TW200300345A - Succinic acid salts of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Succinic acid salts of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

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200300345 ΑΊ Β7 五、發明説明（〇 【發明所屬之技術領域】 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於5,8,14-三氮雜四環[10.3.1 ·〇2’".〇4’9]-十 六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽
及其醫藥組成物，該鹽可以是無水形式或水合化形式 【先前技術】 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物5,8,14-三氮雜四環[10.3.1.02，11.04’9]-十六碳-2(11),3,5,7,9-五烯連接至神經元菸鹼乙醯膽鹼特定受體部 位且用於調節膽鹼能功能，此化合物可用於治療發炎性腸 疾（包括但不限於潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病疾Crohn 氏症）、應激性腸徵候群、痙攣性排尿困難、慢性痛、急 性痛、腹腔口炎性腹瀉、pouchitis、血管收縮、焦慮、恐 慌症、抑鬱症、雙相性情感障礙、孤獨癖、睡眠障礙、噴 氣機滯後現象、肌萎縮性側索硬化（ALS)、認知功能障礙 、高血壓、貪食症、厭食症、肥胖症、心律不整、胃酸分 泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、持續性肌肉上的痲痹、化學 品依賴及上癮（例如對尼古丁（及/或煙草產品）、酒精、苯 並二氮罩、巴比妥酸鹽、鴉片或古柯鹼依賴或上癮）、頭 痛、偏頭痛、中風、創傷性腦部受傷（TBI)、強迫觀念與 強迫行爲的障礙（0CD)、精神病、Huntington氏舞蹈病、 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CMS ) A4規格（210χ 297公釐） -5- 200300345 A7 B7 五、發明説明（2) 遲發性運動障礙、運動過度、閱讀困難、精神分裂症、多 梗塞性癡呆、與年齡相關的認知衰退、癲癇、包括癲癇小 發作、阿爾茲海默氏型老人癡呆（AD)、巴金森氏症（PD)、 注思力不集中的過度反應症（A D H D)及T 〇 in. e 11 e氏徵候群 ο 【發明內容】 本發明之丁二酸鹽也可用於醫藥組成物中結合抗抑鬱 劑例如三環抗抑鬱劑或血淸素再攝取抑制的抗抑鬱劑（SRI) ，以便治療認知衰退及與AD、PD、中風、Huntington氏 舞蹈病或創傷性腦部受傷（TBI)相關的抑鬱症；結合毒蕈 鹼刺激劑以便刺激中樞毒覃鹼及菸鹼受體用於治療例如 ALS、認知功能障礙、與年齡相關的認知衰退、ad、PD 、中風、Huntington氏舞蹈病及TBI ;結合神經營養因子 例如NGF以便最大化膽鹼能增強作用用於治療例如ALS 、認知功能障礙、與年齡相關的認知衰退、AD、PD、中 風、Huntington氏舞蹈病及TBI ;或結合減緩或阻止AD 之藥劑例如認知增強劑、澱粉樣蛋白聚集抑制劑、分泌酶 (secretase)抑制劑、τ激酶抑制劑、神經元抗發炎劑及類雌 激素治療劑。 結合神經元菸鹼受體部位之化合物，包括5,8,14-三 氮雜四環[10.3.1.〇2’11.〇4’9]_十六碳_2-(11)，3,5,7,9-五烯及其 鹽酸鹽，是列在1999年7月15日公告之W〇99/35131 ( 對應於1 999年9月28日申請之美國序列編號09/402,01 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾ 丁 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -6- 200300345 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3) 及2000年2月25曰申請之09/5 14，002)，上述申請案，與 本發明有共通點且整份倂於本文供參考，一般性地列舉其 中提到的化合物之藥學上可接受的酸加成鹽。 本發明之丁二酸鹽顯現的性質包括固態安定性及與部 份藥劑產品調製物賦形劑之相容性，使其優於5,8，14-三 氮雜四環[10.3.1.02’11.04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯之已 知鹽類，而且，形成丁二酸鹽是純化5,8，14-三氮雜四環 [10.3.1.02’1].04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯之一種非常有 效的方法。 