TR201810294T4 - Prostat kanseri tedavisi için anti-alfa-v integrin antikoru. - Google Patents

Abstract

Bu buluş, prostat kanserinin antikorlar aracılığıyla tedavi edilmesiyle ilgilidir. Bu buluş, her şeyden önemlisi, prostat kanserinden, özellikle de isteğe bağlı olarak lenf bezi ve kemik dokusu metastazlarının (mCRPC) eşlik ettiği kastrasyona karşı dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip hastalara bir anti-alfa-v integrin (reseptör) antikoru uygulanmasıyla ilgilidir. Bu buluş, özellikle, atıf yapılan hastaların anti-anjiyojenik antikor DI17E6 ve onun yapısal mutantları kullanılarak tedavi edilmesiyle ilgilidir.

Description

TARIFNAMEPROSTAT KANSERI TEDAVISI ICIN ANTI-ALFA-V INTEGRIN ANTIKORUBULUSUN SAHASI:Bu bulus, istemlerde de açikça belirtildigi üzere, prostat kanserinin anti-av integrin antikoru DIl7E6 kullanilarak tedavi edilmesiyle ilgilidir. Ayrica, bir anti-alfa-v integrin (reseptör) antikorunun, istege bagli olarak lenf bezi ve kemik dokusu metastaz durumlarinin (mCRPC) eslik ettigi prostat kanserinden, özellikle de kastrasyona karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip hastalara kemoterapi olmadan veya kemoterapiden sonra uygulanmasiaçiklanmaktadir.BULUSUN ARKA PLANIProstat kanseri, cilt kanseri hariç tutuldugunda, ABD'de en yaygin görülen kanserdir ve erkeklerde kansere bagli ölüme sebep olan enyaygin ikinci kanserdir.Prostat kanseri dört evreye ayrilarak sinirlandirilmaktadtr: Evre 1 prostat kanseri sadece prostatta bulunur ve ne dijital rektal muayenede hissedilebilir, ne de görüntüleme sirasinda görülebilir. Evre II prostatkanserinde, tümör prostatin içinde büyümüs, ancak onun ötesine geçmemistir; evre Ill°te ise, kanser, yalnizca asgari ölçüde olmak üzere, prostatin disina çikarak yayilniistir. Genelde, evre III prostat kanseri, örnegin meni keseleri gibi yakinindaki dokulara yayilacaktir.

Son olarak, evre lV”te, kanser prostatin disina çikarak, örnegin lenf dügümleri, kemikler, karaciger ve/veya akcigerler ya da beyin gibidiger dokulara yayilmistir.Testosteron kastrat seviyelerine ragmen ilerleyen prostat kanserleri spektrumu, priiner hormon tedavisine karsi çesitli düzey ve sürelerde cevap vermis bulunan tümörleri ve ayrica, yalnizca prostata özgü anti jen (PSA) seviyesinin artmasindan, osseöz ve/veya yumusak doku yayilmasiyla birlikte artan PSA seviyesine ya da bir agirlikli olarak visseral hastalik paternine kadar çesitlilik gösteren klinik tezahürleriiçermektedir.Su anda onaylaninis prostat kanseri tedavisi cerrahi kastrasyonu, kimyasal kastrasyonu ya da cerrahi ve kimyasal kastrasyondan olusan bir kombinasyonu içermektedir. Testosteron üreten priiner organ olan testislerin alinmasi, dolasimdaki androjen seviyelerini normal seviyelerin %5°inden daha azina kadar düsürür. Androjen seviyesindeki bu azalma, prostat tümörün büyümesini inhibe eder. Her ne kadar cerrahi kastrasyonun anti-tümör etkileri dogrudan olsa da, bu anti-tümör etkileri geçici olabilir. Cerrahi kastrasyon, siklikla, androjenden bagimsiz prostat tümörü hücrelerinin klonal seleksiyonuna yol açar. Bu da, prostat tümörünün testosteron veya DHT Stimülasyonu olmadan çogalacak bir sekilde yeniden büyüinesiyle sonuçlanir. Kimyasal kastrasyon (medikal kastrasyoiiolarak da adlandirilir), siklikla, bir ilk tedavi olarak cerrahi kastrasyonla ikame edilir. Prostat kanseri prevalansi yüksek olmasina ragmen, prostat kanserinden mustarip erkekler için tedavi seçenekleri nispeten kisitli ve tipik olarak kanser evresine bagli kalmaya devametmektedir.Tedavi seçenekleri, örnegin prostatin tamamen alindigi ve kanser hücrelerini lokal olarak öldürmek amaciyla, dozu vücudun disindan prostata dogru yönlendiren bir dis isin araciligiyla veya prostatin içine implante edilen düsük dozlu radyoaktif tohumlar yoluyla uygulanan radikal prostatektomi gibi cerrahi tedavileri içermektedir. Anti- androjen horinon tedavisi de tek basina ya da ameliyat veya radyasyonla birlikte prostat kanserinin tedavisinde kullanilmaktadir.

Hormon tedavisi, tipik olarak, kastrasyon veya hormon analoglari uygulamasi yoluyla hipofizin testosteron üretimini stiinüle eden hormonlari üretmesini bloke etmeyi amaçlar ve bu hormon analoglarinin uzatilmis periyotlar boyunca hastalara enjekte edilinesini gerektirir. Son olarak, ileri evrelerdeki prostat kanserlerini tedavi etmek için, diger yaklasimlar basarisiz oldugunda son çare olarak kemoterapötik yaklasimlar da kullanilmaktadir. Birkaç yildir, hastaligi androjen deprivasyonunda ilerleme kaydeden hastalar için yeni bir standart bakim olarak dosetaksel ve prednizon kombinasyonu yerlesikhale gelmistir.Yukarida açiklanan tedavilerden hiçbiri küratif degildir ve ayrica, ilk basta androjene bagiinli olan prostat kanseri, genelde, cerrahi ve hormon temelli tedavilere ragmen ilerleyecek ve zaman içerisindedirençli hale gelecektir ve bu da, “horinon refrakter kanser” veya “ kastrasyona karsi dirençli kanser” (CRPC) olarak adlandirilan birkanser tipine yol açacaktir.CRPC”nin klinik hastalik tezahürleri, genelde, kemik metastaziyla ilgilidir ve agriyi, patolojik fraktürleri ve oinurilik kompresyonunu ve ayrica, pelvik rahatsizlikla, üreter kompresyondaii kaynaklanan renal islev bozukluguyla, mesane çikisi obstrüksiyonuyla ve cinsel islev bozukluguyla iliskilendirilebilen lokal rekürraiislari içerebilir. Ayrica, her ne kadar kemik kaiiseri CRPC'nin en önemli sonucu olsa da, hastalar yumusak doku metastazi (lenf bez(ler)i) ve karacigerde, akcigerde, beyinde ve diger organlarda Visseral metastazlar gelistirebilirler. CRPC”den mustarip hastalar kemoterapiye asgari düzeyde cevap verirler ve hastalarin çogu tedavi basladiktan sonra 20 ay içinde gerçeklesen progresif prostat kanseri nedeniyle ölür.

Bisfosfonatlar, kemik metastazi bulunan, kastrata karsi dirençli prostatkanserinden mustarip hastalarda yaygin kullanilirlar.Prostat tümörlerinin anjiyojenik faktörler salgilamaya ve anjiyojenik inhibitör ekspresyonunu asagi regüle etmeye baslayana kadar dormant ve klinik açidan tespit edilemez durumda kalmaya devain ettigi gösterilmistir. Genel olarak, an jiyogenezin prostat tümörlerinin genezi için kritik düzeyde önemli oldugu belirtilebilir. Bundan dolayi, anti- anjiyojenik ajanlarin prostat kanseri hücrelerinin büyümesini inhibeetmesi tamamen sasirtici degildi.Prostat kanserinde, tümör hücreleri, anormal bir integrin repertuari eksprese ederler ve belirgin düzeyde aberran bir ekstraselüler inatrisle(ECM) çevrelenmislerdir. Her integrinin spesifik hücre fonksiyonlarini regüle etme becerisi göz önünde bulunduruldugunda, bu degisikliklerin büyük sonuçlari vardir. B3 ve [31 alt-birimlerinin eksprese edilmesi, spesifik sinyalleme yolaklarini aktif hale getirir ve farkli kanser hücresi fonksiyonlarini destekler. Hem cdc2 kinaz aktivitesini, hem de cdc2 seviyelerini de artirmak için, B3, kanser hücrelerinde özellikle gereklidir. Bu etkiler, ß3°e özgüdür ve B6 için gözlemlenmez. [33 ve [36 integrin varyantlarinin yukari regülasyonu tanimlanmistir. Zheng ve ark. (Cancer Research 1999; 59, 1655- 1664), bu hücreler (xvß3 eksprese ederken, normal prostat epitelyal hücrelerinin etmedigini göstermek amaciyla onalti cerrahi numuneden izole edilmis insan prostat kanseri hücreleri kullandi. Benzer sekilde, avß6°nin adenokarsinomda eksprese edildigi görüldü (Li ve ark.;Molecular and Cellular Biology 2007; 27, 4444).Integrin inhibitörler kullanilmasinin hem kanser hücresi sürvisini, hem de anjiyogenezi etkilemesi muhtemeldir, çünkü endotelyal hücrelerin yani sira, tümör hücreleri de integrin eksprese etmektedir. Her ne kadar tümör büyümesi üzerindeki bir etkiyle anjiyogenez üzerindeki bir etki arasiiida ayrim yapmak zor olsa da, hedeflenen integrin hem tümör hem de endotelyal hücreler tarafindan eksprese edildiginde, buinhibitörlerin maksimal bir cevabi tahmin edilebilir.Prostat kanseri için en sik metastaz görülen yer kemiktir. Bisanz ve ark. (Molecular Therapy 2005; 12, 634-643), alfa-V integrinlerinin kemikteki prostat tümör sürvisi üzerinde olumlu bir rolü oldugunu göstermektedir. Insan prostat kanseri kemik ksenogreftlerine iliskin analiz, lipozom kapsüllü insan alfa-V siRNA”larin intratümöral yoldanuygulanmasinin kemikte PC3 tümörlerinin büyümesini anlamli düzeyde inhibe ettigini ve prostat tümör hücrelerinin apoptozunu artirdigini göstermektedir. Baska çalismalar (McCabe ve ark., Oncogene 2007; 26, 6238-6243), kilit öneme haiz kemige özgü matris proteinlerinin teshis edilebilmesi için tümör hücreleri üzerinde (xvß3 integrin aktivasyonu gerektigini göstermektedir. Bu veriler, avß3 integrinin uzak metastazda prostat kanserinin büyümesini modüleettigini öne sürmektedir.Integrinler tümör hücreleri ve kemik mikro-ortami arasindaki etkilesimlere aracilik ettikleri için ve ayrica, kemikteki büyümeyi kolaylastirdiklari için, integrin inhibitörlerinin kullanilmasina yönelik potansiyel bir uygulama prostat kanseri kemik lezyonlarini önleyecektir. Bu lezyonlar osteoblastik ve/Veya osteolitik özelliktelerdir ve prostat kanseri hastalarinda sik sik (otopside, prostat kanseri hastalarinin %80'inden fazlasinda metastazoldugu tespit edilmistir) tespit edilmektelerdir.Yakin zamanda yapilan bir çalisma, (xvß3 integrinin, kemige metastaz yapan ve prostat kanseri osteoblastik lezyonlarini bloke etinek için potansiyel bir terapötik hedef olarak avß3se yöiielen prostat kaiiseri hücrelerinin aracilik ettigi kemik artisini destekledigini göstermistir.

