。在冷卻至室溫之後，添加水，及以乙酸乙§旨萃 2〇取該混合物。所分離的有機層在真空中濃縮，殘餘物在以 乙酸乙酯/戊烷（1 : 6至1 : 2)洗提之一矽膠管柱上進行層析 ，而得810毫克(55%)白色固體形式的標題化合物。 MS (TSP+) m/z : 266 (M+H)。 W-NMR (CDC13) 5 ·· 1·35 (9H，s)，1.36 (3H，t)，4·30 (2H， 49 200406412

升）中之一溶液中， -K，2-二甲基丙醯基）胺基]菸酸酯（第j 驟，805¾克，3〇3毫莫耳)於乙酸（15毫 添加氯於乙酸中之一溶液（0.89 Μ，8.5 毫升’ 7.6毫莫耳），及於室溫巾攪拌該混合物丨〗分鐘。在直 空中除去溶劑。所得的殘餘物以乙酸乙师5〇毫升)加以處 理，以飽和的碳酸氫鈉清洗，以硫酸鎂乾燥，及於真空中 瘵發。殘餘物在以乙酸乙酯/戊烷（丨：2)洗提之一矽膠管柱 上進行層析，而得685毫克(76%)白色結晶形式的標題化合 MS (TSP+) m/z : 300 (M+H)。

，4.30 (2Η，q，J=7.1 Hz) ’ 8.09 (1Η，s)，8·20 (1H，br s)。未 觀察到因NH2而起之一訊號。 第3步驟：乙基5-胺基-6-氯咪唑並闰咄啶羧酸酯 在乙基2-胺基-5-氯-6-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]於酸 2〇酯（第1例第A方法之第2步驟，685毫克，2·12毫莫耳)於乙醇 (10¾升）中之一浴液中，添加50°/。的氯乙酸水溶液(43〇微升 ，3.4毫莫耳），該混合物在攪拌下進行迴流過夜。以活性碳 處理該混合物及加以過濾。將濾液乾裝填於一；5夕膠上，及 在以二氯曱烷/甲醇/25%氨水(97 : 3 : ：ι至95 : 5 ·· 〇5)洗提 50 200406412 之一矽膠管柱上進行層析，而得220毫克(40%)白色固體形 式的標題化合物。 MS (TSP+) m/z ·· 240 (M+H)。 kNMMDMSO-d^ :1.29 (3H，t，J=7.1 Hz)，4.25 (2H 5 q，J=6.9 Hz)，7.60 (1¾ s)，7·80 (2H，br)，7.89 (1H，s)，8.09 (1H，s)。 第4步驟：5-胺基-6-氣蛛嗤並[l，2_a]吼。定-8-魏酸 在乙基5-胺基-6-氣咪唑並[1，2-α]吡啶羧酸酯（第“列 第Α方法之第3步驟，217毫克，〇·91毫莫耳)於甲醇(5毫升） 10中之經攪拌的一溶液中，添加1Ν氫氧化鋰水溶液(5〇〇微升） ，該混合物於室溫中攪拌過夜。在真空中除去溶劑，及以 1Ν鹽酸加以酸化。過濾收集所產生的沈澱物，而得165毫克 (86%)白色固體形式的標題化合物。 MS (TSP+) m/z ： 212 (M+H) 〇 15 H-NMR (DMSO-d6) (5 : 8.00 (1H，s)，8.21 (1H，s)，8.57 (1H，s)，8·90 (2H，br s)。 第5步驟：5•胺基-6-氯-尽{[1〜(3,3_二甲基-2_氧代丁基） 六氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[ι，2_α]π比啶羧基醯胺 將5-爿女基-6-氯咪唑並[1，2-+比。定叛酸（第1例第a方 20法之第4步驟，250毫克，丨·25毫莫耳）、1-[4-(胺基曱基）六 氫吡父-1-基]-3,3-二曱基丁-2-酮*(426毫克，2.0毫莫耳）、氰 基磷酸二乙基酯（3〇5微升，2.0毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (345微升，2·〇毫莫耳)於N，N•二曱基曱醯胺(5毫升）中之一混 合物，於0 C搜拌30分鐘，及於室溫中授拌22小時。在添加 51 200406412 水（10毫升）之後’该混合物以乙酸乙酯（l〇毫升x 3)萃取， 及以鹽水（10毫升）清洗之。除去溶劑，及藉由在以乙酸乙酯 /己烷（1 : 1)洗提之鹼性矽膠上進行管柱層析，而得一固體 物（266毫克）’以二乙基醚與己焼加以清洗，及過濾收集而 5得225毫克（0·56*莫耳’ 47%)淡粉紅色固體形式的標題化 合物。 MS (ESI+) m/z : 406 (M+1)。 IR (溴化^ : 3435、3304、3263、3153、2932、1717 、1634 、 1609 、 1553 、 1516 、 1491 、 1331 、 1265 、 1232 、 10 700 公分-1。 ]H-NMR (CDC13)(5 ： I.15 (9H? s) ^ 1.45-1.82 (5H? m) ，2.00- 2.07 (2H，m)，2·90-2·94 (2H，m)，3·36 (2H，s)， 3.44-3.48 (2H，m)，5.24-5.30 (2H，m)，7.48-7.50 (1H，m)， 7.63 (1H，s)，8·22 (1H，s)，10.06 (ih，br)。 15 (：2過28(：1叫〇2.〇.1112〇經計算分析為：碳58.92;氳6.97 ;氮17·18。測得：碳58.55 ;氫7·07 ;氮 16.88。 比啶-卜基1-3,3-二甲基丁-2-酮之 製備作用 第1步驟·节基[丨^3,3·二甲基-2-氧代丁基)六氫吼啶-4-2〇 基]曱基胺基曱酸酉旨 在下基/、氣u比咬j基甲基胺基曱酸酉旨（Tetrahedron Lett. (1990年）第31期第69〇3頁乙文，6·9克，27 8毫莫耳)於 方、Ν，Ν 一曱基曱醯胺(6〇亳升）中之一溶液中，添加室溫的三 乙基胺(9.7笔升’ 69·5毫莫耳）與1_溴_3,3_二甲基丁_2_酮（7.9 52 200406412 克，41.7毫莫耳）。該混合物於室溫中攪拌2小時，以水(6〇 毫升)加以驟冷，接著以乙酸乙酯-甲苯混合物（3 x 3〇毫升) 萃取之。藉由在以乙酸乙酯/己烷(2 : 1)洗提之矽膠管柱上 所進行的管柱層析，加以濃縮與純化，而得淡黃色固㈣形 5 式的標題化合物(9.6克，100%)。 MS (ESI+) m/z : 347 (M+1)。 -NMR (CDC13)5 : 1.15 (9H，s)，1·36-1·55 (3H m) ，1.64- 1.68 (2H，m)，1.98-2.04 (2H，m)，2.88-2.92 (2H m) ，3·07-3·11 (2H，m)，3.37 (2H，s)，5.09 (2H5 3)，7.31及36 (5H， 10 m) 〇 第2步驟：l-[4-(胺基甲基）六氫,比啶基]_3,3_二曱基 丁 -2-酮 將节基[H3,3-二甲基-2-氧代丁基）六氯^定冰基]甲 基胺基甲酸酉旨（第i步驟，9.6克，27·7毫莫耳）、州碳上把（ι·2 15克)及乙酸(4毫升)於乙醇(70毫升）中之一混合物，在室溫中 及氫氣環境下擾拌23小時。藉由過據通過一個石夕藻土塾而 移除碳上把，及將濾液濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙西旨中， 以氨水清洗及以乙酸乙西旨（5x50亳升）萃取之。纟以硫酸錯 乾燥之後，除去溶劑，而得黃色油形式的標題化合物(27 20 克，46%)。 MS (ESI+) m/z : 313 (Μ+1)。 ^-NMR (COC\3)6 : 1.15 rotr x _ v ’ (yH，s)，1.29-1.55 (3H，m) ，1.68- 1.71 (2H，m)，1.96-2.05 、 v UH，m)，2·57-2·59 (2H，m) ，2.96-2.89(2H，m)，3.37(2Hs、 V V 5 s)。未觀察到因NH2而起之 53 200406412 一尖峰。 第B方1甲基5_胺基氯咪唑並[1，2义]吡啶-8-羧酸酉| 之製備作用 第1步驟：甲基2,6-二胺基-5-氯於酸酯 5 將乙基2_胺基氯-Η(2,2-二曱基丙醯基）胺基]菸酸 酉旨（弟1例第Α方法之弟2步驟’ 3〇〇毫克，ι·〇毫莫耳）與特、 丁醇鉀(337毫克，3.0毫莫耳)於甲醇（1()毫升）中之一混合物 ，進行迴流45分鐘。在蒸發除去溶劑之後，添加水(20毫升 )。以乙酸乙酯（10毫升X 3)萃取該混合物，以鹽水（5毫升X 3) 10 清洗，以硫酸鎂乾燥及加以蒸發。在真空中乾燥而得177毫 克（88%)乳白色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z : 202 (M+) 〇 h-NMR (DMSO-d6)(5 : 3.71 (3H，s)，6.77 (2H，br s) ，6.94 (2H，br s)，7·72 (1H，s)。 15 第2步驟：甲基5-胺基-6-氯咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧酸 將甲基2,6-二胺基-5-氯於酸g旨（第1例第Β方法之第1步 驟’ 2.0克，9.92毫莫耳）與氯乙醛（1.2毫升，10.91毫莫耳） 於曱醇（1⑼晕升）中之一混合物，進行迴流13 5分鐘。進一步 添加氯乙醛（1·2毫升，10.91毫莫耳），及繼續進行迴流21小 20 時。蒸發除去溶劑，所產生的固體物與甲醇(75毫升X 2)共 蒸發’然後於真空中乾燥，而得2.62克的粗製物質。殘餘 物在以二氣曱烷/甲醇/25%氨水(96.5 : 3.5 : 0.5至93 : 7 : 1) 洗提之一矽膠管柱上進行層析，而得1.52克(68%)灰白色粉 末形式的標題化合物。 54 200406412 MS (El) m/z : 225 (M+) 〇 iH-NMR (DMSO-d6) 5 : 3.35 (3H，s)，7.62 (1H，s)，7.85 (2H，brs)，7.92 (1H，S)，8.13 (1H，S)。第2例： 5 10 5-胺基-6-氣二甲基氧代丁基）六氫吡啶 -4-基]甲基}-2-甲基咪唑並[1，2-β]π比啶羧基醯胺 第1步驟：甲基2,6-雙[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]菸酸酯 在氮氣環境下（内部溫度係維持於15°Cs-5°c)，在置於 浸於冰冷的乙醇-異丙醇（異丙醇13%，-15〇c)浴中之一個5 公升的四頸圓底燒瓶中之2,6-雙[(2,2_二曱基丙醯基）胺基] 口比 口定(J. Am· Chem. Soc. (1986年）第 1〇8期第 3310-3318 頁乙

