CN1589148A - 5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.0.2,10.04,8)－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的琥珀酸盐及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5，7，13－三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]－十五－2(10)，3，5，8－四烯的琥珀酸盐及其药用组合物。本发明还涉及该盐的制备方法。

Description

5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]- 十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐及其药用组合物
本发明涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐及其药用组合物。
该琥珀酸盐可以采取无水形式或水合形式。
化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点结合，并且可用于调节胆碱能功能。此化合物用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮_类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。
本发明的琥珀酸盐还可与抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重摄取抑制性抗抑郁剂(SRI)联合用于药物组合物，以治疗与AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈症或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知衰退和抑郁；与蕈毒碱激动剂联合使用以刺激中枢蕈毒碱和烟碱受体，从而用于治疗如ALS，认知机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈病和TBI；与神经营养因子如NGF联合使用以使胆碱能增强作用最大化，从而用于治疗如ALS，认知机能障碍，与年龄有关的认知衰退，AD，PD，中风，亨廷顿氏舞蹈症和TBI；或与减缓或停滞AD的药剂如认知增强剂，淀粉样蛋白聚集抑制剂，分泌酶抑制剂，τ激酶抑制剂，神经元抗炎剂和雌激素样治疗联合使用。
结合神经元烟碱性受体位点的化合物包括5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯及其盐酸盐参考WO99/35131，1999年7月15日公开(对应于US 09/402,010，1999年9月28日申请，和US 09/514,002,2000年2月25日申请)。上述申请与本申请共同所有并且在本文被全部引用作为参考，一般性地列举了其中提及的化合物的药用可接受的酸加成盐。
本发明的琥珀酸盐显示出的特性，包括固态稳定性和与某些药物产品制剂赋形剂的相容性，使其在已知的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的盐中是优选的。此外，形成琥珀酸盐是纯化5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的非常有效的方法。
附图说明
图1是观察到的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水琥珀酸盐的粉末X-射线衍射图(y轴是每秒线性计数(linear counts)；X是2θ角度数)。
图2是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水琥珀酸盐的差示扫描量热示踪。
图3是观察到的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐水合物的粉末X-射线衍射图(y轴是每秒线性计数；X是2θ角度数)。
图4是5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐水合物的差示扫描量热示踪。
发明概述
本发明涉及5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐。具体地说，本发明涉及此琥珀酸盐的无水和水合物形式。特别优选的是无水琥珀酸盐。
本发明的另一实施方案涉及含5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐和药用可接受的载体或赋形剂的药物组合物，特别用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮_类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。本发明的另一更优选的实施方案是其中上述药物组合物用于治疗烟碱依赖、成瘾和戒除，最优选用于停止吸烟治疗。
本发明还涉及治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮_类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征的方法，包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐。本发明另一更优选的实施方案涉及治疗烟碱依赖、成瘾和戒除的方法，特别用于停止吸烟治疗行动，包括给有此需要的患者施用5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐。
本发明还涉及制备5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水琥珀酸盐的方法，包括下列步骤：
