TW200307551A - Phenol compound, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof - Google Patents

Phenol compound, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof Download PDF

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Kuniharu Suzumura
Kunio Saruta
Shigeru Furukubo
Tsuyoshi Ogiku
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Tanabe Seiyaku Co
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Description

200307551 五、發明說明ο) 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可做為醫藥，尤其缺血性疾病及動脈硬 化等之預防·治療藥之新穎酚化合物，其製造方法以及其 之合成中間物。 【先前技術】 缺血性疾病之發病中細胞膜傷害（包含細胞死亡）之發 生機構雖未必清楚了解，然而該細胞的傷害過程中，可認 定活性氧之產生亢進擔任重要角色。又，活性氧不只造成 脂質之過氧化，且引起酵素及蛋白質之變性以及核酸之傷 害等，其等已知為各種臟器障害之原因。例如，冠狀動脈 閉塞引起之心肌梗塞發作發病時，由於其容易引起心原性 休克或致死性不整脈等嚴重症狀，初期治療時，經常施行 以梗塞部位之血流再開為目的之再灌流療法（血栓溶解療 法、經皮及經管之冠狀動脈形成術（PTC A)或冠狀動脈分流 手術（C A B G )等）。然而，此種情況，亦不少由於血行再開 造成心肌組織障害惡化（缺血/再灌流障害）。曾報導該缺 血/再灌流障害之發病機構之一，與活性氧有關，一般認 定再灌流時發生之氧自由基引起再灌流不整脈，隨著ATP 產生障害造成細胞傷害，及隨著酵素蛋白活性增加造成細 胞膜破壞，而引起心肌障害。 另一方面，關於具有自由基消去作用及抗氧化作用之 化合物，例如在日本專利特開平1 0 - 1 9 5 0 3 7號公報（對應於 美國專利第5 8 4 9 7 3 2號）中之2-[4-(4-胺苯基）六氫吡哄-1-基]醯胺-4 -曱氧基-6 -第三丁基酚及2 - ( 2 -苯基-1 -環己乙 ill m _ι_ B|1 1
第7頁 314606.ptd 200307551 ‘五、發明說明（2) 屬胺基）-4 -曱氧基-6 -第三丁基酚等酚衍生物，以及在特 開平9 - 2 7 8 7 4 1號公報、特開平9 - 2 2 7 4 9 5號公報、特開平9-2 5 5 6 6 5號公報、特開平9 - 2 4 9 6 2 8號公報及特開平9 - 2 7 8 7 3 7 號公報中之相關酚衍生物，被揭示分別具有脂質過氧化抑 制作用等，可做為缺血性疾病、動脈硬化及炎症等之預防 或治療藥。 然而，對於缺血性疾病進行藥物治療時，可有效且安 全地以注射劑投與之藥劑雖特別為各方所期望，但上述之 已知酚衍生物，除溶解度以外，其他方面可謂難以具備做 @注射劑之適當特性。因此，有必要尋找不僅具有優良之 抗氧化作用，且具有適於做為注射劑之特性之藥物。 本發明係提供一種具有優良抗氧化作用，同聘具有適 於做為注射劑之特性，而可用於預防及治療心肌梗塞及缺 + /再灌流時之細胞傷害及不整脈等之新穎酚化合物。 又，本發明亦提供該新穎酚化合物之製造方法。 【發明内容】 本發明如以下所示。 1. 一種式[I ]所示之酚化合物或其藥理上容許之鹽：
OR1 Η '一^- (式中，OR 1表示可被保護之羥基，R滚示烷基，A 1 k表示伸
3]4606.ptd 第8頁 200307551 五、發明說明（3) 烷基，A 1 k表示單鍵或伸烷基，X表示氧原子或從烷基及羥 烷基中選出之基取代之亞胺基）； 2. 如上述第1項之酚化合物或其藥理上容許之鹽，其中， 該0R 1為可被烷氧烷基保護之羥基，R 2為碳數1至4個之烷 基，A 1 k為碳數1至4個之伸烷基，以及A 1 k為單鍵或碳數1 至4個之伸烷基； 3. 如上述第1項之酚化合物或其藥理上容許之鹽，其中該 0R ]為羥基或曱氧曱氧基，R 2為第三丁基，Aik為亞曱基或 伸乙基，Aik為單鍵或伸乙基，X為氧原子或從甲基及經乙 基中選出之基取代之亞胺基； 4. 如上述第1項之酚化合物或其藥理上容許之鹽，其中， 該0R ]為羥基，R 2為第三丁基，A 1 k ]為伸乙基，A 1 k為單鍵 或伸乙基，X為氧原子、曱亞胺基或2 -羥乙亞胺基； 5 .如上述第1項之酚化合物或其藥理上容許之鹽，其係從 N-[3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）苯 基](4 -曱六氫吡畊基）羧酿胺， N - [3-(第三丁基）-2 -經基-5 - ( 2 -(嗎福琳-4 -基）乙氧基）苯 基](4 - ( 2 -經乙基）六氫口比哄基）叛醯胺，以及 N-[ 3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-嗎福啉-4-基乙氧基）苯 基]-3 -嗎福啉-4 -基丙醯胺中選出； 6. —種酚化合物或其藥理上容許之鹽之製造方法，其如下 列反應式所示：
314606.ptd 第9頁 200307551 五、發明說明（4) σ ^N-AikK 光氣（phosgene 、〇 equivalent)等價體 NH2 2) HN^X \^/ [III] σ k^N-Alk!