Immünohistokimyasal analiz, insan prostat kanseri dokunumunelerinin büyük bir kisminda aV integriii oldugunu göstermistir.Bunlar ve diger sonuçlar, anti-integrin ajanlarinin hem dogrudan dogruya, hem de dolayli antitümör aktivitesi olabilecegine isaretetmektedir. Bununla birlikte, peptit veya peptit olmayan integrin inhibitörlerinin prostat kanseri tedavisinde etkili ajanlar oldugunurapor eden sadece birkaç çalisnia vardir.KlinikTrialsgov sitesindeki NCT00958477 sayili Çalismayla ilgili çalisma bilgisi (20 Kasim 2010 itibariyle), Onceki CTX°i Takiben Kemik Metastazi ve Progresif Hastaligi Bulunan, Hormona Karsi Dirençli Prostat Kanserinden Mustarip Deneklerde Farkli Doz Seviyelerinde Tek veya Tekrarlanan Dozlamadan Soiira EMD 525797°nin Emniyetini, Tolere Edilebilirligini, PK ve PD°sini Arastiracak Bir Faz 1, Açik Etiketli Çalisma Tasarimini açiklamaktadir. Bahsi Geçen Farkli Doz Seviyeleri söyledir: 1., 3. ve . haftalarda 250 mg IV; l., 3. ve 5. haftalarda 500 mg IV; l., 3. ve 5. haftalarda 1000 mg IV ve 1., 3. ve 5. haftalarda 1500 mg IV.Bundan dolayi, prostat kanserinin, özellikle de kemik metastazina yol açan kastrasyona karsi dirençli prostat kanserinin tedavisindekullanmak için bir poteiit anti-integrin ajani sunmak gerekmektedir.BULUSUN OZETIBilinen monoklonal anti-alfa v antikoru Dl-I7E6”nin (bu patent basvurusunda EMR62242 veya EMD 525797 olarak da adlandirilmaktadir) (i) monoterapiye dayanan bir klinik ortamda ve (ii) hormonal ajanlarla ve/veya kemoterapötik ajanlarla ve/veya tirozin kinaz inhibitörleriyle ya da diger anjiyogenez inhibitörleriyle birlikte kombinatoryal bir klinik ortamda prostat kanserinin tedavisinde sonderece etkili olabilecegi açiklanmaktadir.

Bu bulusun ilk özelliginde, prostat tümörü hastalarinin, en az dört aylik bir tedavi periyodu boyunca iki haftada bir infüzyonla uygulanan en az 500 mg niAb dozlarda genetigi spesifik olarak degistirilmis, bilinen bir hibrid monoklonal anti-alfa-v antikoru DIl7E6”yi önemli ve anlanili yan etkiler göstermeden iyi tolere ettikleri klinik deneylerde gösterildi (Sekil 3,Tablo 3).Bu bulusun ikinci bir özelliginde, DIl7E6°yi iki haftada bir en az 500 mg dozlarda uygulamanin prostat kanserinin, tercihen kastrata karsi dirençli prostat kanserinin (CRPC) tedavisinde etkili oldugu gösterildi.

Sonuç olarak, bu hastalarin kanlarinda bulunan prostattan türetilmis dolasimdaki tümör hücrelerinin (CTC) sayisinin ilk basta (tedavi baslangicinda) çok yüksek olmasi durumunda, bu sayinin tedavi periyoduiida anlainli düzeyde düsürülebilinesi her seyden öiiemlidir (Sekil 1).Bu bulusun üçüncü bir özelliginde, prostata özgü antijen (PSA) degerinin CRPC hastalarinda anlainli düzeyde düsürülebilecegi gösterildi. Bu etki tedavinin süresine ve hastanin hastalik durumuna baglidir. Genelde, bes ay veya daha uzun süren bir tedaviden sonra bir PSA degeri elde edilebilir 7 ki bu da, hastaligin daha az progresif oldugu durumlarda, saglikli erkeklerin PSA degerlerine tekabül etmektedir; PSA degerinin antikor tedavisinin baslangicinda dramatik olarak yüksek oldugu daha ciddi durumlarda, tedavi sonrasi PSA degeri 10 kattan daha fazla düsürülebilir (Sekil 4, 5)Bu bulusun dördüncü bir özelliginde, DIl7E6”nin en az 500 mg dozdaiki haftada bir uygulaiiiiiasinin hem kemigin, hem de lenf bezlerinin metastatik etkilenme oranini anlamli düzeyde düsürebildigigösterilebildi.Bu bulusun baska bir özelliginde, DIl7E6'nin prostat kanseri hastalarinda, tercihen kastrata karsi dirençli prostat kanseri (CRPC) hastalarinda yüksek dozlarda artan etkinlikle birlikte doza bagli bir cevap ortaya koydugu gösterilebildi; burada, prostat kanseri, tercihen CRPC hastalarinda, iki haftada bir uygulanan yaklasik 500 mg ve daha yüksek bir dozda DIl7E6 etkiliyken yaklasik 250 mg veya daha düsük bir dozda D117E6 etkili degildi (Sekil 3, 5).Dolayisiyla, bu bulus, kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde kullanmak ainacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6 ile ilgilidir; burada, bu tedavi en az 500 mg DIl7E6°nin en az dört aylik bir tedaviboyunca iki haftada bir infüzyonla uygulanmasindan olusmaktadir.Bu bulusa göre, yukarida da açiklandigi üzere, kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde kullanmak için anti-av integrin antikoru tercih edilmektedir; burada, bu tedavi 500 7 1000 mg dozda anti-av integrinantikoru DIl7E6°nin iki haftada bir uygulanmasindan ibarettir.Bu bulusa göre, kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde anti-av integrin antikoru DIl7E6'nin kullanilmasi tercih edilmektedir; burada, bu tedavi en az 500 mg DIl7E6°nin en az dört aylik bir tedavi boyuncaiki haftada bir infüzyonla uygulanmasindan olusmaktadir ve burada, prostata özgü antijen (PSA) degeri söz konusu tedavi bes ay uygulandiktan sonra anlamli düzeyde düsürülebilir. Anti-av integrinantikoru DIl7E67nin iki haftada bir 500 - 1000 mg dozlardauygulanmasi tercih edilmektedir.Bu bulusa göre, yukarida da açiklandigi üzere, kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde anti-av integrin antikorunun kullanilmasi tercih edilmektedir; burada, prostata `Özgü anti jen (PSA) degeri bahsi geçen tedavi bes aydan uzun bir süre uygulandiktan sonra anlamli düzeyde düsürülebilir. PSA degerinin 6 aylik bir tedaviden sonra düsmesi tercih edilmektedir. Anti-av integrin antikoru D117E6°nin iki haftadabir 500 - 1000 mg dozlarda uygulanmasi tercih edilmektedir.Kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde anti-av integrin antikoru DIl7E67nin kullanilmasi daha da fazla tercih edilmektedir; burada, bu tedavi en az 500 mg dozda DIl7E67nin en az dört aylik bir tedavi boyunca iki haftada bir infüzyonla uygulanmasindan ibarettir ve burada, prostata `Özgü anti jen (PSA) degeri, bahsi geçen hastalarda, 4-8 aylik bir tedavi sirasinda düser. PSA degerinin 6 aylik bir tedaviden sonra düsmesi tercih edilmektedir. Anti-av integrin antikoru DIl7E6”nin 500 - 1000mg dozlarda iki haftada bir uygulanmasi tercih edilmektedir.DIl7E6”nin tercihen bir inonoterapi ortaminda etkili oldugu not edilmelidir; burada, baska hiçbir sitotoksik ilaç (örnegin kabazitaksel, dosetaksel, doksorubisin, irinotekan Vb.) uygulanmadi. Ilk kezgenetigi degistirilmis bir monoklonal antikor, bir kenioterapötik ajan uygulanmasina gerek olmadan, bir tümör terapötik yaklasimda etkiliolmustur.Söz konusu klinik deneylerde elde edilen ilk sonuçlara göre, hastalik ne kadar progresifse DIl7E6,nin da 0 kadar etkili gibi göründügü de iiot edilmektedir. Dolayisiyla, bu tür ameliyat olmayan ya da hatta kemoterapötik tedavi ve/veya hormonlarla ön-tedavi uygulanmayan ve hastalik durumu daha az progresif olan hastalarla kiyaslandiginda, DIl7E6, etkisiz bir hormon tedavisinden ve/veya kemoterapiden sonra ve hatta, örnegin prostatektoini gibi cerrahi etkilerden sonra bile, hastalarda PSA degerleri, dolasimdaki tümör hücreleri ve metastaz üzerinde güçlü bir etki ortaya koymaktadir. Ozet olarak, D117E6, her seyden önce, kemoterapi tedavisinden sonra hastaligin ilerledigi veya son asaina duruinu gösterdigi hastalarda, CRPC tedavisinde çok umutvericidir.Elde edilen baska bir sonuç ise, DIl7E6”nin, özellikle kemoterapi ve/veya radyoterapiye karsi dirençli kati prostat tümörlerinde veya onlardan kaynaklanan tümör metastazinda olmak üzere, tümördeküçülme ve tümör lezyonlari iiidükleyebilmesidir (Sekil 6).Ayrica, DIl7E6 ile tedavinin (nionoterapide) prostat kanserinde siklikla deneyimlenen agriyi azalttigina iliskin kanit da mevcuttur.

Dolayisiyla, bu ilaç agri ve agri enterferansi skoru açisindan fayda saglamaktadir (Sekil 4B, 5B). Agriiiin tedavi sirasinda azalmasinin bahsi geçen hastalarda PSA seviyesinin düsmesiyleiliskilendirilebilecegi gözlemlenebilir.

