TW200304817A - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds Download PDF

Info

Publication number
TW200304817A
TW200304817A TW092104668A TW92104668A TW200304817A TW 200304817 A TW200304817 A TW 200304817A TW 092104668 A TW092104668 A TW 092104668A TW 92104668 A TW92104668 A TW 92104668A TW 200304817 A TW200304817 A TW 200304817A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
amino
dihydro
chloro
Prior art date
Application number
TW092104668A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Norman Lile Bennett
Iain Simpson
Paul Robert Owen Whittamore
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of TW200304817A publication Critical patent/TW200304817A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200304817
玖、發明說明 (¾月見明應敘明纟明所屬之技術領域、先前技術、内容、實 [技術領域] 本發明係有關雜環族醯胺衍生物、其醫藥上可接受之崎 及其於活體内可水解之酯。此等雜環族醯胺具有糖原磷$ 化酶抑制活性，因此具有用於治療糖原磷酸化酶活性增‘ 相關疾病之價值，如此可用於溫血動物例如人類之治療= 去。本發明亦係關於製造該等雜環族醯胺衍生物之方法、 含有孩等化合物之醫藥組合物以及使用該等化合物用於製 化樂物’俾抑制溫血動物如人類之糖原磷酸化酶活性之用 途。 [先前技術] 肝臟為調節血糖吸收後狀態之主要器官。雖然肝臟於促 成餐後血糖濃度貢獻扮演的角色較小，但肝臟對血漿葡萄 糖外生來源之反應是維持血糖正常的關鍵要項。肝臟葡萄 糖輸出（HGO)增高於第二型糖尿病病人維持空腹血漿葡萄 糖（FPG) /辰度升高扮演重要角色；特別帶有fPG>丨4〇亳克/分 升（7 8 mM)病人。（Weyer等人，（1999)，臨床研究期刊丨⑽· 787-794; Cl0re & Blackgard ( 1994)，糖尿病 43: 256-262; De Fronzo, R A，等人（ 1992)糖尿病照護 15 ; 318-355 ; Reaven，G Μ ( 1995) 糖尿病學38; 3-13)。 由於目前口服抗糖尿病療法無法將FpG濃度降至正常無 糖尿病範圍，且因FPG (以及glycHbAlc)濃度升高為大血管病 (Charles，Μ A 等人（ 1996)刺胳針 348, 1657-1658 ; Coutinho, Μ 等 人（1999)糖尿病照護22 ; 233_24〇 ; Shaw，j ε等人（2000)糖尿病 照護23,3 4-39)以及微小血管病（〇<^丁研究群（1993)新英格蘭 200304817 (2) I發明說明ίΐ 醫藥期刊329 ; 977-986)二者之風險因子；FPG濃度升高之降 低以及正常化仍然為第二型糖尿病的主要治療目標。 曾經估計空腹隔夜後，74% HGO係衍生自糖原分解，而其 餘HGO係衍生自糖質新生前驅物（Heuerstein等人（i997)美國 生理學期刊，272 : E163)。糖原鱗酸化酶為藉糖原分解葡萄 糖-1-鱗酸因而於肝臟以及於其它組織如肌肉及神經元組織 產生葡萄糖的關鍵酵素。 肝臟糖原磷酸化酶活性於糖尿病動物模式升高，包括 db/db小鼠及 fa/fa大鼠（Aiston S等人（2000)糖尿病學 43, 589-597)。 使用鼠ρ木抑制齊彳（CP91149及CP320626)抑制肝臟糖原磷 酸化酶顯示可於肝細胞降低升糖素刺激糖原分解及葡萄糖 輸出（Hoover等人（ 1998)醫藥化學期刊41，2934-8 ; Martin等人 (1998) PNAS 95，1776-81)。此外，db/db及 ob/ob小鼠使用此等 化合物處理後，血漿葡萄糖濃度係以劑量相關方式降低。 於無及有另一種糖原磷酸化酶抑制劑Bay K 3401存在下， 方；有思識犬使用升糖不挑戰研究’也顯示糖原麟酸化酶抑 制劑於血循環升糖素濃度升高時，例如於第一型及第-刑 糖尿病時可能有用。於Bay R 3401存在下，升糖素挑戰後肝 臟葡萄糖輸出及動脈血漿葡萄糖顯著降低（Shi〇ta等人（1997) 美國生理學期刊，273 ·· E868)。 本發明之雜環叙驗胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此 預期可用於治療弟一型糖尿病、胰島素抗阻、X症候君羊、血 中胰島素濃度過高、血中升糖素濃度過高、心臟缺血及肥 200304817 _ (3) 發明說明續頁 [發明内容] 根據本發明之一方面，提供一種式（1)化合物：
Y
其中： A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1分別係選自鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲醯 基、N-Cw烷基胺基甲醯基、烷基）2胺基甲醯基、胺 基磺醯基、N-C^烷基胺基磺醯基、N,N-(Ci_4烷基）2胺基磺醯 基、-SCOHCm烷基（其中b為0、1或2)、Ci_4烷基、C2-4晞基、 C2-4块基、Ci_4坑氧基、Ci_4fe SS基、Ci_4^酿基氧基、蠢基Ci_4 燒基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及三氟甲氧基； 或當η為2時兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成一 個4至7員環，其選擇性含有1或2個分別選自Ο、S及N之雜原 子，及其選擇性地經以1或2個甲基取代； R4分別係選自氫、鹵素、硝基、氰基、輕基、氟甲基、二 氟甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、複基、胺基甲釅基、Cj_4 fe基、C2-4缔基、C2-4块基、匚1_4坑乳基以及Ci_4坑S盈基， r為1或2，以及 當r為1時， 200304817 發明說明續頁 (4)
當r為2 (因而形成一個六員環）時，該基團為碳（2)或碳（3)之 取代基； Y為-NR2R3或-OR3 ;
R及R分別係選自鼠、經基、C 1 _ 4院乳基、C 1 _ 4挺0歷基、胺基 甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代）、氰基 (CU4)烷基、雜環基、芳基、CN4烷基[選擇性地經以1或2個 R8基取代]、-COR8、-S〇bR8 (其中b為0、1或2)以及
其中y為0或1，t為0、1、2或3以及u為1或2，但經基非為眺鄰 於環氧之環碳的取代基；或 其中NR2R3可形成一個選擇性地含有1、2或3個分別選自N、 〇及S之額外雜原子之4至7員飽和、部分飽和或未飽和環， 其中任一個-CH2-可選擇性地經以-C( = 〇）-置換，以及任一個 N或S原子可選擇性地經氧化而分別形成N-氧化物或SO或 S〇2基，以及其中該環選擇性地經以一或二個分別選自鹵 素、氰基、CN4烷基、羥基、CK4烷氧基及C!_4烷基S(〇）b-(其 -10- 200304817 (5) 發明說明續頁 中b或0、1或2)之取代基取代； R8分別係選自氫、羥基、Ci-4烷基、CM烯基、Cl_4烷氧基、 氰基Cw烷基、胺基（Cm)坑基[選擇性地於氮經以1或2個選 自Ci_4燒基、經基、經基（Ci-4)坑基、二輕基（Cw)燒基、_C〇2Ci_4 烷基、芳基及芳基（Α_4)烷基之基團取代]、鹵（(^_4)烷基、二 鹵（CN4)烷基、三鹵（Cw)烷基、羥基（Cw)烷基、二羥基（c丨·4) 燒基、C】·4燒氧基Cw燒氧基、Ci_4fe氧基C〗_4燒基、經基cN4 烷氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二-甲基衍生物、 芳基、雜環基、（雜環基）C!·4烷基、Cp環烷基（選擇性地經 以1或2個基、Cm燒基或{(0)0(1^4燒基取代）、（^^垸醯 基、CU4烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、C3_6環烷基s(〇）b-(其中 b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基s(〇）b_(其 中b為0、1或2)、芊基S(0)b-(其中b為0 ' 1或2)、CV4烷基 S(〇）c(C1·4)烷基（其中c為0、l或2)、N(OH)CHO、-C( = N-〇H)NH2 、-C(二N-〇I-I)NHCi_4烷基、-C( = N-OH)N(Ci_4烷基）2、-C( = N-〇H) NHC3.6 環燒基、-C(二N-〇H)N(C3_6 環燒基)2 、 -COCOOR9 、 -C(〇）N(R9)(R1(})、-NHC(〇）R9、-CXCONHSOKCm烷基）、-NHS〇2R9 、（R9)(R10)NS〇2-、-C〇CH2ORn、（R9)(R10)N-及-C〇〇R9, -CH2〇R9、 -ch2c〇〇r9、-ch2〇c〇r9、-ch2ch(c〇2r9)〇h、-ch2c(〇）nr9r10、 _(CH2)wCH(NR9R10)C〇2R9’（其中 w為 1、2或 3)、-(CH2)wCH(NR9R10) CO(NR9’R10’)（其中 w為 1、2或 3); R9、R9’、R1q及R1Q’各自分別選自氫、羥基、Cm烷基（選擇 性地經以1或2個R13取代）、C2_4晞基、C3_7環烷基（選擇性地經 以1或2個羥基取代）、氰基（Cm)烷基、三鹵烷基、芳基、雜 200304817 ⑹ 發明說明續頁 環基、雜環基（Cw烷基）、-C(二0)0((^-4)烷基；或 R9及R1()與其附接之氮，及/或R9’及R1(r與其附接之氮共同 形成一個4 -至6 -員環，此處該環選擇性地與碳經以1或2個分 別選自酮基、羥基、羧基、IS素、硝基、氰基、羰基、cN4 烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個 毗鄰碳經以-0-CH2-〇-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -〇-CH2-〇-基團之一或二個氫原子可由一個甲基置換；
Rn係選自鹵素、三鹵甲基及Cw烷氧基； R11分別係選自氫、Cw烷基及羥基CN4烷基； 或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥。 另一方面，本發明提供一種式（1)化合物：
Y
其中· A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; m為0、1或2 ; 其中R1分別係選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、N-Ci_4烷基胺基甲醯基、烷基）2 胺基甲酸基、胺基續驢基、Ν·C1 _4坑基胺基續酿基、Ν，Ν-(C4 燒基）2胺基磺醯基、亞續醯基、續基、Cm)完基、C2-4締基、 C2-4块基、C〗_4fe氧基、Ci_4板驗基、Ci_4^ SS：氧基、N-(C卜4燒 -12- 200304817 發明說明續頁 基）胺基、n，n-(cN4烷基）2胺基、羥基CN4烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、Cl _4健氧基，以及 R1為式A5或A” ： —(ch2) [V-0
-CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A”) 其中X為0或1、p為0、1、2或3及s為1或2 ;但羥基非為毗鄰環 氧之環碳的取代基； 其中R4分別係選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺基甲醯基、N-Cw烷基胺基甲醯基、N，N-(CN4烷基）2 胺基曱醯基、胺基磺醯基、Ν-Cw烷基胺基磺醯基、Ν,ΝΚΟμ fe基）2胺基橫S盈基、亞續®基、續基、C 1 _ 4 基、C 2 - 4缔基、 c2_4炔基、CN4烷氧基、CN4烷醯基、Ci_4烷醯氧基、N-(C!_4烷 基）胺基、烷基）2胺基、羥基CU4烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基； r為1或2 ;以及當r為1時，
基團為碳（2)之取代基以及當r為2 (因而形成一個六員環） 時，該基團為碳（2)或碳（3)之取代基； Y為-NR2R3或-OR3， R2及R3分別係選自氫、羥基、CN4烷基（選擇性地經以1或2個 羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代 -13 - 200304817 發明說明續頁 ⑻ 基）、Cy環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代，但當有兩 個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、氰基（ci-4)烷基、4、 丁交酯基、5-戊交酯基、卜酮基四氫硫吡喃基、丨-酮基四氧 硫p比喃基、1，卜二酮基四氫硫？比喃基、四氫硫p比喃基、氣甲 基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、Cl-4烷基[經以1或 2個R8基取代（但當有兩個R8基時’兩個R8基非為同一個後之 取代基）]、-COR8、-SObR8(其中b為0、1或2)以及式B及B，基圈： 一 (CH2)t r^-Ou
(〇H)y (B) -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (B ’） (其中y為〇或1、t為〇、1、2或3及u為1或2’但無基非為晚鄭 5衰氧之環碳的取代基）； {其中R8分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基c〖_4烷氧基、趣 基Cm烷氧基、2,2_二甲基-1，3-二氧戊環-4-基、雜環基（選择 性地於碳或氮經以1或2個選自氫、硝基、齒素、氰基、超 基及C!-4烷基之基團取代）、（雜環基）C!-4烷基、（其中該雜環 基選擇性地於碳或氮經以1或2個選自氫、硝基、函素、氨 基、裡基及Ci_4燒基之基團取代）、芳基（選擇性地經以1或2 個選自硝基、i素、氰基、輕基及Cw燒基之基團取代）、 Ci_4炫基、C2-4烯基、環（C3·8)燒基、Cl·4烷氧基、氰基（Cl-4) 燒基、胺基（Ci_4)烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自氫、cu4 )完基、輕基、喪基（Ci_4)燒基、二經基（C1-4)燒基、芳基及芳 基（Cm)烷基之基團取代]、鹵（C!-4)烷基、羥基（CN4)烷基、 Cm 烷基 S(0)c(Cl-4)燒基（其中 0為 0、1或 2)、-N(〇H)CH0、 -14- 200304817 (9) 發明說明續頁 -CH2CH(C〇2R9)N(R9R10)、-CH2〇R9、（R9)(R1C))N-、，C〇〇R9 及 -CH2C〇〇R9、-CH2C〇NR9R10、-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9 (其中 u 為1、2或3); [其中R9及R1G分別係選自氫、羥基、C!·4烷基（選擇性地經 以1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個複 之取代基）、Cp環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代，但 當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、C2-4晞基、 氰基（CN4)烷基、4-丁交酯基、5-戊交酯基、1-酮基四氫硫吡 喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、1,1-二酮基四氫硫吡喃基、 2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基、芳基（選擇性地經以1或2個選 自氫、硝基、i素、羥基及Cw烷基之取代基取代）以及經 以R13取代之（：丨_4烷基； (其中R1'係選自輕基、Cw垸氧基、雜環基、Ci_4燒醯基、 。1_4烷基3(〇）^1(其中（1為0、1或2)卜-州〇11)(^〇、（1111)(1112川〇〇-、（Rn)(R12)NS〇2-、_C〇CH2〇Rn及（Rn)(R12)N_; {其中R11及R12分別係選自氫、Cw烷基、CN4烷氧基、羥基 Ci_4烷基、Ci_4烷基S(〇）e (其中e為0、1或2)});以及 R9及R1G可與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該 環選擇性地與碳經以1或2個選自下列之取代基取代：酮 基、基、複基、iS素、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、 胺基、N-Cm烷基胺基、Ν,Ν-γΜ烷基）2胺基、羰基、磺基、 Cu4烷氧基、雜環基、Cm烷醯基、CN4烷基SCOMCm)烷基（其 中 f為 0、1或 2)、-N(〇H)CH〇、（RU)(R12)NC〇‘、（Rn)(Ri2)NS〇2-、 -C〇CH2〇RU、（Rn)(R12)N-; -15 - 200304817 發明說明續頁 (ίο) 其中R11及R12定義如前]}; 但當R1為式A’或A，’基團時，貝U R2及R3未含式B或B，基團，以 及當R2或R3為式B或B，時，則R1未含式A’或A”基團，故式（1) 化合物只含有A’、A’ ’、B及B’中之一者； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 須了解當A為伸雜芳基時，接合A環至旅p定酮環之橋頭原 子可為雜原子。因此例如
之定義，當A為伸雜芳基時涵蓋結構式 Υ γ Y
須了解於R3、R9及R1()(定義如前文或後文所述）之烷基或 環烷基之選擇性取代允許兩個羥基取代基取代於該烷基或 環燒基時，或一個經基取代基以及第二個取代基藉雜原子 鍵聯時（例如烷氧基），則此二取代基非為烷基或環烷基之 同一個碳原子的取代基。 另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其 醫藥上可接受之鹽。 另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其 前驅藥。式（1)化合物之前驅藥例如為式（1)化合物之活體内 可水解酯。因此於另一方面，本發明係關於如前文定義之 -16 - 200304817 發明說明續頁 (11) 式（1)化合物或其於活體内可水解之酯。
須了解某些如前文定義之式（1)化合物由於一個或多個非 對稱碳原子而可以旋光形式或外消旋形式存在，本發明之 定義包括具有糖原磷酸化酶抑制活性之此種旋光形式或外 消旋形式。旋光形式之合成可藉業界眾所周知之有機化學 標準技術進行，例如由旋光性起始物料合成、或由外消旋 形式藉光學分割進行。同理，前述活性可使用後述標準實 驗室技術評比。 於本發明，須了解式（1)化合物或其鹽具有互變異構現 象，於本說明書之通式圖式之表示可能之互變異構形中之 一。須了解本發明涵蓋任一種具有糖原磷酸化酶抑制活性 之互變異構形，而非僅限於通式圖式利用之任一種互變異 構形。本說明書之通式圖式只代表可能之互變異構形之 一，須了解本說明書涵蓋所繪出化合物之全部可能之互變 異構形，而非僅於此處以圖解形式顯示之該等互變異構形。
也須了解某些式（1)化合物及其鹽可呈溶劑媒合形式以及 非溶劑媒合形式例如水合物形式存在。也須了解本發明涵 蓋全部此等具有糖原磷酸化酶抑制活性之溶劑媒合形式。 也須了解某些式（1)化合物具有多形性，本發明涵蓋全部 此等具有糖原瑪酸化酶抑制活性之形式。 本發明係關於如前文定義之式（1)化合物及其鹽。醫藥組 合物使用之鹽為醫藥上可接受之鹽，但其它鹽類也可用於 製造式（1)化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明之醫藥上 可接受之鹽例如包括如前文定義之式（1)化合物之酸加成 -17 - (12)200304817 鹽，該 例如與 成之鹽 酸為特 晞二酸 酸鹽、 酸鹽、 鹽、丁 為足夠 驗或有 驗生成 如妈鹽 基胺、 本發 物體内 良親代 含有可 前驅藥 之鹽之 各種 a) 前馬區 以及酶 術出版 b) 藥物 發明說明績頁 化合物之驗性足夠 ^ $成此稽醆。 ， 可獲得醫藥上可拉心 1此種酸加成鹽包括 ^ a/i J2., ，例如與函化氫（牿 " ^無機酸或有機酸生 佳)或與硫酸或鱗酸 …枝，其中以風鼠 生成之鹽。適當耽乙酸、擰檬酸或順丁 、 A碩包括氫氯酸藥、氣溴酸鹽、磷 硫酸鹽、硫酸氫_、^ ^ -./- ^ ^ '、务基續酸鹽、乙 枣甲鹽、棹％酸鹽、順丁二 八 市一^:鹽、反丁婦二酸 二鹽、乳酸鹽及酒石。 Α α τ t 此外，若式（1)化合物 酉父性，則可與可獲得醫 木上」接雙之陽離子之無機 機鹼生成醫藥上可接受之鹽。 ^ L 此寺與無機鹼或有機 I鹽包括例如鹼金屬鹽如 ^ 、卜 4鉀鹽、鹼土金屬鹽 或鎂鹽、銨鹽；或例如與曱基胺、二甲基胺、三甲 哌啶、嗎啉、或參_(2_幾基乙基）胺生成2鹽。 明化合物可呈前驅藥形或沪葙 、， ♦木巾式彳又樂，前驅藥於人體或動 分解而生成本發明化合物。前卩 奶 刖驅樂可用於變更或改 化合物之物理性質及/或藥力學方 ^^ 木刀卞万面，當蜆代化合物 被衍生而生成前驅藥之適當基團或取代基時可形成 。前驅藥例如包括本發明化合物或其醫藥上可接受 活體内可水解之酯。 形式之前驅藥為業界已知例如參考： 藥設計，H Bundgaard編輯（阿塞維爾（Elsevier， 學方法，第位期，309-396頁，K Widder等人編輯（取 社，19 8 5); 設計及發展教科書，Kr〇gsgaard_Larsen& H BUnd〇 ， d d 1 Cl -18- 200304817 發明說明續頁 (13) 編輯，第5章「前驅藥之設計與應用」，作者H Bundgaard， 113-191頁（1991); c) H Bundgaard 5先進藥物遞送综論，基，1-38 ( 1992); d) H Bundgaard等人，製藥科學期刊，22, 285 ( 1988);以及 e) N Kakeya等人，化學製藥公報，11，692 ( 1984)。
含羧基或羥基之式（1)化合物之活體内可水解之酯例如為 於人體或動物體内可裂解而產生親代酸或醇之醫藥上可接 受之酯。 適當羧基之醫藥上可接受之酯包括Ci_6烷氧甲基酯如甲 氧甲基醋、Ck：!：完酸氧甲基醋如異戊g龜氧甲基醋、g太醋、C3_8 環烷氧羰基氧基Cu6烷基酯如1-環己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧一晞戊環-2-酮基甲基酯如5-甲基-1,3-二氧一烯戊環-2-酮基甲基酯以及Cu烷氧羰基氧基乙基酯如1-甲氧羰基氧基 乙基酯，且可形成於本發明化合物之任一個羧基。