R2
OR1 [II] [I-A] (式中，OR】、R2、Alk^X與上述同義）； 7 . —種酚化合物或其藥理上容許之鹽之製造方法，其如下 φ反應式所示： [IV]
X (式中，Alk2表示伸烷基，OR1、R2、AlkA X與上述同義）； 8. —種酚化合物或其藥理上容許之鹽之製造方法，其如下 •反應式所示：
314606.ptd 第10頁 200307551
314606.ptd 第11頁 200307551 五、發明說明（6) "Ο 〇
k/N-Alk、 (式中，OR]、R2及Aik與上述同義）。 更且，本發明亦包含： 1 1. 一種醫藥，其包含酚化合物[I ]或其藥理上容許之鹽； 1 2. —種脂質過氧化抑制劑，其含有酚化合物[I ]或其藥理 容許之鹽做為有效成分； 1 3 . —種氧化LDL生成抑制劑，其含有酚化合物[I ]或其藥 理上容許之鹽做為有效成分； 1 4. 一種抗氧化劑，其含有酚化合物[I ]或其藥理上容許之 鹽做為有效成分； 1 5 . —種過氧化物陰離子消除劑，其含有i分化合物[I ]或其 藥理上容許之鹽做為有效成分； 1 6. —種羥基自由基消除劑，其含有酚化合物[I ]或其藥理 上容許之鹽做為有效成分， 1 7. —種缺血性疾病之預防或治療劑，其含有酚化合物[I ] 春其藥理上容許之鹽做為有效成分； 1 8. —種動脈硬化之預防或治療劑，其含有酚化合物[I ]或 其藥理上容許之鹽做為有效成分； 1 9. 一種炎症之預防或治療劑，其含有S分化合物[I ]或其藥 理上容許之鹽做為有效成分；
3]4606.ptd 第12頁 200307551 五、發明說明（7) 2 0 . —種非經口投與用製劑，其含有酚化合物[I ]或其藥理 上容許之鹽做為有效成分之；及 2 1.如上述第2 0項之非經口投與用製劑，其為注射劑者。 【實施方式】 實施本發明之最佳形態 本發明中，「烧基」，例如為碳數1至6之直鏈或分枝 鏈狀烷基，具體而言，如曱基、乙基、正丙基及第三丁基 等。R2中之烷基，以異丙基、第二丁基及第三丁基等為較 佳，而以第三丁基為特佳。「烷氧基」，例如為碳數1至6 之直鏈或分枝鏈狀烷氧基，具體而言，如甲氧基、乙氧基 及丙氧基等。「伸烷基」意指例如碳數為1至6之直鏈或分 枝鏈狀伸烷基，具體而言，如亞曱基及伸乙基等。「被保 護之羥基」中之保護基，可為通常做為酚性羥基之保護基 者，例如烷氧烷基、四氫 喃基及 基等。其中，較佳之 保護基為烷氧烷基，其中又以曱氧曱基為特佳。 本發明之酚化合物[I ]，可以游離之形式，或藥理上 容許之鹽之形式用於醫藥用途。該藥理上容許之鹽，例如 為鹽酸鹽、硫酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽，或醋酸鹽、富 馬酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽及對曱苯磺酸鹽等 有機酸鹽等。又，本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許 之鹽中，亦包含其之水合物或溶媒合物。 又，從本發明得到之化合物[I I ]、化合物[II I ]、化 合物[I V ]之鹽，如上述之無機酸鹽及有機酸鹽等。又，化 合物[I V ]之鹽，亦可為與無機鹼形成之鹽，例如鈉鹽等鹼
314606.ptd 第13頁 200307551
五、發明說明（8) •金屬鹽或鈣鹽等鹼土金屬鹽等。 本發明之酚化合物[I ]可藉由以下之方法製造。具體 而言，分為酴化合物[I ]所包含之化合物[I - A ]、化合物 [I - B ]及化合物[I - C ]，說明如下。 方法A 〇〆 cr k^N-Alk,
NH? L^N-Alk、 1 )光氣等價體 ^
2) HN
X
[ΠΙ]
N
X
[Π] (式中，OR1、R2、Aik ax與上述同義）。 於 藉由使苯胺化合物[I I ]或其鹽與光氣等價體反應，繼 卞，使該反應生成物與化合物[I I I ]或其鹽反應後，依照 需要除去羥基之保護基，可製造化合物[I - A ]。 苯胺化合物[II]或其鹽與光氣等價體（例如光氣、三 光氣及羰基二咪唑等）之反應/，以及該反應生成物與化合 物[I I I ]或其鹽之反應，可在鹼存在下，於適當溶媒中或 無溶媒中實施。本反應可在-7 8°C至1 0 0°C下實施，尤其以 ί - 7 8至3 0°C下進行為較佳。 本發明中所使用之鹼，例如為三乙胺、二異丙基乙 胺、二甲基苯胺、吼啶、1，8 -二氮雜雙環[5 · 4 . 0 ] - 7 -十一 烯（061])及二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（0人6(：0)等。 在本發明中使用溶媒時，該溶媒例如為二氯曱烷、二