發明槪述 本發明係關於5,8,14·三氮雜四環[10.3.+ 六碳_2(11)，3,5,7,9_五烯的丁二酸鹽，具體地說，本發明 係關於此丁二酸鹽之無水及水合物形式，特別較宜是無水 丁二酸鹽。 本發明之另一個具體實施例是關於含5,8,14·三氮雜 四環[10.3.1.02’11.04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸 鹽及藥學上可接受的載劑或賦形劑之醫藥組成物，特別是 用於治療發炎性腸疾（包括但不限於潰瘍性結腸炎、壞疽 性膿皮病疾Crohn氏症）、應激性腸徵候群、痙攣性排尿 困難、慢性痛、急性痛、腹腔口炎性腹瀉、pouchitis、血 管收縮、焦慮、恐慌症、抑鬱症、雙相性情感障礙、孤獨 癖、睡眠障礙、噴氣機滯後現象、肌萎縮性側索硬化 (ALS)、認知功能障礙、高血壓、貪食症、厭食症、肥胖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-7- 200300345 A7 _B7_ 五、發明説明（4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 症、心律不整、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、持續 性肌肉上的痲痹、化學品依賴及上癮（例如對尼古丁（及/ 或煙草產品）、酒精、苯並二氮簞、巴比妥酸鹽、鴉片或 古柯鹼依賴或上癮）、頭痛、偏頭痛、中風、創傷性腦部 受傷（TBI)、強迫觀念與強迫行爲的障礙（〇CD)、精神病、 Huntington氏舞蹈病、遲發性運動障礙、運動過度、閱讀 困難、精神分裂症、多梗塞性癡呆、與年齡祖關的認知衰 退、癲癇、包括癲癇小發作、阿爾茲海默氏型老人癡呆 (AD)、巴金森氏症（PD)、注意力不集中的過度反應症. (ADHD)及Tourette氏徵候群，本發明之另一個更佳具體 實施例是其中上述醫藥組成物是用於治療尼古丁依賴、上 癮及戒除，最宜用於戒煙治療。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本發明還關於一種方法用於治療發炎性腸疾（包括但 不限於潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病疾Crohn氏症）、應 激性腸徵候群、痙攣性排尿困難、慢性痛、急性痛、腹腔 口炎性腹瀉、pouchitis、血管收縮、焦慮、恐慌症、抑鬱 症、雙相性情感障礙、孤獨癖、睡眠障礙、噴氣機滯後現 象、肌萎縮性側索硬化（ALS)、認知功能障礙、高血壓、 貪食症、厭食症、肥胖症、心律不整、胃酸分泌過多、潰 瘍、嗜鉻細胞瘤、持續性肌肉上的痲痹、化學品依賴及上 癮（例如對尼古丁（及/或煙草產品）、酒精、苯並二氮箄、 巴比妥酸鹽、鴉片或古柯鹼依賴或上癮）、頭痛、偏頭痛 、中風、創傷性腦部受傷（TBI)、強迫觀念與強迫行爲的 障礙（0CD)、精神病、Huntington氏舞蹈病、遲發性運動 本紙張尺度適用國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -8- 200300345 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5) 障礙、運動過度、閱讀困難、精神分裂症、多梗塞性癡呆 、與年齡相關的認知衰退、癲癇、包括癲癇小發作、阿爾 茲海默氏型老人癡呆（AD)、巴金森氏症（PD)、注意力不集 中的過度反應症（ADHD)及Tourette氏徵候群，其包括將 有效醫療量的5,8，14-三氮雜四環[lOm’O4,9]-十六碳_ 2-(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽用藥至需要此治療之病人 ，本發明之另一個更佳具體實施例是關於一種方法用於治 療尼古丁依賴、上癮及戒除，尤其是用於戒煙治療，其包 括將5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02’11』4’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽用藥至對其有需要之病人。 本發明也關於一種方法用於製備5,8,14-三氮雜四環 [10.3.1 ·02’".04’9]-十六碳- 2(1 1)，3,5,7,9-五烯的無水 丁二酸 鹽，其步驟包括 (1)在合適的溶劑中使5,8，14-三氮雜四環 [1 0.3.1 ·02’1]· 〇4’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯與丁二酸接觸 •，及 (ii)收集形成的晶體。 一個較佳具體實施例是其中該合適的溶劑是選自包括 在水存在之（ChCd烷基醇、（CVCO烷基酮或（CVCe)烷基醚 ，更宜該合適的溶劑是丙酮或2-丙醇，最宜該合適的溶 劑是2-丙醇，較宜本發明方法是其中進行步驟（i)之接觸 是經由使5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02’11.04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯在液相與丁二酸之溶液接觸，較宜接觸 步驟是進行介於1及24小時之間，更宜介於5及1 5小時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝：