D117E6, herhangi bir 'on-ilaç kullanilmadan iyi tolere edilmektedir ve ayrica, ilaçla baglantili ve tedaviyle ortaya çikan advers etkiler (TEAE) gibi degerlendirilen emniyet parametrelerinde dozla baglantili, klinik açidan alakali degisiklikler göstermemektedir (Tablo 3).Bu bulusun baska bir özelliginde, STC-l, ADAMTS-l, M30, M65, IL6 ve IL8 de dâhil olmak üzere, kemik metabolizmasi biyomarkerleri ve doz seviyeleri arasiiida güçlü bir iliski oldugu gösterilebildi (Sekil 7). > 1500 mg yüksek dozlarda, CRCP hastalarinin çogundaosteopontin seviyesinde anlainli bir düsüs gözlemlenebilir.DIl7E6inin farmakokinetik profili, 1500 mg doz seviyesinde yaklasik 250 saatlik bir yarilanma ömrüyle tek doz ve çoklu dozuygulamalarindan sonra doza bagimlidir.Açik etiketli, evre l çalismasinin emniyet sonuçlari dört doz seviyesinin her birinde tek ajanli DIl7E6 (EMD 525797) tekrarlanan infüzyonlarin genelde iyi tolere edildigini ve ayrica, mCRPC°den ve tercihen daha önce uygulanan kemoterapinin ardindan progresif seyreden hastaliktan mustarip hastalarda güvenli göründügünü göstermektedir. Hiçbir doz sinirlayici toksisite (DLT) ve hiçbir infüzyon reaksiyonu yoktur. Dozla ilgili olarak, TEAE'lerin, NCI- CTCAE (versiyon 3.0) sinifinin veya ilaç iliskisinin dagiliminda hiçbir trend gözlemlenmemektedir. Buna ek olarak, münferit gruplardaki herhangi bir spesifik olayin yogun biçimde görüldügüne iliskin hiçbir kanit da yoktur. Onbir hasta, ilaçla baglantili oldugudüsünülen TEAE°ler deneyimledi. Bu bakimda, integriiileriii epitelyal fenotipin korunmasi ve sürdürülmesinden sorumlu oldugu göz önünde bulunduruldugunda, toplam dört hastada rapor edilen pr'urit, eritem ve ras gibi deri semptomlari DIl7E6 (EMD 525797) ile iliskilendirilen tahmin edilebilir advers olaylardir. Mukozal enilamasyon ve dilde sisme semptomlari da EMD 525797,nin etki mekanizmasinin karakteristik 'özellikleri olabilir; bununla birlikte, bu semptomlar, yorgunlukla birlikte ele alindiginda, altta yatan bir hastaligin belirtileri de olabilir. Sekiz hastada gözlemlenen hematolojik ve biyokimyasal toksisite geçisleri de konkomitan ilaçlarin yaiii sira, altta yatan birhastalikla açiklanabilir.Çalismaya konu olan ilacin tek doz ve çoklu dozlar halinde uygulanmasinda sonra yapilan PK degerlendirmesi, membranla iliskilendirilen reseptörleri hedefleyen diger antikorlar için açiklandigi gibi, DIl7E6°nin (EMD 525797) bir reseptör aracili klirens modeline uygun davrandigini ortaya koymaktadir. mCRPC hastalarinda DIl7E6 (EMD 525797) için ölçülen PK degerleri, genellikle bagli olinayan reseptörlerin mevcudiyetiyle tespit edilen klirensle birlikte doza baglidir ve bu da, saglikli gönüllülerin katildigi önceki bir çalismada elde edilen bulgularla tutarlidir. Mevcut çalismada kullanilan dozlarda, 1000 mg veya daha yüksek dozlarda, hemen hemen tüm reseptörlerin doymus oldugu ve ilaç klirensine çok az katkisi bulundugu varsayilabilir. Bazi hastalarda (%16), DIl7E6”e yönelen immünolojik açidan tetiklenmis antikorlar tespit edilebilir; bununlabirlikte, PK degerleri veya emniyet üzerinde hiçbir etki görülemez.Daha önce uygulanan kemoterapinin ardindan kemik metastazindanmustarip olan kastrata karsi dirençli prostat kanseri hastalarinda, medyan progresyonsuz sürvinin 8 ilâ 10 hafta olmasi beklenmektedir.

Antitümör aktivite degerlendirmeleri, tek ajanli tedavi olarak DIl7E6°nm (EMD 525797) 500 mg grubundaki tek bir hastada objektif kismi tümör cevabi elde ettigini gösterdi. 500 mg veya daha yüksek bir dozda DIl7E6 (EMD 525797) verilen 18 hastadan 9”unda (%50), 16 hafta veya daha uzun bir süre boyunca hiçbir radyografik hastalik progresyonu gözlemlenmeyebilir. Iki hastada, 500 mg dozda D117E6 (EMD 525797) ile uzun süreli tedavi PSA seviyelerinin anlamli düzeyde azalinasiyla ve agri enterferansi açisindan klinik faydayla iliskilendirilmektedir. En az bir hastada, tümörde primer küçülme oldugu ve hedef lenf bezi büyüklügünün normale döndügü görüldü. Dolayisiyla, D117E6 (EMD 525797), geç evrede mCRPC'den mustarip hastalarin en azindan bir kisminda tek ajanliaktivite göstermis gibi görünmektedir.Sonuç olarak, tek doz ve birden fazla doz halinde uygulanan tek a janli EMD 525797°nin daha önceden uygulanan kemoterapiden sonra kemik metastazi ve progresif hastalikla seyreden ve kendiliginden hiçbir gerileme göstermeyen mCRPC”den mustarip hastalarda iyi tolere edildigi gösterilmektedir. Emniyetle ilgili endiseye sebep olacak hiçbir durum tanimlanamaz ve ayrica, birçok hastada klinik fayda sagladigina iliskin ön kanit mevcuttur. D117E6 (EMD 525797), hedefi ve emniyet profilinden dolayi kombinasyon tedavisi açisindan umutveren bir ajandir.Ozetle, istemlerde de açiklandigi üzere, bu bulusun tercih edilen`ozellikleri asagidakilere yöneliktir: o Anti-av integrin antikoru D117E6°nin hastalari tedavi etmekveya hastalarin tedavisine yönelik bir ilaç üretmek amaçlariyla kullanilmasi; burada, bahsi geçen hastalar prostat kanserinden, tercihen kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustariptir ve tercihen, söz konusu CRPC°ye 25 ilâ ,000ng/ml araliginda yüksek seviyelerde serum PSA, daha spesifik olarak 25ng/m1°den daha yüksek veya 50ng/ml°den daha yüksek veya 100ng/ml'den daha yüksek veya 250mg/1n1”den daha yüksek veya 500ng/in1”den daha yüksek veya lOOOng/ml°den daha yüksek veya 2500ng/ml°den daha yüksek veya 5000ng/ml”den daha yüksek veya 7500ng/ml°den daha yüksek seviyelerde serum PSA eslik eder.Anti-av integrin antikoru DIl7E6”nin kanser, tercihen keinigin ve/veya lenf bezi dokusunun içine dogru metastaz yaptigindakullanilmasi.Anti-av integrin antikoru DIl7E6'nin ilgili kullanimi; burada, prostata özgü antijen (PSA) degeri, antikor tedavisine baslamadan önce ölçülen degerle kiyaslandiginda, tedavi sirasinda en az 5 kat, 10 kat, 20 kat düser ve burada, 10 katdüsinesi tercih edilmektedir.Anti-av integrin antikoru DIl7E6°nin ilgili kullaniini; burada, PSA degeri tedaviye basladiktan sonra 4-8 ay içerisinde,tercihen 4 ay sonra ve daha tercihen 6 ay sonra düser.Anti-av integrin antikoru DII7E6°nin ilgili kullanimi; burada, dolasimdaki tümör hücrelerinin (CTC) sayisi antikor tedavisisirasinda düser.Anti-av integrin antikoru Dll7E6”nm prostati alinmis veya alternatif olarak radyasyonla tedavi edilmis bulunan bir CRPChastasinda kullanilinasi.Anti-av integrin antikoru DIl7E6anin prostat kanserinde, tercihen kemik metastazinin eslik ettigi CRPC°de ortaya çikanagriyi azaltmak amaciyla kullanilmasi.Anti-av integrin antikoru DIl7E6”nin hastanin kemoterapötik Velveya hormonal ajanlarla `ön-tedaviye tâbi tutuldugu ve tercihen, kanserin atif yapilan kemoterapötik ve/veya hormonal ajanlarla ön-tedavidem sonra bile progresif nitelikte oldugudurumda kullanilmasi.Anti-av integrin antikoru Dll7E6°nin ilgili kullanimi; burada, etkili antikor dozu iki haftada bir 500mg - 1500 mg”dir ve tercihen, iki haftada bir 500 7 1000 mg°dir. Alternatif olarak, aylik 1000 - 2000 mg degerinde etkili bir doz açiklanmaktadir.Anti-av integrin antikoru DIl7E6°nin ilgili kullanimi; burada,500 7 1000 mg etkili doz tek bir infûzyonla uygulanir.

Anti-av integrin antikoru DII7E6°nin ilgili kullanimi; burada, bu antikor, ilave kemoterap'ötik ajanlarin olmadigi birmonoterapi ortaminda uygulanir.Anti-av integrin antikoru DIl7E6°nin ilgili kullanimi; burada, bu antikor, koinbinatoryal bir ortamda, bir sitotoksik/sitostatika janla veya bir hormonal a janla sirali veya eszamanli uygulanir.Anti-av integrin antikoru DIl7E6'nin ilgili kullanimi; burada, atif yapilan kombinatoryal ortamda, sitostatik veya sitotoksik ajan sunlardan olusan bir gruptan seçilir: bir kemoterap'otik ajan, radyasyon, bir tirozin kinaz inhibitörü ve bir an jiyogenez inhibitörü; söz konusu tirozin kiiiaz inhibitör'û bir anti-EGFR antikorundan, bir anti-HerZ antikorundan ve bir anti-Her3 antikorundan olusan gruptan seçilmis bulunan bir anti-ErbB antikorudur; söz konusu anjiyogenez inhibitör'ü ise, bir alfa-V integrin inhibitörüdür, tercihen cilengitide gibi bir RGD peptittir.Buna ek olarak, bu. patent basvurusunda yapilan açiklamalarasagidakilerle de ilgilidir:° DIl7E6anin hem CDR bölgeleri, hem de agir ve hafif Zincir degisken bölgelerinden olusan biyolojik açidan aktif bir varyanti veya modifikasyonunun kullanilmasi; burada, bu bölgeler, DIl7E6°nin degisken bölgelerine kiyasla %80 - %95oraninda amino asit sekansi özdesligine sahiptirler. 18o DI] 7E6”nin bir sabit bölgeden olusan biyolojik açidan aktif bir varyanti veya modifikasyonuiiun kullanilmasi; burada, bubölge, DIl7E6 sabit bölgesine kiyasla, en az %80 - %98oraninda amino asit sekansi özdesligine sahiptir.' Ayrica, agir zincir çerçeve bölgelerinde bir veya daha fazla modifikasyondan olusan bir DIl7E6 antikorunun kullanilmasida açiklanmaktadir.FRI: QVQLQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYTFS (SEKANS KOD No. 16) FRZ: wvKQEPGQGLEWIG (SEKANS KOD No. 17) FR3: KATMTADTSSSTAYMQLSQLISEDSAVYYCAS (SEKANS KOD No. 18)FR4: WGQGTSVTVSS (SEKANS KOD NO. 19),burada, kalin ve alti çizili pozisyonlarin biri veya daha fazlasi mutasyona ugramistir ve ilgili orijinal sekansla kiyaslandigindafarklidir.- Ayrica, insan IgGZ yerine bir insan IgGl sabit bölgesinden ya da insan lgGl baglantisi yerine bir insan lgGZ baglanti bölgesinden olusan bir modifiye DIl7E6 antikoru daaçiklanmaktadir.' Ayrica, bir hastada, tercihen kemik metastazinin eslik ettigi kastrata karsi dirençli prostat kanserini (CRPC) tedavi etmek amacina yönelik olan ve anti-av integrin antikoru DIl7E6°ninya da onun biyolojik açidan aktif bir varyanti veya 19modifikasyonunun, tercihen en az üç aylik bir süre boyunca iki haftada bir, tercihen 500 - 1000 mg dozda uygulanmasindanolusan bir yöntem de açiklanmaktadir.5 0 Ayrica, prostat kanserinden, tercihen kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) inustarip bir hastanin patolojik açidan artan PSA seruin seviyesini, hibrid monoklonal antikor DIl7”i en az 500 mg'lik etkili dozu iki haftada bir kez ya da en az 1000 mg”lik etkili dozu ayda bir kez söz konusu hastaya10 uygulamak suretiyle en az 5 kat, tercihen en az 10 kat düsürmek amacina yönelik bir yöntem de açiklanmaktadir; burada, antikor tedavisine baslamadan önce patolojik açidan artan PSA serumseviyesi en az 25ng/ml, tercihen en az 50ng/ml”dir.15 ° Ayrica, kanserin kemik ve/veya lenf bezi dokusu içine dogru inetastaz yaptigi durumlara yönelik bir yöntem deaçiklanmaktadir.SEKILLERIN KISA TANIMI: Sekil 1:(1) 250 mg, (2) 500 mg ve (3) 1000 mg dozseviyelerinden seçilmis alti CRPC hastasinda dolasiindaki tümör hücrelerine (CTC) iliskin ölçümün sonuçlarini özetleyen bir tablo gösterilmektedir. X-ekseni tedavi günlerini göstermektedir. Y-ekseni dolasimdaki tüinör hücrelerini (CTC)göstermektedir.Sekil 2: 4 haftada bir uygulanan 250 mg, 500 mg, 1000 mg ve 1500 mg Ab için Dll7E6°nin (EMD 525797) doza bagli farmakokinetik profilini göstermektedir. X-ekseni ilk infuzyondan sonraki süreyi (h); Y-ekseni ise, seruinkonsantrasyonunu (tig/ml) göstermektedir.Sekil 3: CRPC hastalarindan olusan bir grubun DIl7E6 ile tedaviden sonraki tedavi süresini göstermektedir. X-ekseni: tedavi haftasi sayisi; Y-ekseni: Doz seviyeleri (doz seviyesi 1: 250 mg, doz seviyesi 2: 500 mg, doz seviyesi 3: 1000 mg, doz seviyesi 4: 1500 mg)Sekil 4: (A) DIl7E6 ile tedavi boyunca (24.08.2009 tedavi baslangici) kemik metastazi gösteren ve prostatektomi olmayan spesifik bir CRPC hastasinda (2001) PSA seviyesi (ng/ml serum) degisikligini göstermektedir. (A). X-ekseni tedavi süresini (gün); Y-ekseni ise, PSA seviyesini (ng/ml) göstermektedir (B), ayni (A) hastasinin asagida tanimlanan ortalama agri enterferansi skorunu gösterir. X-ekseni, tedavi süresini (gün); Y-ekseni ise, ortalama agri enterferansi skorunugöstermektedir.Sekil 5: (A) Kemoterapinin ardindan, Dll7E6 ile tedavi sirasinda (tedavi baslangici 01.09.2009) kemik metastazi ve prostatektomi görülen ve progresif hastaliktan mustarip olan ikinci bir CRPC hastasinin PSA gidisatini göstermektedir. (A).