314606.ptd 第14頁 200307551 五、發明說明（9) 曱基亞楓、氣仿、乙鱗、四氫咲喃、曱苯、苯、二氧六 圜、二曱基曱醯胺、乙二醇二曱醚及1，2 -二氯乙烷等。 上述方法中，0 R為被保護之羥基時，該保護基之去 除，可視保護基之種類，藉由公知之方法（加水分解、酸 處理或還原等）而實施。
方法B
[IV]
[II] [I-B] (式中，OR1、R2、Aik〗、Aik 2 A X與上述同義） 藉由使化合物[I I ]或其鹽與羧酸化合物[I V ]或其反應 性衍生物反應，並依照需要去除羥基之保護基，可製造化 合物[I - B ]。 ， 在本反應中，叛酸化合物[V I ]，亦可使用其中之竣基 呈反應性衍生物之形式。此種反應性衍生物，可為對應活 性酯（或混合酸酐）等。 苯胺化合物[I I ]或其之鹽與羧酸化合物[V I ]或其之反 應性衍生物之反應，可在適當之脫水劑或驗存在下，於適 當溶媒中或無溶媒中實施。本反應可在-7 8至1 0 0°C下實 施，尤其以在0至3 0°C下進行為較佳。
314606.ptd 第15頁 200307551 五、發明說明（ίο) 本反應中使用之脫水劑，例如為1，3 -二環己基碳化二 亞胺、1 -乙基-3 - ( 3 -二曱胺丙基）碳化二亞胺、羰基二咪 。坐、曱續驢氯、节酸氯、苯續酿氣、二苯_酿基氯化物、 光延試藥、氯碳酸酯（氯碳酸乙酯、氯碳酸曱酯及氯碳酸 異丁酯等）。 本反應中使用之鹼及溶媒，可使用與方法A同樣之鹼 及溶媒。 在上述方法中’ 0 R 1為被保護之說基時’該保護基之去 除，可隨著保護基之種類，藉由公知之方法（加水分解、 φ處理或還原等）而實施。
方法C k^N-Alk,
G 〇 cr k^N-Alk R2
NH, OR1 [Π]
〇 cr [111 ] k^N-Alk!
HN X 〇
〇
N X (式中，OR1、R2、Aik]、G及X與上述同義
第16頁 314606.ptd
I 200307551 五、發明說明（11) 藉由使化合物[I I ]或其鹽與丙烯酸或其反應性衍生物 反應，形成化合物[V ]，繼而，使化合物[V ]與化合物 [I I I ]或其之鹽反應後，依照需要去除羥基之保護基，可 製造化合物[I - C ]。 苯胺化合物[I I ]或其鹽與丙烯酸或其之反應性衍生物 (例如其之對應酸氣化物等）之反應，可在適當脫水劑或鹼 存在下，於適當溶媒中或無溶媒中實施。本反應可在-7 8 至1 0 0°C下實施，尤其以在0至3 0°C下進行為較佳。 羧醯胺化合物[V ]與化合物[I I I ]之反應，可在適當脫 水劑或鹼存在下或不存在下，於適當溶媒中或無溶媒中實 施。本反應可在-7 8至1 0 0°C下實施，尤其以在0至3 0°C下 進行為較佳。 本反應中使用之脫水劑、鹼及溶媒，可使用與上述方 法同樣之脫水劑、驗及溶媒。 上述方法中，OR I為被保護之羥基時，該保護基之去 除，可視保護基之種類，藉由公知之方法（加水分解、酸 處理或還原等）而實施。 ~ 再者，做為原料之化合物[I I ]，可藉由以下之方法製 造0
314606.ptd 第17頁 200307551 五、發明說明（12)
k/N-Alklx H2 / Pd-C ( k/N-Alk, 〇
[X] r2/7^nh? OR1 [Π] • (式中，Hal 1及Hal吩別表示氯或溴等鹵素，以及OR1、 R 2及Aik與上述同義）。 藉由將化合物[V I ]與化合物[V I I ]於適當溶媒（丙S同及 二曱基曱醯胺等）中，於鹼（碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉 等）存在下，在0至1 0 〇°C付諸於1小時至3日之0 -烷化反 應，可得到化合物[V I I I ]。 ® 藉由將化合物[V I I I ]與從對曱氧基苯胺調製之重氮鐺 鹽，於適當溶媒（二氧六圜等）中並於鹼（氫氧化鈉等）存在 下，在冰冷下至2 0°C付諸於3 0分鐘至2 4小時之重氮偶合反 應，可得到化合物[I X ]。 藉由將化合物[I X ]與R Ha 1 2，與上述同樣地進行0-：)：完