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） -9- 200300345 A7 五、發明説明（6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之間，且包括攪拌或混合所得的混合物，此方法之一個較 佳具體實施例是其中步驟（i)是在環境溫度及溶劑迴流溫 度之間進行，更宜介於環境溫度及2-丙醇迴流溫度也就 是約80°C之間，最宜在30及60°C之間進行。 發明之詳細說明 化合物5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02’11.04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯是尼古丁的部份刺激劑可用於治療多種 CNS疾病、障礙及情形，包括尤其是尼古丁依賴、上癮及 戒除，5,8,14-三氮雜四環[10.3.1 •O2’11^4’9]-十六碳-2(1 1)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽是唯一稍微吸濕性且高水性 溶解度，這些特徵使得丁二酸鹽非常合適供醫藥調製物使 用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然通常5,8，1心三氮雜四環[10.3.1.02’11』4,9]-十六碳_ 2(1 1)，3,5,7,9-五烯之酸加成鹽是全都結晶，大部分這些鹽 太容易吸濕而使其不合適供醫藥調製物使用，本發明之無 水丁二酸鹽暴露在90%相對溼度之濕氣腔內顯示約1.97 %重量/重量之吸濕性，無水丁二酸鹽之水性溶解度是442 毫克/毫升，而且5,8，14-三氮雜四環十六 碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的無水丁二酸鹽在光及高溫以及高 溼度刺激下顯示極佳的固態安定性。 無水丁二酸鹽之水性溶解度經在多種情形下測試： >10毫克/毫升在pH 4緩衝液；>1〇毫克/毫升在PH 1〇緩 衝液；>10毫克/毫升在〇‘1當量濃度HC1 ;及>1〇毫克/毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 200300345 A7 _ —_ B7 ___ 五、發明説明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升在〇·1當量濃度NaOH，無水丁二酸鹽之之溶解度經在 多種溶劑中測試：> 1 〇毫克/毫升在甲醇；〇 . 1毫克/毫升在 乙g及<0.01毫克/毫升在己烷，無水丁二酸鹽之吸濕性經 在多種情形下測試：〇·.〇%溼度獲得在2〇%相對溼度； 0.3%溼度獲得在40%相對溼度；〇.6%溼度獲得在6〇%相 對溼度；0 9%溼度獲得在80%相對溼度及1.3%溼度獲得 在95%相對溼度。 無水丁二酸鹽經在不同情形下製備，經由將5,8，14-三氮雜四環[lOJ.l.O2，11·!)4’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯溶 解在丙酮或2-丙醇且隨後添加至也在丙酮中的丁二酸溶 液，形成稠漿並使其在20至25°C放置約24小時，產物 在攪拌後結晶且通常在高產量下得到所要的無水鹽，產物 晶體很小且通常結塊或聚集在一起，經由使用含水的溶劑 例如丙酮或2-丙醇之50:50混合物可以形成水合物鹽。 差式掃描量熱法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經由差式掃描量熱法（DSC)硏究本發明丁二酸鹽之固 體熱行爲，無水丁二酸鹽之結果列在圖2，水合物丁二酸 鹽在圖 4，在 Mettler Toledo DSC 82Γ (STARe System)得 到DSC熱記錄，通常在有小孔之摺疊鋁盤上製備介於i 及10毫克之間的樣本，在30至300°C之範圍內在每分鐘 5°C之加熱速率下進行測量。 如圖2所示，無水丁二酸鹽在約i98t顯現開始熔化 轉移（更精確的測量是在197.VC )，如圖4所示，丁二酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' · -- -11 - 200300345 A7 B7 五、發明説明（8) 鹽水合物在約70°C及約144°C顯現開始兩個固體-固體轉 移，並在約191°C開始熔化轉移（更精確的測量是在190.9 °C )，但是熟諳此藝者將注意到在DSC測量中開始實際測 量，有部份程度之變異性且發生的最高溫度決定於加熱速 率、結晶形狀及純度及其他測量參數，而且，無水丁二酸 鹽之特徵是其形成菱形結晶且經由差式掃描量熱法（DSC) 測量之開始熔化轉移點是約1 98°C，而且，本發明無水丁 二酸鹽之另一個特徵是水性溶解度是442毫克/毫升且水 溶液之本質pH是4·7，此外，無水丁二酸鹽之吸濕性在 90%相對溼度是約1.97%。 