(i)将在适宜的溶剂中的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与琥珀酸接触；和
(ii)收集形成的结晶。
优选的实施方案是其中的适宜溶剂选自在水存在下的(C1-C6)烷基醇、(C1-C6)烷基酮或(C1-C6)烷基醚。更优选适宜溶剂是丙酮或2-丙醇。最优选的适宜溶剂是2-丙醇。优选本发明的方法是其中步骤(i)的接触是通过将溶液相的5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯与琥珀酸溶液接触而进行。优选该接触步骤进行1-24小时，更优选5-15小时，并且包括搅拌或混合所得混合物。该方法优选的实施方案是其中步骤(i)在室温至溶剂的回流温度间进行；更优选在室温至2-丙醇的回流温度即约80℃间进行；最优选该过程在30-60℃间进行。
发明详述
化合物5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯是烟碱性部分激动剂，用于治疗多种中枢神经系统疾病、障碍和病症，特别包括烟碱依赖、成瘾和戒除。5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐是仅仅轻微吸湿的，并且具有高水溶性。这些特征使该琥珀酸盐高度适用于药物制剂应用。
尽管5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的酸加成盐一般都是晶体，但那些盐中的大多数的吸湿性很强以至于难以用于药物制剂。本发明的无水琥珀酸盐在湿度室中暴露于90％相对湿度下显示出的吸湿度为大约1.97％wt/wt。无水琥珀酸盐的水溶解度是442mg/ml。此外，5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的无水琥珀酸盐无论是在光照还是升高的温度下以及高湿度条件下都显示出出色的固态稳定性。
已测量了无水琥珀酸盐在多种条件下的水溶解度：在pH4缓冲液中＞10mg/ml；在pH10缓冲液中＞10mg/ml；在0.1N HCl中＞10mg/ml；和在0.1N NaOH中＞10mg/ml。还测量了无水琥珀酸盐在多种溶剂中的溶解度：在甲醇中＞10mg/ml；在乙腈中为0.1mg/ml和在己烷中＜0.01mg/ml。还测量了无水琥珀酸盐在多种条件下的吸湿度：在20％相对湿度下，湿度增加0.0％；在40％相对湿度下，湿度增加0.3％；在60％相对湿度下，湿度增加0.6％；在80％相对湿度下，湿度增加0.9％，和在95％相对湿度下，湿度增加1.3％。
已在不同的条件下制备出无水琥珀酸盐，经过将5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯溶解于丙酮或2-丙醇中，然后加到同样在丙酮中的琥珀酸溶液中。形成稀浆，在20-25℃搅拌大约24小时。产物经搅拌结晶，通常以高产率得到所需要的无水盐。该产物晶体是小的并且一般会附聚或聚集到一起。通过使用含水溶剂即50∶50的丙酮或2-丙醇混合物可形成水合盐。
差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)研究了本发明的琥珀酸盐的固态热行为。无水琥珀酸盐的图形显示于图2；水合琥珀酸盐示于图4。在Mettler Toledo DSC 821θ(STARθ System)上获得DSC差示热分析图。一般而言，在带小针孔的卷边铝盘中制备1-10mg的样品。测量在30-300℃范围内以5℃/分钟的加热速度进行。
如图2所示，无水琥珀酸盐在大约198℃(更精确地测量在197.8℃)显示开始熔融转变。如图4所示，琥珀酸盐水合物在大约70℃和大约144℃开始显示出现两个固-固转变，并在大约191℃(更精确地测量在190.9℃)开始熔化转变。但本领域技术人员会注意到在DSC测量中，实际测量的起始温度和峰温度有一定程度的可变性，这取决于加热速度、晶体形状和纯度和其他测量参数而发生。此外无水琥珀酸盐的特征在于其形成棱柱形晶体，并且通过差示扫描量热法(DSC)测量在大约198℃开始熔化转变。此外，本发明的无水琥珀酸盐的特征还在于其水溶解度为442mg/ml，在水溶液中的天然pH值为4.7。另外，该无水琥珀酸盐在90％相对湿度下的吸湿性为约1.97％。
粉末X-射线衍射图
使用配备铜辐射CuKα、固定狭缝(1.0，1.0，0.6mm)和Kevex固态检测器的Bruker D5000衍射计(Bruker AXS，Madison，Wisconsin)收集本发明琥珀酸盐的粉末X-射线衍射图。数据是在3.0-40.0度的2θ范围内使用0.04度步长和1.0秒的阶跃时间收集得到的。
该琥珀酸盐的x-射线粉末衍射图是用1.54056的波长1和1.54439的波长2(相对强度：0.500)的铜阳极进行测量的。2θ角的范围是3.0-40.0度，步长0.04度，阶跃时间1.00秒，修正宽度(smoothingwidth)0.300，和阈值1.0。
在测量的粉末X-射线衍射分析中，无水琥珀酸盐在不同衍射角(2θ)的衍射峰示于表I。但相对强度可因晶体大小和形态而改变。实际测量的粉末衍射图示于图1。
表I.粉末X-射线衍射图的强度和衍射线的峰位。
    2θ角     d-值(_)     I(相对)
    6.5     13.5     38％
    13.1     6.7     100
    16.5     5.4     49
    17.0     5.2     78
    19.8     4.5     63
    22.2     4.0     79
    23.8     3.7     77
表II列出粉末x-射线衍射图的最高相对强度的2θ和d-间距。
表II.无水琥珀酸盐的粉末X-射线衍射强度和峰位。
    2θ角   d-值(_)   I(相对)
    13.1     6.7     100
    17.0     5.2     78