第18頁 314606.ptd 200307551 五、發明說明（13) 化反應，形成化合物[X ]，將化合物[X ]於適當溶媒（曱醇 或乙醇等）中，且較佳在室溫下，進行1小時至2日之接觸 還原，可製造化合物[I I ]。 本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許之鹽具有優良 之脂質過氧化抑制作用、氧化LDL生成抑制作用、抗氧化 作用、過氧化物陰離子消除作用及羥基自由基消除作用 等，可做為缺血性疾病（心肌梗塞、腦梗塞、缺血再灌流 時之細胞傷害及不整脈等）、動脈硬化及炎症等各種疾病 之預防或治療劑。 本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許之鹽，可經口 或非經口投與，尤其以做為注射劑，非經口地（例如，靜 脈内）投與為特佳。由於以N - [ 3 -(第三丁基）-2 -羥基-5 -(2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）苯基](4-曱六氫吡哄基）羧醯 胺· 2鹽酸鹽· 1 / 5乙醇、N - [ 3 -(第三丁基）-2-羥基-5 - ( 2-(嗎福啉-4 -基）乙氧基）苯基](4 - ( 2 -羥乙基）六氫吡哄基） 羧醯胺· 2鹽酸鹽、N - [ 3 -(第三丁基）-2 -羥基-5 -（ 2 -嗎福 琳-4 -基乙氧基）苯基]-3 -嗎福琳-4 -基丙酿胺· 2鹽酸鹽、 及N-[3-(第三丁基）_2 -經基_ 5 - ( 2 -嗎福琳-4 -基乙氧基）苯 基]-3 -嗎福啉-4 -基丙醯胺· 2對曱苯磺酸鹽等為代表之本 發明化合物，對水溶解度高OlOOmg/uiL，pH7.4)，且局部 刺激性（細胞毒性）亦低，亦適合以注射劑等形態之非經口 投與。更且，本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許之 鹽，由於對藥物代謝酵素之非特異性抑制活性低，在藥物 動態面亦具有良好之特性。
第19頁 314606.ptd 200307551 "五、發明說明（14) ^ 經口投與時之適當醫藥製劑，例如錠劑、顆粒劑、膠 囊劑及散劑等固體製劑，或者溶液製劑、懸浮製劑或乳化 製劑等。口服醫藥製劑中可添加之藥理學上容許之載體， 如稀釋劑、黏合劑（糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、 西黃蓍膠或聚乙烯基吡咯啶酮）、賦形劑（乳糖、蔗糖、玉 ~米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇或甘油）、潤滑劑（硬脂酸鎂、 -滑石、聚乙二醇或矽石）、崩散劑（馬鈴薯澱粉）及濕潤劑 (月桂基硫酸納）等。 非經口投與時之適當醫藥製劑，例如栓劑，使用注射 _蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液等之注射劑或點滴 製劑，或者吸入劑等。例如，注射劑中可添加適當之缓衝 劑、安定劑或等張劑等，本發明中以添加半胱胺酸等抗氧 化劑為較佳。再者，注射劑等之非經口投與製劑，亦可於 參用時調製。 本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許之鹽之投與 量，隨患者之年齡、體重及狀態而異，然而經口投與時， 通常1日平均為0.1至1000mg/kg，而以1至100mg/kg為特 佳，非經口（例如注射劑）投與時，通常1日平均為0 . 0 1至 1 0 0 m g / k g，而以 0 . 1 至 1 0 m g / k g為特佳。 以下，舉出實施例及實驗例詳述本發明，然而本發明 並不受其等之限定。 實施例1
314606.ptd 第20頁 200307551