15 文，126克，454毫莫耳)於無水四氫呋喃（1·5公升）中之一溶 液中，以6小時的時間以滴液漏斗（1公升）逐滴添加正-丁基 經位於己烧(598毫升）中的2.66如容液。在氮氣環境下，所 得的溶液於0°C(内部溫度)授拌12小時。觀察到形成黃色沈 20 殿物。然心《浮液冷卻至七。c，—次添加碳酸二甲基丨 094毫升，2.3毫莫耳）。該反應溶液於化谢叫、時，二 公升的水溶液㈣料，藉—加職酸水溶液 將PH值控制於4.5左右，然後添加_毫升乙酸乙醋。在 層分離之後，則·2Ν氫氧㈣水騎(1公升)與鹽水(綱 升）清洗有機層。各水層以乙酸乙酉旨(3〇〇毫升）萃取二次。 硫酸鈉（約300克)乾燥混合後的有機層，及加以濃縮= 異丙基醚(30。毫升)稀釋該殘餘物’以共彿方式：該二: ’以除去殘餘的乙酸乙’。在輕緩的攪拌下，將殘餘::

55 於60 C的二異丙基醚(360毫升）中，然後添加少量的所欲產 物晶體（約5毫克）作為晶種。觀察到形成淡黃色沈澱物。將 所得的懸浮液冷卻至室溫(在2小時期間），及於室溫中攪拌2 小時。將該懸浮液過濾通過濾紙，然後以二異丙基醚(8〇毫升 )清洗濾餅。該固體物在減壓下與室溫中乾燥丨天，而得淡黃 色固體形式的標題化合物（120克，358毫莫耳，79%)。 MS (El) m/z : 335 (M+) 〇 ]H-NMR (CDC13)o ：1.32(9H? 8)^1.35 (9H5 s)^3.93 (3H?

s) ’ 8·04 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.31 (1H，d5 J=8.8 Hz)，9.32 (1H br s)，11.47 (1H，br s)。 第2步驟：甲基5_氯_2,6-雙[(2,2_二曱基丙醯基)胺基]菸酸酯 在氮氣環境下與70°C，在2,6·雙[(2,2-二甲基丙醯基)胺 基]菸酸酯（第2例第1步驟，186克，555毫莫耳)於無水N，N_ 一甲基甲酸胺(930毫升）中之一溶液中，以2.5小時的時間以 滴液漏斗（1公升）逐滴添加N-氯琥珀醯亞胺（81.5克，610毫 莫耳)於無水N，N-二曱基甲醯胺(560毫升）中之一溶液。所得 的淡黃色溶液於70°C攪拌2小時，及讓其冷卻至室溫。該反 應溶液以250克氣化銨與100克亞硫酸氫鈉於3公升水中之 一溶液加以驟冷，及以乙酸乙酯與己烷(3公升，3 : 1)之一 混合物萃取之。在各層分離之後，以水(2公升）清洗有機層 ，以亞硫酸鈉加以乾燥，及加以蒸發。將殘餘的淡黃色固 體物添加至二異丙基醚（1.4公升）中，所得的混合物於60 °C 攪拌2小時。在該混合物冷卻至室溫之後，將混合物過濾通 過濾紙，然後以二異丙基醚(200毫升）清洗濾餅，在減壓下 200406412 與室溫中乾燥，而得白色固體形式的標題化合物（153.9克， 416毫莫耳）。 MS (ESI) m/z : 370 (M+1)。 W-NMR (CDC13) 5 : 1.34 (18H，s)，3.94 (3H，s)，8.30 5 (1H，s)，8.51 (1H，br s)，11.12 (1H，br s)。 第3步驟：甲基2,6-二胺基-5-氯菸酸酯 在室溫中與氮氣環境下，在曱基5-氯-2,6-雙[(2,2-二曱 基丙醯基）胺基]菸酸酯（第2例第2步驟，153.9克，416毫莫 耳）於甲醇（1.5公升）中之一無色溶液中，以20分鐘的時間以 10 逐滴添加特-丁醇鉀（185克，1.65莫耳)於曱醇(500毫升）中之 一溶液。因特-丁醇鉀溶解於甲醇中之作用為放熱性，故必 須在冰冷的水浴中，以2小時的時間以粉末添加漏斗將特-丁醇鉀分次添加至甲醇中。在添加完成之後，該反應溶液 在迴流溫度與氮氣環境下攪拌1小時，及冷卻至室溫。將所 15 得的懸浮液蒸發，及除去約1.3公升曱醇（約存留700毫升甲 醇）。在該混合物中添加水（1.2公升），及在室溫中置於水浴 中攪拌1小時（内部溫度維持於20°C)，然後將所得的懸浮液 過濾通過濾紙，淡黃色固體物在減壓下與50°C乾燥12小時 ，而得74.3克(368.9毫莫耳，89%)淡黃色結晶形式的標題化 20 合物。

Rf值：0.28(乙酸乙酯/己烷=1 : 2)。 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 3.71 (3H? s) ^ 6.77 (2H? br s) ，6·94 (2H，br s)，7.72 (1H，s)。 第4步驟：曱基5-胺基-6-氯-2-曱基咪唑並[1，2乂]咄啶 57 200406412 -8-羧酸酯 將甲基2,6-二胺基-5-氯菸酸酯（第2例第3步驟，15克， 74.4笔莫耳）、溴丙酮（ι〇·4毫升，112毫莫耳）與碘化鈉（16·7 克，112¾莫耳）於甲醇(7〇〇毫升）中之一混合物，於迴流狀 5態攪拌22小時。再添加2·5毫升(33毫莫耳）溴丙酮，及繼續 攪拌24小時。該反應混合物以碳酸鈉水溶液加以驟冷，及 於真空中除去甲醇。以乙酸乙酯(25〇毫升X 10)萃取殘餘物 ，及添加少量的甲醇以溶解該有機固體物。以硫酸鈉乾燥 有機萃取物，及加以濃縮。藉由在以二氯甲燒/甲醇(2〇: ^ 10洗提之石夕膠上的管柱層析進行純化，而得黑褐色固體物， 以乙酸乙酯加以清洗，及過濾而得1〇·5克(43 9毫莫耳，59%) 淡褐色固體形式的標題化合物。 MS (FAB) m/z : 240 (Μ+1)。 ]H-NMR (DMSO-d6) n34 (3H，s)，3 8〇 (3H，s)，7 7〇 15 (2H，br s)，7.83 (1H，s)，7·85 (1H，s)。 第5步驟：甲基5_胺基冬氯_2_甲基咪唑並η»吡啶 -8 -續_酸 20

一等曱基5-胺基-6_氯_2_甲基味唾並[i，2计比咬各幾 酿（第2例第4步驟’ 1〇.5克，43·9毫莫耳)與m氫氧化鋰(8 毫升，87.7毫莫耳)於曱醇⑽毫升）中之—混合物，於連 狀態㈣1小時。在真空中除去溶劑之後，將殘餘物懸浮 水中’以2N鹽酸加以處理而將阳值調整至4。將所產生 固體物過滤’以水與二乙基_清洗，及藉由加熱作用在 乾加而仔9·5克(42.2毫莫耳，褐色固體形式的 58 200406412 題化合物。 MS (El) m/z : 225 (M+)。 b-NMR (DMSO-d6) 5 : 2·38 (3H，s)，7.88 (1H，s)，7.92 (1H，s)，8.00 (2H，br s)。未觀察到因 COOH之一訊號。 5 第6步驟：5-胺基-6-氯-豕{[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基) 六鼠吼°定-4-基]甲基}-2-甲基味σ坐並[1，2-α]吼ϋ定-8-繞基驢胺 如第1例（第Α方法）第5步驟所述的程序，自甲基5-胺基 -6-氯-2-甲基咪唑並[1，2-α]1啶-8-羧酸（第2例第5步驟）與 1 -[4-(胺基曱基）六氮吼°定-1-基]-3,3 -二曱基丁-2-i同（第1例 10 第A方法之第5步驟），製備標題化合物。 MS (ESI+) m/z : 420 (M+1)。 熔點：198°C。 IR (溴化鉀）：3302、3148、2920、1713、1638、1605 、1560 、 1545 、 1514 、 1433 、 1323 、 1286 、 1265 、 1231 、 15 1065、721 公分-1。 b-NMR (CDC13)5 : 1·15 (9H，s)，1.45-1.73 (3H，m) ，1·79- 1.83 (2H，m)，2.01-2.07 (2H，m)，2·44 (3H，s)， 2.90-2.94 (2H，m)，3·36 (2H，s)，3.43-3.48 (2H，m)，5·06 (2H， s)，7.15 (1H，s)，8.17 (1H5 s)，10.11 (1H，br)。 20 C21H3GC1N5〇2 · 0.05 H2〇經計算分析為：碳59.93 ;氫 7.21 ;氮 16.64。測得：碳59.58 ;氫7.12 ;氮 16.36。 第3例： 5-胺基-jV-{[1-(3,3-二甲基-2-乳代丁基）六氮吼咬-4-基] 曱基}-2-曱基咪唑並[l，2-ap比啶-8-羧基醯胺 59 200406412

