TW200307565A - Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors - Google Patents

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TW200307565A
TW200307565A TW092101730A TW92101730A TW200307565A TW 200307565 A TW200307565 A TW 200307565A TW 092101730 A TW092101730 A TW 092101730A TW 92101730 A TW92101730 A TW 92101730A TW 200307565 A TW200307565 A TW 200307565A
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William John Curatolo
Michael Jon Gumkowski
Roger B Ruggeri
Ravi Mysore Shanker
Marshall D Crew
Dwayne Thomas Friesen
Douglas Alan Lorenz
James Alan Schriver Nightingale
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Pfizer Prod Inc
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Description

200307565 (1) 玖、發明說明 本申請案爲申請於200 1年7月3日之美國專利申請 案序號09/9 1 8, 1 27之部份連續案，其請求申請於2000年 8月3日之美國臨時專利申請案60/223,279號的優先權利 益。 發明背景 本發明係有關膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑，包含 該抑制劑之醫藥組成物和該抑制劑提高某血漿脂類含量， 包括高密度脂蛋白（HDL)-膽固醇及降低某些其他的血漿脂 類含量，例如低密度脂蛋白（LDL)-膽固醇和甘油三酸酯的 用途和因此治療由低含量LDL-膽固醇及/或高含量的HDL 膽固醇及甘油三酸酯產生之疾病，例如某些哺乳動物（也 就是，該等血漿中具有CETP者，包括人）之動脈硬化和 心與血管疾病。 CETP抑制劑，特別是該等具有高結合活性者，通常 是疏水性，具有極低水溶解度及當習知地劑量時具有低口 服生物利用率。該等化合物通常已證明不易調配成達成高 生物利用率之口服投予。 動脈硬化和其相關的冠狀動脈疾病（CAD)是工業化世 界中死亡的主導原因。雖然嘗試修正次級危險因子（抽菸 、肥胖、運動的缺乏）和以飮食修正和藥物治療治療脂肪 代謝障礙症（dy slip idem i a)，但在美國冠狀心疾病（CHD)仍 爲死亡之最通常的原因，其中心與血管疾病計爲所有死亡 (2) (2)200307565 之4 4 %，且其5 3 %與動脈硬化冠狀心疾病有關。 此情況發展的危險已顯示與某血漿脂類含量強烈有關 。而提高的LDL-膽固醇可爲脂肪代謝障礙症之大部份公 認的形式，決非僅顯著CHD的脂類相關貢獻者。低HDL-膽固醇也爲已知的CHD之危險因子（Gordon，D. J.等人： “高密度脂蛋白膽固醇和心與血管疾病”，循環，（1 9 8 9 )， 79 ： 8-15)° 高LDL-膽固醇和甘油三酸酯含量與發展心與血管疾 病之危險爲正相關性，而高含量HDL-膽固醇的爲負相關 性。因此’脂肪代謝障礙症不是C H D的單一*危險分佈而 可包含一或多種的脂類迷亂。 在許多控制這些疾病依賴原則的血漿含量之因素中， 膽固醇酯轉移蛋白（CETP)活性影響全部三種。這個在許多 動物的種類（包括人）中發現之70,000道爾敦（dalton)血漿 糖蛋白的角色爲轉移脂蛋白粒子（包括高密度脂蛋白（HDL) 、低密度脂蛋白（LDL)、非常低密度脂蛋白（VLDL)和乳糜 微滴）之間的膽固醇酯和甘油三酸酯。CETP活性之淨結果 爲HDL膽固醇的降低和LDL膽固醇的增加。此對脂蛋白 分佈上的影響相信爲前致粥瘤性的（pro-atherogenic)，尤 其在脂類分佈構成增加CHD的危險個體中。 沒有完全令人滿意的提高HDL之治療存在。鹼酸 (Niacin)可顯著增加HDL，但具有嚴重之減少順從性的耐 受性。Fibrates和HMG CoA還原酶抑制劑只微薄地提高 (+10-12%)之HDL-膽固醇。結果，有顯著不符合醫藥所需 -8- (3) (3)200307565 之可顯著提高血漿HDL含量，藉此逆轉或減慢動脈硬化 的進展之良好耐受劑。 已發展抑制CETP活性的CETP抑制劑，和因此，如 果存在於血中，應產生較高的HDL膽固醇含量和較低的 LDL膽固醇含量。爲了有效，該等CETP抑制劑必須被 吸收於血液內。CETP抑制劑的口服劑量給藥爲較佳，因 爲爲了有效，該等CETP抑制劑必須以規則原則服用，例 如每日。因此，最好病人能夠以口服配量給藥服用CETP 抑制劑而以非注射。 然而，已證明不易調配致使達成治療血液含量之口服 投予的 CETP抑制劑。當以習知方式口服劑量給藥時， CETP抑制劑一般具有許多的賦予他們不良生物利用的特 性。CETP抑制劑傾向於非常疏水性和極端水不溶性，具 有通常少於約10微克/毫升和典型少於1微克/毫升之在 水溶液中的溶解度。時常，CETP抑制劑的水溶解度小於 0.1微克/毫升。的確，一些CETP抑制劑的溶解度是如此 的低以致於事實上很難測量。因此，當CETP抑制劑口服 劑量給藥時，CETP抑制劑在胃腸道的水環境中之濃度傾 向於極低，造成從GI道至血之不良吸收。CETP抑制劑的 疏水性不只導致低平衡水的溶解度也容易造成藥物不良濕 潤和慢溶解，而進一步減少他們溶解和從胃腸道被吸收的 傾向。此特性的組合已造成口服劑量給藥之CETP抑制劑 習的知結晶或無定形形式之生物利用率通常是相當低的’ 時常具有小於1 %之絕對生物利用率。 (4) (4)200307565 已經進行各種改良CETP抑制劑的水濃度之嘗試，但 通常只有有限的成功。在著手中，大多數針對提高低溶解 度藥物的水濃度和生物利用率的方法僅提供中間的改良。 該等改良通常產生於一到七倍之等級的水濃度之增加。除 此之外，增加可能是不長久的，因在1 〇到40分鐘內藥物 濃度回到平衡濃度。當在經由口服投藥的活體內測試時， 如此小之不長久的濃度增加已導致甚至較低程度之生物利 用率增加。因此，當低溶解度藥物之習知劑量形式經由口 服投藥於活體內測試時，生物利用率增加典型地在2-倍 到 4-倍或更少是的等級。對於有低絕對生物利用率之 CETP抑制劑，該小程度改良不足以允許CETP抑制劑的 方便口服劑量給藥；也就是，具有方便的劑量給藥之大小 和頻率的劑量形式。 而且，一些改良藥劑在水溶液中的濃度之標準方法當 應用到CETP抑制劑時，已被證明是不充分的。例如，即 使將CETP抑制劑預溶解於水互溶性溶劑例如聚乙二醇中 接著以溶液遞送到所使用的水環境已經無法將CETP抑制 劑的水濃度提高到可接受之程度。
Sikorski，等人，WO 99/1 4204，和李等人，WO 9 9/4 1 23 7，兩者皆揭示使用羥基丙基甲基纖維素調配成以 ”分散物”爲特徵的控制釋放劑量形式之口服投藥的CETP 抑制劑。S i k 〇 r s k i和李皆顯示所使用之術語”分散物”意 謂一種控制釋放基質，其中藥物粒子分佈在慢慢地腐蝕的 聚合物基質而非本發明類型的固體無定形分散物內。該控 -10- (5) (5)200307565 制釋放基質組成物將減慢而非提高CETP抑制劑的溶解和 吸收。無論如何，Sikorski和李都說CETP抑制劑可藉由 簡單將CETP抑制劑溶解在水中來口服劑量給藥而沒有任 何CETP抑制劑難溶解於水中的討論。Sikorski或李沒有 需要改良CETP抑制劑的水濃度或生物利用率之認知。
Curatolo等人，EP 0 90 1 786 A2揭示具有使用微溶 性藥物和羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯的噴霧乾燥 分散物的提高生物利用率之固體藥劑分散物。然而， Curatolo等人沒有揭示CETP抑制劑的使用，或討論與口 服投藥之CETP抑制劑的調配物有關的問題。
Nakamichi等人，美國專利第5,456,923號揭示一種 製備微溶性藥物和多種聚合材料（例如羥基丙基甲基纖維 素乙酸酯琥珀酸酯）之固體分散物的擠製方法。然而， N a k a m i c h i等人沒揭示包含C E T P抑制劑之分散物，很少 討論與調配疏水性藥物有關之問題。 因此，仍需要發展可口服劑量給藥之CETP抑制劑的 組成物，其改良該藥物的水濃度，改良該藥物的生物利用 率’相對於單獨藥物之組成物，且沒有不利地影響藥物的 治療作用之能力。 發明槪述 本發明藉由提供包含CETP抑制劑和提高濃度之聚合 物的固體無定形分散物之醫藥組成物，以及其製備方法來 克服先前技藝的缺點。 -11 - (6) (6)200307565 在第一觀點中，提供一種藉由溶劑處理形成固體無定 形分散物之方法。形成一種包含c E T p抑制劑和提高濃度 之聚合物溶解在一般溶劑的溶液。然後從溶液快速地移除 溶劑以形成一種膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和提高濃度之聚 合物的固體無定形分散物。 在本發明另一觀點中，提供一種藉由熔融擠製形成醫 藥組成物的方法。CETP抑制劑和提高濃度之聚合物進料 到擠製機中。CETP抑制劑和聚合物經由擠製機擠製和然 後快速地固化以形成一種包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和 提高濃度之聚合物的固體無定形分散物。 在本發明的第三個觀點中，提供一種藉由熔融凝固形 成醫藥組成物的方法。形成一種包含CETP抑制劑和提高 濃度之聚合物熔融混合物。然後冷卻混合物以形成一種包 含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和提高濃度之聚合物的固體無 定形分散物。 除此之外，提供幾種包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑 和提高濃度之聚合物的組成物。提供幾種不同的膽固醇酯 轉移蛋白抑制劑，包括（4’S)-5’-(4-氟苯基）-6’-[(S)-氟[4-( 三氟甲基）苯基]甲基]_3，，4，-二氫- 甲基乙基）-螺[環丁 烷-1,2’（1’以-萘]-4’-醇和（211)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧 基）苯基][[3-(1，1，2,2 -四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基；i-ni· 三氟基丙醇，和其藥學上可接受的形式。其，，藥學上可 接受的形式”表示任何藥學上可接受的衍生物或變化，包 括立體異構物、立體異構物混合物、對映異構物、溶劑合 -12- (7) (7)200307565 物、水合物、類質同形體、多形體、鹽形式和前藥。 在本發明另一觀點中，揭示幾種不同的提高濃度之聚 合物。在本發明一觀點中，在固體無定形分散物中的提高 濃度之聚合物爲羧甲基乙基纖維素。在本發明另一觀點中 ，提高濃度之聚合物爲聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。 如使用在本文中，”使用環境”可爲哺乳動物（特別是 人）的GI徑路的活體內環境，或在一測試溶液的活體外環 境，例如磷酸鹽生理緩衝液（PB S)或模型快速十二指腸 (MFD)溶液。 組成物可以各種劑量形式劑量給藥，包括立即釋放和 制控釋放劑量形式，後者包括延遲和維持釋放形式二者。 組成物可包括聚合物的摻合物，且可進一步包括改良 CETP抑制劑之水濃度的其他賦形劑。 本發明的各種觀點各提供一或多項下列優點。本發明 的組成物改良CETP抑制劑的水濃度，相對於無提高濃度 之聚合物的組成物，藉由提供無提高濃度之聚合物的控制 組成物至少約1 0 -倍之CETP抑制劑的水濃度。相對於典 型地觀察其他類型藥物的分散物該之溶解度，該溶解度增 加是非預期地大。因此，包含CETP抑制劑和提高濃度之 聚合物的本發明組成物允許獲得適當功效所需之CETP抑 制劑的劑量被減少。 事實上，本發明組成物常常令人驚訝地顯示一些 CETP抑制劑的濃度改良之大幅增力□，在50到 5 00-倍之 等級和在某些情況中至尚8 0，〇 〇 〇 -倍，相對於控制組結晶 (8) (8)200307565 組成物。該大幅增加，對於一些CETP抑制劑，爲方便口 服投藥所需要的。該等組成物因此提供疏水性、實質上不 溶解的CETP抑制劑治療性有效之口服投藥的方便劑量（ 藥物質量）。 在考慮本發明下列詳細描述時將更容易地了解本發明 前述和其他的目的、特徵和優點。 發明的詳細說明 本發明提供CETP抑制劑和至少一種提高濃度之聚合 物的組成物。如上述在背景中之討論，CETP抑制劑通常 具有（1)在水溶液中之極低溶解度（也就是，少於約1 0微 克/毫升），於生理相關的pH(例如，從1至8之任何pH) ，在大約2VC測量；（2)較疏水性質；和（3)當以結晶態 口服劑量給藥時，較低生物利用率。因此，CETP抑制劑 需要某些種類之修正或調配以提高他們的溶解度和藉此達 成良好的生物利用率。令人驚訝地，本發明組成物提供在 使用環境中水濃度之不尋常大地增加和生物利用率的不尋 常大地增加，與其他用以調配不良溶解的疏水性藥物之習 知組成物比較。該等發明人已經發現，與傳統智慧相反， 該等組成物提供已被認爲是最難調配成口服遞送之藥物的 最大增加。明確地說，該等發明人已發現將CETP抑制劑 製備成一種包含CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的固體 無定形分散物且較佳爲均勻分散物的組成物，改良CETP 抑制劑的水濃度和相關生物利用率。組成物，CETP抑制 (9) 200307565 劑，適當的聚合物，和任意的賦形劑更詳細地討論於下。 CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的組成物
本發明發現任何低溶解度CETP抑制劑，或任何藉由 改良的生物利用率或更迅速的吸收獲益的CETP抑制劑之 效用。本發明組成物包含一種CETP抑制劑和至少一種提 高濃度之聚合物的分散物。在其純態的CETP抑制劑可爲 結晶或無定形。較佳，至少主要部分的CETP抑制劑在組 成物中爲無定形。”無定形”只意謂CETP抑制劑在非結晶 態。如使用在本文中，術語”主要部分”的CETP抑制劑表 示在組成物中至少60% CETP抑制劑爲無定形形式，而非 結晶形式。較佳，CETP抑制劑在分散物中爲實質上無定 形。如使用在本文中，”實質上無定形”表示CETP抑制劑 於結晶形式的量不超過約25%。更佳，CETP抑制劑在分 散物中爲意謂結晶形式的CETP抑制劑的量不超過約1 0% 的”幾乎完全地無定形”。結晶CETP抑制劑的量可藉由粉 末X光繞射、掃描電子檢查（SEM)分析、差式掃描量熱法 (DSC)、或任何其他標準定量測量來測量。 組成物可包含從約1到約80重量。/〇CETP抑制劑，視 CETP抑制劑的劑量和提高濃度之聚合物的效力而定。 CETP抑制劑水濃度和相關生物利用率的增加典型地最佳 在低CETP抑制劑含量，典型地少於約25到40重量％。 然而，由於劑量形式大小之實際限制，更高CETP抑制劑 含量時常是較佳的且在許多情況中良好實施。 -15- (10) (10)200307565 無定形CETP抑制劑可以純相、以CE TP抑制劑均勻 地分佈整個聚合物的固體溶液或任何這些狀態或介於他們 間的中間狀態的組合存在於固體無定形分散物內。分散物 較佳實質上句勻致使無定形CETP抑制劑儘可能均勻地分 散在整個聚合物中。如使用在本文中，”實質上均勻”表示 存於固體分散物內之較純無定形區域的CETP抑制劑之分 率較小，在小於20%，和較佳少於1 0%之總CETP抑制劑 的量之等級。 而分散物可具有一些富CETP抑制劑的區域，最好分 散物本身具有証明分散物爲實質上均勻之單一玻璃轉化溫 度（Tg)。此對比於通常顯示二個淸楚的Tg(—爲CETP抑 制劑的和一爲聚合物的）之具有純無定形CETP抑制劑粒 子和純無定形聚合物粒子的簡單物理混合物。Tg如使用 在本文中爲特性溫度，其中玻璃質物質，在逐漸加熱時， 進行從玻璃態轉化到橡膠態之較迅速（例如，1 0到1 0 0秒） 的物理變化。無定形材料例如聚合物、藥物或分散物的 Tg可藉由幾種技術測量，包括藉由動態機械分析器 (DMA)、膨脹計、介電t生分析器和藉由差式掃描量熱器 (D S C)。藉由各技術測量的精確値可改變一些但通常落在 彼此的10°至3 〇°C範圍內。無論所使用的技術，當無定 形分散物呈現單一 Tg時，此指示分散物爲實質上均勻。 相對於非均勻分散物’實質上均勻的本發明分散物通常物 理上更穩定且已經改良提高濃度之性質和，依次改良生物 利用率。 -16- (11) (11)200307565 在活體外溶解測試中’包含CETP抑制劑和提高濃度 之聚合物的組成物提供溶解的CETP抑制劑之提高濃度。 已測定在模型快速十二指腸（MFD)溶液或磷酸鹽生理緩衝 液（PB S)之活體外溶解測試中提高之藥物濃度爲在活體內 效力和生物利用率的良好指示物。適當的PB s溶液爲一 種包含20 mM磷酸鈉（Na2HP04)、47 mM磷酸鉀（KH2P04) 、87 mM NaCl 和 0.2 mM KC1，以 NaOH 調節到 pH 6.5 之 水溶液。適當的MFD溶液爲相同的PBS溶液，其中額外 存在7.3 mM的鈉牛磺膽酸和1.4 mM的卜軟脂醯基-2-油 烯基-sn-甘油基-3-磷酸膽鹼。特別地，本發明組成物藉由 將其加至MFD或PBS溶液中和攪動以促進溶解可進行溶 解-測試。通常，組成物加至在測試之溶液的量爲，如果 組成物中的所有藥物溶解，將會產生CETP抑制劑濃度爲 單獨CETP抑制劑在測試溶液中的平衡濃度之至少約！ 〇-倍和較佳至少100-倍之量。爲了証明甚至較高含量之溶 解CETP抑制劑濃度，希望加入甚至較大量之組成物。 在一觀點中，本發明組成物提供最大的藥物濃度 (MDC) ’其爲包含等量CETP抑制劑但無聚合物之控制組 組成物的平衡濃度之至少約1 〇-倍。換句話說，如果由控 制組組成物提供的平衡濃度爲1微克/毫升，本發明的組 成物提供至少大約1 0微克/毫升之MDC。控制組成物習 知爲單獨未分散CETP抑制劑（例如，典型地，在其熱力 學最穩定的結晶形式之單獨結晶CETP抑制劑，或在 CETP抑制劑的結晶形式爲未知的情形中，控制組可爲單 (12) (12)200307565 獨無定形CETP抑制劑）或CETP抑制劑加上重量等於測試 組成物中聚合物的重量之惰性稀釋劑。應了解控制組成物 無溶解化劑或會實質上影響CETP抑制劑的溶解度之其他 成分，且CETF抑制劑在控制組成物中爲固體形式。較佳 地，以本發明組成物達成之抑制劑的MDC爲CETP控制 組成物的平衡濃度之至少約50-倍，更佳至少約200-倍和 甚至更佳至少約5 0 0 -倍。令人驚訝地，本發明可達成水 濃度的極大增加。在某些情況中，由本發明組成物提供的 φ CETP抑制劑之MDC爲控制組成物的平衡濃度之200-倍 到超過1 000-倍。對於一些CETP抑制劑，由於他們極低 的水溶解度，爲了當口服劑量給藥時抑制劑被充份生物利 用，需要該大增加。 或者，本發明組成物提供大於控制組成物的MDC之 MDC。由包含CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的組成物 所提供之MDC可爲由控制組成物所提供之MDC的10-、 50-、200-或 500-倍。 修 或者，對於引進使用環境時間之間至少90分鐘和引 進使用環境之後約270分鐘的任何週期，本發明組成物在 水使用環境中提供其爲包含等量未分散CETP抑制劑的控 制組成物之至少5-倍的曲線下的濃度對時間面積（AUC)。 較佳，如上所述，對於引進使用環境時間之間至少90分 鐘和引進使用環境之後約270分鐘的任何週期，本發明組 成物在水使用環境中提供其爲包含等量未分散CETP抑制 劑的控制組成物之約25-倍，更佳至少約100_倍和甚至更 -18- (13) (13)200307565 佳至少約2 5 ο -倍的濃度對時間 AU C。該在水濃度對時間 A U C値之大增加令人驚認地給予於大多數的c E T P抑制劑 之極低水溶解度和疏水性。 一評估藥物在水溶中的提高濃度之典型活體外測試如 下進行（1)將足夠量之控制組成物，典型地單獨CETP抑 制劑，加到體外測試介質（典型地MFD或PB S溶液）中同 時攪動，以達成CETP抑制劑的平衡濃度；（2)將足夠量之 測試組成物（例如，CETP抑制劑和聚合物）加到相同測試 介質中同時攪動，致使如果所有的CETP抑制劑溶解， CETP抑制劑的理論濃度將超過CETP抑制劑的平衡濃度 至少1 〇倍，和較佳至少1 〇〇倍；和（3)比較測量之MDC 及/或測試組成物在測試介質中的水濃度對時間AUC與平 衡濃度，及/或控制組成物的水濃度對時間AUC。在進行 該類溶解測試中，所用的測試組成物或控制組成物的量爲 致使如果所有的 CETP抑制劑溶解，CETP抑制劑濃度將 爲平衡濃度的至少10-倍和較佳至少100-倍之量。的確， 對於一些極不溶解的CETP抑制劑，爲了鑑定所達成MDC ，其可能必需使用致使如果所有的CETP抑制劑溶解， CETP抑制劑濃度將爲CETP抑制劑之平衡濃度的至少 1 0,00 0-倍或甚至更多之量的測試組成物。 溶解的CETP抑制劑之濃度典型地係藉由取樣量測試 介質和測試介質中的CETP抑制劑濃度對時間作圖所以可 確定MDC而以時間函數測量。MDC爲在測試的期間所測 量的溶解CETP抑制劑之最大値。CETP抑制劑的水濃度 (14) (14)200307565 對時間 AUC係藉由積分經過引進使用環境（時間爲零）間 之間至少90分鐘和引進使用環境之後約270分鐘（時間爲 2 7 0分鐘）的任何週期的濃度對時間曲線計算。典型地， 當組成物快速地到達其MDC時，少於約3 0分鐘，用以計 算AUC之時間間隔從時間等於零至時間爲90分鐘。然而 ，如果涵蓋組成物之上述任何90 _分鐘時間週期之AUC符 合本發明的標準，則組成物爲本發明的一部份。 爲了要避免產生錯誤測量的大CETP抑制劑粒子，測 試溶液進行過濾或離心。“溶解CETP抑制劑”典型地以通 過〇 . 4 5微米注射過濾器之物質或，或者，離心後留在上 澄淸液中的物質取得。過濾可使用由科學資源販賣之商標 TIT AN⑧的13毫米，0.45微米聚偏二氟乙烯（ polyvinylidine difloride)注射過濾器進行。離心典型地在 聚丙烯微離心管中於1 3,000g離心60秒進行。可使用其 他相似的過濾或離心方法，且獲得有效的結果。例如，使 用其他類型的微濾器可產生有些高或低（± 10-40%)於以上 述過濾器獲得者但仍允許較佳分散物的鑑定。應知這種“ 溶解CETP抑制劑”之定義不但包含單體溶劑合CETP抑制 劑分子也包括廣泛範圍的種類例如具有亞微米粒子 (submicron)尺寸之聚合物/CETP抑制劑組合體例如 CETP 抑制劑聚集體，聚合物和CETP抑制劑之混合物的聚集體 、微胞、聚合微胞，膠體粒子或奈米晶體，聚合物/CETP 抑制劑複合物，和存在於所述溶解測試中的濾液或上澄淸 液的其他含該等CETP抑制劑種類。 (15) (15)200307565 或者，本發明組成物，當口服劑量給藥到人或其他動 物時，提供在血液中之CETP抑制劑濃度的AUC，其爲當 劑量給藥包含等量的未分散藥物之控制組成物所觀察到的 AUC之至少約4-倍。應注意該等組成物也被說成具有率 約4的相對生物利用。較佳，本發明組成物，當口服劑量 給藥到人或其他動物時，在血液中之CETP抑制劑濃度的 AUC，其爲當劑量給藥包含等量的未分散藥物之控制組成 物所觀察到的AUC之至少約6-倍，更佳至少約10-倍， 和甚至更佳至少約20-倍。應了解當劑量給藥於活體內時 ，劑量給藥之媒液不包含任何的溶解化劑或其他實質上影 響CETP抑制劑之溶解度的其他成分，且CETP抑制劑在 控制組成物中爲固體形式。實例劑量給藥之媒液將爲一種 包含0.5重量％羥丙基纖維素（例如METHOCEL)和0. 16重 量％之界面活性劑聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯（例如 TWEEN 80)的水之懸浮液溶液。因此，本發明組成物可在 活體外或活體內測試，或兩者中評估。 CETP抑制劑在本發明分散物中的相對生物利用率可 使用進行該類測定之傳統方法在動物或人活體內測試。在 一活體內測試中，例如立體交叉硏究，可用來測定CETP 抑制劑和提高濃度之聚合物的組成物是否提供提高的相對 生物利用率，如上所述與包含CETP抑制劑但沒有聚合物 之控制組成物比較。在活體內立體交叉硏究中，CETP抑 制劑和聚合物之“測試組成物”劑量給藥到一半之測試個體 和，適當的淸洗週期（例如’一個星期）之後，相同個體以 (16) (16)200307565 包含與”測試組成物，，等量之CETP抑制劑（但是沒有聚合物 存在）的“控制組成物”劑量給藥。另一半之群組先以控制 組成物劑量給藥，接著以測試組成物劑量給藥。相對生物 利用率可以測試組之在曲線（AUC)下的在血液（血淸或血漿 )中的濃度對時間面積除以控制組成物所提供的在血液中 的AUC測量。較佳，測定每個個體之此測試/控制比，然 後平均所有硏究中的個體之比。AUC的活體內測定可藉 由延著橫座標（X-軸）的藥物之血淸或血漿濃度對時間之縱 座標（y-軸）繪圖進行。熟習該項技術者應了解該活體內測 試習知在斷食情況下進行。 因此，如上所示，本發明一具體實施例爲其中測試組 成物的相對生物利用率爲至少約4，相對於如上所述之包 含CETP抑制劑但沒有聚合物的控制組成物。（即，由測 試組成物提供之活體內AUC爲由控制組成物提供之活體 內AUC的至少約4-倍）。本發明一較佳具體實施例爲其中 測試組成物的相對生物利用率爲至少約6，和甚至更佳至 少約1 〇，相對於包含CETP抑制劑但沒有聚合物的控制組 成物，如上所述。AUC的測定是已知的步驟且描述於， 例如，在Welling，“藥物動力學方法和數學”，ACS專題 論文 185(1986)。 當 CETP抑制劑的“絕對生物利用率”小於約 5%時， 本明之成物具有特別效用，和當絕對生物利用率小於約 1 %時甚至更大效用。“絕對生物利用率”表示口服劑量給 藥測試組成物之血漿或血淸藥物濃度對時間曲線下的面積 -22- (17) (17)200307565 對靜脈內劑量給藥CETP抑制劑的溶液所得者之比。必須 小心測定CETP抑制劑之絕對生物利用率，因爲其低溶解 度當靜脈內劑量時會造成結晶形式之沈澱，導致絕對生物 利用率的錯誤計算。對於具有小於約5%之該絕對生物利 用率的CETP抑制劑，本發明組成物較佳提供一種相對生 物利用率，其相對於包含CETP抑制劑但沒有聚合物控制 組成物爲至少約6 -倍，如上所述。更佳，當c E T P抑制劑 之絕對生物利用率小於約1 %時，本發明組成物提供至少 約1 〇 -倍，和甚至更佳至少約2 0 -倍的相對生物利用率， 相對於控制組成物，如上所述。 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑 本發明對具有足夠低水溶解度、低生物利用率或慢吸 收速率以致於希望增加其在使用之水環境中的濃度之 CETP抑制劑是有效的。因此，任何時間發現希望增加 CETP抑制劑在使用環境中的水濃度，本發明將會發現效 用。CETP抑制劑是”實質上水不溶解的”，其表示CETP 抑制劑在任何生理相關的pH(例如，pH 1-8)和在約22°C 下具有小於約0.01毫克/毫升（或10微克/毫升）之最小水 溶解度。（除非另有指示，否則在本文和在申請專利範圍 中係指在約22°C測定之水溶解度）。本發明組成物發現較 大效用，當CETP抑制劑的溶解度減少，和因此較佳爲具 有小於約2微克/毫升的溶解度之CETP抑制劑，和甚至 更佳爲具有小於約0.5微克/毫升的溶解度之CETP抑制劑 (18) (18)200307565 。許多c E T P抑制劑甚至具有較低溶解度（一些甚至少於 〇 . 1微克/毫升），而且需要戲劇性的濃度增加至足夠地可 生物利用的，以在口服劑量給藥時，在實際劑量到達有效 血漿濃度。 一般，可說CETP抑制劑具有劑量_到_水溶解度比大 於約100毫升，其中溶解度（毫克/毫升）爲在任何包括 p u S模擬胃和腸的緩衝液之生理相關水溶液（例如，該等 具有從1到8之pH値）所觀察到的最小値，且劑量爲毫克 。本發明組成物，如上所述，發現當CETP抑制劑的溶解 度減少和劑量增加具有較大效用。因此，當劑量-對-溶解 度比增加，該等組成物爲較佳，和因此較佳爲劑量-對-溶 解度比大於1〇〇〇毫升，和更佳爲劑量-對-溶解度比大於 約5 000毫升。劑量-對-溶解度比可藉由劑量（毫克）除以水 溶解度（毫克/毫升）測定。 因爲許多CETP抑制劑的水溶解度通常極端低，典型 地少於2微克/毫升，時常少於0.1微克/毫升，所以其口 服遞送特別地困難。該低溶解度爲結合至CETP和因此作 用如CETP抑制劑之種類的特別結構特性之直接結果。這 個低溶解度主要是由於CETP抑制劑的疏水性質。阻塞P 値，定義爲藥物的辛醇溶解度對藥物的水溶解度之比的以 1 〇爲底的對數，爲一廣泛承認之疏水性測量。一般， CETP抑制劑的阻塞P値爲大於4和時常爲大於5到7。 因此，CETP抑制劑的疏水和不溶解性質引起口服遞送的 特別挑戰。藉由口服劑量給藥實際量的藥物達成在血液中 (19) (19)200307565 之治療藥物含量通常需要在胃腸液中藥物濃度之大增加和 所得之生物利用率的大增加。在胃腸裡液中該藥物濃度的 增加典型地需要爲至少約10-倍和時常至少約50-倍或甚 至至少約2 〇 0 -倍以達成所要之血液含量。令人驚訝地， 本發明的分散物已證明所要之藥物濃度和生物利用率的大 增力口。 對比於習知智慧，當溶解度減少和疏水性增加時，通 常改良相對程度之CETP抑制劑的水濃度和生物利用率之 增加。事實上，發明人已認出這些基本上水不溶解、高疏 水性、和以一組物理性質爲特徵的CETP抑制劑之一個亞 族。當使用本發明組成物調配時，這個亞族顯示水濃度和 生物利用率的戲劇性增加。 這個基本上不溶解的疏水性CETP抑制劑之亞族的第 一種性質爲極低水溶解度。極低水溶解度意謂在生理相關 的ΡΗ(ρΗ1到8)之最小水溶解度爲小於約10微克/毫升和 較佳少於約1微克/毫升。 第二種性質爲非常高的劑量-對-溶解度比。當藥物以 習知方法口服量給藥時，極低溶解度時常導致從胃腸道之 液體不良或緩慢吸收藥物。對於極低溶解度藥物，當劑量 (口服給予之藥物質量）增加，不良吸收通常變得進步更爲 困難。因此，這個基本上不溶解的疏水性CETP抑制劑之 亞族的第二種性質爲非常高的劑量（毫克）對溶解度（毫克/ 毫升）比（毫升）。”非常高的劑量-對-溶解度比”表示劑量-對-溶解度比具有至少1 000毫升，和較佳至少5,00 0毫升 (20) (20)200307565 ，和更佳至少1 0，0 0 0毫升之値。 這個基本上不溶解的疏水性CETP抑制劑之亞族的第 三種性質爲他們是極端疏水性的。極端疏水性意謂藥物的 阻塞P値，具有至少4.0之値，較佳至少5. 〇之値，和更 佳至少5 . 5之値。 這個基本上不溶解的疏水性CETP抑制劑之亞族的第 四種性質爲他們具有低熔點。通常，這個亞族的藥物將具 有約1 5 0 °C或更少，和較佳約1 4 0 °C或更少之熔點。 主要地，一些或所有的這四個性質之結果，這個亞族 的CETP抑制劑典型地具有非常低的絕對生物利用率。明 確地說，這個亞族中的藥物當其以未分散狀態口服劑量給 藥時，其絕對生物利用率小於約1 〇%和更常少於約5%。 對於此亞族之CETP抑制劑，CETP抑制劑，當分散 於分散物中，應該至少實質上無定形，和更佳幾乎完全地 無定形。除此之外，分散物應該實質上均勻。如下述討論 ，該等分散物可藉由機械方法例如硏磨和擠製；熔融方法 ，例如溶解、熔融-擠製和熔融-凝固；和溶劑方法，例如 非溶劑沈澱作用、噴霧塗佈和噴霧-乾燥製備。當在這種 方式中製備時，這個類別之基本上不溶解之疏水性CETP 抑制劑當口服劑量藥時，時常顯示在使用環境中水濃度和 生物利用率之戲劇性增加。而增加的程度將視特別的提高 濃度之聚合物而定，當使用較佳提高濃度之聚合物（如下 述討論）時，該組成物可提供包含等量基本上不溶解之疏 水性CETP抑制劑但無提高濃度之聚合物的控制組成物之 (21) (21)200307565 平衡濃度的至少約50-倍和較佳至少約2〇〇-倍的在水使用 環境中之MDC。同樣地，該等組成物也顯示在水使用環 境中對於引進使用環境時間之間至少90分鐘和引進使用 環境之後約2 7 0分鐘的任何週期，其爲包含等量藥物但無 提高濃度之聚合物的控制組成物之約25-倍，更佳至少約 100-倍之 AUC。 現在轉向特殊CETP抑制劑的化學結構，一類以本發 明發現效用的CETP抑制劑，由具有式I之氧基取代的4-羧胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉類所組成， 〇
和其醫藥上可接受的形式； 其中 Ri-i 爲氫、Yp WrX!、Wi-Yi; 其中W!爲羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基； Χι 爲-Ο-Υί，-S-Yi、-N(H)-YI或-N-(YI)2; 其中各發生的情況中Y!獨立爲Z!或完全飽和、部份 不飽和或完全不飽和之一到十員直鏈或支鏈碳鏈，其中該 等碳，除連接碳之外，可任意地被一或二個獨立選自氧、 硫和氮之雜原子置換和該碳任意地被鹵基獨立地單-、二· 或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮 基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意 -27- (22) (22)200307565 地被酮基單-，或二-取代，及該碳鏈任意地被單-取代 其中Z!爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Ζ!取代基獨立地被鹵基、（c2-c6)烯基、（Ci- φ c6)烷基、羥基、（Κ6)烷氧基、（G-C4)烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-Cd烷氧羰基、單-Ν-或二-烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Cm C6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（Q-C6)烷氧基、 (Κ4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cr C6)烷氧羰基、單-N-或二烷胺基任意地單-、 二-或三-取代，該（Ci-CO烷基取代基也任意地被一到九個 氟取代； #
Rl_3爲氫或Ql ; 其中Q!爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被Vi單-取代， -28- (23) (23)200307565 其中V!爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環’其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該V!取代基獨立地被鹵基、（Cl-C6)烷基、（c2-C6)細基、經基、（C1-C6)院氧基、（C1-C4)院硫基、胺基、
硝基、氰基、酮基、胺甲醯基、單-N-或二烷 4P 基胺甲醯基、羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(Ci-C6)烷胺基任意地單-、二_、三-或四-取代，其中該 d-C6)烷基或（C2-C6)烯基取代基獨立地被羥基、（Ci-Cs) 院氧基、（C1-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧 基、（Ci-Ce)烷氧羰基、單-N-或二烷胺基任 意地單_、二-或三-取代，該（Ci_c6)烷基或（C2_c6)烯基取 代基也任意地被一到九個氟取代；
Rl-4 爲 Ql-l 或 Vi.i 其中Q!· i爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被Vh單-取代， 其中VI爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 -29- (24) (24)200307565 八員環，其任意地具有一到二個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子； 其中該Vw取代基獨立地被鹵基、（Ci-C6)烷基、（c「 C6)院氧基胺基、硝基、氰基、（Ci-C6)院氧碳基、單-N -或 二-H(Cl-C6)烷胺基任意地單-、二-、三-或四-取代，其 中該（Ci-Cd烷基取代基任意地被酮基單取代，該（CrCd 烷基取代基也任意地被一到九個氟取代； 其中Ri_3必須包含Vi或Ri_4必須包含Vi_i ;及Ri-5 、Ri-6、Ru和Rm各自獨立爲氫、羥基或氧基，其中該 氧基被T!或部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一到十 二員直鏈或支鏈碳鏈取代，其中該等碳，除連接碳之外， 可任意地被一或二個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳 獨立地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被 羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被 酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代， 及該碳鏈任意地被ΊΊ單-取代； 其中Τ!爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八貝’其任思地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該T!取代基獨立地被鹵基、（Ci-C6)烷基、（c2_ C6)烯基、羥基、（CVC6)烷氧基、（Ci-CO烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基' (Ci-Cs)烷氧羰基、單-N-或二- (25) (25)200307565 N’^MC^c：6)烷胺基任意地單…二_或三-取代，其中該 C6)烷基取代基獨立地被羥基、(C1_C6)烷氧基、(c:: 硫基、胺基、硝基、_數 4 ^ 硝土 氰基 '酮基、羧基、（（:1彳6)烷 基單-N-或一-n，n-(ci、c6)烷胺基任意地單…二、或= 取代，該（C1-C6)烷基取代基也任意地被一到九個氟取代~ 式I之化合物揭示於同一申請人之美國專利第號 6，140，342中，其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 I化合物之一： [211，48]4-[(3,5-二氯基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-6,7_ 二甲氧基-2-甲基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2以，4 8]4-[(3,5-二硝基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基]_6,7_ 二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(2,6-二氯基-口比啶-4-基甲基）-甲氧羰基-胺 基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯 [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-6,7-二甲氧基_2_甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5 -雙-二氟甲基-苯曱基）-甲氧鑛基-胺基 ]-6-甲氧基-2-甲基- 3,4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-7 -甲氧基-2-甲基- 3,4 -二氫- 2H-D奎啉_卜羧酸乙基酯， [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 -31 - (26) (26)200307565 ]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-211-喹啉-1-羧酸異丙基酯 5 [2化，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-乙氧羰基-胺基 卜6,7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [211,43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-211-11奎啉-1-羧酸2,2,2-三 氟基-乙基酯； [211，43]4_[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）-甲氧羰基-胺基 卜6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙基酯； [2化，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氫-211-喹啉-1-羧酸三級-丁 基酯； [2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-甲基-6-三氟甲氧基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [211，43](3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(1-丁醯基-6,7-二 甲氧基-2-甲基-1,2,3，4-四氫-喧啉-4-基）-胺基甲酸甲基酯； [211，43](3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(1-丁基-6,7-二甲 氧基-2-甲基-1,2,3，4-四氫-喹啉-4-基）-胺基甲酸甲基酯； [2R，4S] (3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-[1-(2-乙基-丁基 )-6,7-二甲氧基-2-甲基-1，2,3,4-四氫-口奎啉-4-基]胺基甲酸 甲基酯，鹽酸鹽。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 II之4-羧胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫D奎啉類所組成， -32- (27) 200307565 〇
式II 和其醫藥上可接受的形式； 其中 Rii-i-爲氫、Yu、Wh-Xu、Wii_Yii; 其中Wn爲羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基；
XlI 爲·〇_ΥιΙ，-S-YlI、_Ν(ΗμΥπ 或春（A山； 其中母次發生之Yu獨AI爲Zu或完全飽和、部份不 飽和或完全不飽和之一到十員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等 碳，除連接碳之外’可任意地被一或二個獨立選自氧、硫 和氮之雜原子置換和該碳獨立地被鹵基任意地單_、二_或 三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基 單-取代，該硫可任意地被酮基單-或二-取代，該氮可任 意地被酮基單-，或二-取代，及該碳鏈任意地被Zh單-取 代； 其中Zu爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 十二員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Zn取代基獨立地被鹵基、（C2_C6)嫌基、（Cl-C6)院基、經基、（C1-C6)院氧基、（C1-C4)院硫基、te基、 -33- (28) (28)200307565 硝基、氰基、酮基、羧基、（C^Cd烷氧羰基、單-N-或二_ 烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Cl· C 6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（Ci-CJ烷氧基、 (Κ4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（C” C6)烷氧羰基、單-N-或二·HiCrCJ烷胺基任意地單-、 二-或三-取代，或該（Ci-C6)烷基任意地被一到九個氟取代
Rii-3爲氫或Qn ; 其中Qn爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被VII單-取代； 其中Vn爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 十二員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Vn取代基獨立地被鹵基、（Ci-CJ烷基、（C2-C6)烯基、羥基、（CrCd烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、 硝基、氯基、嗣基、carboxamoyl、單-N -或—-N，N-(Ci-C6)院基carboxamoyl、竣基、（Ci-C6)院氧鑛基、單-N-或 (29) 200307565 二-N，N-(Cl'C6)烷胺基任意地單二-， 中該（Cl-C6)院基或（C2-C6)烯基取代基 基、（Ci-C6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、 、酮基、羧_、（Ci-c6)烷氧羰基、焉 C6)烷胺基任憲地單_、二_或三_取代 (CkC6)；!：希基取代基也任意地被一到九仿 Rii-4 爲 i 或 νιι ι 其中爲完全飽和、部份不飽 一到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳 可任意地被〜個選自氧、硫和氮之雜原 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代， 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代， 單-或二-取代，該氮任意地被酮基單_ 碳鏈任意地被Vn^單-取代； 其中Vu爲部份飽和、完全飽和或 六員環，其任意地具有一到二個獨立選 原子； 其中該VIIel取代基獨立地被鹵： (Ci-C6)院氧基胺基、硝基、氰基、（Ci N-或二-INJCrCy烷胺基任意地單… 中該（Ci-Cd烷基取代基可任意地被酉同 烷基取代基也任意地被一到九個氟取代 其中Rn-3必須包含Vn或RIIM必;
RlI-5、RlI-6、Rii_7 和 RlI-8 各自獨 '三-或四-取代，其 獨立地被鹵基、羥 胺基、硝基 '氰基 【-N-或二-N，N_(Cl- ’該（Ci-Ce)烷基或 呈氟取代； 和或完全不飽和之 ，除連接碳之外， 子置換和該碳獨立 該碳任意地被羥基 該硫任意地被酮基 、或二-取代，及該 :完全不飽和之三到 自氧、硫和氮之雜 基、（CpC6)烷基、 -C6)院氧鑛基、單-二·或三-取代，其 基取代，該（Ci-Cd 湏包含Vu.i ;及 丨立爲氫、一鍵、硝 -35- (30) (30)200307565 基或鹵基，其中該鍵被τπ或部份飽和、完全飽和或完全 不飽和之（Ci-C^)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中該等碳可任 意地被一或二個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基 單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該 碳鏈任意地被Tu單-取代； 其中ΤΠ爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 十二員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Τη取代基獨立地被鹵基、（Cl_C6)烷基、（c^ C6)燒基、經基、烷氧基、（Ci-Cd烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl_C6)烷氧羰基、單_N_或二_ N，N-(C^C6)烷胺基任意地單…二-或三-取代，其中該（c” CO院基取代基獨立地被羥基、（Ci-C0)烷氧基、（Ci-C4)院 硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cl-C6)烷氧羰 基、單-N·或二-N，N-(Cl-C6)烷胺基任意地單_、二-或 取代，該烷基取代基也任意地被一到九個氟取代 j 先決條件爲至少—個取代基Rn_5、Rii_6、Rn·7及 Ri i·8不爲氫且不經由氧基連接至喹啉部份。 式11之化合物揭示於同一申請人之美國專利第 -36- (31) (31)200307565 6，147,〇9〇號中’其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 11化合物之一： [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-甲基-7-三氟甲基-3,4_二氫_2H-哇啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]_7·氯基_2_甲基-3,4_二氫_2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2以，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-6-氯基-2-甲基-3,4_二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5_雙-三氟甲基—苯甲基）_甲氧羰基-胺基 ]-2,6,7-三甲基-3,4-二氫-211-喹啉-1-羧酸乙基酯[211，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-6,7_二乙基-甲基_3,4-二氫_2H_D奎啉-；[_羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 卜6-乙基-2-甲基-3,二氫-2H卩奎啉- ；[_羧酸乙基酯； [2&，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_甲氧羰基-胺基 卜2-甲基-6-三氟甲基-3,4-二氫_2H-D奎啉· 1β羧酸乙基酯； [2化，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-甲基·6-三氟甲基·3,4-二氫_2Η-喹啉羧酸異丙基酯 〇 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 III之稠合4-羧胺基_2_甲基-1，2,3,4_四氫喹啉類所組成， -37- (32) (32)200307565
和其醫藥上可接受的形式； 其中 Riii-i-爲氫、Yiii、Wiii-Xiii、Wm-Yiii ; 其中WIU爲羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基； Xiii 爲- O- Yiii ’ -S-Yiii、-N(H)-Ym 或-N-(Yiii)2 ; 每次發生之Ym獨立爲Zm或完全飽和、部份不飽和 或完全不飽和之一到十員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳， 除連接碳之外，可任意地被一或二個獨立選自氧、硫和氮 之雜原子置換和該碳獨立地被鹵基任意地單-、二-或三· 取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫可任意地被酮基單-或二-取代，該氮可任意地 被酮基單-，或二-取代，及該碳鏈任意地被ΖΠΙ單-取代， 其中ZIU爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 十二員環’其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子’或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該ζιπ取代基獨立地被鹵基、（C2_C6)烯基、（Cl_ C6)烷基、羥基、（CrC^)烷氧基、（CpCd烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-Cd烷氧羰基、單-N-或二- (33) (33)200307565 N，N-(Ci-C6)院胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Ci_ C6)院基取代基獨立地被鹵基、羥基、（Cl_c6)烷氧基、 (Ci-C：4)院硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、殘基、（Ci_ C6)烷氧羰基、單-N-或二烷胺基任意地單-、 一-或二-取代’該（Ci-C6)院基任意地被一到九個氟取代； Riii-3 爲氫或 Qiii ; 其中Qm爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單― 取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單_ 或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被VIII單-取代， 其中Vm爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 十二員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該乂⑴取代基獨立地被鹵基、（Ci-Cd烷基、（c2-C6)烯基、羥基、烷氧基、（Ci-Cd烷硫基、胺基、 硝基、気基、嗣基、carboxamoyl、單-N -或二-N，N-(Ci- c6)院基carboxamoyl、羧基、（Ci-Cs)院氧鑛基、單-N-或 二烷胺基任意地單-、二-、三-或四-取代，其 中該（C^Cd烷基或（C2-C6)烯基取代基獨立地被羥基、（Ci- -39- (34) 200307565 C6)烷氧基、（Ci-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、 羧基、（Ci-CJ烷氧羰基、單_N_或二烷胺基 任意地單_、二-或取代，或該（Cl-C6)烷基（c2_c6)烯基 任意地被一到九個氟取代；
Riii-4 爲 Qiii-1 或 Vm];
其中Qm.i爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之 一到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外， 可任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基 單-或二-取代’該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該 碳鏈任意地被Vmu單-取代； 其中Vmu爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三 到六員環，其任意地具有一到二個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子；
其中該Vnu取代基獨立地被鹵基、（Cl_C6)烷基、 (Κ6)烷氧基、胺基、硝基、氰基、烷氧羰基、 單-N-或二烷胺基任意地單_、二_、三-或四_ 取代，其中該（Ci-C6)烷基取代基可任意地被酮基單-取代 ，該（Ci-C6)烷基取代基任意地具有一到九個氟； 其中Rm-3必須包含VIU或RlII 4必須包含VlII-1 ;及 RlII-5 和 RlII-6、或 Riii_6 和 Riii-7 ’ 及 / 或 RlII-7 和 R I I I _ 8 —起形成至少一個部份飽和或完全不飽和之四至八 員環，其任意地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧之雜原 -40- (35) (35)200307565 子； 其中由 Rm.5 和 Rm_6、Rni_6 和 RIU_7，及 / 或 Rnu 和Riii·8所形成之該環或該等環獨立地被鹵基、（Κ6)院 基、（C1-C4)院基磺隨基、（C2-C6)儲基、經基、d-C6)院 與基、（C1-C4)院硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、殘基 、（C^Cs)烷氧羰基、單-N-或二院胺基任意 地單-、二-或三-取代，其中該（Cl-C6)烷基取代基獨立地 被羥基、（山-C6)烷氧基、（Q-C4)烷硫基、胺基、硝基、 氰基、酮基、羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、單-N·或二_N，N-(Ci-C6)院胺基任葸地單-、二-或三-取代，該（Ci_c6)烷基 取代基任意具有一到九個氟； 先決條件爲至少一個取代基Rm-5、R-ni-6、Rm_7及/ 或Rm-8中至少一個，在該情形中爲不形成至少一環，各 自獨立爲氫、鹵基、（C^C：6)烷氧基或（CVC6)烷基，該（Cr 烷基任意具有一到九個氟。 式III之化合物揭示於同一申請人之審查中美國專利 第6，147,〇89號中’其全部揭示以引用之方式倂入本文中 〇 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 111化合物之一： [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_甲氧羰基-胺基 -甲基-2,3,4,6,7,8 -六氫-環戊[g]喹啉羧酸乙基酯； [6R，8S] 8-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-6 -甲基-3,6,7,8-四氫-111-2-硫雜-5-氮雜-環戊（^]萘-5-羧 -41 - (36) 200307565 酸乙基酯； [6R，8S] 8_[(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）_甲氧羰基-胺基 卜6_甲基-3,6,7,8·四氫- 2H-苐並[2,3-g]曈啉-5_羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5'雙-三氟甲基-苯曱基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-甲基-3,4,6,8-四氫-21^苐並[3,4_§][1奎啉-1_羧酸乙基酯； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_甲氧羰基-胺基 ]-2-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫_211-苯並[8]喹啉-1-羧酸丙基酯； [7以，93]9-[(3,5'雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-7-甲基-1，2,3,7,8,9-六氫-6-氮雜-環戊[a]萘-6-羧酸乙基 酯；及 [63,8以6-[(3,5、雙-三氟甲基-苯甲基）_甲氧羰基-胺基 ]-8 -甲基_1，2,3,6,7,8-六氫-9-氮雜-環戊[a]萘-9-羧酸乙基 酯。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 IV之4-殘胺基-2-取代-丨，^ 4_四氫喹啉類所組成， 〇
式IV
和其醫藥上可接受的形式； 其中 Riv-i-爲氨、Yiv、Wiv-Xiv、Wiv-Yiv; 其中Wiv爲幾基、硫代鑛基、亞礦醯基或礦釀基； Χιν 爲-O-Yiv，-S-YIV、 -42- (37) (37)200307565 其中每次發生之Υιν獨立爲ZIV或完全飽和、部份不 飽和或完全不飽和之一到十員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等 碳’除連接碳之外，可任意地被一或二個獨立選自氧、硫 和氮之雜原子置換和該碳獨立地被鹵基任意地單-、二-或 三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基 單·取代，該硫可任意地被酮基單-或二-取代，該氮可任 意地被酮基單-，或二-取代，及該碳鏈任意地被zIV單-取 代， 籲 其中ZIV爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子’或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該ZIV取代基獨立地被鹵基、（c2-c6)烯基、（Ci-C6)烷基、羥基、（(^-(:^烷氧基、（Cl_c4)烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（CrCd烷氧羰基、單-N-或二- · 烷胺基任意地單-、二-或三取代，其中該（C^ C6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（Cl-C6)烷氧基、 (CrCd烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci· C6)院氧羰基、單-N_或二_N，N-(Cl-C6)烷胺基任意地單-、 二-或三·取代，或該烷基取代基也任意地被一到九 個氟取代；