314606.ptd 第2]頁 200307551 、五、發明說明（16) ^ - ，加4 - ( 2 -氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽（1 1 2 g )及碳酸鉀（2 〇 7 g )，並 在5 5至6 5 C攪拌3日。濾去不溶物，將濾液濃縮後，將殘 备、物〉谷於鹽酸中’用醋酸乙醋洗淨。在水層深切注音地％ 加碳酸_中和後，用醋酸乙酯萃取，將有機層用硫&鎮= 燥後，餾去溶媒。其藉由矽凝膠管柱層析法（氯仿：醋酸 乙醋=1 ·· 1— 1 : 2 )精製，得到化合物（1)(橙色油狀物， -89. 6g，產率 53%)。 IR(fi lm) : 3 3 7 0、2 9 5 6、1210cnr】 MS(APCI): 280(M+1) • (2)於對曱氧苯胺（49· 3g)之鹽酸（2N，5 0 0ml)水溶液 中，在5至1 0°C滴入亞硝酸鈉（3 0 g )之水溶液（7 〇 m 1 )，並授 拌1小時。將此溶液於激烈攪拌下，在〇t：下慢慢地加入Z 合物（1 ) ( 8 9 . 5 g )之2 N氫氧化鈉水溶液及1，4 -二氧六圜混液 f溶液中，然後攪拌2小時。從反應液餾去丨，4 __二氧六 圜，於殘餘物中慢慢地添加鹽酸中和後，用醋酸乙g旨萃取 3次。合併有機層，用硫酸鎂乾燥後，餾去溶媒。將殘餘 物藉由石夕凝膠管柱層析法（己烧：醋酸乙酯=1 : 1— 1 : 2 ) 精製，得到化合物（2 )(暗撥色焦糖，9 0 · 9 g，產率β 9 % )。 IR(film): 3437、 2958、 1602、 1253cm-1 •S(APCI): 414(M+1) (3 )於化合物（2 ) ( 9 0 . 0 g )之二曱基甲醯胺（2 5 〇 m j )溶液 中，冰冷下深切注意地添加氫化納（9 · β g )，搜拌3 〇分鐘。 於該溶液中慢慢地添加氯曱基曱醚（1 9 · 3 g )之二曱基曱酿 胺（5 0 m 1 )溶液，將該混合物攪拌2小時。於反應液中加水
314606.ptd 第 22 頁 200307551 五、發明說明（17) 使反應驟停後’濃縮’於殘餘物中添加乙醚並水洗。將有 機層用硫酸鎮乾燥後’德去溶媒。將殘餘物藉由石夕凝膠管 柱層析法（己烷：醋酸乙酯=2 : 1— 1 : 2 : 3 )精制後/， 添加冷曱醇固化。將固形物用少量冷甲醇洗淨後，<藉由乾 燥，得到化合物（3)(黃色粉末，63· 4g，產率64%)/嫁點 9 2至 9 3。。。 ‘ IR( f i lm) : 3 4 3 7、2 9 5 3、1 5 9 9 cm-i MS(APCI)： 458(M+1) (4) 於化合物（3)(60. 5g)中添加曱醇（25〇ml)，在氮氣 流下添加1 0 %把碳。將該混合物用帕耳（p a r r )接觸還原裝 置’在氫氣（5氣壓）充填下振動la 。將反應液中之"^不溶^物 使用矽藻土濾去，從濾液中餾去溶媒。將殘餘物藉由石夕凝 膠管柱層析法（氯仿：醋酸乙酯=4 : 1—氯仿：丙^ =5 : 1 —2 ·· 1— 1 ·· 1 )精製，得到化合物（4 )(橙色油狀物， 36.9g，產率 82.6%)。 IR(film): 3460、 3370、 2957、 1595、 1445、 976cm-1 MSCAPCI ) ： 3 3 9 CM + 1 ) (5) 於三光氣（17. 8g)之二氯曱烷（ 3 0 0 ml)溶液中，在 -7 8°C，氮氣取代下，將化合物（4 ) ( 2 7 · 1 g )與三乙胺 (4 2 m 1 )之-—氣甲烧（lOOml )溶液以3小時滴入。在-7 fc授 拌1小時後，將反應液之溫度在攪拌下慢慢地升溫至室溫 後，濃縮。於殘餘物中添加曱苯後濃縮。於殘餘物中添加 一氣曱少元（300ml)’在〇C下以2 0分鐘滴入甲基六氣p比哄 (1 5 g )之一氯曱烧（100ml )溶液，將該混合物於室溫授掉 薇pi 1 4 ·1'
ϋ egress
314606.ptd 第23頁 200307551 '五、發明說明（18) ，小時。於反應液中添加二氯甲垸， 山 後，用硫酸鎂乾燥，餾去溶媒。 衩酸鉀水溶液洗淨 管柱層析法（己烷：醋酸乙酿、=5: ^餘物藉由龍-矽凝膠 酯：丙酮=1 :卜4 : 1 )及矽凝滕管才 1 1 1 Ss =1: h 10: b 5:卜2: ^厂/主層析法（丙酮：甲醇 N-[ 3-(第三丁基）-2-(曱氧甲氧基n精製，得到 乙氧基）苯基](4-曱六氫吡π井Λ ^ 一（2 —(嗎福啉_4_基 色焦糖，3〇.3g，產率82%))竣酿胺（化合物⑸）（淡黃 3392' 2 9 5 4、1 6 6 8、1 5 3 7、1 4 3 6、123〇、 ^ 5 8cm _1 MSCAPCI) ： 4 6 5 CM + 1) (6)於化合物（5)(29. 9g)之曱醇（15〇ml)溶液中，〇〇c 下缓慢滴入4N鹽酸/醋酸乙酯之混液（丨5 〇m丨），再攪拌hj、 亨後將反應液濃縮。於殘餘物中添加熱乙醇（3 〇 〇 m丨）使溶 解’ k慢冷卻至0°C使結晶析出。濾取結晶，用冷乙醇洗