將5-胺基I氯善{[1_(3,3_二曱基_2_氧代丁基）六氫吼 啶-4-基]甲基卜2-甲基咪唑並呲啶-8_羧基醯胺（第2例 第6步驟，3〇〇毫克，〇·71毫莫耳）、1〇%碳上|ε(15〇毫克)及 甲酸錄(45G毫克，71毫莫耳)於甲醇⑽毫升）中之—混合物 5 ，在室溫中攪拌24小時。再添加1〇〇毫克的碳上鈀，及繼續 攪拌23小時。過濾該混合物，及將濾液濃縮。以25%氨水（1〇 毫升）處理殘餘物，以二氯甲烷(2〇毫升χ 2)加以萃取，及 以鹽水（10毫升）清洗之。除去溶劑，及藉由在以乙酸乙酯/ 己烷(5 : 1)洗提之鹼性矽膠上進行管柱層析，而得2〇9毫克 10 (〇.54毫莫耳，76%)淡黃色非晶質粉末形式的標題化合物。 MS (ESI+) m/z : 386(Μ+1)。 IR (溴化鉀）：3333、3190、2930、1715、1645、1558 、：[518、1433、1319、1292公分-1。

iH-NMR (CDC13) 5 : 1.15 (9Η，s)，1.47-1.88 (5Η，m)， 15 2·〇Ρ 2·09 (2H，m)，2·46 (3H，s)，2·91-2·95 (2H，m)，3.37 (2H， s)，3.44-3.48 (2Η，m)，4.65 (2Η，br s)，6.12 (1Η，d5 J=7.8 Hz) ，7.13 (1H，s)，8.12 (1H，d，J=7.8 Hz)，10.21 (1H，br)。 C2iH31N5〇2 · 0.7 H20經計算分析為：碳63.35 ;氫8.20 ;氣17.59。測得：碳63.32 ;氫8.38 ;氮 17.21。 20 第4例： 5-胺基-6-氯-，{[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基）六氫吼啶 —4-基]甲基}乙基口米σ坐並[1，2-〇]。比σ定-8-竣基酷胺 第1步驟：甲基5-胺基-6-氯-2-乙基咪唑並[1，2义]呲啶 羧酸酯 60 200406412 如第2例第4步驟所述的程序，自甲基2,6-二胺基-5-氯 -3-u比啶羧酸酯（第2例第3步驟）與1-溴-2 丁酮），製備標題化 合物。 MS (El) m/z : 253 (M+)。 5 ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.27 (3H? t5 J-7.5 Hz) ^2.72 (2H? q5 J=7.5 Hz)，3.80 (3H，s)，7·72 (2H，s)，7.86 (1H5 s)，7.87 (1H，s) 〇 第2步驟：5-胺基-6-氯-2-乙基咪唑並[1，2^|咄啶-8-羧 酸 10 如第2例第5步驟所述的程序，自甲基5-胺基-6-氯-2-乙 基咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基酯（第4例第1步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z ·· 239 (Μ+)。

^-NMR (DMSO-d6)5 ： 1.27 (3H5 t? J-7.2 Hz) ^2.74 (2H5 15 q，J=7.2 Hz)，7.88 (1H，s)，7.95 (1H，s)。未觀察到因 COOH 之一訊號。 第3步驟·特-丁基4-({[(5-胺基-6-氣-2-乙基17米ϋ坐並 [1，2-〇]吼啶-8·基）羰基]胺基}曱基）六氫啦啶-1-羧酸酯 將5-胺基-6-氣-2-乙基咪唑並[1，2义]吡啶-8-羧酸（第4例 20 第2步驟，10.00克，41.72毫莫耳）、特-丁基4-(胺基甲基)六 氫口比咬 _1_ 魏酸醋（J. Prugh、L. A. Birchenough 與 Μ. S. Egbertson於Synth. Commun. (1992年）第 22期第 2357-60 頁乙 文，15.20克，70.93毫莫耳）、氰酸代磷酸二乙基酯（10.76 毫升，70.93毫莫耳）與二異丙基乙基胺（18.17毫升，104.4 61 200406412 毫莫耳)於N，N-二甲基曱醯胺(267毫升）中之—混合物，於室 溫中搜拌43小時。蒸發除去溶劑。殘餘物以碳酸氮納水溶 液(4〇毫升)加以驗化’及以二氯甲烧(5 χ 1〇〇毫升)萃取之。以 鹽水清洗混合後的萃取物’以硫_絲，及於真空中濃縮 。進行殘餘物之閃蒸層析(以1〇〇 : β2〇 : j的二氯甲烧/甲醇 . 洗提），而得19.08克(90%)黃色油形式的標題化合物。 H-NMR(CDC13)5 : 1·35 (3Η，t5 J=7.6 Ηζ)，1·45 (9Η，S) ，U8-L28 (5H，m)，2·88-2·64 (2H，m)，3 如 ％ (2H，m) 鲁 ，4.30-3.97 (4H，m)，5.17(2H，brs)，7 21(iH，s)，8 i9(iH， s)，10.21 (1H，br s)。 第4步驟：5-胺基-6-氯-2-乙基#(六氫，比咬斗基甲基） 咪唑並[1，2-〇1吼啶-8-羧基醯胺 在特-丁基4-({[(5-胺基-6-氯-2-乙基咪唑並[丨，2义]吡啶 基)魏基]胺基}甲基辰咬-1-緩酸酯（第4例第3步驟，13.71 克，31.44毫莫耳)於10%鹽酸甲醇溶液(314毫升）中之經攪拌 的一溶液中，添加濃鹽酸（10毫升）。在室溫中攪拌26小時之 · 後，該混合物在真空中濃縮至約50毫升。殘餘物以過量的 啜酸鈉加以鹼化，然後將不溶性物質濾出。濾液與乙醇共 ‘ 沸濃縮，及以二氯甲烷與曱醇之一混合物（5 : 1，2〇〇毫升） - 稀釋之。再度將所形成的無機固體物濾出。濾液於真空中 濃縮，而得一淡黃色非晶質粉末，其自乙醇中結晶而得4.79 克(45%)灰白色固體形式的標題化合物。再者，自母液中製 得5.09克(48%)化合物。 MS (ESI) m/z : 336 (Μ+Η+)，334(Μ-Η)-。 62 200406412 熔點（TG/DTA) ·· 153°C。 IR (溴化鉀）v : 3387、3300、3188、2964、1639、1605 、1562、1514公分-1。 ]H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.30-0.90 (2H，m)，1.30 (3H，t， 5 J=7.6 Hz)，1.74-1.50 (3H，m)，2.55-2.36 (2H，m)，2·75 (2H， q，J=7.6 Hz)，3·04_2·86 (2H，m)，3.27 (2H5 t，J=5.9 Hz)，7.86 (1H，s)，7·94 (1H，s)，10.05-9.94 (1H，m)。 C16H22C1N50· 2.5Η20· 0.8 乙醇經計算分析為：碳50.70 :氫7.49 ;氮 16.80。測得：碳50.57 ;氫7.27 ;氮 16.80。 10 笫5步驟· 5-胺基-6-氣-TV*{[ 1-(3，3-二曱基-2-氧代丁基) 六氫咄啶-4-基]曱基}-2-乙基咪唑並[1，2乂]吡啶-8-羧基醯胺 在5-胺基-6-氣-2-乙基-7V·(六氮^比。定-4-基甲基）。米σ坐並 [1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺（第4例第4步驟，150毫克，0.446毫 莫耳）與1-溴二曱基丁-2-酮（72微升，0.670毫莫耳）於 15 TV^TV-二甲基甲醯胺(4.4毫升）中之經攪拌的一混合物中，添 加碘化鈉（67毫克，0.670毫莫耳）與三乙基胺（0.156毫升， 1.12毫莫耳）。該反應混合物於70°C攪拌76小時。在除去溶 劑之後，將殘餘物溶於乙酸乙酯（1〇〇毫升）中，及以碳酸氫 鈉水溶液(5毫升）與鹽水清洗之。以硫酸鎮乾燥有機層，及 20 於真空中濃縮。進行殘餘物之閃蒸管柱層析（以9 : 1至1 ·· 1 的己烷/乙酸乙酯洗提），而得一淡褐色固體物，其自乙酸乙 酯中再結晶，而得62毫克(32%)灰白色固體形式的標題化合 物。 MS (El) m/z : 433 (M)+。 63 200406412 熔點（TG/DTA) : 206°C。 IR (溴化鉀）V : 3144、2964、2930、1715、1636、1605 、1558 公分-1。 ]H-NMR (CDC13) δ ： 1.15 (9H5 s)^ 1.36 (3H? t5 J=7.5 Hz) 5 ，1.75-1.40 (3H，m)，1.88-1.77 (2H，m)，2.10-1.97 (2H，m) ，2·83 (2H，q5 J=7.5 Hz)，2.97-2.87 (2H，m)，3·36 (2H，s) ，3.45 (2H，t，J=6.2 Hz)，4.93 (2H，br s)，7·12 (1H，s)，8.20 (1H，s)。 C22H32C1N5〇2經計算分析為··碳60.89 ;氫7.43 ;氮16.14 10 。測知·故60.99，氮7·50，氮 16.22。 第5例： 5-胺基-6-氯-2-乙基羥基甲基-2-氧代丁基） 六氫吼Κ基]甲基}味唾並[ι，2_α]吼务8邊基醢胺 在5-胺基-6-氯-2-乙基-豕（六氫咄啶基甲基）咪唑並 15 Π，2-α]吡啶-8-羧基醯胺（第4例第4步驟，350毫克，1.042毫 莫耳）與三乙基胺(0.36毫升，2.61毫莫耳）於四氫呋喃（10毫 升）中之經攪拌的一混合物中，添加^溴_3_羥基曱基丁 -2，（G· Bertram、A· Scherer、W· steglid^w_ 耻—於