粉末X-光繞射圖案 使用配備銅放射線CuKa、固定縫隙（1.〇、1.〇、〇.6毫 米）及Kevex固態偵測器之Bruker D5000繞射儀（3〇1^1· AXS，Madison，Wisconsin)收集本發明丁二酸鹽之粉末X-光繞射圖案，使用0 · 04度之階式大小及1. 〇秒之階式時 間從3.0至40.0度之2Θ收集數據。 使用在1.54056之波長1及在1.544 39之波長2 (相對 強度：0.500)之銅陽極進行丁二酸鹽之粉末X-光繞射圖案 ，2Θ之範圍是介於3.0至40.0度，階式大小是〇.04度， 階式時間是1.00秒，平滑寬度是0.300且恕限値是1.〇。 在無水丁二酸鹽測量的粉末X-光繞射分析中，在繞 射角（2Θ)之繞射峰列在表〗，但是相對強度決定於晶體大 小及形態學而可以改變，實際測量的粉末繞射圖列在圖！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — : -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 200300345
A B 五、發明説明（9) 表I.包括繞射線之強度及峰位置之粉末X -光繞射圖案 角度 2Θ d-値 (A) 強度 (相對） 6.5 13.5 38% 13.1 6.7 100 16.5 5.4 49 17.0 5.2 78 19.8 4.5 63 22.2 4.0 79 23.8 3.7 7 7 表II陳述粉末X-光繞射圖案最大相對強度之2Θ及 d-間隔。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 200300345 ΑΊ B7 五、發明説明（1¾ 表II.無水丁二酸鹽之粉末X-光繞射強度及峰位置 角度 2Θ d-値 (A) 強度 (相對） 13.1 6.7 100 17.0 5.2 78 22.2 4.0 79 23.8 3.7 77 在丁二酸鹽水合物測量的粉末x-光繞射分析中，在 繞射角（2Θ)之繞射峰列在表III，但是相對強度決定於晶 體大小及形態學而可以改變，實際測量的粉末繞射圖列在 圖3。 表III.包括繞射線之強度及峰位置之粉末X-光繞射圖案 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 角度 2Θ d-値 (A) 強度 (相對） 6.5 13.6 30% 13.0 6.8 73 16.5 5.4 74 19.4 4.6 100 24.2 3.7 32 28.3 3.2 45 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 200300345 Α7 Β7 五、發明説明（1) 表IV陳述丁二酸鹽水合物粉末χ_光繞射圖案最大相 對強度之2Θ及d-間隔。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> 表IV· 丁二酸鹽水合物之粉末X-光繞射強度及峰位置 角度 d-値 強度 2Θ (A) (相對） 13.0 6.8 7 3 16.5 5.4 74 19.4 4.6 100 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本發明之丁二酸鹽（以下稱爲，，活性鹽類”）可以經由口 服、經皮（例如經由使用貼布）、鼻內、舌下、直腸、不經 腸道或局部途徑用藥，較宜是經皮及口服用藥，活性鹽之 用藥劑量範圍是每天從約〇·〇1毫克至約1 500毫克，較宜 每天從約0· 1毫克至約300毫克單次或分次給藥，但是決 定於被治療者之體重及情形以及選擇的特定用藥途徑需要 改變，最宜使用的給藥水準範圍是每天每公斤體重約 0.001毫克至約10毫克，決定於被治療者之體重及情形以 及其對該藥劑之個別回應、以及選擇的藥劑調製物種類及 進行此用藥之時間及間隔而需要改變，在部份情形中，給 藥水準低於上述範圍之下限可能更合適，而在其他情形可 能需要使用不會造成任何有害副作用之更高劑量，條件是 此更高劑量是先分成數個小劑量供當天用藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公楚) -15- 200300345 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 該活性鹽可以單獨或結合藥學上可接受的載劑或稀釋 劑經由任何先前提到的數種途徑用藥，更確定地說，該活 性鹽可以在多種不同的給藥形式下用藥，例如其可結合不 同的藥學上可接受的惰性載劑在片劑、膠囊劑、經皮貼布 、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、乳膏、油膏、 栓劑、凝膠、膠體、糊劑、洗劑、軟膏、水性懸浮液、可 ’注射的溶液、酏劑、漿劑等形式用藥，此載劑包括固體稀 釋劑或塡充劑、無菌水性介質及不同的無毒有機溶劑，此 外，口服醫藥組成物可以適當地甜化及/或調味，通常該 活性鹽在此給藥形式中存在的濃度水準範圍是從約5.0% 至約7 0重量％。 