羥基之適當醫藥上可接受之酯包括無機酯如磷酸酯（包 括磷醯胺酸環狀酯）以及α-醯氧基烷基醚及相關化合物，其 由於活體内酯水解分解而獲得親代羥基。α-醯氧基烷基醚 例如包括乙醯氧基甲氧基以及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧 基。羥基之活體内可水解之酯生成基之選擇包括C^o烷醯 基例如乙醯基，苯甲醯基；苯乙醯基，經取代之苯甲醯基 及苯乙醯基、烷氧基羰基（獲得烷基碳酸酯）例如乙氧基 羰基；二-(CU4)烷基胺基甲醯基及N-(二-(CN4)烷基胺基乙 基）-N-(Ci_4)fe基胺基甲驗基（獲得胺基甲酸酉旨）；二-(Ci_4)fe 基胺基乙醒基以及複基乙醒基。苯乙酿基及苯甲酿基之環 -19 - 200304817 發明說明續頁 (14) 取代基例如包括胺基甲基、（<^_4)烷基胺基甲基以及二 -((Cm)烷基）胺基甲基以及由環氮原子透過亞甲基键聯基 鍵聯至苯甲醯基環之3-位置或4·位置之嗎啉基或哌畊基。其 它感興趣之活體内可水解之酯包括例如烷基 -CO-，其中RA為例如芊氧基-(C^)烷基或苯基。此種酯之苯 基之適當取代基包括例如4-(CN4)哌畊基-(Cm)烷基、哌畊基 _(Ci_4)fe 基及嗎 17林基-（Ci_4)fe 基。 本說明書中，「烷基」一詞包括直鏈及分支鏈烷基。但 述及各別烷基如「丙基」則只特別指直鏈基團，以及述及 各別分支鏈烷基如第三丁基則特別只指分支鏈基團。例如 「cN4烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。 類似慣用法也應用於其它通稱，例如「C2_4烯基」包括乙晞 基、丙烯基及1-丙烯·基以及「C2_4玦基」包括乙炔基、1-丙 炔基及2-丙炔基。 「經基CU4烷基」一詞包括經基甲基、輕基乙基、經基丙 基、羥基異丙基以及羥基丁基。「羥基乙基」一詞包括1 -罗空基乙基及2-¾基乙基。「喪基丙基」包括1-¾基丙基、2-羥基丙基及3-羥基丙基及類似習慣用法應用於如羥基丁基 等詞。「二羥基C!_4烷基」一詞包括二羥基乙基、二經基丙 基、二羥基異丙基及二羥基丁基。「二羥基丙基」一詞包 括1，2-二羥基丙基及1，3-二羥基丙基。類似之慣用法應用於 例如二羥基異丙基及二羥基丁基等詞。 「鹵素」一詞表示氟、氯、；臭及磁。「二鹵CVJ完基」一 詞包括二氟甲基及二氟氯甲基。「三齒cU4烷基」一詞包括 -20- 200304817 發明說明續頁 (15) 三氟甲基。 「5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生物」例如 包括： 1，3-二氧戊環-4-基、2-甲基-1,3-二氧戊環-4-基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊每-4-基，2，2-二甲基-1，3-二ρ号燒-4 -基，2,2-二甲基-1，3~ 二吟烷-5-基；1，3-二呤烷-2-基。 「Cm烷氧基」例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙 氧基。「Cw燒酷基」例如包括甲醯基、乙酸基及丙驢基。 「C〗_4虎醯基氧基」例如包括甲醯氧基、乙酸氧基及丙醯氧 基。「烷基）胺基」例如包括甲基胺基及乙基胺基。 「Ν,Ν-γΗ烷基）2胺基」例如包括N-N-(甲基）2胺基、N-N-(乙 基）2胺基及Ν-乙基-Ν-甲基胺基。「N-( C1 _4燒基）胺基甲驗基」 例如包括甲基胺基甲醯基及乙基胺基甲醯基。「 烷基）2胺基甲醯基」例如包括N-N-(甲基）2胺基甲醯基、 N-N-(乙基）2胺基甲醯基及N-甲基-N-乙基胺基甲醯基。 「N-(C[_4燒基）胺基續驗基」例如包括N-(甲基）胺基續驢基 及N -乙基胺基續S盛基。「N，N - (C1 _ 4燒基）2胺基續驢基例如包 括N，N-(甲基）2胺基橫醒基、N，N-(乙基）2胺基橫酿基及N-(甲 基）(乙基）胺基續醒基。 「氰基（CN4)燒基」例如包括氰基甲基、氰基乙基及氰基 丙基。「C5_7環烷基」例如包括環戊基、環己基及環庚基。 「（：3_8環烷基」及「0：3_7環烷基」例如包括「C5_7環烷基」、 環丙基、環丁基及環辛基。「C3_6環烷基」例如包括環丙基、 環丁基、環戊基及環己基。 -21 - 200304817 發明說明續頁 (16) 「胺基C!_4烷基」例如包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙 基、胺基異丙基及胺基丁基。「胺基乙基」一詞包括1-胺 基乙基及2-胺基乙基。「胺基丙基」一詞包括1-胺基丙基、 2-胺基丙基及3-胺基丙基以及類似慣用語也適用於例如胺 基乙基及胺基丁基。 「磺基」一詞表示hoso2-。「亞磺醯基」一詞表示H02S-。 「CN4烷基S(〇）b(其中b為0、1或2)」、「CN4烷基S(0)c(其 中C為0至2)」、「Cw烷基S(〇）d (其中d為0至2)」、「Ci_4烷 基S(〇）e(其中e為0至2)」以及「Ci_4烷基S(〇）f(其中f為0至2)」 例如分別包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲烷亞磺醯基、 乙燒亞績驢基、丙燒亞橫S盔基、甲燒續驢基、乙燒橫酸基、 丙燒橫酸基及異丙燒績醯基。 「c3_6環烷基S(〇）b (其中b為0、1或2)」例如包括環丙硫基、 環丙基亞續醯基、環丙基續驢基、環丁硫基、環丁基亞績 醯基、環丁基磺醯基、環戊硫基、環戊基亞磺醯基及環戊 基石黃醒基 ° 「芳基S(〇）b (其中b為0、1或2)」例如包括苯硫基、苯基 亞磺醯基及苯基磺醯基。「芊基S(〇）b (其中b為0、1或2)」 例如包括爷硫基、爷基亞橫目I：基及爷基橫BS基。「雜環基 S (Ο) b (其中b為0、1或2)」例如包括ρ比淀基硫基、ρ比p定基亞 續_:基、p比p定基續贐基、咪峻基硫基、咪峻基亞橫Si基、 咪峻基續醯基、喊ρ定基硫基、p密p定基亞續醯基、喊淀基橫 酉蠢基、旅p定基硫基、旅淀基亞續龜基以及喊p定基磺酸基。 「Cwfe氧基Ci_4^氧基」例如包括甲氧基甲氧基、乙氧 -22- 200304817 (17) 發明說明續頁 基甲氧基、乙氧基乙氧基及甲氧基乙氧基。「經基Cl _4燒氧 基」例如包括羥基乙氧基及羥基丙氧基。「羥基丙氧基」 例如包括1-經基丙氧基、2-經基丙氧基及3-經基丙氧基。 此處選擇性取代基係選自「〇、1、2或3」個基團，須了 解此定義包括全部選自特定基團之一，或取代基係選自特 定基團之二或多組。類似慣例也適用於選自「0、1或2」個 基團以及「1或2個」基團之取代基。
「雜環基」為含5至7個原子，其中1、2、3或4個環原子係 選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或未飽和選擇性地經取 代之單環系環，除非另行規定否則係以碳或氮鍵聯，其中 -CI-I2-基可選擇性地以-C(〇）-置換，以及一個環原子可選擇性 地被氧化形成S-氧化物。「雜環基」一詞之範例及適當值 包括嗎p林、嗎p林基、旅p定、旅p定基、p比p定基、p比喃基、p比 p各基、咪咬基、魂。坐基、魂吩基、二氧戊環基、違二嗤基、 口农p井基、異魂峻淀基、三吐基、四峻基、ρ比洛p定基、2-崎 。坐p定酮基、5-異4哇酮基、硫嗎4ρ比p各p林基、高來p井基、 3，5 -二氧雜喊p足基、3 -嗣基p比σ坐淋-5 -基、四氮p比喃基、四鼠 硫？比喃基、1 -酬基四氮硫ρ比喃基、1，1 -二嗣基四氯硫ρ比喃基、 口密ρ定基、ρ比喷基、塔ρ井基、ρ比峻基、ρ比峻淋基、異4峻基、 4-酮基？比ρ定基、2-酮基ρ比洛ρ定基、4-酮基ρ塞吐ρ定基、咬喃基、 。塞吩基、4 ϋ坐基及ρ号二嗤基。 「雜環基」之適當範例為嗎ρ林、嗎ρ林基、旅咬、峰ρ定基、 叶匕ρ定基、ρ比喃基、说ρ各基、咪0坐基、癌峻基、碟吩基、碟 二唆基、旅喷基、異ρ塞4 ρ定基、1，3，4 -三峻基、四唾基、ρ比 -23 - 200304817 發明說明續頁 (18) p各淀基、硫嗎淋基、说洛17林基、高♦ p井基、3,5-二氧雜旅途 基、P密P定基、P比哨基、塔P井基、P比0坐基、P比峻P林基、異崎 吐基、4-酮基p比p定基、2-酮基p比洛ρ定基、4-酮基p塞峻ρ定基、 吱喃基、遠吩基、17号0坐基、1，3,4-4二吐基及1，2,4-4二峻基。 「雜環基」較佳例如為4 1:7坐基、15 3，4 -17号二峻基、1，2 5 4 - 口号 二唑基、四α坐基、魂峻基、嘧二唑基、吡啶基、咪唑基、 吱ρ南基、喧吩基、嗎ρ林基、喊ρ定基、说ρ井基、塔ρ井基、ρ比 峻基、Ρ比α坐咐、基及旅喷基。 「雜環基」作為飽和環或部分飽和環之選擇性取代基之 適當範例為卜2或3個分別選自齒素、氰基、羥基、CN4烷基、 <^_4烷氧基及C〗_4烷基S(0)b (其中b為0、1或2)之取代基。「雜 環基」作為飽和環或部分飽和環之適當取代基進一步例如 為1、2或3個分別選自氟、氯、氰基、輕基、甲基、乙基、 甲氧基、曱硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。 「雜環基」作為未飽和環之適當選擇性取代基為1、2或3 個分別選自鹵素、氣基、硝基、胺基、無基、C1 _ 4燒基、C 1 _ 4 烷氧基、Cm烷基S(〇）b (其中b為0、1或2)、烷基）胺基 及烷基）2胺基之取代基。「雜環基」作為未飽和環 之進一步適當選擇性取代基例如為1、2或3個分別選自氟、 氯、氣基、硝基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、喪基、 甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯 基之取代基。 「（雜環基）CN4烷基」例如為嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎啉 基甲基、嗎7林基乙基、旅P定甲基、| P定乙基、旅p定基甲基、 -24- 200304817 發明說明續頁 (19) 喊淀基乙基、咪吐基甲基、咪吐基乙基、p号唾基甲基、今 唑基乙基、1，3,4-呤二唑基甲基、1，2,4-呤二唑基甲基、1,2,4-P号二峻基乙基、？比p定基甲基、？比p定基乙基、吱喃基甲基、 p夫喃基乙基、（魂吩基）甲基、（碟吩基）乙基、说p井基甲基、 叶匕畊基乙基、峰畊基甲基及喊畊基乙基。 「芳基」例如為選擇性地經取代之苯基及莕基。
「芳基（Ci_4)烷基」例如為芊基、苯乙基、萘基甲基及莕 基乙基。 「芳基」之適當選擇性取代基為1、2或3個分別選自鹵 素、氣基、硝基、胺基、經基、Ci_4燒基、Ci_4fe氧基、Ci_4 烷基s(〇）b (其中b為0、1或2)、烷基）胺基及N,N-(Ci_4 烷基）2胺基之取代基。芳基之其它適當選擇性取代基為1、2 或3個分別選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、甲基胺基、二 甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞 橫酸基及甲基橫驢基之取代基。
「伸雜芳基」為雜芳基之二價基團。雜芳基為含5至7個 原子之單環芳基，其中1、2、3或 4個環原子係選自氮、硫 或氧。伸雜芳基例如為伸$ T7坐基、伸P号二吐基、伸P比p定基、 伸喃P定基、伸味峻基、伸三β坐基、伸四峻基、伸？比P井基、 伸塔P井基、伸p比洛基、伸碟吩基及伸咬喃基。 除非另行定義，否則雜芳基之適當選擇性取代基為1、2 或3個分別選自齒素、氰基、硝基、胺基、羥基、C!_4烷基、 Cu4烷氧基、Cj-4烷基S(〇）b (其中b為0、1或2)、N-(CN4烷基） 胺基及烷基）2胺基之取代基。「雜芳基」之其它適 -25 - 200304817 (20) 發明說明續頁 當選擇性取代基為1、2或3個分別選自氟、氯、氰基、硝基、 胺基、甲基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧 基、甲硫基、甲基亞續Si基及甲基橫醯基之取代基。 A、Y、R1、R4、r、m及η之較佳值如後。此等值可用於前 文及後文之任何定義、申請專利範圍、方面或具體實施例 之適用之處。 本發明之一具體實施例提供式（1)化合物，另一具體實施 例提供式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽，又另一具體實施 例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯以及又另一具體實 施例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯之醫藥可接受性 鹽。 式（1)化合物之活體内可水解之酯之特例為其中Υ包含含 有羧基之基團之式（1)化合物之酯。適當酯為前文對羧基說 明之酯。 本發明之一方面提供一種如前文說明之式（1)化合物，其 中Α為伸苯基。 本發明之另一方面，A為伸雜芳基。 較佳A係選自伸苯基、伸p比p定基、伸p密p定基、件p比p各基、 伸咪吃基、伸三峻基、伸四α坐基、伸$。坐基、伸$二峻基、 伸癌吩基及伸吱喃基。 一具體實施例中，當Α為伸雜芳基時有個氮於橋頭位置。 另一具體實施例中，當A為伸雜芳基時，該雜原子非於橋頭 位置。須了解較佳（較為穩定）之橋頭位置顯示如下 -26- 200304817 (21)
Y
於本發明之一方面，m為1或2。 發明說明續頁 於本發明之一方面，m為1。 於本發明之一方面，R4係選自氫、鹵素、氰基、羥基、 氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。 於本發明之另一方面，R4為氫或鹵素。 較佳R4係選自氫、氯或溴。 更佳R4為氯。 於本發明之一方面，η為0或1。 於一方面，較佳η為1。 於另一方面較佳η為0。 當η為2以及兩個R1基連同其附接之Α之碳原子共同形成 一個選擇性地含有1或2個分別選自Ο、S及N之雜原子之4至7 員環，較佳此種環為含兩個0原子之5或6員環（例如環狀縮 醛）。當兩個R1基共同形成此種環狀縮醛時，較佳未經取 代。最佳兩個R1基共同形成-〇-CH2-〇基團。 於本發明之另一方面，R1係選自鹵素、硝基、氰基、羥 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及CU4烷氧基。 於又一方面，R1係選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、-SCOHCw烷基（其中b為0、1或2)、 Cw烷基及Ci_4烷氧基。 又一方面，R1係選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、-S(〇）bMe (其中b為0、1或2)、甲基及 -27 - 200304817 (22) 發明說明續頁 甲氧基。 於又一方面R1為Ci_4燒基。 較佳R1係選自鹵素及Cw烷氧基。 另一具體實施例中，較佳R1係選自氟、氯、甲基、乙基、 甲氧基及-〇-CH2-〇-基。 於本發明之一方面，r為1且當r為1時， 〇
基團為碳（2)之取代基，故r為1時之範例為：
基團為碳（2)之取代基，故r為2時之範例為：
-28- 200304817 發明說明續頁 (23) 基團為碳（3)之取代基，故r為2時之範例為：
Y
於本發明之一方面，Y為-NR2R3。 於本發明之另一方面Y為-OR3。 R2及R3作為雜環基之適當值為嗎啉、嗎啉基、哌啶、哌 咬基、p比淀基、ρ比喃基、p各基、咪吐基、魂吐基、魂吩 基、p塞二吐基、旅p井基、異p塞α坐p定基、1，3，4 -三σ坐基、四口坐 基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌畊基、3,5-二氧 雜旅ρ定基、喊ρ定基、说ρ井基、塔ρ井基、ρ比唾基、ρ比唾57林基、 異pf* η坐基、4-酮基ρ比ρ定基、2-酮基ρ比洛ρ定基、4-酮基ρ塞1^坐ρ定 基、吱喃基、遠吩基、4哇基、1，3,4-今二峻基及1，2,4-ρ号二 唑基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四 氫硫吡喃基。 R2及R/作為雜環基之更適當值為ρ比ρ定基、ρ密淀基及咪吐 基。 R2及R3作為雜環基之其它適當值為四氫硫吡喃基、1-酮基 四氫硫吡喃基、1，1 -二酮基四氫硫吡喃基。 於本發明之一方面，R2及R3分別係選自如前述式Β及Β’基 團。 於本發明之一方面，R2及R3分別係選自氫、羥基、CN4烷 基[選擇性地經以1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經 -29- 200304817 (24) 發明說明續頁 ---—---- 以1或2個經基取代）、氰基（Cw)燒基、苯基、嗎琳、嗎琳基、 哌啶' 哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、嗓咬 基、嘧吩基、嘧二唑基、哌畊基、異嘧唑啶基、1，3,4_三哇 基、四唑基、吡咯啶基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高哌p井基、 3,5-二呤旅畊基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、p比口坐 Λ 啉基、異崎唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4_酮基 口塞唑啶基、呋喃基、4吩基、啰唑基、1,3,4-呤二唑基及丨又‘ · 口号二唑基、四氫硫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、丨山二酮 鲁 基四氫硫吡喃基、-COR8及-S〇bR8(其中b為0、1或2); R分力1j係自風、基、c〗_4燒氧基、Ci_4健氧基Ci-4：I完基、 氧基Cw燒氧基、輕基Cw燒氧基、Ci·4燒基、胺基（cN4) 烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自Cm烷基、羥基（c^)烷 基、二羥基（CN4)烷基、-C02CK4烷基、芳基及芳基（CN4)烷基 之基團取代]、Cw烯基、C3-7環烷基（選擇性地經以-0(0)0(^-4 烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生 物、鹵（Ci_4)：fe 基、一^ 1¾ ( c 1 ·4) fe 基、三鹵（C 1 _4) 基、經基（C 1 _4) ’元基、-一髮基（C 1 ·4) 基、氣基（C 1 _4)燒基、雜壤基、雜環基 Ci-4：fe基、芳基、Cwfe基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環燒 基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、 ° 雜環基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、芊基S(〇）b-(其中b為0、1或 · 2)、Cm烷基 SCOWCm)烷基（其中 c為 〇、1或 2)、-CH2CH(NR9R10) co(nr9’r10’）、-ch2or9、（r9)(r10)n-、-co〇r9、-ch2c〇or9、 -c(〇)n(r9)(r1q)、-ch2ch(co2r9)oh、-CH2CONR9R1q、-ch2ch (nr9r10)c〇2r9’及-ch2oc〇r9， -30- 200304817 發明說明續頁 (25) R9、R9’、R1Q及R1Q’分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經以 1或2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代） 、-0( = 〇）〇ιΒιι、C2_4晞基、氰基（Ci_4)烷基、苯基（選擇性地經
以1或2個選自硝基、鹵素、羥基及氰基之基團取代）；或 R9及R1Q連同其附接之氮、及/或R9’及R1()’連同其附接之氮 共同形成一個4 -至6 -員環，此處該環選擇性地於緣經以1或2 個分別選自酮基、羥基、羧基、齒素、硝基、氰基、羰基 及Ci_4烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄭 碳_經以-〇-CH2-〇-取代而形成一個環狀縮酸，其中-〇-CH2-〇-基團之一或二個氫可以甲基置換； R13係選自鹵素、三鹵甲基及CU4烷氧基。 於本發明之又一方面，R2及R3分別係選自氫、C!_4烷基[選 擇性地經以1或2個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經以1或 2個羥基取代）、-COR8及-S〇bR8 (其中b為0、1或2);
R8分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基、CN4烷氧基Ci.4烷基、 CN4烷氧基CN4烷氧基、羥基CN4烷氧基、CU4烷基、胺基（CU4) 烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自Ci_4烷基、羥基（Cm)烷 基、二羥基（Cu4)烷基、-CC^Cw烷基、芳基及芳基（Ci_4)烷基 之基團取代]、C2_4烯基、C3_7環烷基（選擇性地經以-0(0)0(^-4 烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生 物、鹵（Ci_4)烷基、二鹵（CN4)烷基、三鹵（Ci_4)烷基、羥基（Ci_4) 烷基、二羥基（Ci—4)烷基、氰基（<^_4)烷基、呋喃基（選擇性地 於碳經以1或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經以1或2 個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（CN4)烷基（其中呋喃基選擇性 -31 - (26) (26)200304817 發明說明續頁 地於碳經以1或2個硝基取代）、噻吩基（Ci_4)烷基（其中嘧吩 基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、二唑基、四 唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫嘍吩基、苯基（選 擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、羥基及Cw烷基 · 之基團取代）、吡p井基、旅畊基、4-甲基哌畊、Cw烷基 S(〇）b_(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或 _ 2)、芊基8(〇)1：-(其中13為0、1或2)、（：1_4燒基8(〇）。（€：1_4)垸基（其 中 c為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、-CH2〇R9、（R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2C〇〇R9、-C(O)N(R9)(Ri0)、-CH2CH(C〇2R9)OH、 -ch2c〇nr9r10、-ch2ch(nr9r10)c〇2r9’及-CH2OCOR9 ; R9、R9’、R1Q及R1Q’分別係選自氫' C丨-4烷基（選擇性地經以 1或2個R13取代）、-C( = 〇）〇tBu、C2_4晞基、氰基（C丨-4)烷基、苯 基（選擇性地經以1或2個選自硝基、#素、羥基及氰基之基 團取代）；或 籲 R9及連同其附接之氮、及/或r9及R10連同其附接之氮 — 共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經以1或2 個分別選自酮基、經基、叛基、齒素、硝基、氰基、羧基 及cN4烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個她鄰 礙經以-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中 基團之一或二個氫可以甲基置換， R13係選自鹵素、三鹵甲基及Ci-4貌氧基。 於本發明之另一方面，R2及分別係選自氫、Ci_4坑基[远 -32- (27) 200304817 發明說明續頁 擇性地經以1或2個R8基取代]、-C⑽及_s〇bR8 (其中b為〇、i 或2); R8^別係選自氫、經基、^貌氧基、完氧基Cl_4燒基、 、1-4认基、基（Cdfe基[選擇性地於氮經以丨或2個選自Cm 、土罗工基基、二羥基（Cm)烷基、{Ο/μ燒基、苯 基及芳基（c")燒基之基團取代]希基、C”環燒基（選擇 性地經以-C(〇）0Cl·4燒基取代）、5_員及6_員環狀縮酸及其一 甲基及二甲基衍生#、卣（C")燒基、三_ 燒基、經基 (Cn4)：^基、一趙基…丨·4)烷基、氰基（〇丨_4)燒基、呋喃基（選 擇f生地毛奴經以1或2個硝基取代）、p塞吩基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Ci_4)烷基（其中呋喃基 延擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、嘧吩基（c〗_4)烷基（其 中4吩基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、1,2,4_嘮二唑 基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫4吩基、 苯基（選擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、羥基及 C!·4坑基之基團取代）、p比喷基、喊p井基、4_甲基旅喷、c!_4 燒基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基s(〇)b_(其中b為0、1 或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基s(0)b-(其中b為0、 -CH2OR9、（R9)(r1〇)N-、 1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)C〇(NR9’R10’ _C〇OR9、_CH2C〇〇R9、_C(〇）N(R9)(R10)、_CH2CH(C〇2R9)〇H、 -CH2C〇NR9R10、-CH2CH(NR9R10)C〇2R9’及-CH2〇C〇R9， R9、R9’、R1Q及R1()’分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經以 1或2個經基取代）、C2_4晞基及苯基（選擇性地經以1或2個選 勹勹 -JJ - 200304817 發明說明續頁 (28) 自硝基、ii素、羥基及氰基之基團取代）。 於一方面，R9及RlQ之一為氫，而另一係選自雜環基及雜 環基（CN4)烷基。R9或R1()作為雜環基及雜環基（CN4)烷基時較 佳係選自哼唑基、1，3,4-噚二唑基、1，2,4-呤二唑基、四唑基、 。塞吐基、魂二α坐基、p比淀基、咪峻基、吱喃基、p塞吩基、 嗎。林、喊p定基、P比喷基、塔4基、P比峻基、P比峻琳基、旅 畊基、嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、 旅p定甲基、旅淀乙基、。瓜淀基甲基、味淀基乙基、四氫硫 口比喃基、1 -嗣基四氯硫峨喃基、1，1 -二嗣基四氮硫？比喃基、 咪π坐基甲基、咪唆基乙基、崎吐基甲基、4 0坐基乙基、1,3,4 -口号二口坐基甲基、l，2,4-p号二。坐基甲基、1,2,4-口号二。坐基乙基、 叶匕p定基甲基、p比p定基乙基、p夫喃基甲基、吱喃基乙基、（違 吩基）甲基、（> 塞吩基）乙基、吡畊基甲基、吡畊基乙基、旅 畊基甲基及哌畊基乙基； 其中雜環系環於任一個可取代之原子選擇性地經以1、2 或3個分別選自鹵素、氰基、羥基、C!_4烷基、C!_4烷氧基及 烷基S(〇）b (其中b為0、1或2)之取代基取代，以及此外， 當雜環基環為雜芳基環時，額外適當選擇性取代基係選自 硝基、胺基、N-(CN4烷基）胺基及Ν,Ν-βΜ烷基）2胺基；及/ 或其中任一個雜環族環選擇性地經氧化，故_CH2-基經以 -C(〇）-置換；及/或環硫原子經氧化而形成S-氧化物。 於本發明之另一方面，R2係選自氫、乙醯基或C!_4烷基。 於本發明之又一方面，Y為NR2R3以及NR2R3形成一個選擇 性地含有1、2或3個額外獨立選自N、〇及S之雜原子之4員至 -34 - 200304817 發明說明續頁 (29) 7員飽和、部分飽和或未飽和環，其中任一個-CH2-可選擇性 地經以-C( = 〇）-置換，以及任一個N或S原子可選擇性地經氧 化而分別形成N-氧化物或SO或S02基，以及其中該環選擇性 地經以1或2個分別選自_素、氰基、CN4烷基、羥基、CN4 烷氧基及CN4烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)之取代基取代。
NR2R3作為一個4員至7員環之適當值為嗎啉、2,5-二酮基嗎 淋、旅P定基、P比P各P定基、P比峻基、P比P各基、咪峻基、P瓜喷 基及硫嗎17林基。