淨後，藉由乾燥，得到N - [ 3 -(第三丁基）-2 -羥基-5 _ ( 2 -(嗎福琳-4-基）乙氧基）苯基](4-曱基六氫吡哄基）羧醯 胺· 2鹽酸鹽· 1 / 5乙醇（化合物（6 ))(無色結晶，3 0 · 5 g， 產率9 4 % )。熔點1 4 7至1· 5 0°C • (film): 3 4 0 2、2 9 5 7、2 6 9 0、1 6 3 2、1 44 7、1 2 7 2cm_】 MSCAPCI ) ： 421 (M+l)
314606.ptd 第24頁 200307551 五、發明說明（19) 實施例2
(2) · 2HC1 (1 )於三光氣（44 5mg)之二氯甲烷（10ml)溶液中，在 -7 0°C氮氣取代下，將實施例~1之化合物（ 4 )( 6 7 7mg)與三乙 胺（1 · 0 g )及二氯曱烷（1 0 m 1 )之混合物以3小時滴入。在同 溫度攪拌1小時後，慢慢地升溫至室溫。將反應液濃縮， 於殘餘物中添加曱苯後再度濃縮。於殘餘物中添加4 - ( 2 -羥乙基）六氫吼啡（1 · 2 g ) /三乙胺（0 · 5 in 1 ) /四氫咲喃（1 0 in 1 ) 之混合物，於室溫攪拌4小時。於反應液中添加乙醚，用 飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎮乾燥，德 去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（丙酮：曱醇=
314606.ptd 第 25 頁 200307551 、五、發明說明（20) :1 0 ·· 1-> 7 : 1-> 5 : 1— 4 : 1 )精製，得到 N- [ 3 -(第三 丁基） -2-(曱氧曱氧基）-5-( 2-(嗎福啉-4-基）乙氧基）苯基](4-(2 -羥乙基）六氫吡畊基）羧醯胺（化合物（1 ))(無色油狀物 質，3 7 7mg，產率 38%)。 MS(APCI): 495(M+1)+
t (2)於化合物（1)( 34 Omg)之曱醇（10ml)溶液中，於0°C -下添加4 N鹽酸/醋酸乙酯之混合物（1 0 m 1 )，在同溫下攪拌1 小時後將反應液濃縮。於殘餘物中添加乙醇使溶解，將該 溶液激烈攪拌，同時加入醋酸乙酯中。藉由濾取產生之固 _，得到N-[3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-(嗎福啉-4-基） 乙氧基）苯基]-[4 - ( 2 -羥乙基）六氫吡畊基]羧醯胺· 2鹽酸 鹽（化合物（2))(無色粉末，31 3mg，產率87%)。 MSCAPCI)： 451 (M + 1) + 實施例3
3】4606.ptd 第26頁 200307551 五、發明說明（21) Ο、 Ό
(3) 2HC1 〇α Ό
四氫呋喃（2 0 m 1 )之混合物中，於冰冷攪拌下將丙烯醯氯 (9 5 9 m g )之四氫D夫鳴（1 〇 m 1 )溶液，以約5分鐘滴入。將該混 合物於同溫下攪拌3 0分鐘後，在室溫攪拌整夜。於反應混 合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙醚並分液後，將有機 層用水（2次）及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸納乾燥。將該 有機層濃縮後，殘餘物藉由NH-矽凝膠管柱層析法（氯仿 氯仿：丙酮二4 : 1 )精製，得到化合物（1 )(淡黃色油狀物 質，2 . 2 g，產率 6 3 % )。 IR(ATR) : 1691、1 7 3 8 cm-1 MSCAPCI ) ： 3 6 3 CM+1 ) +