Rivi獨立爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 -43- (38) (38)200307565 任意地被一或二個獨立選自氧、硫和氮之雜原子置換，其 中該碳獨立地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任 意地被酮基單-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該硫可 任意地被酮基單-或二-取代，該氮可任意地被酮基單-， 或二-取代；或RIV_2獨立爲部份飽和、完全飽和或完全不 飽和之三到七員環，其任意地具有一到二個獨立選自氧、 硫和氮之雜原子，其中該RIV-2環任意地經由（Ci-Ca)烷基 連接； _ 其中該Riv-2環獨立地被鹵基、（C2-C6)烯基、（Ci-Cd 院基、經基、（Ci-C6)院氧基、（C1-C4)院硫基、胺基、硝 基、氰基、酮基、殘基、（Ci-C6)院氧幾基、單-N -或二-烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Cl-c6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（c^cy烷氧基、 (C^Cd烷硫基、胺基、酮基或（Ci-CJ烷氧羰基任意地單-、二-或三-取代； 其先決條件爲Riv-2不爲甲基； ·
RlV-3爲氫或QlV; 其中QlV爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被Viv單-取代， -44- (39) (39)200307565 其中Viv爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Viv取代基獨立地被齒基、（Ci-C6)院基、（C2-C6)烯基、羥基、（CrCd烷氧基、（C^Cd烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、carboxamoyl、單-N -或二-N，N-(Ci -C6)烷基carboxamoyl、羧基、（(：卜(：6)院氧羰基、單-N-或 二-NAqCpCd烷胺基任意地單-、二·、三-或四-取代，其 中該（C^Cs)烷基或（C2-C6)烯基取代基獨立地被羥基、（C^ C6)烷氧基、（C^CJ烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、 羧基、（CrCd烷氧羰基、單_N-或二烷胺基 任意地單-、二-或三-取代，該（C^Cd烷基或（C2-C6)烯基 取代基也任意地被一到九個氟取代；
RlV-4 爲 Qiv-l 或 Viv-l 其中Qiv-1爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之 一到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外， 可任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基 單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該 碳鏈任意地被乂^^單-取代， 其中vIV爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 -45- (40) 200307565 硫和氮之雜 八貝ί哀’其任意地具有一到二個獨立選自氧 原子； 其中該Vwq取代基獨立地被鹵基、烷基、 (Ci-C6)院氧基、胺基、硝基、氰某、r 硝巷 m卷 （K6)烷氧羰基、 單-N-或一 -N’N^Ci-Cy烷胺基任意地單·、二-或二-取代 ，其中該（c^c：6)烷基取代基可任意地被酮基取代，該（Ci_ C6)烷基取代基也任意地被一到九個氟取代；
其中RIV _ 3必須包含V I V或RI V - 4必須包含V I v . i ;
RIV-5、RIV-6、RIV_7和Riv_8各自獨立爲氫、一鍵、硝 基或鹵基，其中該鍵被TIV或部份飽和、完全飽和或完全 不飽和之（Ci-Ci2)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中該等碳可任 意地被一或二個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基 單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該 碳鏈任意地被TIV單-取代， 其中TIV爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該τιν取代基獨立地被鹵基、（Ci-C6)院基、（C2-C6)烯基、羥基、（Ci-C6)烷氧基、（C1-C4)烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci-CJ烷氧羰基、單-N-或二- -46- (41) (41)200307565 Ν，Ν-(Κ6)烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（h· C6)烷基取代基獨立地被羥基、（Ci_C6)烷氧基、烷 硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（K6)烷氧羰 基、單-N-或二_N，N_(Cl_C6)烷胺基任意地單-、二-或 取代，該（q-C6)烷基取代基也任意地被一到九個氟取代 ;及 其中 RIV-5 和 RIV-6、或 1^6和 RIV-7、及 /或 riv.7 和
Riv-8也可一起形成至少〜種部份飽和或完全不飽和之四 至八員環，其任意地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧之 雜原子； 其中由 RlV-5 和 RlV-6、或 RlV-6 和 RlV-7、及 / 或 Riv_7 和RIV·8所形成之該環或該等環獨立地被鹵基、（Ci_C6)燒 基、（Ci-C4)院基磺醯基、（c2-C6)燃基、經基、（Ci-Cs)燒 氧基、（C^C4)院硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、竣基 、（CpC6)烷氧羰基、單-N-或二_N，N_(Cl_c6)烷胺基任意 地單-、二-或三-取代，其中該（C广C6)烷基取代基獨立地 被羥基、（CPC6)烷氧基、（Q-C4)烷硫基、胺基、硝基、 氰基、酮基、羧基、（C^-Cd烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(ci-c6)院胺基任意地單-、二-或三-取代，該（c^-Cg)院基 取代基也可任意具有一到九個氟；先決條件爲當riv_2爲 竣基或（C^Cd烷基羧基時則RiVd不爲氫。 式IV之化合物揭示於同一申請人之美國專利第 6，1 9 7,7 8 6號中，其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 -47- (42) (42)200307565 IV化合物之一： [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 卜2-異丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基 酯； [25.45] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 卜6-氯基-2-環丙基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯； [23,43]2-環丙基-4-[(3,5-二氯基-苯曱基）-甲氧羰基-胺基]-6-三氟甲基-3,4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯； [25.45] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）·甲氧羰基-胺基 ]-2-環丙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫- 2H-D奎啉-1-羧酸三級·丁 基酯； [2115411]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-環丙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基 酯； [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 卜2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基 酯； [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-環丁基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-喳啉-1-羧酸異丙基 酯； [211，43]4-[(355-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]_2_乙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫- 2H-D奎啉-1-羧酸異丙基酯； [2S，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2 -曱氧基甲基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異 -48- (43) 200307565 丙基酯； [211，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-乙基_6-三氟甲基-3,4-二氫_2H-喹啉-卜羧酸羥基_乙 基酯； [2S，4S]4-[(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]_2_環丙基氟甲基-3,4_二氫_2H_喹啉-1-竣酸乙基酯； [2R，4S]4_[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-甲氧羰基-胺基 ]·2·乙基_6_三氟甲基_3,4 -二氫- 2H-喹啉-卜羧酸乙基酯； [2S，4S]4_[(3,5 -雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4_二氫_2H_喹啉-羧酸丙基酯; 及 [211，48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基 ]_2_乙基-6-三氟甲基_3,4_二氫_2H_喹啉羧酸丙基酯。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 V之4-胺基取代_2_取代-丨，2,3,4·四氫D奎啉類所組成，
和其醫藥上可接受的形式； 其中 Rvu 爲 Yv、Wv-Xv、Wv-Yv ; 其中Wv爲羰基、硫代羰基、亞磺醯基或磺醯基； Χν 爲-〇-Yv，-S-Yv、-N(H)-YV 或-N-(Yv)2; -49- (44) (44)200307565 其中每次發生之Yv獨立爲Zv或完全飽和、部份不飽 和或完全不飽和之一到十員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳 ，除連接碳之外，可任意地被一或二個獨立選自氧、硫和 氮之雜原子置換和該碳獨立地被鹵基任意地單-、二-或 三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基 單-取代，該硫可任意地被酮基單-或二-取代，該氮可任 意地被酮基單-，或二-取代，及該碳鏈任意地被ZV單-取 代， 其中Zv爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Zv取代基獨立地被鹵基、（C2_C6)烯基、（Cr C6)烷基、羥基、（(：1-(：6)烷氧基、（Cl_c4)烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（C^Cd烷氧羰基、單-N_或二-烷胺基任意地單、二或三取代，其中該（Cl-C6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（Cl_C6)烷氧基、 (c^-c：4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Ci_ CO烷氧羰基、單或二烷胺基任意地單-、 二-或三-取代’或該（Cl-C6)烷基取代基也任意地被一到九 個氟取代；
Rv·2獨立爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之一到 六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可任 -50- (45) (45)200307565 意地被一或二個獨立選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳 獨立地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被 酮基單-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該硫可任意地 被酮基單-或二-取代，該氮可任意地被酮基單-，或二-取 代；或Rv_2獨立爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之 三到七員環，其任意地具有一到二個獨立選自氧、硫和氮 之雜原子，其中該Rv-2環任意地經由（Ci-Cd烷基連接； 其中該Rv_2環獨立地被鹵基、（C2-C6)烯基、（Ci-Cd 烷基、羥基、（Κ6)烷氧基、（C^-Cd烷硫基、胺基、硝 基、氰基、酮基、羧基、（G-C6)烷氧羰基、單-Ν-或二-烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Cr C 6)烷基取代基獨立地被鹵基、羥基、（(^-(：6)烷氧基、 (C^Cd烷硫基、酮基或（Ci-co烷氧羰基任意地單-、二-或 三-取代；
Rv_3爲氫或Qv ; 其中Qv爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之一 到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外，可 任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立地 被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該碳 鏈任意地被Vv單-取代， 其中Vv爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三到 八員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜 -51 - (46) 200307565 原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽和 之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四個 獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Vv取代基獨立地被鹵基、（Cl_C6)烷基、（c2-c6)烯基、羥基、（C^Cs)烷氧基、（Ci-CU)烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、carboxamoyl、單-N -或二-N，N-(Ci- C6)烷基carboxamoyl、羧基、（Ci-C6)烷氧羰基、單-N-或 二烷胺基任意地單-、二·、三-或四-取代，其 書 中該（Ci-C6)院基或（C2-C6)燒基取代基獨立地被經基、（Ci-C6)院氧基、（C1-C4)院硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、 羧基、（Ci-Cs)烷氧羰基、單-N-或二-NjqCi-Cs)烷胺基 任意地單-、二-或三-取代，該（Ci-Ce)烷基或（C2-C6)烯基 取代基也任意地被一到九個氟取代；
Rv-4 爲氰基、甲醯基、WhQh、WnVv-i、（Ci-CJ 伸院基Vv.l或Vv-2; 其中Wvu爲羰基、硫代羰基、SO或S02; φ 其中Qv-1爲完全飽和、部份不飽和或完全不飽和之 一到六員直鏈或支鏈碳鏈，其中該等碳，除連接碳之外， 可任意地被一個選自氧、硫和氮之雜原子置換和該碳獨立 地被鹵基任意地單-、二-或三-取代，該碳任意地被羥基 單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮基 單-或二-取代，該氮任意地被酮基單-、或二-取代，及該 碳鏈任意地被Vvu單-取代： 其中 Vv_ i爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之三 -52- (47) (47)200307565 到六員環，其任意地具有一到二個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子；或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該 Vm取代基獨立地被鹵基、（C^CJ烷基、 (Ci-CJ烷氧基、羥基、酮基、胺基、硝基、氰基、（C” C6)烷氧羰基、單-Ν·或二烷胺基任意地單-、 二·•或三-取代，其中該（C^Cs)烷基取代基可任意地被酮基 φ 取代，該（C^-Cd烷基取代基也任意地被一到九個氟取代 9 其中 νν·2爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之五 到七員環，其包含一到四個獨立選自氧、硫和氮之雜原子 其中該 Vv_2取代基獨立地被鹵基、（Ci-CO烷基、 (Ci-CO烷氧基、羥基或酮基任意地單-、二-或三-取代， 其中該（CrCO烷基取代基任意地具一到五個氟；及 鲁 其中Rv.4不包括直接連接至c4氮之氧羰基； 其中Rv-3必須包含Vv或Rv.4必須包含Vv-i ; RV_5、Rv-6、Rv-7和Rv-8各自獨立爲氫、一鍵、硝基 或鹵基，其中該鍵被τ V或部份飽和、完全飽和或完全不 飽和之（Ci-Ci 2)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中該等碳任意地 被一或二個選自氧、硫和氮之雜原子置換，其中該等碳獨 立地被鹵基任意地單-、二-或三·•取代，該碳任意地被羥 基單-取代，該碳任意地被酮基單-取代，該硫任意地被酮 -53- (48) (48)200307565 基卓-或一-取代’該氣任意地被酮基單-、或二-取代，及 該碳鍵任思地被T v單-取代； 其中Tv爲部份飽和、完全飽和或完全不飽和之二到 十二員環，其任意地具有一到四個獨立選自氧、硫和氮之 雜原子，或由二個稠合之部份飽和、完全飽和或完全不飽 和之三到六員環組成之二環，獨立地，任意地具有一到四 個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中該Tv取代基獨立地被鹵基、（Cl-C 6)烷基、（C 2-c6)烯基、羥基、（CVC6)烷氧基、烷硫基、胺基、 硝基、氰基、酮基、羧基、（C^Cd烷氧羰基、單-N-或二-烷胺基任意地單-、二-或三-取代，其中該（Cr C6)烷基取代基獨立地被羥基、（Ci-CJ烷氧基、（Ci-Cd烷 硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（G-C6)烷氧羰 基、單-N-或二-I^N^CrCO烷胺基任意地單-、二-或三-取代，該（C^Ce)烷基取代基也任意地具有一到九個氟； 其中Rv-5和Rv-6、或Rv-6和Rv-7，及/或Rv-7和 RV_8 —起形成至少一個部份飽和或完全不飽和之四至八員 環，任意地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧之雜原子； 其中由 Rv-5 和 Rv-6、Rv-6 和 Rv-7，及 /或 Rv-7 和 Rv-8 所形成之該環或該等環獨立地被鹵基、（G-C6)烷基、（Cr c6)烷基磺醯基、（C2-C6)烯基、羥基、（G-C6)烷氧基、 (CVC4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮基、羧基、（Cr c6)烷氧羰基、單-N-或二烷胺基任意地單-、 二-或三-取代，其中該（C^Ce)烷基取代基獨立地被羥基、 (49) (49)200307565 (Ci-C6)烷氧基、（G-C4)烷硫基、胺基、硝基、氰基、酮 基、羧基、（Ci-Cd烷氧羰基、單-N-或二烷 胺基任意地單-、二-或三-取代，該（Ci-CJ烷基取代基也 任意具有一到九個氟。 式 V之化合物揭示於同一申請人之美國專利第 6,1 4 0,3 43號中，其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 V化合物之一： [23.43] 4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]- 2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯； [23,48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸丙基酯； [2S，4S]4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-l-羧酸三級-丁基 酯； [211.43] 4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-D奎啉-1·羧酸異丙基酯； [2尺，43]4-[乙醯基-(3 55-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-甲基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2S，4S]4-[l-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-脲基]-2-環丙 基-6-三氟甲基-3,4-二氫- 2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯； [211543]4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯； [2S,4S]4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]- (50) (50)200307565 2 -甲氧基甲基-6-三氟甲基-3,4 -二氫-2H-D奎啉-1-羧酸異丙 基酯； [28.43] 4-[乙醯基_(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2 -環丙基-6-三氟甲基-3,4 -二氫- 2H -鸣啉-1-羧酸丙基酯； [28,48]4-[乙釀基_(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-胺基]-2 -環丙基-6-三氟甲基-3,4 -二氫- 2H-D奎啉-1-竣酸乙基酯； [2及，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]-2 -乙基_6_三氟甲基- 3,4 -二氫- 2H -卩奎啉-1-羧酸異丙基酯； [211，43]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]-2 -甲基-6-三氟甲基-3,4·二氫- 2H-D奎啉-1-殘酸乙基酯； [23.43] 4-[乙醯基-(3,5_雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2-環丙基·6-三氟甲基-3,4-二氫- 2H-D奎啉-1-羧酸異丙基酯； [211，48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]-2 -乙基-6-三氟甲基-3,4 -二氫- 2H-D奎啉-1-羧酸乙基酯； [23543]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]-2 -環丙基-6-三氟甲基-3,4 -二氫- 2H-D奎啉-1-羧酸乙基酯； [2尺，48]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲醯基-胺基]_ 2 -甲基-6-三氟甲基-3,4_二氫- 2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯；及 [211，48]4-[乙醯基_(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-2一甲基-6-三氟甲基- 3,4 -二氫- 2H -11奎啉-1-殘酸異丙基酯。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑’由具有式 VI之環院並（c y c 1 0 a 1 k a η 〇)-吼D定類所組成’ (51)200307565
Vl-1
Vl-2
式VI 及其醫藥上可接受形式；
其中人^表示包含6至個碳原子之芳基，其任意 被至问五個於鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 或各包含至局7個碳原子直鏈或支鏈烷基、醯基、羥基烷 基或院氧基的形式’或於根據式NRVI_3RVI.4之基的形式 之相同或不同的取代基取代， 其中RVI·3及RVI.4爲相同或不同且表示氫、苯基或包 含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，
DvI表示包含6至10個碳原子之芳基，其任意被苯 基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基、或根據式 NRvi-5-Lvi-之基，
RVI-7n RVI^6 或 Rvi-9-Tvi-Vvi-Xvi 取代，其中
Rvu、Rv!-6及Rv!-9彼此獨立地表示包含3至6個碳 原子之環烷基，或包含6至10個碳原子之芳基’或任意 地苯並-稠合之包含至高4個選自S、N及/或〇系列的雜 原子的飽和或不飽和之至7-員單-，二-或三環雜環’其 中該等環任意地，在含氮環之情形中也經由氮官能’被至 -57- (52) (52)200307565 高五個於鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三 氟甲氧基或各包含至尚6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、院 基、院硫基、院基院氧基、院氧基或院氧鑛基，各包含6 至10個碳原子的芳基，或三氟甲基-取代之芳基，或任意 地苯並-稠合之包含至高3個選自S、N及/或Ο系列之雜 原子的芳族5-至7-員雜環，及/或於根據式-0Rv^1()、-SRvi-11、-S〇2Rvi-12、或-NRvi-13Rvi-14 的形式之相同或不 同的取代基取代，其中 Φ
Rvi-io、-SRvi-ii或- S〇2Rvi-i2彼此獨立地表示包含6 至10個碳原子之芳基，其依次被至高二個於苯基、鹵素 或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基的形式之相同或 不同取代基取代，
Rvi-13及Rvi-14爲相同或不同且具有上述給予於Rvi_3 及之意義，或 RVL5及/或RVI-6表示根據下式之基
Rvi-7表示氫或鹵素，及
Rvi-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三 氟甲氧基、各包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基， 或根據下式之基， -NRvi，i5-Rvi-16 -58- (53) 200307565 其中
Rvnu及RVI.i6爲相同或不同且具有上述給予於Rvi_3 及RVI.4之意義，或
Rvw和Rvi·8 —起形成根據式=0或NRVI_17之基，其 中
Rv^i7表示氫或各包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈 院基、院氧基或醯基， 乙^表示各包含至高8個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基 或伸烯基鏈，其任意地被至高二個羥基取代， 丁^及乂^爲相同或不同且表示包含至高8個碳原子 之直鏈或支鏈伸烷基鏈，或 Τνι或Χνι表不一鍵， VVi表示氧或硫原子或-NR基，其中
Rv^18表示氫或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷 基或苯基， £^表示包含3至8個碳原子之環烷基，或包含至高 8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意被包含3至8個碳 原子之環烷基或羥基取代，或苯基，其任意被鹵素或三氟 甲基取代，
Rvi-i及Κνι·2 —起形成包含至筒7個碳原子之直鍵或 支鏈伸烷基鏈，其必須被羰基及/或根據下式之基取代
OH (CH2)a 一 CH2 1,3 0—CH； :，〇^7，—〇RVI-19 〇「1,2. ?(〒Rv|-2〇Rvi-2l)b (54) (54)200307565 其中 &及b爲相同或不同且表示等於i、2或3之數，
Rv^9表示氫原子、包含3至7個碳原子之環烷基、 包含至筒8個碳原子之直鏈或支鏈砂院基院基、或包含至 高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意被羥基、包含至 筒6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或苯基（其依次被鹵素 、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代之苯基 基取代）取代，及烷基任意地被根據-〇RVI_22之基取代， φ 其中
Rvm表示包含至高4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲基，或 RVN19表示包含至高20個碳原子之直鏈或支鏈醯基 或苯甲醯基，其任意被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧 基’或包含至高8個碳原子之直鏈或支鏈氟醯基取代， RVL2Q及尺^_21爲相同或不同且表示氫、苯基或包含 至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， · 或
Rvi_2Q和Rvi.21 —起形成3 -至6 -員碳環，及所形成之 碳環任意且成對地被至高六個於三氟甲基、羥基、腈基、 鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各包含3至7個之碳 原子環烷基或環烷氧基、包含至高6個碳原子之直鏈或支 鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或各包含至高6個碳原子 之直鏈或支鏈烷基之形式的相同或不同之取代基取代，其 依次被至高二個於羥基、苯甲氧基、三氟甲基、苯甲醯基 -60- (55) 200307565 '各包含至高4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、氧醯基或 鑛基及/或本基’其依次被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基 任：S $對ί也取代’及/或所形成之碳環任意且成對地被 至尚五個於苯基、苯甲醯基、硫苯基或磺醯基苯甲基之形 式的相同或不同之取代基取代，其依次被鹵素、三氟甲基 、二氣甲氧基或硝基取代，及/或任意地於根據下式之基 的形式取代，
1,2 2 C^Hs, *"(C〇)dNRvi.23Rvi - 24,^=0, 其中 C爲等於1、2、3或4之數， d爲等於0或1之數，
Rv!-23及RVI·24爲相同或不同且表示氫、包含^至6
個碳原子之環烷基、包含至冑6個碳原子之直鏈或支鏈院 基、本甲基或本基，其任意被至高二個於鹵素、三氟甲基 H苯S或硝’及/或所形成之碳環任意地被 根據下式之螺鍵聯取代，
^•25\^〜丨-26 △(CRv/丨為丨·28)
或/ FV卜32 RVI-33 其中 -61 - (56) (56)200307565 表示氧原子或硫原子， Y’VI~起形成2-至6-員直鏈或支鏈伸烷基鏈 ， e爲等於1、2、3、4、5、6或7之數， f爲等於1或2之數，
Rvi-25 R v I - 2 6、R V I - 2 7、R V I - 2 8、R V - 2 9、R V I - 3 0 及 R vi-si爲相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或 各包含至局6個碳原子之直鏈或支鏈院基或院氧基，或 Rvi-25和Rvi-26或Rvi-27和Rvi-28各一^起形成包含至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈或
Rvi-25及Rvi-26或Rvi-27及Rvi_28各一*起形成根據下 式之基，
Wv-CH2 WV|-(〇H2)g 其中 WVI具有上之意義， g爲等於1、2、3、4、5、6或7之數，
Rv!-32及RVI-33 —起形成3_至7_員雜環，其包含氧或 硫原子或根據下式之基SO、S02或-NRVI-34，其中 RVI.3 4表示氫原子、苯基、苯甲基或包含至高4個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，及其鹽及N氧化合物，除 5(611)-嗤琳嗣類、3-苯甲釀基-7,8 - 一*氣-2,7,7-二甲基-4-苯 (57) (57)200307565 式Vi之化合物揭示於歐洲專利申請案EP 8 1 8 44 8 A 1 中，其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 VI化合物之一： 2_環戊基- 4·(4-氟苯基）_7,7_二甲基_3-(4_三氟甲基苯 甲醯基）-4,6,7,8 -四氫-1Η-喹啉-5-酮； 2-環戊基- 4-(4-氟苯基）-7,7-二甲基- 3-(4-三氟甲基苯 甲醯基-二氫- 6Η -喹啉-5-酮； [2-環戊基-4-(4-氟苯基）-5-羥基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫D奎啉_3_基]-(4 -三氟甲基苯基）·甲酮； [5-(t-丁基二甲基甲矽烷氧基）_2_環戊基_4_(4_氟苯基 )-7,7-一甲基- 5,6,7,8 -四氫D奎啉-3·基]-(4-三氟甲基苯基）_ 甲酮； [5-(t-丁基二甲基甲矽烷氧基）_2_環戊基氟苯基 卜7’7-一甲基·5,6,7,8 -四氫D奎啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基）一 曱醇； 5-(t-丁基一甲基甲砂院氧基）_2_環戊基氟苯基）_ 3-[氟基-(4-三氟甲基苯基）-甲基]_7,7_二甲基-5,6,7,8-四氫 喹啉； 2_環戊基_4_(4-氟苯基）_3_ [氟基-(4_三氟甲基苯基卜甲 基]-7,7-二甲基-5,6,7,8 -四氫喹啉-5-醇。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 VII之經取代吡啶類所組成， (58) 200307565 R VI1-4 Rvi 卜 5 ^\^Rvil-3
Rvn/ N
Vll-2
式VII 及其醫藥上可接受形式，其中
Rvn.2及RVII-6係獨立選自氫、羥基、烷基、氟化烷 基、氟化芳烷基、氯氟化烷基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基及烷氧羰基；先決條件爲至 少一個RVII-2及RVII-6爲氟化烷基、氯氟化烷基或烷氧基 烷基；
RvH-3係選自羥基、醯胺基、芳羰基、雜芳羰基、羥 基甲基-CHO， -C〇2RviI-7’其中RviI-7係選自氨、院基及氯基院基； 及
Rvil-15a —C 一RVII-16a
A 其中Rvn.i 5a係選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、烯硫 基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、烷氧基、烯 氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基及雜環氧基，及
Rvi- 16a係選自烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、 鹵炔基、芳基、雜芳基及雜環基、芳基烷氧基、三烷基甲 石夕院氧基；
Rvn-4係選自氫、羥基、鹵素、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、芳基、雜芳 -64- (59) (59)200307565 基、雜環基、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基 烷基、雜環基烷基、環烷基烯基、環烯基烯基、芳烯基、 雜芳基烯基、雜環基烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳 氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷醯氧基、烯醯氧基、炔醯 氧基、芳醯氧基、雜芳醯氧基、雜環醯氧基、烷氧羰基、 烯氧羰基、炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環氧羰 基、硫基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基 、雜環硫基、環烷硫基、環烯硫基、烷硫基烷基、烯硫基 烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環硫 基烷基、烷硫基烯基、烯硫基烯基、炔硫基烯基、芳硫基 烯基、雜芳硫基烯基、雜環硫基烯基、烷胺基、烯胺基、 炔胺基、芳胺基、雜芳胺基、雜環基胺基、芳基二烷胺基 、二芳胺基、二雜芳胺基、烷芳胺基、烷雜芳胺基、芳基 雜芳胺基、三烷基甲矽烷基、三烯基甲矽烷基、三芳基甲 矽烷基， -C0(0)N(RVII_8aRVII.8b)，其中 RVII_8a 及 RVII.8b 係獨 立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基， -S〇2RviI-9，其中RviI-9係選自經基、院基、燒基、 炔基、芳基、雜芳基及雜環基，-0P(0)(0RVII.1Qa：K ORviI-lOb)，其中Rvil-10a及Rvil-10b係獨立選自氫、羥基 、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基，及_ OP(S)(ORVii.lla)(ORVII_llb)，其中 Rviuh 及 RVII_llb 係獨 立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基；
Rvn-5係選自氫、羥基、鹵素、烷基、烯基、炔基、 -65- (60) (60)200307565 環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧 基、雜環氧基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、炔羰氧基 烷基、芳羰氧基烷基、雜芳羰氧基烷基、雜環羰氧基烷基 、環烷基烷基、環烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環 基烷基、環烷基烯基、環烯基烯基、芳烯基、雜芳基烯基 、雜環基烯基、烷硫基烷基、環烷硫基烷基、烯硫基烷基 、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環硫基烷 基、烷硫基烯基、烯硫基烯基、炔硫基烯基、芳硫基烯基 、雜芳硫基烯基、雜環硫基烯基、烷氧基烷基、烯氧基烷 基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環氧基 烷基、烷氧基烯基、烯氧基烯基、炔氧基烯基、芳氧基烯 基、雜芳氧基烯基、雜環氧基烯基、氰基、羥基甲基、-C〇2RviI-14，其中RviI-14係選自焼基、燒基、快基、芳基 、雜芳基及雜環基； ^VU-15b —^ 一 Rvil-16b Η 其中Rvil-15b係選自淫基、氨、鹵素、院硫基、燦硫 基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、烷氧基、；)¾ 氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、芳醯氧基 及烷基磺醯氧基，及 RVH 6b係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、芳基烷氧基及三烷基甲矽氧基； -66- 200307565 61
SII 718I I /N\ - Me s I π2 c 其中RviI-17及RviI-18係獨立係選自院基、環院基、 烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基； 〇 II , -c - Rvil-19 其中Rvn 9係選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳 基、雜芳基、雜環基、-srvii_2G、-0RVII_21& -RviI-22C〇2RviI-23，其中
RvH-2 0係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜 環基、胺基烷基、胺基烯基、胺基炔基、胺基芳基、胺基 雜芳基、胺基雜環基、烷基雜芳胺基、芳基雜芳胺基，
Rvn-21係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜 環基，
Rvn_22係選自伸烷基或伸芳基，及
Rvn_2 3係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜 環基； if -C - NH - R\/ll-24 其中RviI-24係選自氣、院基、環院基、矯基、快基 、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；
C = N 丨一 -C = RVj,.25 (62) 200307565 其中 Rvii-25 爲亞雜環基（heterocyclylidenyl); /〜丨卜26 _ CH2Ν'
Rvil-27 其中RviI-26及RviI-27係獨立選自氫、院基、環院基 、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基；
V R 基 炔 中、 其基 烯 H2 N * SMnuc sh on H2 N - :c I He
111-29 RvRv // N I >z=c - s - H2 -C 氫 .， 自基 選環 立雜 獨及 係基 29芳 II雜 V R 、 ^基 及 ¥ 芳 基 烷 環 基 烷 -3C |1-31 -VI OnnpIR - OMMnc 其中RviI-30及RviI-31獨立爲院氧基、矯氧基、快氧 基、芳氧基、雜芳氧基及雜環氧基；及 j|RVII-32 -C - S - Rvil-33 其中RviI-32及RviI-33係獨立選自氨、院基、環院基 、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基； - 68 - (63) 200307565
,〇H Ν ιι —C=C-Si(Rv„.36)3 其中Rvn.36係選自烷基、烯基、芳基、雜芳基及雜 環基； /RVI卜 37
—N \ ^VII-38
其中RviI-37及RviI-38係獨立選自氫、院基、環院基 、烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基； ^^VII-39
-N = C \
Rvimo , 其中Rvil-39係選自氫、院氧基、烯氧基、快氧基、 芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基 、芳硫基、雜芳硫基及雜環硫基，及
Rvil-4G選自_院基、_矯基、鹵快基、鹵方基、鹵雜 芳基、鹵雜環基、環烷基、環烯基、雜環基烷氧基、雜環 基燃氧基、雜環基快氧基、院硫基、傭硫基、快硫基、方 硫基、雑芳硫基及雜環硫基； -N = Rvi 1-4 1， 其中Rvn-41爲亞雜環基； -69 - (64) 200307565 〇
II -NRvh-42 - C - Rvil-43 其中RVII_ 42係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基及雜環基，及 RVII43係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 、雜環基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、 鹵芳基、鹵雜芳基及鹵雜環基；
-NH - C - NH - Rvii-44 其中RVII-44係選自氫、烷基、環烷基、烯基、炔基 、芳基、雜芳基及雜環基； -N=S=0; -N=C=S; -N=C=0; -N3; # S R v I I - 4 5 ·， 其中RviI-45係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基、雜環基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵芳基、鹵 雜芳基、鹵雜環基、雜環基、環烷基烷基、環烯基烷基、 芳烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、環烷基烯基、環烯基 烯基、芳烯基、雜芳基烯基、雜環基烯基、烷硫基烷基、 烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、 -70- (65) (65)200307565 雜環硫基烷基、烷硫基烯基、烯硫基烯基、炔硫基烯基、 芳硫基烯基、雜芳硫基烯基、雜環硫基烯基、胺羰基烷基 、胺羰基烯基、胺羰基炔基、胺羰基芳基、胺羰基雜芳基 及胺鑛基雜環基、 -SRviI-46 及- CH2RviI-47 ’ 其中Rvn-46係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基和雜環基，及
Rvn_47係選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基 和雜環基；及 /RviM8
-S-CH \
Rvil-49 其中Rvii_48係選自氫、烷基、環烷基、烯基、炔基 、芳基、雜芳基和雜環基，及
Rvn-49係選自烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜 芳氧基、雜環氧基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵芳基、 鹵雜芳基及鹵雜環基； 〇
II -S - C - Rvil-50 其中 Rvn-50係選自氫、烷基、環烷基、烯基、炔基 、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳 氧基、雜芳氧基及雜環氧基； -71 - 200307565 \D/ 6 6 onns
5 I 其中rvii-51係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基、雜環基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵芳基、鹵雜芳 基和鹵雜環基；及 〇
II -s - Rvii-53 〇 其中RVII-53係選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳 基及雜環基； 先決條件爲當RVII_5選自雜環烷基及雜環基烯基時， 對應雜環烷基或雜環基儲基之雜環基不爲5 -內酯；及 先決條件爲當 RVII.4爲芳基、雜芳基或雜環基及 RviI-2和RviI-6之一爲三氟甲基時，則RviI-2和RviI-6之 另一^個爲—^*氣甲基。 式VII之化合物揭示於WO 994 1 23 7_A1中，其全部 揭示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 VII之化合物： 5,5·-二硫代雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基）-6-(三氟甲 基）-3-吡啶-羧酸二甲基酯]。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 VIII之經取代吡啶類所組成， (67) (67)200307565
及其醫藥上可接受形式， 其中
Avm表不具有6至1〇個碳原子之芳基，其任意地被 氟甲氟甲氧基、或被各具有至高7 個碳原子之直鏈或支鏈燒基、醯基、或院氧基，或被下式 之基於相同形式或不同地取代至高3次， -NRvm.iRvHu，其中
Rvmu& RVIII·2爲相同或不同且表示氫、苯基、或具 有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， · DVIII表示具有至高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 其被羥基取代， EVIII及LVIII各爲相同或不同且表示具有至高8個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，其任意地被具有3至8個碳原 子之環烷基取代，或表示具有3至8個碳原子之環烷基， 或Evm具有上述意義及 LVIII在此情形中表示具有6至10個碳原子之芳基， 其任意地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各 -73- (68) (68)200307565 具有至高7個碳原子之直鏈或支鏈焼基、醯基、或院氧基 ，或被下式之基於相同形式或不同地取代至高3次，
RviII-3RviIi_4，其中 RVIII-3及RVIII_4爲相同或不同且具有上述給予於 RviII-1及RviII-2之意義，或 EVIII表示具有至咼8個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 或表示具有6至1〇個碳原子之芳基，其任意地被鹵素、 羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各具有至高7個碳原 子之直鏈或支鏈烷基、醯基、或烷氧基，及/或被下式之 基於相同形式或不同地取代至高3次， -NRVIII-5Rvm-6，其中
Rvin·5及RVm·6爲相同或不同且具有上述給予於 RviII-l及RviII_2之意義，及
Lvm在此情形中表示具有至高8個碳原子之直鏈或 支鏈院氧基或表不具有3至8個碳原子之環院氧基，
Tvm表示一種下式之基
Rvill-9 Rvill-10
Rviii-T-Xvm-或 Rv川·Y ，其中
Rvm·7及Rviii·8爲相同或不同且表示具有3至8個碳 - 74- (69) (69)200307565 原子之環烷基，或具有6至ι〇個碳原子之芳基，或表示 可具有至高3個獨立選自S、N及/或Ο系列之雜原子的 任意地苯並-稠合之5-至7-員芳族雜環化合物，其任意地 被下列基於相同方式或不同地取代至高3次：三氟甲基、 三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、被各具有至高6個碳原 子直鏈或支鏈烷基、醯基、烷氧基、或烷氧羰基，或被苯 基、苯氧基、或硫苯基，其依次被鹵素、三氟甲基、或三 氟甲氧基及/或該等環被下式之基取代， -NRvm-llRviII-12，其中
RviII-11及 RviII-12爲相同或不同且具有上述給予於 RviII-1 及 RviII-2 之意義，
Xvm表示各具有2至10個碳原子之直鏈或支鏈烷基 鏈或烯基鏈，其任意地被羥基取代至高2次，
RviII-9表示氫，及· RviII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三甲基、經基、 酼基、三氟甲氧基、具有至高5個碳原子之直鏈或支鏈烷 氧基，或一種下式之基， -NRviII-13RviII-14 ’ 其中 R V I I I - 1 3及R V I I I - 1 4爲相同或不同且具有上述給予於 RviII-1及RviII-2之意義，或 -75. (70) 200307565
Rvn"及RVIII]0與碳原子一起形成羰基。 式VIII之化合物揭示於w〇 9 804528中，其全部揭示 以引用之方式倂入本文中。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 I X之經取代1，2,4 -三唑類所組成，
及其醫藥上可接受形式； 其中Rixu係選自高級烷基、高級烯基、高級炔基、 芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、 芳硫基烷基及環烷基烷基； 其中Rix·2係選自芳基、雜芳基、環烷基及環烯基， 其中
RIX.3於可取代位置被一或多個獨立係選自烷基、鹵 院基、院硫基、院基亞磺醯基、院基磺_基、院氧基、鹵 基、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、胺基磺醯基、胺 基、單院胺基及二烷胺基任意地取代；及 其中Rix-3係選自氫基（hydrido)、_SH及鹵基；其先決 條件爲Rix·3不可爲苯基或4_甲基苯基，當rix_ i爲高級 烷基及當Rix.3爲-SH時。 式IX之化合物揭示於W0 99142〇4中，其全部揭示 以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中’ CETP抑制劑係選自下列式 ** 76 - (71) 200307565 IX之化合物： 2.4- 二氫-4-(3-甲氧基苯基）_5-十三基-311-1，2,4-三唑- 3-硫酮； 2.4- 二氫- 4-(2-氟苯基）-5-十三基- 3Η·1，2,4-三唑-3-硫 酮； 2.4- 二氫- 4-(2-甲基苯基）-5-十三基-3Η-1，2,4-三唑- 3- 硫酮；
2.4- 二氫-4-(3-氯苯基）-5-十三基-311-1，2,4-三唑-3-硫 酮； 2，4-二氫- 4-(2-甲氧基苯基）-5-十三基- 3Η-1，2,4-三唑- 3 -硫酬； 2，4-二氫- 4-(3 -甲基苯基）-5-十三基-3 Η-1，2,4-三唑- 3- 硫酮； 4-環己基-2,4-二氫-5-十三基- 3Η-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫- 4-(3-吡啶基）-5-十三基- 3Η-1，2,4-三唑-3-硫
酮； 2.4- 二氫-4-(2-乙氧基苯基）-5-十三基- 3Η-1，2,4-三唑- 3 -硫酮； 2,4·二氫-4-(2,6-二甲基苯基）-5-十三基- 3Η-1，2,4-三 唑-3-硫酮； 2.4- 二氫- 4-(4-苯氧基苯基）-5-十三基- 3Η-1，2,4-三唑- 3 -硫嗣； 4-(1，3-苯並二噁烷-5-基）-2,4-二氫-5-十三基-3 11-1，2,4-三唑-3-硫酮； -77- (72) 200307565 4-(2-氯苯基）-2,4-二氫-5-十三基- 3H-1，2,4-三唑-3-硫 酮； 2.4- 二氫-4-(4-曱氧基苯基）-5-十三基-3 11-1，2,4-三唑- 3 -硫酮； 2.4- 二氫-5-十三基- 4-(3-三氟甲基苯基）-3H-1,2,4-三 唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-5-十三基-4-(3-氟苯基）-3Η-1,2,4-三唑-3-硫
酮； 4-(3-氯基-4-甲基苯基）-2.4-二氫-5-十三基-3 H-1，2,4- 三唑-3-硫酮； 2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基）-5-十三基-3 H-1,2,4-三唑- 3 -硫嗣； 4-(4-苯甲氧基苯基）-2,4-二氫-5-十三基-3 H-1，2,4-三 唑-3 -硫酮； 2.4- 二氫- 4-(2-萘基）-5-十三基- 3H-1，2,4-三唑-3-硫酮；
2.4- 二氫-5-十三基-4-(4-三氟甲基苯基）-311-1,2,4-三 唑-3 -硫酮； 2.4- 二氫- 4-(1-萘基）-5-十三基- 3H-1，2,4-三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(3-甲硫基苯基）-5-十三基-3 11-1，2,4-三唑- 3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(4-甲硫基苯基）-5-十三基-311_1，2,4-三唑- 3 -硫嗣； 2.4- 二氫-4-(3,4-二甲氧基苯基）-5-十三基-3 11-1，2,4- 三唑-3 -硫酮； -78- (73) (73)200307565 2.4- 二氫-4-(2,5-二甲氧基苯基）-5-十三基-3 Η-1，2,4- 三ti坐-3 -硫酮； 2.4- 二氫- 4-(2-甲氧基-5-氯苯基）-5-十三基- 3H-1，2,4- 三唑-3-硫酮； 4-(4-胺基磺醯基苯基）-2,4-二氫-5-十二基- 3H-1，2，4- 三唑-3-硫酮； 2.4- 二氫-5-十二基-4-(3-甲氧基苯基）_3 11-1，2,4-三唑- 3-硫酮； 2.4- 二氫-4-(3-甲氧基苯基）-5-十四基-311-1，2,4-三唑- 3 -硫酮； 2.4- 二氫-4-(3-甲氧基苯基）-5-十一基-311-1，2,4-三唑- 3 -硫酮；及 2.4- 二氫-(4-甲氧基苯基）-5-十五基-311-1，2,4-三_-3- 硫酮。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 X化合物之雜-四氫喹啉類所組成，
該等化合物之N-氧化物類，及其醫藥上可接受形式； 其中 Αχ表示具有3至8個碳原子之環烷基或包含至高3 個包括S、Ν及/或Ο系列之雜原子的5_至7_員飽和、部 份飽和或不飽和之任意地苯並-稠合之雜環，其在飽和雜 -79 - (74) 200307565 環結至氮官能，任意地經其橋鍵聯之情形中，及其中上述 芳族系統任意地被於鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟 甲氧基或被各具有至高7個碳原子之直鏈或支鏈烷基、醯 基 '羥基烷基或烷氧基或被式_NRx_3rx.4之基的形式之相 同或不同取代基取代至高5-次，其中
Rx-3及Rx_4爲相同或不同且表示氫、苯基或具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，
或 Αχ表示一種下式之基，
Dx表示具有6至10個碳原子之芳基，其任意地被苯 基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧氧基，或其表示一 種下式之基，
RX-8 或 Rx-9-tx-vx-xx-
其中
Rx_5、Rx_6及RX_9彼此獨立表示具有3至6個碳原子 之環烷基，或具有6至10個碳原子之芳基或包括S、N 及/或〇系列之5-至7-員芳族的任意地苯並-稠合之飽和 或不飽和、單-、二-或三環雜芳環，其中該等環在經由N -80- (75) (75)200307565 官能之含氮芳族環的情形中，任意地被至高5個於鹵素三 氟甲基 '硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基或各具有 至高6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷基、烷硫基、烷基 院氧基、院氧基 '或烷氧羰基，被各具有6至10個碳原 子之芳基或三氟甲基-取代之芳基，或被任意地苯並-稠合 之具有至高3個包括S、N及/或Ο系列之雜原子之芳族 5-至7-員雜環取代，及/或被式_〇Rx-1()，_SRx-11、S〇2Rx· 12 或-NRx.i3Rx.i4 取代，其中 __
Rx-1。、Rx-U及Rx.12彼此獨立表示具有6至10個碳 原子之芳基，其依次被至高2個於苯基、鹵素或具有至高 6個碳原子之直鏈或支鏈烷基形式之相同或不同的取代基 取代，
Rx-13及Rx_14爲相同或不同且具有上述給予於Rx-3 及R X · 4之思義’ 或
Rx.5及/或Rx_6表示一種下式之基， ♦
Rx-7表不氫或鹵素’及
Rx-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟 甲氧基、具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈院氧基或院基 或一種下式之基， -81 - (76) (76)200307565 -NRx_i5Rx-16 其中
Rx-15及Rx-16爲相同或不同且具有上述Rx_3及rX 4 之意義， 或
Rx-7及Rx-8 —起形成式=〇或=NRXel7之基， 其中
Rx-17表示氫或具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷 φ 基、烷氧基或醯基，
Lx表示具有至高8個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基或 伸烯基鏈，其任意地被至高2個經基取代；，
Tx及Χχ爲相同或不同且表示具有至高8個碳原子之 直鏈或支鏈伸烷基鏈， 或 Τχ或Χχ表示一鍵，
Vx表示氧或硫原子或-NRX_18基， · 其中
Rx-18表不氫或具有至筒6個碳原子之直鍵或支鏈焼 基或苯基， Εχ表不具有3至8個碳原子之環院基，或具有至高8 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意地被3至8個碳原子 之環烷基或羥基代，或表示苯基，其任意地被鹵素或三氟 甲基取代，