於本發明之又另一方面，R3係選自氫、1，3-二羥基異丙 基、1，2 -二起基丙基、氣基甲基、三氟甲基談基、複基乙酉S 基、羧基甲基、甲醯基、乙醯基、胺基甲醯基乙醯基、胺 基甲醯基甲基、甲氧基乙醯基、甲氧基丙醯基、乙醯氧基 乙1盈基、甲燒績S盈基、氯甲基橫酸基、三氣甲基續醒：基、 嗎啉基甲基羰基、呋喃基羰基、嘧吩基羰基、硝基呋喃基 羰基、N，N-二甲基胺基甲醯基、4-甲基哌畊羰基、N-乙基胺 基甲醯基、N-丙烯基胺基甲醯基、N-二硝基苯基胺基甲醯 基、？比p足基窥基、四鼠咬喃-2 -酬-5 -基談基、起基苯基談基、 丙晞醯基、2-(第三丁氧基羰基）甲基羰基、胺基乙醯基、1-胺基-1 -複基丙酸基、氯乙基、蠢基乙s盛基、胺基甲酸基 乙醒基、胺基甲驢基甲基、甲氧基乙睡基、甲氧基丙醢：基、 乙驢：乳基乙醯：基、技基旅p足基胺基乙驗基、喪基Ρ比洛Ρ足基 胺基乙醒：基、N -甲基-N-喪基乙基胺基乙廳：基、N -卞基-N-喪 基乙基胺基乙醯基、N-(2,3-二羥基丙基）-N-甲基胺基乙醯 基、N，N-貳（羥基乙基）胺基乙醯基、N，N-貳（羥基丙基）胺基 -35 - 200304817 發明說明續頁 (30) 乙醒基、（1-胺基-1-談基胺基）乙基談基、1-¾基-1-複基乙基 羰基、第三丁氧基羰基甲基、1，3-二羥基異丙-2-基羰基、1-(第 三丁氧基羰基胺基）-1-(胺基甲醯基）丙醯基、N-乙基-N-(2-羥基乙基）胺基乙醯基、嘧吩基甲基、四唑基甲基、[2-(乙 氧基羰基）環丙基]甲基、N-(第三丁氧基羰基）胺基乙醯基以 及N-(胺基羰基）-N-(第三丁氧基羰基）胺基乙醯基。 於本發明之又一方面，R3係選自氫、1,3-二羥基異丙基、
1，2-二羥基丙基、氰基甲基、三氟甲基羰基、羧基乙醯基、 羧基甲基、乙醯基甲烷磺醯基、1-胺基-1-羧基乙基羰基、 胺基乙醒：基、1 -胺基-1 -窺基丙睡基、鼠乙S篮基、技基乙驢 基、N-曱基-N-羥基乙基胺基乙醯基、N-芊基-N-羥基乙基胺 基乙醯基、經基旅淀胺基乙S盔基、經基p比p各淀基胺基乙驢 基、氯甲基橫S盛基、三氣甲基橫S藍基、p塞吩基甲基、四口坐 基甲基、胺基甲醯基乙醯基、胺基甲醯基甲基、甲氧基乙 醯基、甲氧基丙醯基、乙醯氧基乙醯基、[2-(乙氧羰基）環 丙基]甲基、（1-胺基-1-羰基胺基）乙基羰基、N-(第三丁氧羰 基）胺基乙醯基以及N-(胺基羰基）-N-(第三丁氧羰基）胺基乙 醯：基。 一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： A為伸苯基， η為0、1或2， R1分別係選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟曱基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me以及（當 η為2時）亞甲基二氧基； -36- 200304817 發明說明續頁 (31) r為1或2 ; Y為-NR2R3或-OR3 ;
R2及R3分別係選自氫、Ci_4烷基[選擇性地經以1或2個R8基 取代]、C3_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代）、苯基、 嗎淋、嗎淋基、峰P定、旅P定基、P比P定基、P比喃基、P比p各基、 味峻基、違σ坐基、魂吩基、魂二σ坐基、旅p井基、異P塞吐途 基、1,3,4-三η坐基、四峻基、ρ比p各ρ定基、硫嗎淋基、ρ比咯淋 基、高旅畊基、3,5-二吟旅畊基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 口比坐基、ρ比。坐淋基、異4 σ坐基、4-酮基ρ比ρ定基、2-酮基ρ比洛 啶基、4-酮基嘧唑啶基、呋喃基、嘍吩基、噚唑基、1，3,4-^号二唑基及1，2,4-4二。坐基、四氫硫吡喃基、1·酮基四氫硫 吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-S〇bR8 (其中b為 0 、 1或 2)，
R8分別係選自氫、羥基、CV4烷氧基、CN4烷氧基Cw烷基、 烷氧基烷氧基、羥基Ci_4烷氧基、CN4烷基、胺基（(^_4) 烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自CN4烷基、羥基（C^)烷 基、二髮基（Ci_4)fe基、-C〇2Ci_4：fe基、芳基及芳基（Ci_4)虎基 之基團取代]、C2_4烯基、C3_7環烷基（選擇性地經以{(0)00^4 烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基及二甲基衍生 物、鹵（Ci-z；)^見基、二鹵（Ci_4)^基、三鹵（Cj_4)燒基、起基（Ci_4) 烷基、二羥基（cN4)烷基、氰基（CN4)烷基、雜環基、雜環基 Cw烷基、芳基、Ci_4烷基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷 基s(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 雜環基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、苄基S(0)b-(其中b為0、1或 -37 - (32)200304817 發明說明續頁 2)、Ci_4燒基 烷基（其中 〇為 〇、1 或 2)、_CH2CH(NR9Rl0)
CO(NR9，RlQ，) > -CH2〇R 、（R9)(Rl0)N-、-C〇〇R9、-CH2C〇〇R9、 -C(0)N(R9)(R1q)、-CH2CH(C02R9)0H、-CH2CONR9r1°、-CH2CH (nr9r10)c〇2r9’；^-ch2〇cor9; R9、R9’、R1q及R1g’分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經以 1或2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取 代）、-(：(=〇）〇％11、C2_4烯基、氰基（Cb4)烷基、苯基（選擇性 地經以1或2個選自硝基、鹵素、喪基及氣基之基團取代）’ 或 R9及R1()連同其附接之氮、及/或R及R連同其附接之氮
、複基、函素、硝基、氰基、談基 個分別選自酮基、羥基、· 及cN4烷氧基之取代基取代 碳經以 -〇-CH2-〇-取代而 代；或該環可選擇性地於兩個她鄭 形成一個環狀縮醛，其中-O-CHU-O-
基團之一
Rb係選自鹵 齒甲基及Cl·4 fe氧基， m為1或2 ; R4為氫或齒素’
A為伸苯基， η為0、1或2 ;
甲氧基、-SMe、-s〇Me、_s〇2Me以及（當 二氟甲基、三氟甲基、 200304817 (33) 發明說明續頁 η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y為-NR2R3或-0R3 ; R2及R'分別係選自氫、C!_4燒基[選擇性地經以1或2個R8基 取代]、-COR8及_s〇bR8 (其中b為0、1或2); R8分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cl_4烷基、 氧基Cm垸氧基、喪基Ci·4燒氧基、Cm垸基、胺基（q 4) 烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自Cw烷基、羥基（Ci_4)燒 基、二羥基（Cw)燒基、-cc^Cw垸基、芳基及芳基（u;完基 之基團取代]、c2_4烯基、c3-7環烷基（選擇性地經以-c(〇)C)eu 燒基取代）、5 -員及6-員環狀縮及其一甲基及二甲基衍生 物、鹵（Ci_4)坑基、二鹵（Ci_4) fe基、三鹵（C丨_4) $完基、幾基（c ) 少元基、一超基（C^4)炫基、氣基（C !·4)虎基、咬喃基（選擇性地 於碳經以1或2個硝基取代）、嘍吩基（選擇性地於碳經以1戋） 個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Gy烷基（其中呋喃基選擇性 地於碳經以1或2個硝基取代）、嘧吩基（Cm)烷基（其中嘧吩 基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、1，2,4-呤二唑基、四 唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、 四氫比南基^酉同基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基 擇性地經以1或2個選自硝基、_素、氰基、基及cyI = 之基團取代）、吡。井基、哌畊基、4_甲基哌#、。“:：： S(〇）b_(其中 b4 〇、1或 2)、C3-6 環、燒基 S(0)b-(其巾 b為 0、、 芳基S⑼b-(其中b4 〇、α 2)、雜環基s(〇）b·(其中Μ 〇、一 2)、爷基购^(其巾“^或…‘燒基购仏狀基⑶ -39- 200304817 (34) 發明說明續頁 中 c為 0、1 或2)、<112(：11^1191110)€〇"119’1110’）、-(^12〇119、（119)(1^0)沁 、-C〇〇R9、-CH2C〇〇R9、-C(〇)N(R9)(R10)、-CH2CH(C02R9)〇H、 -CH2C〇NR9R10、-CH2CH(NR9R10)C〇2R9’及-CH2〇C〇R9 ; R9、R9’、R1Q及R1Q’分別係選自氫、Cw烷基（選擇性地經以 1或2個R13取代）、_C( = 〇)〇tBu、C2_4烯基、氰基（Ci_4)烷基、苯 基（選擇性地經以1或2個選自硝基、鹵素、輕基及氰基之基 團取代）； 係選自鹵素、三鹵甲基及Cw燒氧基， m為1， R4為氯； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： A為伸苯基； η為0、1或2， R1分別係選自_素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、_SMe、-SOMe、-S〇2Me以及（當 η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2 ; Y為-NR2R3 ; R2及R。分別係選自氫、Cl_4烷基[選擇性地經以1或2個R8基 取代]、-COR8及-S〇bR8 (其中μ 〇、1或2); R分別係選自氫、羥基、CN4烷氧基、Cw烷氧基Cm烷基、 CnM基、胺基（Cl_d烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自Cl_4 烷基、羥基（(^·4)烷基、二羥基（Ci_4)烷基、-C〇2Ci_4烷基、苯 -40 - (35) (35)200304817 發明說明續頁 基及芳基心4)烷基之基團取代]、c2.4烯基、c3 7環烷基(選擇 性地經以-C(0)0C丨垸基取代）、5_員及6_員環狀縮·及並一 甲基及二甲基衍生物、i(Cl_4H完基、三自（Ci_4)燒基、超基 (cy境基、二羥基（Cl_4)燒基、氰基（Ci·4)燒基、吱喃基（選 擇性地於碳經以丨或2個硝基取代）、嘍吩基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Ci_4)烷基（其中呋喃基 選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、噻吩基（Ci_4)烷基 中峰吩基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、丨，2,4^号二峻 基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫 吱喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫噻吩基、 私基（^擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、經基及 Cm燒基之基團取代）、p比p井基、♦ p井基、4_甲基峰p井、q 4 燒基S(0)b-(其中b為〇、：[或2)、c3_6環烷基s(〇)b_(其中b為〇、1 或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(〇）b-(其中b為0、 1 或 2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、-CH2〇R9、（R9)(R10)N-、 -C〇OR9、-ch2c〇or9、-c(o)n(r9)(r10)、-ch2ch(c〇2r9)oh、 -CH2C〇NR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’及-CH2〇C〇R9， R9、R9’、R1G及R1Q’分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經以 1或2個羥基取代）、c2_4烯基、以及苯基（選擇性地經以1或2 個選自硝基、卣素、輕基及氰基之基團取代）； R係選自齒素、三_甲基及氧基； m為1 ; R4為氯； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 41 - 200304817 發明說明續頁 (36) 另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S〇2Me以及（當 η為2時）亞甲基二氧基， r為1或2 ; Y係選自選擇性地經取代之嗎啉、2,5-二酮基嗎啉、哌啶 基、？比P各定基、？比。坐基、P比P各基、咪0坐基、旅ρ井基、及硫 嗎琳_基； m為1， R4為氯； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 另一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： A為伸苯基， η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵素、氰基、硝基、輕基、甲基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、_SMe、-SOMe、-S〇2Me以及（當 η為2時）亞甲基二氧基； r為1或2， Y為-OR3 ; R3係選自氫、CN4烷基[選擇性地經以1或2個R8基取代]、 -COR8及-SObR8 (其中 b為 0、1或 2); R8分別係選自氫、羥基、Ci_4烷氧基、CU4烷氧基Cm烷基、 -42 - (37) (37)200304817 發明說明續頁
Ci_4烷基、胺基（C!—4)烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自 烷基、羥基（CN4)烷基、二羥基（Cl_4)烷基、-C〇2Ci 4烷基、—苯 基及芳基（Ci_4)烷基之基團取代]、烯基、Cp環烷基（選擇 性地經以-C(0)0Cl·4燒基取代）、5_員及6_員環狀縮醛及其一 甲基及二甲基衍生物、自（CM)烷基、三_ 烷基、羥基 (C!_4)燒基、一護基（Ci·4)烷基、氰基（cM)烷基、呋喃基（選 擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、唼吩基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Ci_4)烷基（其中呋喃基 選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、噻吩基（Ci_4)烷基（其 中噻吩基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、12,4^号二唾 基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、四氫 吱喃基、四氫吡喃基、：U酮基四氫硫吡喃基、四氫嘍吩基、 苯基（選擇性地經以1或2個選自硝基、自素、氰基、輕基及 Cl_4：fe基之基團取代）、P比P井基、喊P井基、4 -曱基pr采P井、Ci 4 烷基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基s(〇）b_(其中b為0、1 或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基s(0)b-(其中b為〇、 1 或 2)、_CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’）、_CH2〇R9、（R9)(Rm))N_、 -c〇〇r9、_ch2c〇〇r9、_c(〇）n(r9)(r10)、_CH2CH(C〇2R9)〇H、 -CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)C〇2R9’及-CH2〇COR9 ; R9、R9、R1()及R1Q分別係選自氫、Ci_4^基（選擇性地經以 1或2個羥基取代）、C2_4烯基、以及苯基（選擇性地經以1或2 個選自硝基、_素、經基及氰基之基團取代）； m為1或2， R4為氯或溴； -43 - 200304817 發明說明續頁 (38) 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中· A為伸苯基； η為0 ; r為1 ; Y為-NR2R3， R2為氫或Cw烷基； R3係選自Ci_4烷基[經以1或2個R8基取代]、-COR8及-S〇bR8 (其中b為0、1或2); R8分別係選自氫、超基、氧基、氧基基、 Ci-4烷基、胺基（CN4)烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自Cw 烷基、羥基（CU4)烷基、二羥基（CN4)烷基、-CC^Cm烷基、苯 基及芳基（CN4)烷基之基團取代]、C2_4烯基、C3_7環烷基（選擇 性地經以-qCOOCw烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一 甲基及二甲基衍生物、鹵（CN4)烷基、三鹵（Cm)烷基、羥基 (Cm)烷基、二羥基（Ci_4)烷基、氰基（Cm)烷基、呋喃基（選 擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（C!_4)烷基（其中呋喃基 選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、4吩基（C!_4)烷基（其 中噻吩基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、1，2,4-哼二唑 基、四唑基、咪唑基、吡洛啶基、旅啶基、吡淀基、四氫 吱喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫遠吩基、 苯基（選擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、經基及 CV4烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊、CV4 -44- 200304817 (39) 發明說明續頁 烷基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基s(〇）b-(其中b為0、1 或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b_(其中b為〇、 1 或 2)、_ch2ch(nr9r10)c〇（nr9’r10’）、_ch2or9、（r9)(r10)n_、 -coor9、—ch2coor9、-c(o)n(r9)(r1(})、-ch2ch(co2r9)〇h、 -CH2C〇NR9R10、-CH2CH(NR9R10)C〇2R9’及-ch2oc〇r9， R9、R9’、R1Q及R1G’分別係選自氫、Ci-4烷基（選擇性地經以 1或2個羥基取代）、c2_4婦基、以及苯基（選擇性地經以1或2 個選自硝基、函素、經基及氰基之基團取代）； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 又一類較佳化合物為式（1A)化合物
A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵素、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S〇2Me以及（當 η為2時）亞甲基二氧基； Υ為-NR2R3 ; 為鼠或Cj_4貌基； R3係選自C〗_4烷基[經以1或2個R8基取代]、_Cor8及-s〇bR8 (其中b為0、1或2); R8分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cm烷氧基Cm烷基、 -45 - (40)200304817 發明說明續頁
Ci-4燒基、胺基（Gy烷基[選擇性地於氮經以丨或2個選自 烷基趙基（C1·4)烷基、二羥基（Ci_4)烷基、_c〇2Ci_4垸基、苯 基及芳基（Cd烷基之基團取代]、烯基、Cy環烷基（選擇 性地經以^(0)0^4垸基取代）、5_員及6_員環狀縮醛及其一 甲基及二甲基衍生物、自（D燒基、三il (D燒基、羥基 (1·4)1基一各基（CM)fe基、氰基（Cm)燒基、峡喃基（選 擇性地於碳經以丨或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基（Ci_4)烷基（其中呋喃基 延擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、p塞吩基烷基（其 中4吩基選擇性地於碳經以1或2個硝基取代）、丨，2,4_嘮二唑 基四吐基、咪峻基、？比P各淀基、旅p定基、p比P定基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、：u酮基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、 苯基（選擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、羥基及 Cw烷基之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4_甲基哌畊、 烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基S(〇）b-(其中b為0、1 或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(〇）b-(其中b為0、 1 或 2)、-ch2ch(nr9r1())c〇(nr9’r1()’）、-ch2or9、（r9)(r1())n-、 -co〇r9、-ch2c〇〇r9、-c(o)n(r9)(r10)、 -CH2CH(C〇2R9)〇H、 -CH2C〇NR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9’及-ch2〇c〇r9 ; R9、R9’、R1Q及R1Q’分別係選自氫、Cm烷基（選擇性地經以 1或2個羥基取代）、C2-4烯基、以及苯基（選擇性地經以1或2 個選自硝基、i素、羥基及氰基之基團取代）； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： -46- 200304817
發明說明續頁 A為伸雜芳基； η為1或2 ; R1分別係選自鹵素、氰基、硝基、羥基、气 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、 η為2時）亞甲基二氧基， r為1或2， Y為-NR2R3或-OR3 ; R2及R3分別係選自氫、CN4烷基[選擇性地慈 取代]、C3_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基 嗎4、嗎琳基、旅啶、旅啶基、吡啶基、吡哨 味0坐基、p塞峻基、ρ塞吩基、p塞二吐基、旅喷 基、1，3,4-三。坐基、四吐基、p比p各ρ定基、硫嗎 基、高旅畊基、3,5-二吟旅畊基、嘧啶基、吡Θ p比峻基、p比唾淋基、異号4基、4-酮基ρ比p定J 啶基、4-酮基噻唑啶基、呋喃基、嘧吩基、 哼二唑基及1,2,4-噚二唑基、四氫硫吡喃基、 吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-0 、 1或 2); R8分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cm烷 Ci_4、fe氧基Ci_4fe乳基、無基C〗_4：fe氧基、C!_4燒 烷基[選擇性地於氮經以1或2個選自CN4烷基 基、二羥基（CN4)烷基、-CC^Cw烷基、芳基及 之基團取代]、C2_4晞基、C3_7環烷基（選擇性地 烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲基 7基、氟甲基、 -S〇2Me以及（當 i以1或2個R8基 取代）、苯基、 3基、说p各基、 基、異碟。坐ρ定 淋基、P比p各4 基、塔畊基、 ^、2-酮基吡咯 口号峻基、1,3，4-1 -酬基四鼠硫 SObR8(其中b為 氧基C 1 _ 4虎基、 基、胺基（Ci_4) 、羥基（Cm)烷 芳基（Ci_4)烷基 經以-C^OCm 及二甲基衍生 -47 - 200304817
(42) 物、li (CM烷基、二卣（Cl_4)烷基、三齒（ci^完基、羥基⑴丨ο 虎基、二經基（C!·4)烷基、氰基（Ci·4)烷基、雜環基、雜環基 Ci_4烷基、芳基、Cl_4烷基s(0)b-(其中5為〇、以2)、環烷 基S(〇）b-(其中b為〇、1或2)、芳基s(〇)b-(其中b為0、1或2)、 雜裱基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、苄基S(0)b_(其中b為〇、^ 2)、Ci-4)兕基 8(0)^(:^4)烷基（其中 c為 〇、1 或 2)、-CH2CH(NR9R10) C〇（NR9 R10 )、-CH2OR9、（R9)(R1C))N-、-COOR9、-CH2COOR9、 -C(0)N(R9)(R1g)、-CH2CH(C02R9)〇h、-CH2CONR9R1G、-CH2CH (nr9r10)co2r9’及-ch2〇c〇r9 ; R9、R9 、R10及R10’分另ij係選自氫、CN4烷基（選擇性地經以 1或2個Rn取代）、C3-7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取 代）、-C(二0)0ιΒιι、C2.4烯基、氰基（Ci_4)烷基、苯基（選擇性 地經以1或2個選自硝基、鹵素、起基及氰基之基團取代）’ 或 R9及Ri。連同其附接之氮、及〆及，連同其附接之氮 共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地於竣經以:或2 获其、鹵素、硝基、氰基、叛基 個分別選自酮基、羥基、奴卷 ，•斗、兮環可選擇性地於兩個毗鄰 及Cw烷氧基之取代基取代’或w .