314606.ptd 第27頁 200307551 一五、發明說明（22) (2 )於化合物（1 ) ( 2 · 1 g )中，添加嗎福啉（2 . 8 g)，在6 0 °C下攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶 液及乙醚並分液後，將有機層用水（3次）及飽和食鹽水洗 淨後，以硫酸納乾燥。將該有機層濃縮後，殘餘物藉由 N Η -石夕凝膠管柱層析法（己烧―己烧：醋酸乙S旨二5 : 1— 4 ·· # 1— 2: 1)精製，得到Ν-[3-(第三丁基）-2-（曱氧曱氧基） • - 5 - ( 2 -(嗎福琳-4 -基）乙氧基）苯基]-3 -(嗎福琳-4 -基）丙 酿胺（化合物（2 ))(淡黃色油狀物質，1.72g，產率63%)。 IR(ATR) ： 1 6 94cm-1 ^S(APCI ) ： 4 8 0 (M+1) + (3 )於化合物（2 ) (1 · 5 8 g )之曱醇（5 m 1 )溶液中，於冰冷 攪拌下添加4 N鹽酸/醋酸乙酯之混合物（2 0 m 1 )，並在同溫 下攪拌1小時。將反應混合物濃縮後，於殘餘物中添加異 丙醇，再濃縮。將得到之殘餘物溶解於乙醇-異丙醇中， 並將該溶液加入乙醚中。於該溶液中添加二異丙醚，藉由 濾取生成之不溶物，得到N-[3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-(嗎福琳-4 -基）乙氧基）苯基]-3 -（嗎福琳-4 _基）丙驢胺· 2 鹽酸鹽（化合物（3 ))(灰白色粉末，1 . 6 0 g，產率9 6 % )。 IR(ATR) : 1651cm-1 ^ #S( APCI ) ： 4 3 6 (M-f 1 ) 4 . (4 )於化合物（2 ) ( 4 · 3 4 g )之曱醇（8 0 m 1 )溶液中，於冰 冷攪拌下添加對曱苯磺酸1水合物（6 . 8 8 g )，在同溫下攪拌 3 0分鐘，並在室溫攪拌3小時。濃縮後，於殘餘物中添加 醋酸乙S旨並冰冷’渡取析出之結晶。藉由將付到之結晶從
3146〇6.pid 第28頁 200307551 五、發明說明（23) 水/乙醇混液中再結晶，得到N-[3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2 -(嗎福琳-4 -基）乙氧基）苯基]- 3_(嗎福琳-4 _基）丙酸 胺· 2對曱苯磺酸鹽（化合物（4 ))(無色針狀結晶，5 . 4 7g， 產率77%)。 IR(ATR) ： 1 6 5 3 cm-1 MS(APCI ) : 4 3 6 (M+1 ) + 實驗例1 [過氧化脂質生成抑制作用] 在從1 1至1 2週齡雄性SD老鼠於乙醚麻醉下摘出之腦組 織中，添加對其溼重量而言4倍量之磷酸緩衝液，進行均 質化，將該均質物於4°C，以1 0 0 0 g離心1 0分鐘，得到上清 液。將該上清液再以4倍量之磷酸缓衝液稀釋，成為腦均 質液，將檢體添加於該腦均質液1 m 1中，使其溶解於二甲 基亞楓且最終濃度為1 0 至1 0 。將該檢體-腦均質液混液 於3 7°C培養1 5小時後，藉由以下之改變硫代巴比妥酸 (thiobarbituric acid )法測定該混液中之過氧化脂質之 生成量。 亦即，於培養後之上述混液3 0 0// 1中添加終濃度成為 1 Oib Μ之曱磺酸去鐵劑4 5 0// 1及20 mM之第三丁基羥基曱苯 2 5 0 // 1後，添加1 %硫代巴比妥酸1 m 1及2 0 %醋酸1 m卜並在 1 ◦ 0°C加熱2 0分鐘。將反應生成物用正丁醇4m 1萃取，並進 行萃取液之螢光測定（激發波長5 3 6 n m，螢光波長5 5 2 n m )。 添加檢體產生之過氧化脂質生成之抑制作用，係算出相對 於對照組（檢體不含DMS0添加組）之過氧化脂質生成量之抑 制率。結果係根據濃度抑制曲線，以抑制5 0 %過氧化脂質
314606.ptd 第29頁 200307551 "五、發明說明（24) j生成所需要之各檢體濃度（I C 5 0 ;// Μ )來表示。其結果如 表1所示。 表 1 被驗化合物 IC5〇(// Μ) 實施例1(6)之化合物 0.66 實施例3(4)之化合物 1.62 產業上利用之可能性 • 本發明之酚化合物[I ]或其藥理上容許之鹽具有優良 之脂質過氧化抑制作用、氧化LDL生成抑制作用、抗氧化 作用、過氧化物陰離子消除作用及羥基自由基消除作用 等，可做為缺血性疾病（心肌梗塞、腦梗塞、缺血再灌流 時之細胞傷害及不整脈等）、動脈硬化及炎症等各種疾病 之預防或治療劑。 ϋ^