Tetrahedron Lett· (1996年）第 37期第 7955-7958頁乙文，296 20毫克，丨·77毫莫耳）。該反應混合物進行迴流62小時，然後 加以冷卻。在以碳酸鉀水溶液（15毫升）鹼化之後，藉由與乙 醇共沸蒸發而除去溶劑。將殘餘物溶於二氯曱烷/曱醇(5 : i 10毛升）中’及將不浴性固體物濾出。將滤液濃縮。以二 氣甲燒/甲醇(200 : 0至200 : υ洗提，進行殘餘物之閃蒸層 64 200406412 析(NH-矽膠)，而得一褐色非晶質粉末，其自乙酸乙酯中再 結晶，而得210毫克(46%)淡褐色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 436 (M+H)+，434 (M-Η)-。 熔點（TG/DTA) : 175°C。 5 IR (〉臭化鉀）^ : 3179、2922、1726、1636、1601、1558 公分。 ]H-NMR (CDC13) δ ： 1.350 (6H5 s)^ 1.352 (3H? t? J=7.5 Hz) ，1.94-1.40 (5H，m) ’ 2.22-2.09 (2H，m)，2.83 (2H，q，J=7.5 Hz) ’ 2.99-2.88 (2H，m)，3.36 (2H，s)，3.46 (2H，t，J=7.5 Hz)，5.04 10 (2H，br s) ’ 7.16 (1H，s)，8.19 (1H，s)，1〇·2〇 (ih br)。 C2〗H3GC1N503 · 〇_2 H20經計算分析為：碳57.38 ;氫6 97 :氮 15·93。測得：碳57·74 ;氫7 〇6 ;氮15 6〇。 第6例： 5-胺基-6-氣-2-乙基#{[1-(4-羥基_3,3_二甲基_2_氧代 15 丁基）六氫対-4-基]甲基卜米唾並[u_♦比咬_8_叛基酿胺 第1步驟：4-漠-2,2-二甲基_3_氧代丁基三氣乙酸 在2,2-_曱基_3_氧代丁基三敦乙酸允 與〇. H. Ma於J. 〇rg. Chem.(测年）第％期第239卜2393頁 乙文，8.45克，39·8毫莫耳)於氯仿⑽升）中之經授摔的一 溶液中’古在室溫中逐滴添加於氯仿〇4毫升）中的漠⑽毫 升37.8¾莫耳）。所產生的混合物於室溫中授掉時。將 該混合物倒入碎冰/水中，及添加Na2S2〇3(20毫升）斑 刪⑽⑽毫升）。在以氯仿阳〇毫升)萃取該混合物之後 ，以硫_乾燥萃取物’及加以濃縮。在峨3.4毫米汞柱 65 200406412 )下方、99至l〇2 c進行殘餘物的蒸鶴作用 無色油形式的標題化合物。 } H-NMR(CDC13) ^ ： 1.35(6¾ s) . 4.14(2¾ s)，4.40(2H?s) 〇 第2步驟· 5-胺基i氯1乙基善{[1-(4-經基妙二甲 基1氧代丁基）六氫㈣{基]甲基}味唾並[^冲比咬各 羧基醯胺

在5胺基-6-氯-2-乙基六氫咄啶基甲基）咪唑並 [1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺（第4例第4步驟，53〇毫克，157毫莫 耳）與4备2,2-二曱基氧代了基三氟乙酸（第6例第i步驟 1〇 777¾克，2.67¾莫耳)於曱醇（15毫升）中之一混合物中， 在室溫中攪拌5天。在真空中濃縮該反應混合物。殘餘物在 以碳酸鉀水溶液(20毫升）鹼化之後，以二氯曱烷(3 χ 3〇毫升 )卒取之。以鹽水清洗混合後的萃取物，以硫酸鎂乾燥，及 加以蒸發。以二氯曱烷/曱醇(200 : 1至50 : 1)洗提，進行殘 15 餘物之閃蒸管柱層析(ΝΗ-矽膠），而得一白色固體物。其自 乙酸乙酯中再結晶，而得173毫克(25%)白色固體形式的標 題化合物。 MS (ESI) m/z : 450 (Μ+Η)+，448 (M-Η)-。 熔點（TG/DTA) : 177°C。 20 IR(、;臭化鉀）v : 3179、2930、1713、1638、1607、1558 公分-1。 b-NMR (CDC13)5 : 1·14 (6H5 s)，1.35 (3H5 t5 J=7.6 Hz) ，1.93-1.40 (5H，m)，2.21-2.08 (2H，m)，2.82 (2H，q5 J=7.6 Hz) ，2·98-2.88 (2H，m)，3.22 (2H，s)，3.43 (2H，t，J=6.4 Hz)， 66 200406412 3.52 (2H，s)，4.94 (2H，br s)，7· 11 (1H，s)，8.19 (1H，s)，10.19 (1H，br s)。 C22H32C1N5〇3經計算分析為··碳58.72;氫7.17;氮15.56 。測得：碳58.50 ;氫7.25 ;氮 15.47。 5 第7例： 5-胺基-6-氣-2-乙基{[1-(2 -氧-2-六鼠ϋ比°定-1 -基乙基) 六氫吼咬-4-基]曱基}味嗤並[1，2-α]吼咬-8-魏基醯胺 如第4例第5步驟所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-乙基 六氫1啶-4-基曱基)咪唑並[1，2-〇]咄啶-8-羧基醯胺（第4 10 例第4步驟）與1-(氯乙酸基）六氫υ比咬(八· Ohta、Y. Tonomura 、J. Sawamura、N. Sato、H. Akiike、M. Ikuta及M. Shimazaki 於Heterocydes (1991年）第32期第965-73頁乙文），製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z : 461 (M+H)+，459 (M-Η)-。 15 熔點（TG/DTA) : 210°C。 IR (溴化鉀）: 3142、2932、285：1、1638、1558、1545 公分。 4-NMR(CDC13) (5 ·· 1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.76-1.34 (9H，m)，1.90-1.78 (2H，m)，2.15-2.00 (2H，m)，2.80 (2H5 q5 20 J二7.5 Hz)，2.97-2.86 (2H，m)，3.15 (2H5 s)，3.45 (2H，t5 J=6.2

Hz)，3.59-3.47 (4H5 m)，5.15 (2H5 br s)，7·19 (1H，s)，8.18 (1H，s)，10.17 (1H，br s)。 C23H33C1N6〇2 · 0·4 H20經計算分析為：碳59.00 ;氫7.28 ;氮17.95。測得：碳59.21 ;氫7.34 ;氮 17.80。 67 200406412 第8例： 5-胺基-6-氯-2-乙基-7V~{[1-(2-嗎°林-4-基-2-氧代乙基）六 氫吼啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺 如第4例第5步驟所述的程序，自5-胺基-6-氣-2-乙基 5 (六氫吼咬-4-基曱基）咪唾並[1，2-α]吼。定-8-魏基酸胺（第4 例第4步驟)與4-(氯乙醯基)嗎啉(Β. G· Hazra、V· S. Pore及S. R Maybhate於 Org. Prep· Proced· Int. (1989 年）第 21 期第 355-8頁乙文），製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 463 (M+H)+，461 (M-Η)·。 10 熔點（TG/DTA) : 217°C。 IR(溴化鉀）2； : 3179、2922、1638、1558、1545公分-1。 ^-NMR (CDC13)5 ： 1.35 (3H? t? J=7.5 Hz) ^ 1.92-1.37 (5H，m)，2.15-2.05 (2H，m)，2.81 (2H，q5 J=7.5 Ηζ)，2·96-2·83 (2H5 m)，3.15 (2H，s)，3.45 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.74-3.56 (8H， 15 m)，5.08 (2H，br s)，7·17 (1H，s)，8.19 (1H，s)，10.17 (1H， br s) o C22H31C1N603經計算分析為：碳57.07;氫6.75 ;氮 18.15 。測得··碳57.03 ;氫6.94 ;氮 18.15。 第9例： 20 5-胺基-6-氯-2-乙基-ΛΜ[1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基）六 氫吼啶-4-基]甲基}咪唑並[1，2-4咄啶-8-羧基醯胺 在5-胺基-6-氯-2-乙基-ΑΚ六氫咄啶基甲基）咪唑並 [1，2-α]吼咬-8-魏基醯胺（第4例第4步驟，400毫克，1.19毫莫 耳）與4-(3-氯-丙醯基）嗎琳(G. Mattaliam與C. Serafini於U· 68 200406412

Bucciarelli Farmaco Ed ίο

^1. (1976年）第31期第457-67頁乙 文，529毫克，2·98毫莫耳)於7^二甲基甲_(5毫升）中之 經授拌的-混合物中，添加碳酸鉀(576亳克，417毫莫耳） 與块化鈉(446毫克，2.98毫莫耳）。在9()。^拌48小時之後 ，將反應混合物冷卻至以 1將混合物蒸發，將所得的殘 餘物分溶於二氣甲烷(30毫升）與水(2〇毫升）之間。以二氯曱 ；M2x3G*升）萃取該混合物鹽水清洗混合後的萃取物 以石，IL酸錢乾烯，及於真空中濃縮。以二氯甲炫/曱醇（1〇〇 .1至20 . 1)洗提，進行殘餘物之閃蒸管柱層析(NH妙膠） ’而得一黃色非晶質粉末，其自乙酸乙酯/乙醇中再結晶， 而得359毫克(63%)淡褐色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 477 (M+H)+，475 (M-Η卜 熔點（TG/DTA) : 189°C。 IR(溴化鉀）^ : 3196、2912、1649-1614、1558公分-1。