    22.2     4.0     79
    23.8     3.7     77
在测量的粉末X-射线衍射分析中，琥珀酸盐水合物在不同衍射角(2θ)的衍射峰示于表III。但相对强度可因晶体大小和形态而改变。实际测量的粉末衍射图示于图3。
表III.琥珀酸盐水合物的粉末X-射线衍射图的强度和衍射线的峰位。
    2θ角     d-值(_)     I(相对)
    6.5     13.6     30％
    13.0     6.8     73
    16.5     5.4     74
    19.4     4.6     100
    24.2     3.7     32
    28.3     3.2     45
表IV列出水合琥珀酸盐的粉末X-射线衍射图的最高相对强度的2θ和d-间距。
表IV.琥珀酸盐水合物的粉末X-射线衍射强度和峰位。
    2θ角     d-值(_)     I(相对)
    13.0     6.8     73
    16.5     5.4     74
    19.4     4.6     100
本发明的琥珀酸盐(下文称为“活性盐”)可通过口服、经皮(例如通过使用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、肠胃外或局部途径给药。经皮和口服给药是优选的。尽管根据被治疗的对象的体重和情况以及所选择的特定给药途径，用量必然会产生变化，但最理想的是活性盐可以大约0.01mg直至约1500mg/天的剂量给药，优选大约0.1至大约300mg/天，以单剂量或分剂量。但最理想采用的剂量水平在大约0.001mg至大约10mg/Kg体重/天。尽管如此，取决于被治疗的人的体重和状况及其对所述药物的个体反应，以及选择的药剂类型和进行上述给药的时间周期和间隔，仍然可能出现用量的变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能就足够了，而在其他情况下，可以采用更大的剂量也不会引起任何有害的副作用，条件是这种较大的剂量先被分成若干小剂量全天给药。
活性盐可以单独或与药用可接受的载体或稀释剂组合通过上述若干途径中的任何一种来给药。更具体地说，活性盐可以多种不同的剂型给药，例如它们可与各种药用可接受的惰性载体组合成片剂、胶囊、经皮贴剂、锭剂、糖锭、硬糖、粉剂、喷剂、霜剂、油膏剂、栓剂、凝胶、胶凝体、糊剂、洗剂、软膏、水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等形式。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或调味。通常，上述剂型中存在的活性盐的浓度水平是大约5.0wt％至大约70wt％。
为了口服给药，可使用含各种赋形剂如微晶纤维素、琥珀酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸与各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、褐藻酸和某些复合硅酸盐，连同粒化粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶的片剂。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石可用于制造片剂。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填料；就此而论，优选材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当希望口服给药水悬浮液和/或酏剂时，活性成分可与各种甜味剂或调味剂、色素和必要时的乳化剂和/或悬浮剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合结合。
为了肠道外给药，可采用活性盐在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。如必要，水溶液应被适当地缓冲(优选pH大于8)，并且先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适用于静脉内注射。油溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备可通过本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
还可以局部施用活性盐，这可按照标准药学实践经由乳霜、贴剂、凝胶、胶凝体、糊剂、软膏等实现。
下列实施例说明了本发明的方法和化合物。但应理解本发明并不限于特定的实施例。
实施例1
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的
无水琥珀酸盐
向200ml反应器内装入游离碱5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯(9g；0.047mol)和2-丙醇(90ml，10ml/g)。将混合物加热到50-55℃，形成溶液。将混合物过滤除去存在的任何微粒和纤维。将该澄清溶液(50-55℃)用琥珀酸(7.1g，0.0598mol，1.4当量)溶解于2-丙醇(36ml)中形成的澄清溶液进行处理约5-15分钟。混合物在50-55℃搅拌约1小时，以使发生结晶。在约1小时内将晶体稀浆冷却至0-5℃，将最终的稀浆搅拌大约1小时。产物通过过滤分离，用2-丙醇(18ml)洗并在真空下20-30℃干燥约24小时。
实施例2
5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的
琥珀酸盐水合物
反应器中装入实施例1中制备的无水琥珀酸盐和水(500ml)。将悬浮液在大约40℃下搅拌约12小时。过滤结晶产物并在真空下干燥，得到琥珀酸水合盐。