以士 一個環狀縮醛，其中-〇-CH2-〇-碳經以-〇-CI-I2-〇-取代而开> W 基團之一或二個氫可以甲基置换’ R13係選 自素、三画甲基及W完氧基； m為1或2， R4為氫或鹵素； "七：妥减内f水月早之酿。 或其醫藥上可接受之鹽或，舌 -48 - 200304817 發明說明績頁 一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： A為伸苯基； η為1或2 ; R1分別係選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、Cl-4烷氧基以及 R1為式A’或A’’ ：
-CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A”) 其中X為0或1、P為0、1、2或3及s為1或2 ;但羥基非為毗鄰環 氧之環碳的取代基； r為1或2 ; γ為 _nr2r3或-OR3 ; R2及R3分別係選自氫、羥基CK4烷基（選擇性地經以！或2個 羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的 取代基）、C5-7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代，但當 有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基 (Cu4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、 ci-4烷基[經以1或2個R8基取代（但當有兩個r8基時，其非為 同一個碳之取代基）]、-COR8及-S〇bR8 (其中b為0、1或2); I其中R8分別係選自氫、幾基、p夫喃基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、p塞吩基（選擇性地於碳經以1或2個硝基 取代）、嗎琳、呋喃基（Cl_4)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳 Ik以1或2個硝基取代）、噻吩基（c!_4)烷基（其中噻吩基選擇 -49- 200304817 (44) 發明說明續頁 性地於碳經以1或2個硝基取代）、1，2,4-哼二唑基、四唑基、 咪唑基、吡咯啶基、♦啶基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、 1 -酮基四氫硫p比喃基、四氫p塞吩基、嗎咐、、p比p定基、苯基（選 擇性地經以1或2個選自硝基、齒素、氰基、羥基及C!_4烷基 之基團取代）、吡畊基、哌畊基、4-甲基哌畊基、CN4烷基、 C2_4烯基、環（C3_8)烷基、烷氧基、氰基（Cm)烷基、胺基 (CN4)烷基（選擇性地於氮經以1或2個選自氫、Cw烷基、羥 基、羥基（CN4)烷基、二羥基（Cw)烷基、芳基及芳基（CN4) 烷基之基團取代）、〇1_4烷基8(〇）。（(：1_4)烷基（其中（：為0、1或2) 、-CH2CH(C〇2R9)N(R9Ri(})、-CH2〇R9、（R9)(R10)N-、_C〇〇R9、 -CH2C〇OR9、-CH2C〇NR9R10、以及-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9 ; [其中R9及R1Q分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經以1或2 個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代 基）、C5_7環烷基（選擇性地經以1或2個羥基取代，但當有兩 個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、C2_4烯基、氰基（C!_4) 烷基、苯基（選擇性地經以1或2個選自硝基、_素、羥基及 氰基之基團取代）以及經以R13取代之CN4燒基； (其中R13係選自Ci_4烷氧基、呋喃基（選擇性地於碳經以1 或2個硝基取代）、嘧吩基（選擇性地於碳經以1或2個硝基取 代）、嗎啉、呋喃基（CN4)烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、嘧吩基（C!_4)烷基（其中嘧吩基選擇性 地於碳經以1或2個硝基取代）、1，2，4 -17号二峻基、四吐基、味 唑基、吡咯啶基、峰啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、四氫4吩基、苯基（選擇性地經以1或2 -50- 200304817 發明說明續頁 (45) 個選自硝基、_素、氰基、羥基及CV4烷基之基圑取代）、 吡畊基、哌畊基、CU4烷基SCO^UCm)烷基（其中d為0、1或2))， 以及 R9及R1Q可與其附接之氮共同形成一個4-員至6-員環，此處 該環選擇性地於碳經以1或2個選自下列之取代基取代 酮 基、髮基、複基、_素、硝基、亞硝基、氧基、異氣基、 胺基、N-C^烷基胺基、N,N-(CU4)2烷基胺基、羰基、磺基、 ~ Ci_4烷氧基、雜環基、c】_4烷醯基及Cj_4烷基siOMC^)烷基（其 φ 中f為0、1或2)]}， m為1或2 ; R4為氫或素； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中· A為伸琴基， η為1或2 ; R1分別係選自氫、鹵素、硝基、羥基、CU4烷基、CN4烷氧 φ 基以及 R1為式A’或A’ ’ ： 一 (CH2)p ‘
u (A’） -CH2CH(0H)(CH2)uC02H (A”） 其中λ為0或1、p為0、1、2或3以及s為1或2 ;但羥基非為毗鄰 環氧之環碳的取代基， r為1， -51 - 200304817 發明說明續頁 (46) Y為-NR2r3 ; R2為氫或Ch烷基； R3係選自氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、 Ci_4^基、CM〗完基[經以1或2個R8基取代（但當有兩個R8基 時，其非為同一個碳之取代基）]、-COR8及-S〇bR8(其中b為〇、 1 或 2); {其中R8分別係選自氫、經基、吱喃基（選擇性地於碳經 以1或2個硝基取代）、噻吩基（選擇性地於碳經以1或2個硝基 取代）、嗎淋、呋喃基（C^)烷基（其中呋喃基選擇性地於竣 經以1或2個硝基取代）、p塞吩基（C1 _4)悦基（其中p塞吩基選擇 性地於碳經以1或2個硝基取代）、1，2,4-嘮二唑基、四唑基、 咪唑基、吡洛啶基、旅啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、 卜酮基四氫硫吡喃基、四氫嘧吩基、苯基（選擇性地經以i 或2個選自硝基、齒素、氰基、經基及（^_4^基之基團取代）、 吡畊基、哌畊基、CN4烷基、C2-4晞基、環（C3_8)烷基、CU4境 氧基、氰基（Ci-4)烷基、c!_4烷基SCCOJC^)烷基（其中c為〇、i 或 2)、-(：Η2(：Η((：02Κ9)Ν(Ι19Ι11())、-CH2OR9、（R9)(R1())N-、-C〇〇R9、 -CH2C〇OR9、-CH2CONR9R10、以及-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9， [其中R9及R1Q分別為Cw烯基或苯基（選擇性地經以硝基、 鹵素或氰基取代）]}， 或其醫藥上可接受之鹽或/舌體内可水解之酯。 於本發明之另一方面，較佳本發明化合物為下列任一者. 5-氯-2-[Ν-(1-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基]㈣嗓； 5 -氯-N-{ ( lR，2R)-l-[(甲基橫縫基）胺基]- 2,3 - —氫-1H-印 _2- -52 - 200304817
發明說明續頁 基哚-2-羧醯胺； N-{(lR*，2R*)-l-[(2-羧基乙醯基）胺基卜2,3-二氫-1H-印-2-基]-5 -氯丨嗓-2 -叛g藍胺 5_氯-义{(111，211)-1-[(3-甲氧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-111-莽-2-基}-1Η-啕哚-2-羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-(乙醯基胺基）-2,3-二氫-1H-莽-2-基]-5-氯-1H-口ί| 17朵-2-複醒胺； 5-氯-N_[(lR，2R)-l-(第三丁氧羰基胺基乙醯胺基）-2,3-二氫 -1H-雖-2-基]-1H-。引哚-2-竣醯胺； >1-((1]^211)-1-{[3-(第三丁氧羰基胺基）-4-酮基戊醯基]胺 基}-2,3-二氯-1H-印-2-基）-5-鼠-1H-口?1 口朵-2-幾酉盛胺； 1^{(111，211)-1-[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-11^莽-2-基}-5-氯啕哚-2-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(2_羧基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-莽-2-基}-5-氯Μ丨嗓-2-¾醒胺； 5-氯-N-丨（lR，2R)-l-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-莽-2-基}-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 2-氯*^-((111，211)-1-{[3-羥基-2-(羥基甲基）丙醯基]胺基}-2,3_ 二氫-1H-茚-2-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺， N-{(lR，2R)-l-[((3R)-3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-節-2-基}-5-氯啕哚-2-羧醯胺； N-((lR,2R)-l-[(胺基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-莽-2-基}-5-氯 -1Η -叫丨嗓-2 -複驗胺； 5-氯-N-{(lS，2S)-l-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1Η-茚-2- -53 - 200304817 發明說明續頁 (48) 基}-1Η-吲哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-{ 1-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-1Η-啕 哚-2-羧醯胺； 5-氯-1^-[(1115211)-1-({[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]乙醯基}胺 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1H-吲哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-[(lR，2R)-l-({[(2-羥基乙基）（苯基甲基）胺基]乙醯基} 胺基）-2，3 -二鼠-1Η -印-2 -基]-1Η - 丨。朵-2 -叛 SM：胺， 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(3-羥基哌啶-1-基）乙醯基]胺基}-2,3-二 氫_1H-茚-2-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(3-羥基p比咯啶-1-基）乙醯基]胺基}-2,3-二氫_1H-茚-2-基）-1Η-啕哚_2_羧醯胺； N-[(1R，2R)-1_({[貳（2-羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫 -1H-印-2-基]-5-鼠- lH-p?丨嗓-2-竣酿胺， N-{ 1-[(胺基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-W 嗓-2-叛醒胺； N-{ 1-[((3S)_3 -胺基-3 -複基丙驢基）胺基]-2,3 -二氮印-2_ 基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺， 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(氯甲基）磺醯基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚 -2-基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-(l-([(三氟甲基）磺醯基]胺基}-253_二氫-1H-茚-2-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； 5-氯[(氰基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}_1H-吲哚 -2-羧醯胺， 5-氯-N-((1R，2R)-1-[(1H-四唑 _5_基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚 -54- 200304817 發明說明續頁 (49) - 2 -基} _ 1Η -丨嗓-2 -瘦 胺， 1^-{(11^，21^)-1-[(2-胺基-2_酉同基乙基）胺基]-2,3-二星1-111-印-2-基}_5_氯-1H-啕哚-2_羧醯胺； 义[(111，211)-1-(羧基甲基胺基）_2,3-二氫-111-莽-2-基]-5-氯吲哚 -2-致酸胺； N-{(1S，2S)-1-[乙 S& 基（2-p塞吩基甲基）胺基]_2,3_二鼠-1H-印-2_ 基}-5-氯-1H-吲哚-2-羧醯胺； N-{(1S，2S)-1-[N-乙醯基-N-(羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1Η-_ φ -2-基}-5-氯4丨嗓-2-歎酸胺， N-[(1S，2S)-1-{N-乙醯基-Ν-[2-(乙氧羰基）環丙-1-基甲基]胺 基}-2,3-二氫-1Η-莽-2-基]-5-氯啕哚-2-羧醯胺； N-{(1R，2R)-1-[N-乙醯基-Ν-(羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1Η-雖 -2-基}-5-氯Η丨嗓-2-¾驗胺； N](1R，2R)-1-[貳（羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯 4丨嗓-2-複驢胺； N-{(1R,2R)-1-[乙醯基（2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H- φ 茚-2-基}-5-氯-1Η-吲哚-2-羧醯胺， N-{(lR，2R)-l-[N-(2-乙醯氧基乙醯基）-Ν-(羧基甲基）胺 基]-2,3-二氫-1H-節-2-基}-5-氯蚓哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-[(lR，2R)-l-(2,5-二酮基嗎啉-4-基）-2,3-二氫-1H-莽-2- ·、 基]哚-2-羧醯胺； 5-氯小-((111,211)-1-{[(211)-253-二羥基丙基]胺基}-253-二氫_111-節-2-基）-1Η-ρ?1 p朵-2-複酸胺； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 -55 - 200304817 發明說明續頁 (50) 於本發明之另一方面，較佳本發明化合物為下列任一者： 5-氯-N-{(lR，2R)-l-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-雖-2-基丨嗓-2-複醒胺； 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。
本發明之另一方面提供一種製備式（1)化合物或其醫藥上 可接受之鹽或其活體内可水解之酯之方法，該方法（其中 A、Υ、R1、R1 2 3、m、r及η除非另行載明否則定義如式（1))包 含· 一種製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法，該 方法包含· a)式（2)酸：
以及隨後若有所需： i) 將式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物； ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 前述反應之特定反應條件如後。 方法a)式（2)酸及式（3)胺可於適當偶合劑存在下共同偶
-56- 1 2 或其活性衍生物與式（3)胺反應： 3
Y 200304817 發明說明續頁 合。可使用業界已知之標準胜肽偶合劑作為適當偶合劑， 或例如羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞 胺鹽酸鹽（EDCI)及二環己基-甲二醯亞胺（DCCI)，選擇性地 於催化劑如1-¾基苯并三峻、二甲基胺基吡啶或4-吡洛啶并 叶匕p定存在下，選擇性地於驗如三乙基胺、二異丙基乙基胺、 吡啶或2,6-二烷基吡啶類如2,6-二甲基吡啶或2,6-二第三丁 基吡啶存在下。適當溶劑包括二甲基乙醯胺、二氯甲烷、 苯、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。偶合反應可方便地於-40°C 至40°C範圍之溫度進行。 適當活化酸衍生物包括醯類如sfi：氯類及活性酯類如五 氟苯基酯類。此等類型化合物與胺之反應為業界眾所周 知，例如可於驗如前述驗存在下，以及於適當溶劑如前述 溶劑進行。反應可方便地於-40°C至40°C範圍之溫度進行。 式（2)酸為商業可得、或為已知化合物、或可經由業界已 知方法製備。 式（3)化合物此處Y為OR3為商業可得、或為已知、或可經 由業界已知方法製備。當Y為NR2R3時，式（3)胺可根據反應 圖1製備：
NaN3/二甲基乙醯胺
-57- 200304817 (52) 發明說明續頁 反應圖1 式（3 a)化合物為商業可得或為已知化合物或可經由業界 已知方法製備。例如始於式（4)第一級胺類（其中R為Η或適 當保護基），R1及/或R2之一或二者可經由醯化（例如與乙醯 氧基乙酸及1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基-甲二醯亞胺鹽酸 鹽（EDAC)反應）、烷化、還原烷化、磺化或相關處理而導入， 接著於適當時藉〇脫去保護。另外，R1及/或R2中之一或二者
可經由還原、氧化、水解（例如將乙醯氧基轉成經基）、親 核置換、醯胺化處理或相關處理、或此等處理的組合修改 如此先前被導入的官能基，接著於適當時藉0脫保護。須了 解此種修改包括將一種式（1)化合物轉成另一種式（1)化合 物之修改。
式（3)胺類另外可經由將對製備式（3a)化合物所述方法應 用至式（5)化合物獲得，式（5)化合物中Z為NH2或帶有一或二 個適當保護基之氮原子。
式（3)化合物此處r= 1，以及其中A為伸雜芳基可由經過適 當官能化之環烷基稠合雜環而製備。例如當A為吡啶時， -58 - 200304817 (53) 發明說明續頁
Y
R Η,Ν
Y
(3b) (3c) 式（3b)及式（3c)化合物可由對應吡啶酮區域異構物，根據& 應圖2而製備：
Q
NaN^, DMF 步驟1
H2-Pd/C, EtOH 步驟2
Fmoc-CI, NaHC03 水性二噚烷 步驟3
MsO
fmoc NaN3, DMF 步驟6
NaBH4, EtOH 步驟4
H2-Pd/C, EtOH (Boc)20 步驟7 ,boc
咬淀，DMF ---3 步驟8
.boc H.N
反應圖2
步驟1係對參考文獻（日本公開Tokkyo Koho, 1995，14 JP 07070136)已知化合物進行。步驟2、3、4、5、6、7及8係使 用業界已知標準技術進行。 須了解溴吡啶酮異構物（6a、讣及6c)
Br
-R (6a) (6b) (6c) -59- 200304817 (54) 發明說
前文說明且顯示於反應圖2之方法也可應用於其它含有 多於一個氮之六員雜環。 可利用反應圖2所述手段轉化成對應（3)雜環系版本。壤吡啶 酮可由對應峨啶酮藉業界已知之標準技術製備。咐咬= (7a、7b及7c)為參考文獻已知、或可經由業界已知方法製備。 須了解以類似方式，其中A為含有一個橋頭氮之伸雜芳基 之式（3)化合物，其可由合宜經適當官能化之環燒基綱合雜 環製備。 須了解前述用於形成且修改γ作為NRiR2之處理同樣也可 應用於偶合至式（2)酸之前製造式（3)化合物、或應用至此種 偶合反應之產物。 須了解本發明化合物之多種環取代基之某些取代基例如 R1及R4可經由標準芳香族取代反應導入，或於前述方法前 或恰在前述方法後藉習知官能基改性而產生，且就此含括 於本發明之方法方面。此種方法可將一種式（1)化合物轉成 另一種式（1)化合物。此種反應及改性包括例如利用芳香族 取代反應導入取代基、取代基之還原、取代基之疏化以及 取代基之氧化。供此等程序使用之反應劑及反應條件為化 學界眾所周知。芳香族取代反應之特例包括使用硝酸導入 硝基，使用例如酿基ii及路易士酸（例如三氯化链）於福立 葉克拉福特條件下導入醯基；使用醯基函及路易士酸（例如 -60 - 200304817 (55) 發明說明續頁 三氯化鋁）於福立葉克拉福特條件下導入烷基；以及導入鹵 基。改性之特例包括例如藉催化氫化使用鎳催化劑或使用 鐵於鹽酸存在下藉加熱而將硝基還原成為胺基；將烷硫基 氧化成為烷亞磺醯基或烷磺醯基。
也須了解於此處所述若干反應，可能需要/期望保護化合 物之任何敏感基團。需要或期望保護之例以及適當保護方 法為熟諳技藝人士已知。習知保護基可根據標準規範使用 (例如參考T W. Green，有機合成保護基，約翰威力父子公 司，1991年）。如此若反應物包括胺基、羧基或羥基等基團， 則於此處所述若干反應需要保護該基團。
胺基或烷基胺基之適當保護基為例如醯基如烷醯基如乙 醯基、烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基、 芳基甲氧羰基如芊氧羰基或芳醯基如苯甲醯基。前述保護 基之脫去保護條件須隨著保護基之選擇而改變。如此例如 醯基如燒醯基或燒氧羰基或芳醯基，可經由使用驗如驗金 屬氫氧化物如氫氧化鐘或氫氧化鈉水解而被去除。另外， 醯基如第三丁氧羰基例如可使用適當酸如鹽酸、硫酸或磷 酸或三氟乙酸處理而被去除；以及芳基甲氧羰基如苄氧羰 基例如可經由使用催化劑如鈀/碳藉氫化處理而被去除，或 經由使用路易士酸如參（三氟乙酸）硼處理而被去除。第一 級胺基之其它適當保護基例如為苯胺曱醯基，其可例如使 用烷基胺如二甲基胺基丙基胺或使用胼處理而被去除。 經基之適當保護基例如為驢基，例如燒_:基如乙醯：基、 芳醯基如苯甲醯基或芳基甲基如芊基。前述保護基之脫去 -61 - (56) (56)200304817 發明說明續頁 保護條件必然隨著保護基之選擇而改變。如此例如驢基如 烷醯基或芳醯基可經由使用適當鹼如鹼金屬氲氧化物如氫 氧化鋰或氫氧化鈉水解而被去除。另外，芳基甲基如苄基 例如可、纟里由以他化劑如抱/碳鼠化而被去除。 竣基之適當保護基為例如醋化基如甲基或乙基其可經由 使用驗如氫氧化納而被去除；或例如第三丁基其可例如經 由使用酸如有機酸如三氟乙酸處理而被去除；或例如草基 其可經由使用催化劑如鈀/碳氫化而被去除。 保護基可於合成之任何方便階段使用化學界眾所周知之 習知技術而被去除。 式（1)化合物製備中之某些中間物為新穎且構成本發明之 另一方面。 如前述，本發明定義之化合物具有糖原磷酸化酶抑制活 性。此種性質例如可使用後文陳述之程序評級。 檢定分折_ 化合物活性如EP 0 846 464 A2所述，係經由測定化合物於 糖原水解方向之抑制效果、葡萄糖-1-鱗酸轉成糖原且釋放 出無機磷酸之抑制效果而測定。反應係於96孔微孔板格式 以100微升容積進行。因無機磷酸形成造成之光密度變化係 藉（Nordlie R C及 Arion W.J.，酶學方法，1966, 619-625)—般方 法於實驗室系統（Labsystems) iEMS讀取器MF於620奈米測 定。反應係於50 mM HEPES (N-(2-羥基乙基）哌畊Ντ-(2-乙烷磺 酸）；4-(2-羥基乙基）哌畊-1-乙烷磺酸））、2 5 mM氯化鎂、2 25 mM乙一 S手-氣（b-胺基乙基酸）N，N，NT，N’-四乙酸、1 〇〇 mM氯化 62- (57) (57)200304817 發明說明續頁 钾、2mMD·⑴-葡萄糖pH72、含“處二硫赤絲醇、檢定 分析緩衝液帶有0 i毫克ΠΙ型糖原、〇 15微克得自兔肌肉之糖 原磷酸化酶a (GPa)及〇 5祕葡萄糠小構酸。Gpa係於帶有⑴ 型糖原2 5毫克毫升-1之檢定分杆緩衝液内預先培養3〇分 鐘。40微升酶溶液添加至25微升檢定分析緩㈣，反應係 始於添加25微升2 mM葡萄糖小磷酸。欲試驗化合物係於⑺ 微升腦dmso於檢^分析、緩衝液準備，㈣度為i%d咖 於檢定分析。GPa之未經抑制活性係於雜升薦d_於檢 定分析緩衝液存在下測^ ;最大抑制係於3Q _ cp32〇626 (Hoover等人（lm)醫藥化學期刊蚁2州_8 ;施他等人…叫 95, 1776_81)存在下測定。反應、於％分鐘後藉添加5〇微 升I I·生鉬I銨各液而中i，該酸性鉬酸銨為以微克毫升… 於3 48%硫酸帶有1%硫酸月桂酷舞及Π)微克毫升-1抗壞血 酸。於室溫經30分鐘後測定於62〇奈米之吸光率。 ft分析係於抑制劑試驗濃度為1〇μΙν^^1〇〇μΜ進行。於 此寺’辰度之-或二者驗證顯著抑制之化合物可進一步使用 一定範圍之抑制劑試驗濃度測定！ c $。（預測可抑制酶反應達 之濃度）進行評級。 活性之計算如後： %抑制=(1 —(化合物〇D62〇—完全受抑制之〇D62〇)/(未經抑 制率〇D620—完全受抑制之OD620))* 100。 〇D620 =於620奈米之光密度。 本發明化合物之典型ICa值當於前述檢定分析測定時係 於100 μΜ至1奈米之範圍。 -63 - 200304817 (58) 發明說明續頁 化合物活性另外係經由測定化合物對糖原分解之抑制效 果決定，由糖原製造葡萄糖-1-磷酸係藉多酶偶合檢定分析 監測’述於EP 0 846 464 A2 Pesce等人之概略方法（pesce μ a
Bodourian，S H，Harris，R C，及 Nicholson，J F ( 1977)臨床化學 23 1171 -17 17)。反應係以3 8 4孔微孔板格式以5 q微升容積進行。 因輔因子NAD轉成NADH造成之螢光變化係於提肯（Tecan)超 多功能微孔板讀取器於340奈米激光、465奈米發光測定。反 應係於檢定分析緩衝溶液進行，包含50 HEPES、3 J mM 磷酸二氫鉀、2 5 mM氯化鎂、2 5 mM乙二醇-武胺基乙基 醚）N，N，N，，N、四乙酸、1〇〇 mM氯化鉀、8 mM D_( +卜葡萄糖pH 7.2、含0 5 mM二硫赤絲醇。人重組肝糖原磷酸化酶a (hd Gpa) 20奈米於檢定分析緩衝液與6 25 mM NAD、1 25亳克第πι型糖 原濃度於1 25耄克毫升-1反應劑緩衝液共同培養3〇分鐘時 間。偶合酶亦即磷酸葡萄糖變位酶及葡萄糖i磷酸去氫酶 (西革瑪（Sigma))係於反應劑緩衝液製備，終濃度為每孔〇25 單位。20微升hd GPa溶液添加至10微升化合物溶液，反應係 始於添加20微升偶合酶溶液。試驗化合物係於…微升5% DMSO於檢足分析緩衝液製備，終濃度為1% 檢定分 析。GPa之未經抑制活性係於1〇微升5% DMS〇於檢定分析緩 衝液存在下測足，最大抑制活性係於5毫克亳升· ！ N_乙基順 丁烯二醯亞胺存在下測定。於⑽^經6小時後，相對螢光單 位（RFUs)係於j40奈米激光、465奈米發光測定。 檢定分析係於10 4%或100 μΜ<抑制劑試驗濃度進行。於 兩種辰度〈一或〈二具有顯著抑制之化合物可進一步使用 -64- 200304817 發明說明續頁 (59) 一定範圍之抑制劑試驗濃度評比，俾測定ICsG，亦即預測可 抑制酶反應達50。/。之濃度。 活性計算如後： %抑制=(1 —(化合物RFUs —完全受抑制之RFUs)/(未經抑制 率RFUs—完全受抑制之RFUs))* 1〇〇。 本發明化合物於前述檢定分析試驗時之典型值係於 100 μΜ至1奈米之範圍。例如發現實施例17具有ICmI 4微 米。 化合物的抑制活 鼠肝細胞係藉膠原酶灌流技術Seglen之概略方法（p 〇
Seglen，細胞生物學方法（ 1976) 13 29-83)分離。細胞於那可 龍（Nunclon) 6孔培養孔板於DMEM (杜別可改性鷹氏培表 & I基） 培養4至6小時，培養基含高濃度葡萄糖含1〇%胎牛血、太 NEAA (非必需胺基酸）、麩胺青黴素/鏈黴素（（丨〇〇單位ο⑽微 克）/毫升）。然後肝細胞於不含胎牛血清但含1〇 ^“胰島素及 10 nM得沙美沙松（dexamethasone)之DMEM溶液培養。缺 ^ '、呈 18 - 2 〇