b-NMRCCDCIJS : 1.36(3H，t，J=7.5Hz)，1·50-1·30 (3H，m)，2.10-1.80 (4Η，m)，2.59-2.48 (2Η，m)，2.75-2.65 (2Η， m)，2.83 (2H，q5 J=7.5 Hz)，3.00-2.89 (2H，m)，3.52-3.41 (4H， m)，3.7〇-3.58 (6H，m)，5.04 (2H，br s)，7.16 (1H，s)，8.19 (1H， s)，10.17 (1H，brs)。 C23H33C1N6〇3 · 0.1 C4H802經計算分析為：碳57·79 ;氫 7·〇5 ;氮 16.99。測得：碳58.09 ;氫7.26 ;氮 16.91。 第10例： S胺基-Λ4{1-[2-(4-特-丁基苯基）乙基]六氫吼啶-4-基} 曱基)-6-氯-2-乙基咪唑並[l，2w]咄啶-8-羧基醯胺 69 200406412 如弟4例弟5步驟所述的程序’自5 -胺基-6-氯-2-乙基 一落(六氫吡啶-4-基曱基）咪唑並[1，2-〇]咄啶I羧基醯胺（第4 例弟4步驟）與1-(2-溴乙基)-4-特-丁基苯(Chem· Abstr. (1963 年）第58期第5570f頁乙文），製備標題化合物。 5 MS (ESI+) m/z : 496 (M+1)。 熔點：220°^。 IR (溴化鉀）^ ·· 3320、3142、3090、2964、2934、1638 、1607 、 1558 、 1543 、 1514 、 1435 、 1364 、 1335 、 1269 、 1231 公分-1。 10 b-NMR (CDC13) 5 : 1·30 (9H，s)，1·36 (3H，t，J=7.5 Hz) ，1·43-1·53 (2H，m)，1.60-1.76 (2H，m)，1.85-1.89 (2H，m)， 1.99-2.07 (2H，m)，2.55-2.61 (2H，m)，2.76-2.87 (4H, m)， 3.02-3.06 (2¾ m)，3.45-3.49 (2H，m)，5.03 (2H，br s)，7.12-7.15 (3H，m)，7.29-7.31 (2H，m)，8.20 (1H，s)，10.19 (1H5 br)。 15 C28H38C1N50經計算分析為：碳67.79 ;氫7.72 ;氮 14.12 。測得：碳67.92 ;氫7.89 ;氮 14.17。 第11例： 5-胺基-6-氯-2-乙基-7V-{[ 1-(2-[(甲基石黃酸基)胺基]乙基） 六氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-〇]咣啶-8-羧基醯胺 2〇 如第1例第5步驟所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-乙基咪 唑並[1，2-α]咄啶-8-羧酸（第4例第2步驟）與Ν-{2-[4-(胺基乙 基）六氫17比σ定-1 -基]乙基}曱石黃醯胺(Μ· opez-Rodriguez、Β. Benhamu、A. Viso、M. J. Morcillo、M. Murcia、L. Orensanz 、Μ· J. Alfaro及Μ. I· Martin於Bioorg· Med. Chem. (1999年） 70 200406412 第7期第2271-2281頁乙文），製備標題化合物。 MS (ESI+) m/z : 458 (M+H)+。 熔點(TG/DTA) : 190°C。 IR (溴化鉀）V : 3429、3342、3152、2930、1705、1645 5 、1607、1556公分-1。 4- NMR(CDC13 包括 1 滴 CD3〇D)5 : 1.92-1.30 (8H，m) ，2·11-1·97 (2H，m)，2.58-2.48 (2H，m)，2.95-2.77 (4H，m) ，2·96 (3H，s)，3.23-3.14 (2H，m)，3.50-3.40 (2H，m)，7.25 (1H，s)，8.05 (1H，br s)，8.16 (1H，s)，10.26 (1H，br s)。 10 · 0·2 C4H8〇2經計算分析為··碳5〇·ΐl ;氫 6·50 ;氮 17.71。測得：碳50.30 ;氫6·25 ;氮 17·52。 第12例： 5- 胺基-6-氯-尽{[1-(2-羥基-3,3-二曱丁基）六氫吼。定_4_ 基]曱基}-2-曱基口米嗤並[1，2-α]吼咬-8-幾基醢胺 15 在〇°c，在5-胺基-6-氯-，{[1-(3,3-二甲基-2-氧代丁基) 六氫υ比咬-4-基]曱基}-2-曱基味唾並[ΐ，2-α]吼。定-8-魏基酿胺 (第2例第3步驟，300毫克，0.71毫莫耳)於曱醇（10毫升）中之 一懸浮液中，添加硼氫化鈉（54毫克，1.43毫莫耳）。該混合 物在至溫中稅掉2天’及以水(5宅升)驟冷過量的試劑。以氨 20 水將該溶液驗化，及以二氯曱烧(3 X 10毫升）萃取之。在乾 燥之後’除去溶劑而得殘餘固體物，以己悅加以清洗，而 得白色非晶質固體形式的標題化合物(257毫克，85%)。 MS (ESI+) m/z : 422 (Μ+1)。 IR (漠化鉀）^ : 3470、3304、3148、295 卜 1638、1605 71 200406412 、1560 、 1545 、 1512 、 1435 、 1364 、 1323 、 1285 、 1267 、 1231 公分-1。 ]H-NMR (CDC13) 5 : 0.90 (9H，s)，1.27-1.90 (6H，m) ，2·27-2·37(3Η，m)，2.47 (3H，s)，2.78-2.82(lH，m)，3.04-3.08 5 (1H，m)，3.30-3.36 (1H，m)，3.42-3.47 (2H，m)，4.97 (2H，br s)，7.14 (1H，s)，8.20 (1H，s)，10.11 (1H，br s)。 C21H32C1N502 · 0.25 C6H12經計算分析為：碳59.90 ;氫 7.69 ;氮 16.51。測得：碳60.21 ;氫7.99 ;氮 16.22。 第13例： 10 5-胺基-6-氣-2-乙基{[ 1-(2-說基丁基）六氮吼咬-4-基] 曱基}咪唑並[1，2-4吼啶-8-羧基醯胺草酸鹽（2 : 1) 第1步驟：1-(2-氧代丁基）六氫咄啶-4-羧基醯胺 如第4例第5步驟所述的程序，自異六氫菸酸醯胺與1-溴-丁-2-酮，製備標題化合物。 15 MS (ESI+) m/z : 199 (M+H)+。 ^-NMR (CDC13)(5 ： 1.06 (3H5 t? J-7.3 Hz) ^ 1.94-1.74 (4H，m)，2.22-2.06 (3H5 m)，2.47 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.95-2.85 (2H，m)，3·17 (2H，s)，5.50-5.20 (2H5 m)。 第2步驟：l-[4-(胺基曱基）六氫吼啶-1-基]丁-2-酮 20 在室溫中，在1-(2-氧代丁基）六氫吼啶-4-羧基醯胺（第 13例第1步驟，1.60克，8.07毫莫耳)於四氫呋喃（20毫升)中 之經攪拌的一混合物中，逐滴添加氫化鋁鋰(920毫克，24.21 毫莫耳）。所產生的混合物進行迴流5小時，及冷卻至室溫 。該混合物以水（1.8毫升）、2N氫氧化鈉水溶液(3.6毫升）及 72 200406412 水（1.8毫升）處理。將混合物過濾通過一個矽藻土墊，及於 真空中濃縮濾液而得1.64克（97%)無色油形式的標題化合 物。 MS (ESI+) m/z : 187 (M+H)+。 5 ^-NMR (CDC13) (5 ： 0.97 (3H? t? J-7.5 Hz) ^ 2.40-1.10 (9H，m)，2.58 (2H，d5 J=6.0 Hz)，2.87-2.72 (2H，m)，3.09-2.95 (2H5 m)，3.64-3.52 (1H，m)。 第3步驟：5-胺基-6-氣-2-乙基羥基丁基）六氫 咄啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-〇]咄啶-8-羧基醯胺 10 如第1例第5步驟所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-乙基咪唑 並[152m]吼啶-8-羧酸（第4例第2步驟）與1-[4-(胺基甲基）六氫 咄啶-1-基]丁_2_酮（第13例第2步驟），製備標題化合物。 4-NMR (CDC13) (5 : 0·97 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.33 (3H，dt5 J=7·卜 0.7 Hz)，2.88-1.25 (13H，m)，3.09-2.96 (2H，m)，3·66-15 3.41 (3H，m)，5·15 (2H，br s)，7.21 (1H，s)，8.20 (1H，s)， 10.05- 10.09 (1H，m)。 弟4步驟· 5-胺基-6-氣-2-乙基-TV-{[ 1 -(2-¾基丁基）六氮ϋ比 啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺草酸鹽(2 : 1) 將5-胺基-6-氣-2-乙基基丁基）六氮吼咬-4-20 基]甲基}咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺（第13例第3步驟，79 毫克，0.19毫莫耳）溶於曱醇(3毫升）中，及以位於曱醇(2毫 升）中之草酸（17.4毫克，0.13毫莫耳)加以酸化。然後濃縮該 混合物，以乙酸乙酯清洗白色沈澱物，而得標題化合物（92 毫克，80°/。）。 73 200406412 MS (ESI) m/z : 408 (M+H)+，406(]M〜Hy。 熔點（TG/DTA) : 179°C(分解）。 IR (溴化鉀）u : 3335、2964、2731、1717、17〇5、1645 、1601、1559 公分-1。

5 iH-NMR(DMSO-d6)5 :0.88 (3H，J=7.2 Hz)，i 3〇 (3H t，J=7.5 Hz)，2.75 (2H，q5 J=7.5 Hz)，4·5(Μ.10 (15H m)， 5·04_4·89 (1H，m)，7·64 (1H，s)，7·87 (1H，s)，7·93 (1H，s) ，9·99 (1H，br s)。

CuE^Cl^O4 · 0.5 QHsO2 · 〇·3 Ha經計算分析為：碳 10 50.46 ;氫7.62 ;氮 11.77。測得：碳5〇·25 ;氯7·3〇 ; 乃。 第14例： 5-胺基-6'氯-2-乙基善{[1-(2-經基|曱基丙基)六氮吼 啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-〇1咄啶|羧基醯胺 將5-胺基-612-乙基善（六氫吼。定+基甲基）口米唾並 15卩，2糾吼啶_8_羧基醯胺（第4例第4步驟，1〇〇毫克，〇 298毫 莫耳)與2,2_二曱基氧雜環丙烧(Μ毫克，〇·893毫莫耳）溶於 曱醇（1.2毫升）中之一溶液，於室溫中授拌過夜。在蒸發之 後，以二氯曱烷/甲醇（自二氯曱烷本身至2〇〇 :丨）洗提，進 行殘餘物之閃蒸管柱層析(NH-矽膠），而量化製得一白色固 20體物。將其自二乙基醚中再結晶，而得89毫克(74%)白色固 體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 408 (Μ+Η)+，406(Μ-Η)-。 熔點（TG/DTA) : 216°C。 IR (溴化鉀）^ : 3146、2964、2922、1636、16〇7、1558 74 200406412 公分-*1。 】H-NMR (CDC13)5 : 1.14 (6H，s)，1·36 (3H，t，J=7.5 Hz) ，1.85-1.40 (5H，m)，2.30 (2H，s)，2.40-2.31 (2H，m)，2·83 (2H，q，J二7·5 Hz)，2·98-2·88 (2H，m)，3·34 (1H，br s)，3.46 5 (2H，t，J=6.1 Hz)，5.00 (2H，br s)，7·15 (1H，s)，8.20 (1H，s) ，10·19 (1H，br s)。 C20H3GClN5CMMt算分析為：碳58.89 ;氫7·41 ;氮 17.17 。測得··碳58.63 ;氫7.41 ;氮 17.01。 第15例： 10 5_胺基冬氣善{[1-(2-羥基-2-甲基丙基）六氫咄啶-4-基] 甲基甲基咪唑並[1，2-ύφ比啶-8-羧基醯胺 第1步驟：特-丁基4-({[(5-胺基-6-氯-2-曱基咪唑並 [1，2-α]吼咬冬基）幾基]胺基}曱基）六氫吼。定小魏酸酯 如第4例第3步驟所述的程序，自特-丁基5-胺基氯一 15曱基咪唑並比啶-8-羧酸（第2例第5步驟）與特-丁基 4-(月女基曱基）六氫π比σ定小魏酸g旨（J. prugh、L. Α.