Claims (11)

1.5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-五烯的琥珀酸盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐是无水的。
3.如权利要求2所述的化合物，其X-射线衍射图的特征实质上在于用铜辐射测量的x-射线衍射图峰的2θ角为大约13.3和17.2度。
4.如权利要求2所述的化合物，其X-射线衍射图的特征实质上在于用铜辐射测量获得以下用2θ角和d-晶面间距表示的x-射线衍射图主峰：     2θ角     d-值(_)     13.1     6.7     17.0     5.2     22.2     4.0     23.8     3.7
5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于在大约198℃开始熔化/分解转变。
6.一种药物组合物，包含权利要求2所述的化合物和药用可接受的载体。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述盐是水合物。
8.如权利要求7所述的化合物，其X-射线衍射图的特征实质上在于用铜辐射测量的x-射线衍射图峰的2θ角为大约13.0、16.5和19.0度。
9.如权利要求7所述的化合物，其X-射线衍射图的特征实质上在于用铜辐射测量获得以下用2θ角和d-晶面间距表示的x-射线衍射图主峰：     2θ角     d-值(_)     13.0     6.8     16.5     5.4     19.4     4.6
10.一种治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病和克隆氏病)，肠道易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，乳糜泻，囊炎，血管收缩，焦虑，惊恐性障碍，抑郁，双相性精神障碍，孤独症，睡眠障碍，时差，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，认知机能障碍，高血压，贪食症，厌食，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上麻痹，化学品依赖和成瘾(例如，对烟碱(和/或烟草制品)，酒精，苯二氮_类，巴比妥酸盐，类阿片或可卡因依赖或成瘾)，头痛，偏头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫观念与行为障碍(OCD)，精神病，亨廷顿氏舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，诵读困难，精神分裂症，多梗死性痴呆，与年龄有关的认知衰退，癫痫，包括小发作失神癫痫，阿尔茨海默氏型老年性痴呆(AD)，帕金森病(PD)，注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述化合物。
11.一种治疗哺乳动物烟碱依赖、成瘾或戒除的方法，包括向有此需要的患者施用权利要求1所述的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163917A1 (zh) 2012-04-13 2013-11-07 连云港金康和信药业有限公司 化合物jk12a及其制备

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286886B6 (sk) * 1997-12-31 2009-07-06 Pfizer Products Inc. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
CA2525874C (en) * 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
AU2004287416C1 (en) * 2003-10-27 2010-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR-2 antagonist salt
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
KR100734147B1 (ko) * 2005-07-29 2007-07-02 주식회사 엘지데이콤 호 알림 지연을 통한 멀티미디어 통화연결음 서비스 시스템및 방법
WO2007136650A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for treating hematological malignancies
KR20090086071A (ko) * 2006-11-09 2009-08-10 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 니코틴 중간체의 다형체
ATE502028T1 (de) * 2006-12-21 2011-04-15 Pfizer Prod Inc Succinatsalz von 2-((4-(1-methyl-4(pyridin-4-yl)- 1h-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)chinolin
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
WO2009143347A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition
MX2011006206A (es) * 2008-12-11 2011-07-20 S Bio Pte Ltd Sal de citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26- triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5 ,8,10,12(27),16,21,23-decaeno.
CA2801842A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
RU2012102052A (ru) 2009-06-22 2013-11-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Твердые формы солей варениклина и способы их получения
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
CN111956803A (zh) 2014-10-20 2020-11-20 奥伊斯特普安生物制药公司 治疗眼部病状的方法
KR102485299B1 (ko) 2016-04-07 2023-01-06 오이스터 포인트 파마 인코포레이티드 안구 장애의 치료 방법
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286886B6 (sk) * 1997-12-31 2009-07-06 Pfizer Products Inc. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty
BR0013834A (pt) 1999-08-27 2002-04-23 Inex Pharmaceuticals Corp Composições e métodos para estimular a secreção de citoquinas e induzir uma resposta imunológica
YU34501A (sh) * 2000-05-26 2003-10-31 Pfizer Products Inc. Postupak reaktivne kristalizacije radi povećanja veličine čestica

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013163917A1 (zh) 2012-04-13 2013-11-07 连云港金康和信药业有限公司 化合物jk12a及其制备

Also Published As

Publication number Publication date
UY27548A1 (es) 2003-06-30
US20030149044A1 (en) 2003-08-07
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CA2468705A1 (en) 2003-06-05
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JP2005513032A (ja) 2005-05-12
GT200200236A (es) 2003-06-25

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