X-ekseni tedavi süresini (gün); Y-ekseni ise, PSA seviyesini (ng/ml) göstermektedir (B) ayni (A) hastasinin asagidatanimlanan ortalama agri enterferansi skorunu göstermektedir.

X-ekseni tedavinin süresini (gün); Y-ekseni ise, ortalama agrienterferansi skorunu göstermektedir.Sekil 6: 500 mg grubunda bulunan ve primer tümör lezyonlari anlamli düzeyde küçülen bir hastanin CT tarainasini göstermektedir: (a) Dl-17E6 ile tedaviden önce, (b) DI-17E6 ile17. tedaviden sonra (4 ay sonra).Sekil 7: DIl7E6 ile tedaviden sonra kemik markerlerinin / dolasimdaki kemik markerlerinin ortaya çikma sikliginigöstermektedir. 1 = doz seviyesi 1; 2 = doz seviyesi 2BULUSUN DETAYLI TARIFIDIl7E6, alfa-v integrini (reseptör) hedef alan, genetigi degistirilmis ve spesifik olarak ayarlanmis bir IgGZ hibrid monoklonal antikordur. Bu antikor kullanilarak yürütülen bir kanser tedavisi, tüm immün reaksiyonlarin ötesinde, bu tedavi tipiyle iliskilendirilen yan etkileri azaltmak suretiyle immünojenisiteyi de azaltmis olur. Bu antikor WO2009/010290 sayili patent basvurusunda detayli açiklanmaktadir.Bu antikorun hiper degisken bölgeleri (CDR”ler), murin mAb 17E6,dan (EMD 73034) türetilmektedir. Bu pareiit fare IgGl antikoru, örnegin Mitjans ve ark. (1995; J.Cell Sci. 108, 2825) yayininda ve ayrica, 5,985,278 sayili ABD patentinde ve EP 719 859 sayili patentte açiklanmaktadir. Fare mAb 17E6, 272-17E6 sayili hibridom hücre hattinda üretilir ve DSM ACC2160 erisim numarasi altindabulunmaktadir.

Bu antikorun hafif zincir domainleri, hüinanize monoklonal anti- EGFR antikoru 425°ten (matuzumab) türetilmektedir. Bu antikor, örnegin EP O 531 47281 sayili patentte detayli açiklanmaktadir ve murin muadili 425'ten (fare MAb 425, ATCC HB9629) türetilmektedir, Bu antikor, insan A431 karsinom hücre hattina karsi olusturuldu ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) dis doinaini üzerindeki bir polipeptit epitopuna baglandigi görüldü.Matuzumab klinik deneylerde yüksek verimlilik göstermistir.Açiklandigi haliyle D117E6, genelde, asagida sayilanlardanolusmaktadir:(i) Fare monoklonal anti-av integrin antikoru 17E6”dan türetilmisbir CDR hafif ve agir zincir bölgesi,(ii) Hümanize monoklonal anti-EGFR antikoru 425”ten alinan birhafif zincir çerçeve bölgesi,(iii) Istege bagli olarak spesifik pozisyonlarda bir veya daha fazla amino asit mutasyonu içeren, fare monoklonal anti-av integrinantikoru 17E6°den türetilmis bir agir zincir çerçeve bölgesi ve(iv) Insan IgG2°den ve bir insan sabit kappa hafif zincir bölgesinden türetilen bir agir zincir sabit bölgesi; burada, atif yapilan IgG2 domaininde, IgG2 baglanti bölgesi, insan IgGl baglanti domainiyle ikame edilmis ve yine burada, IgG2°de istegebagli olarak bir veya daha fazla mutasyon gerçeklestirilmistir.

Istemlerde belirtildigi gibi tedavi amaciyla ve ayrica, hem yukarida, hem de asagida açiklanan klinik deneylerde kullanildigi üzere, DIl7E6 ("DI-17E6y2h(N297Q)" veya "EMD 525797" olarak da adlandirilinaktadir), spesifik olarak, asagidaki ainino asit sekansinasahiptir:(i) degisken ve sabit hafif zincir sekanslari (SEKANS KOD No. 1):DIOMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASODISNYLAWYQOK PGKAPKLLIYYTSKIHSGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQP EDIATYYCOOGNTFPYTFGOGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN SQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV TKSFNRGEC ve(ii) degisken ve sabit agir zincir sekanslari (SEKANS KOD No. 2):C". II. Lüf: :2135: F 1 ah. r. F":.›`i. 135.451.' .5 i " :4 .-';-';:`;'i L" P :›}:sm.i.“,-îiçi2i : ›\':~Ç:i:`; L Eta' I It“. YIM?i› ::i-y." 1' wma' 117:'«E'EF`S'IBT ama* :1 Liî: .5: i: i :n A-...hmt :asçi-M '.wzrii i: : I' I"i.i'I"-.«',':J.îlAJ-_I'l'îi :jl'fi'i/F i= ' .Al 1-, i-! :-:'i':-: ES'IILAI igzc * i .Vl'î'î'r' i~ H* i='\,"1'~i':-:L~:; :-;i ; AI.TS53'»i'î~îTI-`P'}-.'.-'LI;:E3131.`z'SLJLî`.v"f.'“*.~'?S SICDZ'IÇ'TETIIÜI-J!KF'SICTKUT ?'T'i.' BPKSSDKMCPPCPA FT::. .`: ?SEVFLFI'I :-'F EDILKI 'III 1 r E'WIiîifif-z F1' :III'H 'i'"l ?l-Ii'î'i"i.iT.î-II:'u'ri'n'Hi'lAKT? F:- r? :-:ÇJAOF '1` F'FI"F.71:;'.-I .' '.-Hßg'lIt-JI tu“. V. F`:`)-'.i.`}î'i.'."~l!Ji-7.13 'i -'- F' ` EEST I SITE-(13') FRZI-Çi'fi'TL PL SJ«1EEIitT}'_"( Ç' ':31' .T1I`L'-.*'}.'. :3 Ç" `i` l'îîl'. IE-j-!Iî l'E:`:`-li'"_'«"_: î 'zil-Hiri'î'îTT 1" PM' ;3 "I-DESFF L-'r' 5 F I -TI'I ?7 5 F:'-.' _I'_.I`_;N'*.'I^ .':îl'j Eî'ti'MF F .14 ' ?iHIC. iigilnîî LE.: Pilli.burada, alti çizili sekanslar, degisken bölgeleri ve CDR°leri temsiletmektedir (kalin karakterlerle gösterilenler parent fare antikoruyla esdegerdir). Modifiye lgGl baglanti bölgesi EPKSSDKTHTCPPCP (SEKANS KOD No. 3) ile gösterilmektedir ve AQ, IgGZ domaini bünyesindeki bir ikamedir.Bununla birlikte, WO 2009/010290 sayili patent basvurusunda da gösterildigi gibi, DIl7E6 varyantlarinin da bu patent basvurusundaki açiklamaya uygun kullanilabilecegi ifade edilmektedir. Dolayisiyla, agir zincir çerçeve bölgelerinde bir veya daha fazla modifikasyon içeren DIl7E6 varyantlarinin prostat kanseri hastalarinin tedavisindetarif edildigi gibi kullanilacagi açiklanmaktadirFRI: QVQLQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYTFS (SEKANS KOD No.) FR2: wvkQBPGQGLEWIG (SEKANS KOD No. 17) FR3: KATMTADTSSSTAYMQLSQLISEDSAVYYCAS (SEKANS KOD No.)FR4: WGQGTSVTVSS (SEKANS KOD No. 19),burada, kalin ve alti çizili karakterlerle gösterilen pozisyonlardan biri veya birden fazlasi mutasyoiia ugramistir. Daha detayli açiklamak gerekirse, agir zincir çerçeve bölgesi asagidaki pozisyonlarin birinde, daha fazlasinda ya da hepsinde mutasyona ugratilabilir: A9, 1513, M20, K38, R40, A72, S76, Q82, GSS, T87, S91 ve 8113. Bu varyantlar, yukaridaki sekanslariyla tanimlanan DIl7E6°yla kiyaslandiginda, ayni veya çok benzer biyolojik aktivite ve etkinligi göstermek amaciyla açiklanmaktadirlar.Genel olarak, bu bulus, DIl7E6 antikorunun modifiye edilmemis DIl7E67ya fonksiyonel ve/veya farmasötik açidan esdeger veya benzer modifikasyon ve varyantlarini da açiklamaktadir ve burada,hem CDR bölgeleri, hem de agir ve hafif zincir degisken bölgeleri, amino asit sekanslari açisindan, DIl7E6°n1n bunlara tekabül eden degisken bölgelerine en az %80 veya en az %85 veya en az %90 veya en az %95 oraninda özdestirler. Buna ek olarak, bu bulus, DIl7E6 antikorunun inodifiye edilmeinis DIl7E6”ya fonksiyonel ve/veya farmasötik açidan esdeger veya benzer modifikasyon ve varyantlarini da açiklamaktadir ve burada, sabit bölgeler, amino asit sekanslari açisinda, DIl7E67nin onlara tekabül eden sabit bölgelerine en az %80 veya en az %85 veya en az %90 veya en az %98 oraninda özdestirler.