Birchenough與M. S. Egbertson於Synth· Commun. (1992年） 第22期第2：357-60頁乙文），製備標題化合物。 MS (El) m/z : 421 (M+)。 20 H-NMR (CDC13) δ : 1.06-1.84 (14H，m)，2·44 (3H，s) ，2·58·2·85 (2H，m)，3.45-3.49 (2H，m)，4.00-4.22 (2H，m) ’ 5·84 (2H，s)，7.34 (1H，s)，8.17 (1H，s)，10.17 (1H，br t， J=5.7Hz) 〇 第2步驟·· 5-胺基-6-氯-2-曱基六氫吼啶基甲基） 75 200406412 咪唑並[152乂]咣啶-8-羧基醯胺 如第4例第4步驟所述的程序，自特-丁基4_({[(5_胺基 -6-氯-2-曱基ϋ米嗤並[1，2-α]吼咬-8-基）幾基]胺基}曱基）六氮 咄啶-1-羧酸酯（第15例第1步驟），製備標題化合物。 5 MS (ESI+) m/z : 322 (Μ+1)。 iH-NMR (DMS〇-d6) 5 : 1.35-1.48 (2H，m)，ι.8μ·85 (3H，m) ’ 2·38 (3H，s) ’ 2·80_2.88 (2H，m)，3.24-3.39 (4H，m) ，7.65 (2H，s)，7·86 (1H，s)，7.93 (1H，s)，8·64 (1H，br s) ，9.93 (lH，br t，J=6.0Hz)。 10 第3步驟：5-胺基-6ϋ-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基）六氳 咣淀-4·基]甲基}-2-甲基咪唑並[l，2-ap比啶-8-羧基醯胺 如第14例所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-曱基-7V-(六氫 吼啶-4-基曱基）咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺（第15例第2 步驟)與2,2-二甲基氧雜環丙烷，製備標題化合物。 15 MS (ESI+) m/z : 394 (Μ+1)。 熔點（TG/DTA) : 216°C。 IR (溴化鉀）V : 3474、3304、3148、2968、2922、1638 、1605 、 1560 、 1545 、 1514 、 1433 、 1381 、 1321 、 1229 、 718公分-1。 20 W-NMR (CDC13)5 : 1·15 (6H，s)，1.38-1·80 (5H，m) ，2.30- 2.38 (4H，m)，2·47 (3H，s)，2.91-2.96 (2H，m)， 3.43-3.48 (2H，m)，5.00 (2H，br s)，7.16 (1H，s)，8·20 (1H，s) ，10.11 (1H，br)。 <^91128〇別5〇2經計算分析為：碳57.93;氫7.16;氮17.78 76 200406412 。測得：碳58.02 ;氫7.10 ;氮 17.61。 第16例： 5-胺基氣-，（{1-[(27?)-3-羥基-2-曱基丙基]六氫吡啶 -4-基}曱基）-2-甲基咪唑並[1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺 5 第1步驟：5-胺基-6-氯-2-曱基-7V-(六氫咄啶-4-基曱基) 咪唑並[1，2-〇]吼啶-8-羧基醯胺二鹽酸化物 將特-丁基4-({[(5-胺基-6-氯-2-曱基咪唑並[1，2-〇]吼啶 -8-基）羰基]胺基}曱基）六氫吼啶-1-羧酸酯（第15例第1步驟 ，15.1克，35.8毫莫耳)與濃鹽酸(5毫升)於10%鹽酸曱醇溶 10 液（150毫升）中之一混合物，於室溫中攪拌12小時。在真空 中除去溶劑直至剩下30毫升，及在殘餘物中添加二乙基醚 (100毫升）。過濾收集所得的沈澱物，以二乙基醚清洗而得 13.9克(98%)淡黃色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 322 (M+l)+。 15 b-NMR (DMSO-d6) 5 : 1·39-1·53 (2Η，m)，1.80-1.91 (3Η，m)，2·45 (3Η5 s)，2.69-2.89 (2Η，m)，3.22-3.26 (4Η，m) ，8·38 - 9.13 (8H，m)〇 第2步驟：5-胺基-6-氣-，({1-[(27?)-3-羥基-2-曱基丙基] 六氫咄啶-4-基}曱基)-2-曱基咪唑並[1，2·〇Κ啶-8-羧基醯胺 20 如第4例第5步驟所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-甲基 -7V~(六鼠吼°定-4-基曱基）味ϋ坐並[1，2-α]。比咬-8-竣基酸胺二 鹽酸化物（第16例第1步驟)與(25>3-溴-2-曱基丙-1-醇，製備 標題化合物。 MS (ESI) m/z : 394 (Μ+Η)+，392 (M-Η)-。 77 200406412 熔點：187Y。 IR (溴化鉀）v : 3172、309卜 2922、1639、1562、1544 、1514、1434、1323、1263、1228、1033公分。 W-NMR (DMSOd6) (5 : 0.78 (3H，d，J=6.8 Hz)， 5 1.16-1.35 (2H，m)，1.61-1.92 (4H，m)，2.05-2.12 (2H, m)， 2.19-2.30 (2H，m)，2.36 (3H5 s)，2.78-2.95 (2H，m)，3.20-3.40 (3H，m)，7·57 (1H，s)，7·87 (1H，s)，9.92 (1H，br)。 (：191^28〇沉5〇2*0.5 112〇經計算分析為：碳57.28;氫7.21 •，氮 17.58。測得：碳56.51 ;氫7·21 ;氮 17.56。 10 第17例： 5-胺基，6-氣-2-曱基-，{[1-(1，3,3-三曱基_2_氧代丁基） 六氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[ΐ，2α]吡啶-8-羧基醯胺 在5-胺基-6-氯-2-曱基（六氳咄啶-4-基曱基）咪唑並 [1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺二鹽酸化物（第16例第1步驟，1.36 15 克，3.45毫莫耳）、碳酸鉀（1.90克，13·8毫莫耳)與碘化鉀(688 毫克，4.14毫莫耳)於二甲基曱醯胺（10毫升）中之經攪拌 的一混合物中，添加4-溴-2,2-二曱基戊-3-酮（Katz，J· J.等人 於 Bull. Soc· Chim· Fr. (1977年）第 683 頁乙文，1.0 克，5.18 毫莫耳）。在80 °C攪拌16小時之後，將混合物分溶於乙酸乙 2〇 酯與水之間。以乙酸乙酯萃取之後，以硫酸鎂乾燥混合後 的有機層，及加以濃縮。在以己烷/乙酸乙酯（1 : 3)洗提的 胺基丙基-氧化矽凝膠管柱上，進行殘餘物的層析作用，而 得230毫克（15%)無色粉末形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 434 (M+H)+，4392 (M-Η)-。 78 200406412 熔點：207°C。 IR (溴化鉀）v : 3149、3093、2525、2868、1703、1635 、1602、1544、1512、1434、132卜 1263、1228公分-1。 ]H-NMR (CDC13) 5 ： 1.05 (3H? d? J-6.6 Hz) ^ 1.19 (9H? 5 s)，1.25-1.45 (2H，m)，1.73-1.85 (3H5 m)，2.10 (2H5 td，J=11.5 、2.4 Hz)，2.45 (3H，s)，2.68-2.85 (2H5 m)，3.37-3.46 (2H5 m)，3.69 (1H，q5 J=6.6 Hz)，5.08 (2H5 s)，7.18 (1H，s)，8.17 (1H，s)，10.08 (1H，br)。 〇22!^32(1111^!5〇2經計异分析為：碳60.89;氯7.43;氮16.14 10 。測得：碳60.52 ;氫7.41 ;氮 15.89。 第18例： 5-胺基-6-氣-2-甲基1-[2-(1-甲基環丙基)-2-氧代乙 基]六氫咄啶-4-基}曱基）咪唑並[1，2心]咄啶-8-羧基醯胺 弟1步驟· 2->臭-1 -(1 -曱基壞丙基）乙嗣 15 在1-(1-甲基環丙基）乙酮（1.96克，20毫莫耳）與乙酸(0.5 毫升)於曱醇溶液(20毫升）中經攪拌的之一混合物中，添加溴 (1毫升，20毫莫耳）。然後，該混合物在迴流溫度加熱4小時 。在冷卻後，藉由真空蒸餾作用（65°C/5毫米汞柱)純化該粗 製混合物，而得1.44克(41%)無色油形式的標題化合物。 20 ]H-NMR (CDCI3) δ ： 0.68 (1H5 d? J-6.8 Hz) ^ 0.69 (1H? d，J=6.8Hz)，1.25(lH，d，J=6.8Hz)，1.26(lH，d，J=6.8Hz) ，1.35 (3H，s)，3.89 (2H，s)。 第2步驟：5-胺基-6-氯：曱基甲基環丙基 )-2-氧代乙基]六氫吼啶-4-基}曱基）咪唑並[1，2α]吼啶-8-羧 79 200406412 基驢胺 如第17例所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-甲基(六氫 口比°定-4-基甲基y米嗤並[1，2-α]吼咬-8-緩基酿胺二鹽酸化物（ 第16例第1步驟）與2-溴-1-(1-甲基環丙基）乙酮（第18例第1 5 步驟），製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 418 (M+H)+，416 (M-Η)-。 熔點：195°C。 IR(溴化鉀）y : 3418、3145、2925、1699、1685、1637 、1604 、 1542 、 1508 、 1431 、 1321 、 1265 、 1232 、 1066公 10 分-1。 'H-NMR (CDC13) 5 · 0.68 (1H? d5 J=6.8 Hz) ^ 0.69 (1H5 d，J=6.8 Hz)，1·25 (1H，d，J=6.8 Hz)，1.26 (1H，d，J=6.8 Hz) ，1.36 (3H，s)，1.46-1.59 (2H，m)，1.64-1.83 (5H，m)，2·04 (2H，t，J—11.3 Hz)’ 2.40 (3H5 s)，2.91-2.96 (2H，m)，3.33 (2H， 15 s)，3·45 (2H，t，J=6.0 Hz)，7.23 (1H，b〇, 8·11 (1H，br)，10.14 (1H，br)。 