小時培養後開始實驗，洗滌細胞，加入克古 (Krebs-Henseleit)碳酸氫鹽緩衝液含2 5 mM 乳丨u約及1〇/〇明 膠。加入試驗化合物，5分鐘後細胞使用25 nM升糖素挑戰於 37t，95%氧/5%二氧化碳培養6〇分鐘後移出克亨氏容1於 且測定克亨氏溶液之葡萄糖濃度。 & 根據本發明之又一方面，提供一插殷 攸彳，、種w樂組合物，包厶 前文定義之式（1)化合物或其醫藥、 ^ ^ 了 文（鹽或其活 可水解之縣合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 -内 -65 - 200304817 (60) 發明說明續頁 本發明組成物可呈適合口服使用劑型（如錠齊 硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液劑、乳液劑、 或粒劑、糖蒙劑或驰劑），局部使用劑型（例如 霄劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或懸浮液劑 藥劑型（例如細分散劑或液態噴霧劑），供吹入-如呈細分散劑）或供腸道外投藥劑型（例如呈無 性靜脈、皮下、肌肉或肌肉投藥用溶液劑，或 用栓劑）。 本發明組成物可使用業界眾所周知之習知製 習知程序獲得。如此口服用組成物含有例如一 劑、甜味劑、矯味劑及/或保藏劑。 錠劑調配劑之適當醫藥上可接受之賦形劑包 稀釋劑如乳糖、緩酸銅、磷酸妈、或碳酸妈， 劑如玉米殿粉或藻蛋白酸，黏結劑如澱粉；潤 酸鎂、硬脂酸或滑石；保藏劑如對-羥基苯甲 酯，及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配劑可未 包衣，來修改其崩散、及隨後活性成分於胃腸 或改良其穩定性及/或外觀，任一種情況下係使 劑及業界眾所周知之包衣程序為之。 口服組成物可呈硬明膠膠囊，其中活性成分 體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或呈軟 其中活性成分混合水或油如花生油、液體石虫歎 水性懸浮液劑通常含有呈細粉狀形式之活性 或多種懸浮劑如複甲基纖維素鋼、甲基纖維素 1、口含錠、 可分散散劑 乳膏劑、軟 )，供吸入投 &藥劑型（例 菌水性或油 呈直腸投藥 藥賦形劑藉 或多種著色 括例如惰性 造粒及崩散 滑劑如硬脂 酸乙酯或丙 經包衣或經 道之吸收， 用習知包衣 混合惰性固 明膠膠囊， 或橄彳覽油。 成分連同一 、羥丙基甲 -66- 200304817 發明說明續頁 (61)
基纖維素、藻蛋白酸鈉、聚乙晞基p比咯p定酮、西黃蓍膠及 阿拉伯膠，分散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮 合產物（如聚氧伸乙基硬脂酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂肪 醇之縮合產物（如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙烷與 衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙 基山梨糖醇一油酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產 物（如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙烷與衍生自脂肪 酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙基山梨糖醇 一油酸酯）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分 酯之縮合產物（如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯）。水性懸 浮液劑也含有一或多種保藏劑（如對經基苯甲酸乙醋或丙 酉旨）、抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、矯味劑或甜味劑（如 蔑糖、糖精或阿斯巴甜。
油性懸浮液劑之調配方式係經活性成分懸浮於植物油 (如花生油、橄禮油、芝麻油或椰子油）或懸浮於礦油（如液 體石)調配。油性懸浮液劑也含有增稠劑如蜂if、硬石虫鼠 或鯨壤醇。甜味劑為可添加如前文列舉之甜味劑及矯味劑 來提供可口之口服製劑。此等組成物可藉添加抗氧化劑如 抗壞血酸保藏。 適合藉加水而製備水性懸浮液劑之可分散散劑及粒劑通 常含有活性成分連同分散或濕潤劑、懸/孚液劑及一或多種 保藏劑。適當分散或濕潤劑及懸浮液劑例如為前文所述。 也可含有其它賦形劑如甜味劑、橋味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物可呈水包油型乳液劑。油相為植物 -67- 200304817 發明說明續頁 (62) 油如橄欖油或花生油或礦油如液體石蠟或任一者之混合 物。適當乳化劑例如為天然樹膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠、 天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、衍生自脂肪酸與己糖醇酐 之酯或部分酯（例如聚山梨糖醇一油酸酯）以及該部分酯與 環氧乙烷之縮合產物（如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸 醋）。乳液劑也含有甜味劑、矯味劑及保藏劑。 糖漿劑及醜劑可與甜味劑（如甘油、丙二醇、山梨糖酵、 阿斯巴甜或薦糖）共同調配，也可含有軟化劑、保藏劑、矯 味劑及/或著色劑。 醫藥組合物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑，該劑 型可根據已知程序使用一或多種前述適當分散或濕潤劑及 懸浮液劑調配。無菌注射用製劑也可呈於無毒注射可接受 之稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如於 1,3-丁二醇之溶液。 吸入投藥用組成物可呈習知加壓噴霧劑，裝配成可將活 性成分呈含細分固體或液體小滴之噴霧劑配送。習知噴霧 劑推進劑如揮發性氟化烴類或烴類也可使用，噴霧劑裝置 可方便地裝備成可配送定量活性成分。 有關調配之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化學，第5 卷，第25 2章，（Corwin Hansch ;編輯委員會主席）派嘉蒙 (Pergamon)出版社，1990年。 組合一或多種賦形劑而製造單一劑型之活性成分用量當 然係依據接受治療之宿主及特定投藥途徑改變。例如人類 口服投藥用調配物通常含有0 5毫克至2克活性成分混料適 -68 - (63) (63)200304817 發明說明續頁 當且方便用f之賦形劑，其佔總組成物約5至約％%重量 比。單位劑型通常含有約1毫克至約5〇〇毫克活性成分。有 關投藥途徑及劑量之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化 车，第5卷，第25 3章，（c〇rwin Hansch ;編輯委員會主席）派 嘉蒙出版社，1990年。 式（1)化合物通常係以動物每平方米體表面積為5_5〇〇〇毫 克亦即約0 1-100亳克/千克範圍之單位劑量投予溫血動物， 如此通常可提供治療有效劑量。單位劑型如錠劑或膠囊劑 通常含有例如1-250亳克活性成分。較佳採用每日劑量1-5〇 毫克/千克之範圍。但每日劑量必然隨接受治療的宿主、特 定投藥途徑及接受處理的病情嚴重程度改變。如此最理想 卻J里係由/口療特走病人的臨床醫師決定。 此處所述糖原％酸化酶活性之抑制可呈單獨治療施用， 或除了本發明之主題之外可施用一或多種其它物質及/或 治療。此種組合治療可利用同時、循序或分開投予各別治 療成分達成。同時治療可採用單一錠劑或分開鍵劑。例如 糖尿病化學治療包括下列治療大類· 1) 胰島素及胰島素類似物； 2) 胰島素分泌類似物包括黃醯脲類（如葛立班克拉米得 (glibenclamide)、葛立皮賽得（giipizide))及餐食葡萄糖調節劑 (例如瑞巾白里耐得（repaglinide)、奈特里耐得（nateglinide)); 3) 胰島素敏化劑，包括PPARg激動劑（如皮歐葛立塔松 (pioglitazone)及羅絲葛立塔松（rosiglitazone)); 4) 肝臟葡萄糖輸出劑（如美福敏（metformin))。 -69- 200304817 (64) 發明說明續頁 5) 設計用來減少腸道吸收葡萄糖藥劑（例如阿卡博 (acarbose)); 6) 設計用來冶療長期血糖過高併發症藥劑； 7) 抗肥胖(例如絲布它敏（sibutramine)及歐立斯拔 (orlistat))； 8) 抗血脂異常劑如HMG_c〇A還原酶抑制劑（史塔丁類 ^&11113)如帕法史塔丁（？1^^以11));??人11〇6激動劑（如法巴特 類（fibrates)例如吉費伯茲（gemfibr〇zil)广膽酸隔離劑（消膽 胺）；膽固醇吸收抑制劑（植物固醇類、合成抑制劑）；膽酸 吸收抑制釗（ΙΒΑΤι)及菸鹼酸及類似物（菸鹼及緩慢釋放調 配物）； 9) 抗高血壓劑如β阻斷劑（例如阿特諾龍（aten〇1〇1)、因地羅 (inderal)) ; ACE抑制劑（如里司諾普（Usin〇pril));鈣拮抗劑（如 尼費帝平（mfedipine));升壓素受體拮抗劑（如坎德沙丹 (candesartan)) ; α拮抗劑及利尿劑（如來適泄（fur〇semide)、班 塞瑞德（benzthiazide))， 10) 止血調節劑（如抗血栓劑、纖維蛋白分解活化劑及抗血 小板劑）；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；vna因子抑制劑）， 抗血小板劑（如阿斯匹靈（aspirin)、可羅皮德吉（d〇pid〇gr叫） ，抗凝血劑（肝素及低分子量類似物、水蛭素）及殺鼠靈， 以及 11) 抗务火劑如非類固醇抗炎藥（如阿斯匹靈）及類固醇抗 炎劑（如可體松（cortisone))。 根據本發明之又一方面，提供如前文定義之式（丨）化合物 -70- 200304817 發明說明續頁 (65) 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於溫血動 物如人類之治療方法。 根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合 物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥 物。
根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合 物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥 物，用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素抗阻、 X症候群、血中胰島素過高、血中升糖素過高、心臟缺血或 肥胖。 根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合 物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於製造 藥物之用途，該藥物可用於溫血動物如人類冶療第二型糖 尿病、胰島素抗阻、X症候群、血中胰島素過高、血中升糖 素過高、心臟缺血或肥胖。
根據本發明此種另一方面，提供一種如前文定義之式（1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於 製造藥物之用途，該藥物係用於溫血動物如人類治療第二 型糖尿病。 根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種 治療之溫血動物如人類產生糖原磷：酸化酶抑制功效之方 法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。
根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種 治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素抗阻、X -71 - 200304817 發明說明續頁 (66) 症候群、血中胰島素過高、血中升糖素過高、心臟缺血或 肥胖之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。 根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種 治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病之方法，包含對 該動物投予有效量之式（1)化合物。 如前述，特定細胞增生病之治療性或預防性處理所需劑 量必然隨接受治療的宿主、投藥途徑及接受治療的疾病嚴 重程度改變。單位劑量例如於1-100毫克/千克且較佳1-50毫 克/千克之範圍。 除了治療性藥物之用途外，式（1)化合物及其醫藥上可接 受之鹽也可用作為藥理工具用於試管試驗及活體試驗系統 之發展之標準化，供評估細胞週期活性抑制劑用於實驗室 動物（如貓、犬、兔、猴、大鼠及小鼠）之效果作為新穎治 療劑研究的一部分。 前述其它醫藥組合物、製程、方法、用途及藥物製造特 色，也適用此處所述本發明之其它及較佳具體實施例。 實施例 現在將藉下列非限制性實施例舉例說明本發明，其中除 非另行陳述否則： U)溫度係以攝氏度數（°c )表示；操作係於室溫或周圍溫度 亦即於18-25°C之溫度亦即惰性氣體氣氛如氬氣下進行， (ii)有機溶液係以無水硫酸鎂脫水，溶劑之蒸發去除係使用 至多60°C之浴溫，使用旋轉蒸發器減壓（600-4000巴斯卡， 4 5-30毫米汞柱）下進行； -72- 200304817 (67) [ί明說明ίΐ (iii) 層析術表示於矽膠之急速層析術；薄層層析術（tlch?、 於矽膠板進行；述及邦伊路特（Bond Elm)管柱時表示含10克 或20克或50克40微米粒徑之氧化矽之管柱，氧化矽含於6〇 毫升抛莱：式注射益内且由多孔皿所支持，以商品名（「麥加 邦伊路特（Mega Bond Elut)」為商標）得自凡銳恩（Vadan)公 司，美國加州哈博市）；述及生物塔積（Bi〇tage)卡匣表示含 KP-SIL氧化石夕、60微米、32-63 mM粒徑卡匣，生物塔積公司 戴絲（Dyax)分公司供應，美國維吉尼亞州229〇2，夏洛特維 爾，雅芳路之1500 ; (iv) 迫常反應過程係藉TLC追蹤，反應時間僅供舉例說明之 用； (v) 產率僅供說明之用而非必然係由製程發展獲得；若需更 多材料可重複製備； (v〇當列舉時NMR資料為主要診斷用質子之δ值，以相對於 四甲基石夕^^ (TMS)作為内邓標準品以（ppm)表示，除非另行 才曰不否則係使用過氘二甲亞砜（DMSO-δ6)於300 MHz測定，其 它溶劑（含括於内文時）包括氘化氯仿CDC丨3， (vii)化學符號具有尋常定義；使用si單位及符號， (viU)減壓係以絕對壓力，巴斯卡（pa)表示；升壓係以錶計壓 力以巴表示； (IX) 溶劑比係以容積·容積（V/v)表示， (X) 使用下列縮寫：
Et0AC 乙酸乙酯；
Me〇H 甲醇， -73- 200304817 發明說明續頁 (68)
EtOH 乙醇； DCM 二氯甲烷； HOBT 1-羥基苯并三唑； DIPEA 二異丙基乙基胺； EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸 鹽 ；
Et2〇
THF DMF HATU
EDAC 乙醚；四氫吱喃； Ν,Ν-二甲基甲醯胺； 〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基六氟磷酸脲鑌 1 - (3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基-甲二醒亞胺鹽酉父 泛園
TFA 三氟乙酸 DMTMM 4-(4,6)-二甲氧基-1，3,5-三畊-2-基）-4-甲基氯化
嗎4木I翁 DMA N，N-二甲基乙醯胺 某些本發明範圍内於後文說明之中間物也具有有用之活 性且提供作為本發明之另一特色。 % 實施例1 : 5-氣-2-「Ν-Π-羥基四氫茚-2-基）胺基甲醯基1㈤哚
5-氯-1Η-啕哚-2-羧醯胺（116毫克，0 67毫莫耳）溶解於DCM -74- 200304817 v 7 發明說明續頁 二 (ίο毫升），其含有DIPEA (021毫升，丨19毫莫耳）及2_胺基四 氫印醇（方法1，101毫克，0 67毫莫耳）及HATU (247毫克， 〇 67毫莫耳）。反應混合物於室溫約攪拌18小時。所得溶液 以水（2〇毫升）洗滌，水層以DCM (2X20亳升）萃取。有機萃取 物經合併’以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合 物（195¾克，ι〇〇0/〇)，呈白色固體。 4 NMR 2 83 (dd，1Η)，3·22 (dd，1H)，4 4〇 (quin，1H)，5 14 ⑷出） 7 40 (m，8H)，8 80 (d, 1H)，12 37 (s，1H) ; m/z 325。 ’ ’ 實施性2:—2—g上— _1H_莽-厶基丄ιΙΗβΙ哚-2-羧醯胺
^STVCO 5-氯-1H-吲嗓-2邊醯胺（196毫克，1 〇毫莫耳）、N-[( 胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]甲烷磺醯胺（方法2 ; 226亳克，丄〇 *莫耳）、DIPEA (017*升，10毫莫耳）及Η〇ΒΤ (13〇毫克，工〇 笔莫耳）於DCM (10¾升）攪拌1分鐘。加入EDCI (24〇毫克，丄h 毫莫耳），反應混合物於室溫約攪拌20小時。混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水（2 X 25耄升）洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發， 獲得標題化合物（320毫克，79%)，呈泡本體。 ^ NMR 2 85 (dd5 1H)? 3 25 (dd? 1H)5 4 60 (m; 1H)? 5 00 (m, 1H)5 7 20 (m，6H)，7 42 (d，1H)，6 70 (s，1H)，7 90 (d5 11-1)，8 90 (d，1H)，11 8〇 (寬 s，1H) ; m/z 402 4。 實施例 3 · -75 - (70)200304817 發明說明續頁 菲-2-某丨-5-氣㈤嗓-2-#j酿胺
十）0-氯_1H^|哚_2_羧 騷胺（方法4 ; 440毫克，1 ·0亳莫耳、縣、心 毛旲斗）懸汙於DCM(l〇毫升）、丙 二酸一-第三丁酯（160毫克，1 〇亳莫耳）n 毛旲斗）、DIPEA (0 35毫升， 2 〇毫莫耳）及HOBT (135毫克，1 〇臺苴 、、 υ毛旲耳）足洛液，攪拌2分 鐘。加入EDCI (240毫克，1 25毫莫耳、，g广、λ 毛吴斗），反應於室溫攪拌24 經 過 末 M/z 411 9 小時。混合物以乙酸乙S旨稀釋’以及鹽水輸。以竣酸 鎂脫水接繼，獲得第三丁酯呈白色泡沫體，泡沫體溶 解於DCM (10毫升）及三氟乙酸，於室溫攪拌6小時。混合物 一蒸發及與氯仿（2X10毫升）共同蒸發。使用乙醚濕磨接著 濾及脫水’獲得標題化合物（380毫克，92%)，呈,喊色粉 貫施例4 · 5二(3-甲氧某丙醯基）胺某1 3
DIPEA (180微升，1 05毫莫耳）、HOBT (68毫克，0 5毫 新，-1H-茹-2-基丨二LE·吲哚-2-勒gj脖 莫耳 3-甲氧基丙酸（46微升，05毫莫耳）及EDAC(120毫克，0 63毫 莫耳）添加至 ^^-[(11^，21^)-1-胺基-2,3-二氮-11-1-雖-2-基]-5-氯-11·!- -76- 200304817 (71) 發明說明續頁 啕哚-2-羧醯胺（方法5，220毫克，0 5毫莫耳）於無水DCM (7 毫升）之懸浮液。反應於周圍溫度攪拌約16小時。於減壓下 蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 〇毫升），以水（2 X 10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下蒸 發去除揮發物，殘餘物經濕磨（DCM)，藉過滤收集，以己燒 (2 X 5毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（84毫克，41%)，呈 褐色固體。 lH NMR 2 38 (m? 2H)5 2 88 (dd? 1H)? 3 19 (s? 3H)? 3 26 (obs, 1H)? 3 55 (m，2H)，4 61 (m，1H)5 5 51 (t，1H)，7 17 (m，5H)，7 44 (d5 1H)5 7 70 (s， 1H)，8 36 (d，1H)，8.84 (d，1H)，11.73 (s5 1H) ; MS m/z 413，415。 下列實施例係使用N-[(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-，哚-2-羧醯胺（方法5)及適當商業可得羧酸，經 由類似實施例4之方法製備。 貫施{列5 · N_「（ 1R，2R)_ 1 _(乙酉显基月安基）-2,3-二氣-1H -印_2_基1-5-氯-1H-W哚-2-羧醯胺 實施例6 : 5-氯第三丁氧羰基胺基乙醯胺 基二氫-1H-莽-2-基卜1H-W哚-2-羧醯胺 實施例7 : N-((lR，2RVM「3-(第三丁氣羰基胺基）-4-酮基戊醯 基1胺基丨-2,3-二氫-1H-莽-2-基）-5-氣哚-2-羧醯胺 實施例8 : N-{(lR，2R)-l-「（2-胺基甲醯基乙醯基）胺基1-2,3_二 氫-1H-蘇-2-基丨-5-氯⑼哚-2-羧醯胺 貫施{列 9 . N-{(1R,2R)_1_「（2 -巍基乙 8S 基）月妥基 1_2,3_二虱-1H_ ^-p _2_基} - 5-氯叫| p朵_2_複月安 實施例10 · 5-氯-N-HlR，2RVl-「（羥基乙醯基）胺基1-2,3-二氫 -77 - 200304817 (72) 發明說明續頁 -1 Η-印-2-基丨-1 Η-p5| 口果-2-複驗月安 貫施例11 2 -鼠-N-(〇R，2R)-l-{「3-j^基-2-(經基甲基）丙醒基 胺基丨-2,3-二氫-1H-莽-2-基）-1Η-4卜朵-2-幾醯:胺
實例 R NMR M/z 5 Me (DMSO-d6) 1 88 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 3 23 (obs m? 1H), 4 59 (m, 1H), 5 48 (t, 1H), 7 18 (m, 5H), 7 43 (d, 1H), 7 70 (s, 1H), 8 35 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 11 74 (s, 1H) 368, 370 6 CH2NHB0C 505, 507 (M+Na)+ 7 NHBoc 人广 562, 564 (M+Na)+ 8 CH2C(0)NH2 (DMSO-d6) 2.89 (dd, 1H), 3 08 (m, 2H), 3 26 (m, 1H), 4 60 (m, 1H), 5 51 (m, 1H), 6 98 (s, 1H), 7 21 (m, 6H), 7 38 (s, 1H), 7 44 (d, 1H), 7 7 (d, 1H), 8 52 (d, 1H), 8 87 (d, 1H), 1174 (s, 1H) 411,413 9 CH2C02H (DMSO-d6) 2 88 (dd, 1H), 3 19 (m, 2H), 3 26 (m, 1H), 4 6 (m, 1H), 5 51 (m, 1H), 7 17 (m, 6H), 7 43 (d, 1H), 7 7 (d, 1H), 8 58 (d, 1H), 8 86 (d, 1H), 11 74 (s, 1H) 412,414 10 ch2〇h (DMSO-d6) 2 89 (dd, 1H), 3 25 (m, 1H), 3 89 (m, 2H)，4 76 (m, 1H)，5 39 (m，1H), 5 54 (m, 1H)，7 17 (m，6H), 7 43 (d，1H)，7 69 (d，1H)，8 13 (d，1H)， 8 84(d，1H)，1173(s，1H) -78- 200304817 (73) 發明說明續頁 11 .OH (DMSO-d6) 2 85 (dd，1H)，3 22 (dd，1H)，3 45 (m， 433, 435 .Ί0Η 1H), 3 57 (m, 4H), 4 51 (m, 3H), 5 48 (m, 1H), 7 0 (s, 1H), 7 18 (m, 5H), 8 25 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 11 80 (s, 1H) (M-H)' 复_施倒,.12 ·_(,...1R，2R) -1-f ((3R)-3-胺基-3-胺基甲醯；基丙 g盘基） 胺-....基..1-2,3-二氫-ΙΗ-莽-2_基}-5-氯4丨嗓-2-栽驢胺
N-((lR，2R)-l-{[3-(第三丁氧羰基胺基）-4_酮基戊醯基]胺 基}-2,3-一氫-1H-4 -2-基）-5-氯-1H-W哚-2邊醯胺（實施例7 ; 276¾克，0 51¾莫耳）溶解於TF a 〇毫升），於周圍溫度攪拌 1小時。於減壓下去除揮發物，粗產物與氯仿（3 χ 5毫升）共 沸蒸餾，濕磨（乙醚），過濾及脫水，獲得標題化合物之三 氟乙S父鹽（242¾克’ 86%)，呈黃色固體。 lH NMR 2 75 (m? 2H)? 2 95 (dd? 1H)? 3 25 (dd? 1H)? 4 04 (br s? 1H)? 4 64 (m，1H)，d )3 (t，1H)，7 19 (m，6H)5 7 44 (d, 1H)5 7 54 (s5 1H)， 7 73 (d5 2H)，8.06 (br，3H)，8 73 (d5 1H)，8 90 (d, 1H)，11 75 (s，1H); MS m/z 440，442 o 旅例L3—· 基乙醯基）胺基卜2，夂二象 -2-基}-5-^ ^ -2-¾ ^
-79- 200304817 (74) 發明說明續頁 5-氯以-[(111，211)-1-(第三丁氧羰基胺基乙醯胺基）-2,3-二氫 -1H-莽-2-基]-1H-H卜朵-2-羧醯胺（實施例6 ; 330毫克，0 75毫莫 耳）溶解於DCM (10毫升），加入TFA (0 5毫升），反應於周圍 溫度攪拌8小時。於減壓下去除揮發物，粗產物與氯仿（3 X 5 毫升）共沸蒸餾，濕磨（乙醚）過濾及脫水，獲得標題化合物 之三氟乙酸鹽（264毫克，71%)，呈黃色固體。 lH NMR 2 94 (dd? 1H), 3 27 (dd, 1H)? 3 62 (dd? 2H)? 4 65 (m? 1H)? 5 56 (t，1H)，7 20 (m，6H)5 7 39 (d，1H)，7 70 (s，1H), 8 89 (m, 2H)， 11 76 (s，1H) ; MS m/z 383，385。 實施例14 . 5-氯-NjnS,2S)-l-「（甲基磺醯基）胺基卜2,3-二氫 -1H-莽-2-基IIH-W哚-2-羧醯胺
使用（lS，2S)-l-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基-甲 烷磺酸酯（參考方法4a)及5-氯丨哚-2-羧醯胺，以類似實施例 2之方法製備。 (H NMR 2 86 (m，1H)，2 99 (s，3H)，3 24 (m，1H)，4 6 (m, 1H)，4 99 (m，1H)5 7 09-7 37 (m，6H)，7 42 (d，1H)，7 71 (d，1H)，7 89 (d5 1H)， 8 9 (d，1H)，11 8 (s，1H) ; MS m/z (M-Η)· 402，404。 實施例15 5-氣-N-丨1·「（羥基乙醯基）胺基1-2,3-二氫-1H-茚-2_ I } -1 Η-^ -2H 月矣 -80- 200304817 (75) 發明說明續頁