Rx-i及Rx·2 —起形成具有至高7個碳原子之直鏈或 -82- (77) 200307565 支鏈伸烷基鏈，其必須被羰基及/或被下式之基取代
OH (CH2)a —CH2 〇、/〇 ^.3 Ο—CH2,0^7 » 一ORx-19 或 γ (〒Rx-2〇Rx-21)b 其中a及b爲相同或不同且表示等於1、2或3之數
Rx-19表示氫、具有至高3至7個碳原子之環烷基、 具有至高8個碳原子之直鏈或支鏈甲矽基烷基或具有至高 φ 8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意地被羥基、具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或被苯基（其依次被鹵 素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑取代之苯 基取代）取代’及院基’任意地被具有式_〇Rx_22之基取 代， 其中
Rx·22表示具有至高4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲基， _ 或
Rx·!9表示具有至高2〇個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲醯基，其任意地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟曱氧 基取代’或其表不具有至筒8個碳原子及9個戴原子之直 鏈或支鏈氟醯基，
Rx·2。及Rx-21爲相同或不同且表示氫、苯基或具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 或 -83- (78) 200307565 R x - 2 〇 和 R χ -21 一起形成3-至6-員碳環’及所形成之碳環任意且成對 地被至高六個於三氟甲基、經基、腈基、鹵素、羧基、硝 基、疊氮基、氰基、各具有3至7個之碳原子環烷基或環 烷氧基、被各具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基 、烷氧基或烷硫基或具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷 基之形式的相同或不同之取代基取代’其依次被至高二個 羥基、苯甲氧基、三氟甲基、苯甲醯基、各包含至高4個 碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、氧醯基或羰基及/或苯基， 其依次被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，及/或所形 成之碳環任意且成對地被至高五個於苯基、苯甲醯基、硫 苯基或磺醯基苯甲基之形式的相同或不同之取代基取代， 其依次被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，及/ 或任意地於根據下式之基的形式取代，
1,2广\ -S〇2-C6H5，_(CO)dNRx-23Rx-24 或=〇, 其中 c爲等於1、2、3或4之數， d爲等於0或1之數，
Rx·23及Rx-24爲相同或不同且表示氫、具有3至6個 碳原子之環烷基、具有至高6個碳原子之直鏈或支鍵院基 、苯甲基或苯基，其任意被二個相同或不同之鹵素、三M -84- (79) 200307565 及/或所形成之碳環任意 甲基、氰基、苯基或硝基取代 地被根據下式之螺鍵聯基取代
(CRx.27Rx-28)e
其中
Wx表示氧原子或硫原子， Υχ及Y X —起形成2-至6-員直鏈或支鏈伸烷基鏈， e表示等於1、2、3、4、5、6或7之數， f表示等於1或2之數，
Rx-25、Rx-26、Rx-27、Rx-28、Rv-29、Rx-30 及 Rx-31 爲 相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或各具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基， 或 RX-25和Rx-26或RX.27和RX-28個別一起形成具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈， 或 · RX-25及RX.26或Rx-27及RX.28各一起形成根據下式 之基，
Wx^2 Wx—(CH2)g 其中
Wx具有上之意義 -85- (80) (80)200307565 g表示等於1、2、3、4、5、6或7之數，
Rx-32及Rx-33 —起形成3-至7-員雜環，其包含氧或 硫原子或具有式SO、S02或7Γ -NRX.34之基， 其中
Rx·3 4表示氫原子、苯基、苯甲基或具有至高4個碳 原子之直鏈或支鏈烷基。 式X之化合物揭示於W0 9914215中，其全部揭示以 引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 X之化合物： 2-環戊基-5-羥基-7,7-二甲基- 4- (3-噻吩基）-3-(4 -三氟 甲基苯甲醯基）-5,6,7,8-四氫喹啉； 2-環戊基_3-[氟基-(4-三氟甲基苯基）曱基羥基_ 7,7-二甲基-4-(3-噻吩基）-5,6,7,8-四氫喹啉；及 2-環戊基-5-羥基_7,7-二甲基-4-(3-噻吩基）_3气三氟甲 基benxyl)-5,6,7,8-四氫卩奎啉。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XI之經取代四氫萘類及類似化合物所組成，
及其醫藥上可接受形式，其中 八^表示具有3至6個碳原子之環烷基，或表禾 a 、已含 -86- (81) 200307565 6至10個碳原子之芳基，或表示具有至高4個選自s、^ 及/或〇系列之雜原子的5 -至7 -員的飽和、部分飽和或不 飽和之雜環，可能苯並稠合，其中上述該等芳基和雜環系 統，被氰基、鹵素、硝基、羧基、羥基、三氟甲基、^氣 甲氧基或各包含至高7個碳原子直鏈或支鏈烷基、醯基、 羥基烷基、烷硫基、烷氧羰基、氧基烷氧羰基或烷氧基， 或被式-NRxi_3Rxi_4之基相同或不同取代至高五次， 其中 其中
Rxi-3及Rxi-4爲相问或不同且表示氨、苯基、或具有 至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基；
Dxi表示下式之基
Rxi-5 ,
或 Rxi-9-Txi-Vxi-Xxi 其中
Rxi-5、Rxi.6及Rxi-7彼此獨立表示具有3至6個碳原 子之環烷基，或表示具有6至10個碳原子之芳基，或表 示具有至高4個S、N及/或〇系列之雜原子的5-至7-員 的飽和或不飽和之單-、二-或三環雜環，可能苯並稠合， 其中在含氮環之例子中該等環可能經由N-官能被鹵素、 三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、或各 具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈醯基、烷基、烷硫基、 -87- (82) 200307565 被各具有至10個碳原
及/或被下式之基相同或不同取代至高五次 院基院氧基、院氧基或燒氧_其 子 有 -ORxi-ΙΟ Λ -SRxi-! -s〇2RXi.12 或-NRxi_13Rxi.14 其中
Rxi-ig、Rxi-ii及RXI]2彼此獨立表示具有6至10個 碳原子之方基’其本身被苯基、鹵素，或被具有至高6個 碳原子之直鏈或支鏈焼基相同或不相同取代至高二次，
Rxi-13及Rxi·!4爲相同或不同且具有上述給予於RXI_3 及Rxi.4之意義，或
Rxi-5及/或Rxi-6表示一種下式之基
RXI-7表示氫、鹵素或甲基， 及 表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三 氟甲氧基、各具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或 烷基，或一種式-NRXI_15Rxi-16之基， 其中 -88- (83) 200307565
Rxi-l5及Rxi_l6爲相同或不同且具有上述給予於 Rxi-3及Rxi-4之意義，或
Rxi-7及Rxi-8 一起形成式=0或=NRXI. 17之基，其中
Rxi^7表示氫或各具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈 院基、院氧基或釀基’ 1^!表示各具有至高8個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基 或伸烯基鏈，其可能被至高二個羥基取代， 丁\1及义\!爲相同或不同且表示具有至高8個碳原子 之直鏈或支鏈伸烷基鏈， 或 Τχι或Χχι表不一鍵， νΧΙ表示氧-或硫原子或表示-NRXI.19基； 其中
Rxi-i8表不氫或具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈院 基，或苯基， 丑^表示具有3至8個碳原子之環烷基，或具有至高 8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意被具有3至8個碳 原子之環烷基或羥基取代，或表示苯基，其任意被鹵素或 三氟甲基取代，
Rxi.l及Rvi-2 —起形成具有至高7個碳原子之直鏈或 支鏈伸烷基鏈，其必須被羰基及/或被根據下式之基取代
(CH2)a一CH2II 1，3 Cj)—CH2 , V，—
—OR XM9 或
0H 1,2 0" (?Rx 丨-2〇Rx 卜 21)b -89 - (84) (84)200307565 其中 a及b爲相同或不同且表示等於〗、2或3之數，
Rxi·:9表不氫原子、具有3至7個碳原子之環烷基、 具有至局8個碳原子之直鏈或支鏈矽院基院基、或具有至 高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可能被羥基、具有至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代或被苯基取代，其 本身可被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或 四唑取代之苯基取代，及烷基可能被-〇RXI_22之基取代， φ 其中
Rxi·22表示具有至高4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲基， 或
Rxi-19表示具有至高20個碳原子之直鏈或支鏈醯基 或苯甲醯基，其可能被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧 基取代，或表示具有至高8個碳原子及9個氟原子之直鏈 或支鏈Μ醯基， 0
Rxi_2〇及Rxi-21爲相同或不同且表示氫、苯基或具有 至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， 或
Rxi-2G和Rxi-21 —起形成3_至6 -員碳環，且也可能成 對地由和Rxi-2形成之伸烷基鏈，可能被三氟甲基、 羥基、腈基、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各具有 3至7個之碳原子環烷基或環烷氧基、被各具有至高6個 碳原子之直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或被具 -90 - (85) 200307565 有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基相同或不同取代至高 六次，其本身被羥基、苯曱氧基、三氟甲基、苯甲醯基、 各具有至高4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基、氧醯基或羧 基取代至尚一次’及/或苯基-其本身可被鹵素、三氟甲基 或二氟甲氧基取代，及/或由Rx^i和RXI-2形成之伸烷基 鍵’也成對地’可能被苯基、苯甲醯基、硫苯基或磺醯基 本甲基-其本身被可能鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝 基取代-相同或不同取代至高五次，及/或由和Rxi.2 形成之伸烷基鏈可能被下式之基取代， -S〇2-C6H5, -(C0)dNRx 2sRx 24或=〇， 其中 c表不1、2、3或4之數，
d表示0或1之數，
Rxi-23及RXI.24爲相同或不同且表示氫、具有3至6 個碳原子之^㈣、具有至冑6個碳原子之直鏈或支鏈院 基、本甲基或本基，其可能被鹵素、三氟甲基、氰基、苯 基或硝基相同或不同取代至高二次，及/或由RXI]和 Rxw形成之伸院基鏈可能被下式之螺連接之基取代， ，WX丨-丫 x丨 Hx丨
R 125'
R XI-26 (CRx 卜 27Rxu28)e 'XI-31 •(CRX 丨.29RXU3〇)f Ο
Rx 卜 32 RXl-33 -91 - (86) (86)200307565 其中 WXI表示氧原子或硫原子， ¥\!及Y’XI—起形成2-至6-員直鏈或支鏈伸烷基鏈 e表不1、2、3、4、5、6或7之數， f表示1或2之數，
Rxi-25、Rxi-26、Rxi-27、Rxi-28、Rx-29、Rxi-30 及 Rx!-3i爲相同或不同且表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或 各具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基， 或
Rxi-25和Rxi-26或Κχΐ·27和Rxi-28 —起形成具有至高 6個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈或
Rxi-25及Rxi-26或Rxi-27及RXI-28 —起形成根據下式 之基，
Wx「〒H2 WX「(CH2)g 其中 wXI具有給予於上之意義， g 爲 1、2、3、4'5、6或7之數，
Rx^32及Rxi-33 —起形成3-至7-員雜環，其包含氧― 或硫原子或式SO、S02或-NRXI_34之基， 其中 RXI-34表示氫原子、苯基、苯甲基或具有至高4個碳 -92- (87) 200307565 原子之直鏈或支鏈烷基。 式XI之化合物揭示於歐洲專利申請案第w〇 9914174 號中，其全部揭示以引用之方式倂入本文中。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XII之2-芳基-取代之吡啶類所組成，
及其醫藥上可接受形式，其中 Αχ η及EXII爲相同或不同且表示具有6至1〇個碳原 子之芳基，其可能被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基 、硝基或被各具有至高7個碳原子直鏈或支鏈烷基、醯基 、羥基烷基或烷氧基，或被式-NRxu^Rxm相同或不同取 代至高五次， 其中 ·
Rxil-l及RxiI-2爲相同或不同且表示氫、苯基或具有 至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， DXII表示具有至高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其 被經基取代，
Lxu表示具有3至8個碳原子之環烷基或表示具有至 筒8個碳原子之直鏈或支鏈院基，其可能被具有3至8個 碳原子之環烷基，或被羥基取代， ΤχΐΙ 表不式 RxiI-3-ΧχΐΙ-，或 -93- (88) 200307565
Rxil-5 R
Rxii-X XI1-6 之基， 其中 Κχη·3 & RXII_4爲相同或不同且表示具有3至8個碳 原子之環院基’或具有6至10個碳原子之芳基，或具有 至高3個選自S、N&/或〇系列之雜原子的5-至員的 芳族’可能苯並稠合，其可能被三氟甲基、三氟甲氧基、 鹵素、經基、羧基、硝基、被各有具6個碳原子之直鏈或 支鏈院基、醯基、烷氧基或烷氧羰基，或被苯基、苯氧基 或苯硫基（其依次可被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代） 相同或不同取代至高3次及/或其中該環可能被式 -NRxii-7Rxii.8 之基取代， 其中
Rxii-7及^^"爲相同或不同且具有上述糸合予之Rxn-1及Rxii-2的意義，或 XXII爲各具有2至個碳原子之直鏈或支鏈烷基或 烯基，可能被羥基或鹵素取代至高2次，
RxiI-5表示氫， 及 R代表氫、鹵素、酼基、疊氮基、三氟甲基、羥基、 三氟甲氧基、具有至高5個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基， 或一種式-NRxn.pRxnd。之基， (89) 200307565 其中 NRXII_9及Rxn·!。爲相同或不同且具有上述給予 Rxil-l 及 RxiI-2 的意義， 或 RXII-5及RXII-6與碳原子一起形成羰基。 式XII之化合物揭示於ΕΡ 796846·Α1中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 XII之化合物： 4,6-雙-〇-氟苯基）-2-異丙基-3_[(1)_三氟甲基苯基）_(氟 基）-甲基]-5-(1-經基乙基）D(tn定； 2.4- 雙-(4-氟苯基）-6-異丙基_5-[4-(三氟甲基苯基）_氟 甲基]-3-羥基甲基）哦啶；及 2.4- 雙-(4-氟苯基）-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基） 乙烯基]-3-羥基甲基）口比啶。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XIII之化合物所組成，
Rxil
X
NH
X XIII-3
式 XIII -95- (90) (90)200307565 及其醫藥上可接受形式，其中
Rxin爲直鏈或支鏈Cm。烷基；直鏈或支鏈C2_1()烯基； 鹵化Ch4低級烷基；可被取代之Cno環烷基；可被取代之 C5-8環烯基；可被取代之Cno環院基Cl·1。院基；可被取代 之芳基；可被取代之芳烷基；或可被取代之具有1至3個氮 原子、氧原子或硫原子之5-或6-員雜環， ΧχΐΙΙ-1、ΧχΐΙΙ-2、ΧχΐΙΙ-3、ΧχΐΙΙ-4 可爲相同或不同且 分別爲氫原子；鹵素子；C 1 - 4低級院基；鹵化c 1 · 4低級院基 低級烷氧基；氰基；硝基；醯基；或芳基； Υχη!爲-C0-;或-S02-;及 ZXIII爲氫原子；或毓基保護基。 式XIII之化合物揭示於W0 9δ/3 5 93 7中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 XIII之化合物： N，N’-(二硫代二-2, 1-伸苯基）雙[2,2-二甲基-丙醯胺]; Ν,ίΓ-(二硫代二- 2，1-伸苯基）雙[1_甲基-環己烷羧醯胺 ]； Ν，Ν·-(二硫代二- 2,1-伸苯基）雙[1-(3-甲基丁基）-環戊 烷羧醯胺]; N，N -( —代_»-2，1-伸苯基）雙[ι·(3 -甲基丁基）-環己 烷羧醯胺]; N，N’-(二硫代二- 2,1-伸苯基）雙[1-(2-乙基丁基）-環己 烷羧醯胺]; -96- (91) 200307565 N,Nf-(二硫代二-2, 1-伸苯基）雙-三環[3.3. 1 .7]]癸烷- 1-羧醯胺； 硫代丙酸，2-甲基-，S-[2[[[l-(2-乙基丁基）環己基]羰 基]胺基]苯基]酯； 硫代丙酸，2,2-二甲基-，3-[2-[[[1-(2-乙基丁基）環己基 ]基]胺基]苯基]酯；及 硫代乙酸，S-[2-[[[ 1-(2-乙基丁基）環己基]羰基]胺基] 苯基]酯。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XIV之多環芳基及雜芳基三級-雜烷基胺類所組成， R, XIV-
R
R
^XIV
R XIV-5、 J, .K. XIV-1
Rv XIV-1 二CTXIV-7
Dxiv-i〈 ^D· R· xivy
- 2 R XIV-8 z xiv •R.
.勝-1 、[(CRXIV-3H)nXIV]—N XIV-15
R •xiv R. xiv-s •XIV-14 •D. <XIV-13_DXIV-4 XIV-3\ _R yuXIV-3 KXIV-10 J’ XIV-4 KXIV-2
R XIV-12 R,
XIV-LI
式XIV -97- (92) (92)200307565 及其醫藥上可接受形式，其中： nXIV爲選自1至5之整數； 係選自鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基烷基及鹵烯 氧基烷基； Χχιν 係選自 0、H、F、S、S(O)、ΝΗ、Ν(ΟΗ)、Ν(烷 基）及Ν(烷氧基）；
RxiV-16係選自氫基（hydrid〇)、院基、烯基、炔基、 芳基、芳院基、芳氧基焼基、院氧基院基、燃氧基院基、 烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷 基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷 基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵 烯基、鹵環烷基、_環烯基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷 基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基、全鹵 芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單烷酯 基烷基、單烷酯基、二烷酯基烷基、單羧醯胺基、單氰基 烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、醯基、芳醯基、雜 芳醯基、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦醯基烷基、三烷基甲 矽烷，及一種係選自共價單鍵之間隔和一種連接選自 R X I V · 4、R XI V · 8、R X I V _ 9和R XIV - 1 0之芳族取代基的鍵結點 之具有1至4個鄰接原子之間隔以形成具有5至i 〇個鄰 接成員之雜環基環，其先決條件爲當RXIV_2爲烷基及沒有 R XIV · 16，其中X爲Η或F時，間隔部份爲除共價單鍵之 外；
Dxiv.i、Dxiv.2、Jxiv-l、JxiV-2 及 KxIV-1 係獨立選自 -98- (93) (93)200307565 C、N、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之 Dxiv-l、Dxiv-2、Jxiv-l、ίχΐν·2 及 Κχΐν·1 爲一'共價鍵’不 超過一個之〇\1乂-1、〇\1乂-2、^1〃-1、^1¥-2及1^1乂-1爲〇 ，不超過一個之 Dxiv-l、Dxiv-2、Jxiv-l、JxiV-2 及 Κχιν-1 爲 S，Dxiv-l、Dxiv-2、Jxiv-l、JxiV-2 及 Κχιν-1 之一必須 爲一共價鍵，當二個 Dxiv-l、DxiV-2、Jxiv-l、JxiV-2 及 Κχιν·1 爲 o 及 s 時，及不超過四個 Dxiv-l、Dxiv-2、Jxiv-l 、JxiV-2 及 Κχΐν-l 爲 N;
Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、ίχΐν·4 及 Κχιν-2 係獨 JlL 選自 C、C(RXIV_3Q)、N、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超 過一* 個之 Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν·2 爲一共 價鍵，不超過一個之 Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν·2 爲 〇，不超過一個之 Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν·2 爲 S，Dxi ν·3、Dxi ν-4、Jxi V-3、Jxi V-4 及 Κχΐν-2 之一必須爲一共價鍵，當二個 Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、 JxiV-4及Κχιν-2爲Ο及S時’及不超過四個之Dxiv-3、
Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν·2 爲 N;
Rxiv-2係獨立選自氮基（hydrido)、經基、經基院基、 胺基、胺基烷基、烷胺基、二烷胺基、烷基、烯基、炔基 、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷 基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基 烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、鹵環 傭基、_院氧基、鹵院氧基院基、鹵燒氧基院基、鹵環院 -99- (94) 200307565 氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷 鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、 硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷酯基 基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基 磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基烷 基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、 基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺 亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺 基、環院基亞磺醯基院基、環院基磺醯 醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺 醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷 基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯 基、二烷氧基膦醯基、二芳烷氧基膦醯 基烷基及二芳烷氧基膦醯基烷基；
RxiV_2及RxiV-3 —起形成一種係選 間隔部分及具有1至6個鄰接原子之部 8個鄰接成員之環烷基、具有5至8個 及具有4至8個鄰接成員之雜環基；
Rxivo係選自氫基（hydrido)、經基 氧基、羥基烷基、胺基、烷胺基、二烷 (sulfhydryl)、醯基醯胺基、烷氧基、| 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳 烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基 基烷基、烷基磺醯基烷基、芳醯基、雜 基、全鹵芳基、全 雜芳基烷基、雜芳 烷基、二烷酯基烷 氰基烷基、烷基亞 基、烷基磺醯基烷 芳基亞磺醯基、芳 醯基烷基、芳烷基 醯基、環烷基磺醯 基院基、雑方基礦 醯基、雜芳基亞磺 基磺醯基烷基、羧 胺基烷基、芳烷酯 基、二烷氧基膦醯 自共價單鍵之直鏈 分以形成具有3至 鄰接成員之環烯基 、鹵基、氰基、芳 胺基、醯基、酼基 完硫基、方硫基、 氧基烷基、烷氧基 烷基、烷基亞磺醯 芳醯基、芳院硫基 -100- (95) (95)200307565 院基、雜芳院硫基院基、雜芳氧基烷基、烯氧基焼基、院 硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯 基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、 鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵 環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基 、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳硫基烷基、單烷酯基烷基、二烷酯基烷基、單氰基烷 基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳 烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基 磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳 基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基 亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基 、羧基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳 烷酯基、二烷氧基膦醯基、二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基 膦醯基烷基及二芳烷氧基膦醯基烷基； Υχΐν係選自共價單鍵、（C(RxiV-14)2)qXIV，其中qXIV 爲選自 1 和 2 之整數及（C(Rxiv-i4))gxiv-Wxiv-(C( Rxiv-14))pxiv，其中gXiv及ρχιν獨立選自0和1之整數；
Rxiv-14係獨立選自氫基（hydrido)、經基、鹵基、氰 基、芳氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基烷基、醯基 、方釀基、雜方釀基、雜方氧基院基、疏基（sulfhydryl) 、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、 -101 - (96) (96)200307565 炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基 、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基烷基、 雜芳烷氧基硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧 基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基 、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、 鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧 基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基 、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷酯基烷 基、二烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰 基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、 鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基 磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯 基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、雜芳基磺醯基烷基 、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯 基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯 基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷酯基、 羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯基、二烷氧基膦醯基、二 芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯 基烷基、一種選自連接至鍵結選自RxIV.9和RXIV.13之基 的點之具有3至6個原子鏈長部分以形成一種具有5至8 個鄰接成員之環烯基環及具有5至8個鄰接成員之雜環基 環之間隔，及一種選自連接至鍵結選自R XIV _ 4和R X i V _ 8之 基的點之具有2至5個原子鏈長部分以形成一種具有5至 -102- (97) (97)200307565 8個鄰接成員之雜環基環的間隔，其先決條件爲當 Y x! v 爲一共價鍵時，RxIVd4取代基不連接至YXIV;
RxiV-14及RxIV-14，當鍵結至不同原子時，一起形成 一種選自共價鍵、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自具有2 至5個原子鏈長之部分連接以形成一種具有5至8個鄰接 成員之飽和環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯基及具 有5至8個鄰接成員之雜環基環的間隔；
Rxiv-i4及Rxiv-m，當鍵結至相同原子時，一起形成 一種選自酮基、硫酮基、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自 具有3至7個原子鏈長部分連接以形成一種具有4至8個 鄰接成員之環烷基、具有4至8個鄰接成員之環烯基及具 有4至8個鄰接成員之雜環基環的間隔； WXIV 係選自 0、c(0)、C(S)、C(0)N(RXIV-14)、 C(S)N(Rxiv-i4) ' (Rxiv-i4)NC(0) ^ (RXIV-14)NC( S) ^ S > S(O) 、 S(0)2 、 S(0)2N(RxiV.i4) 、 （RXIV_14)NS(0)2 及 N(Rxiv_m)，其洗決條件爲RxIV-i4係選自除鹵基及氰基之 外； Ζχΐν係獨1選自共價卓鍵、（C(RxiV-15)2)qXIV’其中 qXIV 爲選自 1 和 2 之整數，（CH(RXIV_15))jxIV-W-(CH( Rxiv.i5))kxiv ’其中jxiv及kxIV獨立選自0和1之整數， 其先決條件爲當Z爲共價單鍵時，RXIV_15取代基不連接 至 z X I V ; rxiv_15，當 Ζχιν 爲（C(RXIV-15)2)qXIV 時，其中 9\1¥爲 選自1和2之整數，係獨立選自氫基（hydrido)、羥基、鹵 -103- (98) (98)200307565 基、氰基、芳氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基烷基 、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、酼基 (sulfhydryl)、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧 基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基 烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯 氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷 基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基 、鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯 氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷 基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷酯基 烷基、二烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基 氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基 、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳 基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺 醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基 烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞 磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞 磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷酯 基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯基、二烷氧基鱗醯基 、二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基 膦醯基烷基、一種選自連接至鍵結選自RxIV-4和RxIV_8之 基的點之具有3至6個原子鏈長部分以形成一種具有5至 -104- (99) (99)200307565 8個鄰接成員之環烯基環及一種具有5至8個鄰接成員之 雜環基環的環之間隔、及一種選自連接至鍵結選自Rxiv_9 和RxIV_13之基的點之具有2至5個原子鏈長部分以形成 一種具有5至8個鄰接成員之雜環基的間隔； RXIV-15及RxiV_15，當鍵結至不同原子時，一起形成 一種選自共價鍵、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自具有2 至5個原子鏈長之部分連接以形成一種具有5至8個鄰接 成員之飽和環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯基及具 有5至8個鄰接成員之雜環基環的間隔；
RxiV-15及RxiV-15，當鍵結至相同原子時，一起形成 一種選自酮基、硫酮基、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自 具有3至7個原子鏈長部分連接以形成一種具有4至8個 鄰接成員之環烷基、具有4至8個鄰接成員之環烯基及具 有4至8個鄰接成員之雜環基環的間隔；
Rxiv-i5，當 Ζχιν 爲（CH(RxIV_15))jXIV-W-(CH( RxiV-15))kXIV，其中jXIV及Kxiv爲獨立選自〇和1之整數 時，係獨立選自氫基（hy dr id 〇)、鹵基、氰基、芳氧基、羧 基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、羥基烷基、雜芳氧基烷基 、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、芳氧基院基、烷氧基院基、雜芳氧 基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基磺醯基烷 基、烷基亞磺醯基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫 基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環 烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷 -105- (100) (100)200307565 氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環 烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、 全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、 雜芳烷硫基烷基、單烷酯基烷基、二烷酯基烷基、單氰基 烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷 基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯 基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、 芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷 基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜 芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳 基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷 基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯 基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基烷基、一種 3¾自連接至鍵結選自Rxiv-4和Rxiv.8之基的點之具有3至 6個原子鏈的直鏈長部分以形成一種具有5至8個鄰接成 員之環烯基環及一種具有5至8個鄰接成員之雜環基環的 環之間隔、及一種選自連接至鍵結選自Rxiv_9和Rxiv_13 之基的點之具有2至5個原子鏈長的直鏈部分以形成一種 具有5至8個鄰接成員之雜環基的間隔；
RxiV-4 R X I V · 5、R X I V _ 6、R X I V · 7、R X I V 8、R X I V - 9、
Rxiv-io、RxIV_n、RXIV_12及Rxiv l3係獨立選自全鹵芳氧 基、烷醯基烷基、烷醯基烷氧基、烷醯氧基、·Ν_芳基—N_ 院胺基、雜環基烷氧基、雜環基硫基、羥基烷氧基、羧醯 胺基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烯氧基、芳烷醯 •106- (101) (101)200307565 基烷氧基、芳烯醯基烷氧基、烷基羧醯胺基、N -鹵烷基 羧醯胺基、N-環烷基羧醯胺基、1芳基羧醯胺基烷氧基、 環烷羰基、氰基烷氧基、雜環烷羰基、氫基（hydrido)、羧 基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷胺基、醯基烷基、醯 基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環氧基、芳烷基芳基、芳烷 基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全鹵芳烷基、芳烷基磺醯 基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯 基烷基、鹵環烷基、鹵環烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基 亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳 胺基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷基、鹵烷硫基 、院醯氧基、院氧基、院氧基院基、鹵院氧基院基、雜芳 烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷 氧基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環烷氧基、鹵環 烷氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷基、羥基、胺 基、硫基、硝基、低級烷胺基、烷硫基、烷硫基烷基、芳 胺基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基 、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基 、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基 烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷基亞磺醯基烷 基、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷胺基磺醯基、 釀胺基礦釀基、單焼基釀胺基礦釀基、—院基釀胺基礦 醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺 基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯 -107- (102) (102)200307565 基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基 、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵烷醯基、烷基、 儲基、快基、燦氧基、矯氧基院基、伸院一氧基、伸鹵院 二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、低級環烷基烷 基、低級環矯基院基、鹵基、鹵院基、鹵燒基、鹵院氧基 、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、 鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳 氧基烷基、飽和雜環基、部分飽和雜環基、雜芳基、雜芳 氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基 、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、芳醯胺 基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、芳烷酯基、羧醯 胺基、竣醯胺基院基、氰基、鹵院酯基、鱗釀基、鱗釀基 院基、二芳院氧基醯基及二芳院氧基膦醯基院基’其先 決條件爲有一至五個非-氫基（hydrido)環取代基Rxiv-4、 Rxiv.5、RxiV-6、RxiV-7 及 RxiV-8’ 有一至五個非-氫基 (hydrido)環取代基 Rxiv-9、Rxiv-io、Rxiv-ii、Rxiv-i2 及 RXIV13 存在，及 RxiV-4、Rxiv.5、RxiV-6、RxiV-7、RxiV-8 、Rxiv_9、RxiV-lG、Rxiv-ll、RxiV-12 及 RxiV-13 各獨立選 擇以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及 氧之二價性質；
RxiV-4 和 RxiV-5、RxiV-5 和 RxiV-6、RxiV-6 和 RxiV-7、 RxiV-7 和 RXIV-8、RxiV-8 和 RxiV，9、RxiV-9 和 RxiV-10、 RXIV.1Q 和 Rxiv-11、Rxiv-11 和 Rxiv-12、及 RXIV.12 和 rxiv-13獨立選擇以形成間隔對’其中間隔對一起形成具 -108- (103) (103)200307565 有3至6個鄰接原子之直鏈部份連接鍵結該間隔對成員之 點以形成一種選自具有5至8個鄰接成員之環烯基、具有 5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環、具有5至6個鄰 接成員之雜芳基環及芳基的環，其先決條件爲不超過一個 之包括間隔對 RxiV-4 和 RxiV-5、Rxiv_5 和 RxiV-6、RxiV-6 和RxIW7及RXIV.7和RXIV.8被同時使用及不超過一個之包 括間 對 RxiV-9 和 RxiV-lG、RxiV-lG 和 RxiV-11、RxiV-11 和 RxiV-12 及 Rxiv-12 和 RxiV-13 被同時使用；
RxiV-4 和 RxiV-9、RxiV-4 和 RxiV-13、RxiV-8 和 RxiV-9 及RxIV_8和RXIV^獨立選擇以形成一種間隔對，其中該間 隔對一起形成直鏈部份，其中該間隔部份形成一種選自具 有5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環及具有5至6個 鄰接成員之雜芳基環之環，其先決條件爲不超過一個間隔 對 RxiV-4 和 RxiV-9、RxiV.4 和 RxiV-13、RXIV-8 和 RXIV-9 及 RxiV-8和RxiV-13被同時使用0 式XIV之化合物揭示於WO 00/1 872 1中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 XIV化合物： 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）-苯基]曱基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基本氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氯乙氧基 )苯基]-甲基]胺基Pm—三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3 -環丙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基 -109 - (104) (104)200307565 )苯基]_曱基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-methlyl 苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3·(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]•甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-四氟基-乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2· 丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2 -匹I菊/ = 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四_乙氧 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； 3_[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1,2,2-四氟乙氧®) 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-t-丁基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； -110- (105) (105)200307565 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基） 苯基]-甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(1,1,2,2-四氟 乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲 基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(沐1二甲胺基）苯氧基]苯基几[3-(1，1，2,2-四 氟乙氧基）苯基]甲基]胺基三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲 氧基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3·(三氟 甲基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲 基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟 甲硫基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟 苯基]-曱氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[環己基甲 氧基]-苯基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吼啶氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-哦啶氧基）苯基][[3-(1,1,2,2-四 氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； -111 - (106) (106)200307565 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(l，l，2,2-四氟乙 氧基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(3-二截甲硫基）本氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-四赢 乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]，-三氟基-2 _丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基H[3_(五氟基ethy甲 基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； · 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1,1-三氟基·2_丙醇； 3·[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1，1-三氟基_2_丙醇； 3_[[3·(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[ [3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3 _(五氟乙基）苯基]甲 基]-胺基卜1，1，1-三氟基-2-丙醇； · 3_[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲基]胺 基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3 _[[3-(4-甲基苯氧基）苯基Π[3_(五氟乙基）苯基]甲基] 胺基]· 1，1，1 -三氟基-2 -丙醇； 3_[[3-(2-氟基-5_溴苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基] 甲基卜胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3_(4-氯基_3_乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； -112- (107) (107)200307565 3-[[3-[3·(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-(五氟 乙基）-苯基]甲基]胺基]-I，〗，〗·三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3·(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基·2_丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； · 3-[[3-(3-t-丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3_甲基苯氧基）苯基][[3-五氟基乙基）苯基]甲基 ]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[3_(五氟乙基）苯基]甲基]胺基]_ 1，1，1-三氟基-2-丙醇； · 3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3·[[[3_(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟曱氧基）苯 基]-甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯基]-甲氧基]苯基]胺基三氟基丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基苯基]甲 氧基]-苯基]胺基]-1,1，1-三氟基丙醇； -113- (108) (108)200307565 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基）苯 基]-甲氧基]苯基]胺基卜1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基]甲氧 基]-苯基]胺基]-1,1，1-三氟基丙醇； 3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基 ]-胺基三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-二氟甲氧基-4_吡啶氧基）苯基][[3-(五氟乙基 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-口比啶氧基）苯基][[3-(五氟乙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3_(五氟乙基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2_丙醇； 3·[[3-(4-氯基_3_三氟甲基苯氧基）苯基][[3气五氟乙基 )-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基·2·丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][㈠气七氟丙基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1,卜三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]甲 基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[；Μ七氟丙基）苯基] 甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； -114- (109) (109)200307565 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲 基]-胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基Π[3-(七氟丙基）苯基]甲基]胺 基]·1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-赢基-5_溴苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基]_ 甲基]胺基]-1，1，1-二氟< 基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）本基][[3-(七氣丙基）苯 基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1，1,252-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3_(七氟 丙基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基]胺基]·1，1，1·三氟基-2-丙醇； 隹 3-[[3-(3 -乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-t -丁基本氧基）苯基][[3_(七氣丙基）苯基]甲 基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基]甲基] 胺基]-1,1,卜三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1,1·三氟基-2-丙醇； -115- (110) (110)200307565 3-[[3_(本氧基）苯基][[3-(七氯丙基）苯基]甲基]胺基]- 三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(比1二甲胺基）苯氧基]苯基讨[3_(七氟丙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3_(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基）苯 基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基）苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； φ 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5_二甲基苯基]甲 氧基]-苯基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基）苯 基]-曱氧基]苯基]胺基pm•三氟基-2-丙醇； 3_[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基]甲氧 基]-苯基]胺基卜1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[[[3_(七氟丙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基]苯基 ]-胺基]·1，1，1-三氟基-2-丙醇； 鲁 3-[[3-(2-二氟甲氧基_4_吡啶氧基）苯基][[3-(七氟丙基 )苯基]-甲基]胺基卜〗，；!