Bu antikorun IgG zincirlerinin sabit bölgelerindeki degisiklikler; immünojenisite, ADCC ve benzeri gibi spesifik özellikleriiyilestirebilirler.Bu bulusun baska bir özelliginde, bu patent basvurusunda tarif edilen DIl7E6 antikorunun bir sitotoksik ajana, tercihen IL2, IL8, IFNb, IFNa, TNFa, GM-CSF, G-CSF gibi bir sitokine ya da asagida açikça belirtildigi gibi füzyonlanabilecegi açiklanmaktadir. Sitokin, antikor agir zincirlerinin C-terminaline N-terminali yoluyla ya da antikorun agir ve hafif zincirinin N-terminaline C-terminali yoluylafüzyonlanabilir.Bu bulusa göre, DIl7E6, prostat kanserinden mustarip hastalarda ve özellikle de, kemoterapinin ve/veya hormon tedavisinin ve/veya örnegin prostatektomi gibi bir prostat aineliyatinin ardindan tümörüprogresif olan hastalarda son derece etkilidir.DIl7E6'nin veya onun açiklanan modifikasyonlarinin etkinligini güçlendirmek veya uzatmak ainaciyla, sitotoksik veya sitostatikajanlarla bir koinbinasyon tedavisi açiklanmaktadir. Sitostatik veya sitotoksik ajan, antikorla birlikte ardisik basamaklar halinde ya da dozlar halinde eszamanli olarak uygulanabilir ve bu yöntemler, klinik kanser tedavisinde oldukça yaygin ve geleneksel yöntemlerdir. Bu bulusa uygun olarak tercih edilen sitotoksik/sitostatik ajanlar; asagida daha detayli açiklanan anti-anjiyojenik ajanlar ve örnegin Herceptin® (trastuzumab), Erbitux® (setuksimab) veya panitumumab gibi ilgili aiitikorlar da dâhil olinak 'uzere, anti-EGFR veya -Her3 a janlaridir. Bu bulusa uygun olarak, bu bulusun tercih edilen bir yapisinda, DIl7E6 ve setuksiinabdan olusan bir koinbinasyon tedavisi prostat kanserinde,'Özellikle de CRPC”de etkilidir.Bilinen tedavi rejimine uygun olarak, ayni ainaç için, DIl7Eö'nin hormonal ajanlarla birlikte (art arda veya eszamanli olarak)uygulanabilecegi açiklanmaktadir.Bu patent basvurusunda kullanildigi haliyle "kastrata karsi dirençli" veya "kastrasyona karsi dirençli" terimleri, hastaligin genellikle < 50 ng/ 100 m1 olan bir kastrat seviyesinin altinda kalacak sekilde kontrol edilen serum testosteronla birlikte ilerleine kaydetmeye devani ettigi bir prostat kanseri durumuiiu ifade etmektedirler. Bu terim, “hormona karsi dirençli” veya “ hormon- refrakter” veya “androjenden bagimsiz” terimleriyle esanlainlikullanilmaktadir."Agri enterferansi (toplam) skoru" terimi, etkili ilaç uygulainasi sirasinda hastaligin bir sonucu olarak meydana gelen agriya iliskin birskor anlamina gelmektedir. Agri enterferansi, Kisa Agri Envanteri(BPI) kullanilarak degerlendirilir. BPI, (a) genel aktivite, (b) mod, (c) yürüme becerisi, (d) normal çalisma, (e) diger insanlarla iliskiler, (f) uyku ve (g) hayattan keyif alma kriterleriyle agri eiiterferansmi degerlendirmek için kullanilir. Toplam agri enterferansi skoru söyle hesaplanir: (eksik olinayan sorularin ortalama skoru) X (7/eksik olinayan soru sayisi). Eger dört veya daha fazla soru eksikse, agrienterferansi toplam skoru eksik kabul edilir.Bu patent basvurusunda kullanildigi haliyle, "sitotoksik ajan" terimi, hücre yikiinina neden olarak hücrelerin fonksiyonunu inhibe eden veya önleyen bir maddeyi ifade etmektedir. Bu terimin, örnegin bakteri, mantar, bitki veya hayvan kökenli enzimatik açidan aktif toksinleri gibi radyoaktif izotoplari, kemoterapötik ajanlari ve toksinleri ya da onlarin fragmanlarini içermesi de hedeflenmektedir.

Bu terim, sitokin ailesinin üyelerini, tercihen sitotoksik aktiviteye desahip olan anti-neoplastik ajanlarin yani sira, IFNy”yi de içerebilir.Bu patent basvurusunda kullanildigi haliyle "sitostatik ajan" terimi, hücre büyümesi ve çogalmasini hücre yikimi olmadan inhibe edenveya baskilayan bir maddeyi ifade etmektedir."Sitokin" terimi, baska bir hücre üzerinde hücrelerarasi aracilar olarak hareket eden bir hücre popülasyonu tarafindan serbest birakilan proteinler için kullanilan bir jenerik terimdir. Limpokinler, monokinler ve geleneksel polipeptit horinonlar bu tür sitokinlere verilebilecek örneklerdir. Bu sitokinler, örnegin insan büyüme hormonu, N-metionil insan büyüme hormonu ve bovin büyüme hormonu gibi büyüme hormonlarini; paratiroid hormonunu; tiroksini;insülini; proinsülini; relaksini; prorelaksini; örnegin folikül stimüle edici hormon (FSH), tiroid stimüle edici hormon (TSH) ve lüteinleyici hormon (LH) gibi glikoprotein hormonlarini; hepatik büyüme faktörünü; fibroblast büyüme faktörünü; prolaktini; plasental laktojeni; fare gonadotropin-iliskili peptidi; inhibini; aktivini; vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF); integrini; trombopoietini (TPO); örnegin NGFß gibi sinir büyüme faktörlerini; platelet-büyüme faktörünü; örnegin TGFoi ve TGFß gibi dönüstürücü büyüme faktörlerini (TGF”ler); eritr0poietini (EPO); örnegin IFNOL, IFNß ve IFNy gibi interferonlari; örnegin M-CSF, GM-CSF ve G-CSF gibi koloni stimüle edici faktörleri; örnegin lL-l, IL-l a, lL-Z, lL-3, lL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-lO, IL-l 1, IL-12 gibi interlösinleri ve ayrica, TNFa veya TNFß”yi içermektedir. Bu bulusa göre tercih edilensitokinler, interferonlar ve TNFa”dir.Bir "anti-anjiyojenik ajan" terimi, kan damarlarinin gelisimini bloke eden ya da bir dereceye kadar müdahale eden dogal veya sentetik bir bilesigi ifade etmektedir. Örnegin, anti-anjiyojenik molekül, bir anjiyojenik büyüme faktörünü veya büyüme faktörü reseptörünü baglayan ve bloke eden bir biyolojik molekül olabilir. Bu patent basvurusunda tercih edilen anti-anjiyojenik molekül bir reseptöre, tercihen bir integrin reseptörüne veya VEGF reseptörüne baglanir. Bu bulus açiklamasina uygun olarak, bu terim, integrin (reseptör)inhibitörlerini de içermektedir."Integrin inhibitörleri" veya "integrin reseptörü inhibitörleri" terimleri, bir integrin reseptörünü bloke ve inhibe eden dogal veya sentetik bir molekülü ifade etmektedir. Bazi durumlarda,bu terim, bahsi geçen integrin reseptörlerinin ligandlarini hedefleyen antagonistleri de (örnegin 01,133 için: Vitronektin, fibrin, fibrinojen, von Willebrand faktörü, trombospondin, laminin; (1,135 için: Vitronektin; (ivßi için: fibronektin ve Vitronektin; avßö için: fibronektin) içermektedir. Bu bulusa uygun olarak, integrin reseptörlerini hedefleyen antagonistler tercih edilmektedir. Integrin (reseptör) antagonistleri; dogal veya sentetik peptitler, non-peptitler, peptidomimetika, örnegin antikorlar veya onlarin fonksiyonel fragmanlari gibi immünoglobuliiiler veya immünokonjugatlar (füzyon proteinleri) olabilirler. Bu bulus için tercih edilen integrin inhibitörleri, avintegrinlerinin reseptörlerini (örn. 0,133, 01,435, 01,136 ve alt-siniflari) hedef almaktadir. Tercih edilen integrin inhibitörleri (itv antagonistleridir ve özellikle de, avß3 antagonistleridir. Bu bulusa uygun olarak tercih edilen OtV antagonistleri; RGD peptitleri, peptidomimetik (non-peptit) aiitagonistleri ve örnegin (1,, reseptörlerini bloke eden antikorlar gibi anti-integrin reseptör antikorlaridir. Örnegin, immünolojik olmayan (1,,[33 antagonistleri, 5,753,230 ve ,766,591 sayili ABD patent basvurularinin ögretilerinde tarif edilmektedir. Tercih edilen antagonistler, dogrusal ve siklik RGD- içeren peptitlerdir. Siklik peptitler, kural olarak, daha stabildirler ve artirilinis bir serum yarilanma ömrü saglarlar. Bununla birlikte, bu bulus için en çok tercih edilen integrin antagonisti; (1,133, (xvßl, (xvßö, (lvßg, aubß3 integrin reseptörlerini bloke etmede etkili olan siklo-(Arg- Gly-Asp-DPhe-NMeVal)°dir (EMD 121974, Cilengitide®, Merck KgaA, Almanya; EP 0770 622). Bu bulusa uygun olarak, prostat kanserinde ve tercihen CRPC hastalarinda, DIl7E6 ve Cilengitide”denolusan bir kombinasyon tedavisi etkilidir.Bu bulusta kullanildigi anlamiyla, "kemoterapötik ajan" veya "anti- neoplastik ajan" terimi, yukarida da açikça belirtildigi üzere, "sitotoksik ajanlar" sinifinin bir üyesi olarak kabul edilir ve dogrudan dogruya tüinör hücresi üzerinde ve örnegin biyolojik cevap modifikasyonu gibi mekanizmalar araciligiyla dolayli yöntemler olmadan, anti-neoplastik etkiler ortaya koyan, yani neoplastik hücrelerin gelismesini, olgunlasmasini veya yayilmasini önleyen kimyasal ajanlari içerinektedir. Bu bulusa göre uygun kemoterapötik ajanlar, tercihen dogal veya sentetik kimyasal bilesiklerdir, ancak proteinler, polypeptitler ve benzeri gibi biyolojik moleküller açikça hariç tutulmazlar. Ticari kullanimda, klinik degerlendirmede ve klinik öncesi gelistirme sürecinde mevcut olan çok sayida anti-neoplastik ajan vardir ve bu ajanlar, yukarida da belirtildigi üzere, tümörleri/neoplaziyi TNFOL°yi ve anti-anjiyojenik ajanlari içeren bir kombinasyon tedavisiyle tedavi etmek için mevcut bulusun kapsamina dâhil edilebilirler. Kemoterapötik ajanlarin istege bagli olarak yukarida atif yapilan antikor ilaciyla birlikte uygulanabilecegine de dikkat çekilmelidir. Kemoterapötiklere veya ajanlara verilebilecek örnekler, örnegin nitrojen hardallari, etilenimin bilesikleri, alkil sülfonatlar gibi alkilleme ajanlarini ve ayrica, nitrozüreler, sisplatin ve dakarbazin gibi bir alkilleme etkisine sahip diger bilesikleri; örnegin folik asit, purin veya piriinidin antagonistleri gibi antiinetabolitleri; örnegin vinka alkaloidleri ve podofillotoksin türevleri gibi mitotik inhibitörleri; sitotoksik antibiyotikleri ve kamptotesin türevlerini içermektedir. Tercih edilen kemoterapötik ajanlar veya kemoterapi; amifostini (etiyol), kabazitakseli, sisplatini, dakarbazini (DTIC), daktinomisini, dosetakseli, mekloretamini, streptozosini, siklofosfamidi, karrnustini (BCNU), lomustini (CCNU), doksorubisini (adriamisin), doksorubisin lipoyu (dokdil), geinditabini (gemzar), daunorubisini; daunorubisin lipoyu (daurioksom), prokarbazini, ketokonazolü, mitomisini, sitarabini, etopozidi, metotreksati, 5- floroürasili (5-FU), Vinblastini, Vinkristini, bleomisini, paklitakseli (taksol), dosetakseli (taksoter), aldeslökini, asparaginazi, busülfani, karboplatini, kladribini, kamptotesini, CPT-llii, lO-hidroksi-7-etil- kamptotesini (SN38), dakarbazini, floksûridini, fludarabini, hidroksiüreyi, ifosfamidi, idarubisini, mesnayi, interferon alfayi, interferon betayi, irinotekani, mitoksantronu, t0p0tekani, löprolidi, megestrolü, melfalani, merkaptopurini, plikamisini, mitotani, pegaspargazi, pentostatini, pipobromani, plikamisini, streptozosini, tamoksifeni, tenipozidi, testolaktonu, tiyoguanini, tiyotepafyi. ürasil hardali, Vinorelbini, klorambüsili ve bunlarin kombinasyonlarini içerir. Bu bulusa uygun olarak, Dll7E6 ile kombinasyon halinde en çok tercih edilen keinoterapötik ajanlar; kabazitaksel, sisplatin, dosetaksel, gemsitabin, doksorubisin, paklitaksel (taksol), irinotekanve bleomisindir.DIl7E6, genelde, intravenöz injeksiyonla uygulanir; bununla birlikte, sektörde antikor/protein ilaçlari için uygun diger uygulama biçimleri de uygulanabilir. Lipozomal formülasyonlar da dâhil olmak üzere, örnegin WO 2005/077414 veya WO 2003/053465 sayili patent basvurularinda açiklananlar gibi tüm standart infûzyon çözelti ve formülasyonlari uygulanabilir. Buna ek olarak, DIl7E6”yla ve (sitotoksisiteyi artirmak için) istege bagli olarak kemoterapötik ilaçlarla yüklenmis insan serum albumin nanopartikülleri de uygundur(Biomaterials 2010, 8, 2388-98; Wagner ve ark.).