5-氯[(碘乙醯基）胺基]-2,3-二氫_1Ηϋ基；MH-W 哚-2-羧醯胺（方法60亳克，〇12亳莫耳）及碳酸鈉（ι〇〇毫 克）溶解於1: 1二呵烷：水（5毫升），及加熱至回流歷2〇小時。 反應經冷卻，加水（10毫升），過濾，濾餅以水（3 χ1亳升）洗 滌及脫水，獲得標題化合物（40毫克，85%)，呈白色粉末。 咕 NMR 2 9 (加，1H)，3.25 (m，1H)，3 87 (m，2H)，4 77 加，即，5 4 (m，1H)，5 55 ㈣即，7 15 (m，6H)，7 42 ⑷ 1H)，7 68 (s，即，8 15 (d5 1H)，8 85 (山1H)，11 74 (s，1H) ; MS m/z 384，386。 實施例16-20係藉下述方法製備： 5_氯則卜[(氯乙酿基）胺基]_2,3_二氫.々_2_基m 嗓-™(方法7’ 毫克，〇5毫莫耳），三乙基胺（418微 t ’3〇毫莫耳）及對應胺（1〇亳莫耳）溶解於™(5毫升），於 Θ圍 >服度擴;摔2 4小時。加入『妒 r?vln. ^ 入乙鉍乙酯（2〇毫升），混合物以水 (2X10^升）、鹽水（1〇毫升）洗滌， 去除揮發物，獲得標題化合物。…)，於減壓下 甲請甚- 笨某甲請 二氫-111:茨^基 一…一 200304817 (76) 發明說明續頁 實施例19 5-氯-N-((1R，2R)-M「（3-羥基吡咯啶-1-基）乙醯基1 胺基}-2,3-二氪-1H-莽-2-基哚-2-羧醯胺 實施例20 · N-「（lR，2RVl-({「貳（2-羥基乙基）胺基1乙醯基}胺 基）_2,3_二 印 一 2_ 基_1Η!_ 口弓 1 口果 _2_岁隻 ΒΜ 月安
VW0HN:
實施例21及22係經由下述方法製備： 外消旋-Ν-[1-胺基-2,3-二氫-1Η-茚-2-基]-5-氯-1Η-Μ丨哚-2-羧 酸三氟乙酸鹽（方法4 ; 440毫克，1 0毫莫耳），對應羧酸（1 0 毫莫耳）、01卩£八（350微升，20毫莫耳）及1"1〇]3丁（135毫克，10 毫莫耳）溶解於DCM (10毫升）及攪拌5分鐘。加入EDCI (240 毫克，1 25毫莫耳），混合物於周圍溫度攪拌24小時，於減 壓下蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於乙酸乙酯（25毫升），以 -82 - 200304817 (ηη\ 發明說明、纟買頁 水（2 X 10毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），於減壓 下藉蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於DCM (20毫升）及TFA (2 毫升），於周圍溫度攪拌4小時，蒸發及與氯仿（2 X 10毫升） 於減壓下共同蒸發及脫水，獲得標題化合物，呈泡沫體。 貫施例21 Ν _ { 1 _「（月安基乙酉盛基）月安基二氣-1Η -印-2 -基}-5-氯-1Η-叫1 ρ朵-2-#堯酉j月安
實施例22 : N-丨胺基-3-羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫 -1H-雖-2-基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺
實例 R M/z 21 ^1^nh2 383,385 22 〇°Υ〇Η aJXNH2 441，443 N-[(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-辟-2-基]-5-氯-1H-W 哚-2-羧 醯胺三氟乙酸鹽（方法5，2.2克，5 0毫莫耳）及三乙基胺（2 1 毫升，15 0毫莫耳）溶解於5°C無水THF (30毫升），加入氯甲 基磺醯氯（820毫克，5 5毫莫耳）於無水THF (5毫升），讓反應
實施例23 : 5-氣「（氯甲基）磺醯基1胺基丨-2,3-二氫_1H-茚-2-基哚-2-羧醯胺
-83 - 200304817 (78) 發明說明續頁 溫熱至周圍溫度歷2小時。於減壓下蒸發去除揮發物，殘餘 物溶解於乙酸乙酯（75毫升），以水（2X25毫升）、鹽水（25毫 升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下去除揮發物，獲得標題 化合物（2 16克，98%)，呈淺黃色粉末。 [Η NMR 2 84 (dd? 1H)? 3 28 (m5 1H)? 4 59 (m? 1H)? 5 02 (m, 3H)? 7 26 (m5 7H)，7 71 (s，1H)，8 53 (d5 1H)，8 82 (d，1H)，11 79 (s，1H)，MS m/z 438 3/440 3 ° 實施例24 5-氯-N-(M「（三氟甲基）磺醯基1胺基丨-2,3-二氫 - 1H-益-2-基哚-2-羧醯胺 〇、、//0
外消旋胺基-2,3-二氫-1H-節-2-基）-5-氯-1H-M丨哚-2-羧 醯胺（方法4 ; 440毫克，1 0毫莫耳）於5°C懸浮於DCM (6毫 升）。加入三乙基胺（420微升，3 0毫莫耳）及三氟甲烷磺酐 (200微升，1 2毫莫耳），反應於周圍溫度攪拌2小時。加入乙 酸乙酯（25毫升），混合物使用飽和碳酸氫鈉（5毫升）、水（2 X 5毫升）、鹽水（10毫升）洗ί條，脫水（硫酸鍰），於減壓下藉 蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（400毫克，87%)，呈灰白 色粉末。 1h NMR 3 0 (dd，1Η)，3 3 (m，1Η)，4 85 (m，1Η)，5 55 (m，1Η)，7 12 (m，2H)，7 18 (dd，1H)，7 28 (m，3H)，7 43 (d，1H)，7 71 (d，1H)，8 91 (d5 1H)，9 96 (d，1H)，11 77 (s，1H) ; MS m/z 558，460。 實施例25 :外消旋-5-氯-N-丨1-「（氰基甲基）胺基1-2,3-二氫-1H- -84 - 200304817
發明說明續頁 N_[l-胺基-2,3-二氫-1H-茚_2_基]-5-氯-1H-W哚-2-羧醯胺三 氟乙酸鹽（方法4 ; 220毫克，0·5毫莫耳）、DIPEA (260微升， 1 5毫莫耳）及溴乙腈（37微升’ 0 55亳莫耳）於乙腈（5毫升）於 馨 微波爐加熱至18〇°C歷1分鐘。加入乙酸乙酯（30毫升），混合 物以水（2X 1〇毫升）、鹽水（10毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及蒸 發。殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：己烷1 :丨）純化，獲得 才;fr超化合物（11 〇毫克，6 0 %) ’王白色泡沐體。 lH NMR 2 93 (dd? 1H)? 3 17 (m? 1H)? 3 23 (dd? 1H)? 3 80 (m? 2H)? 4 30 (m，1H)，4 48 (m，1H)，7 21 (m，5H)，7 35 (m5 1H)，7 43 (d，1H)，7 68 (d，1H)，8.8 (d5 1H)，11 77 (s，1H) ; MS m/z 365，367。 ϋ....趾26—^1-氯，-((1!1.210-1-『（111-四唑-5-基甲基）胺基 ;_羞二1¥-!1^基哚-2-卷醯胺
5-氯[(氰基甲基）胺基]-2,3-二氫_1Η-茚-2-基弓丨 嘴-2-幾醯胺（實施例25，ι82毫克，〇 5毫莫耳），疊氮化鈉（195 毫克’ 30亳莫耳）及氯化銨（163毫克，3〇5毫莫耳）於DMA (5 -85 - 200304817 發明說明續頁 (80) 毫升）於微波爐於180 °C加熱1分鐘。加入乙酸乙酯（50毫 升），混合物以水（6 X 10毫升）、鹽水（25毫升）洗滌，脫水（硫 酸鎂）及於減壓下藉蒸發去除揮發物。期望成分藉製備性 HPLC (乙腈·水）分離，獲得標題化合物（35毫克，14%)，呈 灰橙色粉末。 [H NMR 2 9 (dd5 1H)? 3 42 (dd? 1H)? 4 25 (m? 2H)? 4 47 (m? 1H)? 4 69 (m, 1H)，7 16 (m, 2H)，7 27 (m，3H)，7 42 (d，1H)，7 49 (m，1H)，7 68 (d，1H) ; MS m/z (M-H)- 407，409。 實施例27 ·· N-丨（1R，2RVM(2-胺基-2-酮基乙基）胺基1-2,3-二氫 -1H-芬-2_基}-5-氯-1H-W 嗓-2-# 醯胺
以類似實施例25之方式，使用N-[(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫 -1H-莽-2-基]-5-氯-1Η-Θ丨哚-2-羧醯胺三氟乙酸鹽（方法5)作為 胺、以及使用2-溴乙醯胺作為親電子基團製備。 lH NMR 2 71 (s? 1H)? 2 83 (dd? 1H)? 3 26 (m? 3H)? 4 25 (m? 1H)? 4 47 (m, 1H)，7 03 (s，1H)，7 19 (m，5H)，7 29 (s5 1H)，7 3 8 (s，1H)，7 43 (d， 1H)，7 68 (d，1H), 8 75 (d，1H)，11 75 (s，1H) ; MS m/z (M-H)_ 382， 384。 實施例28 1「（111，21〇-1-(羧基甲基胺基）-2,3-二氫-111-芬-2- 基1-5-氯⑼哚-2-羧醯胺 -86- 200304817
發明說明續頁 1((1尺，211)-2-{[(5-氯_111-，哚-2-基）羰基]胺基}-2,3-二氫 -1H-莽-1-基）甘胺酸第三丁酯（方法8，230毫克，0 52毫莫耳） 溶解於DCM ( 10毫升）。加入TFA (1毫升），反應於周圍溫度 攪拌3小時。於減壓下蒸發，於氯仿（2 X 10毫升）共同蒸發， 由乙酸乙酯結晶獲得標題化合物（85毫克，36%)，呈粉末。 咕 NMR 2 93 (dd，1H)，3 41 (dd，1H)，3.69 (m，2H)，4 55 (m, 1H)，4 66 (m，1H)，7 13 (s5 1H)，7.31 (m，4H)，7 5 (d，1H)，8 64 (d5 1H)，12 43 (s， 1H) ; MS m/z (M-H)- 382，384。 實施例29 : N-{(1S,2SM-「乙醯基（2-嘧吩基甲墓）胺基1-2,3-二 氫-1H-茚-2-基丨-5-氣-1H-吲哚-2-羧醯胺
2-4吩羧醛（80微升，08毫莫耳）及乙酸鉀（90毫克，09毫 莫耳）添加至N-〖（1S，2S)-1_胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯 -1H-W哚-2-羧醯月矣（方法5b，400毫克，0 9毫莫耳）於甲醇（10 毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌約5分鐘，然後加入大 孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙銨（540毫克，0 9毫莫耳）， 反應又於周圍溫度攪拌3小時。然後反應經過濾，於減壓去 除揮發物獲得N-{(lS,2S)-l-[(2〃塞吩基甲基）胺基]-2,3-二氫 -87- 200304817 (82) 發明說明續頁 -111-莽-2-基}-5-氯-111-叫丨1?朵-2-叛0§胺，其以粗產物形式用於 次一階段。
DIPEA (90微升，0 5毫莫耳）及乙醯氯（40微升，0 5毫莫耳）添 加至N](lS，2S)-l-[(2-嘧吩基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-吲哚-2-羧醯胺（210毫克，0 5毫莫耳）於無水THF (7毫升）之溶液。反應於周圍溫度約攪拌3小時。於減壓下蒸 發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙醋（5毫升），以水（2 X 5 毫升）、鹽水（10毫升）洗條及脫水（硫酸鎂）。於減壓下蒸發 去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（SCX-2，甲醇：乙酸乙 酯1 · 10)純化獲得標題化合物（100毫克，43%)，呈白色固體。 ]H NMR 2 45 (s? 3H)? 2.90 (dd? 1H)? 3 35 (dd? 1H)? 4 35 (d? 1H)? 4 50 (m5 1H)，4 90 (m，2H)5 7 5 (m5 1H)，8 80 (d，1H)，11 80 (s5 1H) ; MS m/z 464 〇
下列實施例係藉實施例29之方法使用N-{(1S，2S)-1-胺基 -2,3-二氫-1H-印-2-基}-5-氯-1H-4丨哚-2-羧醯胺（方法5b)及適 當商業上可得之醛製備： 實施例30 : N-{(1S，2S)-1-「N-乙醯基-N-(#基甲基）胺基1-2,3-二氫-1H-莽-2-基丨-5-氯⑼哚-2-羧醯胺 實施例31 : N-「（1S，2S)-1_{N-乙醯基-N-「2-(乙氣羰基）環丙-1-基甲基1胺基12,3-二氫-1H-葬-2-基1-5-氣⑼哚-2-羧醯胺
-88- (83)200304817 發明說明續頁 實例 R NMR M/z 30 人Η (DMSO-d6) 2 45 (s, 3H), 2 95 (dd, 1H), 3 15 (dd, 1H), 3 30 (s, 2H), 4 60 (m, 1H), 5 45 (t, 1H), 7 15 (m, 5H)，7 40 (d，1H)，7 7 (s，1H)，8 35 (s，1H)，8 85 (d， 1H), 1175 (brs, 1H) 424 (M-H) 31 0 (DMS〇-d6) 1.11 (t，3H)，2 44 (s，3H)，2 95 (dd，1H)， 3 05 (m, 2H), 3 36 (m, 5H), 3 94 (m, 2H), 4 85 (br m, 1H), 5 45 (br m, 1H), 7 15 (m, 5H), 7 42 (d, 1H), 7 69 (s, 1H), 8 35 (s, 1H), 8 86 (d, 1H), 11 80 (br s, 1H) 494 實施例，32 : N-{(1R，2R)_HN-乙醯基1 甲甚）基 1_2,3 士—節-2-基卜5-氯啕嗓-2-幾酿胺
OH
TFA (5毫升）添加至[乙醯基（（1R，2R)_2_{[(5_ 氯]Η_ρί| 嗦·2_ 基）羰基]胺基卜2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基]乙酸二甲基乙 酯（方法9，13 8毫克，0 3毫莫耳）於DCM (10毫升）之溶液，反 應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下蒸發去除揮發物，赛得 標題化合物（100毫克，83%)，呈白色固體。
咕 NMR 2 42 (s，3H), 2 97 (dd，1H)，3 20 (ss5 1H)，3 90 (m，2H) 4 6〇 (m，1H)，5 45 (d，1H)，7.25 (m，8H)，8 80 (d，1H)，11 73 (s，1H) · MS m/z 426 o 實施例33 ·· NjJlRJRVl-f貳甲基）胺基氨·茚 -2-基丨-5-氣钊嗓-2-卷醯胺 -89- 200304817
發明說明續頁 丁？八（5毫升）添加至[((111,211)-2-{[(5-氯-1}1-^哚-2-基）羰基] 胺基}_2,3_二鼠-1H-印-1-基）胺基]二乙fe 1，1-二甲基乙@旨（方 法10，280毫克，0 5毫莫耳）於DCM (10毫升）之溶液，反應於 周圍溫度攪拌1小時。於減壓下蒸發去除揮發物，獲得標題 化合物（150毫克，68%)，呈白色固體。 NMR 2 85 (dd? 1H)? 3 63 (m? 4H)? 3 71 (dd? 1H)? 4 30 (m, 1H)? 4 51 (d，1H)，7 30 (m，7H)，7 60 (s，1H)，8.67 (s，1H)，10 22 (s，1H); MS m/z 442 ， 309 ° 實施例34 : N-{(1R，2RV1-「乙醯基（2-胺基-2-酮基乙基）胺 基 1_2,3_二氣-1H-印 _2_基 口呆 _2-致酉篮月安
乙醯氯（20微升，0 32毫莫耳）添加至N-{(lR，2R)-l-[(2-胺基 -2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H-葬-2-基}-5_氯-1H-W哚-2-羧 醯胺（實施例27，122毫克，0 32毫莫耳）於TFIF (10毫升）之溶 液。反應於周圍溫度攪拌1小時。於減壓下藉蒸發去除揮發 物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（5 0毫升），以水（2 X 10毫升）、鹽 水（1 〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下蒸發去除揮發 -90- 200304817 發明說明續頁 (85) 物，獲得標題化合物（40毫克，29%)呈白色固體。 lH NMR 2 49 (s? 3H)? 2 98 (dd, 1H)? 3 20 (dd? 3H)? 3 29 (brs, 2H)? 4 05 (m，2H)，4 45 (m，1H)，5 70 (d，1H)，7 28 (m, 8H)，8 80 (d，1H)， 11 78 (s5 1H) ; MS m/z 447 (M+NH4)+ 309。 實施例35 · N-H1R，2R)-1-「N_(2-乙醯氣基乙醯基）羧基甲 基）月妄1基1_2,3_二童匕_1H_印-2-基}-5_氯口呆_2_複酉盛胺
-1H-W哚-2-基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H-雖-1-基）胺基]乙酸 1,1-二曱基乙酯（方法11，200毫克，0 4毫莫耳）於DCM (10毫 升）之溶液，反應於周圍溫度攪拌2小時。於減壓下蒸發去 除揮發物，獲得標題化合物（130毫克，99%)，呈白色固體。
NMR 2 49 (s? 3H), 3 14 (dd? 1H)? 3 26 (dd, 1H), 3 94 (d? 1H)? 4 28 (d，1H)，4.80 (m5 3H)，5 98 (d，1H)，7 20 (m，6H)，7 45 (d5 1H)5 7 65 (s， 1H)，8 71 (brd，1H)，11 52 (s，1H) ; MS m/z 484。 實施例36:5-氣~^-「（1匕211)-1-(2,5-二酮基嗎啉-4-基）-2,3-二氫 -1H-芬-2-基丨哚-2-羧醯胺 〇
-91 - 200304817 (86) 發明說明續頁
碳酸鉀（20毫克）及甲醇（1毫升）添加至N-{(lR,2R)-l-[N-(2-乙 醯氧基 乙醯基 ）-N-(羧基 甲基）胺基]-2,3-二氫 -1H-茚 -2-基}-5-氯啕哚-2-羧醯胺（實施例35，184毫克，0 38毫莫耳）於 THF (5亳升）之溶液，反應於周圍溫度攪拌24小時。於減壓 下蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於水，酸化至pH 2 0，然後 萃取入乙酸乙酯（3 X 10毫升）。於減壓下蒸發去除揮發物， 殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己烷1 ·· 4)純化，獲得標 題化合物（50毫克，31%)，呈白色固體。 NMR 3 07 (dd? 1H)? 3 22 (dd5 1H)? 3 94 (d? 1H)? 4 27 (d, 1H)? 4 82 (m，3H)，5 96 (d，1H)，7 18 (m，6H)，7 42 (d，1H)，7 71 (s，1H), 8 90 (d， 1H)，11 77 (s，1H) ; MS m/z (M-H)- 422。 實施例 37 : 5-氯-N-((lR，2R)-l-{「（2R)-2,3-二羥基丙基 1 胺 基卜2,3-二氫-1H-芬-2-基）-1Η-Μ丨哚-2-羧醯胺
2,3-〇-(S)-亞異丙基-L-甘醛（98毫克，0 75毫莫耳）及乙酸鉀 (75毫克，0 75毫莫耳）添加至N-{(1R，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯-ΙΗ-口引哚-2-羧醯胺（方法5，328毫克，0 75毫莫 耳）於甲醛（10毫升）之溶液。反應於周圍溫度攪拌約5分鐘， 然後加入大孔甲基聚苯乙晞氰基硼氫化三乙銨（ 352毫克， 〇 9毫莫耳），反應於周圍溫度又攪拌5小時。然後反應經過 濾，於減壓下蒸發去除揮發物獲得5-氯-N-[(1R,2R)-1- -92- 200304817 發明說明續頁 ({[(4R)-2,3-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基}胺基）-2,3-二氫 -1H-節-2-基]-1H-4丨哚-2-羧醯胺，其以粗產物形式用於次一 階段。 TFA (3毫升）添力π 至 5-氯-N-[(lR，2R)-l-({[(4R)-2,3-二甲基 -1，3-二氧戊環-4-基]甲基}胺基）-2,3-二氫-1H-雖-2-基]-1H-口弓1 哚-2-羧醯胺（100毫克，0 23毫莫耳）於DCM(10毫升）之溶液， 反應於周圍溫度攪拌24小時。於減壓下蒸發去除揮發物， 獲得標題化合物（90毫克，100%)，呈白色固體。 [H NMR 2 94 (dd，1H)，3 15 (m, 2H)，3 38 (m, 1H)，3 53 (q，1H)，4 35 (m, 3H)，4.77 (br s，1H)，4.96 (br s，1H)，6 80 (s，1H)，7 30 (m，7H)， 7.50 (s5 1H)，10.01 (s5 1H) ; MS m/z 400。 方法1 ·· ( + /-)-反-2-胺基四氫茚-1-醇
亞硝酸異戊酯（15毫升，108毫莫耳）於45°C添加至四氫茚 -1,2-二酮（12克，90毫莫耳）於甲醇（380毫升）之溶液，接著以 5分鐘時間逐滴加入濃鹽酸（12毫升）。反應混合物於室溫攪 拌3小時。加入過量亞硝酸異戊g旨（1毫升）及濃鹽酸（1毫 升），懸浮液又攪拌1 5分鐘。冷卻至室溫時形成白色沉澱。 沉澱經過濾出，以冷甲醇（40毫升）接著以乙醚（40毫升）洗 滌，獲得四氫茚-1，2-二酮-2-肟（6 2克，43%)，呈白色固體。 1h NMR 3 80 (s，2H)，7 43 (t，1H)，7 60 (d，1H)，7 70 (t，2H); m/z 162。 四氫茚-1，2-二酮-2-肟（6 2克，39毫莫耳）於乙醇（470毫升） -93 - 200304817 _ 發明說明續頁 (88) - 及4M鹽酸/二吟烷（36毫扑）& 混合物經西萊特（celite)過遽 下濃縮獲得10克灰白色国體 溶液於室溫及40 psi氫化。反應 ，以乙醇（3 0毫升）洗丨條’於減壓 ，由乙醇再結晶獲得標題化合 物（5克，86%)，呈白色固體。 , /JH 1ΗΠ 3 73 (q，1H)，5 12 (t，1H), 6 04
巾 NMR 2 80 (dd，1H)，3·25 (dd，mj， W (d，1H), 7 2 (m5 4H)，8 60 (s，2H)。 方法2 N-「（lR,2IO-2·胺某^，3_二益二 〇c5..，nh2 (1R，2S)-1-胺基基四氫茚（3.0克，20毫莫耳）於l〇°C溶解 於無水THF (40亳升）及三乙基胺（8 4毫升，60 0亳莫耳）。加 入甲燒橫Si氯（5 〇克，44 0毫莫耳）溶解於THF (10亳升），添 加速率為内溫維持低於丨5。〇。反應後，混合物於室溫攪拌 20小時然後蒸發。殘餘物内加入乙酸乙酯（1〇〇亳升），混合 物以飽和水性碳酸氫鈉洗務，然後以水洗）條。有機溶液以 硫酸鎂脫水及蒸發，獲得（1R，2S)-1-甲烷磺醯k基甲基磺醯 氧基四氫茚（5 7克，93%)，呈灰黃色固體。 NMR 3 25 (m，2H)，3 10 (s，3H)，3 20 (s，3H)，5 15 (m，1H)，5 35 (m，1H)，7.3 (m，4H)，7 90 (m，1H) ; m/z 304 2。 (1R，2S)-1-甲燒磺醯k基甲基磺醯氧基四氫茚（2 0克，6 56 愛莫耳）溶解於無水二甲基乙醯胺（2〇毫升）。加入疊氮化鈉 U 7克’ 26 2¾莫耳），混合物加熱至9〇。〇歷丨小時。反應經 -94- 200304817 (89) 务明％明續頁 冷卻，以乙酸乙酯（1 〇〇毫升）稀釋，以水（6 X 50毫升）洗；條， 以硫酸鍰脫水及過濾。加入丨〇%鈀/活性碳，混合物於氣氣 氣氛下攪拌3小時。經西莱特過滤，接著蒸發獲得標題化合 物（1 25克，83%)，呈灰綠色固體。 巾 NMR 1 70 (寬 s，2H)，2 72 (dd，1H)，3 20 (s，3H), 3 25 (dd，1H) 4 55 (m，1H)，4 70 (m，1H)，7.20 (m，4H) ; m/z 227 4。 方法3 5-氣-(N-{ 1 -「N-(1，1 -一甲基乙_氧基）基胺基1四氮印基 > 胺 基甲醯基V弓丨哚
5-氯哚-2-羧酸（5.0克，25.6毫莫耳）、（ + /-)-反-2-胺基 -1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚（63克，25 6毫莫 耳）、DIPEA (4.5毫升，25 6毫莫耳）及HOBT (3 5克，25 6毫莫 耳）於DCM (100毫升）於室溫攪拌2分鐘。加入EDCI (6 1克，32 0 毫莫耳），混合物於室溫攪拌20小時。混合物以乙酸乙酯（250 亳升）稀釋，以水及鹽水洗滌。以硫酸鎂脫水，接著蒸發獲 得粗產物，粗產物藉矽膠層析術使用己烷：乙酸乙酯純化， 獲得標題化合物（9 1克，83%)，呈灰桃色泡沫體。 H NMR 2.85 (dd，1H)，3.20 (dd5 1H)，4.50 (m，1H)，5 10 (m，1H)，7 15 (m，6H)，7 35 (d，1H)，7 45 (d，ih), 7.70 (s，1H)，8.80 (d，1H)，11 78 (寬 s，1I-I)。 方法4 -95 - (90) 200304817 發明說明續頁
|g_ 5-氯二甲基乙氧基）羰基胺基]四氫茚_2_基} 月女基甲I基）：丨木（方法3; 5 〇克，u 74亳莫耳）溶解於(5〇 毛升）加入一氟乙酞（1〇耄升），混合物於室溫攪拌％小時。 &物、、工分毛然後以氯仿（2 X 50毫升）共同蒸發，使用乙 酸濕磨，獲得標題化合物三氟乙酸鹽（5 〇克，96%)，呈嗶嘰 色粉末。 H NMR 3 04 (dd5 1H)，3 40 (dd5 1H)，4.80 (m，2H)，7 15 (m, 2H)，7 30 (m，3H)，7 55 (d，1H)，7 60 (d，1H)，7 75 (d，1H)，8 60 (寬 s，3H)，9 00 (d，1H)，11 82 (寬 s，ih)。 方法4a _.甲fe石夤驢胺 N-「（lS，2S)-2-月安某-2.3- ο ρ \、s ΗΝ〆、 Η
此種化合物係根據方法2之製程，始於（ls，2R)小胺基冬經基 四氫茚，獲得中間物（1S，2R)|[(甲基磺醯基）胺基卜2,3_二氫 -1H-印-2-基甲：)：完績酸酷· H NMR 3 1 (s，3H)，3 23 (s，3H)，3 〇7-3 33 (m，2H)，5 13 (s，1H)，5 37 (m，1Η)，7』（m，4Η)，7 95 (s，1Η) ; MS m/z (Μ-Η)· 304。 -96 - 200304817 發明說明續頁 以及然後獲得所需終產物： 1h NMR 1 96 (s，2H)，2 56 (m，1H)，3 01 (m, 1H)，3 14 (s5 3H)，3 32 (m，1H)，4 36 (d，1H)，7 1漏7.3 (m，4H)，7.56 (s，1H) ; MS m/z 227。 方法5 !^-「（1!1，21〇-1-胺基-2,3-二氫-111-蘇-2-基1-5-氯-1：»-巧哚-2-羧醯
((lR，2R)-2-{[(5-氯-1H-W 哚-2-基）羰基]胺基卜2,3-二氫-1H-茚 -1-基）胺基甲醯基第三丁酯（方法5a; 1 0克，2 35毫莫耳）溶解 於DCM (10毫升），力π入TFA (2毫升），混合物約攪拌70小時。 於減壓下蒸發，接著於氯仿（2 X 10毫升）共同蒸發及脫水， 獲得標題化合物，呈三氟乙酸鹽（1.0克，100%)，呈灰褐色 非晶形粉末。
]H NMR 3 03 (dd5 1H)? 3 4 (dd5 1H)? 4 75 (m? 2H)? 7 17 (d5 1H)? 7.2 (d? 1H)，7 36 (m，3H)，7.46 (d，1H)，7.55 (m，1H)，7 72 (d，1H)，8.57 (s， 3H)，8 99 (d，1H) ; MS m/z 326，328。 方法5a ((lR,2R)_2-{f(5_ 氣-1H -叫 1 。果 _2_ 基）窥基 1 月安基）-2,3 -二氮-1H -印 月安I甲S盤1 丁酉旨
-97- 200304817 --------—-—1 (92) 發明說明續頁
1-—-------- -----J 5-氯啕哚-2-羧酸（391毫克，2毫莫耳）、[(ir，2R)_2-胺基_2,3-二氫-1H-莽-1-基]胺基甲酸第三丁酿（497亳克，2毫莫耳）、 DIPEA(350微升，2毫莫耳）及H〇BT(270亳克，2毫莫耳）溶解 於DCM (10毫升），擴:拌5分鐘，然後加入EDCI (479亳克，2 5 毫莫耳），反應攪拌3小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物， 加入乙酸乙酯（25毫升），有機溶液以水（2 X 1〇毫升）、鹽水（1〇 毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），於減壓下藉蒸發去除揮發物獲 得標題化合物（800毫克，94%)，呈灰褐色泡沫體。 4 NMR 1 47 (s，9H)，2 9 (dd5 1H)，3 27 (dd，1H)，4 7 (m, 1H)，5 25 (m5 1H)，7 24 (m，6H)，7 5 (m，2H)，7 79 (s，1H)，8 91 (d, 1H)，11.85 (s，1H) ; MS m/z 426，428。 方法5b ((.18,28)-2-{「（5-氯-11£1^!^：：2_基）羰基1胺某^2.3_二|[_1化益 -1-基）胺基甲醯基第
