SU876056A3 - Способ получени гуанидинотиазольных соединений - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных гуанидинотиазольных сое.динений общей формул ЗНЫЛ VUfcJM WiV-V-ccHaiti-A. R-NH l где R - атом .водорода или низший алкил; Y - атом серы или метилен; тип - целое число от 1 до 3; А - группа , или; CONHRi ; , R. - атом водорода, нитрил, карба моил, уреидна  группа, гидроксил , низший алкоксил, низ ший ацил, ациламин, арйлсуль фамоил, аралкил, карбоксиметил или группа формулы SOO .RT,; Кл- низший алкил, галоидзамещен ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил,аминогруппа , моно- или ди-(низший .алкил) аминогруппа, арил аминогруппа или аралкиламино группа);. , атом водорода, низший алкил. низший алкёнил, низший алкиНИЛ , нитрил или низший ацил; атом водорода, низший алкил, гидроЛсил или iVльфaмoил, которые обладают антигистаминной ак тивностью и могут найти применение . в медицине. , Известен способ получени  производных гуанидина формулы IL ) W i NH-CH3 заключанвдийс  в том, что соединение формулы CH CHjSCH NHQ подвергают взаимодействию с соединением формулы N-CN ..NH-СН, в среде аце онитрила в течение 24 ч при температуре кипени  реакционной семи 11. Цель изобретени  - способ полуени  новых производных гуанидинотиазола , расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм. Поставленна  цель достигаетс  пособом получени  соединений общей

формулы 1 основанном на известной еакции взаимодействи  сложных эфиов с аминами с образованием амиов , который заключаетс  в том, что соединение общей ФОРМУЛЫ

/ -rj( -Y-tCHi),i -С

-4t

0«5(,|)

(

X

где Rj - низший гшкил;

X - атом кислорода, группа N-R;,

или N-R.;

подвергают взаимодействию с амином формулы R4. R/ifKHij. или R -NHrj.

При этом способ осуществл ют в среде веэводнаго органического растворител .15

Кроме того, процесс ведут при комнатной т«Ю1ераФуре и и ври нагреваИ1 й , в неЛ- альных или основных усло ви -х.

Собда{мейш1 фо1эмулы 1  вл - j ютс  иигибиторами секреции желудочной кислоты, индуцируемой гистамином , доказательством чего могут служить следующие медико-биологические тесты, , 25

Claims (10)

1. Се1Ч езд   желудочной кислоты у анесте-зиро&анных собак.

Не-чистокровных собак (дворн жек), вес щих 8-15 кг, не корм т в течение 24 ч и анестезируют внутривенным вве дением 30 мг/кг пентобарбитала. После лигатуры пилоруса и пищевода через вентральную стекку желудка анестезированным собакам ввод т канюлю из нержавеющей стали. Желудочный сок собирают из желудочной канюли посредством естественного дренировани  самотеком каждые 15 мим. Тестируемою соединени  ввод т собакам внутривенно гюспе того, как желудочна  .секреци , индуцироваина  вепре- 40 рывным внутривенным вливанием гистамина (60 мкг/кг-ч), достигает устойчивого уровн . 1й1слотность желудочного сока измер ют титрованием 0,05 N раствором НаОИ при йспользован и автоматического титратора.Выражаемую в процентах степень  нгибйррвани  каждой дозы тестируемого лекарственного средства вычисл ют из разнищ между количеством кислоты, м ш юел нщейс  перед введением лекарства , и 1«1нимальнш4 количеством секретируемой кислоты, которое достигаетс  обычно спуст  45 мин после введени  лекарства. Дозу, вызывающую 50%-ное ингибирование выделени  кислоты, узнают из кривой, отражающей зависимость между вводимой дозой лекарственного средства и достигаемой степенью ингибировани ,причем указанную степень ингибировани  oтклa й вaют на графике в полулогарифмической шкале против - соответствующей дозы. Полученные данные приведены в графе А табл.1.

II.Секреци  желудочной кислоты у крыс с перев загнным пилорусом.

самцов крыс Wistar rats, вес щих около 200 г, не корм т в течение 24 ч, но свободный доступ к воде, при содержании до проведени  экспериме-нтов в ннди«и ; альных клетках . Йилорическую часть желудка перев зывакЕг под э( наркозом по методу Ое  и лбР. Тестируемые соединени  ввр  т крысам в утридуоденально немедленно после пи оруса . Подопытных животных умеред1ал ют спуст  4 ч после введени  лекг эСтвенного средства и собирают содержи«4ое их желудков. Киолотмоеть собранного желудочного сока измер ют титрованием 0,05 N раствором гидроокиси натри  при использовании автоматического титратора. Степень ингибировани  келудочной секреции в результате введени  каждой испытуемой дозы тестируемых лекарственных средств вычисл ют по разнице в количестве выделившейс  желудочной кислоты у крас контрольной rpynrai и крыс экспериментальных групп, KOTOptgO вводили тестируемые лекарства. Величины определ ют rip Методу, аналогичног фг описанному . Полученные результаты представлены в графе В табл.1.