Asagidaki örnekler bu bulusu daha detayli tarif eder, ancak ne bulusune de onun kapsamini istemlerde belirtilenlerle sinirlar.OrneklerOrnek 1: Çalisma TasarimiProstata özgü antijen, dolasimdaki tümör hücreleri (CTC) ve ayrica, yumusak doku ve kemik inetastazlari üzerindeki etkiler de dâhil olmak üzere, DIl7E6 ile tedavi edilen CRPC hastalarinin emniyetini, farmakokinetik özelliklerini ve anti-tümör aktivitesini tespit etmek için bir Faz I deney baslatildi. Tüm hastalar, kemoterapiden sonra ilerleyen bir hastaliktan mustaripti. Hastalar, 250, 500, 1000 veya 1500 mg”lik Dll7E6”yi 1 saat boyunca iv-infüzyonlarla uygulamaksuretiyle tedavi edildiler.Deney için uygun görülen hastalar 18 yasinda ya da daha yasliydi ve daha önce uygulanan kemoterapinin ardindan kemik metastazi olduguna iliskin kanitlarin bulundugu, histolojik veya sitolojik açidankanitlanmis prostat kanserinden mustaripti.Hastalar bilateral orsiektomi geçirmisti ya da bir gonadotropin salgilayan hormon agonisti veya antagonistiyle sürekli androjen deprivasyon tedavisi aliyordu ve anti-androjen tedavisiiii deneye katilmadan en az 4 hafta önce birakmisti. Hastalarin, 50 ng/dL”den daha düsük bir toplam serum testosteron seviyesiyle ya stabil (yani en az 3 ay) sürekli bifosfonat tedavisinde olmasi ya da herhangi bir bifosfonat tedavisinde olmamasi gerekiyordu. Tüm hastalarda, en az iki prostat spesifik anti jen (PSA) degerinin münferit nadir seviyeninüzerinde oliriasi ve bunlarin her birinde minimum %10°luk artisi taraniadaii en az iki hafta önce tayin edilmesi olarak tanimlanan progresif hastaliga iliskin bir kanit bulunmustur; iiodal veya visseral progresyon, PSA7dan bagimsiz olarak deneye katilmak içiii yeterliydi.

Buna ek olarak, hastalar 0 ilâ 2 degerinde bir Dogu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) skoruna ve yeterli hematolojik, renal ve hepatik foiiksiyoiia sahip olmak zorundaydi ve ayrica, hastalariii en az 3 ay daha yasayacagi beklenmeliydi. Her bir çalisma merkezindeki hastane etik komitesi çalisma protokolünü oiiayladi ve tüm hastalaryazili bilgilendirilmis riza sundular.Çok merkezli, açik etiketli, doz artirimli bu faz I çalismada, mCRPC hastalarina, 250, 500, 1000 veya 1500 mg dozlariiida üç adet EMD 525797 infuzyonu bir saat boyunca intravenöz yoldan iki haftada bir uygulandi ve 6 haftanin sonunda, tedaviye cevap degerlendirmesi yapildi. Progresif hastaliga iliskin herhangi bir kanit olniayan hastalar, hastalik progresyonu veya kabul edilemeyecek düzeyde toksisite gözlemlenene kadar, iki haftada bir daha fazla doz uygulamak için uygunlardi. Ilk alti haftada doz sinirlayici toksisiteler (DLT°ler) degerlendirildi ve hastalar, en son EMD 525797 uygulamasindan sonraki dört haftaya kadar emniyet açisindan takip edildiler. Hastalar dört ardisik doz grubuna alindilar; bir doz grubundaki alti hastaiiin sonuncusu da 6. haftanin sonuiia ulastiktan sonra, bir Emiiiyet IzlemeKomitesi sonraki dozun ne kadar artirilacagini tespit etti.Deneye yaslari 43 ilâ 80 araliginda olan yirmi alti erkek hasta (medyan yas 66) katildi ve en az bir adet EMD 525797 iiifuzyonunun intravenöz yoldan uygulandigi bu hastalar emniyet popülasyonunuolusturdu. Tüm hastalar Kafkas kökenliydi. Genel olarak, demografik özellikler, hem ilk tanidaii itibaren 5,2 yillik bir medyan süresiyle(aralik 2-18 yil), hem de tanidan ilk metastatik hastaliga kadar 0,1yillik bir medyan süresiyle (aralik 0-16 yil) dört doz grubunda (Tablola) karsilastirilabilir ve denk düzeydeydi. Iki hasta DLT periyodusonlanmadan önce deneyden çekildi ve bunlarin yerine yeni hastalaralindi; 24 hastaya tedavinin 6. Haftasinda üç doz EMD 525797 uygulandi.

Tablo la. Hasta taban çizgisi demografik özellikleri (emniyet popülasyonu).

Karakteristik DIl7E6 (EMD 525797) doz grubu Toplam 250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg (N = 26) (N = 8) (N = 6) (N = 6) (N = 6) Yas, yil, 67 (57-78) 63 (47-77) 62 (43-79) 66 (52-80) 65 (43-80) ortalama (aralik) Agirlik, kg, 82,2 85,8 80,5 93,7 85,3 ortalama BMI, kg/mz, 26,2 28,1 26,0 28,9 27,2 ortalama Tanida TNM 1 (12,5) 3 (50,0) 0 1 (16,7) 5 (19,2) evresi, n (%) II 2 (25,0) 1 (16,7) 0 1 (16,7) 4 (15,4) 111 5 (62,5) 2 (33,3) 5 (83,3) 2 (33,3) 14 (53,8) IV 0 0 1 (16,7) 2 (33,3) 3 (11,5) Eksik Onceki anti- 8 (100) 6 (100) 5 (83,3) 6 (100) 25 (96,2)kanser tedavisi, n (%) Hormonal tedaviImmünoterapiRadyoterapi KemoterapiAmeliyat1 (12,5) 0 0 0 1 (3,8)7 (87,5) 3 (50,0) 3 (50,0) 4 (66,7) 17 (65,4) 8(100) 6(100) 6(100) 6(100) 26(100) 6 (75) 2 (33,3) 3 (50,0) 2 (33,3) 13 (50,0) BMI: vücut kütle endeksi, TNM: tümör, dügüm, metastaz. Ozetle (Tablo lb): Hedefler- Birden fazla artan i.v. dozunun ardindan emniyet,tolere edilebilirlik ve PK ' Tedavi sirasinda kemik metabolizmasi markerlerindekidegisiklikleri tespit etmek - Doz araliginin tamaminda etkinlik parametrelerindekidegisiklikleri arastirmak ' Potansiyel farmakodinamik markerlerin tanimlanmasi DenekpopülasyonuÖrnegin taksan veya mitoksantron kullanilarak daha 'Önce yürütülen bir keinoterapinin ardindan, kemik metastazi olduguna iliskin kanitlar bulunan, prostatkanserinden mustarip denekler Denek sayisiHer doz seviyesi için n=6 Doz seleksiyonu250, 500, 1000, 1500 mg, 1 saat boyunca, i.V. intüzyon Tedavi süresi6 hafta tedavi (her ikinci hafta) ve 4 hafta izleme. Eger hastanin hastaligi progresif nitelikte degilse, daha uzuntedavi seçenegi vardir.

Doz artimi Doz artimi, 6 haftadan sonra toksisite degerlendirmesine(DLT) dayanacaktir.

Almanya”da 3 tesiste ve Belçika°da bir tesiste yürütülen Faz l klinik deneyde elde edilen klinik sonuçlar, kemoterapiden sonra kemik metastazi ve progresif hastalikla seyreden kastrasyona dirençli prostat kanserinden mustarip deneklerde tek ajan ve biyolojik aktiviteoldugunu göstermektedir.Ornek 2: Tedavi süresi 24 hastaya (43-80 yas), 6 haftanin sonunda yapilacak tedaviye cevap degerlendirmesinden önce, 3 doz (1., 3. ve 5. hafta) uygulandi.