，〗_三氟基_2_丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基_4_[]比啶氧基）苯基][[3_(七氟丙基） 苯棊]-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3_(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基 ]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； -116- (111) (111)200307565 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基 )-苯基]-曱基]胺基]三氟基_2·丙醇； 3-[[3-( 3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）-苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基_5_(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； φ 3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2 _氟基- 5-(三氟甲基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； · 3-[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[2-氟基-5_(三氟基-甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[ [3-[3_(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）-苯基]-甲基]胺基]_1，1,1-三氟基-2-丙醇； -117- (112) (112)200307565 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2_氟基- 5-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基：1-1，1，1-三氟基-2-丙醇； h[[3-(3-t-丁基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； φ 3_[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基 ]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[2-氟基- 5-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧 基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]三氟基_2_丙醇； 鲁 3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟曱基 )-苯基]曱氧基]苯基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基 苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫 基苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[2-氟基·5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯 基]-甲氧基]苯基]胺基三氟基丙醇； -118- (113) (113)200307565 3-[[[2-氟基- 5- (三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧 基]-苯基]胺基]-1，1,1-三氟基丙醇； 3-[[3-(2-一氟甲氧基-4-口比啶氧基）苯基][[2 -氟基- 5- ( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-吼啶氧基）苯基][[2-氟基(三 贏甲基）-苯基]甲_]胺基]-1，1，1-三氟基·2_丙醇； 3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟基三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基]氟基- 5-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-( 三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3·三氟甲氧基苯氧基）苯基Π[2_氟基三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基） 苯基]•甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三赢甲基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3·[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[2_氟基_4_(三氯甲 基）苯基]-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三氟甲基）苯 基]_甲基]胺基]三氟基丙醇； 3·[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2_氟基_4_(三氟曱基）本基]_ 甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； -119- (114) (114)200307565 3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[2_氟基- 4-(三氟甲基）苯 基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟 甲基）-苯基]曱基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 鲁 3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基） 苯基;I-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2_氟基- 4-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-t-丁基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯 基]甲基]•胺基]三氟基-2-丙醇； Φ 3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三氟甲基）苯 基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基 ]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基三氟基-2-丙醇； -120- (115) (115)200307565 3-[[[2-氟基- 4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3·(三氟甲氧 基苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，卜三氟基-2-丙醇； 3·[[[2-氟基-4-(三氟曱基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基 )-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； 3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二甲基 苯基]•甲氧基]苯基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫 基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 鲁 3·[[ [2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[ [3,5-二氟苯 基；l·甲氧基]苯基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3_[[ [2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧 基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2 - 一甲氧基-4 -D比卩定氧基）苯基][[2 -氣基-4-( 二氟甲基）-苯基]甲基]胺基卜Hi—三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2-三氟甲基-4-口比啶氧基）苯基][[2-氟基-4-(三 氟甲基）·苯基]甲基]胺基]—m—三氟基_2_丙醇； 馨 3_[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2_氟基_4-(三氟甲 基）-苯基]甲基]胺基三氟基-2-丙醇； 3_[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[2_氟基_心（三氟 甲基）-苯基]甲基]胺基卜；[,；[,!_三氟基-2-丙醇；及 3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2_氟基-4_( 二氟基-甲基）苯基]甲基]胺基卜三氟基-2-丙醇· 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XV之N-脂族芳族三級雜烷基胺類所組成， -121 - (116)200307565 RX V-16 RXV-1
式XV 及其醫藥上可接受形式，其中： nxv爲選自1至2之整數； X V-3 8) vXV-
Axv 及 Qxv 係獨立選自-CH2(CHRxv.37 (CRxv-33RxV-34)uxv - Txv-(CRxV-35RxV-36)wxv_H，
-122- (117)200307565 AQ-1
AQ-2 々V-ll / RXV-31 一 -ir /
JXV-3~ 产XV_1/ \ XV-2
R. XV-13
其先決條件爲Αχν及Qxv之一必須爲AQ-1及Αχν及 Qxv 之一必須選自 AQ-2 及- CH2(RxV-37RxV-38)vXV-( CRxv-33RxV_34)xXV-Txv-(CRxV-35RxV-36)wXV-H ; τχν係選自單一共價鍵、ο、s、s(o)、s(o)2、 C(RxV-33) = C(Rxv_35)，及 C ;
Vxv爲選自0至1之整數，其先決條件爲當RvX-33、 -123- (118) (118)200307565
RxV-34、RxV-35及RxV_36任何之一爲芳基或雜芳基時，vXV 爲1 ; UXV及WXV爲獨立選自0至6之整數； Αχν-i 爲 C(Rxv.3〇);
Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 係獨立選自 C、 Ν、Ο、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之Dxv^ 、Dxv_2、Jxv-l、Jxv.2及Κχν-l爲一共價鍵，不超過一個 之 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、Jxv.2 及 Κχν-l 爲 〇，不超過一個 之 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 爲 s，Dxv-l、
Dxv-2、Jxv-l、JxV-2及Κχν-l之一必須爲一共價鍵，當二 個 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν_1 爲 〇 及 S，及不超 過四個 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 爲 Ν; Βχν- 1、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、JxV-3、JxV-4 及 Κχν·2 係獨立選自c、C(RXV_3())、N、0、S及一共價鍵，其先決 條件爲不超過 5 個之 Βχν-1、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、JxV-3 、JxV-4及Κχν_2爲一*共價鍵^不超過—個之Βχν-1、 Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、Jxv.3、JxV-4 及 Κχν-2 爲 〇，不超過 二個之 Βχν_1、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、Jxv.3、Jxv.4 及 Κχν-2 爲 s，不超過二個之 Βχν-1、Βχν-2 、Dxv-3 、
Dxv.4、JxV-3、JxV-4及Κχν-2同時爲ο及S，及不超過—. 個之 Βχν-1 ' Βχν_2、DxV-3、Dxv-4、JxV-3、JxV-4 及 Κχν·2 爲N; Βχν-l 及 Dxv-3、Dxv-3 及 JxV-3、】χν·3 及 Κχν·2、Κχν-2 及Jxv.4、ίχν·4及Dxv-4和Dxv-4及Βχν_2係獨立選擇以形 -124 - (119) (119)200307565 成環內間隔對，其中該間隔對選自c(Rxv-33) = C(Rxv·35)及 N = N，其先決條件爲AQ-2必須至少5個鄰接成員之環’ 其不超過二個該間隔對之基同時爲C(Rxv_33) = C(Rxv-35)& 不超過一個該間隔對之基可爲N = N ’除非其他間隔對不爲 C(Rxv_33) = C(Rxv_35)、〇、N 及 S,
Rxv-i選自齒院基及歯院執基甲基，
Rxv-2係選自氫基（hydrido)、芳基、烷基、烯基 '鹵 烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基 、全鹵芳氧基烷基及雜芳基；
Rxv-3係選自氫基（hydrido)、芳基、烷基、烯基、鹵 烷基及鹵烷氧基烷基； Υχν係選自共價單鍵、（CH2)q，其中q爲選自1至2 之整數，及（〇112)』-〇-((^2；^，其中】及1^係獨立選自0至 1之整數；
Zxv係選自共價單鍵、（CH2)q，其中q爲選自1至2 之整數，及（CH2)j-0-(CH2)k，其中j及k係獨立選自0至 1之整數；
RxV-4、RxV-8、Rxv_9及 Rxv-13係獨立選自氫基 (hydrido)、鹵基、鹵院基及院基；
Rxv-3G係選自氫基（hydrido)、院氧基、院氧基院基、 鹵基、鹵烷基、烷胺基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、烯 基、鹵烷氧基及鹵烷氧基烷基，其先決條件爲選擇Rxv-30 以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及氧 之二價性質； -125- (120) (120)200307565
Rxv.3〇，當鍵結至Αχν^時，一起形成環外直鏈間隔 ，其於連接 RxV-30 至一種選自 Rxv-IG、Rxv-ll、Rxv-12、 RxV-31及RxV-32之基的鍵結點之點連接Αχν-广碳’其中該 環外直鏈間隔係選自共價單鍵及具有1至6個鄰接原子之 間隔以形成一種選自具有3至1 0個鄰接成員之環烷基、 具有5至10個鄰接成員之環烯基及具有5至10個鄰接成 員之雜環基的環；
RxV.3Q，當鍵結至Αχν」時，一起形成環外直鏈間隔 ，其於連接Rxv_3〇至何一個選自取代基對Rxv-io和
Rx v - 11 、R X v -1 〇 和 Rx V - 3 1 ' Rxv-io 和 Rxv- 3 2 ' Rx V - 10 和 Rχ v - 1 2 、R X v · 1 1 和 Rx V - 3 1 N Rx V - 1 1 和 R X V - 3 2 ' Rx V- 11 和 Rx v - 12 、R X V _ 1 1 和 Rx V-3 2 Λ Rxv-31 和 Rxv-l: ί 及 Rxv- 3 2 和 Rx v - 12 之取代基對 的點連接 Axv.i-碳及其中 選擇該環 外 直 鏈間 隔 以形成二個 選自具有 3至10個鄰接 成員之環 院 基 > 且 /、 有 5至10個鄰接成員之環烯基、及具有5至10 個 鄰 接成 員 之雜環基的 環； RxV-4 λ RxV-5 、Rxv-6、 RXV-7、RxV-8、 Rx V - 9 Λ R XV -10 、R> ：V - 11' Rx V - 1 2 ' Rx V · 1 3 ' Rx ν·3 1、Rx ν-3 2、 Rx ν·3 3 ' Rx V - 3 4 、R X V - 3 5 和 R X V - 3 6 係 獨立選自氫基（hydrido)、 羧 基 、雜 芳 烷硫基、雜 芳烷氧基 、環院胺基、醯 基烷基、 醯 基 烷氧 基 、芳醯基烷 氧基、雜 環氧基、芳烷基 芳基、芳 院 基 、芳 烯 基、芳炔基 、雜環基 、全鹵芳烷基、 芳烷基磺 醯 基 、芳 院 基磺醯基烷 基、芳烷 基亞磺醯基、芳 院基亞磺 醯 基 烷基 鹵環烷基、 鹵環烯基 、環烷基亞磺醯 基、環烷 基 亞 -126- (121) (121)200307565 磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基院基、雜芳胺 基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷基、鹵烷硫基、 院醯氧基、院氧基、院氧基院基、鹵院氧基院基、雜方院 氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基院氧 基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環烷氧基、鹵環烷 氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷基、羥基、胺基 、硫基、硝基、低級院胺基、院硫基、院硫基院基、方胺 基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、 烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、 芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷 基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷基亞磺醯基烷基 、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷胺基磺醯基、醯 胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺醯 基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺基 磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯 基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基 、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵烷醯基、烷基、 烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、伸烷二氧基、伸鹵烷 二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、低級環烷基烷 基、低級環燦基院基、鹵基、_院基、鹵燒基、鹵院氧基 、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、 鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳 氧基烷基、飽和之雜環基、部分飽和之雜環基、雜芳基、 -127- (122) 200307565 雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基 烷基、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、烷 醯胺基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、芳烷酯基、 羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、鹵烷酯基、膦醯基、膦 醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基及二芳烷氧基膦醯基烷基， 其先決條件爲 RxV-4、RXV-5、RXV-6、RxV-7、RxV-8、RxV-9 、Rxv-10、Rxv-ll、Rxv-12、Rxv-13、Rxv-31、RxV-32、
RXV-3 3、RxV-3 4、RXV-3 5和RxV-3 6各自獨立選擇以保持碳之 四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及氧之二價性質 ，不超過三個之RXV.33及RXV-34取代基同時選自不爲氫 基（hydrido)及鹵基之基及不超過三個之Rxv_35及Rxv_36 取代基同時選自不爲氫基（hydri do)及鹵基之基；
RxV-9、Rx V- 1 0、Rx V- 1 1、Rx V-1 2、Rx V- 1 3、Rx V-3 1 及 RXV.32係獨立選自酮基，其先決條件爲 Βχν」、BXV-2、 DxV-3、DxV_4、JxV-3、JxV-4 及 Κχν·2 係獨立選自 C 及 S， 不超過二個 RxV-9、Rxv-io、Rxv-ll、Rxv-12、Rxv-13、 RXV-31 及 RxV-32 同時爲酮基’及 RxV-9、RxV-10、RxV-11、 RxV-12、Rxv-13、RxV-31及Rxv-32各自獨選擇以保持碳 之四價性質，氮之三價性質’硫之二價性質及氧之二價性 質；
RxV-4 和 RxV-5、RXV_5 和 RXV-6、RXV-6 和 Rxv_7、
Rxv-7 和 RxV-8、Rxv-9 和 Rxv-10、rxv-i。和 Rxv.ii、Rxv-ii 和 Rxv-31、Rxv-3i 和 Rxv·32、Rxv·32 和 Rxv·12 及 Rxv·12 和 R X V · 1 3係獨立選擇以形成間隔對’其中間隔對一起形成具 -128- (123) (123)200307565 有3至6個鄰接原子之直鏈部份連接鍵結該間隔對成員之 點以形成一種選自具有5至8個鄰接成員之環烯基、具有 5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環、具有5至6個鄰 接成員之雜芳基環及芳基的環，其先決條件爲不超過一個 之包括間隔對 RxiV-4 和 RxiV-5、RxiV-5 和 RxiV-6、RxiV-6 和RxiV.7及RxiV-7和RxiV-8被同時使用及不超過一個之包 括間隔對 R X I V · 9 和 R X I V - 1 0、R X I v · 1。和 R X I V - 1 1、R X I V _ 1 1 和 RxiV-31、Rxv-31 和 RxV-32、Κχν·32 和 RxV-12 及 Κχν·12 和 R X V - 1 3被同時使用；
RxV-9 和 Rxv.ll、RxV-9 和 Rxv-12、RxV-9 和 RxV-13、 RXV-9 和 Rxv-31、 RxV-9 和 Rx v- 32、RxV-10 和 Rxv-l 1、 Rx V - 1 0 和 Rx V - 1 3 Λ Rx v-1 0和 Rxv-3i、Rxv-io 和 Rx V - 3 2 Λ Rx V - 1 1 和 Rxv-12 ' Rx v-1 1和 Rx V - 1 3 ' Rx V- 1 1 和 Rx V-3 2 ' Rxv-12 和 Rxv-31 ' Rxv-12 和R XV-32、Rxv-13 和 R XV-31 ' 及 RXV-13和RXV_32獨立選擇以形成一種間隔對，其中該間隔 對一起形成直鏈間隔部份，該間隔部份係選自共價單鍵及 一種具有1至3個鄰接原子之部份以形成一種選自具有3 至8個鄰接成員之環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯 基、具有5至8個鄰接成員之雜環基、具有5至8個鄰接 成員之部分飽和雜環基，其先決條件爲不超過一個間隔對 之基被同時使用； Κχν·37及Rxv-38係獨立選自氣基（hydrido)、院氧基、 烷氧基烷基、羥基、胺基、硫基、鹵基、鹵烷基、烷胺基 、院硫基、院硫基院基、氰基、院基、纟希基、鹵院氧基及 -129- (124) (124)200307565 鹵烷氧基烷基° 式XV之化合物揭示於WO 00/18723中，其全部揭示 以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 XV之化合物： 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基 ]-1，1，卜三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4_氯基-3-乙基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基 ]-1，1，1 -三氟基-2 -丙醇； 3-[[3-(4-氯基_3_乙基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基 ]-1，1，1-三氟基-2·丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-三氟曱基）環己 基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-五氟基乙基）環 己基-曱基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3_[ [3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3_三氟甲氧基）環 己基-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氯基_3_乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 乙與基）¾:己基甲基]胺基]-1，1，1-二氣基-2-丙酉学； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基 ]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基 ]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3_三氟甲氧基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基 -130- (125) (125)200307565 卜1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己 基-甲基]胺基三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基]](3-五氟基乙基）環 己基-甲基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3·三氟甲氧基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環 己基-甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）環己基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基](環己基甲基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基](環戊基甲基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3 -異丙基苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基-甲 基]胺基]二赢基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-五氟基乙基）環己基-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基-甲基]胺基]·1，1，1·三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][3-(1，1,2,2-四氟乙氧基） 環己基-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]- -131 - (126) (126)200307565 1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]-1，1，1-三氟基-2·丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己基-甲 基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3-五氟基乙基）環己基-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3·[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][(3-三氟曱氧基）環己基-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3·[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][3-(1,1,2,2-四氟乙氧基） 環己基-甲基]胺基]三氟基_2·丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基](環己基甲基）胺基]-1，1，1-三 氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基](環戊基甲基）胺基]-1，1，1-三 氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基](環丙基甲基）胺基]-1，1，1-三 氣基-2 -丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][(3-三氟曱基）環己，基-甲基] 胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][(3-五氟基乙基）環己基-甲基 ]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環己基-甲基 -132- (127) (127)200307565 ]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基）環 己基-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基]苯基](環己基甲基）胺 基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基）苯基](環戊基甲基）胺 基]-1，1,1-二赢基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基）苯基](環丙基甲基]胺 基]-1,1,1-二氣基-2-丙醇； 3_[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基）苯基][(3-三氟甲基）環 己基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基）苯基][(3-五氟基乙基） 環己基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基]苯基][(3-三氟甲氧基） 環己基-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲氧基苯甲氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）-環己基甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3_[[3-(3-三氟曱基苯甲氧基）苯基](環己基甲基）胺基 ]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基](環戊基甲基）胺基 ]-1,1,1·三氟基-2-丙醇； 3-[[ 3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基](環丙基甲基）胺基 ]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基][(3-三氟甲基）環己 -133- (128) (128)200307565 基-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基][(3-五氟基乙基）環 己基-曱基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基][(3-三氟甲氧基）環 己基-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[3-(3-三氟甲基苯甲氧基）苯基][3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）環己基-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[ (3-三氟甲基）苯基]甲基](環己基）胺基]·三 氟基-2-丙醇； 3-[[[ (3-五氟乙基）苯基]甲基](環己基）胺基]-三 氟基-2-丙醇； 3-[[[ (3-三氟甲氧基）苯基]甲基](環己基）胺基pm — 三氟基-2 -丙醇； 3-[[[3-(1，152,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](環己基）胺基 ]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[ [(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](4-甲基環己基）胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟基乙基）苯基]甲基](4-曱基環己基）胺基]-1，1，1-三氟基_2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](I甲基環己基）胺基]-1,1，1-三氟基_2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](4-甲基環己基 )胺基]-1，1，1 -三氟基-2 -丙醇； 3_[[[(3_三氟甲基]苯基]甲基](3_三氟甲基環己基）胺 -134- (129) (129)200307565 基]-1,1，1-二赢基-2-丙酉学； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基）胺 基]-1，1，1-二氯基-2-丙酉字； 3-[[[( 3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3-三氟甲基環己基） 胺基]-1，1，卜三氟基·2_丙醇； 3-[[[3-1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](3 -三氟甲基環 己基）胺基]-1，1,卜三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]曱基][3-(4-氯基_3_乙基苯氧 基）環己基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3_[[[(3·五氟基乙基）苯基]甲基][3_(4_氯基-3_乙基苯 氧基）環己基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇；3-[[[(3-三氟甲 氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）環己基]胺基 三氟基-2-丙醇； 3_[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）-環己基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基]苯基]甲基](3_苯氧基環己基）胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3_[[[(3-五氟基乙基）苯基]甲基](3-苯氧基環己基）胺 基]三氟基-2-丙醇； 3-[[ [(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3-苯氧基環己基）胺 基]-1,1，1-三氟基-2_丙醇； 3-[[[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](3 -苯氧基環己 基）胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3_[[ [(3-三氟甲基）苯基]甲基](3-異丙氧基環己基）胺 -135- (130) (130)200307565 基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基](3-異丙氧基環己基）胺 基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基](3_異丙氧基環己基） 胺基]-1,1，1-二赢基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](3-異丙氧基環 己基）-胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基](3-環戊氧基環己基]胺 基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟基乙基]苯基]甲基](3-環戊氧基環己基） 胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3·三氟甲氧基）苯基]甲基](3-環戊氧基環己基） 胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基](3-環戊氧基環 己基）-胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）吼啶-6-基]甲基](3-異丙氧基環己基 )胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）喵啶-6-基]甲基](3-環戊氧基環己基 )-胺基]-1,1，1-二氣基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）哦啶-6-基]甲基](3-苯氧基環己基） 胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）吼啶-6-基]甲基](3-三氟甲基環己基 )胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）吼啶-6-基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基 -136- (131) (131)200307565 苯氧基）環己基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）吼啶-6-基]甲基][3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）環己基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(2-三氟甲基）吼啶-6-基]甲基](3-五氟基乙基環己 基）-胺基三氟基-2-丙醇； 3 _ [[[(2-三氟曱基）吼啶-6-基]甲基](3-三氟甲氧基環己 基）-胺基]-1,1，1-二氟/基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧 基）丙基]-胺基;1-1，1，1_三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧 基）丙基]-胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟曱氧基）苯基]曱基][3-(4-氯基-3-乙基苯 氧基）丙基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）-丙基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3_[[[(3_三氟甲基）苯基]甲基][3-(4-氯基_3-乙基苯氧 基）-2,2，-二-氟丙基]胺基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧 基）-2,2-二-氟丙基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯 氧基）-2,2，-二-氟丙基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-(1，1，2,2·四氟乙氧基）苯基]甲基][3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）-2,2,-二氟丙基]胺基]-l,l，l-三氟基-2-丙醇； 3_[[[(3_三氟甲基）苯基]甲基][3-(異丙氧基）丙基]胺基 -137- (132) 200307565 三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-五氟乙基）苯基]甲基][3-(異丙氧基）丙基]胺基 ]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； 3-[[[(3-三氟甲氧基）苯基]甲基][3-(異丙氧基）丙基]胺 基]三氟基-2-丙醇； 3-[[[3-1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]]3-(異丙氧基） 丙基]胺基]_1,1，卜三氟基-2-丙醇；及3-[[[3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]甲基][3-(苯氧基）丙基]胺基]-1，1，1-三氟基- 2 -丙醇。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XVI化合物之（R)-掌性鹵化之1-取代胺基-(n + 1)-烷醇類所 組成， ΛΧΥΙ-6 、XVI-5、 .Κ JXVI-1 XVI-1 • R, XVI-7 XVI-2 D. XVI-1
D XVI-2 \χνι-] \χν工一4
Rv
X
XVI 'XVI-15、 R. —一 XVI-1 J RXVI-： (CH)
XVI-8 XVI ^χνΐ-θ /Rxvi-io XVI-3 KXVI-2~-R
Zvut Ry
-N ^XVIT3· X •xvi ：Jv R.
R 、XVI-14 // XVI-11 XVI-3 DXVI-4 JXVI-4 'XVI-13
R XVI-12
式XVI 及其醫藥上可接受形式，其中： -138- (133) (133)200307565 nxvI爲1至4之整數；
Xxvi爲氧基；
Rxvi-i係選自鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基甲基及鹵烯 氧基甲基，其先決條件爲Rxm具有 高級 Cahn-Ingold-Prelog 立體化學系統 ranking than
Rxvi-2 及（CHRxvi-3)n-N(AXvi)Qxvi 二者，其中 Αχνι 爲式 XVI-(II)及 Q 爲式 xvi_(iii);
χνι-π RXVI-i6係選自氫基（hydrido)、烷基、醯基、芳醯基 、雜芳醯基、三烷基甲矽烷及一種係選自共價單鍵之間隔 及一種選自具有1至4個原子鏈長之連接至鍵結任何選自 RxVI.4、Rxvi-8、RXVI-9及RxVI-13的芳族取代基之點的直 鏈間隔部分以形成具有5至1 0個鄰接成員之雜環基；
Dxvi-l、Dxvi_2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ-l 係獨 ΑΔ 選自 C、Ν、〇、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之
Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ_1 爲 共{貝鍵’不 超過一'個之〇\乂1-1、〇\11-2、了\乂1-1、*^^1-2及1^乂1-1爲〇 -139- (134) (134)200307565 ’不超過 一個之 Dxvi-l、Dxvi-2、J X v I - 1 JxVI-2 及 K X v I - 1 爲 S，Dxvi-i、Dxvi-2、Jxvi-i、Jxvi-2 及 Κχνι·ι 之 一* 必須 爲一共價鍵，當二個 Dxvi-i、Dxvi-2、Jxvi-i、Jxvi-2 及 ^…^爲O及S時，及不超過四個Dxvi-i、DXVI_2、Jxvi-i 、JxVI-2 及 Κχνΐ·1 爲 N;
Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ-2 係獨 13¾ 自 C、Ν、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個爲共 價鍵，不超過一個之 Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ_2 爲 0，不超過一個之 Dxvi-3、Dxvi.4、JXVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ·2 爲 S，不超過二個之 Dxvi.3、Dxvi，4、JXVI-3、 JxVI-4 及 Κχνι·2 爲 〇 及 S， Dxvi-3、Dxvi-4、JXVI-3、 JXVM及KXVI_2之一個必須爲共價鍵，當二個之DXVI-3、
Dxvi-4、JXVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ-2 爲 〇 及 S 時’及不超過四 個之 Dxvi-3、Dxvi-4、JXVI-3、JXVI-4 及 Κχνΐ·2 爲 N;
Rxvw係選自氫基（hydrido)、芳基、芳烷基、烷基、 矯基、嫌氧基院基、鹵院基、鹵燃基、鹵環院基、鹵院氧 基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷 氧基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜 芳基、二氰基烷基及烷酯基氰基烷基，其條件爲RXVI_2具 有低級 Cahn-Ingold-Prolog 系統 ranking than Rxvi-i 及 (CHRxvi-3)n-N(Axvi)QxVI 二者；
Rxvi-3係選自氫基（hydrido)、經基、氰基、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧基、烷基 '烯基、烷氧基烷基、雜芳基 、烯氧基院基、鹵院基、鹵嫌基、鹵院氧基、鹵院氧基院 -140- (135) (135)200307565 基、鹵烯氧基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、羧醯胺及 羧醯胺基院基，其條件爲（CHRXVI_3)n-N(AXVI)QXVI具有低 級 Cahn-Ingold-Prolog 系統 ranking than RxVI_i 及 (CHRXVI_3)n-N(AxVI)QXVi 二者及高級 Cahn-Ingold-Prolog 系統 ranking than Rxνι-2 ；
Yxv!係選自共價單鍵、（C(RXVI_14)2)q，其中q爲選自 1 至 2 之整數，及（CH(RXVI_14))g-WXVI_(CH(RXVI-14))p，其 中g及P獨立選自0和1之整數；
RxVI.m係選自氫基（hydrido)、羥基、氰基、羥基烷 基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵 烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基 、單烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基 烷基、烷酯基、羧醯胺及羧醯胺基烷基； ZXVI係選自共價單鍵、（C(RXVI_15)2)q，其中q爲選自 1 和 2 之整數，及（CH(Rxvi-i5))j-Wxvi-(CH(Rxvi-i5))k’ 其 中j及k爲獨立選自0和1之整數； WXVI 係選自 0、c(o)、C(S)、c(o)n(rxvi_14)、 C(S)N(Rxvi-i4)、（Rxvi-i4)NC(0)、（Rxvi-i4)NC(S)、S、 S(O) 、 S(0)2 、 S(0)2N(Rxvi-14)、（Rxvi-i4)NS(0)2 及 N(Rxvi_14)，其先決條件爲Rxvi-14不爲氰基；
Rxvi-u係選自氫基（hydrido)、氰基、羥基烷基、醯 基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、 鹵烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、單烷 酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、 -141 - (136) (136)200307565 烷酯基、羧醯胺及羧醯胺基烷基；
RxVI-4 、 RxVI-5 、 RxVI-6 、 RxVI-7 、 RxVI-8 、 RXVI-9 、
RxVI-10、RxVI-11、RxVI-12 及 RxVI-13 係獨係 5¾ 自氣基 (hydrido)、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷胺基、 醯基院基、醯基院氧基、芳醯基院氧基、雜環氧基、芳焼 基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全鹵芳烷基 、芳烷基磺醯基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、 芳烷基亞磺醯基烷基、鹵環烷基、鹵環烯基、環烷基亞磺 醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯 基烷基、雜芳胺基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷 基、鹵烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧 基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷 基、環烷基烷氧基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環 烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷 基、經基、胺基、硫基、硝基、低級院胺基、院硫基、院 硫基烷基、芳胺基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜 芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基 亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、 雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷 基亞磺醯基烷基、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷 胺基磺醯基、醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二 烷基醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基 、二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基 、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯 -142- (137) (137)200307565 基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、 烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵 烷醯基、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、伸烷 二氧基、伸鹵烷二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基 、低級環烷基烷基、低級環烯基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、鹵烷氧基、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、 羥基雜芳烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基 、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環基、部分飽和雜環基 、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基 烯基、羧基烷基、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰 醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、 芳烷酯基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、鹵烷酯基、 膦醯基、膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基及二芳烷氧基膦 醯基院基，其先決條件爲RxVI-4、RxVI-5、RxVI.6、RXVI-7 、RxVI-8、RxVI-9、Rxvi-10、Rxvi-ll、Rxvi-12 和 Rxvi-13 獨 立選擇以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性 質及氧之二價性質；
RxVI-4 和 Rxvi-5、RxVI-5 和 RxVI-6、RxVI-6 和 R X V I - 7、 RxVI-7 和 RxVI-8、RxVI-9 和 RxVI-1。、RxVI-1。和 RxVI-11、
RxVI-11和Rxvi-12及RxVI-12和RxVI-13獨立選擇以形成間 隔對，其中間隔對一起形成具有3至6個鄰接原子之直鏈 部份連接鍵結該間隔對成員之點以形成一種選自具有5至 8個鄰接成員之環烯基、具有5至8個鄰接成員之部分飽 和雜環基環、具有5至6個鄰接成員之雜芳基及芳基的環 -143- (138) (138)200307565 ，其先決條件爲不超過一個包括間隔對RXVI_4和RxVi-5、 RxVI-5 和 RXVI-6、RxVI-6 和 RxVI-7 ' 及 RxVI-7 和 RxVI-8 之 基被同時使用及不超過一個Rxvi·9和Rxvi-iQ、Rxvi-io和 RxVI-ll、RxVI-ll 和 Κχνΐ·12 及 RxVI-12 和 Rxvi.13 之基可被 同時使用；