III.Остра  токсичность на мышах.

Тестируе «е лекарства ввод т внутривенно самцам мышей линии ICP,,имеющим вес около 35 г, в дозе ОД мп/ /10 мг/10 с и животных оставл ют под наблюдением на 7 дней. Величины ЛДед определ ют по методу вверх и вниз при использовании 10 подопытных животных . Полученные результаты представлены в графе С табл.1.

В таблице показана фачрмакопогическа  активность блокаторов гистаминовых Н -рецепто,ров. N-сульфамоил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ил ) метилтио пропионамидин8,7±0,5 0,87 N-метансульфонил-З- , - (2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтио проционами . дина малеат 19,1+2,68,9 М-карбамоил-3-Г(2-гуанилинотиаэол-4-илУметил-тио пропионамидина ди- гидрохлорид6,4±0,б 12,7 N-циано- Г(2-гуанидинЬтиазол-4-ил )метилтиоЗ пропчонамидин18,3±0,7 13,8 N-anaHp-N-метил-N -. -Г2- (4-метил-5-имидаэолил )метилтио)этил гуаиидин333 ,3±42,0 42,6 2-гуанидино-4-(2-(2-цианогуанидино )этилтиометил тиазол35 ,2±2,2 49,3 (0,38-1,97) 244,4 . ( 3,8-20,8) 152,1 ( 6,0-26,7)97,8 ( 7,2-26,6) 146,7 ( 21,8-83,3) 152,5 ( 26,0-93,5) 94,6

П р и м е р 1. В 35 мл метанола раствор ют 4,72 г 3-метил-З С(2-гуан-г идинотиаз ол-4-ил)-метилтио пропионимидата , после чего к этому раствору приба:вл ют 25 мл метанольного раствора свободного,гидроксиламина, полученного в результате обработки 1,2 г сол нокислой соли гидроксиламина 0,93 г метилата натри . После перемешивани  реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч.раст воритель отгон ют при пониженном остаточном давлении и вещество, полученное в остатке, очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси раст ворителей хлорофор-метанол. Полученный продукт перекристаплизовывают из смеси метанол-ацетон, в результате чего получают 1,3 г целевого 3- (2-ГуаНИДИНОТИаЗОЛ-4-Ил )меТИЛТИО тропионамидоксима . Вьвделенный продукт имеет температуру плавлени  177-179®С (с разложением). Элементный анализ дл  Cg.H. N, 05лХ Х1/4 : Найдено, %: С 34,78; Н 5,23; N 30,06. Вычислено, %: С 34,46; Н 5,24 N 30,14. Метил-3- Г(2-гуанидинотиазол-4-ил) -метилтио проционимидат, использованный в качестве исходного вещества, получают следующим методом. а)В смеси 490 мл. воды и 320 мл этанола раствор ют 97,1 г 5-(2-аминотиазол-4-илметил )-изотиомочевины 2-гидрохлорида непрерывно пропуска  через систему так азота, и после добавлени  к полученному раствору 37,0 г хлорпропионитрила реакционную смесь охлаждают до и прибавл ют к ней по капл м при перемешивании раствор 45,1 г гидроокиси натри  в 450 мл. воды . После этого смесь перемешивают в течение 1 ч при и затем еще 1 ч при комнатной температуре . Образовавшийс  продукт экстрагируют из реакционной смеси хлороформом (четыре раза по 600 мл). Полученный хлороформенный слой промывают в делительной воронке водой и сушат над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении и выпавший кристаллический осадок отдел ют фильтрованием . В итоге получают 47,2 г -желаемого 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио )пропионитрила, имеющего температуру плавлени  104-106°С. б)В 500 мл ацетона раствор ют 50 г 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио) пропионитрила и после добавлений к

приготовленному раствору 45 г .бензоилизоцианата реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесъ концентрируют в вакууме (т.е. отгон ют растворитель при пониженном давлении) и образовавшийс  при этом кристаллический осадок отдел ют фильтрованием. В итоге получают 79,4 г 3- П2-бензоилтиоуреидо )-тиазол-4-илметилтио пропионитрила в виде игольчатых кристаллов, имеющих температуру плавлени  15816QC .