C21H28C1N502 · 0.5 H20經計算分析為：碳59 72 ;氫6 8〇 ;氮16.58。測得··碳59.70 ;氫6 72 ;氮16 2〇。 第19例： 20 5_胺基-6’氯善({1 -[(4-經基四氫σ比喃j基）曱基] 六氫吼。定_4_基}甲基)冬甲基口米嗤並[u冲比咬领基酿土胺 如第14例所述的程序，自％胺基冬氯_2_甲基善(六氮 吡咬冰基曱基)味唾並似啦咬冬叛基酿胺二動咖以 第關第！步驟）、U_二氧雜螺[2•物完與碳酸卸，製備標 80 200406412 題化合物。 MS (ESI) m/z : 436 (M+H)+，434 (M-H)- 0 熔點：213°C。 IR(溴化鉀）v : 3418、3188、2916、1625、1604、1544 5 、1514、1431、1338、1303、1265、1222、1184、1066公 … 分-1 〇 1H-NMR (CDC13) 5 : 1.36-1.81 (10H，m)，2.31 (2H，s) ，2·37 (2H，t，J=11.7 Hz)，2.46 (3H，s)，2.86-2.91 (2H，m) φ ，3.45 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.49 (2H，s)，3.70-3.84 (4H，m)， 10 5.16 (2H，s)，7·21 (1H，s)，8.18 (1H，s)，10.22 (1H，br)。 C21H3〇ClN5〇3 · 0.5 H20 · CH4〇經計算分析為：碳56.57 •，氫7.18 ;氮 15·34。測得：碳56.48 ;氫7.50 ;氮 15.00。 第20例： 5 -胺基-6-氣-7V~({ 1 - [(4-技基四氮-2/7-ϋ比喃-4-基）曱基] 15 六氫咄啶-4-基}曱基)-2-乙基咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺 如第14例所述的程序，自5-胺基-6-氯-2-乙基-ΑΚ六氫 籲 咄啶-4-基甲基）咪唑並[1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺（第4例第4步 驟)與1，6-二氧雜螺[2.5]辛烷，製備標題化合物。 ~ MS (ESI) m/z : 450 (Μ+Η)+，448 (M-Η)-。 · 20 熔點：229°C。 IR(溴化鉀）V : 3188、2916、1626、1545、1514、1431 、1339 、 1304 、 1265 、 1223 、 1184 、 1011 、 1085 、 1034公 分]〇 ^-NMR (CDC13) (5 ： 1.36 (3H? t5 J-7.5 Hz) ^ 1.40-1.82 81 200406412 (8H，m)，2·31 (2H，s)，2.37 (2H，t5 J二 11.7 Hz)，2.83 (2H，q5 J二7.5 Hz)，2.86-2.91 (2H，m)，3.45 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.49 (2H，s)，3.70-3.84 (4H，m)，5.10 (2H，s)，7.18 (1H，s)，8.20 (1H，s)，10.22 (1H，br)。 5 0：22113201>15〇3.0.2 1120.0^4〇經計算分析為：碳57.77 :氫7.37 ;氮 14.97。測得：碳57.42 ;氫7.75 ;氮 14.67。 第21例： 5-胺基-6-氣{[ 1 -(2-基-1，1-二曱基乙基）六氮吼°定 -4-基]甲基}-2-甲基咪唑並[1，2-α]吼啶-8-羧基醯胺 10 第1步驟：乙基2-[4-(胺基羰基）六氫吼啶-1-基]-2-曱基 丙酸酯 如第17例所述的程序，自六氫吡啶-4-羧基醯胺與乙基 2-溴-2-甲基丙酸酯，製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 243 (Μ+Η)+。 15 ]H-NMR (CDC13)5 ： 1.28 (3H? t5 J-7.1 Hz)^ 1.30 (6H? s) ，1.62-1.79 (3H，m)，1.88-1.93 (2H，m)，2·09·2·24 (2H，m) ，2.99- 3.05 (2H，m)，4.17 (2H，q5 J=7.1 Hz)。未觀察到因 NH2而起之訊號。 第2步驟：2-[4-(胺基羰基)六氫吼啶-1-基]-2-甲基丙-1-醇 20 如第13例第2步驟所述的程序，自乙基2-[4-(胺基羰基） 六氫吼啶-1-基]-2-曱基丙酸酯（第21例第1步驟）製備標題化 合物。 MS (ESI) m/z : 187 (M+H)+ 〇 -NMR (CDC13) δ : 1·02 (6H，s)，1.12-1.25 (3H，m) 82 200406412 ’ i·74」·78 (2H，m)，2·12 (2H，t，W0.4 Hz)，2.56 (2H，d， 2 Hz) ’ 2·91-3·〇〇 (2H，m)，3 31 (2H，s)。未觀察到因⑽ 而起之訊號。 第3步驟：5一胺基冬氯善{[1-(2-經基二甲基乙基) 5，、氫比π疋·ζμ基]甲基卜2_甲基口米唾並以，2冲比咬j緩基驗胺 在環境溫度，在5_胺基-6-氯-2-曱基咪唑並比啶 冬緩酸（第2例第6步驟，279毫克，12毫莫耳)於·二甲基 甲驢胺（10毫升）中之經攪摔的一懸浮液中 ，添加1，1’-羰基二 咪唑（300毫克，1.6毫莫耳）。然後，該混合物於6〇γ加熱3 10小日寸。在冷卻之後，在反應混合物中添加2-[4-(胺基曱基） 六氫咄啶-1-基>2-甲基丙-1-醇(241毫克，1.6毫莫耳)於况#-二甲基曱醯胺(2毫升）中之一溶液。在室溫中欖拌16小時之 後’將混合物分溶於二氯甲烷與飽和的碳酸氫鈉水溶液之 間。以二氯甲烷萃取之後，以硫酸鎂乾燥混合後的有機層 15 ，及加以濃縮。在以己烷/乙酸乙酯（1 : 3)洗提的胺基丙基一 氧化矽凝膠管柱上，進行殘餘物的層析作用，而得183毫克 (67%)淡黃色粉末形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 394 (M+H)+，392 (M-Η)-。 IR (漠化鉀: 3307、3066、2925、2845、1643、1608 20 、：1541、1508、1434、1325、1267、1236、1064公分-1。 W-NMR (CDC13) 5 : 1.01 (6H，s)，1.28-1.41 (2H，m) ，1·55- 1·70 (2H，m)，1·84-1·90 (2H，s)，2.15 (2H，J=11.3 Hz)，2·46 (3H，s)，2.92-2.97 (2H，m)，3.31 (2H，s)，3·44 (2H， t，J二6.4 Hz)，5.01 (2H5 brs)，7.15 (1H，s)，8.20 (1H，s)，10.09 83 200406412 (1H，br)。 〔19氏8〇1^〇2經計异分析為：碳57.93;氮7.16;氮17.78 。測得：碳57.61 ;氫7.22 ;氮 17.58。 第22例： 5 5 -胺基-6-氣-2-甲基-7V~ {[ 1 -(四氮-27/-口比喃-4-基曱基）六 氫咄啶-4-基]甲基}咪唑並[1，2-〇]咄啶-8-羧基醯胺 第1步驟：{[1-(四氫-2//·-比喃-4-基甲基）六氫吼啶-4-基] 曱基}胺 在0°C，在六氫咄啶-4-羧基醯胺（1.28克，10毫莫耳）、 10 四氫-2//-吼喃-4-羧酸（1.43克，11毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (2.09毫升，11毫莫耳)於二曱基曱醯胺中之經攪拌的一 混合物中，添加#-[(1仄1，2,3-苯並三唑-1-基氧)(二甲基胺基 )亞曱基]-，甲基曱銨(1^11；，4.14克，11毫莫耳）。在0(^ 攪拌0.5小時之後，該混合物在環境溫度攪拌3小時。然後 15 ，將混合物分溶於乙酸乙酯與水之間。以乙酸乙酯萃取之 後，以鹽水清洗混合後的有機萃取物，以硫酸鎂乾燥，及 加以濃縮。將粗製物質溶於四氫呋喃（50毫升）中，及添加至 氫化鋁鋰（1.90克，50毫莫耳)位於四氫呋喃（50毫升）中之0°C 混合物中。然後，該混合物於40 C加熱5小時。將混合物冷 20 卻至0 C，及以硫酸納十水合物(3.8克)與氟化鉀(9.0克)驟冷 之。在劇烈攪拌0.5小時之後，將不溶性物質濾出。將濾液 濃縮，而得2.19克(99%)無色黏性油形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z : 213 (M+H)+。 W-NMR (CDC13) 5 : 1.20-1.28 (2H，m)，1.50-1.78 (8H， 84 200406412 m)，2.35(2H5s)，2.55-2.58 (2H，m)，2.82-2.90 (2H，m)，3.30-3.42 (2H，m)，3·49 (2H，s)，3.92-4.00 (2H，m)。未觀察到因 NH2而起之訊號。 弟2步驟· 5-胺基-6 -氮-2-曱基-TV-![ 1 -(四鼠-2//-ϋ比喃-4-5 基甲基）六氫吼啶-4-基]甲基}咪唑並[1，2义]吼啶-8-羧基醯 胺 如第21例第3步驟所述的程序，自5-胺基-6-氣-2-曱基 咪唑並[l，2-ap比啶-8-羧酸（第2例第6步驟）與{[1-(四氫-2/7-吼喃-4-基曱基）六氫咄啶-4-基]甲基}胺（第22例第1步驟）， 10 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 420 (M+H)+，418 (M-Η)·。 熔點：236 °C。 IR (溴化鉀）^ : 3195、164卜 1546、1515、1427、1323 、1263、1236公分-1。 15 b-NMRCCDCh) δ ·· 1.15-1.45 (5H，m)，1.62丄92 (6H， m)，2·15 (2H，d5 J=7.0 Hz)，2.46 (3H，s)，2.82-2.91 (2H，m) ，3.30-3.50 (5H，m)，3.90 (2H5 dd5 J=10.2、3.3 Hz)，5·16 (2H， brs)，7.15 (1H，s)，8.20 (1H，s)，10.09 (1H，br)。 C2iH3〇ClN5〇2經計算分析為·碳60.06 ;氮7.20 ;氮 20 16.68。測得：碳60.34 ;氫7.26 ;氮 16·68。 【圖式簡單說明】 無 【圖式之主要元件代表符號表】 無 85