RxVI-4 和 RxVI-9、RXVI-4 和 RxVI-13、RxVI-8 和 RxVI-9 、R χ V I - 8和R X V I · 1 3係獨選擇以形成一*種間隔對’其中 該間隔對一起形成直鏈部分，其中該直鏈部分形成包括一 種具有5至8個鄰接成員之雜環基環及具有5至6個鄰接 成員之雜芳基的環，其先決條件爲不超過一個包括該等間 _對 RxVI-4 和 RxVI-9、RxVI-4 和 Rxvi-13、RxVI-8 和 RxVI-9 、RxVI-8和RxVI-13之基被同時使用。 式XVI之化合物揭示於WO 00/1 8724中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 在一較佳具體實施例中，CETP抑制劑係選自下列式 XVI之化合物： (2以）-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(1，1,2,2· 四氟乙氧基）苯基]曱基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1,1_三氟基-2-丙醇； (2以）-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(1,1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四 氟乙氧基）苯基]-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； -144- (139) (139)200307565 (2R)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(l,l，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2尺）-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2幻-3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基；|[[3-(1,1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2 -氟基-5-溴苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2 -四 氟乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2_ 四氟乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2幻-3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3_ (151，2,2-四氟基-乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2_ 丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-四 氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟 乙氧基）苯基]-甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-曱基]胺基]-1，1，1-三氟基-2_丙醇； (211)-3-[[3-(3-卜丁基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇： (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙 氧基）苯基卜甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基 Π[3-(1，1，2,2- -145- (140) (140)200307565 四氟基-基-乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯 基]甲基]胺基]-1,1,1-二氣基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(1，1，2,2-四氟基-基-乙氧基）苯基]甲基]胺基]-1，1，卜三氟 基-2-丙醇； (2&)-3-[[[3-(1，1，2,2，-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-( 三氟甲氧基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1,1-三氟基_2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-( 三氟基-甲基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙 醇； (2^〇-3-[[[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基几3-[[3,5- 二甲基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[[3-( 三氟甲硫基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙 醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基 Π3-[[3,5- 二氟苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(l，l，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基][3-[環己 基甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吡啶氧基）苯基][[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基）-苯基]曱基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙 醇； -146- (141) (141)200307565 (2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-吡啶氧基）苯基][[3-(1，1,2,2-四氟乙氧基）·苯基]甲基]胺基]-ΐ，ι，ι_三氟基-2 -丙 醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基Π[3_(1，1，2,2_ 四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[ [[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3 四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基·2 -丙 醇； (211)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基几[3-(五氟乙基 )苯基]-曱基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2化）-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]甲基]-胺基]-1,1,1-三氟基-2·丙醇； (2化）-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯 基]甲基]-胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基Π[3-(五氟乙基） 苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]甲基]-胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2汉）-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基]甲 基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2以）-3-[[3_(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； -147- (142) (142)200307565 (2化）-3-[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基；|[[3-(五氟乙基） 苯基]曱基]-胺基]三氟基丙醇； (2幻-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙 基）苯基]甲基]•胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(l,l，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-( 五氟乙基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氛乙基）苯氧基]苯基][[3-(五氣乙基） 苯基]-甲基]胺基]-i，M-三氟基_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3·(五氟乙基）苯 基]甲基]-胺基]-三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(五氯乙基）本基] 甲基]胺基三氟基-2-丙醇； (2幻-3-[[3-(3-1-丁基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基 ]甲基]胺基]-l，l，l-三氟基丙醇； (2化）-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3-(五氟乙基）苯基] 甲基]胺基]_1，1，1-三氟基-2·丙醇； (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[3-(五氟乙 基）苯基]-甲基]胺基三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3 (五氟乙基）苯基]甲基]胺 基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N，N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(五氟 乙基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3_(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲氧基 )苯基]-甲氧基]苯基]胺基三氟基-2_丙醇； -148- (143) (143)200307565 (2R)-3-[[[3·(五赢乙基）苯基]甲基][3-[[3-(二氟曱基）-苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基Π3-[[3,5-二甲基苯 基]甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基_2·丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]曱基][3-[[3-(三氟曱硫基 )苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基_2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基] 甲氧基]-苯基]胺基]-1，1，卜三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(五氟乙基）苯基]甲基][3-[環己基甲氧基] 苯基]-胺基卜1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-口比啶氧基）苯基Π[3_(五 氟乙基）苯基卜甲基]胺基hi，1，1·三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-三氟甲基_4-吼啶氧基）苯基][[3-(五氟 乙基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，卜三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[3·(五氟乙基 )苯基]-甲基]胺基]-131，卜三氟基-2_丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(五氟乙 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1,1-三贏基_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-H氟甲基苯氧基）苯基][[3-(五 氟乙基）-苯基]甲基]胺基]-I，1，1-三氟基-2-丙醇； (2尺）-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基 )苯基]-甲基]胺基]-1，1，卜三氟基丙醇； (2R)-3-[[3_(3-異丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (144) (144)200307565 (2R)-3-[[3_(3_環丙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]甲基]-胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基Π[3-(七氟丙基） 苯基]甲基卜胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基 ]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (21〇-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基；|[[3-(七氟丙基）苯基]甲 基]胺基]三氟基-2-丙醇； φ (2以）-3-[[3-(4-甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1，-三氟基-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[3·(七氟丙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[ [3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][(3-(七氟丙 基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2以-3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[3-( 七氟丙基）-苯基]甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； 修 (2幻-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙基） 苯基]-甲基]胺基]-1，1，1·三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯 基]甲基]-胺基]-1，1 , 1 -三氟基-2 -丙醇； (211)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基] 甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-t-丁基苯氧基）苯基][[3-(七氟丙基）苯基 ]甲基]胺基]-1，1，卜三氟基-2-丙醇； -150- (145) (145)200307565 (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[3_(七氟丙基）苯基] 甲基]胺基]-1，1，1-二氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基；^[3-(七氟丙 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[3-(七氟(丙基）苯基]甲基] 胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(N,N-二甲胺基）苯氧基]苯基][[3-(七氟 丙基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； φ (2R)-3-[[ [3-(七氟丙基）苯基]甲基]三氟曱氧基 )苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲基） 苯基]_甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基Π3-[[3,5-二甲基苯 基]曱氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3-(三氟甲硫基 )苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 鲁 (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3-[[3,5-二氟苯基] 曱氧基]-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； (2R)-3-[[[3-(七氟丙基）苯基]甲基][3_[環己基曱氧基] 苯基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-吼啶氧基）苯基][[3-(七 氟丙基）苯基]-甲基]胺基]-1,1，卜三氟基_2·丙醇； (2R)-3-[[3-(2-三氟甲基-4-口比啶氧基）苯基][[3-（七氟 丙基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； -151 - (146) (146)200307565 ^”。-[[、（:^二氟甲氧基苯氧基丨苯基^㈠气七氟丙基 )苯基]-甲基]胺基]-1，I，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[3-(七氟丙 基）苯基]-甲基]胺基]_；1，1，1-三氟基_2_丙醇； (211)-3-[[3-(4-氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[3-(七 氟丙基）-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)_3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2_氟基-5-(三氟 甲基）苯基:l·甲基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-環丙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三戴 甲基）苯基]-甲基]胺基]·1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三 氟甲基）苯基]-甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[(3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）苯基]-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2-氟基三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基]·1，1，1-三氟基-3-丙醇； (2R)-3-[[3-(4 -甲基苯氧基）苯基][[2_氟基-5-(三氟甲 基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[2_氟基_5-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-I，〗，〗 —三贏基-2 —丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2·氟基- 5-( 二氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-Hb三氟基丙醇； -152- (147) (147)200307565 (211)-3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[2- 氟基- 5-(三氟基—甲基）苯基]甲基]胺基]三氟基-2_丙 醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基- 5-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1，1-三氟基_2_丙醇； (211)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟 甲基）苯基]-曱基]胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[ [3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）苯基]甲基卜胺基]-1，1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3 _t-丁基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-甲基苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲 基）苯基]甲基]_胺基]-1，〗，；[-三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟基-5-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2化）-3-[[3-[3-(沐1二甲胺基，苯氧基]苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟甲氧基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基_3_丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟甲基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-5·(三氟甲基）苯基]曱基][3-[[3,5-二 -153- (148) (148)200307565 甲基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[[2-氟基-5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟甲硫基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1, 1，卜三氟基-2·丙醇 (2R)-3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二 氟苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基- 5-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[環己基 甲氧基1-苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 隹 (2R)-3-[[3-(2-二氟甲氧基-4-口比啶氧基）苯基][[2-氟 基- 5-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2尺）-3-[[3-(2-三氟甲基-4-口比啶氧基）苯基][[2-氟基-5-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟基-5-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2尺）-3-[[[3-(3-三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[2_氟基_5_( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； 鲁 (2R)-3-[[3-(4_氯基_3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2_氟 基- 5- (三氟基-甲基）苯基]甲基]胺基]_ι，ι，ι_三氟基-2 -丙醇 ， (2R)-3-[[3-(3-三氟甲氧基苯氧基）苯基][[2-氟基_4-( 三氟甲基）_苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-異丙基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟 甲基）苯基]-甲基]胺基]1-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3_[[3-(3_環丙基苯氧基）苯基][[2_氟基-4-(三氟 -154- (149) (149)200307565 甲基）苯基]-甲基]胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-(2-夫喃基）苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三 氟甲基）苯基]-甲基]胺基]-1，1，1_三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2,3-二氯苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 基）苯基]-甲基]胺基]-1,1,1-三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氟苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三氟甲基） 苯基]-甲基]胺基：三氟基_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(4 -甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 基）苯基卜甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-氟基-5-溴苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-( 三氟甲基）-苯基]曱基]胺基]-1，1，1-三氟基丙醇； (2：^)-3-[[3-[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯氧基]苯基][[2-氟基- 4-(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-[3-(五氟乙基）苯氧基]苯基][[2-氟基- 4-(三 氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(3,5-二甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟 甲基）苯基]-甲基]胺基1-1, I，N三氟基_2_丙醇； (2R)-3-[[3-(3-乙基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 基）苯基]甲基]-胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-t· 丁基苯氧基）苯基][[2-氟基- 4-(三氟甲 基）苯基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3 -甲基苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲 -155- (150) (150)200307565 基）苯基]甲基]-胺基]三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基）苯基][[2-氟基-4-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(苯氧基）苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基] 甲基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (211)-3-[[3-[3-(凡1二甲胺基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基_2_丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟甲氧基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1,1,1-三氟基-2-丙醇； (3R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟甲基）苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1,1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3,5-二 甲基苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氣基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基- 4-(三氟甲基）苯基]甲基][3-[[3-(三 氟ί甲硫基）-苯基]甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟<基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟甲基）苯基]甲基;|[3_[[3,5_二 氟苯基]-甲氧基]苯基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[2-氟基-4-(三氟曱基）苯基]甲基][3_[環己基 甲氧基]-苯基]胺基三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(2-一氟甲氧基-4-D比口定氧基）苯基][[2_氟 基-4-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-^，丨-三氟基丙醇； (2R)-3-[[3-(2-二氟甲基- 4-D比啶氧基）苯基][[2_氟基_4-(三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[3-(3-二氟甲氧基苯氧基）苯基]氟基 -156- (151) (151)200307565 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇； (2R)-3-[[[3-(3·三氟甲硫基）苯氧基]苯基][[2-氟基-4-( 三氟甲基）-苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇；及 (2R)-3-[[3-(4_氯基-3-三氟甲基苯氧基）苯基][[2·氟 基_4_(三氟甲基）苯基]甲基]胺基]-1，1，1-三氟基-2-丙醇。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XVII化合物之喹啉類所組成，
式 XVII 及其醫藥上可接受形式，其中： Αχνιι表示包含6至10個碳原子之芳基，其任意被至 高五個相同或不同之於鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三 氟甲氧基或各具有至高7個碳原子之直鏈或支鏈烷基、醯 基、羥基院基或烷氧基形式，或於根據式_Nrxvii_4Rxvii_5 的形式之取代基取代，其中
Rxvil·4及Rxvii·5爲相同或不同且表示氫、苯基或具 有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，
Dxvn表示包含6至1〇個碳原子之芳基，其任意苯基 、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基、或根據下式之基 -157- (152) (152)200307565 取代，
或
RxVIMO ~ΤχνίΙ Vxvi|—ΧχνίΙ- 其中
RxVII-6、RxVII-7、Rxvil-10彼此獨立地表示包含3至6 個碳原子之環烷基，或具有6至10個碳原子之芳基或， 任意地苯並-稠合之具有至高4個選自s、N及/或Ο系列 之雜原子的飽和或不飽和之5-至7-員單-，二-或三環雜環 ，其中該等環任意地，在含氮環之情中也經由氮官能，被 至高五個於鹵素、三贏甲基、硝基、經基、氰基、竣基、 三氟甲氧基、各包含至高6個碳原子直鏈或支鏈醯基、烷 基' 烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，各包含6 至1〇個碳原子的芳基或三氟甲基-取代之芳基、或任意地 苯並-稠合之包含至高3個選自S、N及/或0系列之雜原 子的飽和或不飽和芳族5-至7-員雜環，及/或於根據式-ORxVII-ll、-SRxviI-12、-S〇2RxVII-13 或-NRxviI-14RxVII-15 的形式之相同或不同的取代基取代；
Rxvh-h' -SRXVII.12 或4〇2!^¥11_13 彼此獨立地表示 包含6至1〇個碳原子之芳基，其依次被至高二個於苯基 素或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基的形式之 -158- (153) (153)200307565 相同或不同取代基取代，
Rxvn]4及Rxvn-14爲相同或不同且具有上述給予之 Rxvn-4及RXVII_5的意義，或
Rxvh.6及/或Rxvu7表示根據下式之基
Rxvn-8表示氫或鹵素，及
Rx VI 1-9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、經基、三 氟曱氧基、各包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或 烷基’或根據式-NRXVII_16-RXVII.17之基，
Rxvu.h及Rxvii_17爲相同或不同且具有上述Rxvii 4 及Rxvil_5之意義，或
Rxvn-8和RXVII-9 —起形成根據式=〇或=NRXVII_18之 基，
Rxvn^8表示氫或各包含至高6個碳原子之直鏈或支 鏈院基、院氧基或醯基，
Lxvii表不各包含至局8個碳原子之直鏈或支鏈伸院 基或伸烯基鏈，其任意地被至高二個羥基取代；
Txvu及Χχνιι爲相同或不同且表示包含至高8個碳原 子之直鏈或支鏈伸烷基鏈，或 丁\\^或XXVII表示一鍵， -159- (154) (154)200307565
Vxvil表不氧或硫原子或_NRxviI-19 ;
Rxvm9表示氫或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈 烷基或苯基，
Ex VII表示具有3至8個碳原子之環院基，或包含至 高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意被具有3至8個 碳原子之環烷基或羥基取代，或苯基，其任意被鹵素或三 氟甲基取代；
Rxvii_i及Rxvii-2爲相同或不同且表示具有3至8個 碳原子之環烷基、氫、硝基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧 基、羧基、羥基、氰基、具有至高6個碳原子之直鏈或支 鏈醯基、烷氧羰基或烷氧基或NRVII.2QRVII.21 ; NRVII_20及 Rvii_2i爲相同或不同且表示氫、苯基、或 具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基；及或 Rχvπ·1及/或RXVII.2爲具有至高6個碳原子之直鏈或 支鏈烷基’任意地被鹵素、三氟甲氧基、羥基、或具有至 高4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代、包含6-10個碳 原子之芳基，任意地被具有至高五個選自鹵素、氰基 '羥 基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、具有至高7個碳原子 之直鏈或支鏈烷基、醯基、羥基烷基、烷氧基及Nrvii_ 2 2 R V I I ·2 3的相同或不同之取代基取代； NRvh·^及RVII_23爲相同或不同且表示氫、苯基或至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基；及/或 尺乂^^及RxVII·2 —起形成具有至高6個碳原子之直 鏈或支鏈伸烷基或烷基，其任意地被鹵素、三氟甲基、羥 -160- (155) (155)200307565 基或具有至高5個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代；
Rvii-3表示氫、具有至高20個碳原子之直鏈或支鏈醯 基、苯甲醯基，其任意地被鹵素、三氟曱基、硝基或三氟 甲氧基取代、具有至高8個碳原子及7氟原子直鏈或支鏈 赢釀基、具有3至7個碳原子之ig院基、具有至高8個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，其任意地被羥基取代、具有至高 6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其任意地被苯基取代， 該苯基可依次被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、或 苯基或四唑取代之苯基及/或可依次任意地被根據式-ORXVII.24取代之院基；
Rxvim爲具有至高4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲基。 式XVII之化合物揭示於WO 98/3 9299中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 另一類以本發明發現效用的CETP抑制劑，由具有式 XVIII化合物之4-苯基四氫D奎啉類所組成，
其N-氧化物及其醫藥上可接受形式，其中： -161 - (156) 200307565 ΑχνΠΙ表年：苯基，任意地被至高二個於鹵素、三氟甲 基或具有至高Ξ個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基形式 之相同或不同取代基取代；
Dxviii表示
Rxviii-8-CH2-〇-CH2-
Rxvm-5 及 Rxviii_6 一 起形成=〇;或 RxVIII-5表不氫及RXVIII_6表示鹵素或氫； 或 RxVIIl-5 及 RXVIII_6 表不氫；
Rxvm_7及RXVIII_8爲相同或不同且表示具有至高四個 於鹵素、二氧甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、_SQ2_CH3 或NRxviii_9RXVIII-1()形式之相同或不同取代基的苯基、萘 基、苯並噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基；
Rxviii·9及Rxvmo爲相同或不同且表示氫或至高三 個碳原子之直鏈或支鏈烷基； EXVIII表示三至六個碳原子之環院基或至高8個碳原 子之直鏈或支鏈烷基； R X V I I I - 1表不經基；
RxVIII-2表示氫或甲基；
Rxviii-3 Ά Rx ν η ^ 4爲相同或不同且表示至高三個碳原 子之直鏈或支鏈院基；或
Rxvm.3及Rxvm-4 —起形成由二至四個碳原子製造之 -162- (157) (157)200307565 伸烯基。 式XVIII之化合物揭示於WO 99/155〇4中，其全部揭 示以引用之方式倂入本文中。 提高濃度之聚合物 適合使用於本發明組成物中的提高濃度之聚合物應爲 惰性的，就意義而言爲他們不會以不利之方式與CETP抑 制劑進行化學反應，爲藥學上可接受，且至少在水溶液中 於生理上相關的p Η (例如1 - 8 )具有一些溶解度。聚合物可 爲中性或可離子化，且在涵蓋至少一部分1 - 8的pH範圍 應具有至少〇. 1毫克/毫升水溶解度。 聚合物爲一種”提高濃度之聚合物”，意謂符合下列條 件之至少一種且更佳兩種。第一種條件爲提高濃度之聚合 物增加的CETP抑制劑在使用環境之MDC，相對於由等量 的CETP抑制劑但沒有聚合物組成之控制組成物。亦即， 一旦組成物被引進使用的環境內，聚合物增加CETP抑制 劑的水濃度，相對於到控制組成物。較佳，聚合物增加 CETP抑制劑在水溶液中的MDC至少10-倍，較佳至少 5 0-倍，和更佳至少200-倍，相對於控制組成物。甚至更 佳，聚合物增加 CETP抑制劑在水溶液中的MDC至少 5 0 0-倍，和最佳至少1 000-倍。爲了一些水極不溶性CETP 抑制劑經由口服劑量給藥達成有效的血液含量，該大增加 是必需的。第二種條件爲提高濃度之聚合物增加CETP抑 制劑在使用環境中的 AUC，相對於如上所述之由等量的 -163- (158) (158)200307565 CETP抑制劑但沒有聚合物組成之控制組成物。亦即，在 使用環境中，包含CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的組 成物，對於引進使用環境之間至少90分鐘和引進使用環 境之後約270分鐘的任何週期，提供其爲包含等量CETP 抑制劑但沒有聚合物的控制組成物之至少5 -倍之濃度對 時間曲線下的面積（AUC)。較佳，由本發明組成物提供之 AUC爲控制組成物所提供者之AUC的至少約25-倍，更 佳至少約100-倍和甚至更佳至少約25 0-倍。 適合使用於本發明的提高濃度之聚合物可爲纖維或非 纖維。該等聚合物在水溶液中可爲中性或可離子化。其中 ，可離子化和纖維素聚合物爲較佳，且可離子化纖維素聚 合物爲更佳。 聚合物的較佳類別包含性質爲”兩性”的聚合物，意謂 聚合物具有疏水性及親水性部分。疏水性部分可包含例如 脂族或芳族烴類之基團。親水性部分可包含能夠氫鍵結之 可離子化或非可離子化基團例如羥基類、羧酸類、酯類、 胺類或醯胺類。 兩性及/或可離子化聚合物較佳，因爲咸信該等聚合 物可能容易具有與CETP抑制劑的較強交互作用和可促進 在如前所述之使用環境中形成各種類型的聚合物/藥物組 合體。除此之外，該等聚合物之離子化基團的相同電荷的 排斥可用以限制聚合物/藥物組合體的大小到奈微米或亞 微米刻度。例如，但不希望受特別理論之限制，該等聚合 物/藥物組合體可包括被具有聚合物的疏水區轉向內朝向 -164 - (159) (159)200307565 CE TP抑制劑和聚合物的親水區轉向外朝向水環境之聚合 物包圍之疏水性C E T P抑制劑團。或者，視c E T P抑制劑 之特殊化學性質而定，聚合物的離子化官能基可，例如， 經由離子對或氫鍵，與CETP抑制劑的離子或極性基連結 。在可離子化聚合物的情況中，聚合物的親水性區將包括 該等使離子化官能基。溶液中的該等聚合物/藥物組合體 理所當然相似於帶電聚合物微胞狀結構。無論如何，不管 作用的機制，發明人已經觀察到：相對於無該等聚合物之 控制組組成物，該等兩性聚合物，特別是可離子化纖維素 聚合物，已顯示改良之CETP抑制劑在水溶液中的MDC 及/或AUC。 令人驚訝地，當CETP抑制劑劑量至使用環境時，該 等兩性聚合物可顯著提高所得的CETP抑制劑之最大濃度 。除此之外，該等兩性聚合物與CETP抑制劑相作用防止 CETP抑制劑從溶液沈澱或結晶，雖然其濃度實質在其平 衡濃度以上。特別地，當較佳組成物爲CETP抑制劑和提 高濃度之聚合物的固體無定形分散物時，該組成物提供顯 著提高的藥物濃度，特別地當分散物實質上爲均勻時時。 最大藥物濃度可爲結晶CETP抑制劑的平衡濃度之10-倍 和時常超過5 0-倍。的確，對於一些極端水不溶解的 CETP抑制劑，最大藥物濃度可爲結晶CETP抑制劑的平 衡濃度之2〇〇-倍到5 00-倍且時常超過1 000-倍。該等提高 之CETP抑制劑濃度依次導致實質上提高之CETP抑制劑 的相對生物利用率。 -165- (160) (160)200307565 一類適合使用於本發明的聚合物包含中性非纖維素聚 合物。實例聚合物包括：具有羥基、烷基醯氧基；或環醯 胺基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；具有至少一部份 其重複單元於未水解（乙酸乙烯酯）形式之聚乙烯醇；聚乙 烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯啶酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，也以poloxamers聞名；和聚乙烯聚乙 烯醇共聚物。 另一類適合使用於本發明的聚合物包括可離子化非纖 維素聚合物。實例聚合物包括：羧酸-官態化之乙烯基聚 合物’例如羧酸官態化之聚甲基丙烯酸酯和羧酸官態化之 聚丙烯酸酯例如由麻薩諸塞州MALDEN之Rohm Tech公 司製造的EUDRAGITS® ;胺-官態化之聚丙烯酸酯和聚甲 $丙烯酸酯；蛋白質；和羧酸官態化之澱粉例如澱粉甘醇 酸酯。 其爲兩性之非纖維素聚合物爲較親水性和較疏水性單 體之共聚物。例子包括丙烯酸酯和甲基烯酸酯共聚物，及 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。該等共聚物的實例商業等級 包括EUDRAGITS，其爲甲基烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物 ’和由BASF供應的PLURONICS，其爲聚氧乙烯-聚氧丙 烯共聚物。 ~較佳種類之聚合物包括具有至少一種酯-及/或醚-鍵 連的取代基之可離子化和中性纖維素聚合物，其中聚合物 具有每個取代基至少〇. i的取代度。應注意使用於本文中 的聚合物命名法中，列在，，纖維素，，之前的醚-鍵連的取代 -166- (161) (161)200307565 基作爲連接到醚基之部分；例如，，，乙基苯曱酸纖維素，，具 有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，列在，，纖維素，，之後的 酯-鍵連的取代基作爲羧酸酯；例如，，，纖維素酞酸酯，，具 有一個酯-鍵連到聚合物的各酞酸酯部分的羧酸和另一個 羧酸爲未反應。 也應注意聚合物名字例如，，纖維素乙酸酯酞酸酯 ’’（CAP)係指任何具有乙酸酯和酞酸酯基經由酯鍵聯至顯著 W份的纖維素聚合物的經基之纖維素聚合物家族。通常， 各取代基的取代度可爲從〇. 1到2.9之範圍，只要符合聚 合物的另一標準。“取代度，，係指在已被取代之纖維素鏈上 每一醣重複單元三個羥基的平均數目。例如，如果纖維素 鏈上的所有羥基都已被酸酞酯取代，酞酸酯取代度爲3。 也包括在各聚合物家族類型中爲具有以較小量加入而不改 變聚合物性能之額外取代基的纖維素聚合物。 兩性纖維素包含其中母纖維素聚合物在存在於每個醣 重複單元上之任何或所有3個羥基基團被至少一種較疏水 性取代基取代之聚合物。疏水性取代基基本上可爲任何取 代基’如果代至充足高的取代水平或程度，其可賦予纖維 素聚合物基本上水不溶性。疏水性取代基的例子包括醚-鍵連的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯-鍵連 的烷基基團例如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯等；和醚-及/或 酯-鍵連的芳基基團例如苯基，苯曱酸酯，或苯麟 (phenylate)。聚合物的親水性區可爲該等較未取代之部分 ’因爲未經取代之羥基本身較親水性，或該等被親水性取 (162) (162)200307565 代基取代的區域。親水性取代基包括醚-或酯-鍵連的非可 離子化基例如該等羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基、及烷 基醚基例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特佳親水性取 代基爲該等醚-或酯-鍵連的可離子化基例如羧酸、硫代羧 酸、經取代之苯氧基、胺類、磷酸酯類或磺酸酯類。 一類的纖維素聚合物包含中性聚合物，意謂該等聚合 物在水溶液中實質上爲非可離子化。該等聚合物包含非可 離子化取代基，其可爲醚-鍵連或酯-鍵連。實例醚-鍵連 的非可離子化取代基包括：烷基基團，例如曱基、乙基、 丙基、丁基等；羥基烷基例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等 ;和芳基例如苯基。實例酯-鍵連的非可離子化取代基包 括：烷基基團，例如乙酸酯、丙酸鹽、丁酸酯等；和芳基 基團例如苯醚。然而，當芳基基團被包括在內時，聚合物 可能需要包括足夠量的親水性取代基以使聚合物在任何的 1到8之生理上相關的pH具有至少有一些水溶解度。 可作爲聚合物使用之實例非可離子化聚合物包括：羥 丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸 酯、和羥乙基乙基纖維素。 中性纖維素聚合物的一較佳組別爲兩性者。實例聚合 物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中相 對於未經取代之羥基或羥丙基取代基，具有較高數目的甲 基或乙酸酯取代基之纖維重複單元構成疏水區，相對於聚 合物上的其他重複單元。 -168- (163) (163)200307565 纖維素聚合物的一較佳種類包栝在生理學上相關的 p Η至少部份爲可離子化且包括至少〜種可爲醚-鍵連或 酯-鍵連的可離子化取代基之聚合物。實例醚-鍵連的可離 子化取代基包括：竣酸，例如乙酸、丙酸、苯曱酸、柳酸 ’烷氧基苯甲酸例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧 基駄酸的各種異構物例如乙氧基敝酸和乙氧基異献酸，院 氧基薛鹼酸的各種異構物例如乙氧基菸驗酸，和吡啶甲酸 的各種異構物例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫 代乙酸；經取之苯氧基基團，例如羥苯氧基等；胺類，例 如胺基乙氧基，二乙胺基乙氧基，三甲胺基乙氧基等；磷 酸酯類例如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯類，例如磺酸酯乙氧 基。實例酯鍵連的可離子化取代基包括：羧酸，例如琥珀 酸酯，檸檬酸酯，酞酸酯，對酞酸酯，異酞酸酯，苯偏三 酸酯，和吡啶二羧酸的各種異構物等；硫代羧酸類，例如 硫代琥珀酸酯；經取代之苯氧基基團，例如胺基柳酸；胺 類，例如天然或合成胺基酸，例如丙胺酸或苯丙胺酸；磷 酸酯類，例如磷酸乙醯酯；和磺酸酯類，例如磺酸乙醯酯 。對於芳族取代之聚合物也具有水溶解度之要求，也希望 足夠親水基例如羥丙基或羧酸官能基連接到聚合物上以賦 予至少在任何的可離子化基被離子化之pH値的聚合物水 溶解。在某些情況中，芳基本身爲可離子化，例如酞酸酯 或苯偏三酸酯取代基。 在生理上相有關的pH下至少部份離子化的實例纖維 素聚合物包括：羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙 -169- (164) (164)200307565 基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、 羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸 酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯 琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯酞酸酯、羧乙基纖維 素、羧甲基纖維、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸 酯、甲基纖維素乙酸酯酞酸酯、乙基纖維素乙酸酯酞酸酯 、羥丙基纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯 酞酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯酞酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲 基纖維素乙酸酯琥珀酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯酞酸酯、纖維素丙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯 酞酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯 偏三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素 乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯 、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸 酯苯偏三酸酯、纖維素丁酸酯苯偏三酸酯、纖維素乙酸酯 對酞酸酯、纖維素乙酸酯異酞酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二 羧酸酯、柳酸纖維素乙酸酯、羥丙基柳酸纖維素乙酸酯、 乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸 酯、乙基酞酸纖維素乙酸酯、乙基菸鹼酸纖維素乙酸酯、 和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。 符合定義之兩性（具有親水性及疏水性區的實例）可離 子化纖維素聚合物包括聚合物例如纖維素乙酸酯酞酸酯和 纖維素乙酸酯苯偏三酸酯，其中相對於沒有乙酸酯取代基 或具有一或多個之可離子化酞酸酯或苯偏三酸酯取代基者 -170- (165) (165)200307565 ’具有一或多個乙酸酯取代基的纖維重複單元爲疏水性。 一特別想要的亞族之纖維素可離子化聚合物爲該等具 有竣酸官能性芳族取代基和烷基化物取代基和因此爲兩性 者。實例聚合物包括纖維素乙酸酯酞酸酯、甲基纖維素乙 酸酯駄酸酯、乙基纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素乙 酸酯駄酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維 素乙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯酞酸酯琥珀酸酯、 纖維素丙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯酞酸酯、纖維 素乙酸酯苯偏三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、乙 基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯偏三 酸酯 '經丙基甲基纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維 素乙酸酯苯偏三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯偏三酸酯 、纖維素丁酸酯苯偏三酸酯、纖維素乙酸酯對酞酸酯、纖 維素乙酸酯異酞酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、柳酸 纖維素乙酸酯、羥丙基柳酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖 維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基酞酸 纖維素乙酸酯、乙基菸鹼酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲 酸纖維素乙酸酯。 另外一特別想要的纖維素可離子化聚合物亞族爲該等 兩性且具有非芳族羧酸酯取代基者。實例聚合物包括羥丙 基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸 酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙 酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維 素乙酸酯琥珀酸酯、和羧甲基乙基纖維素。 -171 - (166) (166)200307565 而，如上所列，可使用廣泛範圍的聚合物形成CETP 抑制劑的分散物，本發明人已發現較疏水性聚合物已顯示 最好效效，如以高MDC和AUC値証明。特別地’在其非 離子化態爲水不溶解但在其離子化態爲至少微水溶解的纖 維素聚合物執行特別良好。該等聚合物的一個特別亞族爲 所謂的”腸內”聚合物其包活括，例如，某等級之羥丙基甲 基纖維素酞酸酯和纖維素乙酸酯苯偏三酸酯。從該等聚合 物形成的分散物通常顯示在溶解測試中達成的最大藥物濃 度之非常大的增加，在50-倍到超過1 000-倍的等級，相 對於結晶藥物控制組。除此之外，預期該等聚合物的非腸 內等級以及接近之相關纖維素聚合物執行良好，由於在 CETP抑制劑類別中的物理性質之類似性。 因此，特佳聚合物爲羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸 酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、纖維 素乙酸酯酞酸酯（CAP)、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯（CAT) 、甲基纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯酞酸酯 '纖維素乙酸酯對酞酸酯纖維素乙酸酯異酞酸酯、和羧甲 基乙基纖維素。最佳可離子化纖維素聚合物爲羥丙基甲基 纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維 素乙酸酯酞酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、和羧甲基乙 基纖維素。 形成本發明分散物之一特別有效的聚合物爲羧甲基乙 基纖維素（CMEC)。從CETP抑制劑和CMEC製造之分散 物在高相對濕氣下典型地具有高玻璃轉化溫度，由於 -172- (167) (167)200307565 C ME C的高玻璃轉化溫度。如上所討論的，該高Tg產生 具有優良物理穩定性之固體無定形分散物。除此之外，因 爲C ME C上的所有取代基經由醚鍵聯都連接至纖維素主鏈 ，所以CMEC具有優良的化學穩定性。額外地，商業等級 的CMEC，例如由Freund工業有限公司（東京，日本）提供 者，爲兩性的，導致高程度的濃度增加。最後，疏水性 CETP抑制劑時常具有在CMEC中的高溶解度，其允許形 成具有高藥物負載的物理穩定分散物。 另一類較佳聚合物由中和之酸性聚合物所組成。“中 和之酸性聚合物”意謂顯著部份之“酸性部分”或“酸性取代 基”已被“中和”的任何酸性聚合物；即，存在於他們的去 質子形式。“酸性聚合物”意謂任何具有顯著數目之酸性部 分的聚合物。一般，顯著數目之酸性部分將爲大於或等於 約0. 1毫當的酸性部分每克聚合物。“酸性部分”包括任何 足夠酸性之官能基，其在與水接觸或溶解在水中時可至少 部份捐贈氫陽離子給水和因此增加氫離子濃度。此定義包 括任何的官能基或當官能基共價鍵結到聚合物時所稱之“ 取代基”，其具有小於約1 〇之pK。包括在上述說明中之 官能基的實例類別包括羧酸，硫代羧酸，磷酸酯，酚系基 團，和磺酸酯。該等官能基構成聚合物的基本結構例如聚 丙烯酸，但更常共價鍵結到母聚合物的主鏈和因此被稱爲 “取代基”。 被單質子酸（例如羧酸）取代之聚合物的“中和度”，α ，定義爲聚合物上的酸性部分已被中和；即’被鹼去質子 •173- (168) (168)200307565 化的部份。典型地，被認爲是“中和之酸性聚合物，，之酸性 聚合物，α必須爲至少約 0.0 0 1 (或 0 . 1 %)，較佳約 0.01(1%)和更佳至少約0.1(10%)。因爲時常聚合物之有效 Ρ Η隨中和度的小增加而戲劇性地改變，所以該小程度之 中和是可接受的。仍然，甚至中和之較大程度爲甚至更佳 地。因此，較佳α爲至少0.5 (意謂至少5 0%之酸性部分已 被中和）且α更佳爲至少0 · 9 (意謂至少9 0%酸性部分已中 和）。 中和之酸性聚合物更詳細地描述在申請於200 1年6 月22日之同一申請人之審查中的美國專利申請案予序號 60/3〇〇,2 5 6名稱“藥物及中和之酸性聚合物的醫藥組成物” ，相關揭示以引用之方式合倂在本文中。 當酸性聚合物的中和形式包含多價陽離子種類例如 Ca2+，Mg2+、A3+、Fe2+、Fe3+，或一種二胺，例如乙二胺 時，陽離子種類可與在超過一種聚合物鏈上的二或多種中 和之酸性部分互相作用，在聚合物鏈之間產生離子性交聯 。如果每克聚合物的多價陽離子種類的毫當量的數目爲至 少5%時，較佳至少10%每克聚合物的酸性部分（聚合物） 的毫當量的數目，酸性聚合物可被認爲是“離子性交聯”。 或者，如果存在足夠的多價陽離子種類致使中和的酸性聚 合物具有高於基本上不包含多價陽離子種類之相同聚合物 之Tg，酸性聚合物可被考慮爲“離子性交聯”。相對於從 相同聚合物的酸形式所形成之分散物，在從該離子性交聯 之聚合物所形成之分散物中的藥物可動性特別地低。該等 -174- (169) (169)200307565 離子性交聯之聚合物可藉由使用任何鹼中和酸性聚合物而 形成，其中鹼的陽離子相對陽離子爲二價。因此，氫氧化 鈣、乙酸鎂或乙二胺可加至酸性聚合物例如纖維乙酸酯酞 酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯中以形成中和之 離子性交聯之酸性纖維素聚合物。在該等聚合物中的低藥 物可動性可以高Tg値指示或，更典型地，熱容量的大小 之減少在鄰近Tg增加或，在某些情況中，當分散物進行 差式熱分析時，無任何明顯Tg。因此，當聚合物基本上 完全地中和時，當中和之聚合物進行差式熱分析時，沒有 Tg存在。該等離子性交聯之聚合物可提供藥物在分散物 中之改良的物理穩定性，相對於非離子性交聯的中和之酸 性聚合物。 而特殊聚合物如適合使用於本發明組成物中者所討論 當的，該等聚合物的摻合物也可是適合的。因此術語，，聚 合物”意欲除聚合物的單一種類之外，包括聚合物之摻合 物。 爲了獲得最好的性能，特別是在使用之前的長期儲存 ’最好C E T P抑制劑保持在無定形狀態至可能的程度。發 明人已發現此最好可藉由二種不同的方法達成。在第一種 方法中，玻璃轉化溫度，Tg，無定形CETP抑制劑材料實 質上在組成物的儲存溫度以上。特別地，其較佳CETp抑 制劑的無定形狀態之Tg爲至少40t和較佳至少60°C。爲 了本發明的這些觀點，其中組成物爲一種CETP抑制劑在 提高濃度之聚合物中的固體實質上無定形分散物和其中 -175- (170) 200307565 CETP抑制劑本身具有較低的Tg(約7〇°C或更少）， 高濃度之聚合物具有至少4〇°C，較佳至少70°C和 於l〇〇°C之Tg。實例高Tg聚合物包括HPMCAS、 、CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化物或芳族 或烷基化物和芳族取代基二者的纖維素。 在第二種方法中，選擇提高濃度之聚合物以使 CETP抑制劑高溶解於提高濃度之聚合物中。一般 提高濃度之聚合物和CETP抑制劑濃度以使CETP 的溶解度大略等於或大於CETP抑制劑在提高濃度 物中的濃度。通常較佳選擇CETP抑制劑組成物以 方法--高Tg和高溶解度一是令人滿意的。 除此之外，上列較佳聚合物，其爲兩性纖維素 ，相對於本發明的另一聚合物，傾向於具有較大提 之性質。對於任何特別CETP抑制劑，具有最好的 度之性質的兩性纖維素可改變。然而，發明人已發 該等具有可離子化取代基以及疏水性取代基例如甲 乙氧基和乙酸酯者傾向於最佳完成。在具有該等聚 組成物的活體外測試中，傾向於具有高於本發明具 聚合物的組成物之MDC和AUC値。 組成物的製備 CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的分散物可 何產生至少主要部分（至少6 0 % )的C E T P抑制劑在 片犬態、β Ξ知方法製造。實例機械方法包括硏磨和擠 最好提 更佳大 HPMCP 取代基 無定形 ，選擇 抑制劑 之聚合 使兩種 聚合物 高濃度 提高濃 現通常 氧基、 合物之 有其他 根據任 無定形 製；熔 -176- (171) (171)200307565 融方法包括高溫度熔化，溶劑修正之溶融和熔化-凝固方 法；和溶劑方法包括非溶劑沈澱作用，噴霧塗佈和噴霧-乾燥。參見，例如，美國專利第5,4 5 6,923號，美國專利 第5,9；?9,〇99號和美國專利第4,801，460號，其揭述經由 擠製方法形成分散物；美國專利第5,3 40,59 1號和美國專 利第4,673,5 64號，其揭述述藉由硏磨方法形成分散物； 和美國專利第5,684,040號，美國專利4,894,23 5號和美 國專利第5,7 07,646號，其揭述經由熔融/凝固方法形成分 散物，該等揭示以引用之方式合倂。雖然本發明的分散物 可藉由任何該等方法製造，當CETP抑制劑分散在聚合物 時以致於其實質上無定形和實質上均均分佈在整個聚合物 時，分散物通常具有其最大生物利用率和穩定性。 