5-氯吲哚-2-羧酸（2 8克，14毫莫耳）、[(1心28卜2_胺基_2,3-一氫-1H-印-1-基]胺基甲酸第三丁酯㈠47克，14毫莫耳）、 01?£八（49耄升，28亳莫耳）及11〇]8丁（189克，14亳莫耳）溶解 於DCM (100毫升），攪拌5分鐘，然後加入EDCI (3 2克，ι6 7 耄莫耳）’反應攪拌3小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物， 加入乙fe乙酿（125亳升），有機溶液以水（2><5〇亳升）、鹽水 (50¾升）洗，條’脫水（硫酸鎂），於減壓下藉蒸發去除揮發物 -98- 200304817 (οι,Λ 發明說明續頁 獲得標題化合物（5.7克，93%)，呈灰褐色泡沫體。 lH NMR 1 47 (s? 9H)? 2 9 (dd? 1H)? 3.27 (dd, 1H)? 4 7 (m5 1H)? 5 25 (m，1H)，7 24 (m，6H)，7 5 (m，2H)，7 79 (s，1H)，8 91 (d，1H)，11 85 (s5 1H) ; MS m/z 426，428。 方法6 N_「（1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基 1-5-氯-1H-W 哚-2-羧醯 胺
((lS，2S)-2-{[(5-氯 _1Η-< 哚-2-基）羰基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基甲醯基第三丁酯（方法5b ; 5 7克，2 35毫莫耳） 溶解於DCM (70毫升），加入TFA (13毫升），混合物約攪拌20 小時。於減壓下蒸發，接著使用氯仿（2X50毫升）共同蒸發 及脫水，獲得標題化合物呈三氟乙酸鹽（5 5克，97%)，呈灰 褐色非晶形粉末。
lH NMR 3 03 (dd? 1H)? 3.4 (dd5 1H)? 4.75 (m? 2H)? 7 17 (d, 1H)? 7 2 (d? 1H)，7 36 (m, 3H)，7 46 (d, 1H)5 7 55 (m，1H)，7 72 (d，1H)，8 57 (s， 3H)，8 99 (d，1H) ; MS m/z 326，328。 方法7 外消旋-5-氯-氯乙醯基）胺基卜2,3-二氫-1H-茚-2-基}-1Η-钊哚-2-羧醯胺
Ck -99- 200304817 (QA\ 發明說明續頁 N-[l-胺基-2,3-二氫-1Η-茚-2-基]-5-氯-1H-W哚-2-羧醯胺三 氟乙酸鹽（128克，29 1毫莫耳）及三乙基胺（11.8克，1164毫 莫耳）於Ot：溶解於DCM (500毫升）。加入氯乙醯氯（6 6克，58 2 毫莫耳）於DCM (25毫升），讓反應溫熱至周圍溫度，攪拌1 小時，過濾，濾餅以DCM (3 X 50毫升）洗滌及脫水，獲得標 。 題化合物（9 0克，77%)，呈白色粉末。 lH NMR 2 9 (dd? 1H)? 3.26 (m? 1H), 4 11 (m? 2H)5 4 67 (m? 1H)? 5 5 (m，1H)，7 19 (m，6H)，7 43 (d，1H)，7 7 (d，1H)，8 75 (d，1H)，8 87 (d5 · 1H)，11 74 (s5 1H) ; MS m/z 402，404。 方法7a 5-氯-N-U-「（碘乙醯基）胺基卜2,3-二氫-1H-茚-2-基哚
5-氯-N-{ 1-[(氯乙醯基）胺基]_2,3_二氫-1H-茚-2-基}-1Η-吲 哚-2-羧醯胺（方法7 ; 2 0克，5 0毫莫耳）及碘化鉀（2 0克，12 0 毫莫耳）於丙酮（50毫升）回流加熱6小時，然後冷卻，於減壓 下蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於乙酸乙醋（50毫升），以1M 水性硫代硫酸鈉（2X25亳升）、水（25毫升）、鹽水（25毫升）洗 條，脫水（硫酸鎂），於減壓下蒸發去除揮發物，獲得標題 化合物（2 3克，92%)，呈灰黃色粉末。 lH NMR 2 87 (dd5 1H)，3 25 (m，1H)，3 69 (m，2H)，4 6 (m，1H)，5 45 (m5 1H)，7 2 (m，6H)，7 42 (d，1H)，7.7 (d，1H)，8 77 (d，1H)，8 87 (d， -100- (95)200304817 發明說明續頁 1H)，11 73 (s，1H) ; MS m/z 492，494。 方法8 -1H-啕哚-2-基）羰某 1 胺i卜2,3_二 <gf -上^^ ：lL_—I 卜二甲基乙酯
DIPEA (2 4¾升’丨4¾莫耳）及溴乙酸第三丁酯（61〇微升， 4 0¾莫耳）添加至N-{(1R，2R)小胺基_2,3-二氫-1H-茚-2-基}丄 氯-1H-吲哚-2-羧醯胺（方法5, 2克，4 6毫莫耳）於乙腈（5〇亳升） 之♦液。所得懸浮液於6〇艺約攪摔2小時。冷卻時，於減壓 下热發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（5 〇毫升），以水 (2 X 20毫升）及鹽水（50毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下 藉恶發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己 烷1: 1)純化，獲得標題化合物（6〇〇毫克，34%)，呈白色固 艘 〇 lH NMR 1 36 (s? 9H)5 2 95 (dd5 1H)5 3 30 (br s? 1H)? 3.38 (dd? iH)? 3.67 (br t，2H)，4 45 (br s，1H)，4 6〇 (m,㈤，7 15 (s，2H)，7 18 (d， 1H)，7 28 (s，2H)，7 48 (d5 2H)5 7 68 (s，1H), 8 82 (d, 1H)，11 8 (s， 1H) ; MS m/z 439。 方法9 呈二1H-莽-1-基.）胺基Ί乙酸M-二〜艺基乙醒一 -ιοί. 200304817
添加至 N-((lR，2R)-2-{[(5|1H4i_24)#uuM}_2,3_ 氫-1H-印小基）甘胺fe第二丁酯（方法8，2〇〇毫克，〇 5毫莫耳） 於THF (10毫升）之溶液。於周圍溫度約攪拌丨小時。於減壓 下热發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（5〇毫升），以水 (2 X 10亳升）及鹽水（10毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減壓下
藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己 fe 1 · 1)純化，獲得標題化合物（16 8毫克，7 6 % )，呈白色固 H NMR 1 34 (s, 9H)? 2 99 (dd? 1H)? 3 25 (dd? 1H)? 3 28 (s? 3H), 3 38 (q，2H)，4 67 (m，1H)，5 53 (d，1H)，7 50 (m，8H)，8 50 (d，1H), 11 75 (s，1H) ; MS m/z 504 (M+NH4)+ 426。 方法10 _[((1 R，2R) -2- { 盈t _ 1 Η- 4丨嗓-2-基）藏基 1 胺基卜2，3 二氛-1 H_ 芬 -1-基）腙某1二五酸1,1-二甲基乙酯
-102- 200304817
(97) DIPEA (2 4毫升，14耄莫耳）及溴乙酸第三丁酯（61〇微升 4 0毫莫耳）添加至則（1R，2R)小胺基~2,3-二氫-1H;基h 氯-ΙΗ-钥哚-2-羧醯胺（万法5, 2克，4 6亳莫耳）於乙腈（5〇亳 之溶液。所得懸浮液於60°C約攪拌2小時。冷宅升） 於减壓 下蒸發去除揮發物，殘餘物溶解於乙酸乙酯（50亳升），以/ UX20毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌及脫水（硫酸鎂）。於減厭7 藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙醋·: -曰·许己
烷1 · 1)純化，獲得標題化合物（300毫克，14%)，口 ’ 王白色固 體。 lH NMR 1 45 (s，9H)，1 50 (s5 9H)，2 85 (dd5 lH)，3 63 (m, 4Η)，3 71 (dd，1H)，4 30 (m，1H)，4 51 (d，1H)，7·30 (m，7H)，7 6〇 (s，ih)，8 〇 (s，1H)，10.22 (s，1H) ; MS m/z 554，309。 方法11 氧 .....-基 哚-2-甚 腹}-2,3-二—氮_ι1Η-節-1-基）胺基丄二甲基乙酿
乙醯氧基乙鉍（54¾克，〇 5毫莫耳）及DMTMM (13〇毫克， 〇5耄莫耳）添加至[((111，211)-2-{[(5-氯_11_1_啕哚冬基）羰基]胺 基}-2,3-二氫-1H-印小基）胺基]乙酸丨山二甲基乙酯（方法8， 200毫克，05毫莫耳）於THF(1〇亳升）之溶液。反應於周圍溫 度約攪拌18小時。於減壓下蒸發去除揮發物，殘餘物溶解 -103 - 200304817 (98) 發明說明續頁 於乙酸乙酯（id毫升），以水（2X5毫升）、鹽水（10毫升）洗滌及 脫水（硫酸鎂）。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化 合物（215亳克，80%)，呈白色固體。 ]Η NMR 1 40 (s, 9H), 2 50 (s? 3H)? 2.75 (m? 1H)? 3 36 (dd? 1H)? 3 69 (m，2H)，3 88 (d，2H)，4 72 (m，1H)，4 86 (brd，1H)，7 09 (s，1H)5 7 15 (dd，1H)，7 28 (m，4H)，7 45 (d，1H)，7 65 (s5 1H)，8 55 (s5 1H)，11 47 (s，1H) ; MS m/z 562。
-104-

Claims (1)

  1. 200304817 拾、申請專利範圍 1. 一種式（1)化合物： Y
    其中： A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; m為0、1或2 ; R1分別係選自鹵素、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲 醯基、N-CK4烷基胺基甲醯基、Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基甲醯 基、胺基磺醯基、N-Cu4烷基胺基磺醯基、Ν，Ν-((^_4烷基）2 胺基磺醯基、-SCOHCw烷基（其中b為0、1或2)、Ci_4烷基、 C2-4婦基、C2-4块基、Ci_4fe氧基、Ci_4^驗基、Ci_4fe驗基 氧基、#至基Ci_4^基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及 三氟甲氧基； 或當η為2時兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成4 至7員環，其選擇性含有1或2個分別選自Ο、S及N之雜原 子，及其選擇性地經1或2個甲基取代； R4分別係選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺基甲醯基、 CN4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CN4烷氧基以及Cm烷醯基； r為1或2，以及 當r為1時， 200304817 申請專利範圍續頁 〇
    當r為2 (因而形成一個六員環）時，該基團為碳（2)或碳（3) 之取代基； Y為-NR2R3或-OR3 ; R2及R3分別係選自氫、羥基、Cw烷氧基、CU4烷醯基、胺 基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰 基（C!^)烷基、雜環基、芳基、Cw烷基[選擇性地經1或2 個R8基取代]、-COR8、-SObR8 (其中b為0、1或2)以及 式B及B’基團 一 (CH2)t 〇
    〇 (B) Ou (〇H)V
    OH 其中y為0或1，t為0、1、2或3以及u為1或2 ;限制條件為 羥基非為毗鄭於環氧之環碳的取代基；或 其中NR2R3可形成選擇性地含有1、2或3個分別選自N、〇 及S之額外雜原子之4至7員飽和、部分飽和或未飽和環， 其中任一個-CH2-可選擇性地經-C( = 0)-置換，以及任一個 N或S原子可選擇性地經氧化而分別形成N-氧化物或SO 或S〇2基，以及其中該環選擇性地經一或二個分別選自鹵 素、氰基、CN4烷基、羥基、CV4烷氧基及烷基S(0)b-(其 200304817 申清專利範圍續頁 中b或0、1或2)之取代基取代； R8分別係選自氫、羥基、燒基、CM烯基、Cl-4燒氧 基、氰基C!_4燒基、胺基（Ci·4)彡元基[選擇性地於氮經1或2 個選自C^j：完基、經基、無基（Ci-4)燒基、二幾基（c^ 4)燒 基、-CC^C〗-4：)：完基、芳基及芳基（Cw)燒基之基團取代]、 鹵（Ci-4)烷基、二鹵（C卜4)烷基、三鹵（(^4)烷基、羥基（Cy 烷基、二羥基（Ci·4)烷基、C】·4烷氧基Cm烷氧基、cN4燒氧 基Ci_4^基、無基Ci_4奴氧基、5-及6-貝環狀縮酸及其一 _ 甲基及二-甲基衍生物、芳基、雜環基、（雜環基）Ci_4烷基、 C3_7環基（選擇性地經1或2個喪基、C!_4垸基或—0(0)0(^ 4 悦基取代）、Cj-4燒驢基、Ci-4燒基s(0)b-(其中b為0、1或2)、 c3_6環烷基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為〇、 1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基s(〇）b-(其中b 為0、1或2)、Cw燒基8(0)。（(^_4)貌基（其中c為〇、1或2)、 (Cw烷基）2、_C(=N-OH)NHC3_y^ 烷基、-C( = N-OH)N(C3_6環烷 基）2、-COCOORl-qC^NexWV-NHCKi^R^-qCONHSCMCM 烷基）、-NHS〇2R9、（R9)(R1G)NS02-、-COCHzOR11、（R9)(R10)N-及 -C〇〇R9; -CH2〇R9、-CH2CO〇R9、-CH2〇C〇R9、-CH2CH(C〇2R9)〇H、 -〇112〇(〇讲1191110、-(〇112)^11^119及10)〇〇2119’（其中〜為卜2或3)、 -(CH2)wCH(NR9R10)C〇（NR9’Ri〇’）（其中…為 i、2或 3)， R9、R9’、R1Q及R1Q’各自分別選自氫、羥基、Cl_4烷基（選 擇性地經1或2個R1。取代）、c2_4晞基、c3_7環烷基（選擇性 地經1或2個羥基取代）、氰基（Cl_4)烷基、三鹵烷基、芳基、 200304817 申專利圍續頁 雜環基、雜環基（Cw烷基）、-C(二0)0((^4)烷基；或 R9及R1()與其附接之氮，及/或R9’及R1()’與其附接之氮共 同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個分別 選自酮基、經基、竣基、i素、硝基、氰基、談基、Cw 烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩 個毗鄰碳經-0-CH2-〇-取代而形成環狀縮醛，其中 -〇-CH2-〇-基團之一或二個氫原子可由甲基置換；
    R13係選自鹵素、三鹵甲基及Ci_4烷氧基， R11分別係選自氫、Cw烷基及羥基CN4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥。 2 如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其中： R2及R3分別係選自氫、羥基、CN4烷基[選擇性地經1或2 個R8基取代]、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、 氰基（Ci_4)燒基、苯基、嗎淋、嗎4基、峰咬、旅p定基、 叶匕p定基、P比喃基、7比p各基、咪峻基、P塞嗤基、魂吩基、
    口塞二吐基、成p井基、異p塞哇ρ定基、1，3,4-三峻基、四吐基、 叶匕p各淀基、硫嗎琳基、p比洛淋基、高旅畊基、3,5-二4咬 p丼基、P密p定基、7比p井基、塔p井基、P比η坐基、P比峻P林基、 異今σ坐基、4-酮基ρ比ρ定基、2-酮基ρ比咯ρ定基、4-酮基ρ塞咬 咬基、吱喃基、雇吩基、4 4基、1，3ϋ二峻基及1，2,4-口号—1:7坐基、四氣硫？比喃基、1 - S同基四氮硫p比喃基、1，1 -二 酮基四氫硫吡喃基、-COR8及-S〇bR8 (其中b為0、1或2); R8分別係選自氫、經基、C!_4燒氧基、Ci_4烷氧基C!_4烷 基、Ci_4^氧基C!_4^氧基、無基C!_4燒氧基、C!_4：fe基、 -4 - 200304817 申清專利範圍、纟買頁 胺基（C!-4)燒基[選擇性地於氮經丨或2個選自Cl4烷基、經 基（Cw)燒基、二經基（Cw)烷基、_c〇2Ci_4烷基、芳基及芳 基（Cm)烷基之基團取代]、Gw晞基、環烷基（選擇性 地經-C^COOC!·4烷基取代）、5-員及6-員環狀縮醛及其一甲 基及二甲基衍生物、鹵（C!·4)烷基、二鹵（c〗·4)烷基、三卣 (Cw)烷基、羥基（(^.4)烷基、二羥基（Ci_4)烷基、氰基（c“4) fe基、雜環基、雜環基C!·4故基、芳基、c1-4燒基g(〇)b_(其 中b為0、1或2)、C3_6環烷基S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 爷基S(〇）b-(其中b為0、1或2)、CN4燒基Si^OUCw)燒基（其 中 c 為 0、1 或 2)、-CH2CH(NR9R丨0)CO(NR9，R丨〇，）、-CH2OR9、 (R9)(R1G)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(0)N(R9)(R1G)、-CH2CH(C02R9) 〇h、-ch2conr9r10、-ch2ch(nr9r10)co2r9’及-ch2ocor9 ; R9、R9’、R1G及R1(r分別係選自氫、CN4烷基（選擇性地經 1或2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取 代）、-(：( = 〇）〇ιΒιι、C2_4烯基、氰基（ci-4)烷基、苯基（選擇 性地經1或2個選自硝基、鹵素、羥基及氰基之基團取 代）；或 R9及R10連同其附接之氮、及/或r9及r1G連同其附接之 氮共同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地於碳經以1或2 個分別選自酮基、羥基、羧基、商素、硝基、氰基、羰 基及〇!-4烷氧基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個 毗鄰碳經以-〇-CH2-〇-取代而形成環狀縮醛，其中 -〇-CH2-〇-基團之一或二個氫可以甲基置換； 200304817 _ 5青專利範園續頁 R係選自函素、三齒甲基及c"烷氧基； 或其育樂上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 士 2申w專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中： R及R分別係選自氫、Cl·4烷基[選擇性地經1或2個R8芙取 代]8、-C〇R8及-S〇W(其中b為〇、w2) ; 土 R8分別係選自氫、#i基、Ci_4燒氧基、&燒氧基&燒 基、C"坑基、胺基（Ci_4)燒基[選擇性地於氮經工或2個選 自Cl4烷基、羥基（Ci_4)烷基、二羥基（c】_4)烷基…c〇2Ci_4 烷基苯基及方基（C】-4)烷基之基團取代]、c2_4烯基、 環烷基（選擇性地經-C(0)0C1·4燒基取代）、t員及6_員環狀 縮酸及其-甲基及二甲基衍生物、齒(CI_4)燒基、三齒 (Ci_4)：k基、！基（Ci_4)烷基、二羥基烷基、氰基 烷基、呋喃基（選擇性地於碳經i或2個硝基取代）、嘧吩 基（廷擇性地於碳經丨或2個硝基取代）、嗎啉、呋喃基 烷基（其中呋喃基選擇性地於碳經1或2個硝基取代）、噻 吩基（C^)烷基（其中嘧吩基選擇性地於碳經1或2個硝基 取代）、1，2,4-噚二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌 呢基、< 淀基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、L基四氫 硫批喃基、四氫魂吩基、苯基（選擇性地經1或2個選自硝 基、_素、氰基、羥基及Cw烷基之基團取代）、吡畊基、 旅4基、4-甲基哌畊、Cu4烷基s(0)b-(其中b為〇、1或2)、 C3_6環燒基S(〇）b-(其中b為〇、1或2)、芳基S(〇）b-(其中b為0、 1 或 2)、雜環基 s(〇）b-(其中 b為 0、1或 2)、-CH2CH(NR9R10) C〇（NR9R1q’）、-CH2OR9、（R9)(R1g)N-、-coor9、-ch2c〇〇r9、 200304817 申請專利範圍續頁 -c(〇）n(r9)(r10)、-ch2ch(c〇2r9)oh、-ch2c〇nr9、r10、-ch2ch (nr9r10)c〇2r9’及-ch2〇c〇r9 ; R9、R9’、R1Q及R1G’分別係選自氫、Ci_4烷基（選擇性地經 1或2個羥基取代）、C2_4晞基及苯基（選擇性地經1或2個選 自硝基、鹵素、羥基及氰基之基團取代）；或其醫藥上可 接受之鹽或活體内可水解之酯。 4.如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中Y為 NR2R3 ;或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 5 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中Y為OR3 ; 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 6 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中m為1以及 R4為氯；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 7 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸苯 基；或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 8·如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸雜 苯基，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 9 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其為式（1A)化
    合物， 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 10如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其為下列任一者： 5-氣基四氯印-2-基）胺基甲驗基]p朵； 200304817 申請專利範圍續頁 5-氯氺-{(111，211)-1-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3-二氫-111-茚-2-基哚-2-羧醯胺； N-{(lR*,2R*)-l-[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3_ 二氫-1H-莽-2- 基]-5-氯吲哚-2-羧醯胺 5-氯-N-{(lR，2R)-l-[(3-甲氧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫-ΙΗ-茚-2-基}-1Η-啕哚-2-羧醯胺； N-[(1R，2R)-1·(乙醯基胺基）-2,3·二氫-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-丨嗓-2-獲酸胺； 5-氯-义[(111，211)小（第三丁氧羰基胺基乙醯胺基）-2,3-二氫 -1Η-辟-2-基]-1Η-ΚΙ 哚-2-¾ 醯胺； N-((lR，2R)-l-{[3-(第三丁氧羰基胺基）-4-酮基戊醯基]胺 基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-5-氯-1H-啕哚-2-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(2-胺基甲醯基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-ΙΗ-茚-2-基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺； N-{(lR，2R)-l-[(2-羧基乙醯基）胺基]-2,3·二氫-1H-莽-2-基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-{(lR，2R)-l-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1Η-莽-2-基}-1Η-吲哚-2-羧醯胺； 2-氯-N-((lR，2R)-l-{[3-羥基-2-(羥基甲基）丙醯基]胺 基}-2,3-二氫-1H-茚-2·基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺， N-{(lR，2R)-l-[((3R)-3-胺基-3-胺基甲醯基丙醯基）胺 基]-2,3-二氫-1H-節-2-基}-5-氯啕哚-2-羧醯胺； N·{(lR52R)-^[(胺基乙醯基）胺基^253-二氫-lH-雖-2-基}-5-氯-1H-叫丨嗓-2-複驗胺； 200304817 申請專利範圍續頁 5-氯-N-{(lS，2S)-l-[(甲基磺醯基）胺基]-2,3_ 二氫-1H-茚-2-基} -1Η -丨嗓-2 -竣酸胺， 5-氯-N-{ 1-[(羥基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-1Η- 口?丨噪-2-竣醒胺； 5-氯以-[(111，211)-1-({[(2-羥基乙基）（甲基）胺基]乙醯基}胺 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1H-啕哚-2-羧醯胺； 5-氯-1^-[(111，211)-1-({[(2-羥基乙基）（苯基甲基）胺基]乙醯 基}胺基）-2,3_二氫-1H-茚-2-基]-1H-蜊哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(3-羥基哌啶-1-基）乙醯基]胺基}-2,3-二鼠-1H-印-2-基丨嗓-2-竣酸胺， 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(3-羥基P比咯啶-1-基）乙醯基]胺 基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-1Η-吲哚-2-羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-({[貳（2-羥基乙基）胺基]乙醯基}胺基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-5-氯-1H-啕哚-2-羧醯胺； N-{ 1-[(胺基乙醯基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-5-氯-1H-丨嗓-2-獲醯：胺； ^^{1-[((38)-3-胺基-3-羧基丙醯基）胺基]-2,3-二氫_111-莽-2-基} -5-氯啕哚-2-羧醯胺； 5-氯-1((111，211)-1-{[(氯甲基）磺醯基]胺基}-2,3-二氫-111-莽-2-基）-1Η-Ή丨嗓-2-叛S藍胺； 5-氯[(三氟甲基）磺醯基]胺基}-2,3-二氫-1Η-茚-2-基）-1Η-啕哚-2-羧醯胺； 5-氯-Ν-{1-[(氰基甲基）胺基]-2,3-二氫-1Η-茚-2-基}-1Η-啕 哚-2-羧醯胺； 200304817 申請專利範圍續頁 5-氯-N-{(1R，2R)_1-[(1H-四唑-5-基甲基）胺基]-2,3-二氫-ΙΗ-茚-2-基}-1Η4丨哚-2-羧醯胺； N-{(lR,2R)-l-[(2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫-1H_ 茚 -2_基}-5-氯-1H-啕哚-2-羧醯胺； N-[(lR，2R)-l-(羧基甲基胺基）-2,3-二氫-1H-莽-2-基]-5-氯⑼ 嗓-2-複胺； N-{(1S，2S)-1-[乙醯基（2-噻吩基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-茚 -2-基）-5-氯-1H-吲哚-2-羧醯胺； N-{(1S,2S)-1-[N-乙醯基-N-(羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-印-2-基}-5 -鼠p?丨嗓-2 -複疏胺， N-[(1S，2S)-1-{N-乙醯基-N-[2-(乙氧羰基）環丙-1-基甲基] 胺基}-2,3-二鼠-1H-印-2-基]-5_氣嗓-2-致醒胺， N-{(1R，2R)-1-[N-乙醯基-N-(羧基曱基）胺基]-2,3-二氫-ΙΗ-印-2-基}-5-氯丨嗓-2-幾酸胺， N-{(1R，2R)-1-[貳（羧基甲基）胺基]-2,3-二氫-1H-莽-2-基}-5- 氯1p?丨嗓-2-致SS胺； 1{(111，211)-1-[乙醯基（2-胺基-2-酮基乙基）胺基]-2,3-二氫 -1H-葬-2-基}-5-氯-1H-M丨哚-2-羧醯胺； 义{(111，211)-1-[1^(2-乙醯氧基乙醯基）以-(羧基甲基）胺 基]-2,3-二氫-1H-茚_2-基}-5-氯吲哚-2-羧醯胺； 5-氯-N-[(lR，2R)-l-(2,5-二酮基嗎啉-4-基）-2,3-二氫-1H-莽-2-基]-1Η·ρ?丨嗓-2-複S盈胺； 5-氯-N-((lR，2R)-l-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}_2,3-二氫 -1H-印-2-基）-11"1-口?1 嗓-2-短酿:胺， 200304817 _._ 申請專利範圍續頁 或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 11. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1或2項之式 (1)化合物或其醫藥上卟接受之鹽或活體内可水解之酯 組合醫藥上可彳K 稀i?劑或載劑。 12. 如申請t Μ犯⑺#丨戌；之人（丨）化合物或其醫藥上可 接々 ' 娩戍沾髂内，]: Μ ' rti ' K Μ] )Μίν治療處理溫 U'//.:丨力物如人類之治妆Α ;人 丨3.如申請專利範圍第1或2項之式（丨）化tV物，义！丨、：:，；丨I Ί 接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用於作A燊刎I 14. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可 接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用於作為用於治療 溫血動物如人類第二型糖尿病、胰島素抗阻、X症候群、 高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖之藥劑。 15. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥 上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其係用於製 造 '用於治療溫血動物如人類弟·一型糖尿病、膜島素抗 阻、X症候群、血中胰島素過高、血中升糖素過高、心 臟缺血或肥胖之藥劑。 16. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或妗 上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，K i.V…製 造用於治療溫血動物如人類第二型糖尿病之哝刎 Π. —種製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物' v法， 該方法包括： 200304817 申請專利範圍續頁 將式（2)酸： (R4)