Claims (1)

1. 200406412 拾、申請專利範圍： 1· 一種具化學式（I)之化合物： 〇

   %3 (I)

   5 其中 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子； R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 基魏基； 10 R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基；

   R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 15 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 原子的環烷基； 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 20 子的烷基取代； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 86 200406412 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 或該化合物之一種藥學上可接受的醯胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的酷類， 5 及其藥學上可接受的鹽類。 2· —種具化學式（I)之化合物： 〇

   Γ^Ί (I) 其中 10 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子； R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 使s山坡· 暴叛暴， R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基； 15 R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 20 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 原子的環烷基； 87 200406412 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 子的烷基取代； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 5 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 或該化合物之一種藥學上可接受的醋類， 及其藥學上可接受的鹽類。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1代表一個氫原 10 子或一個氣原子。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1代表一個氯原 子。 5. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R2 代表一個具有1至6個碳原子的烷基、一個胺基羰基或具 15 有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺基羰基。 6. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R2 代表一個具有1至6個碳原子的烷基。 7. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R2 代表一個曱基或一個乙基。 20 8.如申請專利範圍第2至7項中任一項之化合物，其中R3 代表一個具有1至8個碳原子的烷基； R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：芳基、羥基、氧代基 88 200406412 、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺基羰 基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基、如下所界定 的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳原子的環烷基； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至7員 5 的環基，其含有1至3個選自下列群中的雜原子：硫原子 _ 、氧原子與氮原子。 9.如申請專利範圍第2至7項中任一項之化合物，其中R3 代表一個具有1至10個碳原子的烷基。 φ R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 10 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：芳基、羥基、氧代基 、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺基及雜環基羰基； 在該雜環羰基中的該雜環部份係選自下列群中：六 氳。比咬基與嗎琳基。 15 10.如申請專利範圍第1項1之化合物，其係選自： 5_胺基-6-氣-TV-{[1-(3,3 -二曱基-2-氧代丁基）六氮吼 啶-4-基]曱基甲基咪唑並吼啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-TV~{[l-(2-^L基-3,3-二曱基丁基）六氮。比 啶-4-基]曱基甲基咪唑並[1，2-α]咄啶-8-羧基醯胺； - 20 5-胺基-6 -氣-2-乙基{[ 1 -(3-嗎琳-4_基-3-氧代丙基） 六氫咄啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2-α]吡啶-8-羧基醯胺； 5-胺基-6 -氣_2-乙基{[ 1 -(2 -嗎琳-4· -基-2 -氣代乙基） 六氫吼啶-4-基]曱基}咪唑並[1，2乂]吼啶冬羧基醯胺； 5_胺基-6-氯-7V-{[l-(3,3-二曱基-2-氧代-2-丁基）六 89 200406412 氫吼啶-4-基]曱基}-2-乙基咪唑並[i，2_+比啶冬羧基醯 胺； 5-胺基-6-氣-2-乙基-，{[1-(2-[(曱基磺醯基）胺基] 乙基）六氫吼啶-4_基]甲基卜米唑並[1，2_α]咄啶羧基醯 胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基-|{[l-(2-羥基-2-曱基丙基）六 氫吼唆-4-基]曱基}咪唑並[ny吡啶j羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-尽{[1-(2-羥基-2-曱基丙基）六氫咄啶 -4-基]甲基}-2-甲基咪唑並[ny咄啶-8·羧基醯胺； 10 胺基-6-氯乙基-#-{[1-(心羥基-3,3-二甲基-2-氧 代丁基）六氫吡啶I基]甲基}咪唑並[^外比啶冬叛基 醯胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基善{[1-(2-經基丁基）六氫吼啶 _4-基]曱基}σ米唑並[1，2-α]吼啶-8-魏基醯胺的半草酸鹽 15 :及 5-胺基-6-氯-2-乙基-,{[Κ(2-氧六氫吡啶^-基 乙基）六氫咄啶-4-基]甲基}咪唑並吡啶羧基醯 胺； 或該化合物之一酯類； 20 及其鹽類。 11·如申請專利範圍第丨項丨之化合物，其係選自： 5-胺基-6U{[H3,3-二曱基氧代丁基）六氫口比 "疋-4-基]曱基}-2-乙基咪唑並[152_^^比啶_8__羧基醯胺·， 5-月女基-6-氯-2-乙基省-{[1-(2-[(甲基磺醯基）胺基] 90 200406412 乙基）六氫吼咬-4-基]曱基}咪唾並[1，2心]吼。定-8-緩基酸 胺； 5-胺基-6 -氣-2-乙基-7V-{[ 1-(2-經基-2-甲基丙基）六 氫π比啶_4_基]甲基}咪唑並[ΐ，2-α]咄啶-8-羧基醯胺； 胺基-6-氯-7\^-{[1-(2-經基-2-甲基丙基）六氫吼π定 -4-基]曱基}-2-曱基咪唑並[1，2-α]吼。定-8-羧基醯胺； 5-胺基-6-氯-2-乙基羥基-3,3-二曱基-2_氧 代丁基）六氫吼°定-4-基]甲基}味哇並[i，2-a]t定_8_缓基 醯胺； 5-胺基-6-氯_2_乙基善{[1-(2-經基丁基）六氫吼啶 -4-基]甲基}咪唑並[ΐ52-α]咄啶羧基醯胺的半草酸鹽 •，及 5_胺基-6-氯-2-乙基氧-2-六氫咄啶-1-基 乙基）六氫吼备4_基]甲基卜米唑並[丨，2_小比啶_8_羧基醯 胺； 或5亥化合物之一醋類； 及其鹽類。 12· 一種藥學組成物，其偏於治療或預防胃食道回流疾病 曰胃腸疾病、胃活動性失調、上腸道活動性失調、非潰 瘍f生消化不良、官能性消化不良、激燥性腸道徵候群、 更秘/肖化不良、食道炎、胃食道疾病…惡心、中枢神 系、先疾病、阿兹海默氏疾病、認知失調症“區吐、偏 :痛、神經系統疾病、疼痛、缺血性中風、焦慮或心血 &疾病其包括—治療效量之具化學式⑴的-化合物·· 91 200406412 ο

   其中 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子；

   5 R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 基羰基； R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基； R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 10 基所取代：取代基α，其定義如下；

   該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 15 原子的環烷基； 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 子的烷基取代； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 20 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 92 200406412 或該化合物之一種藥學上可接受的驢胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的s旨類， 及其藥學上可接受的鹽類。 12. —種用於在一哺乳類個體中治療或預防由5-ΗΤ4受器活 5 性所調節的疾病狀況之方法，其包括對於該個體投予一 治療效量之具化學式(I)的一化合物： 〇

   R3 (I) 其中 10 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子；

   R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烧基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 基羰基； R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基； 15 R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 20 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 原子的環烷基； 93 200406412 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 子的烧基取代； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 5 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 或該化合物之一種藥學上可接受的驢胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的酯類，

   及其藥學上可接受的鹽類。 10 13. —種方法，其係用於治療或預防胃食道回流疾病、胃腸 疾病、胃活動性失調、上腸道活動性失調、非潰瘍性消 化不良、官能性消化不良、激燥性腸道徵候群、便秘、 消化不良、食道炎、胃食道疾病、°惡心、中樞神經系統 疾病、阿茲海默氏疾病、認知失調症、σ區吐、偏頭痛、 15 神經系統疾病、疼痛、缺血性中風、焦慮或心血管疾病

   ，其包括對於該個體投予一治療效量之具化學式(I)的一 化合物： 〇

   其中 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子； 94 20 200406412 R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 甘s山贫· 巷故卷， R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基； 5 R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 10 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 原子的環烷基； 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 子的烧基取代； 15 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 或該化合物之一種藥學上可接受的醯胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的酯類， 20 及其藥學上可接受的鹽類。 14. 一種具化學式(I)的化合物之用途，其在製造用於在一哺 乳類個體中治療或預防由5-ΗΤ4受器活性所調節的疾病 狀況之一藥物： 95 200406412 〇

   其中 R1代表一個氫原子或一個鹵素原子； R2代表一個氫原子、一個具有1至6個碳原子的烷基 、一個胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或二-烷基胺 基罗炭基， R3代表一個具有1至10個碳原子的烷基； ίο R3中的該烷基係由至少一個選自下列群中的取代 基所取代：取代基α，其定義如下； 15

   該取代基α係選自下列群中：如下所界定的芳基、 羥基、氧代基、胺基羰基或具有1至6個碳原子的單-或 二-烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的烷基磺醯基胺 基、如下所界定的雜環基、雜環基羰基及具有3至8個碳 原子的環烷基； 該芳基具有6至10個碳原子； 該芳基係未被取代或被至少一個具有1至6個碳原 子的烧基取代； 在該雜環羰基中的該雜環基與雜環部份係5至10員 的環基，其含有1至4個選自下列群中的雜原子：硫原子 、氧原子與氮原子； 96 20 200406412 或該化合物之一種藥學上可接受的醯胺， 或該化合物之一種藥學上可接受的s旨類， 及其藥學上可接受的鹽類。 15. —種如申請專利範圍第14項之化合物的用途，其中該病 5 況為胃食道回流疾病、胃腸疾病、胃活動性失調、上腸

   道活動性失調、非潰瘍性消化不良、官能性消化不良、 激燥性腸道徵候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道 疾病、噁心、中樞神經系統疾病、阿茲海默氏疾病、認 知失調症、σ區吐、偏頭痛、神經系統疾病、疼痛、缺血 10 性中風、焦慮或心血管疾病。 97 200406412 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)

   5