一般，當分散物的均勻性增加，CETP抑制劑之水濃 度的增加和相對生物利用率也增加。給予許多C E T P抑制 劑的極低水溶解度和生物利用率，對於分散物，儘可能均 勻以達成CETP抑制劑之治療有效含量時常是非常佳的。 因此，最佳爲具有單一玻璃轉化溫度（其指示高度的均勻 性）之分散物。具有超過一個Tg的分散物，指示至少部分 的無定形相分離，也可作用的很好，特別地當無定形相不 只包含藥物且也包含顯著量的提高濃度之聚合物時。 在一具體實施例中，CETP抑制劑和提高濃度之聚合 物的固體無定形分散物可經由熔融-凝固，或熔融-擠製方 法形成。當CETP抑制劑具有較低熔點，典型地少於約 2 〇 〇 °C和較佳少於約1 5 〇 °C時，該等方法特別地適當。在 -177- (172) (172)200307565 該等方法中，一種包含CETP抑制劑和提高濃度之聚合物 的熔融混合物被快速地冷卻致使熔融混合物固化而形成固 體無定形分散物。“熔融混合物”意謂混合物包含CETP抑 制劑和提高濃度之聚合物被充份地加熱，其充份地變成藥 物實質上分散在一或多種提高濃度之聚合物和其他的賦形 劑中之流體。通常，這需要將混合物加熱到組成物中最低 熔點成分之熔點和藥物之熔點的較低者約1 0 °C或更多。 CETP抑制劑可以純相CETP抑制劑均勻分佈整個熔融混 合物的溶液，或這些狀態或介於這些狀態之間的中間物的 任何組合存在於熔融混合物中。熔融混合物較佳實質上均 勻所以CETP抑制劑儘可能均勻分散在整個熔融混合物中 。當熔融混合物的溫度低於CETP抑制劑和提高濃度之聚 合物兩者之熔點時，熔融賦形劑，提高濃度之聚合物，和 CETP抑制劑較佳充份地彼此溶解，其實質上部分的CETP 抑制劑分散在提高濃度之聚合物或賦形劑中。時常較佳混 合物被加熱至提高濃度之聚合物和CETP抑制劑之熔點較 低者以上。 通常，處理溫度可從5〇°C變化到至高約200 °C或更高 ’視CETP抑制劑和聚合物熔點而定，其爲所選擇之聚合 物等級的函數。然而，處理溫度不應高至致使發生不可接 受的高程度之藥物或聚合物降解。在某些情況中，熔融混 合物應在惰性大氣下形成以防止藥物及/或聚合物在處理 溫度的降解。當使用較高溫度時，爲了將降解減到最少， 時常最好是將混合物在高溫的時間減到最少。 -178- (173) (173)200307565 熔融混合物也可包含一種減少組成物（藥物及/或聚合 物）之熔化溫度而允許在較低溫度處理的賦形劑。當該等 賦形劑具有低揮發性且在固化時上實質上保留在混合物時 ，他們通常可包含熔融混合物之至高3 0重量％。例如， 增塑劑可加至組成物中以減少聚合物熔化溫度。塑化劑的 例子包括水、三乙基檸檬酸酯、三醋精和癸二酸二丁酯。 溶解或潤脹聚合物之揮發劑，例如丙酮、水、甲醇、和乙 酸乙酯，也可以低量加入以減少組成物之熔點。當加入該 等揮發性賦形劑時，至少部分，至高基本上所有的，該等 賦形劑可在熔融混合物轉化成固體混合物之方法中或之後 蒸發。在該等情況中，該處理可被認爲是溶劑處理和熔 融-凝固或熔融-擠製的組合。從熔融混合物移除該揮發性 賦形劑可藉由將熔融混合物破碎或霧化成小滴和使小滴與 致使小滴冷卻且失去所有的或部份揮發性賦形劑之流體接 觸而完成。可加至組成物以減少處理溫度之其他賦形劑的 例子包括低分子量聚合物或寡聚物，例如聚乙二醇、聚乙 燔吼略Π定酮和poloxamers ;脂肪類和油類，包括單-、二-、和甘油三酸酯；天然和合成物質蠟，例如棕櫚蠟、蜂蠟 、微晶蠟、蓖麻蠟、和石蠟；長鏈醇類，例如十六碳醇和 硬脂醇；和長鏈脂肪酸，例如硬脂酸。如上所述，當所加 入之賦形劑爲揮發性時，它可在仍熔融時或固化以形成固 體無定形分散物之後從混合物移除。 事實上可使用任何方法來形成熔融混合物。一方法包 括在一容器中熔融提高濃度之聚合物，然後將CETP抑制 -179- (174) (174)200307565 劑加至熔融聚合物。另一方法包括在一容器中熔融CETP 抑制劑，然後加入提高濃度之聚合物。在另一方法中， CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的固體摻合物可加至一 容器，及加熱摻合物以形成熔融混合物。 一旦形成熔融混合物，它可被混合以確定CETP抑制 劑均勻分佈於整個熔融混合物中。該混合可使用機械方法 ，例如高架混合器、磁驅動混合器和攪拌棒、行星式混合 器、和勻合器進行。可選擇地，當熔融混合物在容器中形 成時，容器的內容物可從容器泵出和經過在線（in-line)或 靜態混合器，然後到容器回。用來混合熔融混合物的剪切 量應足夠的高以確定藥物均勻地分佈在熔融混合物中。熔 融混合物可混合幾分鐘到幾個小時，混合時間視混合物的 黏度和藥物和任何任意的賦形劑在提高濃度之聚合物中的 溶解度而定。 製備熔融混合物之可選用的方法爲使用二種容器，在 第一種容器中熔融CETP抑制劑和在第二種容器中熔融提 高濃度之聚合物。二種熔體然後泵送經過在線靜態混合器 或擠製機以產生熔融混合物，其然後快速固化。 或者，熔融混合物可使用擠製機（例如單螺桿或雙螺 桿擠製機，兩者在該技藝爲已知的）產生。在該裝置中， 組成物的固體進料被進料到擠製機，藉由熱和剪切力的組 合產生均勻混合之熔融混合物，其然後可快速固化以形成 固體無定形分散物。固體進料可使用該技藝用以獲得具有 高度均勻性之固體混合物的已知方法製備。或者，擠製機 -180- (175) (175)200307565 可裝備二個進料器，允許CETP抑制劑經由一進料器和聚 合物經由另一個進料進料到擠製機。如上所述之減少處理 溫度的其他賦形劑可包含在固體進料中，或在液態賦形劑 (例如水）的情況中可使用該技藝已知的方法注射至擠製機 內。 擠製機應設計成產生藥物均勻分佈在整個組成物中之 熔融混合物。在擠製機中的各種區域應使用該技藝已知步 驟加熱到適當的溫度以獲得所要的擠製物溫度以及所要程 度的混合或剪切。 當藥物在提高濃度之聚合物中具有高溶解度時，需要 較低機械能以形成分散物。在該情況中，當未分散CE TP 抑制劑之熔點大於未分散提高濃度之聚合物的熔點時，處 理溫度可在未分散CETP抑制劑熔化的溫度以下，但大於 聚合物之熔點，因爲CETP抑制劑將溶解於熔融聚合物中 。當未分散CETP抑制劑的熔點小於未分散物提高濃度之 聚合物的熔點時’處理溫度可在未分散CETP抑制劑之熔 點以上’但低於未分散物提高濃度之聚合物的熔點，因爲 熔融CETP抑制劑溶解在聚合物中或被吸收於聚合物內。 當C E T P抑制劑在聚合物中具有低溶解度時，需要較 局機械能以形成分散物。於此，可能需要C E T P抑制劑和 聚合物之熔點以上的處理溫度。如上所述，或者，可加入 促進熔化或提高濃度之聚合物和CETP抑制劑的相互溶解 度之液體或低熔點賦形劑。混合CETP抑制劑和聚合物也 可能需要高量之機械能以形成分散物。典型地，選擇最低 -181 - (176) (176)200307565 處理溫度和賦予產生滿意的分散物（實質上無定形和實皙 上均勻）之最低量機械能（例如，剪切）的擠製機設計以便 將CETP抑制劑的暴露於惡劣條件下減到最少。 一旦形成CETP抑制劑和提高濃度之聚合物熔融混合 物，應快速地固化混合物以形成固體無定形分散物。”快 速地固化”意謂熔融混合物被很快地充份凝固以使不發生 藥物和聚合物的實質相分離。典型地，此表示混合物應在 小於約1 〇分鐘，較佳少於約5分鐘，更佳少於約1分鐘 固化。如果混合物不快速地凝固，會相發生分離，造成富 C E T P抑制劑-相和富聚合物相的形成。隨時間，該等富 C E T P抑制劑相中的藥物會結晶。該等組成物因此不是實 質上無定形或實質上均勻的且傾向於不完全如快速地固化 和實質上無定形和實質上均勻的組成物。固化時常主要地 藉由冷卻熔融混合物到其熔點以下至少約1 〇 °c和較佳至 少約3 0 °C而發生。如上所述，固化可藉由蒸發所有的或 一部份之一或多種揮發性賦形劑或溶劑而額外地促進。爲 了促進揮發性賦形劑迅速地冷卻和蒸發，熔融混合物時常 成形一種高表面積形狀例如桿狀或纖維或滴狀。例如，熔 融混合物可強迫通過一或多個小孔以形成長細纖維或桿狀 或可進料至一裝置，例如霧化器例如旋轉盤，其破碎熔融 混合物成直徑從1米微至1公分之小滴。該等小滴然後與 較冷的流體例如空氣或氮接觸以促進冷卻和蒸發。 評估及選擇經由熔融-凝固或擠製方法形成實質上均 句、實質上無定形分散物之條件的有效工具爲差式掃描量 -182- (177) (177)200307565 熱器（DSC)。而樣品在DSC中加熱及冷卻的速率被限制， 其允許精確控制樣品的熱歷史。例如，CETP抑制劑和提 高濃度之聚合物可被乾式混合，然後放置於D S C樣品鍋 內。然後D S C可規劃在所要的速率加熱樣品，將樣品於 所要的溫度固定一段所要時間，然後快速地冷卻樣品到室 溫或較低溫。然後樣品可在D SC上再分析以查證樣品被 轉換成一種實質上均勻之實質上無定形分散物（例如，樣 品具有單一 Tg)。使用這個步驟，可測定達成一給定 CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的實質上均勻之實質上 無定形分散物所需之溫度和時間。 形成實質上無定形和實質上均勻分散物之另一方法爲 藉由“溶劑處理”，其由將CETP抑制劑和一或多種聚合物 的溶解在共同溶劑中所組成。在此“共同”表示溶劑，其可 爲化合物的混合物，將會同時溶解藥物和聚合物（類）。 CETP抑制劑和聚合物都已溶解之後，藉由蒸發快或藉由 與非溶劑的混合速地移除溶劑。實例方法爲噴霧-乾燥、 噴霧-塗佈（平鍋-塗佈，液化床塗佈等），和藉由迅速混合 聚合物和藥物溶液與C02、水，或一些其他非溶劑之沈澱 作用。較佳，溶劑的移除產生實質上均勻的固體分散物。 如前所述，在該實質上均勻分散物中，CETP抑制劑儘可 能均勻地分散在整個聚合物中和可被認爲是CETP抑制劑 分散在聚合物（類）中的固體溶液。當所得分散物構成 CETP抑制劑在聚合物中的固體溶液時，分散物可爲熱力 學穩定，意謂CETP抑制劑在聚合物中的濃度爲或低於其 -183- (178) (178)200307565 平衡値，或其可被認是超飽和固體溶液，其中在分散物聚 合物（類）中的CETP抑制劑濃度爲其平衡値以上。 溶劑可經由噴霧-乾燥方法移除。術語噴霧-乾燥習知 地使用且寬廣地係指該等包括下列步驟方法：在一容器（ 噴霧-乾燥設備）中將液態混合物破碎成小滴（霧化）和快速 地從混合物移除溶劑，該容器中具有使溶劑從小滴蒸發的 強驅動力。用於溶劑蒸發之強驅動力通常藉由將溶劑在噴 霧-乾燥設備中之分壓維持在低於溶劑在乾燥小滴的溫度 之蒸汽壓來提供。此藉係由（1)將噴霧-乾燥設備中的壓力 維持在部分真空（例如，〇.〇1到0.50 atm) ; (2)混合液態小 滴和暖乾燥氣體；或（3)兩者來完成。除此之外，至少一 部分的蒸發溶劑所需要之熱可藉由加熱噴霧溶液提供。 適合於噴霧-乾燥之溶劑可爲CETP抑制劑和聚合物 在其中互相溶解的任何有機化合物。較佳，溶劑也具有 1 5 0 °C或更少的沸點之揮發性物質。除此之外，溶劑應具 有較低的毒性且從分散物移除到根據國際調和委員會 (ICH)指導方針是可接受的程度。溶劑移除到此程度可能 需要一種處理步驟例如噴霧-乾燥或噴霧-塗佈方法之後接 著盤式乾燥。較佳溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇 、異丙醇和丁醇；酮類例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁 基酮；酯類例如乙酸乙酯和丙基乙酸酯；和各種其他溶劑 例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、和1，1，1 -三氯乙烷。也可使 用較低揮發性溶劑例如二甲基乙醯胺或二甲亞硕。也可使 用溶劑的混合物，例如5 〇%甲醇和5 〇%丙酮，如可爲與水 -184- (179) (179)200307565 的混合物，只要聚合物和CETP抑制劑充份地溶解以使噴 霧-乾燥方法可進行。通常，由於CETP抑制劑的疏水性 性質，意爲包含小於約1 〇重量％水，和較佳少於1重量％ 水的溶劑之非水溶劑較佳。 通常，選擇乾燥氣體的溫度和流動速率以使聚合物/ 藥物-溶液小滴足夠乾燥，致時在他們到達設備之牆時， 其基本上爲固體的，且致使他們形成細粉末且不黏在設備 牆上。達成此乾燥程度的時間之實在長度視小滴的大小而 定。小滴大小通常直徑在1微米到5 00微米範圍，且更典 型爲5微米到100微米。小滴的大表面-對-體積比和蒸發 溶劑之大驅動力導致幾秒或更少之實際乾燥時間，且更多 典型地少於〇 . 1秒。爲了維持於均一、均勻分散物而非分 開成富藥物和富聚合物相之粒子，此迅速乾燥時常是決定 性的。如上所述，爲了得到濃度和生物利用率的大增加， 其時常必需獲得儘可能均勻之分散物。固化時間應小於 100秒，較佳少於幾秒，和更佳少於1秒。一般，爲了達 成此CETP抑制劑/聚合物溶液的迅速固化，一般較佳在 噴霧-乾燥方法期間形成之小滴的大小直徑小於約1 00微 米。如此形成的所得固體粒子通常直徑少於約1 00微米。 在固化之後，固體粉末典型地停留在噴霧-乾燥室中 約5到60秒，進一步從固體粉末蒸發溶劑。當退出乾燥 器中固體分散物之最後溶劑含量應爲低的，因爲此減少 CETP抑制劑分子在分散物中的可動性，藉此改良其穩定 性。通常，分散物的溶劑含量，當其離開噴霧-乾燥室時 -185- (180) (180)200307565 ，應該少於1 0重量％和較佳少於2重量％。在某些情況中 ’較佳溶劑或聚合物和其他賦形劑的溶液噴霧至噴霧乾燥 室內以形成顆粒，只要分散物不會被不利地影響。 噴霧-乾燥方法和噴霧-乾燥設備通常描述在Perry氏 化學工程師手冊，第六版（R. H. Perry， D. W.格林，J. O. Maloney，eds.) McGraw-Hill 圖書公司，1984，第 20-5 4到2 0 - 5 7頁。更詳細噴霧-乾燥方法設備由μ a r s h a 11綜 述於”霧化和噴霧-乾燥”，50 Chem. Eng. Prog. Monoger. 系列 2 ( 1 9 5 4)中。 提高濃度之聚合物的量相對於存在本發明分散物中之 CETP抑制劑的量視CETP抑制劑和聚合物而定且可從 〇.〇1到約4的CETP抑制劑-對-聚合物重量比廣泛地改變（ 例如，1重量％的CETP抑制劑到80重量。/〇CETP抑制劑） 。然而，在大部份情形中，最好CETP抑制劑-對-聚合物 比大於約0.05(4.8重量。/〇CETP抑制劑）和少於約2.5(71重 量％CETP抑制劑）。時常CETP抑制劑濃度或相對生物利 用率的增加（其以CETP抑制劑-對-聚合物比從約丨之値 (50重量％CETP抑制劑）減少到約o.ii之値（10重量 % C E T P抑制劑）而增力□時觀察而得。在某些情況中，已發 現當口服劑量給藥時，具有約0.33之CETP抑制劑-對-聚 合物比（25重量％CETP抑制劑）的分散物之生物利用率高 於具有〇. 1 1之CETP-抑制劑-對-聚合物比（1〇重量％CETP 抑制劑）的分散物之生物利用率。產生最佳結果之C E T P 抑制劑：聚合物比隨各個CETP抑制劑改變且最好在活體 -186- (181) (181)200307565 外溶解測試及活體內生物利用率測試中測定。 除此之外，可使用劑量形式的提高濃度之聚合物的量 時常被劑量形式的總質量需求限制。例如，當希望口服劑 量給藥至人時，在低CETP抑制劑-對-聚合物比，對於單 一錠劑或膠囊所需要劑量的遞送，藥物和聚合物的總質量 可能是不可接受的大。因此，時常需要使用小於特殊劑量 形式之最適宜的量以提供在劑量形式（其足夠的小以容易 地遞送至使用環境中）的充份CETP抑制劑。 賦形劑和劑量形式 雖然存在於本發明組成物中的主要成分簡單爲欲遞送 之CETP抑制劑和提高濃度之聚合物（類），但組成物中可 使用其他賦形劑。這些賦形劑可與CETP抑制劑和聚合物 一起利用以便將組成物調配成錠劑、膠囊、懸浮液、用於 懸浮液的粉末、乳膏、經皮貼片、貯存、和相似物。 CETP抑制劑和聚合物的組成物可以基本上任何不實質上 改變CETP抑制劑之方式加至其他劑量形成成分。賦形劑 可與分散物及/或包含在分散物中者物理混合。 一非常有用的賦形劑之類別爲界面活性劑。適當的界 面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸酯類；商品界面活性劑例 如殺藻胺（HYAMINE® 1 622，可得自 Lonza公司，新澤西 州 Fairlawn);二辛基鈉磺醯基珀酸鹽，DOCUSATE SODIUM、可得自 Mallinckrodt特用化學品，聖路易斯密 蘇里州）；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（TWEEN®，可得 -187- (182) (182)200307565 自 ICI 美國公司，Wilmington，Delaware ; LIPOSORB® P-20’可得自 Lipochem 公司，新澤西州 Patterson ; CAPMULR POE-O，可得自Abitec公司，威斯康辛州 Janesville) ’和天然界面活性劑例如鈉牛磺膽酸，丨_棕櫚 醯基-油醯基-sn-甘油基-3_磷酸膽鹼、卵磷脂、和其他的 磷脂和單-和甘油二酸酯。該等材料可藉由幫助濕潤有利 地用以增加溶解的速率，藉此增加最大溶解濃度，和也藉 由機制例如錯合、內含錯合物之形成、微胞之形成或吸附 至固體藥物（結晶或無定形）的表面而與溶解的藥物互相作 用來抑制藥物的結晶或沈澱。這些界面活性劑可包含最多 可達組成物之5重量％。 pH修正劑例如酸、鹼、或緩衝液的加入也是有利的 ’延遲組成物之溶解（例如酸類，例如檸檬酸或琥珀酸， 當提高濃度之聚合物爲陰離子時），或者，提高組成物的 溶解速率（例如鹼類，例如乙酸鈉或胺，當聚合物爲陰離 子時）。 也可加入習知基質材料、錯化劑、溶解化劑、塡充劑 、崩散劑（崩散劑）、或黏合劑作爲組成物本身之部份或經 由濕潤或機械或其他方法的製粒而成加。這些材料可包含 最多可達組成物之9 0重量。/。。 基質材料、塡充劑、或稀釋劑的例子包括乳糖、甘露 醇、木糖醇、微晶纖維素、二磷酸鈣、和澱粉。 崩散劑的例子包括澱粉甘醇酸鈉、藻酸鈉、羧基甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、和克羅斯卡美羅斯鈉。 -188- (183) (183)200307565 黏合劑的例子包括曱基纖維素、微晶纖維素、澱粉、 和膠類例如瓜爾膠和黃蓍膠。 潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。 其他習知賦形劑可使用於本發明組成物中，包括該等 在該技藝中已知的賦形劑。通常，賦形劑例如顏料、潤、滑 劑、矯味劑等等可用於習知目的且在典型的數量沒有不利 地影響組成物的性質。可利用這些賦形劑以便將組成物調 配成錠劑、膠囊、懸浮液、用於懸浮液的粉末、乳膏、經 皮貼片、貯存、和相似物。 本發明組成物可藉由包括（但不限於）口服、經鼻、直 腸和經肺廣泛多樣之路徑遞送。通常，口服路徑爲較佳。 本發明組成物也可使用於廣泛種類之用於CETP抑制 劑投藥的劑量形式。實例劑量形式爲以乾燥或加水或其他 液體恢復水份而形成糊劑、漿液、懸浮液或溶液之可口服 服用的粉末或顆粒；錠劑；膠囊；多粒子；和藥九。各種 的添加劑可與本發明組成物混合、硏磨，或製粒以形成一 種適合於上述劑量形式之物質。 本發明組成物可調配成各種形式以使他們以顆粒在液 態媒液中的懸浮液遞送。該懸浮液可在製造時調配成液體 或糊劑，或他們可調配成乾粉與一在稍後但在口服投藥之 前加入之液體，典型地水。該等構成懸浮液之粉末時常被 稱爲小包，或恢復水分之口服粉末（OPC)調配物。該等劑 量形式可經由任何已知步驟調配和恢復水分。最簡單的方 法爲將劑量形式調配成藉由簡單加水和攪動而可恢復水份 -189- (184) (184)200307565 之乾粉。或者，劑量形式可調配成合倂和攪動以形成口服 懸浮液之液體和乾粉。在另一具體實施例中，劑量形式可 調配成二種粉末，其藉由首先加水至一粉末以形成一種溶 液，該溶液與第二種粉末合倂且攪動以形成懸浮液而恢復 水份。 通常，最好CETP抑制劑的分散物調配成用於長期儲 存的乾燥粉末，而此促進CETP抑制劑之化學和物理穩定 性。各種賦形劑和添加劑與本發明組成物合倂以形成劑量 形式。例如，希望加入下列之一些或全部：防腐劑例如亞 硫酸鹽（抗氧化劑）、殺藻胺、甲基對羥基苯甲酸酯、丙基 對羥基苯甲酸酯、苯甲醇或苯甲酸鈉；懸浮劑或增稠劑例 如黃原膠、澱粉、瓜爾膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、鈉羧 甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素 '聚丙烯酸 、矽凝膠、矽酸鋁、鎂矽酸鹽、或二氧化鈦；防裂劑或塡 充劑例如矽氧化物的或乳糖；矯味劑例如天然或人工滋味 ;甜味劑例如糖類例如蔗糖、乳糖、或山梨糖醇以及人工 甜味劑例如天冬胺酸衍生物或糖精；濕潤劑或界面活性劑 例如各種等級的聚山梨酯、d 〇 c u s a t e鈉、或月桂基硫酸鈉 ;溶解化劑例如乙醇丙二醇或聚乙二醇；著色劑例如FD 和C紅色3號或F D和C藍色1號；和p Η修正劑或緩衝 液例如羧酸（包括檸檬酸、抗壞血酸、乳酸和琥珀酸），各 種羧酸、胺基酸例如甘胺酸或丙胺酸的鹽，各種磷酸鹽、 硫酸鹽和碳酸鹽例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉或硫酸氫鉀，和 鹼類例如胺葡萄糖或三乙醇胺。 -190- (185) (185)200307565 一較佳加到該調配物的添加劑爲額外提高濃度之聚合 物，其可作用如增稠劑或懸浮劑及提高CETP抑制劑在使 用環境中的濃度且也作用如防止或延遲CETP抑制劑從溶 液中沈澱或結晶。該等較佳添加劑爲羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、和羥丙基甲基纖維素。特別地，羧酸官能的聚 合物例如纖維素乙酸酯酞酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯 琥珀酸酯，和羧甲基纖維素的鹽類在這方面是有用的。該 等聚合物可以其鹽形式加入，或在恢復水份期間可藉由加 入鹼例如磷酸三鈉和該等聚合物的酸形式就地形成鹽形式 〇 在某些情況中，全部劑量形式或製造劑量形式的粒子 、顆粒或珠粒可具有優異的性能，如果以腸內聚合物塗佈 以防止或延遲溶解直到劑量形式離開胃。實例腸內塗佈材 料包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖 維素酞酸酯、纖維素乙酸酯酞酸酯、纖維素乙酸酯苯偏三 酸酯、羧酸-官態化之聚甲基丙烯酸酯和羧酸-官態化之聚 丙烯酸酯。 本發明組成物可以控制釋放劑量形式投藥。在該劑量 形式中，CETP抑制劑和聚合物的組成物合倂於侵蝕性聚 合基質裝置中。就於純水或需要酸或鹼的存在以充份地離 子化聚合基質而產生浸蝕或溶解的水侵蝕性或水潤脹性或 水溶性之意義而言，侵蝕性基質意謂水侵蝕性或水潤脹或 水溶性。當與使用的水環境接觸時，侵蝕性聚合基質吸收 水且形成捕捉CETP抑制劑和聚合物的分散物之水潤脹凝 -191 - (186) (186)200307565 膠或“基質”。水脹性基質逐漸地侵蝕、潤脹、分解或溶解 在使用的環境中，藉此控制分散物釋放至使用環境中。該 等劑量形式的例子更完全地揭示在申請於2000年1月31 日之同一申請人之審查中美國專利申請案序號09/49 5,05 9 ，其主張申請於1 999年2月10日之臨時專利申請案序號 60/ 1 1 9,400號之優先權的利益，相關揭示以引用方式合倂 在本文中。 或者，本發明組成物可以非侵鈾基質裝置投藥或合倂 於非侵鈾基質裝置內。 或者，本發明組成物可使用塗佈滲透之控制釋放劑量 形式遞送。此劑量形式具有二種成分：（a)核心，其包含 一種滲透劑及CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的分散物 :和（b)圍住核心的非溶解和非侵蝕性塗層，該塗層控制 水從所使用的水環境流入至核心，如此藉由一些或所有的 核心逐出至使用環境中而產生藥物釋放。包含在這個裝置 之核心的滲透劑可爲水潤脹性親水性聚合物、酶原 (osmogen)、或 osmagent。塗層較佳爲聚合透水性的，和 具有至少一個遞送口。該等劑量形式的例子更完全地揭示 在申請於2000年1月31日之同一申請人之審查中的美國 專利申請案序號09/495,06 1號，其主張申請於1 999年2 月10日之臨時專利申請案序號60/119,400號之優先權的 利益，相關揭示以引用方式合倂在本文中。 或者，組成物可經由一種具有至少二個成分之塗佈水 凝膠的控制釋放形式遞送：（a)核心，其包含本發明的分 -192- (187) (187)200307565 散物和水凝膠，和（b)塗層，當劑量形式暴露於使用環境 中時，分散物通過該塗層。該等劑量形式的例子更完全地 揭示在同一申請人之歐洲專利第E P 0 3 7 8 4 0 4號中，相關揭 示以引用方式合倂在本文中。 或者’本發明的藥物混合物可經由一種具有至少三種 成分之塗佈水凝膠的控制釋放劑量形式遞送：（a) —種包 含分散物之組成物，（b) —種水潤脹性組成物，其中在由 含藥物之組成物和水潤脹性組成物所形成的核心內，水潤 脹性組成物在分開的區域中，和（c) 一種包圍核心的塗層 ’其爲透水性 '水不溶性且具有至少一個通過其之遞送口 。在使用時’核心經過塗層吸收水，潤脹該水潤脹性組成 物和增加在核心內之壓力，和流體化包含分散物之組成物 。因爲塗層保持原狀，包含分散物之組成物由遞送口逐出 而進入使用的環境內。該等劑量形式的例子更完全地揭示 在申請於2000年12月20日之同一申請人之審查中的美 國專利申請案序號09/745,095，其主張申請於1999年12 月23日9之臨時申請案序號60/171,968的優先權，相關 揭示以引用方式合倂在本文中。 或者，組成物可以多粒子投藥。多粒子通常係包含大 小從約10微米到約2毫米，更典型地約1〇〇微米至1毫 米直徑的粒子之重複性的指劑量形式。該等多粒子可被包 裝，例如，在膠囊例如明膠膠囊或從水溶性聚合物例如 HPMCAS、HPMC或澱粉形成的膠囊或他們可以在液體中 的懸浮液或漿液劑量給藥。 -193- (188) (188)200307565 該等多粒子可藉由任何已知方法製造，例如濕式和乾 式製粒法、擠製/團成球狀（spheronization)、輕-壓實，或 藉由噴霧-塗佈種核心。例如，在濕式-和乾式-製粒方法 ，CETP抑制劑和提高濃度之聚合物的組成物係如上所述 製備。這個組成物然後製粒以形成所要大小的多粒子形式 。其他的賦形劑，例如黏合劑（例如，微晶纖維素），與組 成物滲合以幫助加工及形成多粒子。在濕式製粒的情況中 ，黏合劑例如微晶纖維素可包含在製粒流體中以幫助形成 適當的多粒子。 無論如何，所產生的粒子本身可構成多粒子劑量形式 或他們可藉由以各種薄膜形成材料例如腸內聚合物或水潤 脹性或水溶性的聚合物塗佈，或他們可與其他的賦形劑或 媒液合倂以幫助劑量給藥到病人。 本發明的組成物可用於治療任何藉由投藥CETP抑制 劑進行治療的情況。 本發明一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類）動 脈硬化的方法，其係藉由將動脈硬化治療量之本發明組成 物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 末稍血管疾病的方法，其係藉由將末稍血管疾病治療量之 本發明組成物投藥到需要該治療之晡乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 脂肪代謝障礙症（d y s 1 i p i d e m i a )的方法，其係藉由將脂肪 代謝障礙症治療量之本發明組成物投藥到需要該治療之哺 -194- (189) (189)200307565 乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療晡乳動物（包括人類） /3脂蛋白過多 (hyperbetalipoproteinem)的方法，其係藉由 將/3脂蛋白過多治療量之本發明組成物投藥到需要該治療 之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） ^月旨蛋白過少（hypoalphalipoproteinem)的方法，其係藉由 將α脂蛋白過少治療量之本發明組成物投藥到需要該治療 之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 血膽固醇過多的方法，其係藉由將血膽固醇過多治療量之 本發明組成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 高三酸甘油脂血症的方法，其係藉由將高三酸甘油脂血症 治療量之本發明組成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 家族-血膽固醇過多的方法，其係藉由將家族-血膽固醇過 多治療量之本發明組成物投藥到需要該治療之晡乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 心與血管疾病的方法，其係藉由將心與血管疾病治療量之 本發明組成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 心絞痛的方法，其係藉由將心絞痛治療量之本發明組成物 投藥到需要該治療之哺乳動物。 -195- (190) (190)200307565 #胃0月3 ~觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 胃@ @ @ ’其係藉由將局部缺血治療量之本發明組 成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 #胃明.Μ —觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） ^ Μ Μ Μ @ ώι的方法，其係藉由將心臟局部缺血治療量之 本發明組成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 #發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） ί卒胃自勺方法’其係藉由將猝發治療量之本發明組成物投藥 到需要該治療之哺乳動物。 #發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 心、彳更S的方法’其係藉由將心肌梗塞治療量之本發明組 成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 再灌注（reperfusion)傷害的方法，其係藉由將再灌注傷害 治療量之本發明組成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 血管母細胞（angi〇plastic)再狹窄的方法，其係藉由將血管 母細胞再狹窄治療量之本發明組成物投藥到需要該治療之 哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 高血壓的方法，其係藉由將高血壓治療量之本發明組成物 投藥到需要該治療之哺乳動物。 本發明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 糖尿病的方法，其係藉由將糖尿病治療量之本發明組成物 -196- (191) (191)200307565 投藥到需要該治療之哺乳動物。 ΨB月另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） 月巴S半@方法’其係藉由將肥胖治療量之本發明組成物投藥 到需要該治療之哺乳動物。 本:胃明另一觀點係有關一種治療哺乳動物（包括人類） ft # ^ ^ &勺方法，其係藉由將內毒素症治療量之本發明組 成物投藥到需要該治療之哺乳動物。 #胃0月其他的特徵和具體實施例從下列作爲本發明之 1 兌0月胃#卩艮制本發明所欲之範圍的實例將變爲顯而易知的 實例 實例1 這個實例揭示[2,411]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲 氧羰基-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喧啉-1-羧酸異丙基酯（“藥物1”）之無定形固體分散物的製備，其 具有小於1微克/毫升在水中的溶解度和7.6之阻塞P値 。1 0重量％藥物和9 0重量％聚合物之分散物係藉由混合 在溶劑丙酮中的藥物1和“中等細度”（AQUOT-MF)等級之 纖維酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu製造）以形成溶液。 溶液包含0.0 5 3重量％藥物1，0.477重量％HPMCAS，和 9 9.4 7重量％丙酮。使用“迷你（m i n i ) ”噴霧-乾燥機製備噴 霧乾燥之分散物（“SDD”），該噴霧-乾燥機由在垂直向不銹 鋼管頂部罩子中的霧化器所組成。霧化器爲一種二-流動 -197- (192) (192)200307565 噴嘴（噴霧系統公司1 650流體罩和64空氣罩），其中霧化 氣體爲運送到於100°C之噴嘴和15克/分鐘的流速的氮， 和欲噴霧乾燥之溶液在室溫和1 . 3毫升/分鐘之流速使用 注射泵遞送到噴嘴。具有支撐篩子的濾紙夾在管的底部以 收集固體噴霧乾燥之物質且允許氮及蒸發溶劑逃脫。這些 SDD製備參數槪述在表1中。 控制組1 比較組成物控制組1簡單爲〇. 1 8毫克結晶藥物1。 實例2-3 使用實例1中所述的步驟製備噴霧乾燥分散物’除了 提高濃度之聚合物如表1所示改變之外。 實例4 使用實例1中所述的步驟製備噴霧乾燥分散物’除了 藥物1對HPMC AS-MF的比爲1 : 1(50重量％藥物丨）之外 ，如表1中所示。 -198- (193) (193)200307565
實例 藥物1質量 提高濃度之聚 聚合物質量 溶劑 溶劑質量 噴霧 (毫克） 合物* (毫克） (克） 設備 1 9 HPMCAS-MF 81 丙酮 17 迷你 2 3.8 HPMCP 33.7 丙酮 6 迷你 3 3.5 PVP 31.5 丙酮/MeOH 6 迷你 0.12 4 25 HPMCAS-MF 25 丙酮 12 迷你 *聚合物定義：HPMC AS =羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；HPMCP =羥丙基甲基纖維素酞酸酯；PVP =聚乙烯 吡咯啶酮。 實例5 在使用微離心方法之活體外溶解測試中評估實例1到 4之噴霧乾燥分散物。在這個方法中，1毫克-噴霧乾燥分 散物加至1.5毫升微離心管中。管子放置在37°C超音波浴 中，和加入1毫升模型快速十二指腸溶液（MFDS)(包括鈉 牛磺膽酸Π-軟脂醯基-2-油醯基-sri-甘油基-3-磷酸膽鹼 (NaTC-POPC)在磷酸鹽-生理緩衝液（PBS)於pH6.5和290 mOsm/公斤）。該等樣品使用旋渦混合器和超音波的組合 快速混合大約9 0秒。如果所有的藥物溶解，實例1 - 3的 藥物之理論最大濃度（“TCmax”）爲100微克/毫升，而實例 4之TCmax爲500微克/毫升。該等樣品於1 3,000 G在37 -199- (194) (194)200307565 。(：離心1分鐘。然後取樣所得上淸液（100微升）以200微 升甲醇稀釋和然後以HPLC分析。該等離心管然後在旋渦 混合器上混合和靜置於37°C直到下一個樣品。在3，10 ’ 3 0，6 0，和9 0分鐘和實例1和2在1 2 0 0分鐘收集樣品。 實例1到4的數據顯示於表2中。 對於控制組1 ’使用上述步驟進行活體外測試，除了 〇 . 1 8毫克的結晶藥物1放置在微離心管及與1 . 8毫升的 MFD S混合之外。測試結果包括在表2中。
-200- (195)200307565
實例 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 1 0 0 0 3 83 120 10 79 690 3 0 85 2,300 60 84 4,900 90 77 7,3 00 1200 26 64,400 2 0 0 0 3 8 1 122 10 75 670 3 0 75 2,200 60 64 4,200 90 74 6,300 1200 2 1 58,700 3 0 0 0 3 3 5 53 10 33 290 3 0 3 0 900 60 28 1,800 90 28 2,600 4 0 0 0 3 6 2 94 10 63 530 3 0 54 1,700 60 52 3,300 90 40 4,700 控制組 1 0 0 0 4 <0.1 <0. 1 10 0.3 1 20 0.3 4 40 0.9 16 90 0.8 57
-201 - (196) (196)200307565
實例 提高濃度 之聚合物 藥物在分散 物中的濃度 (重量％) TCmax, 9〇 (微克/毫升） Cmax,90 (微克/毫升） auc9〇 (分鐘-微克/毫升） 1 HPMCAS-MF 10 100 85 7300 2 HPMCP 10 100 81 6300 3 PVP 10 100 35 2600 4 HPMCAS-MF 50 500 63 4700 比較例1 None - 100 0.9 57 *聚合物定義：HPMCAS =羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；HPMCP=羥丙基甲基纖維素酞酸酯，PVP=聚乙烯 吡咯啶酮。 活體外溶解測試之結果槪述在表3中，其顯示在9 0 -分i里測§式（C m a X，9 〇 )期間表不藥物1在溶液中的最大濃度， 且在90-分鐘測試期間水濃度對時間曲線下的面積（Auc90) 。結果顯示實例1到4之噴霧乾燥分散物的效能比單獨結 晶藥物（控制組1)好，具有晶藥物（控制組〗）的3 9 -到9 4 -倍範圍之Cmax，9〇和結晶藥物（控制組1}的45-到ι28_倍範 圍之AUC9G値。 實例6-7 實例 6-7以另一 CETP抑制劑，[2,4R]4-[(3,5-雙-三 -202 - (197) (197)200307565 氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基- 3,4-二氫-2Η-Π奎啉-1-羧酸乙基酯（“藥物2”）証明本發明之無定 形固體分散物的效用，該抑制劑具有< 1微克/毫升在水中 的溶解度和7.5之阻塞Ρ値。爲了製備實例6，2 5重量％ 藥物2和7 5重量％聚合物係藉由混合在溶劑丙酮中的藥 物 2和“中等細度”（AQUOT-MF)等級之纖維酯聚合物 HPMCAS (由Shin Etsu製造）以形成溶液。溶液包含2.5重 量％藥物2，7.5重量％HPMCAS，和90重量％丙酮。這個 溶液然後使用二-流動外混合噴嘴於2.7巴（37 p si g)以1 50 克/分鐘進料速度直接霧化噴霧至Niro PSDI噴霧-乾燥機 之不銹鋼室中噴霧-乾燥，入口保持於1 5 5 °C的溫度和出 口保持於70 °C。製備參數槪述在表4中。所得無定形固 體噴霧乾燥分散物經由旋風器收集及然後在Gruenberg溶 劑盤式乾燥機中藉由將噴霧乾燥粒子散佈在聚乙烯襯盤至 不超過1公分深度，然後於4(TC將其乾燥24小時。 實例7係依照實例6中所述的一般步驟製備，除了分 散物包含1 〇重量°/〇藥物2和噴霧溶液包含1 . 〇重量％藥物 2，9.0重量％HPMC AS-MF，和90重量％丙酮之外。該等 製備參數槪述在表4中。 -203- (198) (198)200307565
實例 藥物2質量 提高濃度之 聚合物質量 溶劑 溶劑質量 噴霧設備 (毫克） 聚合物* (毫克） (毫克） 6 100 HPMCAS-MF 300 丙酮 3600 PSD-1 7 100 HPMCAS-MF 900 丙酮 9000 PSD-1 控制組2 0.0018 無 歸 晒 - 比較組成物控制組2單獨由1 . 8毫克的結晶形式之藥 物2所組成。 實例8 在使用微離心方法之活體外溶解測試中評估實例6和 7之噴霧乾燥分散物。在這個方法中，約1000微克/升藥 物2劑量（實例6爲7.2毫克，實例7爲18毫克）之噴霧乾 燥分散物加至微離心管中。管子放置在3 7 °C超音波浴中 ，和加入1.8毫升於pH6.5和290 mOsm/公斤之磷酸鹽-生 理緩衝液（PBS)。該等樣品使用旋渦混合器快速混合大約 6 〇秒。該等樣品於1 3，0 0 0 G在3 7 °C離心1分鐘。然後所 得上淸液以曱醇稀釋6 : 1 (以體積計）和然後以液相層析 (HPLC)分析。該等離心管之內容物在旋渦混合器上混合 和靜置於3 7 °C直到下一個樣品。在4、、2〇、40、90 和1 2 0 0分鐘收集樣品。該等樣品所命之藥物濃度頌不於
-204- (199) 200307565 對於控制組2，使用上述步驟進行活體外測試，除了 使用1 . 8毫克的結晶藥物2之外。活體外溶解測試所得之 藥物濃度顯示於表5中。 表5 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 6 0 0 0 4 328 660 10 70 1 3,700 20 78 1 11,200 40 805 27,000 90 780 66,600 1200 43 9 743,200 7 0 0 0 4 925 1,900 10 923 7,400 20 9 10 16,600 40 890 34,600 90 858 78,300 1200 623 900,200 控制組2 0 0 0 4 <1 <2 10 <1 <8 20 <1 <18 40 <1 <3 8 90 <1 <88 1200 <1 <1,200
-205- (200) (200)200307565 實例6和7及控制組2的溶解測試之結果槪述在表6 中，其顯示在測試之前90-分鐘期間表示藥物2在溶液中 的最大濃度（Cmax，9〇)，且在90-分鐘測試期間水濃度對時 間曲線下的面積（AUC9G)及於1 200分鐘之濃度（C12〇〇)。 表6 實例 提高濃度 之聚合物 在分散物中 藥物2濃度 (MS%) 受體 溶液 Tcmax (微克/«升) Cmax，9〇 (微克/毫升) auc9〇 (分鐘-微克/«升) Cl2〇〇 (微克鑛) 6 HPMCAS-MF 25 PBS 994 805 66,600 439 7 HPMCAS-MF 10 PBS 988 925 78,300 623 控制組2 4rrr Μ (結晶藥物） ΝΑ PBS 1000 <1 <88 <1 槪述在上表6中的結果顯示實例6和7之組成物的溶 解結果比單獨結晶藥物好很多，提供比結晶藥物（控制組 2)分別地大8〇5-倍和925-倍的Cmax，9()値，和比結晶藥物（ 控制組2)分別大7 5 6_倍和8 8 9-倍之AUC9q値。結晶藥物 2的溶解度精確測量生大約〇 . 〇 1微克/毫升之値。因此， 咸信控制組2的藥物2的實際Cmax，9()爲大約〇.〇1微克/毫 升。使用此値’實例6和7之組成物提供結晶藥物之大約 80,000-倍到92,5 0 0-倍的Cmax，9G値，和分別爲結晶藥物的 大約 70,000-到 80,000-倍的 AUC9 0 値。 -206- (201) (201)200307565 實例9 - 1 6 使用實例1所述步驟製備實例9- 1 6噴霧乾燥分散物（ 使用”迷你”噴霧-乾燥器設備），除了使用藥物2替代藥物 1之外。其他的變數槪述在表7中。 比較組成物控制組3單獨由0.72毫克的結晶形式之 藥物2所組成。
-207- (202) (202)200307565
實例 藥物2質量 (毫克） 提高濃度之 聚合物* 聚合物質量 (毫克） 溶劑 溶劑質量 (克） 噴霧 設備 9 70 HPMCAS-MF 630 丙酮 14 迷你 10 70 CAT 630 丙酮 14 迷你 11 70 CAP 630 丙酮 14 迷你 12 250 HPMCAS-MF 750 丙酮 75 迷你 13 25 CAP 75 丙酮 5 迷你 14 3 HPMC 27 丙酮/MeOH (1:1) 10 迷你 15 3 HPMCP 27 丙酮 10 迷你 16 3 PVP 27 丙酮/MeOH (1:1) 10 迷你 *聚合物定義：HPMC AS =羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；CAT =纖維素乙酸酯苯偏三酸酯，CAP =纖維素乙 酸酯酞酸酯，HPMC =羥丙基甲基纖維素，HPMCP =羥丙 基甲基纖維素酞酸酯，PVP =聚乙烯吡咯啶酮。 實例1 7 在使用實例8槪述之步驟的活體外溶解測試中使用 PBS的受體溶液評估實例9-1 1和14的分散物，除TCmax 爲如表9中所示之400微克/毫升或100微克/毫升，視 SDD加至受體溶液之量而定。該等數據表示於表8中。 -208- (203) (203)200307565 在使用實例8槪述之步驟的活體外溶解測試中使用 MFDS的受體溶液評估實例9-16的分散物。該等數據也 表示於表8中。 對於控制組3，使用上述步驟進行活體外溶解測試， 除了使用0.72毫克結晶藥物2之外。結果顯示在表8中
-209- (204)200307565 表8 實例 受體 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 9 PBS 0 0 0 4 3 70 740 10 364 2,940 20 3 56 6,500 40 336 13,500 90 3 18 29,800 1200 13 1 279,200 9 MFDS 0 0 0 4 3 9 1 780 10 3 88 3,120 20 3 84 7,000 40 3 72 14,500 90 340 3 2,3 00 1200 110 282,300 10 PBS 0 0 0 4 3 75 75 0 10 3 66 2,970 20 3 60 6,600 40 321 13,400 90 3 00 28,900 1200 54 225,900 10 MFDS 0 0 0 4 3 95 789 10 3 86 3,130 20 3 68 6,900 40 349 14,100 90 298 3 0,200 1200 92 246,400 11 PBS 0 0 0 4 3 83 764 10 3 8 1 3,050 20 360 6,8 00 40 338 13,800 90 302 29,600 1200 56 228,600 11 MFDS 0 0 0 4 409 8 18 10 3 80 3,190 20 3 74 7,000 40 3 57 14,3 00 90 326 3 1,300 1200 102 268,700
-210- (205)200307565 實例 受體 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 1 2 MFDS 0 0 0 4 136 272 10 168 1,180 20 16 1 2,8〇〇 40 145 5,900 90 122 12,600 1200 0 8 0,5 00 13 MFDS 0 0 0 4 285 57 1 10 277 2,260 20 245 4,900 40 2 18 9,500 90 176 19,400 1200 57 1 49,000 14 PBS 0 0 0 3 70 106 10 64 580 20 59 1,200 40 50 2,300 90 42 4,600 1200 18 3 7,900 14 MFDS 0 0 0 3 94 142 10 94 800 20 85 1,700 40 80 3,300 90 74 7,200 1200 28 63,700 15 MFDS 0 0 0 3 98 147 10 83 780 20 67 1,500 40 56 2,800 90 46 5,300 1200 25 44,5 00 16 MFDS 0 0 0 3 19 28 10 16 150 20 13 300 40 13 600 90 12 1,200 1200 15 16,100 控芾！J 組3 MFDS 0 0 0 4 <1 <4 10 <1 <10 20 <1 <20 40 <1 <40 90 <1 <90
-211 - (206) (206)200307565 槪述在表9之結果顯示實例9- 1 6之組成物的溶解結 果比單獨結晶藥物好很多，提供比結晶藥物（控制組3)的 Cmax，9〇値大19-到409-倍的Cmax，9〇値，和比結晶藥物（控 制組3)的AUC9G値大13-倍到3 5 9-倍的AUC9G値，當在 MFDS中測試時。
-212- (207)200307565 表9 實例 提高濃度 之聚合物1 藥物在分散 物之濃度 (重量％) 受體 溶液 TCmax (微克/毫升） Cmax，90 (微克/毫升) auc9〇 份鐘-微克/毫升) 9 HPMCAS-MF 10 PBS 400 370 29, 800 9 HPMCAS-MF 10 MFDS 400 391 32,300 10 CAT 10 PBS 400 375 28,900 10 CAT 10 MFDS 400 395 30,200 11 CAP 10 PBS 400 383 29,800 11 CAP 10 MFDS 400 409 31,300 12 HPMCAS-MF 25 MFDS 400 168 12,600 13 CAP 25 MFDS 400 285 19,400 14 HPMC 10 PBS 100 70 4,600 14 HPMC 10 MFDS 100 94 7,200 15 HPMCP 10 MFDS 100 98 5,300 16 PVP 10 MFDS 100 19 1，200 控制組3 Awr ΤΓΓΓ J \ w (結晶藥物） NA MFDS 400 <1 <90
-213- 1 聚合物定義：HPMCAS=羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；CAT =纖維素乙酸酯苯偏三酸酯，CAP =纖維素乙 酸酯酞酸酯，HPMC =羥丙基甲基纖維素，HPMCP =羥丙 基甲基纖維素酞酸酯，PVP =聚乙烯吡咯啶酮。 (208) (208)200307565 實例1 8 - 2 0 這些實例証明本發明的技術，當口服劑量給藥到小獵 犬時，產生高全身性化合物暴露（Cmax和AUC)。使用實例 6，7和2槪述之步驟製造噴霧乾燥分散物，和藉由將360 毫克實例6之組成物懸浮在大約1 5毫升的3重量％之具 有3，350道爾頓分子量的聚乙二醇（PEG)、0.5重量％甲基 纖維素，和0.15重量％聚山梨酯80在滅菌水中的溶液（實 例18)，藉由將900毫克實例7之組成物懸浮在大約15 毫升的3重量％之具有3,3 5 0道爾頓分子量的PEG，0.5 重量7。甲基纖維素，和0.15重量％聚山梨酯80在滅菌水 中的溶液（實例19)，及藉由將900毫克實例1 1之組成物 懸浮在大約15毫升的3重量％之具有3,3 5 0道爾頓分子量 的PEG，0.5重量％甲基纖維素，和0.15重量％聚山梨酯 80在滅菌水中的溶液（實例20)之口服粉末（OPC)使用。包 含9 0毫克結晶藥物的控制組OP C也藉由將9 0毫克的結 晶藥物懸浮在大約15毫升的3重量％之具有3,3 5 0道爾頓 分子量的PEG，0.5重量％甲基纖維素，和0.15重量％聚 山梨酯80在滅菌水中的溶液（控制4)製備。己斷食過夜之 狗以OPC劑量。在劑量之前和在劑量之後不同時間點從 狗頸靜脈收集血液。1 〇〇微升的各血漿樣品中加入5毫升 的甲基-三級-丁基醚（MTBE)和1毫升的500mM碳酸鈉緩 衝液（pH 9);將樣品旋渦攬拌1分鐘然後離心5分鐘。在 乾冰/丙酮浴中凍結樣品的水部分’及傾析MTBE層且在 旋渦蒸發器中蒸發。乾燥樣品於1〇〇微升的流動相（3 3 %乙 (209) (209)200307565 腈和67%的0. 1%曱酸在水中）中再恢復水分。藉由HPLC 進行分析。 這些測試的結果顯示在表10中，其中Cmax，24爲在最 初24小時這段期間之血漿最大濃度，Tmax爲達成血漿最 大濃度之時間和AUCQ_24爲在最初24小時之曲線下的血 漿面積的濃度。結果顯示血液中的Cmax，24和AUCQ_24，本 發明的組成物比控制組比高很多，具有爲結晶藥物（控制 組4)的21.5-到4〇-倍的0：„^，24値，和爲結晶藥物（控制組 4)的21.7-到55.6-倍的人11(：()-24値。 表10 實例 調配物 劑量 _克） Cmax，24 (微克/毫升) Tmax (小時） AUC〇_24 (微克-小時/毫升） 18 25%藥物 2:HPMCAS OPC 90 1.60± 0.60 1.10± 0.50 7.88± 2.95 19 10%藥物 2:HPMCAS OPC 90 〇.86± 1.75 2·17± 1.94 3.47± 1.71 20 10%藥物 2:CAP OPC 90 1.51± 0.50 1·58± 1.28 8.89± 1.75 控制組4 結晶藥物2懸浮液 90 0.04± 0.01 1.33± 0.52 0·16± 0.14 實例2 1 - 2 8 實例21以另一 CETP抑制劑，[2R，4S]4_[(3,5_雙一三 氟甲基-苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-2 -乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-卜羧酸丙基酯（“藥物3”） -215- (210) (210)200307565 証明本發明之無定形固體分散物的效用’該抑制劑具 有小於〇. 1微克/毫升在水中的溶解度和8.0之阻塞p値。 爲了製備實例21，包含10重量％藥物3和90重量％聚合 物之CETP抑制劑的分散物係藉由混合在溶劑丙酮中之藥 物3與HPMCAS-MF以形成溶液而製造。溶液包含〇. 1重 量％藥物3，0.9重量％HPMC AS-MF，和99重量％丙酮。 此溶液經由注射泵以1 . 3毫升/分鐘的速率泵進”迷你”噴 霧-乾燥器設備內。聚合物溶液經過使用加熱氮流之噴霧 嘴霧化。在濾紙上收集所得固體噴霧乾燥分散物，大約 5 0%的產率。該等製備參數槪述在表1 1中。 使用實例21所述步驟製備噴霧乾燥分散物，除了水 溶性聚合物和有時溶劑如表2所示改變以外。 比較組成物控制組5單獨由0.72毫克的結晶形式之 藥物3所組成。 -216- (211)200307565 表1 1 實例 藥物3質量 提高濃度之 聚合物質量 溶劑 溶劑質量 噴霧設備 (毫克） 聚合物* (毫克） (克） 21 20 HPMCAS-MF 180 丙酮 20 迷你 22 10 HPMCP 90 丙酮 10 迷你 23 10 CAP 90 丙酮 10 迷你 24 10 CAT 90 丙酮 10 迷你 25 10 PVP 90 丙酮 9 迷你 甲醇 1 26 10 HPMC 90 甲醇 10 迷你 27 10 HPMCAS-LF 90 丙酮 10 迷你 28 10 HPMCAS-HF 90 丙酮 111 迷你
*聚合物定義：HPMCAS=羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；HPMCP=羥丙基甲基纖維素酞酸酯，CAP=纖維素 乙酸酯酞酸酯，CAT =纖維素乙酸酯苯偏三酸酯，PVP = 聚乙烯吡咯啶酮，HPMC=羥丙基甲基纖維素。 實例29 在一使用微離心方法之活體外溶解測試中評估實例 2 1-28的噴霧-乾燥分散物。在這個方法中，7.2毫克各噴 霧乾燥分散物加至2毫升微離心管中。離心管放置在3 7 °C超音波浴中，和加入1.8毫升之pH 6.5和290 mOsm/公 斤的磷酸鹽-生理緩衝液（PBS)溶液，產生4〇〇微克/毫升 -217- (212) 200307565 之TCmax。該等樣品使用旋渦混合器和超音波的組合快速 混合大約9 0秒。該等樣品於1 3，0 0 0 G在3 7 °c離心1分鐘 。然後取樣所得上淸液及以甲醇稀釋1 : 6(以體積計）和然 後以HP LC分析。該等離心管然後在旋渦混合器上混合和 靜置於3 7 °C直到下一個樣品。在4、10、2 0、4 0、9 0和 1 2 00分鐘收集樣品。數據顯示於表12中。 對於控制組5，使用上述步驟進行活體外溶解測試， 除了 0.72毫克的非結晶藥物3放置在微離心管及與1.8 毫升的PB S混合之外。測試結果包括在表1 2中。 -218 - (213) 200307565 (213)
表12 實例 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 2 1 0 0 0 4 347 694 10 361 2,800 20 370 6,500 60 396 1 4,000 90 364 33,1〇〇 1200 29 1 396,500 22 0 0 0 4 3 73 685 10 296 2,600 20 264 5,400 40 23 1 10,400 90 174 20,5 00 1200 3 3 135,000 23 0 0 0 4 3 84 769 10 368 3,000 20 376 6,700 40 3 56 13,100 90 371 3 2,200 1200 237 3 69,700 24 0 0 0 4 390 780 10 390 3,100 20 3 86 7,000 40 3 87 14,700 90 379 33,900 1200 23 1 372,400 25 0 0 0 4 19—6 392 10 158 1,500 20 145 3,000 40 134 5,800 90 127 12,300 1200 84 1 29,400 26 0 0 0 4 346 693 10 349 2,800 20 343 6,200 40 323 12,900 90 296 28,400 1200 209 308,70 0 -219- (214) 200307565 實例 時間 (分—鑰) 24 控制組 0 2〇 90 濃度 AUC 〜微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） _ 0 0 - ——--- 〜〜_ 3 73 746 ---------- 〜__3 48 2,900 〜__3 3 5 6,300 --------- _ 3 15 12.800 ^----------- 〜S 292 2850〇〇 ^__ 195 298,300 0 0 ------------ _ 7 2 144 1 72 876 3 16 3,300 3 70 10.200 ^_ 4 0 5 2 9,600 ^__355 451,400 -__ 0 0 〜〜<0.1 <0.4 <0.1 <1.0 __<0.1 <2.0 _ <0.1 <4.0 <0.1 —-___-—— <9.0 結果槪比在表13中，顯示實例21至2 8之組成物 的溶解結果比單獨各結晶藥物好很多，提供比結晶藥物( 控制組5 )的C m a x，9 〇値大丨，9 0 0 _到4，0 5 0 -倍的C m a x，9 0値， 和比結晶藥物（控制組5)的AUC9G値大l，37〇-到3,77〇-倍 的AUC9q値。 -220 (215) (215)200307565 表13 實例 提高濃度之 聚合物* 藥物3在聚合物中 的質量(毫克） Cmax，90 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 21 HPMCAS-MF 10 396 33,100 22 HPMCP 10 343 20,500 23 CAP 10 384 32,200 24 CAT 10 390 33,900 25 PVP 10 196 12,300 26 HPMC 10 349 28,400 27 HPMCAS-LF 10 373 28,000 28 HPMCAS - HF 110 405 29,600 控制組5 j \ w <0.1 <9.0 *聚合物定義：HPMCAS=羥丙基曱基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯；HPMCP=羥丙基甲基纖維素酞酸酯，CAP=纖維素 乙酸酯酞酸酯，CAT =纖維素乙酸酯苯偏三酸酯，PVP = 聚乙烯吡咯啶酮，HPMC =羥丙基甲基纖維素。 實例30-41 實例3 0至4 1以具有多種CETP抑制劑証明本發明無 定形分散物的效用。下列藥物全部倂入固體無定形分散物 :[2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基·苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-6,7-二甲氧基-2 -曱基-3,4-二氫-2H-咱啉-卜羧酸乙基酯（“ 藥物 4”）； [2R，4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲氧羰 -221 - (216) (216)200307565 基-胺基]-6，7-二乙基-2-甲基- 3,4-二氫- 2H-卩奎啉-1-羧酸乙 基酯（“藥物5，，）； [2R,4S]4-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-甲 氧羰基-胺基]-2 -曱基-2,3,4,6,7,8-六氫-環戊[g]喹啉-1-羧 酸乙基酯（“藥物 6”）； [2R，4S]4-[乙醯基-(3,5-雙·三氟甲 基-本甲基）-胺基]-2 -乙基-6*•二氟< 甲基-3,4 - 一氣-2H-D奎琳_ 卜羧酸異丙基酯（“藥物7，，）；[23,43]4-[(3,5-雙-三氟甲基_ 苯甲基）-甲氧羰基-胺基]-2-環丙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙基酯（“藥物 8”）； [3S，5S]2-戊烷基-4-(4-氟基-苯基）-3_[氟基-(4-三氟甲基-苯基）-甲基]-7,7-二甲 基-5,6,7,8-四氫-喹啉-5-醇（“藥物9，’）。所有的這些化合物 具有小於1克/毫升的在水中之溶解度，及在5.5到8.3範 圍之阻塞P値。爲了製備實例30-41，包含10重量％藥物 和9〇重量％聚合物之分散物係藉由混合在溶劑丙酮中之 每個藥物與聚合物以形成溶液而製造。製備每個藥物之具 有HPMCAS-MF和CAP的分散物。該等溶液包含〇.〇5重 量％藥物，0.4 5重量％聚合物，和9 9.5重量％丙酮。將每 個溶液經由注射泵以 1 . 3毫升/分鐘的速率泵進”迷你，，噴 霧-乾燥器設備內。聚合物溶液經過使用加熱氮流之噴霧 嘴霧化。在濾紙上收集所得固體噴霧乾燥分散物，大約 6 5 %的產率。該等製備參數槪述在表1 4中。 控制組6-1 1 控制組6-1 1之比較組成物由1.5毫克的結晶形式之 各個藥物4 - 9單獨組成。 -222- (217) (217)200307565 表14 實例 藥物 編號 藥物質量 (毫克） 提高濃度之 聚合物* 聚合物質量 (毫克） 溶劑 溶劑質量 (克） 噴霧 設備 30 4 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 31 4 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 32 5 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 23 5 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 34 6 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 35 6 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 36 7 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 37 7 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 38 8 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 39 8 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 40 9 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 41 9 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 *聚合物定義：HPMCAS=羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯，C AP =纖維素乙酸酯酞酸酯。 實例4 2 在一使用微離心方法之活體外溶解測試中評估實例 30-41的噴霧-乾燥分散物。在這個方法中，15毫克各 SDD加至2毫升微離心管中。離心管放置在37t超音波 浴中，和加入1.5毫升之pH 6.5 和290 mOsm /公斤的磷 -223- (218) (218)200307565 酸鹽-生理緩衝液（PBS)溶液，產生1 000微克/毫升之 TC 。該等樣品使用旋渦混合器和超音波的組合快速混 合大約9 〇秒。該等樣品於1 3，0 0 0 G在3 7 °C離心1分鐘。 然後取樣所得上淸液及以甲醇稀釋1 ·· 6 (以體積計）和然後 以HPLC分析。該等離心管然後在旋渦混合器上混合和靜 置於3 7 °C直到下一個樣品。在4、10、2 0和9 0分鐘收集 樣品。數據顯示於表1 5中。 對於控制組6- Η，使用上述步驟進行活體外溶解測 試，除了 1 . 5毫克的非結晶藥物放置在微離心管及與1 · 5 毫升的PB S混合之外。測試結果包括在表1 5中。 -224- (219)200307565 表15 實例 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 3 0 0 0 0 4 999 2,000 10 836 7,500 20 729 15,300 60 571 28,300 90 47 1 54,400 3 1 0 0 0 4 59 1 1,200 10 599 4,800 20 557 10,500 40 500 21,100 90 427 4 4,3 00 32 0 0 0 4 109 1 2,200 10 1079 8,700 20 106 1 19,400 40 1033 40,3 00 90 985 90,800 3 3 0 0 0 4 836 1,700 10 965 7,100 20 97 1 16,800 40 973 36,200 90 943 84,100 34 0 0 0 4 852 1,700 10 890 6,900 20 896 1 5,900 40 852 3 3,3 00 90 78 1 74,200 3 5 0 0 0 4 536 15100 10 623 4,600 20 650 10,900 40 7 13 24,5 00 90 6 10 57,600