對於口服用藥，可以使用含不同的賦形劑例如微晶纖 維素、丁二酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘油及不同的分解 劑例如澱粉（較宜是玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉）、藻酸及部 份複合矽酸鹽以及粒化黏著劑例如聚乙烯吡略酮、蔗糖、 明膠及阿拉伯膠之片劑，此外，爲了製造片劑之目的可以 使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石，也可以 使用類似形式之固體組成物作爲明膠膠囊劑之塡充劑，關 於此點之較佳物質也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二 醇，當需要水性懸浮液及/或酏劑供口服用藥時，活性成 份可以結合不同的甜化劑或調味劑、染劑及視需要選用的 乳化劑及/或懸浮劑，結合稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇 、甘油及其不同的組合物。 對於不經腸道用藥，可以使用在芝麻油或花生油或在 -------.!t-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -16- 200300345 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Θ 丙二醇水溶液中的溶液，該水溶液必須視需要適當地緩衝 化（較宜pH大於8)，並用液體稀釋劑先使其等滲化，這 些水溶液合適用於靜脈內注射之目的，油性溶液合適用於 動脈內、肌肉內及皮下注射之目的，在無菌情形下製備全 部這些溶液可以經由從事此項技藝者熟知的標準製藥技術 輕易地完成。 也可能局部用藥該活性鹽，且此可經由乳膏、貼布、 凝膠、膠體、糊劑、軟膏等根據標準醫藥實務完成。 【實施方式】 下列實例說明本發明之方法及化合物，但是必須了解 本發明不受限於此特定的實例。 實例1 5,7，14-三氮雜四環[10·3·2·02，η·04,9]·十六碳-2(11)，3,5,7,9_ 五烯的無水丁二酸鹽J^S〇2〇l 2-丙醇 、co2h 在200毫升反應器內加入自由態鹼5,8,14-三氮雜四 環[1〇·3·1·〇2，"·0〇]_ 十六碳 _2(η)，3,5,7,9·五烯（9 克；〇〇47 旲耳）及2-丙醇（90毫升；10毫升/克），將混合物溫熱至 5 0至5 5 °C而得到溶液，將混合物過濾:以去除存在的任何 本纸張尺度相中则家縣（CNS ) A4規格（210X297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -袭· 訂 線^--- -17- 200300345 A7 __ B7_ 五、發明説明（〇 細粒及纖維，將澄淸的溶液（在5〇至55 °C )用丁二酸（7.1 克；0.0598莫耳；1.4當量）溶解在八丙醇（36毫升）之澄淸 溶液處理約5至1 5分鐘，將混合物在5 〇至5 5 °C攪拌約1 小時使發生結晶，將晶體稠漿冷卻至〇至5 °C經約1小時 並將最後的稠漿攪拌約1小時，經由過濾分離產物，用 2-丙醇（18毫升）淸洗並在20至30°C之真空下乾燥約24小 時。 實例2 5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02’1】.04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9- 五烯的丁二酸鹽水合物 在反應器內加入實例1製備之無水丁二酸鹽及水（500 毫升），將懸浮液在約40°C攪拌約1 2小時，將結晶產物 過濾並在真空乾燥而得到丁二酸鹽水合物。 【圖式簡單說明】 圖1是5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，".04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的無水丁二酸鹽觀察到之粉末X-光繞射 圖案（y軸是每秒之直線計數；X是角度2Θ)。 圖2是5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02，]1.04,9]-十六碳_ 2(11)，3,5,7,9-五烯的無水丁二酸鹽之差式掃描量熱圖。 圖3是5,8，14-三氮雜四環[10.3.1.02’11.04,9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽水合物觀察到之粉末}(-光繞 射圖案（y軸是每秒之直線計數；X是角度2Θ)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局®工消費合作社印製 -18- 200300345 ΑΊ Β7 五、發明説明（ιέ 圖4是5,8,14-三氮雜四環[10.3.1.Ο2’11.04’9]-十六碳-2(11)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽水合物之差式掃描量熱圖。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝-------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -19-