EKi11- 第30頁 314606.ptd 200307551
314606.pid 第31頁

Claims (1)

  1. 200307551 一六、申請專利範圍 1. 一種式[I ]所示之酚化合物或其藥理上容許之鹽： k/N-AlkK 〇 R2 N "Svik2—N；VK " OR1 H 、^/ - (式中，OR表示可被保護之羥基，R滚示烷基，Aik表 示伸烷基，A 1 k表示單鍵或伸烷基，X表示氧原子或從 烷基及羥烷基中選出之基取代之亞胺基）。 _.如申請專利範圍第1項之酚化合物或其藥理上容許之 鹽，其中，0R ]為可被烷氧烷基保護之羥基，R 2為碳數1 至4之烷基，A 1 k為碳數1至4之伸烷基，A 1 k為單鍵或 _ 碳數1至4之伸烧基。 3. 如申請專利範圍第1項之酚化合物或其藥理上容許之 鹽，其中，0R1為羥基或甲氧曱氧基，R 2為第三丁基， Aik·為亞曱基或伸乙基，Aik為單鍵或伸乙基，X為氧 原子或從曱基及羥乙基中it出之基取代之亞胺基。 4. 如申請專利範圍第1項之酚化合物或其藥理上容許之 鹽，其中，0R】為羥基，R 2為第三丁基，All^為伸乙基， ^ _ A 1 k為單鍵或伸乙基，X為氧原子、曱亞胺基或2 -羥乙 . 亞胺基。 5. 如申請專利範圍第1項之酚化合物或其藥理上容許之 鹽，其係從下列者選出： N - [ 3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-(嗎福啉-4-基）乙氧
    3]4606.ptd 第32頁 200307551 六、申請專利範圍 基）苯基](4-曱六氫吡哄基）羧醯胺， N-[ 3-(第三丁基）-2-羥基-5-( 2-(嗎福啉-4-基）乙氧 基）苯基](4 - ( 2 -羥乙基）六氫吡畊基）羧醯胺，以及 N-[ 3-(第三丁基）-2-羥基-5-(2-嗎福啉-4-基乙氧基： 苯基]-3 -嗎福琳-4 -基丙酿胺。 6 · —種式[I - A ]所示之酚化合物或其藥理上容許之鹽之 製造方法，該式[I _ A ]如下：
    OR1 Η (式中，OR1、R2、Alk^X與下述同義）， 該方法之特徵為使式[I I ]所示之苯胺化合物或其鹽
    Ol-Alk (式中，0 R 1表示可被保護之羥基，R滚示烷基，A 1 k表 示伸烷基）與光氣等價物反應，繼而將該反應生成物與 式[I I I ]所示之化合物或其鹽： X
    第33頁 3]4606.ptd 200307551 六、申請專利範圍 (式中，X表示氧原子或從烷基及羥烷基中選出之基取 代之亞·胺基）反應，0R 1為被保護之羥基時，依照需要可 從該化合物去除該羥基之保護基。 7 · —種式[I - B ]所示之酸化合物或其藥理上容許之鹽之製 造方法，該式[I-B]如下： CT k^N-Alk^〇
    X (式中，OR1、R2、Aik]、Alk2A X與下述同義）， 該方法之特徵為使式[I I ]所示之苯胺化合物或其鹽
    NH, OR* (式中，OR表示可被保護之羥基，R2表示烷基，以及 A 1 k表示伸烷基）與式[I V ]所示之羧酸化合物或其反應 性衍生物Ι ο HO
    Alk^i X
    第34頁 314606.ptd 200307551 六、申請專利範圍 (式中，A 1 k 2表示伸烷基，X表示’氧原子或從烷基及羥 少完基中選出之基取代之亞胺基）反應，0 R 1為被保護之羥 基時，依照需要可從該化合物去除該羥基之保護基。 8 . —種式[I - C ]所示之酚化合物或其藥理上容許之鹽之製 造方法，該式[I - C ]如下：
    (式中，OR1、R2、Aik及X與下述同義） 該方法之特徵為使式[I I ]所示之苯胺化合物或其鹽 Ol-AlkK 〇
    (式中，OR表示可被保護之羥基，示烷基，以及 A 1 k表示伸烷基）與丙烯酸或其反應性衍生物反應，生 成式[V ]所示之化合物： 〇
    k^N-Alk、
    第35頁 314606.ptd 200307551
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