- 225- (220) 200307565 (220)
實例 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 3 6 4 0 0 10 947 1,900 20 9 12 7,500 40 876 16,400 90 832 33,500 1200 783 73,900 3 7 0 0 0 4 262 500 10 559 3,000 20 63 8 9,000 40 643 21,800 90 590 52,600 3 8 0 0 0 4 974 1,900 10 965 7,800 20 933 17,300 40 93 5 35,900 90 969 83,500 3 9 0 0 0 4 705 1,400 10 8 11 6,000 20 860 14,300 40 952 3 2,400 90 1003 8 1,3 00 40 0 0 0 4 224 400 10 503 2,600 20 63 3 8,3 00 40 699 2 1,600 90 785 58,700 4 1 0 0 0 4 196 400 10 342 2,600 20 527 8,300 40 520 16,800 90 596 44,700 控制組6 0 0 0 4 <1 <4 10 <1 <10 20 <1 <20 40 <1 <40 90 <1 <90 控制組7 0 0 0 4 <1 <4 10 <1 <10 20 <1 <20 40 <1 <40 90 <1 <90 -226- (221) (221)200307565
結果，槪述在表16中，顯示寶例3 〇 g 41之組成物 的溶解結果比單獨各結晶藥物好很多，提供比各個結晶藥 物（控制組6 - 1 1 )的c m a x，9。値大5 9 6 -到1 0 9卜倍的C m a x，9 0 値，和比各個結晶藥物的AU C 9 g値大4 9 Ο -到1,0 〇 〇 -倍的 AUC9〇 値。 -227 - (222)200307565 表16 實例 藥物 編號 提高濃度 之聚合物* 藥物在聚合 物中之濃度 (重量％) Cmax,90 (微克/毫升) AUC9〇 (分鐘-微克/毫升） 30 4 HPMCAS-MF 10 999 54,400 31 4 CAP 10 599 44,300 32 5 HPMCAS-MF 10 1091 90,800 33 5 CAP 10 973 84,100 34 6 HPMCAS-MF 10 896 74,200 35 6 CAP 10 713 57,600 36 7 HPMCAS-MF 10 947 73,900 37 7 CAP 10 643 52,600 38 8 HPMCAS-MF 10 974 83,500 39 8 CAP 10 1003 81,300 40 9 HPMCAS-MF 10 785 58,700 41 9 CAP 10 596 44,700 控制組6 4 te <1 <90 控制組7 5 4ttt m <1 <90 控制組8 6 te <1 <90 控制組9 7 M j \ w <1 <90 控制組10 8 j \\\ <1 <90 控制組11 9 iffi J \ w <1 <90
-228- (223) (223)200307565 *聚合物定義：HPMCAS=羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥拍 酸酯，C AP二纖維素乙酸酯酞酸酯。 實例4 3 - 4 6 實例43至46以二種額外CETP抑制劑証明本發明的 無定形分散物的效用。下列藥物倂入固體無定形分散物： (4’3)-5’-(4-氟苯基）-6’-[(3)-氟[4-(三氟甲基）苯基]曱基]-3’，4，-二氫- 7^(1-甲基乙基）-螺[環 丁烷-1,2’（1，H)-萘]-4，-醇（“藥物10”），和（2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基 ][[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基]-m-三氟基_ 2-丙醇（“藥物11”）。這些化合物具有小於1克/毫升的在 水中之溶解度，分別具有8.9和9.8之阻塞P値。爲了製 備實例43至46，包括10重量％藥物和90重量。/〇聚合物 之分散物係藉由首先混合在溶劑丙酮中之每個藥物與聚合 物以形成溶液而製造。製備每個藥物之具有HPMCAS-MF 和CAP的分散物。該等溶液包含0.05重量％藥物，0.45 重量％聚合物，和99.5重量％丙酮。將每個溶液經由注射 泵以1.3毫升/分鐘的速率泵進”迷你”噴霧-乾燥器設備內 。聚合物溶液經過使用加熱氮流之噴霧嘴霧化。在濾紙上 收集所得固體噴霧乾燥分散物，大約40%的產率。該等製 備參數槪述在表17中。 -229- (224) (224)200307565 表17 實例 藥物 編號 藥物 質量 (毫克） 提高濃度之 聚合物* 聚合物 質量 (毫克） 溶劑 溶劑 質量 (克） 噴霧 設備 43 10 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 44 10 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 45 11 5 HPMCAS-MF 45 丙酮 10 迷你 46 11 5 CAP 45 丙酮 10 迷你 *聚合物定義：hpmcas=羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯，CAP =纖維素乙酸酯酞酸酯。 控制組1 2 -1 3 控制組1 2及1 3之比較組成物由1.0毫克的未分散無 定形形式之藥物1 〇和1 1單獨組成。 實例4 7 在一使用微離心方法之活體外溶解測試中評估實例 43-46的噴霧-乾燥分散物。在這個方法中，1〇毫克各 SDD加至2毫升微離心管中。離心管放置在37°C超音波 浴中，和加入丨.0毫升之pH 6.5和290 mOsm/公斤的磷 酸鹽-生理緩衝液（PBS)溶液，產生1 000微克/毫升之 TCmax。該等樣品使用旋渦混合器和超音波的組合快速混 合大約9 0秒。該等樣品於1 3，0 〇 〇 G在3 7 °C離心1分鐘。 然後取樣所得上淸液及以甲醇稀釋1 : 6(以體積計）和然後 -230- (225) (225)200307565 以HPLC分析。該等離心管然後在旋渦混合器上混合和靜 置於 37°C直到下一個樣品。在 4、10、20、40、90和 1200分鐘收集樣品。數據顯不於表19中。 對於控制組1 2和1 3，使用上述步驟進行活體外溶解 測試，除了 1 ·〇毫克的未分散無定形藥物放置在微離心管 及與1 . 〇毫升的p B S混合之外。測試結果包括在表i 8中
-231 - (226)200307565 表18 實例 時間 (分鐘） 濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 43 (藥物10) 0 0 0 4 540 1,100 10 680 4,700 3 0 780 12,000 60 880 2 8,600 90 880 72,700 1200 900 1,064,000 44 (藥物10) 0 0 0 4 470 900 10 540 4,000 20 650 9,900 40 73 0 23,700 90 8 10 62,200 1200 840 979,900 45 (藥物1 1) 0 0 0 4 700 1,400 10 890 6,200 2 0 980 15,500 40 970 3 5,000 90 1040 85,100 1200 1140 1,296,100 46 (藥物10) 0 0 0 4 920 1,800 10 1110 8,000 20 1120 19,200 40 1030 40,700 90 1030 92,300 1200 920 1,177,400 控制組1 2 (藥物10) 0 0 0 4 0 0 10 1 0 20 3 0 40 6 100 90 1 300 1200 0 1,100 控制組1 3 (藥物1 1) 0 0 0 4 1 0 10 1 0 20 1 0 40 1 0 90 1 100 1200 0 600 -232- (227) (227)200307565 結果，槪述在表19中，顯示實例4 3至4 6之組成物 的溶解結果比單獨各結晶藥物好很多，提供比各個未分散 無疋形樂物（控制I2和I3)的Cmax，9G値大；[以-到^^^倍 的Cmax,9G値，和比各個藥物的AUC9G値大207-到1,150-倍的AUC9〇値。 表19 實例 藥物 編號 提高濃度 之聚合物* 藥物在聚合 物中的濃度 (重量％ ) Cniax,90 (微克/毫升) auc9〇 (分鐘-微克/毫升） 43 10 HPMCAS-MF 10 880 72,700 44 10 CAP 10 810 62,200 45 11 HPMCAS-MF 10 1040 85,100 46 11 CAP 10 1120 92,300 控制組12 10 Μ 6 300 控制組13 11 Μ 1 80 *聚合物定義：HPMCAS =羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯，C AP =纖維素乙酸酯酞酸酯。 實例4 8 - 5 3 使用差式掃描量熱器（DSC)評估經由熔融-凝固或熔 融-擠製方法形成包括藥物2和HPMCAS-MF的固體無定 形分散物之適合性。在此技術中，所要量之藥物2和 - 233- (228) (228)200307565 HPMC AS-MF的乾摻合物係藉由將該等成分加至容器中和 以藥匙混合而形成。大約1 〇毫克的此乾摻合物然後放置 在 DSC樣品盤中和密封。樣品盤然後放置在 Perkin-Elmer Pyris-1 DSC和樣品以大約5〇°C/分鐘的速率加熱到 所要的固定溫度且固定在這個溫度1小時。樣品然後以大 約5 〇 °C /分鐘的速率冷卻到室溫。然後藉由於1 〇 °C /分鐘 固定溫度速率在DSC上掃描樣品測定加熱樣品的玻璃轉 化溫度。表2 0給予該等評估之組成物和評估之固定溫度 以及在最後溫度固定1小時之後D S C掃描的結果。 表20 實例 藥物2濃度 (重量％) 固定溫度 (°C ) 在固定溫度固定1小時之 後DSC評估之結果 (Tg, °〇 48 10 100 看見2個Tg(〜35,〜120) 49 10 125 單 一^ Tg(〜100) 5 0 10 150 單一* Tg(〜100) 5 1 25 100 看見2個Tg(〜35°c，〜23 0) 52 25 125 看見二個Tg(小峰於〜35, 大峰於1 0 0 °C ) 53 25 150 單一 Tg(〜-90°C ) 這些數據顯示於10重量％的藥物2濃度，固體無定 -234- (229) (229)200307565 形分散物能夠藉由將該等物質於125°C固定1小時而形成 。所得物質具有於約l〇〇°C之單一 Tg-無定形藥物2(〜35 °C )的Tg和HPMCAS-MF(〜120t：)的Tg之間。該等數據指 示10重量％藥物2和HPMCAS-MF的混合物加熱到125°C 或更高和將其固定在該溫度1小時將產生一種均勻之固體 無定形分散物。 該等數據也顯不於2 5重量％的藥物2濃度，固定於 1 2 5 °C產生二個Tg之物質。在大約3 5 °C之小峰提議樣品 包含很小量的無定形藥物和因此爲不均勻分散物，而是像 無定形藥物2和藥物2 : HPMCAS-MF無定形分散物的混 合物。然而，加熱到1 5 0 °C經1小時（實例5 3 )產生一種均 勻無定形分散物，由單一 Tg證明。注意；包含2 5重量％ 藥物2(實例53)之均勻無定形分散物的Tg多少低於包含 10重量％藥物2之均勻無定形分散物（實例50)的Tg。這 是如預期的，因爲實例5 3的分散物包含較大部份的藥物 2，其具有低於HPMCAS的Tg之Tg。 實例5 4 - 5 5 藥物2和HPMC AS-MF的固體無定形分散物係藉由使 用下列步驟之熔融-擠製製備。對於實例54，25重量％藥 物2和75的摻合物係藉由在Turbula 混合器中混合3 . 75克的藥物2和1 1.25克的HPMC AS-MF 10分鐘而形成。對於實例55，25重量％藥物2和75重量 %HPMC AS-MF的摻合物係藉由在Turbula混合器中混合 -235- (230) (230)200307565 12.5克的藥物2和混合37.5克的HPMCAS-MF分鐘而形 成。這些預摻合的進料被進料到裝有錐形共旋轉螺桿的 D A C A微混合器（G ο 1 e t a，加利福尼亞）中。對於實例5 4， 擠製機設定於150°C的溫度，及螺桿速度設定於4〇 RPM 。對於實例5 5，擠製機設定於1 4 〇 °c的溫度，及螺桿速度 設定於1 20 RPM。在兩個情形中，退出擠製機之擠製物於 具有約3毫米直徑之圓筒桿形式。熔融擠製物爲透明淡黃 色。擠製物以周圍空氣冷卻，在離開擠製機之後幾秒內桿 之外表面變成固體。在固化之後，固體無定形分散物爲透 明淡黃色且非常脆。 收集擠製物且在設定於1 0衝擊/秒，1循環，具有2 -分鐘預冷卻，接著5分鐘硏磨之SPEX 6800低溫冷藏器 硏磨機（SPEX CertiPrep，Metuchen，NJ)中硏磨。 實例5 6 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試中評估實例 54到55之固體無定形分散物，除了使用MFD溶液作爲 受體溶液之外。這些測試的結果表示在表2 1中。 -236- (231) (231)200307565 表21 實例 時間 (分鐘） 藥物2濃度 (微克/毫升） AUC (分鐘-微克/毫升） 54 0 0 0 4 5 3 110 10 1 89 830 20 293 3,200 40 443 10,600 90 5 16 34,600 1200 265 467,700 5 5 0 0 0 4 175 3 50 10 267 1,700 20 363 4,800 40 452 13,000 90 452 35,600 1200 117 351,400 結果也槪述在表22中，其也包括在相同條件下測試 之控制組3的數據。這些數據顯示藉由擠製製造之分散物 提供比結晶控制組（控制組3)的Cmax,9〇値大4 52-到516-倍的Cmax，9〇値，和比結晶控制組的 AUC9〇値大3 84-到 3 96-倍的八1^9〇値。 -237 - (232) (232)200307565 表22 實例 提高濃度之 聚合物* 藥物在聚合物 中的濃度 (重量％) C ni a X，9 0 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 54 HPMCAS-MF 25 516 34,600 55 HPMCAS-MF 25 452 35,600 控制組3 /fnrr_ π 117 <1 <90 *聚合物定義：HPMC AS二羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯 實例57-64 藥物 2 和 poloxamers Pluronic F-127 及 Pluronic F-1〇8(兩者皆由BASF供應）的固體無定形分散物係藉由使用 下列步驟之熔融-凝固方法製備。對於每個實例，精確秤 重給予於表23的藥物2和p〇l〇xamer的數量且放置在容 器內。容器然後放置在維持於1 0 5 °C之熱油浴中。大約1 5 分鐘之後，混合物己經熔融，和使用磁攪拌器攪拌大約 1 5分鐘。熔融混合物是透明的，且沒有外觀顏色。然後 ，從熱油浴移出包含熔融混合物之容器且放置於液態氮中 ，在幾秒內產生熔融混合物的固化。在大約6 0秒之後從 液態氮中移出容器且使溫熱到室溫。然後使用藥匙從容器 移出所得不透明之固體無定形分散物和破碎成入1毫米厚 的小塊。該等塊然後與一些液態氮放置在硏缽內和使用硏 -238- (233) (233)200307565 杵硏磨成白色粉。 表23 實例 藥物在聚合 物中的濃度 (重量％ ) 藥物質量 (克） 水溶性聚合物 聚合物質量 (克） 57 10 0.1003 Pluronic F-127 0.8 999 58 25 0.2499 Pluronic F-127 0.7502 59 40 0.4020 Pluronic F-127 0.6002 60 50 0.5024 Pluronic F-127 0.4992 6 1 60 1.2005 Pluronic F-127 0.8024 62 70 0.3517 Pluronic F-127 0.1502 63 80 0.8007 Pluronic F-127 0.2004 64 25 0.2494 Pluronic F-108 0.7494 實例6 5 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試評估實例 5 7到64之固體無定形分散物。調節每個加至微離心管之 分散物的數量以使藥物2在溶液中的濃度，如果所有的藥 物已經溶解，爲1〇〇〇微克/毫升。這些測試的結果表示在 表24中。 -239 - (234)200307565 表24 實例 時間 (分鐘） 藥物2濃度 (微克/毫弁） AUC (分鐘-微克/毫升） 57 0 0 0 4 930 1,900 10 899 7,300 20 856 16,100 40 806 32,800 90 7 15 70,800 1200 385 681,700 5 8 0 0 0 4 699 1,400 10 653 5,500 20 594 11,700 40 55 1 23,100 . 90 43 8 47,900 1200 184 392,800 59 0 0 0 4 264 500 10 253 2,100 20 224 4,500 40 229 9,000 90 180 19,200 1200 90 169,100 60 0 0 0 4 305 600 10 272 2,300 20 250 4,900 40 233 9,800 90 193 20,400 1200 76 169,300 6 1 0 0 0 4 119 200 10 122 1,000 20 108 2,100 40 1 14 4,300 90 97 9,600 1200 5 1 90,000 62 0 0 0 4 43 90 10 48 400 20 5 8 900 40 56 2,000 90 56 4,900 1200 34 54,900 -240- (235) (235)200307565 實例 時間 (分鐘） 藥物2濃度 (微克/毫弁） AUC (分鐘-微克/毫升） 63 0 0 0 4 14 3 0 10 17 100 20 19 300 40 18 700 90 17 1,500 1200 10 16,800 64 0 0 0 4 542 1，1 00 10 496 4,200 20 459 9,000 40 3 97 17,500 90 3 18 35,400 1200 66 248,800 結果槪述在表2 5中，其也包括在相同條件下測試之 控制組2的數據。結果顯示實例57至64之組成物的溶解 結果比單獨結晶藥物（控制組2)好很多，提供比單獨結晶 藥物的Cmax，9G値大19-到93 0-倍的Cmax，9G値，和比單獨 結晶藥物的AUC9〇値大17-到804-倍的AUC9〇値。 -241 - (236) (236)200307565 表25 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在聚合物中 的濃度(重量％) Cmax,90 (微克/毫升） auc9〇 (微克/毫升） 57 Pluronic F-127 10 930 70,800 58 Pluronic F-127 25 699 47,900 59 Pluronic F-127 40 264 19,200 60 Pluronic F-127 50 305 20,400 61 Pluronic F-127 60 122 9,600 62 Pluronic F-127 70 58 4,900 63 Pluronic F-127 80 19 1,500 64 Pluronic F-127 25 542 35,400 控制組2 te J i NN <1 <88 實例6 6 - 6 8 藥物 2 和 poloxamers Pluronic F-127 及 Pluronic F- 108之噴霧-乾燥固體無定形分散物係依照槪述於實例43 至46中的步驟製備。表26槪述該等製備參數。 -242- (237) (237)200307565 表26 實例 藥物 編號 藥物 質量 (克） 提高濃度之 聚合物* 聚合物 質量 (克） 溶劑 溶劑 質量 (克） 噴霧 設備 66 2 0.2502 Pluronic F-127 0.7501 丙酮 116 迷你 67 2 0.2154 Pluronic F-127 0.2163 丙酮 54.5 迷你 68 2 0.0728 Pluronic F-1 08 0.2199 丙酮 44.15 迷你 實例69 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試評估實例 6 6到6 8之噴霧-乾燥分散物。調節每個加至微離心管之 分散物的數量以使藥物2在溶液中的濃度，如果所有的藥 物已經溶解，爲1 0 0 0微克/毫升。^些測試的結果表示在 表27中。 -243 - (238)200307565 表27 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 66 0 0 0 4 508 150 0 0 10 449 3,900 20 420 8,200 40 371 16,100 90 272 3 2,200 1200 125 253,000 67 0 0 0 4 126 3 00 10 150 1,100 20 164 2,600 40 15 1 5,800 90 148 13,300 1200 62 129,600 68 0 0 0 4 267 500 10 239 2,100 20 22 1 4,400 40 196 8,500 90 143 17,000 1200 3 6 116,200 -244 - (239) (239)200307565 結果槪述在表2 8中，其也包括在相同條件下測試之 控制組2的數據。結果顯示實例6 6至6 8之組成物的溶解 結果比單獨結晶藥物（控制組2)好很多，提供比單獨結晶 藥物的c m a x，9 Q値大丨6 4 -到5 0 8 -倍的C m a x，9 〇値，和比單獨 結晶藥物的八1^90値大151-到3 65 -倍的八1；(：9()値。 表28 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在分散 物中的濃度 (重量％ ) C m a X, 9 0 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 66 Pluronic F-127 25 508 _ 32,200 67 Pluronic F-127 50 164 13,300 68 Pluronic F-1 08 25 267 17,000 控制組2 並 - <1 <88 實例7 0 - 7 2 藥物7和CMEC之噴霧-乾燥固體無定形分散物依照 槪述於實例43至46中的步驟製備。表29槪述該等製備 參數。實例7〇包含25重量％藥物7，實例71包含35重 量％藥物7，和實例72包含50重量％藥物7。 -245- (240) (240)200307565 表29 實例 藥物 藥物 提高濃度之 聚合物 溶劑 溶劑 噴霧 編號 質量 聚合物* 質量 質量 設備 (克） (克） (克） 70 7 0.0626 CMEC 0.1875 1:1 乙醇:乙酸乙酯 12.8 迷你 71 7 0.2100 CMEC 0.3901 1:1 乙醇:乙酸乙酯 30.0 迷你 72 7 0.1250 CMEC 0.1251 1:1 乙醇:乙酸乙酯 12.8 迷你 *聚合物定義：C ME C =羧甲基乙基纖維素 實例7 3 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試中評估實例 70 gj 72之噴霧-乾燥分散物。調節每個加至微離心管之 分散物的數量以使藥物7在溶液中的濃度，如果所有的藥 物已經溶解，爲1〇〇〇微克/毫升。這些測試的結果表示在 表30中。 -246- (241)200307565 表3 0 實例 時間 藥物7濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 70 0 0 0 4 892 1,800 10 897 7,200 3 0 888 16,100 60 8 12 33,076 90 622 68,900 1200 90 464,100 7 1 0 0 0 4 52 1 1,000 10 538 4,200 20 482 9,300 40 3 82 18,000 90 323 3 5,600 1200 111 276,500 72 0 0 0 4 82 200 10 153 900 20 167 2,500 40 163 5,800 90 15 1 13,600 1200 83 143,500 -247- (242) (242)200307565 結果槪述在表31中，其也包括在相同條件下測試之 控制組9的數據。結果顯不貫例7 〇至7 2之組成物的溶解 結果比單獨結晶藥物（控制組9)好很多，提供比單獨結晶 藥物的Cmax，9G値大167-倍到897_倍的Cmax,9()値，和比單 獨結晶藥物的AUC9〇値大155-倍到7 8 3 -倍的AUC9G値。 表31 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在分散物 中的濃度 (重量％) Gmax，90 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 70 CMEC 25 897 68,900 71 CMEC 35 538 35,600 72 CMEC 50 167 13,600 控制組9 4πΤ- Μ <1 <88 實例74 實例74以額外CETP抑制劑証明本發明無定形分散 物的效用。下列藥物倂入無定形固體分散物：[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-苯甲基）·曱氧羰基-胺基]乙基-6-三 氟甲基-3,4-二氫- 2Η-喹啉-1-羧酸異丙基酯（“藥物I2”）。 這個化合物具有小於1克/毫升的在水中之溶解度，及7.8 之阻塞Ρ値。依照在實例43至46中所槪述步製備藥物 12和HPMCAS-MF的噴霧乾燥固體無定形分散物。表32 -248- (243) (243)200307565 槪述該等製備參數。實例74包括25重量％藥物12。 表32 實例 藥物 藥物質量 提高濃度之 聚合物質量 溶劑 溶劑質量 噴霧 編號 (克） 聚合物* (克） (克） 設備 74 12 .020 HPMCAS-MF 0.060 丙酮 25.0 迷你 控制組1 4 控制組1 4之比較組成物單獨由1 . 8毫克之結晶形式 的藥物1 2所組成。 實例75 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試中評估實例 74之噴霧-乾燥分散物。加至微離心管之分散物的數量爲 7.2毫克，產生藥物1 2在溶液中的濃度，如果所有的藥物 已經溶解，爲1〇〇〇微克/毫升。這些測試的結果表示在表 33中。 對於控制組1 4，使用實例8所述步驟進行活體外溶 解測試，除了 1. 8毫克的結晶藥物放置在微離心管中及與 1 . 8毫升的PB S混合以外。測試結果包栝在表3 3中。 -249- (244)200307565 表33 實例 時間 藥物1 2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 74 0 0 0 4 479 1,000 10 448 3,700 3 0 434 8,100 60 399 16,500 90 36 1 3 5,5 00 1200 157 323,000 C 1 4 0 0 0 4 <1 <2 10 <1 <8 20 <1 <18 40 <1 <3 8 90 <1 <88 1200 <1 <1,200
結果槪述在表3 4。實例74之組成物提供大於單獨結 晶藥物（控制組1 4)的濃度增加，提供比單獨結晶藥物的 Cmax,9〇値大479-倍的Cmax，9Q値，和比單獨結晶藥物的 AUC9〇値大403 -倍的AUC9〇値。 -250- (245) (245)200307565 表34 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在分散物 中的濃度 (重量％) Cmax,90 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 74 HPMCAS-MF 25 497 35,500 控制組14 Μ j ^ <1 <88 實例7 6和7 7 藥物2和得自日本東京Freund工業公司之羧甲基乙 基纖維素的噴霧-乾燥固體無定形分散物係依照槪述於實 例43至46中的步驟製備。表35槪述該等製備參數。實 例76包含25重量％藥物2，而實例77包含40重量％藥 物2。 • -251 - (246) 200307565 表35 實例 藥物 藥物 提高濃度之 聚合物 溶劑 溶劑 噴霧 編號 質量 聚合物* 質量 質量 設備 (克） (克） (克） 76 7 0.2007 CMEC 0.5995 1:1乙醇:乙酸乙酯 30.0 迷你 77 7 0.2992 CMEC 0.4493 1:1乙醇:乙酸乙酯 30.0 迷你 *聚合物定義：CMEC=羧甲基乙基纖維素 φ 實例78 在使用實例8所述步驟之活體外溶解測試中評估實例 76到77之噴霧-乾燥分散物。調節每個加至微離心管之 分散物的數量以使藥物2在溶液中的濃度，如果所有的藥 物已經溶解，爲1 000微克/毫升。這些測試的結果表示在 表3 6中。 -252- (247)200307565 表36 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升_) (分鐘-微克/毫升） 7 6 〇 0 0 4 783 1,600 1 〇 922 6,700 3 0 898 15,800 6 0 889 33,700 90 828 76,600 12 0 0 3 3 9 724,300 7 7 〇 0 0 Λ 192 400 Η 10 40 1 2,200 9 〇 501 6,700 “ \J __ 4 0 53 5 17,000 90 464 42,000 1200 188 403,900
結果槪述在表37中’其舌在相同丨丨条測試之 控制組2 (單獨藥物2 )的數據。結果顯不實例7 6和7 7之 組成物的溶解結果比單獨結晶藥物（控制組2 )好很多，提 供分別比單獨結晶藥物的[^冗値大至少922-倍和5 3 5 _ 倍的cmax，9。値，和分別比單獨結晶藥物的auc㈣値大至 -253- (248) (248)200307565 少8 70-倍和477-倍的八1；(：9()値。 表37 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在分散 物中的濃度 (重量％) C ni a X，9 0 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 76 CMEC 25 922 76,600 77 CMEC 40 535 42,000 控制組14 4πτΐ Μ — <1 <88 實例79 使用下列方法形成包含2 5重量°/。藥物2和7 5重量 %HPMCAS-HG之噴霧乾燥分散物。首先’如下形成 10,000克包含2.5重量％藥物2，7.5 及90%丙酮的噴霧溶液。：^[1>1^<=:人;5-11〇和丙酮在容器中合 倂和混合至少2小時，以允許HPMC AS溶解。所得混合 物在加入全量的聚合物之後具有微混濁。其次’藥物2直 接加到這個混合物中，且混合物攪拌額外2小時。這個混 合物然後藉由將其通過2 5 0微米篩子大小之濾器過濾以 從混合物移除任何有大的不溶解物質，如此形成噴霧溶液 〇 然後使用下列步驟形成噴霧-乾燥分散物。噴霧溶液 藉由使用高壓泵（頂點Z-驅動2000高壓齒輪泵）泵至噴霧 -254- (249) (249)200307565 乾燥機（一種具有液體進料處理容器之Niro型XP移動式 噴霧乾燥器）（“PSD-1”），裝備有壓力噴嘴（噴霧系統壓力噴 嘴及本體）（SK 71-16)。PSD-1安裝9 -吋室延伸。9 -吋室延 伸加至噴霧乾燥機以增加噴霧乾燥機的垂直長度。所增加 的長度增加在乾燥機內的滯留時間，其允許產物在到達噴 霧乾燥機轉角區之前乾燥。噴霧乾燥機也安裝將乾燥氣體 導入噴霧乾燥室之氣體分配裝置。氣體分配裝置由同時具 有乾燥室的內部（約0.8米直徑）及佔據1%之板表面積的 1 . 7毫米穿孔之多數板所組成。該等穿孔均勻地橫向分佈 於板上，除了穿孔的密度在漫射器板的中心〇. 2米處爲穿 孔在氣體分配裝置之外部的密度大約25%之外。漫射器板 的使用造成乾燥氣體組織化塞子流經過乾燥室和戲劇減少 產物在噴霧乾燥機中再循環。噴嘴在操作期間用漫射器板 流溢。噴霧溶液以約195克/分鐘在約l〇〇p Sig之壓力下泵 至噴霧乾燥機中。乾燥氣體（例如氮）循環流過於入口物溫 度約l〇6°C之漫射器板。蒸發溶劑和濕乾燥氣體在45±4 °C的溫度退出噴霧乾燥機。由此方法形成的噴霧乾燥分散 物係在旋風器中收集，和具有約5公分3/克之鬆比容，與 約8 0微米之平均粒子大小。 使用上述步驟形成的分散物係使用操作於40 °C之 Gruenb erg單一途徑對流盤式乾燥機後乾燥25小時。乾燥 之後，分散物與周圍空氣和濕度（例如，20°C/50%RH)平衡 〇 分散物在第二次乾燥之後的典型性質如下： -255- (250) 200307565 表38 整體性質（第二次乾燥之後） 盤式乾燥 @4 0 °C 鬆比容（CC/g) 5.0 捕捉比容（cc/g) 3.2 Hausner 比 1.56 平均粒子直徑（微米） 80 Dio、D5Q、D90 (微米） 25 、 73 、 143 Span(D9〇-Di〇)/D5〇 1.60 殘餘丙酮（第二次乾燥之前） 3.1%
* 1 0體積％之粒子具有小於D i ο的直徑；5 0體積％之粒子 具有小於D5Q的直徑’和90體積％之粒子具有小於D90的 直徑。 實例80 φ 依照實例5 8所槪述之步驟經由熔融-凝固方法製備包 括25重量％藥物2之在聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 Pluronic F127中的固體無定形分散物，除表39中所示之 外。 -256- (251)200307565 表39 實 藥物在聚合物 藥物 提高濃度之 聚合物 例 的濃度 質量 聚合物 質量 (重量％) (克） (克） 80 25 1.9997 Pluronic F-127 6.0012
在使用實例6 5所槪述之步驟的活體外溶解測試中評 估實例此分散物。這些測試的結果表示在表4 0中。 表4 0 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 80 0 0 0 4 729 1,500 10 789 6,000 20 721 13,600 40 692 27,700 90 544 58,600 1200 124 429,500
結果槪述在表41中，其也包括在相同條件下測試之 控制組2的數據。結果顯示實例8 0之組成物的溶解結果 -257- (252) (252)200307565 比單獨結晶藥物（控制組2)好很多，提供比單獨結晶藥物 的C m a x，9 Q値大7 8 9 -倍的C m a X，9 〇値，和比單獨結晶藥物的 AUC9。値大665 -倍的AUC9G値。 表41 實例 提高濃度之 聚合物 藥物在聚合物 中的濃度 (重量％) Cniax,90 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 80 Pluronic F-127 25 789 58,600 控制組2 Μ _ _ <1 <88 實例8 1 - 8 2 依照實例79所槪述之步驟經由噴霧乾燥方法製備包 含25重量％藥物2和羧甲基乙基纖維素（CMEC)之固體無 定形分散物（實例8 1)及35重量％藥物2和CMEC之固體 無定形分散物（實例82)，除表42中所示之外。固體無定 形分散物在盤式乾燥機中於4 0 °C乾燥過夜。 -258- (253)200307565 表42 實例 藥物2 提高濃度之 聚合 溶劑 溶劑 噴霧速率 霧化 入口 出口 質量 聚合物 物質量 質量 (克/分鐘） 壓力 溫度 溫度 (克） (克） (克） (Psig) (°C ) rc ) 81 2.5 CMEC 7.5 丙酮 90 190 200 110 40 82 4.2 CMEC 7.8 丙酮 138 200 100 110 45
使用實例8所槪述之步驟在活體外溶解測試中評估實 例54到5 5之分散物。這些測試的結果表示在表43中。
-259- (254)200307565 表43 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 81 0 0 0 4 537 1,100 10 772 5,000 20 814 12,900 40 818 29,300 90 814 70,000 1200 480 748,100 0 0 0 4 321 600 10 567 3,300 20 642 9,300 40 637 22,100 90 629 53,800 1200 247 541,100
結果槪述在表44中，其也包括在相同條件下測試之 控制組2的數據。結果顯示實例8 1和82之組成物的溶解 結果比單獨結晶藥物（控制組2)好很多，提供比單獨結晶 藥物的Cmax，9()値分別大818-倍和642-倍的Cmax，9〇値，和 比單獨結晶藥物的 AUC9Q値分別大795 -倍和611-倍的 -260- (255)200307565 A U C 9 〇 値0 表4 4 實例 提高濃度 之聚合物 藥物在聚合 物中的濃度 (重量°/〇 C m a X，9 0 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 80 CMEC 25 8 18 70,000 8 1 CMEC 3 5 642 53,800 控制組2 無 <1 <88
實例8 3
使用實例80、8 1和82的組成物作爲評估組成物在使 用雄小獵犬之活體內測試中的效能之組織的口服粉末 (OPC)。OPC以包含0.5重量％羥丙基纖維素METHOCEL® 之溶液（得自道化學品公司）之溶液的懸浮液劑量給藥且如 下列製備。首先，秤重7.5克的METHOCEL®和慢慢加到 大約490毫升於90- 100°C的水中以形成METHOCEL®懸浮 液。全部METHOCEL®加入之後，1 000毫升的冷/室溫水 加至懸浮液中，其然後放置在冰水浴中。當全部 METHOCEL®溶解時，力卩入2.55克聚氧乙烯20山梨糖醇 酐單油酸酯（TWEEN 80)且攪拌混合物直到TWEEN 80溶 解，如此形成一種儲備懸浮溶液。 爲了形成OPC，精確地秤重產生90 mgA藥物2之充 -261 - (256) (256)200307565 份量的測試組成物且放置在硏缽內。（“mgA”係指活性藥 物的毫克）。20毫升量之儲備懸浮液溶液加至硏缽內且測 試組成物以硏杵混合。慢慢加入額外METHOCEL®懸浮液 並混合直到總數爲4 0 0毫升之儲備懸浮液溶液加至硏缽中 。懸浮液然後轉移到燒瓶中，如此形成OPC。實例74、 7 5和7 6之各組成物重複這個方法。除此之外，使用相同 步驟製備包含90mgA之無定形藥物2的〇PC(控制組15) 〇 六隻雄小獵犬狗各以OPC劑量給藥。在硏究當天， 斷食狀態的狗使用餵食管和注射器劑量給藥OPC。從頸靜 脈取得全血樣品且使用實例18-20中槪述之步驟分析藥物 2的濃度。這些測試的結果表示在表45中和顯示本發明 組成物提供提高之藥物濃度和相關生物利用性，相對於無 定形藥物2控制組（控制組1 5)。 -262- (257) (257)200307565 表45 組成物 Cmax AUC(〇-24) (微克/毫升） (微克/毫升*小時） 實例8 0 ( 2 5重量％藥物2 544 2.1 在 Pluronic F 1 27 中） 實例81(25重量％藥物2 69 1 1.7 在 CMEC) 實例82(25重量％藥物2 375 1.2 在 CMEC) 控制組15(無定形藥物2) <0.1 <0.2 實例80的組成物提供比無定形控制組的Cmax大 5 4 4 0 -倍之C m a x，和大於1 〇的相對生物利用率。實例8 1 的組成物提供比無定形控制組的Cmax大6910-倍之Cmax， 和大於8的相對生物利用率。實例82的組成物提供比無 定形控制的（：111^大3 7 5 0-倍之（：„1^，和大於6的相對生物 利用率。 實例8 4 - 8 6 經由使用實例79槪述之步驟的噴霧乾燥法製備包括 25重量％藥物2和HPMCAS-MG之固體無定形分散物，除 了使用在乾燥機5呎九吋（175公分）延伸和壓力噴嘴爲一 種噴霧系統型號 SK8 0-16以外。其他的例外顯示在表46 -263- (258) (258)200307565 中。噴霧溶液形成包含16重量％固體（實例84)，18重量 %固體（實例8 5)，和20重量％固體（實例8 6)的分散物。在 形成分散物之後，固體無定形分散物在盤式乾燥機中於 4 〇 °C乾燥過夜。 表46 實例 藥物2 水溶性 聚合 溶劑 溶劑 噴霧速率 霧化 入口 出口 質量 聚合物 物質量 質量 (克/分鐘） 壓力 溫度 溫度 (克） (克） (克） (psig) rc ) (°C ) 84 75 HPMCAS-MG 7.5 丙酮 90 190 200 132 46 85 100 HPMCAS-MG 7.8 丙酮 138 200 100 145 40 86 125 HPMCAS-MG 7.8 丙酮 138 200 100 142 35 在使用實例8所槪述之步驟的活體外溶解測試中評估 該等分散物。這些測試的結果表示在表4 7中。 -264- (259)200307565 表47 實例 時間 藥物2濃度 AUC (分鐘） (微克/毫升） (分鐘-微克/毫升） 84 0 0 0 4 358 700 10 73 7 4,000 20 730 11,3 00 40 679 25,400 90 6 12 57,700 1200 23 1 525,500 8 5 0 0 0 4 360 700 10 766 4,100 20 789 1 1,900 40 752 27,3 00 90 723 64,200 1200 293 628,100 86 0 0 0 4 3 54 700 10 776 4,100 20 847 12,200 40 8 16 28,800 90 766 68,400 1200 342 682,900
-265- (260) 200307565 結果也槪述在表48中，其也包括在相同條件下測試 之控制組2的數據。結果顯示實例84、85和86之組成物 提供比單獨結晶藥物（控制組2)的Cmax，9〇値分別大73 7-’ 7 8 9-和8 47-倍的Cmax，9〇値，和比單獨結晶藥物的AUC9〇 値分別大6 5 6 -，73 0-和777-倍的AUC9g値。 表48
實例 提高濃度之 聚合物 藥物在聚合物 中的濃度 (重量％) Cmax,90 (微克/毫升） AUC9〇 (微克/毫升） 84 HPMCAS-MG 25 737 57,700 85 HPMCAS-MG 25 789 64,200 86 HPMCAS-MG 25 847 68,400 控制組2 迦 •— <1 <88
該等使用在前面說明書中的術語和詞語使用於其中作 爲說明而不是限制，且，在使用該等術語和詞語時，不意 欲排除顯示和描述特徵之同等物或其部分，應了解爲本發 明範圍僅由下列申請專利範圍定義和限制。 -266-

Claims (1)

  1. (1) (1)200307565 拾、申請專利範圍 1 . 一種形成醫藥組成物的方法，其包含： (a) 开夕成一種S有膽固醇酯轉移蛋白抑制劑、提高濃 度之聚合物和溶劑的溶液； (b) 快速地從該溶液中移除該溶劑以形成一種包含該 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑及該提高濃度之聚合物的固體無 定形分散物；和 (〇該提高濃度之聚合物於該溶液中之存在量，足以 使該固體無定形分散物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在 使用環境中的濃度增加，其係相較於基本上由等量的該膽 固醇酯轉移蛋白抑制劑但沒有提高濃度之聚合物所組成的 控制組組成物爲基準。 2.如申請專利範圍第1項的方法，進一步包含霧化 該溶液以形成小滴的步驟。 3 ·如申請專利範圍第2項的方法，其中該霧化該溶 液的步驟係藉由將該溶液經過壓力噴嘴進行噴霧。 4.如申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑係藉 由噴霧-乾燥除去。 5 .如申請專利範圍第1項的方法，其中該溶劑係藉 由噴霧-塗佈除去。 6. 一種形成醫藥組成物的方法，其包含： (a) 將膽固醇酯轉移蛋白抑制劑送至擠製機內； (b) 將提高濃度之聚合物送至擠製機內； (Ο將該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高濃度之聚 -267- (2) (2)200307565 合物通過該擠製機予以擠製，以形成一種包含該膽固醇酯 轉移蛋白抑制劑和該提高濃度之聚合物的固體無定形分散 物；和 (d)將足夠量該提高濃度之聚合物送至該擠製機內以 使該固體無定形分散物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在 使用環境中的濃度增加，其係相較於基本上由等量的該膽 固醇酯轉移蛋白抑制劑但沒有提高濃度之聚合物所組成的 控制組組成物。 φ 7.如申請專利範圍第6項的方法，進一步包含在將 該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高濃度之聚合物送至該 擠製機內之前，混合該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高 濃度之聚合物，以形成一種混合物的步驟。 8 .如申請專利範圍第6項的方法，進一步包含在將 該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高濃度之聚合物送至該 擠製機內之後，混合該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高 濃度之聚合物，以形成一種混合物的步驟。 鲁 9. 如申請專利範圍第6項的方法，進一步包含形成 一該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高濃度之聚合物的熔 融混合物之步驟。 10. 如申請專利範圍第9項的方法，進一步包含快速 地冷卻該熔融混合物的步驟。 11. 如申請專利範圍第9項的方法，進一步包含將賦 形劑送至該擠製機內以減少形成該熔融混合物之所需溫度 的步驟。 -268- (3) (3)200307565 12. 如申請專利範圍第6項的方法，其中該擠製機爲 雙螺桿擠製機。 13. 一種成醫藥組成物的方法，其包含： (a) 形成一種包含膽固醇酷轉移蛋白抑制劑和提高濃 度之聚合物的熔融混合物； (b) 冷卻該混合物以形成一種包含該膽固醇酯轉移蛋 白抑制劑和該提高濃度之聚合物的固體無定形分散物；和 (c) 提供足夠量的該提高濃度之聚合物於該混合物中 ，以使該固體無定形分散物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制 劑在使用環境中的濃度增加，其係相較於基本上由等量的 該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑但沒有提高濃度之聚合物所組 成的控制組組成物。 14. 如申請專利範圍第1 3項的方法，進一步包含加 入一種賦形劑以減少形成該熔融混合物所需之溫度的步驟 〇 15. 如申請專利範圍第1 3項的方法，進一步包含混 合該熔融混合物以使該熔融混合物實質上均勻的步驟。 16. 如申請專利範圍第1 3項的方法，其中該熔融混 合物係藉由熔化該提高濃度之聚合物和添加該膽固醇酯轉 移蛋白抑制劑至該提高濃度之聚合物中而形成。 i 7 .如申請專利範圍第1 3項的方法，其中該熔融混 合物係藉由熔化該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和添加該提高 濃度之聚合物至該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑中而形成。· 18.如申請專利範圍第1 3項的方法，其中該熔融混 -269- (4) (4)200307565 合物係藉由一起混合該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和該提高 濃度之聚合物，以形成一種固體摻合物，和加熱該固體摻 合物而形成。 19. 如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑係實質上無定形且該分 散物實質上均勻。 20. 如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該分散物具有單一玻璃轉化溫度。 2 1.如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在該使用 環境中之最大濃度爲由控制組組成物所提供的該膽固醇酯 轉移蛋白抑制劑的平衡濃度之至少1 0-倍。 22. 如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該組成物之濃度對時間曲線中介於引進使用環境時 和引進使用環境之後約270分鐘的任何至少90分鐘的時 段，該組成物在該使用環境中提供其爲控制組組成物之至 少5 -倍之濃度對時間曲線下面積。 23. 如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該組成物相較於該控制組成物乃提供至少4-倍的 相對生物利用率。 2 4.如申請專利範圍第1，6和1 3項中任一項的方法 ，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑具有至少1,000毫升之 劑量-對-水溶解度比。 2 5 . —種產物，其係由申請專利範圍第1 - 1 8項中任 -270- (5) 200307565 一項的方法所得。 26. —種醫藥組成物，其包含一種膽固醇酯轉移蛋白 抑制劑和提高濃度之聚合物所成的固體無定形分散物，其 中該提高濃度之聚合物於該固體無定形分散物中之存在量 ，足以使該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在使用 環境中的濃度增加，其係相較於由等量的該膽固醇酯轉移 蛋白抑制劑單獨所組成的控制組組成物爲基準，且其中該 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑係選自式XIV，式XV，式XVI ，式XVII和式XVIII，其中式XIV爲： R XIV-6 R. XIV xXIV-l /^κχιν-1 Jxiv-Y V>l7xiV-2 XIV-7 D, XIV-1 \XIV-4 JXIV [(CRxiv-3H) nXIV] N D. XIV-2 R， XIV-8 、XIV-15 \χΐν-2 \χΐν-14 - Y XIV 、XIV-9 -D. 