    (2) 或其活性衍生物與式（3)胺反應：
    以及隨後若需要： i) 將式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物； ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 -12 - 200304817 陸、（一)、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW092104668A 2002-03-06 2003-03-05 Chemical compounds TW200304817A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0205176.1A GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-03-06 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200304817A true TW200304817A (en) 2003-10-16

Family

ID=9932340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092104668A TW200304817A (en) 2002-03-06 2003-03-05 Chemical compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7138415B2 (zh)
EP (1) EP1483240A1 (zh)
JP (1) JP2005524667A (zh)
KR (1) KR20040097145A (zh)
CN (1) CN100374420C (zh)
AR (1) AR038889A1 (zh)
AU (1) AU2003216988A1 (zh)
BR (1) BR0308144A (zh)
CA (1) CA2477717A1 (zh)
GB (1) GB0205176D0 (zh)
IL (1) IL163823A0 (zh)
IS (1) IS7435A (zh)
MX (1) MXPA04008612A (zh)
NO (1) NO20044032L (zh)
NZ (1) NZ534683A (zh)
PL (1) PL373872A1 (zh)
RU (1) RU2004125182A (zh)
TW (1) TW200304817A (zh)
WO (1) WO2003074484A1 (zh)
ZA (1) ZA200406681B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
JP2006507294A (ja) 2002-11-07 2006-03-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗糖尿病剤
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319690D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020985A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Indolamide derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
US7365061B2 (en) 2004-11-15 2008-04-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7214704B2 (en) 2004-11-15 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055462A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055435A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US20090124682A1 (en) * 2005-02-05 2009-05-14 Alan Martin Birch Indan-Amide Derivatives with Glycogen Phosphorylase Inhibitory Activity
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
SG10201901192TA (en) * 2014-09-10 2019-03-28 Epizyme Inc Smyd inhibitors
CN112442022B (zh) * 2019-09-02 2022-05-20 承德医学院 苯并嗪-4-酮类化合物、其制备方法及医药用途
CN114403150B (zh) * 2022-02-09 2022-11-04 中国农业大学 一种吲哚酰胺类化合物作为海藻糖-6-磷酸合成酶抑制剂的应用

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE200740C (zh)
US3706810A (en) * 1970-09-15 1972-12-19 American Cyanamid Co N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides
DE3304019A1 (de) 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4720503A (en) * 1985-08-02 1988-01-19 Merck & Co., Inc. N-substituted fused-heterocyclic carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
GB8522574D0 (en) * 1985-09-12 1985-10-16 Lepetit Spa Amides of teicoplanin compounds
FR2601368B1 (fr) * 1986-07-08 1989-04-07 Synthelabo Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE3629545A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-10 Bayer Ag Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4751231A (en) * 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH02124756A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Suzuki Sangyo Kk セメンティング組成物
JPH04179949A (ja) 1990-11-15 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 新規な色素形成カプラーおよび該カプラーを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
CA2137832C (en) 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
WO1995024391A1 (en) 1994-03-09 1995-09-14 Novo Nordisk A/S Piperidines and pyrrolidines
FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
DE4445968A1 (de) 1994-12-22 1996-06-27 Bayer Ag Verwendung von Sulfonylguanazinen
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
DE69523182T2 (de) * 1995-06-06 2002-02-07 Pfizer Substituierte n-(indol-2-carbonyl)-glycinamide und derivate als glycogen phosphorylase inhibitoren
ES2164151T3 (es) 1995-06-06 2002-02-16 Pfizer N-(indol-2-carbonil)glicinamidas sustituidas y derivados como inhibidores de la glucogeno fosforilasa.
MX9709874A (es) 1995-06-06 1998-03-31 Pfizer N-(INDOL-2-CARBONIL) beta-ALANILAMIDAS SUSTITUIDAS Y DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE GLUCOGENO FOSFORILASA, USO DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.
WO1997009040A1 (en) * 1995-09-08 1997-03-13 Novo Nordisk A/S 2-alkylpyrrolidines
AU2090897A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Mikael Bols Hydroxyhexahydropyridazines
JP2000511173A (ja) 1996-05-27 2000-08-29 藤沢薬品工業株式会社 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
AU6291098A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
HUP0003362A3 (en) 1997-05-06 2001-04-28 Novo Nordisk As Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
FR2786486B3 (fr) * 1998-11-16 2000-12-08 Sanofi Sa Procede de preparation du (2s)-1-[(2r,3s)-5-chloro-3-(2- chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy benzenesulfonyl)-3-hydroxy- 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide, de ses solvats et/ou hydrates
DE60045474D1 (de) 1999-01-13 2011-02-17 Univ New York State Res Found Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase-inhibitoren
EP1150674A1 (en) 1999-02-12 2001-11-07 Novo Nordisk A/S Use of pyrrolidine derivatives for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity or appetite regulation
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US6043091A (en) 1999-07-19 2000-03-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of liver glycogen phosphorylase expression
WO2001023347A1 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Novo Nordisk A/S Novel aromatic compounds
PT1088824E (pt) 1999-09-30 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Pirrolil-amidas biciclicas como inibidores de glicogenio-fosforilase
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
ATE318809T1 (de) 1999-11-05 2006-03-15 Sod Conseils Rech Applic Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als medikamente
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
CO5271699A1 (es) 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
US6555569B2 (en) 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GT200100039A (es) 2000-03-16 2001-12-31 Pfizer Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
PE20011184A1 (es) 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
EP1136071A3 (en) 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
ES2218338T3 (es) 2000-04-13 2004-11-16 Pfizer Products Inc. Efecto sinergico de gliburida y milrinona.
NZ523034A (en) 2000-06-09 2004-07-30 Aventis Pharma Gmbh Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament
US20020028826A1 (en) 2000-06-15 2002-03-07 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
IL144507A0 (en) 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2254492T3 (es) * 2000-09-19 2006-06-16 Moses Lee Composiciones y procedimientos de uso de analogos aquirales de cc-1065 y de duocarmicinas.
AU2001288110A1 (en) 2000-09-27 2002-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Spiro compounds
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2002036583A1 (ja) 2000-11-01 2004-03-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗性医薬組成物
US20030147866A1 (en) 2001-04-04 2003-08-07 Nicolette Charles A. Novel BGP compounds for therapy and diagnosis and methods for using same
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
JP2005506956A (ja) 2001-06-01 2005-03-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤
CA2465382A1 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Japan Tobacco Inc. Indole compound and medicinal use thereof
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
MXPA03000966A (es) 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003227360A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives or salts thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
JP2006507294A (ja) 2002-11-07 2006-03-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗糖尿病剤
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
JP2004196702A (ja) 2002-12-18 2004-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド誘導体又はその塩
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
MXPA05011176A (es) 2003-04-17 2005-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de carboxamida como agentes antidiabeticos.
BRPI0409952A (pt) * 2003-04-30 2006-04-25 Pfizer Prod Inc agentes anti-diabéticos
WO2004113345A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
GB0318464D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318463D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319690D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
WO2005020985A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Indolamide derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity
GB0320422D0 (en) 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB0205176D0 (en) 2002-04-17
JP2005524667A (ja) 2005-08-18
IL163823A0 (en) 2005-12-18
US7138415B2 (en) 2006-11-21
EP1483240A1 (en) 2004-12-08
PL373872A1 (en) 2005-09-19
AU2003216988A1 (en) 2003-09-16
US20050107362A1 (en) 2005-05-19
RU2004125182A (ru) 2005-06-10
CN100374420C (zh) 2008-03-12
CA2477717A1 (en) 2003-09-12
NO20044032L (no) 2004-10-05
CN1639120A (zh) 2005-07-13
NZ534683A (en) 2006-02-24
ZA200406681B (en) 2005-09-22
KR20040097145A (ko) 2004-11-17
IS7435A (is) 2004-09-02
WO2003074484A1 (en) 2003-09-12
BR0308144A (pt) 2004-12-07
MXPA04008612A (es) 2004-12-06
AR038889A1 (es) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6782255B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
TW200304817A (en) Chemical compounds
TWI752580B (zh) Kras突變蛋白抑制劑
KR102698366B1 (ko) 피라졸 피리미딘 유도체 및 이의 용도
CN106220635B (zh) 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮
BR112018004175B1 (pt) Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica, inibidor de her2 e agente antitumor contendo o dito composto e usos terapêuticos do dito composto
TW200305412A (en) Chemical compounds
WO2020011246A1 (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
TW201311685A (zh) 咪唑並吡啶化合物
KR20140059167A (ko) Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체
CN103097340A (zh) 治疗活性组合物及其使用方法
TW200900058A (en) N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
TW200829589A (en) Compound for inhibiting mitotic progression
JP2018522867A (ja) 縮合二環式ピリミジン誘導体およびこれらの使用
EP2257340A2 (en) Compounds for treating muscular dystrophy
JP6805172B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法
TW200306176A (en) Chemical compounds
WO2012022121A1 (zh) 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
CN106661032A (zh) 治疗或预防糖尿病、肥胖症和炎性肠病的1,3‑取代的2‑氨基吲哚衍生物及类似物
WO2018145525A1 (zh) 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2019228404A1 (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
TW202016110A (zh) Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
TW200403233A (en) Chemical compounds
JP2023533349A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての化合物およびその製造方法と応用
TW200524590A (en) Chemical compounds