Hastaligi progresif nitelikte olinayan hastalara 2 haftada bir daha fazla doz uygulanabildi. Doz sinirlayici toksisiteler (DLT”ler), ilk 6 hafta boyunca degerlendirildi ve hastalar, son DIl7E6 uygulamasindan 4hafta sonrasina kadar emiiiyet açisindan izlendiler.Tablo 2, her bir grupta bulunan beher hasta için ilaç inaruziyetini özetlemektedir. Hastalarin ortalama EMD 525797 maruziyet süresi 117,5 gündü (medyan, 74,5 gün; aralik, 14-534 gün). 24 hastanin onüçünde inaruziyet süresi beklenenden daha uzundu (>84 gün) ve 500 mg grubundaki iki hasta 297 ve 534 gün boyunca tedaviye devam etti ve ayrica, 1000 mg grubundaki bir hastaya 310 gün boyunca tedavi uygulandi. 6 haftalik DLT periyodunda hiçbir DLT rapor edilmedi. Hastalarin hepsi en az bir TEAE deneyimledi veTEAE°lerde doza bagli hiçbir iliski gözlemlenmedi.Tablo 2a: Her bir doz grubundaki beher hasta için DI 1 7E6 maruziyeti Hasta 250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg1 42 297 113 912 42 380+ 121 84+3 42 85 198+ 72+4 42 142 41 64+5 56 140 56 77+6 98 56 43 57+7 14*8 28*+ = Devam eden tedavi; * çalismadan ayrilan hastalar (sadece 1 ve 2 infûzyon) Çalisma protokolü, deneklere iki haftada bir en az 3 doz (250, 500, 1000 mg/ 2 haftada bir) DIl7E6 uygulanacagini ve progresif hastaliga iliskin herhangi bir kanit bulunmayan deneklere iki haftada bir daha fazla tedavi dozu uygulanacagini belirtti. 4 grubun tamaminda tedavi süresi (durum: Agustos 2010). 2 haftada bir / 500 mg ile tedavi edilen grup 2'de, son evredeki (tahmin edilen mOS < 12 ay) iki hastada (2001 ve 2002), 10 aydan daha uzun bir süre beklenmedik bir tümörcevabi görülmektedir.![(1' !WE tülü K1 21' m3 63 5.3 3..` i!! 5.! H 1.! In' U.! :9.! !1.1 !3.3 10.0 5.4ILI !7.E- lü HI 7.1. 5.1 Tablo 2b: Bu tablo, tedavi süresine iliskin degerleri göstermektedir (durum: Agustos 2010). Doz seviyesi 1: 250 mg DIl7E6; doz seviyesi 2: 500 mg DIl7E6; doz seviyesi 3: 1000 mg DIl7E6 ve doz seviyesi 4:1500 mg DIl7E6 Ornek 3: Emniyet/ Yan etkilerTablo 3, ilaca bagli TEAE7leri özetlemektedir. Onbir hasta (%42,3) ilaçla baglantili TEAE”ler deneyiinledi ve bu TEAE°ler "Deri ve subkutan doku rahatsizliklari" (toplamda 4 hasta; genel prürit, eritem,ras), "Genel rahatsizliklar ve uygulama yeri kosullari" (toplamda 3 hasta; yorgunluk, mukozal entlamasyon, ödem periferal), "Gastrointestinal rahatsizliklar" (t0plam 2 hasta; agizda kuruluk, dilde sisme, üst gastroiiitestiiial kanama) ve "Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar" (toplam 2 hasta; rinit, septisemi) sistem organi sinifinda en yaygiii rapor edildiler. Yalnizca iki hastada (%7,7) ilaçla baglantili 3. veya 4. derece TEAE görüldü: 500 mg grubundaki bir hasta 3. derece gamma-glutamiltransferaz (GGT) deneyimledi; 1000mg grubundaki tek bir hasta ise, 3. derece septisemi deneyimledi.Iki hasta, tedaviyle baglantili oldugu düsünülen ciddi TEAE,1er deneyimledi. Bu TEAE'ler, 250 mg grubunda yer alan bir hastada 1. derece üst gastrointestinal kanama ve 1000 mg grubunda bulunan bir hastada 3. derece septiseini seklindeydi. Taramada, bu ikinci hastanin devam eden bir idrar yolu enfeksiyonu tanisi vardi ve tekrarlanan septisemi vakalari deneyimlemisti 7 ki son vakanin Dll7E6 (EMD 525797) ile baglantili oldugu düsünüldü. Dört hasta öldü ve arastirmacilar bu ölümler ve EMD 525797 arasinda makul düzeydeiliskili olmadigi degerlendirmesini yapti.Alti hasta (%23,1) TEAE”ler nedeniyle tedaviyi kalici olarak birakti; bunlardan 4°ü 250 mg grubunda (12. günde üst gastrointestinalkanama, 53. günde kas zayifligi, 46. günde parapleji ve 30. günde üreterik obstrüksiyon), l°i 500 mg grubunda (534. günde 3. derece GGT artisi) ve digeri 1500 mg grubunda (85. günde merkezi sinir sistemine metastaz) bulunuyordu. Uygulama yerinde hiçbir deri reaksiyonu rapor edilmedi. 8 hastada, 3. veya 4. dereceye taban çizgisi sonrasi hematoloji ve biyokimya toksisite geçisleri oldu. Bununla birlikte, laboratuvar bulgularinda, yasamsal bulgularda veya ECG kayitlarinda hiçbir belirgin trend yoktu. Genel olarak, hastalarin %65,4°ünün ECOG performans durumu, taban çizgisiylekiyaslandiginda, ayni düzeyde kötüydü.Tablo 3. Ilaçla baglantili tedaviyle ortaya çikan advers etkiler * (TEAE'ler).

EMD 525797,er baglantili TEAE”ler ii (%) Vakalarm görüldügü hastalar 1 1 (42) Deri ve subkutan doku rahatsizliklari 4 (15) Genel prürit 2 (8) Eritem 1 (4) Kas 1 (4) Genel rahatsizliklar ve uygulama yeri kosullari 3 (12) Yorgunluk l (4) Mukozal enflamasyon l (4) Odem periferal l (4) Gastroiiitestinal rahatsizliklar 2 (8) Agizda kuruluk 1 (4) Dilde sisme l (4) Ust gastrointestinal kanama 1 (4) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar 2 (8) Rinit l (4) Septisemil 1 (4) Göz rahatsizliklar 1 (4) Görmeden bulaniklik l (4) Arastirmalar l (4) Kan basincinda artis l (4) Muskuloskeletal ve bag dokusu rahatsizliklari l (4) Artralji 1 (4) Sinir sistemi rahatsizliklari 1 (4) Disguzi 1 (4) ReSpiratuar, torasik ve mediastinal rahatsizliklar 1 (4) Dispne 1 (4) *MedDRA Primer Sistem Organ Sinifi. MedDRA Tercih Edilen Terim Versiyon 13.0. 1 3. derece, ilk 6 haftadan sonra gerçeklesti (doz sinirlayici toksisite periyodu).

Gözlemlenen yan etki örnekleri: (i) 62 yasinda bir erkek denek, ilk ve tek DIl7E6 (250 mg) infûzyonundan 13 gün sonra 1. derece üst gastrointestinal kanama deneyimledi. Denekte ciddi olmayan heinatemez görüldü ve hastaneye yatirildi. Gastroskopide, distal özofagusta bir lezyon oldugu görüldü. Aktif kanama hariç tutuldu, denek omeprazolle tedavi edildi ve vaka çözümlendi(ii) 79 yasinda bir hastada, en son DIl7E6 (EMD 525797) (1000 mg) infüzyonundan 1 gün sonra ve ilk DIl7E6 (EMD 525797) (1000 mg) infüzyonundan 9 hafta sonra e. faecalis nedeniyle septisemi (2. derece) görüldü. Bu hasta hastaneye yatirildi ve iyileserek taburcu edildi, Bir ay sonra, buhastada, en son infüzyondan 4 gün sonra ve ilk infüzyondan 2,5 ay soiira e. faecalis nedeniyle ikinci bir septisemi epizotu (3. derece) görüldü. Bu hasta hastaneye yatirildi ve iyileserek taburcu edildi. Bir ay daha sonra, bu hastada, en son infüzyondan 4 gün sonra ve ilk infüzyondan 3,5 ay sonra üçüncü bir septisemi epizotu (3. derece) görüldü ve buseptisemi, EMD 525797°ye atfedildi.Ozet olarak:- Zamanla elde edilen emniyet verileri 4 SMC”nin tamaminda gözdengeçirilmistir- Genel olarak, hiçbir DLT gözlemlenmemistir: DLT, klinik iliski bulunmayan ve 7 gün içerisinde reversibl olan alerjik/hipersensitivite reaksiyonlari ve her türlü aralik disi laboratuvar degeri hariç olmak üzere, Arastirmacinin ve/Veya Sponsorun arastirma konusu ürünle makul düzeyde baglantili oldugundan süphelendigi, 6. haftanin sonuna kadar meydana gelen, hematolojik olan veya olmayan her türlü 3.veya 4. derece toksisite olarak tanimlanmaktadir.- Su ana kadar hiçbir MTDiye ulasilmadi' Genel olarak, çalisma konusu ilaçla baglantili olarak sadece 2 SAEgözlemlenmistirOrnek 4: Farmakokinetik ve farmakodinamik Tek ve çoklu dozlardan sonra, EMD 525797, doza bagli, dogrusal olmayan bir PK profili gösterdi (Sekil 2). Ilk 1 saat intravenözinfûzyondan sonra,DIl7E6”nin (EMD 525797) CmakS degerinegenellikle dozlama basladiktan sonra 1-2 saat içerisinde ulasildi.Eliminasyon yarilanma 'Ömrü dozla artan EMD 525797 klirensinin birsonucu olarak dozla artarken, ortalama dagilim hacmi doz araligiboyunca sabit kaldi (Tablo 4).Sekil 2”de de (tablo 4) açiklandigi üzere, grup 2 CRPC hastalarinayapilan 2 haftada bir / 500 mg uygulamasi 1C95”le seruin seviyelerineulasirken, grup l”de 2 haftada bir / 250 mg uygulanan hastalarulasamadi. 2 haftada bir / 500 mg uygulanan grup 2”deki EMD525797 serum çukur konsantrasyonu IC95 degerinin üzerindedir vedogrusal olmayan CL yolaginin ICgg degerine ulasir (2 haftada bir / 250 mg ulasamadi).

Tablo 4:250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg(N=6) (N=6) (N=6) (N=6) Cmaks` ug/mL, ortalama ± SD 57,1 ± 13,8 131,9 ± 22,8 376,6 ± 64,1 498,8 ± 132,8 Tmaks' h, medyan (aralik) 1 (1-5) 3 (1-5) 1 (1-4) 1 (1-8) Cmm' pg/mL, ortalama ± SD 2,7 ± 4,1 28,0 ± 12,3 102,8 ± 150,7 ± 47,428,2V,, L, ortalama ± SD 4,75 ± 1,19 4,35 ± 0,17 3,36 ± 0,36 4,46 ± 1,22 AUCTi ug/mL * h, ortalama ± 6694 ± 21225 ± 68145 ± 87535 ± SD 3746 6505 12811 21575 Oran_ AUC, ortalama ± SD 1,42 ± 0,46 1,37 ± 0,39 1,70 ± 0,36 1,70 ± 0,18 Oran_Cmak,i ortalama ± SD 1,] ] ± 0,17 1,21 ± 0,22 1,25 ± 0,12 1,33 ± 0,18 AUCTi, bir tam dozlama araliginda konsantrasyon-zaman egrisi altindaki zaman; Cmaksi maksimum serum konsantrasyonu, Cmmr çukur serum konsantrasyonu; Oran_AUC, egri altindaki relatif alan [AUCT(Doz periyodu 3)/AUCT(Doz periyodu l)]; O_Cmaksvrelatif maksimum serum konsantrasyonu [Cmks(Doz periyodu 3)/Cmaks(Doz periyodu 1)]; tmks' Cmaksi degerine ulasana kadar geçen süre; Vssi kararli durumda görünendagilma hacmi. Çoklu dozlardan sonra, D117E6 (EMD 525797) maksimal serum konsantrasyonlari ve maruziyet, 1500 mg”de sirasiyla 1,33 ve 1,70 olan bir maksimum degere kadar (dozlama periyodu 3 / dozlamaperiyodu l) doza bagli olarak birikti.Çogu hastada, CTC konsantrasyonlari, taban çizgisi degerleri çevresinde stabil kaldi (veriler gösterilmemektedir). Iki hastanin CTC konsantrasyonlarinin, tedavi basladiktan sonra sirasiyla 14. ve 42.günler civarinda kayda deger düzeyde düstügü gözlemlendi.Degerlendirilebilir nitelikteki 25 hastanin 4”ünde (%16,0), anti-EMD 525797 antikorlari teSpit edildi. Dört hasta da 250 mg grubundaydi; iki hasta iki haftadan sonra seronegatif duruma geri döndü; bir hastada hiçbir takip yapilmadi ve bir hasta çalisma periyodunun tamamiboyunca seropozitif durumda kaldi.Ornek 5: Dolasimdaki tümör hücreleri (CTC)Dolasiindaki tümör hücreleri (CTC) hakkinda CellSearch kullanilarak yapilan degerlendirme, Gida ve Ilaç Idaresi tarafindan metastatik prostat kanserinden mustarip hastalar için prognostik bir faktör olarakaçiklandi. Birden fazla grupta, CTC°nin CRPC°de yüksek siklikta tespit edildigi ve klinik sonuçlarla iliskilendirildigi gösterilmistir (de Bono ve ark. 2008, Clin Cancer Res, Scher ve ark. The Lancet 2009).@1 ”de, DIl7E6°nin dolasimdaki tümör hücreleri (CTC) üzerindeki etkisi açiklanmaktadir. 2 haftada bir 500 mg doz uygulanan gruptaki 2002 nuinarali hastanin CTC degeri düsmüstür. Diger hastalar baslangiçta da düsük CTC seviyesine sahipti ve dolayisiyla, 7. haftada 3 infûzyondan sonra hiçbir anlamli degisiklik olmadi. Bu etki, iki haftada bir 250 mg uygulanan grup l”de gözlemlenmedi; burada, 7.