Claims (1)

  1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300345 A8 B8 C8 _________ 08 六、申請專利範圍 j 1·一種5,8，14-三氮雜四環[丨0.3.l.02，n.04’1 2 3 4 5]-十六碳- 2(ll)，3,5,7,9-五烯的丁二酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽是無 水。 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其χ —光繞射圖 案之實質特徵是用2Θ是約13.3及17.2之銅輻射測量之 X-光繞射圖案峰。 4·根據申請專利範圍第2項之化合物，其光繞射圖 案之實質特徵是用銅輻射測量以2Θ及d-間隔項目表示之 下列主要X-光繞射圖案峰 角度 2Θ d·値 (A) 13.1 6.7 17.0 5.2 22.2 4.0 23.8 3.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    1 根據申請專利範圍第2項之化合物，其特徵是在約 198°C開始熔化/分解轉移。 2 —種醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第2項之 化合物及藥學上可接受之載劑。 3 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該鹽是水 合物。 4 根據申請專利範圍第7項之化合物，其X·光繞射圖 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "" -20- 200300345 ABCD 六、申請專利範圍 2 案之實質特徵是用2Θ是約13.0、16.5及19.0之銅輻射測 量之X-光繞射圖案峰。 9 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其X -光繞射圖 案之實質特徵是用銅輻射測量以2Θ及d-間隔項目表示之 下列主要X-光繞射圖案峰 角度 (M直 2Θ (A) 13.0 6.8 16.5 5.4 19.4 4.6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.—種用於治療發炎性腸疾（包括但不限於潰瘍性結 腸炎、壞疽性膿皮病疾Crohn氏症）、應激性腸徵候群、 痙攣性排尿困難、慢性痛、急性痛、腹腔口炎性腹瀉、 pouchitis、血管收縮、焦慮、恐慌症、抑鬱症、雙相性情 感障礙、孤獨癖、睡眠障礙、噴氣機滯後現象.、肌萎縮性 側索硬化（ALS)、認知功能障礙、高血壓、貪食症、厭食 症、肥胖症、心律不整、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞 瘤、持續性肌肉上的痲痹、化學品依賴及上癮（例如對尼 古丁（及/或煙草產品）、酒精、苯並二氮罩、巴比妥酸鹽 、骑片或古柯鹼依賴或上癮）、頭痛、偏頭痛、中風、倉1J 傷性腦部受傷（TBI)、強迫觀念與強迫行爲的障礙（〇CD)、 精神病、Huntington氏舞蹈病、遲發性運動障礙' 運動過 度、閱讀困難、精神分裂症、多梗塞性癡呆、與年齡相關 本纸張尺度適用中國國家禚準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300345 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 的認知衰退、癲癇、包括癲癇小發作、阿爾茲海默氏型老 人癡呆（AD)、巴金森氏症（PD)、注意力不集中的過度反應 症（ADHD)及Tonrette氏徵候群之醫藥組成物，其含有效 醫療量根據申請專利範圍第1項之化合物。 1 1. 一種在哺乳動物中用於治療尼古丁依賴、上癮及 戒除之醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第1項之任何 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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