'XIV-13 υχΐν-4 J. R. XIV-3\\ _R /Χΐν-3 ΚΧΐν-1〇 / Χΐντ4 Κχιν-2 XIV-12 R 式XIV 及其醫藥上可接受形式，其中： ηχΐν爲選自1至5之整數； -271 - (6) (6)200307565 Rxiv-i係選自鹵院基、鹵燒基、鹵院氧基院基及鹵烧 氧基院基； Χχιν 係選自 Ο、Η、F、S、S(O)、ΝΗ、Ν(ΟΗ)、Ν(烷 基）及Ν(烷氧基）； Rxiv-16係選自氫基（hydfido)、烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、 烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷 基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、環烷基、環烷 基烷基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵 烯基、鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷 基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基、全鹵 芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單烷酯 基烷基、單烷酯基、二烷酯基烷基、單羧醯胺基、單氰基 烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基 '醯基、芳醯基、雜 芳醯基、雜芳氧基烷基、二烷氧基膦醯基烷基、三烷基甲 矽烷’及一種係選自共價單鍵之間隔和一種連接選自 RXIV-4、Rxiv-s、RXIV_9和RXIV_1G之芳族取代基的鍵結點 之具有1至4個鄰接原子之間隔以形成具有5至1 〇個鄰 接成員之雜環基環，其先決條件爲當RXIV.2爲烷基及沒有 RxIV]6 ’其中X爲Η或F時，間隔部份爲除共價單鍵之 外； Dxiv_i、DXIV_2、JXIV_1、Jxiv_2 及 Κχιν-i 係獨立選自 C、N、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之 Dxiv-l、DxiV-2、Jwn' JXIV-2 及 Κχΐν·1 爲一共價鍵，不 -272- (7) (7)200307565 超過 一個之 Dxiv-l、Dxiv-2、Jxiv_l、JxiV-2 及 Κχΐν·1 爲 〇 ，不超過一個之 Dxiv-l、Dxiv-2、JxiV-1、JxiV-2 及 Κχΐν-1 爲 S ’ Dxiv-l、Dxiv-2、JxiV-1、】Χΐν·2 及 Κχΐν·1 之 一* 必須 爲一共價鍵，當二個 Dxiv.i、Dxiv-2、Jxiv_i、及 Κχιν·ι 爲 O 及 S 時，及不超過四個 Dxiv-1、Dxiv-2、Jxiv-1 、JxiV-2 及 Κχιν-l 爲 N; Dxiv-3、Dxiv-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχΐν-2 係獨 1 選自 c、C(RXIV.3())、Ν、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超 過 一^ 個之 Dxi ν·3、Dxiv-4、Jxi ν·3、Jxi V-4 及 Κχΐ ν·2 爲一共 價鍵，不超過一個之 Dxiv-3、DxiV-4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν-2 爲 〇，不超過 一* 個之 Dxiv-3、DxiV-4、JxiV-3、Jxiv·4 及 Κχιν·2 爲 S，Dxi ν-3、Dxi ν·4、Jxi V-3、Jxi V-4 及 KxiV-2 之一必須爲一共價鍵，當二個 DXIV_3、DxIV-4、JxiV-3、 JxiV-4及Κχιν·2爲0及s時’及不超過四個之DxiV-3、 Dxiv.4、JxiV-3、JxiV-4 及 Κχιν-2 爲 N; R x i v - 2係獨1Z*選自氨基（hydrido)、經基、經基院基、 胺基、胺基烷基、烷胺基、二烷胺基、烷基、烯基、炔基 、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷 基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基 烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、 環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、鹵環 烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵環烷 氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基、全 鹵芳院基、全鹵芳氧基院基、雜芳基、雜芳基院基、雜芳 -273- (8) 200307565 硫基院基、雜芳院硫基院基、單院酯基院基、二院酯基院 基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、烷基亞 磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷 基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳 基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基 亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯 基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺 醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺 __ 醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧 基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯 基、二烷氧基膦醯基、二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯 基烷基及二芳烷氧基膦醯基烷基； RxIV.2及RxIV.3 —起形成一種係選自共價單鍵之直鏈 間隔部分及具有1至6個鄰接原子之部分以形成具有3至 8個鄰接成員之環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯基 及具有4至8個鄰接成員之雜環基； φ RXIv-3係選自氫基（hydrido)、羥基、鹵基、氰基、芳 氧基、經基院基、胺基、院胺基、二院胺基、醯基、疏基 (sulfhydryl)、醢基醯胺基、院氧基、院硫基、芳硫基、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基 烷基、雜芳硫基、芳烷硫基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯 基烷基、烷基磺醯基烷基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷硫基 烷基、雜芳烷硫基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷 硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基儲 -274- 200307565 Ο) 基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、 鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵 環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基、全鹵芳基 、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳硫基烷基、單烷酯基烷基、二烷酯基烷基、單氰基烷 基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳 烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基 磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳 基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基 亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基 、羧基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳 烷酯基、二烷氧基膦醯基、二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基 膦醯基烷基及二芳烷氧基膦醯基烷基； Υχΐν係選自共價單鍵、（C(RxiV-14)2)qXIV，其中qXIV 爲選自 1 和 2 之整數及（C(Rxiv-i4))gxiv-Wxiv-(C( Rwv-MWpXiv，其中gXIV及pXIV獨立選自0和1之整數； Rxiv-14係獨立選自氫基（hydrido)、經基、鹵基、氰 基、芳氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、羥基烷基、醯基 、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、酼基（sulfhydfyl) 、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基 、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基烷基、 -275- (10) (10)200307565 雜芳烷氧基硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧 基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷基 、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、 鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧 基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷基 、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷酯基烷 基、二烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰 基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、 鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基 磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯 基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、雜芳基磺醯基烷基 、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯 基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯 基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷酯基、 羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯基、二烷氧基膦醯基、二 芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯 基烷基、一種選自連接至鍵結選自RxIV-9和RxIV-i3之基 的點之具有3至6個原子鏈長部分以形成一種具有5至8 個鄰接成員之環烯基環及具有5至8個鄰接成員之雜環基 環之間隔，及一種選自連接至鍵結選自RxIV_4和RxIV-8之 基的點之具有2至5個原子鏈長部分以形成一種具有5至 8個鄰接成員之雜環基環的間隔，其先決條件爲當 Yxiv 爲一共價鍵時，Rmv.m取代基不連接至Yxjv; -276- (11) (11)200307565 Rxiv-14及Rxiv-14，當鍵結至不同原子時，一起形成 一種選自共價鍵、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自具有2 至5個原子鏈長之部分連接以形成一種具有5至8個鄰接 成員之飽和環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯基及具 有5至8個鄰接成員之雜環基環的間隔； RxiV-14及RXIV-14，當鍵結至相同原子時，一起形成 一種選自酮基、硫酮基、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自 具有3至7個原子鏈長部分連接以形成一種具有4至8個 鄰接成員之環烷基、具有4至8個鄰接成員之環烯基及具 有4至8個鄰接成員之雜環基環的間隔； WXIV 係選自 0、C(O)、C(S)、c(o)n(rxiv_14)、 C(S)N(Rxiv.i4) ' (Rxiv-i4)NC(0) ' (Rx i v. i 4) N C ( S ) ^ S、 S(O) 、 S(0)2 、 S(0)2N(RXIV_14) 、 （RXIV_14)NS(0)2 及 N(RXIV_14)，其洗決條件爲化\^_14係選自除鹵基及氰基之 外； Ζχΐν係獨立選自共價單鍵、（C(RxiV-15)2)qXIV，其中 qxIV 爲選自 1 和 2 之整數，（CH(RXIV.15))jXIV-W-(CH( RxiV-15))kXIV，其中jXIV及kXIV獨AL選自〇和1之整數’ 其先決條件爲當Z爲共價單鍵時，RXIv.15取代基不連接 至 Z X I V ·， RxiV-15，當 Ζχιν 爲（C(RxiV-15)2)qXIV 時’其中 qXIV 爲 選自1和2之整數，係獨立選自氫基（hydrido)、羥基、鹵 基、氯基、芳氧基、胺基、院胺基、一*院肢基、經基院基 、醯基、芳醯基、雜芳醯基、雜芳氧基烷基、巯基 -277- (12) (12)200307565 (sulfhydryl)、驢基醯胺基、院氧基、院硫基、方硫基、 烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧 基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳烷硫基 烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯 氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環烷基、環烷基烷 基、環烷基烯基、環烯基、環烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基 、鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯 氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵環烯氧基烷 基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷酯基 烷基、二烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基 氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基 、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳 基磺醯基、芳基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺 醯基、環烷基亞磺醯基、環烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基 烷基、環烷基磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷基、雜芳基亞 磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基亞磺醯基烷基、芳烷基亞 磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷基、羧基、羧基烷基、烷酯 基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯基、二烷氧基膦醯基 、二芳烷氧基膦醯基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基 膦醯基烷基、一種選自連接至鍵結選自RxiV-4和RxiV-8之 基的點之具有3至6個原子鏈長部分以形成一種具有5至 8個鄰接成員之環烯基環及一種具有5至8個鄰接成員之 雜環基環的環之間隔、及一種選自連接至鍵結選自 Rxiv-9 -278- (13) (13)200307565 和Rxn13之基的點之具有2至5個原子鏈長部分以形成 一種具有5至8個鄰接成員之雜環基的間隔； !^^_15及RXIV_15，當鍵結至不同原子時，一起形成 一種選自共價鍵、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自具有2 至5個原子鏈長之部分連接以形成一種具有5至8個鄰接 成員之飽和環烷基、具有5至8個鄰接成員之環烯基及具 有5至8個鄰接成員之雜環基環的間隔； Rxiv.15及RXIV_15，當鍵結至相同原子時，一起形成 一種選自酮基、硫酮基、伸烷基、伸鹵烷基、及一種選自 具有3至7個原子鏈長部分連接以形成一種具有4至8個 鄰接成員之環烷基、具有4至8個鄰接成員之環烯基及具 有4至8個鄰接成員之雜環基環的間隔； Κχιν·ΐ5，當 Ζχιν 爲（CH(Rxiv-i5))jxiv-W-(CH( Rxiv-I5))kxiv，其中0^及Kxiv爲獨立選自0和1之整數 時，係獨立選自氫基（hydrido)、鹵基、氰基、芳氧基、羧 基、醯基、芳醯基、雜芳醯基、羥基烷基、雜芳氧基烷基 、醯基醯胺基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、 炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧 基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基磺醯基烷 基、烷基亞磺醯基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫 基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、環烯基、環 烯基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、鹵環烯基、鹵烷 氧基 '鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環 院氧基院基、鹵環烯氧基院基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、 -279- (14) (14)200307565 全鹵芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、 雜芳烷硫基烷基、單烷酯基烷基、二烷酯基烷基、單氰基 烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、烷基亞磺醯基、烷 基磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烷基磺醯基、芳基亞磺醯 基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基、芳基磺醯基烷基、 芳烷基亞磺醯基、芳烷基磺醯基、環烷基亞磺醯基、環烷 基磺醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基烷基、雜 芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳 基亞磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基烷基、芳烷基磺醯基烷 基、羧基烷基、烷酯基、羧醯胺、羧醯胺基烷基、芳烷酯 基、二烷氧基膦醯基烷基、二芳烷氧基鱗醯基烷基、一種 選自連接至鍵結選自RxiV-4和Rxiv.8之基的點之具有3至 6個原子鏈的直鏈長部分以形成一種具有5至8個鄰接成 員之環烯基環及一種具有5至8個鄰接成員之雜環基環的 環之間隔、及一種選自連接至鍵結選自 Rxiv_9和Rxiv_13 之基的點之具有2至5個原子鏈長的直鏈部分以形成一種 具有5至8個鄰接成員之雜環基的間隔； R X I V · 4、R X I V 5、R X I V · 6、R X I V · 7、R X I V . 8、R X I V - 9、 Rxiv-ig、RxIV_h、RXIV_12及RxiV-13係獨立選自全鹵芳氧 基、烷醯基烷基、烷醯基烷氧基、烷醯氧基、N-芳基-N· 烷胺基、雜環基烷氧基、雜環基硫基、羥基烷氧基、羧醯 胺基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、烷氧羰基烯氧基、芳烷醯 基烷氧基、芳烯醯基烷氧基、N-烷基羧醯胺基、N-鹵烷基 羧醯胺基、N-環烷基羧醯胺基、N-芳基羧醯胺基烷氧基、 -280- (15) (15)200307565 環烷羰基、氰基烷氧基、雜環烷羰基、氫基（hydrid〇)、羧 基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環烷胺基、醯基烷基、醯 基院氧基、芳醯基院氧基、雜環氧基、芳烷基芳基、芳烷 基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全鹵芳烷基、芳烷基磺醯 基、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯 基院基、鹵環烷基、鹵環烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基 亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳 胺基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷基、鹵烷硫基 、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、雜芳 烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷 氧基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環烷氧基、鹵環 烷氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷基、羥基、胺 基、硫基、硝基、低級烷胺基、烷硫基、烷硫基烷基、芳 胺基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基 、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基 、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基 烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷基亞磺醯基烷 基、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷胺基磺醯基、 醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺 醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺 基5黃醢基、單院基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯 基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基 '雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵烷醯基、烷基、 -281 - (16) (16)200307565 烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、伸烷二氧基、伸鹵烷 二氧基、環烷基、環烷基院醯基、環烯基、低級環烷基烷 基、低級環烯基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基 、經基鹵院基、經基方院基、羥基院基、經基雜芳院基、 鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳 氧基烷基、飽和雜環基、部分飽和雜環基、雜芳基、雜芳 氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基 、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、芳醯胺 基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、芳烷酯基、羧醯 胺基、羧醯胺基烷基、氰基、鹵烷酯基、膦醯基、膦醯基 烷基、二芳烷氧基鱗醯基及二芳烷氧基膦醯基烷基，其先 決條件爲有一至五個非-氫基（hydrido)之環取代基RxiV.4 、RxiV-5、RxiV-6、Rxiv-7 及 RxiV-8，有一至五個非-氫基 (hydrido)之1拉取代基 Rxiv_9、Rxiv-i。、Rxiv-ii、Rxiv-12 及 RxiV-13 存在’及 R X I V · 4、Rx I V - 5、Rx I V - 6、Rx I V - 7、 RxiV-8、RxiV-9、RxiV-1。、RxiV-11、RxiV_12 及 RxiV-13 各獨 立選擇以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性 質及氧之二價性質； Rxiv- 4 和 RxiV-5、RxiV-5 和 R X I V - 6 、R X I V · 6 和 RxiV-7 Λ R X I V - 7 和 RxiV-8、RxiV-8 和 RxiV-9 ' R X I V - 9 和 RxiV- 1 0、 R X I V - 1 0 和 Rxiv-ll、Rxiv.il 和 Rx I V - 1 2 ' 及 Rx I V - 1 2 和 RxIV^3獨立選擇以形成間隔對，其中間隔對一起形成具 有3至6個鄰接原子之直鏈部份連接鍵結該間隔對成員之 點以形成一種選自具有5至8個鄰接成員之環烯基、具有 -282- (17) 200307565 5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環、具有5至6個鄰 接成員之雜芳基環及芳基的環，其先決條件爲不超過一個 之包括間隔對R X I V · 4和R X I v . 5、R X I V-5 和 RxiV-6、RxiV-6 和RXIV-7及RxiV-7和RXIV-8被同時使用及不超過一個之包 括間隔對 R X I V _ 9 和 R X I V · 1 G、R X ! V _ i 〇 和 R X ! V _ i i、R X I v - 1 1 和 RXIV-12 及 RxiV-12 和 RxiV-13 被同時使用； R X I V · 4 和 RxiV，9、RxiV.4 和 Rxiv-13、RxiV-8 和 R X I V - 9 及RXIV-8和RxIV·!獨立選擇以形成一種間隔對，其中該間 隔對一起形成直鏈部份，其中該間隔部份形成一種選自具 有5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環及具有5至6個 鄰接成員之雜芳基環之環，其先決條件爲不超過一個間隔 對 RxiV-4 和 RxiV-9、RxiV-4 和 RxIV_13、Rxiv-8 和 RXIV-9 及 RXIV-8和RxiV-13被同時使用。 式XV爲
    及其醫藥上可接受形式’其中： ηχν爲選自1至2之整數， -283- (18) 200307565 Axv 及 Qxv 係獨立選自-0^2(€^111>^_371^^38)以^ (CRxV-33RxV-34)uxv-Txv-(CRxV-35RxV-36)wxv_H， AQ-1 RXV~6 R XV-5 JXV-1 uXV-2 DXV-1 RxV-4 /XV-2、 R XV-8 及 AQ-2
    •K, XV-2 •B XV-2 、XV-31 J， R, XV-3 2 XV-4 DXV：T"RXV-12 R. XV-13 其先決條件爲Αχν及Qxv之一必須爲AQ-1及Αχν及Qxv 之一必須選自 AQ-2 及- CH2( RxV-37RxV-38 )vXV-( CRxV-33RxV-34)xXV_Txv_(CRxv-35RxV-36)wXV-H ; Txv係選自單一共價鍵、〇、s、s(o)、s(o)2、 C(Rxv_33) = C(Rxv-35)，及 -284- (19) (19)200307565 C Ξ C ; Vxv爲選自o至1之整數，其先決條件爲當RvX-33、 RxV-34、RxV-35及RxV-36任何之一爲芳基或雜芳基時，vXV 爲1 ; uXV及wXV爲獨立選自〇至6之整數； Αχν-l 爲 C(Rxv-30); Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 係獨立選自 C、 N、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之Dxvu 、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2及Κχν-l爲一共價鍵，不超過一個 之 Dxv.l、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 爲 〇，不超過一個 之 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、JxV-2 及 Κχν-l 爲 s，D χ V . 1 Λ Dxv-2、Jxv-l、JxV-2及Κχν.ι之一必須爲一共價鍵，當二 個 Dxv_l、Dxv-2、Jxv-l、Jxv.2 及 Κχν-l 爲 〇 及 S，及不超 過四個 Dxv-1、Dxv-2、Jxv-l、Jxv.2 及 Κχν-l 爲 Ν; Βχν-1、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、JxV-3、Jxv.4 及 Κχν-2 係獨立選自C、C(RXV_3())、N、0、S及一共價鍵，其先決 條件爲不超過 5 個之 Βχν-ι、Βχν_2、Dxv-3、Dxv-4、Jxv-3 、JxV-4及Κχν_2爲一共價鍵，不超過二個之Βχν_ι、 Βχν·2、Dxv-3、Dxv-4、Jxv-3、Jxv-4 及 Κχν-2 爲 〇，不超過 一個之 Βχν·ι、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4、Jxv-3、Jxv_4 及 K χ v. 2 爲 S，不超過一個之 Βχν-ι、Βχν-2、Dxv-3、Dxv-4 、Jxv胃3、JxV-4及Κχν-2同時爲0及s，及不超過二個之 Βχν-1 Λ Β χ V - 2、D χ V · 3、D χ V - 4、Jx V · 3、JxV-4 及 Κχν·2 爲 N; -285- (20) (20)200307565 Β χ V · i 及 D χ V . 3、D χ V - 3 及 J x V · 3、J X V · 3 及 Κ χ V - 2、Κ χ v _ 2 及】Χν·4、】Χν·4及Dxv-4和〇χν·4及Βχν·2係獨立選擇以形 成環內間隔對，其中該間隔對選自C(Rxv_33) = C(Rxv_35)及 N = N，其先決條件爲AQ-2必須至少5個鄰接成員之環， 其不超過二個該間隔對之基同時爲C(Rxv_33) = C(Rxv_35)及 不超過一個該間隔對之基可爲N = N，除非其他間隔對不爲 C(RxV-33) = C(Rxv_35)、〇、N 及 S; Rxv-i選自鹵烷基及鹵烷氧基甲基； Rxv-2係選自氫基（hydrido)、芳基、烷基、烯基、鹵 院基、鹵院氧基、鹵院氧基院基、全鹵芳基、全鹵芳院基 、全鹵芳氧基烷基及雜芳基； Rxv.3係選自氫基（hydrido)、芳基、院基、條基、鹵 院基及鹵院氧基院基； Υχν係選自共價單鍵、（CH2)q，其中q爲選自1至2 之整數，及（〇112)』-0-(^：^，其中〗及1^係獨立選自〇至 1之整數； ZXV係選自共價單鍵、（CH2)q，其中q爲選自1至2 之整數，及（CH2)j-0-(CH2)k，其中j及k係獨立選自〇至 1之整數； RxV-4、RxV-8、RxV-9及 Rxv-13係獨立選自氣基 (hydrido)、鹵基、_院基及院基； Rxv-3〇係選自氫基（hydrido)、烷氧基、烷氧基烷基、 鹵基、鹵烷基、烷胺基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基、燦 基、鹵烷氧基及鹵烷氧基烷基，其先決條件爲選擇Rxv·30 -286- (21) 200307565 以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及氧 之二價性質；
    R X V _ 3 0，當鍵結至A X V · 1時，一起形成環外直鏈間隔 ，其於連接 Rxv_3()至一種選自 Rxv-10、Rxv-n、Rxv-12、 尺\^31及Rxv.32之基的鍵結點之點連接AXy碳，其中該 環外直鏈間隔係選自共價單鍵及具有1至6個鄰接原子之 間隔以形成一種選自具有3至1 0個鄰接成員之環烷基、 具有5至10個鄰接成員之環烯基及具有5至1〇個鄰接成 員之雜環基的環；
    Rxv-3〇 ’當鍵結至Αχν^時，〜起形成環外直鏈間隔 ，其於連接Rxv·3。至何一個選自取代基對Rxv_i()和 Rxv-H、Rxv-i。和 Rxvw、Rxv」。和 rxv_32、Rxm。和 Rxv-12、Rxv-H 和 Rxv-31、RXVMl 和 rxv-32、和 Rxv-12、RXV-H 和 RXV_32、Rxv.3l 和 rxv_i2 及 rxv_32 和 Rxv.l2之取代基對的點連接Αχ v小碳及其中選擇該環外直 鍵間隔以形成一個選自具有3至1〇個鄰接成員之環烷基 、具有5至10個鄰接成員之環烦基、及具有$至個鄰 接成員之雜環基的環； Rxv.34、RXV_35和RXV-36係獨立選自氫基（hydrid〇)、羧基 、雑方烷硫基、雜方烷氧基、環烷胺基、醯基烷基、醯基 院氧基、方醢基院興基、雜環氧基、芳院基芳基、芳院基 、方烯基、方炔基、雜環基、全鹵芳烷基、芳烷基磺醯基 -287. (22) (22)200307565 、芳烷基磺醯基烷基、芳烷基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基 烷基、鹵環烷基、鹵環烯基、環烷基亞磺醯基、環烷基亞 磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯基烷基、雜芳胺 基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷基、鹵烷硫基、 烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、雜芳烷 氧基、環院氧基、環烯氧基、環院氧基焼基、環院基院氧 基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環烷氧基、鹵環烷 氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷基、羥基、胺基 、硫基、硝基、低級烷胺基、烷硫基、烷硫基烷基、芳胺 基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、 烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基亞磺醯基烷基、 芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、雜芳基磺醯基烷 基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷基亞磺醯基烷基 、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷胺基磺醯基、醯 胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二烷基醯胺基磺醯 基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基、二芳基醯胺基 磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基、芳基亞磺醯基 、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯基、雜芳基磺醯 基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、烯醯基、芳醯基 、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵烷醯基、烷基、 烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、伸烷二氧基、伸鹵烷 二氧基、環烷基、環烷基烷醯基、環烯基、低級環烷基烷 基、低級環烯基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、鹵烷氧基 、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、羥基雜芳烷基、 -288- (23) (23)200307565 鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基、芳烷氧基、芳 氧基烷基、飽和之雜環基、部分飽和之雜環基、雜芳基、 雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基 烷基、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、烷 醯胺基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、芳烷酯基、 羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、鹵烷酯基、膦醯基、膦 醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基及二芳烷氧基膦醯基烷基， 其先決條件爲 RxV-4、RxV-5、RxV-6、RxV-7、RxV-8、RXV-9 、Rxv-10、Rxv-ll、Rxv-12、Rxv-13、Rxv-31、RxV-32、 RXV_33、RXV-3 4、RXV.3 5和RXV-3 6各自獨立選擇以保持碳之 四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及氧之二價性質 ，不超過三個之RXV_33及RXV-34取代基同時選自不爲氫 基（hydrido)及鹵基之基及不超過三個之Rxv_35及Rxv_36 取代基同時選自不爲氫基（hydrido)及鹵基之基； RxV-9、Rx V- 1 0、Rx V- 1 1、Rx V- 1 2、Rx ν· 1 3、Rx ν-3 1 及 RXV.32係獨立選自酮基，其先決條件爲Βχν」、Bxv.2、 Dxv-3' DxV-4、】χν·3、Jxv.4 及 Κχν·2 係獨立選自 C 及 S， 不超過二個 Rxv-9、Rxv-1。、Rxv-11、Rxv_12、Rxv-13、 RxV-31 及 RxV-32 同時爲酮基’及 RXV-9、RxV-1。、Rxv.li、 RXV-12、RXV-13、RXV-31及RxV-32各自獨立選擇以保持碳 之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性質及氧之二價性 質； RxV-4 和 RxV-5、RxV-5 和 RxV_6、Rxv-6 和 RXV-7、 Rxv.7 和 Rxv-8、Rxv-9 和 Rxv-io、Rxv-i〇 和 Rxv-ii、Rxv-1 - 289- (24) (24)200307565 和 RxV-31、RxV-31 和 RxV-32、RxV-32 和 RxV-12 及 RxV-12 和 RxV-i3係獨立選擇以形成間隔對，其中間隔對一起形成具 有3至6個鄰接原子之直鏈部份連接鍵結該間隔對成員之 點以形成一種遲自具有5至8個鄰接成員之環烯基、具有 5至8個鄰接成員之部分飽和雜環基環、具有5至6個鄰 接成員之雜芳基環及芳基的環，其先決條件爲不超過一個 之包括間隔對 RxiV-4 和 RxiV-5、RxiV-5 和 RxiV-6、RxiV-6 和RxiV.7及RxiV-7和RxiV-8被同時使用及不超過一個之包 括間 隔對 RxiV-9 和 Rxi V- 1 0、R X I V - 1 0 和 Rxi ν· 1 1 ' Rxi v- 11 和 Rx I v -3 1' R X V - 3 1 和 Rx V-3 2 、R X V - 3 2 和 RxV- 1 2 及 Rx v- 12 和 Rx ν- 1 3被 同時使用; ， Rx V - 9 和 R X V - 1 1、Rx、 / _ 9 和 R X V - 1 2 、R X V - 9 和 Rx V -13 X Κχ v - 9 和 Rxv-31、R XV-9 和 Rx V-3 2 Λ Rx V -1 〇 和 R X V - 1 2、 Rx ν - 1 0和 Rx V- 1 3 x Rx V- 1 0 和 R X V - 3 1、 R X ν 1 〇 和 Rx v -32 Rχ ν - 1 1和 Rx V- 1 2 Λ Rx V- 1 1 和 R X V - 1 3、 R X ν -1 1 和 Rx v -32 Rx v · 12和 Rx V - 3 1 ' Rx V - 1 2 和 RxV-32、RxV-13 和 RxV-31 及 Rx v - 13和 Rx V - 3 2 獨 立選擇 以形成一種間隔對，其 中該 間 隔 對一 起形 成直鏈間 隔部份 ，該間隔部份係選自共 價單 鍵 及 一種 具有 1至3個 鄰接原 子之部份以: 形成一種選 自具 有 3 至8 個鄰 接成員之 環烷基 、具有5至 8個鄰接成 員之 環 烯 基、 具有 5至8個 鄰接成 員之雜環基 、具有5至 8個 鄰 接 成員 之部 分飽和雜 環基， 其先決條件爲不超過一 個間 隔 對 之基 被同 時使用； Rx V. 3 7 及 Rx V -38係獨 立選自氫基< :hydrido)、 烷氧 基 Λ -290- (25) 200307565 烷氧基烷基、羥基、胺基、硫基、鹵基、鹵烷基、烷胺基 、院硫基、院硫基院基、氯基、院基、傭基、鹵院氧基及 _院氧基院基； 式XVI爲 R. XVI-6 ^XVI-5 ,Κ XVI-1 XVI-1 • R. XVI-7 XVI-2 D- XVI-1 又XVI-16, 、XVI-4 〇χνΐ-2 、R. XVI-8 X XVI 'XVI-15, R XVI-10 R· XVI -N UXVIT3- .Yv :J, XVI-3 LXVI R- •XVI-14 I// ,Κχν工-2 R- XVI-11 RxVI-3 ^XVI-4 JxVI - 4 'XVI-13 R- XVI-12 式XVI 及其醫藥上可接受形式，其中： Φ nXVI爲1至4之整數； Χχνι爲氧基； Rxvi_l係選自_院基、_傭基、_院氧基甲基及鹵燦 氧基甲基，其先決條件爲Rxvi-l具有比RxVI-2及 (CHRxvi_3)n-N(Axvi)Qxvi 一者均局的 Cahn-Ingold-Prelog 立體化學系統排行，其中 AXVI爲式XVI-(II)及Q爲式 XVI-(III); -291 - (26)200307565 R- XVI-6 ^XVI-1 • K. ，Rv XVI-1 ^XlxXVI-7 ◊ 丁 / YXVI-2 D， XVI- 、XVI-4 RXVI- 'XVI JXVI vXVI-9
    J. XVI-3 K. J XVI-4 R R, XVI-10 // XVI-2' •R. XVI-11 XVI-12 R, XVI-15 xvi-n xvi-rn
    RXVM6係選自氫基（hydrido)、烷基、醯基、芳醯基 、雜芳醯基、三烷基甲矽烷及一種係選自共價單鍵之間隔 及一種選自具有1至4個原子鏈長之連接至鍵結任何選自 RxVI-4、RxVI-8、RxVI-9及RxVI-13的芳族取代基之點的直 鏈間隔部分以形成具有5至1 0個鄰接成員之雜環基；
    Dxvi-1、Dxvi-2、j X V I - 1 Λ JxVI-2 及 Κχνΐ-l 係獨立選自 C、Ν、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個之 D X V I - 1 ' Dxvi-2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ-l 爲一共價鍵，不 超過一個之〇\乂1-1、〇\乂1-2、^¥1-1、^乂1-2及^^乂1-1爲〇 ，不超過一個之 Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、Jxvi_2 及 Κχνΐ-1 爲 S，Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l、Jxvi_2 及 Κχνΐ-1 之一必須 爲一* 共價鍵，當一個 Dxvi-1、Dxvi_2、Jxvi-l、JxVI-2 及 Κχνΐ_1 爲 ο 及 S 時，及不超過四個 Dxvi-1、Dxvi-2、Jxvi-l 、J X V I - 2 及 K X V I - 1 爲 N ; Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ·2 係獨立選自 C、Ν、0、S及一共價鍵，其先決條件爲不超過一個爲共 價鍵，不超過一個之 Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 -292- (27) (27)200307565 Κχνΐ-2 爲 0’ 不超過一個之 Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、Jxvi.4 及 K X V I - 2 爲 S’ 不超過—* 個之 D X V I - 3、D X V I - 4、j X V I - 3、 JxVI-4 及 Κχνι_2 爲 〇 及 S， Dxvi-3、Dxvi-4、JxVI-3、 JXVI_4及Κχνι_2之一個必須爲共價鍵，當二個之DxVI_3、 Dxvi-4、Jxvi-3、JXVI-4 及 Κχνΐ·2 爲 〇 及 S 時，及不超過四 個之 DxVI_3、Dxvi-4、JxVI-3、JxVI-4 及 Κχνΐ·2 爲 Ν; Κχνι·2係選自氫基（hydrido)、芳基、芳烷基、烷基、 烯基、烯氧基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵環烷基、鹵烷氧 基、鹵院氧基院基、鹵儲氧基院基、鹵環院氧基、歯環院 氧基烷基、全鹵芳基、全鹵芳烷基、全鹵芳氧基烷基、雜 芳基、二氰基烷基及烷酯基氰基烷基，其條件爲RXVI_2具 有比 Rxvi-l 及（CHRxvi_3)n-N(Axvi)QxVI 二者均低的匸&1111-I n g ο 1 d - P r ο 1 0 g 系統排行； RxVI.3係選自氫基（hydfido)、羥基、氰基、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、烷氧基烷基、雜芳基 、嫌氧基院基、鹵院基、鹵稀基、鹵院氧基、鹵院氧基院 基、鹵烯氧基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、羧醯胺及 羧醯胺基烷基，其條件爲（CHRXVI_3)n-N(AXVI)QXVI具有比 Rxvi-i爲低的Cahn-Ingold-Prolog立體化學系統排行以及 比R χν!·2爲高的Cahn-Ingold-Prolog立體化學系統排行 ， YxVI係選自共價單鍵、（C(RXVI_14)2)q，其中q爲選自 1 至 2 之整數，及（CH(RXVI.14))g_WxVI-(CH(RXVI_14))p，其 中g及p獨立選自〇和1之整數； -293- (28) (28)200307565 Rxvm4係選自氫基（hydrido)、羥基、氰基、羥基烷 基、醯基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵 烷基、鹵烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基 、單烷酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基 烷基、烷酯基、羧醯胺及羧醯胺基烷基； ZXVI係選自共價單鍵、（C(RXVI.15)2)q，其中q爲選自 1 和 2 之整數，及（CH(Rxvi-i5))j-Wxvi-(CH(Rxvi_i5))k’ 其 中j及k爲獨立選自0和1之整數； WXVI 係選自 0、c(o)、C(S)、c(o)n(rxvi.14)、 C(S)N(Rxvi-i4)、（Rxvi_i4)NC(0)、（Rxvi-m)NC(S)、S、 S ( 0 )、S ( O ) 2、S ( ◦ ) 2 N (Rx v I - 1 4 )、（Rx V I - 1 4 ) N S ( 0 ) 2 及 N(Rxvi_14)，其洗決條件爲RXVI-14不爲氰基； RXVM5係選自氫基（hydrido)、氰基、羥基烷基、醯 基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、 鹵烯基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、鹵烯氧基烷基、單烷 酯基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷酯基氰基烷基、 烷酯基、羧醯胺及羧醯胺基烷基； RxVI-4 、 RXVI-5 、 RxVI-6 、 RxVI-7 、 RxVI-8 、 RxVI-9 、 RxVI.10、RxVI-11、RXVI-12 及 RXVI-13 係獨立係選自氫基 (hydrido)、竣基、雜芳院硫基、雜方院氧基、環院胺基、 醯基烷基、醯基烷氧基、芳醯基烷氧基、雜環氧基、芳烷 基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環基、全鹵芳烷基 、芳院基擴醯基、芳院基擴醯基院基、芳院基亞磺醯基、 芳烷基亞磺醯基烷基、鹵環烷基、鹵環烯基、環烷基亞磺 -294- (29) (29)200307565 醯基、環烷基亞磺醯基烷基、環烷基磺醯基、環烷基磺醯 基烷基、雜芳胺基、N-雜芳胺基-N-烷胺基、雜芳胺基烷 基、鹵烷硫基、烷醯氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧 基烷基、雜芳烷氧基、環烷氧基、環烯氧基、環烷氧基烷 基、環烷基烷氧基、環烯氧基烷基、亞環烷二氧基、鹵環 烷氧基、鹵環烷氧基烷基、鹵基環烯氧基、鹵環烯氧基烷 基、羥基、胺基、硫基、硝基、低級烷胺基、烷硫基、烷 硫基烷基、芳胺基、芳烷胺基、芳硫基、芳硫基烷基、雜 芳烷氧基烷基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、芳基 亞磺醯基烷基、芳基磺醯基烷基、雜芳基亞磺醯基烷基、 雜芳基磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、鹵烷 基亞磺醯基烷基、鹵烷基磺醯基烷基、烷基磺醯胺基、烷 胺基磺醯基、醯胺基磺醯基、單烷基醯胺基磺醯基、二 烷基醯胺基磺醯基、單芳基醯胺基磺醯基、芳基磺醯胺基 、二芳基醯胺基磺醯基、單烷基單芳基醯胺基磺醯基 、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雜芳硫基、雜芳基亞磺醯 基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、雜環硫基、烷醯基、 烯醯基、芳醯基、雜芳醯基、芳烷醯基、雜芳烷醯基、鹵 烷醯基、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、伸烷 二氧基、伸鹵烷二氧基、環烷基 '環烷基烷醯基、環烯基 、低級環烷基烷基、低級環烯基烷基、鹵基、鹵烷基、鹵 烯基、鹵烷氧基、羥基鹵烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、 羥基雜芳烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、雜芳炔基、芳氧基 、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和雜環基、部分飽和雜環基 (30) (30)200307565 、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烯基、雜芳基 烯基、羧基烷基、烷酯基、烷氧基羧醯胺基、烷醯胺基羰 醯胺基、烷醯胺基羰醯胺基、烷酯基烷基、烷酯基烯基、 芳烷酯基、羧醯胺基、羧醯胺基烷基、氰基、鹵烷酯基、 膦醯基、膦醯基烷基、二芳烷氧基膦醯基及二芳烷氧基膦 醯基烷基，其先決條件爲RxVI_4 、Rxvi-5、Rx VI-6 ' Rx V I - 7 、RxVI-8、RxVI-9、Rxvi-10、Rxvi-ll、Rxvi-12 和 RxVI-13 獨 立選擇以保持碳之四價性質，氮之三價性質，硫之二價性 質及氧之二價性質； RxVI-4 禾口 RxVI-5、RXVI-5 和 RXVI-6、Rxvi-6 和 RxVI-7、 Rxvi-7 和 Rxvi-8、Rxvi-9 和 Rxvi-io、Rxvi-io 和 Rxvi-ll、 Rxvi-ll和Rxvi-12及RxVI-12和RxVI-13獨立選擇以形成間 隔對，其中間隔對一起形成具有3至6個鄰接原子之直鏈 部份連接鍵結該間隔對成員之點以形成一種選自具有5至 8個鄰接成員之環烯基、具有5至8個鄰接成員之部分飽 和雜環基環、具有5至6個鄰接成員之雜芳基及芳基的環 ，其先決條件爲不超過一個包括間隔對Rxvi_4和RXVI-5、 RxVI-5 和 RxVI-6、RxVI-6 和 RxVI-7、及 Rxvi-7 和 RxVI-8 之 基被同時使用及不超過一個Rxvi-9和Rxvi-io、Rxvi-io和 Rxvi-ll、Rxvi-ll 和 Rxvi-12 及 RxVI-12 和 Rxvi-13 之基可被 同時使用； RXVI-4 和 RxVI-9、RxVI-4 和 RxVI-13、Rxvi-8 和 RxVI-9 、R X V I - 8和R X V I - 1 3係獨立選擇以形成一種間隔對’其中 該間隔對一起形成直鏈部分，其中該直鏈部分形成包括一 -296- (31) (31)200307565 種具有5至8個鄰接成員之雜環基環及具有5至6個鄰接 成員之雜芳基的環，其先決條件爲不超過一個包括該等間 隔對 RXVI_4 和 Rxvi_9、Rxvi_4 和 Rxvi_13、rxvi-8 和 Rxvi_9 、RXVI-8和Rxvi.13之基被同時使用； 式XVII爲
    式 XVII 及其醫藥上可接受形式，其中： AxVII表示包含6至1〇個碳原子之芳基，其任意被至 高五個相同或不同之於鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三 氟甲氧基或各具有至高7個碳原子之直鏈或支鏈烷基、醯 基、經基院基或院氧基形式，或於根據式-NRxVII_4RxVII-5 的形式之取代基取代，其中 Rxvii-4及RXVIN5爲相同或不同且表示氫、苯基或具 有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基， Dxvil表示包含6至10個碳原子之芳基，其任意苯基 、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基、或根據下式之基 取代， -297- (32)200307565
    或 Rxvmo一Τχνιι—νχνι「χχνιι 其中 φ Rx VII-6、Rxvii-7、Rxvil-1。彼此獨立地表示包含3至6 個碳原子之環烷基，或具有6至10個碳原子之芳基或， 任意地苯並-稠合之具有至高4個選自S、N及/或0系列 之雜原子的飽和或不飽和之5-至7-員單·，二-或三環雜環 ，其中該等環任意地，在含氮環之情中也經由氮官能，被 至高五個於鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、 三氟甲氧基、各包含至高6個碳原子直鏈或支鏈醯基、烷 基、院硫基、院基院氧基、院氧基或院氧幾基，各包含6 ^ 至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代之芳基、或任意地 苯並-稠合之包含至高3個選自S、N及/或Ο系列之雜原 子的飽和或不飽和芳族5 -至7_員雜環，及/或於根據式_ ORxVII-ll、-SRxviI-12、-S〇2RxviI-13 或-NRxviI-14RxVII-15 的形式之相同或不同的取代基取代； Rxvil-ll、-SRxviI-12 或-S〇2RxVII-13 彼此獨立地表示 包含6至10個碳原子之芳基，其依次被至高二個於苯基 、鹵素或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基的形式之 -298- (33) ^ju/^65 相同或不同取代基取代 R R XVI -1 4及 XVII-4及汉 XVII. Rxvu-m爲相同或不同且具有上述給予之 的意義，或 vi1·6及/或RXVII·7表示根據下式之基
    Rxvl1·8表示氫或鹵素，及 XVI1·9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三 p~p| ^ r 氧$、各包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基或 烷基’或根據式-nrxvii_16-Rxvii·”之基， Κχνπ·ΐ6及RXVii-17爲相同或不同且具有上述Rxvii_4 及Κχνη·5之意義，或 Ruu_8和Rxvii_9 一起形成根據式=〇或=NRxvii_i8之 基， Κχνπ-Μ表示氫或各包含至高6個碳原子之直鏈或支 鏈院基、烷氧基或醯基， LxVII表示各包含至高8個碳原子之直鏈或支鏈伸烷 基或伸嫌基鏈，其任意地被至高二個羥基取代； Txvii及XXVII爲相同或不同且表示包含至高8個碳原 子之直鏈或支鏈伸烷基鏈，或 Τχνιι或XXVII表示—鍵， -299- (34) (34)200307565 Vxvii表示氧或硫原子或- NRXVII_19 ; Rxvii-19表示氫或包含至高6個碳原子之直鏈或支鏈 烷基或苯基， Ex VII表示具有3至8個碳原子之環烷基，或包含至 高8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其任意被具有3至8個 碳原子之環院基或經基取代，或苯基，其任意被鹵素或三 氟甲基取代； Rxvii-1及Rxvii-2爲相同或不同且表示具有3至8個 碳原子之環烷基、氫、硝基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧 基、羧基、羥基、氰基、具有至高6個碳原子之直鏈或支 鏈醯基、烷氧羰基或烷氧基或NRVII_2()RVII_21 ; NRVII_2Q及RVII_21；^相同或不同且表示氣、苯基、或 具有至高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基；及或 Rxvii-i及/或Rxvu.2爲具有至高6個碳原子之直鏈或 支鍵院基’任思地被鹵素、二氟ί甲氧基、經基、或具有至 局4個碳原子之直鏈或支鏈院氧基取代、包含個碳 原子之芳基’任意地被具有至高五個選自豳素、氰基、經 基、二氟甲基、二氟甲氧基、硝基、具有至高7個碳原子 之直鏈或支鏈烷基、醯基、羥基烷基、燒氧基及 NRviI_22RviI-23的相同或不同之取代基取代. nrvii_22及11¥11-23爲相同或不同且表示氨、苯基或至 高6個碳原子之直鏈或支鏈烷基；及/或 Rxvnu及Rxvn·2 —起形成具有至高6個碳原子之直 鏈或支鏈伸烷基或烷基，其任意地被鹵素、三氟甲基、羥 -300- (35) (35)200307565 基或具有至高5個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代； Rvn-3表示氫、具有至高20個碳原子之直鏈或支鏈醯 基、苯甲醯基，其任意地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟 甲氧基取代、具有至高8個碳原子及7氟原子直鏈或支鏈 氟醯基、具有3至7個碳原子之環烷基、具有至高8個碳 原子之直鏈或支鏈烷基，其任意地被羥基取代、具有至高 6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其任意地被苯基取代， 該苯基可依次被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、或 苯基或四唑取代之苯基及/或可依次任意地被根據式-〇RxVII-24取代之院基； RXVII_24爲具有至高4個碳原子之直鏈或支鏈醯基或 苯甲基；及 式XVIII爲
    式 XVIII 及其醫藥上可接受形式，其中·· Αχ VI n表示苯基，任意地被至高二個於鹵素、三氟甲 基或具有至高三個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基形式 之相同或不同取代基取代； -301 - (36) (36)200307565 D χ v 111表不 p ,RXVIII-5 苡腿11-6\^ / RXVIII-7 或 RxviII-8~-CH2-〇-CH2- RxVIII-5 及 RxviII-6 — 起形成=〇;或 RxVIII-5表示氫及RxviII-6表示鹵素或氫； 或 Rx VIII-5 及 RxVIII-6 表不氫； RxVIII-7及RxVIII-8爲相同或不同且表示具有至高四個 於鹵素、三氟曱基、硝基、氰基、三氟甲氧基、-S〇2-CH3 或NRxviiuRxviii-iq形式之相同或不同取代基的苯基、萘 基、苯並噻唑基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基； Rxviii-9及Rxviii-10爲相同或不同且表示氫或至高三 個碳原子之直鏈或支鏈烷基； EXVIII表示三至六個碳原子之環烷基或至高8個碳原 子之直鏈或支鏈院基； · Rxvill-l表不經基； Rxviii-2表示氫或甲基； RxVIII-3及RxVIII-4爲相同或不同且表示至高三個碳原 子之直鏈或支鏈烷基；或 RxVIII-3及RxVIII-4 —起形成由二至四個碳原子製造之 伸儀基。 27. 一種醫藥組成物，其包含一種膽固醇酯轉移蛋白 抑制劑和提高濃度之聚合物的固體無定形分散物，其中該 -302- (37) (37)200307565 提高濃度之聚合物於該固體無定形分散物之存在量，足以 使該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在使用環境中 的濃度增加’其係相較於基本上由等量的該膽固醇酯轉移 蛋白抑制劑但沒有提高濃度之聚合物所組成的控制組組成 物爲基準’和其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑係選自 (4 1)-5’-(4-氟苯基）-6’-[(3)-氟[4-(三氟甲基）苯基]甲基]-3’，4’-二氫-7，_(1-甲基乙基）_螺[環丁烷-1，2，（1，;^)_萘]-4，-醇和（2R)-3-[[3-(4-氯基-3-乙基苯氧基）苯基][[3-(1，1，2,2-四氟乙氧基）苯基]甲基]胺基卜l，l，：l-三氟基-2-丙醇及其醫 藥上可接受的形式。 28· —種醫藥組成物，其包含一種膽固醇酯轉移蛋白 抑制劑和提高濃度之聚合物所成的固體無定形分散物，其 中該提高濃度之聚合物於該固體無定形分散物中之存在量 ，足以使該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在使用 環境中的濃度增加，其係相較於基本上由等量的該膽固醇 酯轉移蛋白抑制劑單獨所組成的控制組組成物，且其中該 提高濃度之聚合物包含羧基甲基乙基纖維素。 2 9. —種醫藥組成物，其包含一種膽固醇酯轉移蛋白 抑制劑和提高濃度之聚合物所成的固體無定形分散物，其 中該提高濃度之聚合物於該固體無定形分散物中之存在量 ，足以使該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在使用 環境中的濃度增加，其係相較於基本上由等量的該膽固醇 酯轉移蛋白抑制劑但沒有該提高濃度之聚合物所組成的控 制組組成物爲基準，且其中該提高濃度之聚合物包含聚氧 -303- (38) (38)200307565 乙烯-聚氧丙烯共聚物。 30.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑實質上無定形且該分散 物實質上均勻。 3 1.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該分散物具有單一玻璃轉化溫度。 32.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該組成物提供該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在該使用 環境中之最大濃度爲由控制組組成物所提供的該膽固醇酯 轉移蛋白抑制劑的平衡濃度之至少1 〇-倍。 3 3 .如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該組成物的濃度對時間曲線中介於引進使用環境時 和引進使用環境之後約270分鐘之間的任何至少90分鐘 的時段，該組成物在該使用環境中提供其爲控制組組成物 之至少5 -倍之濃度對時間曲線下面積。 3 4.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該組成物相較於該控制組成物乃提供至少4-倍的 相對生物利用率。 3 5 .如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在提高濃度之聚合物不 存在下具有少於2微克/毫升之在水溶液中之溶解度。 3 6.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑具有至少1，〇〇〇毫升之 劑量-對-水溶解度比。 -304- (39) (39)200307565 3 7.如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該該膽固醇酯轉移蛋白抑制劑具有大於4之阻塞P 値。 38. 如申請專利範圍第2 6至2 9項中任一項的組成‘物 ，其中該固體無定形分散物係與額外提高濃度之聚合物混 合。 39. 如申請專利範圍第26至29項中任一項的組成物 ，其中該提高濃度之聚合物包含一種聚合物之摻合物。 4 0.如申請專利範圍第26至27項中任一項的組成物 ，其中該提高濃度之聚合物具有至少一疏水性部分和一親 水性部份。 4 1 .如申請專利範圍第2 6至2 7項中任一項的組成物 ’其中該提高濃度之聚合物係選自可離子化纖維素聚合物 、非可離子化纖維素聚合物及乙烯基共聚物和具有選自羥 基、烷基醯氧基及環醯胺基之取代基的共聚物。 42.如申請專利範圍第26至27項中任一項的組成物 ’其中該提高濃度之聚合物係選自羥丙基甲基纖維素乙酸 酯、經丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥 乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維 素、經丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯酞 酸酯、經丙基甲基纖維素酞酸酯、甲基纖維素乙酸酯酞酸 酯 '纖維素乙酸酯苯偏三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯酞酸 酯、纖維素乙酸酯對酞酸酯、纖維素乙酸酯異酞酸酯及羧 甲基乙基纖維素。 -305- 200307565 陸、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圓之元件代表符號簡單說明：無
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
    -5-
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