Haftada 7 hastanin 5”inde dik bir artis gözlemlenebilmektedir.Ornek 6: Kemik Markerleri Prostat kanserinde inorbiditenin büyük kismindan keinik tekrar emilimi sorumludur. Prostat kanseriniii ilerlemesinde iskeletle ilgili vakalar Önemlidir. Çalismada, kemik tekrar emilimini ve kemik olusuinunu degerlendirecek inarkerler degerlendirildi. Grup basina tüm inarkerler için ikili bir korelasyon yapildi ve grup II içinpotansiyel doz etkisi gözlemlendi.Kemik markerleri, grup ll'de kümelenirken, grup l”de kümelenmedi.

Bunun biyolojik anlami tani ve kesin olmasa da, bu, Prostat kanserinin DI-l7E6 ile tedavi edilmesinde kemik markerleriyle baglantili bir doz etkisine isaret edebilir. DI-17E6, kemik aktivitesini “normalize edebilir” ve böylece, keinik tekrar emiliini inarkerleri ve keinik olusuinu markerleri, hastalik duruinuna kiyasla, normal duruma daha yakin sekilde daha dengeli regüle edilirler. mCRPC kemik tekraremiliin markerlerinin genelde asiri eksprese edildigi gösterilmistir.

D] 1 7E6 uygulamasi baglaminda gözlemlenebilen önemlibiyomarkerler; ADAMTS-l, STCl, IL6 ve IL8”dir.Sekil 7,de de açiklandigi gibi, iki doz seviyesi (250 mg ve 500 mg) karsilastirilmaktadir. 500 mg doz seviyesi, üç adet ikili korelasyonkümesi (doz seviyesi 2°nin sagindaki kutu = 500 mg) göstermektedir.Ornek 7: Dll7E6 tedavisiyle PSA seviyesinde ve agri skorunda gerçeklesen degisiklikSekil 4A ve SA, 2 haftada bir / 500mg DIl7E6 tedavisi sirasinda iki hastanin serum PSA seviyelerinde gerçeklesen degisikligigöstermektedir.PSA seviyesi tümör büyümesiyle iliskilidir ve tümör yüküyle pozitif korelasyona sahiptir. PSA seviyesinin taban çizgisine kiyasla en az %50 oraninda azalmasi, bir biyolojik cevap kriteri olarak teklif ileriSürülinüstür.Klinik uygulamada, PSA, dogru ve kolay ölçülür. Çogu doktor, tedaviye devam edip etmeme konusunda verecegi karar için hem hastalara iliskin genel izlenimini, hem de onlarin PSA kinetikleriniesas alir.Tedavi sirasinda, 500 mg doz grubundaki iki hastanin (2001 ve 2002 numarali deneklere dayanan semalara bakiniz) PSA degerlerinin,taban çizgisi degerlerine kiyasla, en az 8 kat azaldigi görülmektedir (Sekil 4A, 5A). 46Tablo 5 Taramadan 7. haftaya kadar tüm deneklerden alman PSAdegerleri.Hasta 1002 1004 1005 1006 1001 10082001 2002 2005 2007 2003 20093003 3004 3001 3005 3006 3002 4002 4003 4004 4005 4009 4011tarama 104,4 ,7 34,3 1914 60,1 47277,5 4774 91,1 28,9 150,4 172383,00 152,40 354,80 173,00 2273,00 49,90 346,00 2182,00 238,001 14,10 1589,00 481,20W 1 d 1 130,5 ,9 44,7 1622 68,1 609,583,3 6699 94,3 171,1 178884,40 156,90 450,50 167,50 2337,00 59,70 426,00 2495,00 290,00 150,30 1458,00 534,70W3d15 169,7 11,3 46,6 1572 88,9 821,581,5 6500 135,6 33,3 212,1 2194102,60 206,30 539,60 195,70 2848,00 84,10 432,00 2320,00 294,00 216,00 1342,00W5d29 195,3 8,747 1531 123,9129,6 5943 137,9 40,4 259,2 2694108,50 208,50 528,00 182,10 3430,00 100,00 555,00 2731,00 236,00 353,50 1167,00 690,40W7d43 222 6,6 48,5 1448 167,21 1 1,3 7878 148,663155109,50 279,60241,00 3492,00 63,80 547,00 2668,00 319,00 568,10 1084,00 627,40Agri enterferansi, Kisa Agri Envanteri (BPI) kullanilarak degerleiidirildi. BPI, (a) genel aktivite, (b) mod, (c) yürüme becerisi, (d) normal çalisma, (e) diger insanlarla iliskiler, (f) uyku ve (g) hayattan keyif alma kriterleriyle agri enterferansini degerlendirmek için kullanildi. Toplam agri enterferansi skoru söyle hesaplandi: (eksik olmayan sorularin ortalama skoru) x (7/eksik olmayan soru sayisi).

Dört veya daha fazla soru eksik oldugunda, agri enterferansi toplamskoru eksik kabul edildi.Uygulama sirasinda agri skoru progresyonu, Sekil 4B, @Ha açiklanmaktadir. PSA progresyonuyla kiyaslandiginda (Sekil 4A, 5A), D117E6 ile tedavi sirasinda agrida gözlemlenen iyilesinenin PSA seviyesinin düsmesiyle iliskilendirilebilecegi görülebilmektedir. Sekil 4B°de de görüldügü gibi, 276. ve 296. günler arasinda artan agriskorunun sebebi ilaç etkisinden bagimsiz bir artral ji vakasiydi.Ornek 8: Primer tümör ve yumusak tümör lezvonlarmin küçülmesi !lenf bezleri!Stabil kanseri / tedaviye cevap veren kanseri tespit etmek amaciyla, kemik taramalari ve hesaplanmis tomografi taramalari (CT) yapildi.

PCWG2 ve RECIST kriterlerine göre, kemik ve CT taramasindaprogresyon görülen denekler tedaviyi birakti.Bazi hastalarin primer tümör (prostat) ve hedef lezyonlarinda (lenf bezleri) klinik açidan anlamli bir küçülme oldugu görüldü. Hem primer, hem de hedef lezyonlarin küçüldügünü gösteren CT taramasiSekil 6,da sunulmaktadir.

Tablo 6: Hasta 2001, 2 haftada bir / 500 mg, CT taramalarindadegerlendirilen primer tümörde ve ölçülebilir lezyonlarda kismi gerileme.2001 numarali 17.08.2009 29.09.2009 28.12.2009 25.03.2010 hasta doz 'ÖncesiLenfbezi(LN) 38x3 38x28 16x13 17x10sag inguinalLN retro- 30x19 31x19 16x5 8x3 LNsagiliak 22x15 24x16 13x4 10x4 Prostat Primer 4,7 x 5 cm 3,1 x 3,3 cm Tedaviye cevap, CT/MRI taramasiyla degerlendirildi ve Kati Tümörlerde Cevap Degerlendirme Kriterlerine (RECIST) uygun olarak belgelendirildi. Taban çizgisinde, tümör lezyonlari, lezyonun en azindan bir boyutta dogru ölçülme becerisine bagli olarak ölçülebilir veya ölçülemez olarak siniflandirildilar. Hastalik progresyonu, ölçülebilir lezyonlarin en düsük seviyeye kiyasla en uzun çap toplaminda görülen en az %20°lik bir artis ya da yenilezyonlarin ortaya çikmasi olarak tanimlandi.Sekonder etkinlik ölçümleri, tarama sirasinda ve çalisma boyunca (PSA ve agri enterferansi toplam skoru) ya da 6. haftada (tedaviye cevap degerlendirmesi) ve ayrica, 6. haftadan sonra da tedaviye devam eden hastalar için, sirasiyla, 4 veya 12 haftalik araliklarda degerlendirildi.TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyükönem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. wo 2009010290 A [0043] [0048] . US 5985278 A [0044]. EP 719859 A [0044]. 131› 0531472 B] [0045]. US 5753230 A [0060]. us 5766591 A [0060] - EP 0770622 A [0060]. wo 2005077414 A [0062] - wo 2003053465 A [0062]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:- ZHENG et al. Cancer Research, 1999, vol. 59,1655-1664 [0010]° Ll et al. Molecular and Cellular Biology, 2007, vol. 27, 4444 [0010]- BISANZ et al. Molecular Therapy, 2005, vol. 12, 634-643 [0012]° MCCABE et al. Oncogene, 2007, vol. 26, 6238-6243 [0012]o MITJANS et al. J.Cell Sci., 1995, vol. 108, 2825 [0044]° WAGNER. Biomaterials, 2010, vol. 8, 2388-98[0062]9 DE BONO et al. Clin Cancer Res, 2008

[0084]SCHER et al. The Lancet, 2009 [0084]

Claims (1)

1. ISTEMLER . Kastrata karsi dirençli prostat kanserinden (CRPC) mustarip prostat tümörü hastalarinin tedavisinde kullanma ainacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, bu tedavi, en az 500 mg DIl7E6°nin, en az dört aylik bir tedavi periyodu boyunca, iki haftada bir infuzyonla uygulanmasindan ibarettir. . Istein l°e uygun kullanma amacina yönelik olan ve anti-av dozda uygulanmasindan ibaret olan anti-av integrin antikoru . Istein 1”e uygun kullanma amacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, söz konusu tedavinin bes aylik bir kisini geçtikten sonra prostata 'Özgü antijen (PSA) degeri . Istem '1 ”e, 2”ye veya 3”e uygun kullanma amacina yönelik anti- av integrin antikoru DIl7E6; burada, söz konusu tedavinin en az bes aylik bir kismi geçtikten sonra prostata özgü anti jen (PSA) degeri anlainli düzeyde düsürülebilir. . Istem l”e uygun kullanma amacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, bahsi geçen hastalarin prostata 'Özgü antijen (PSA) degerleri tedaviden sonraki 4 7 8 ay içerisinde . Istem 4°e veya 5”e uygun kullanma amacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, PSA degeri 6 aylik tedaviden sonra düsmüstür. . Istem 4,6, 5,6 ve/veya 6°ya uygun kullanma ainacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, anti-av integrin antikoru DIl7E6, 500 - 1000 mg dozunda, iki haftada bir uygulanir. . Yukarida açiklanan istemlerden herhangi birine uygun kullanma amacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, kanser, metastaz yapar. . Yukarida açiklanan istenilerden herhangi birine uygun kullanma amacina yönelik anti-av iiitegrin aiitikoru DIl7E6; burada, kanser, lenf bezi metastaziyla iliskilendirilir. 10. Yukarida açiklanan isteinlerden herhangi birine uygun kullanma amacina yönelik anti-av integriii antikoru DIl7EÖ; burada, kanser, kemik metastaziyla iliskilendirilir. 11. Istem 4 ilâ lOSdan herhangi birine uygun kullanma amacina yönelik anti-av integrin antikoru DIl7E6; burada, prostata özgü antijen (PSA) degeri, antikor tedavisine baslamadan önceki degere kiyasla, tedavi sirasinda en az 10 kat düser. 12. Istem '1 ilâ ll°den herhangi birine uygun kullanma amacina yönelik DIl7E6 antikoru; burada, bu antikor monoterapi olarak uygulanir.