в)В смеси 1400 мл ацетона и 350 мл метанола раствор ют 30 г 3- 2-{3-бeнзoилтиoypeидo )-тиaзoл-4-илмeтилтиoЗ пропионитрила и после добавлени  к этому pacTBof)y 20 т карбоната кали , растворенных в 300 tvtn воды, реакционную смесь перемешивают при в течение 5 ч. Затем растворители отгон ют при пониженном остаточном давлении и получившийс  остаток прибавл ют к 2000 мл смеси воды со льдом.Образованную таким образом смесь перемешивают в течение 24 ч, выпавши кристаллический осадок отдел ют фильтрованием и в итоге получают 53,3 г 3-(2-тиоуреидотназол-4-илметш1тио) пюопионитрила имекадего температуру плавлени  135-137 0.

г)В 200 мл этанола раствор ют

15 г 3-{2-тиоуреидотиазол-4-ил-метилтио )пропионитрила. К этому раствору прибавл ют 12,4 г иодщстого метила и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч.Затем растворитель отгон ют в вакууме и образовавшийс  кристаллический осадок отдел ют фильтрованием. В итоге получают 20,9 г желаемого гидроиодида 3-Г2-(S-метилизотиоуреидо)-тиазол-4-илметилтио пропионитрила, имеющего температуру плавлени  148-149 С (с разложением).

д)в 200 МП метанола, содержащего 17,0 г (1,0 моль) аммиака, раствор ют 20 г (0,05 моль) (S-метилизотиоуреидо} -тиазол-4-илметилтио} пропиойитр ла гидроиодида и 2,68 г

( моль) хлористого аммони  и раствор нагревают в запа нной ампуле при 80-90 fc в течение 15 ч.

После охлаждени  реакционной -смеси растворитель отгон ют при пониженном остаточном давлении. К полученному остатку прибавл ют 200 мл воды и смесь подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора карбоната . Образовавшийс  при этом коричневый осадок отдел ют фильтрованием, Ш:асушивают на воздухе и пеоекристаллиэовывают из ацетона. В итоге получают 6,2 г 3-(2-гуанидинотиаэол-4-илметилтио )пропионитрила, имеющего температуру плавлени  132°С.

е) В смеси 60 мл безводного метаиола и 120 мл безводного хлороформа раствор ют 10 г 3-(2-гуанидииотиазол-4-илметилтио )пропионитрила, раствор охлаждают в токе азота до 0-10 С и в этот раствор пропускают при охлаждении сухойгазообразный хлористый водород в течение 3 ч, после чего реакционный раствор оставл ют сто ть в герметично закрытом реакционном сосуде при на 20 ч.

Затем растворители отгон ют в в.акууме и сконцентрированный остаток выливают в 200 мл смеси воды со льдом, содержащей 30 г карбоната кали , после чего эту смесь немедленно экстрагируют три раза 150 МП хлороформа, содержащего 20% метилового спирта. Органический слой сушат над безводны сульфатом магни , после чего, растворЯтель отгон ют при пониженном давлении . В итоге получают 10,3 г целевого метил 3- (2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио пропионимидата.

П р и м е р

2. Анашогично примеру 1 получают малеат. 0-метил-З-(2-гуанидйнотиазол-4-ил )метилтио}пропионамидоксима , температура плавлени  которого 161-164 С. Дл  проведени  реакции используют ..

элементный анализ дл  C.-H-O.N, Xl/2 HiO :f4 г 1bfe a

С 38,04; H 4,94;

Найдено, %; N 19,31.

Вычислено, %: С 38,00 H 5,01; N 19,99.

Пример

3. Kl,9 г этил-j- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионимидата прибавл ют 10 мп этанольного раствора, 0,28 г цианамида и смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель отгон ют из реакционной смеси при пониженном остаточном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси растворителей хлороформ метанол в качестве элюата. В итоге получают 1,35 г целевого N-циано- 1(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионамидина с температурой плавлени  102,5-104°С.

Элементный анализ, дл  Найдено, %: с 37,84; Н 4,50; N 34,26.

Вычислено, %: С 38,15; Н 4,62; N 34,60.

П р и м е,р

4. Аналогично примру 3 получают N-(2-пpoпинил)-3- С(2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтио -пропионамидин .

Дл  проведени  реакции использую НлМСН,С СН,

Масс-спектр т/е 296 (М). Спектр  дерного, магнитного резонанса , сн тый в смеси дейтерированного диметилсульфоксида (flMCO-dc) и дейтрированного метанола (), ,30 м.д. (2Н,триплет - „..-.. V 2,70 м.д, (2Н,триплет), ; а/:

оJ м.д

(1Н,триплет ); 4,60 м.д.(2Н, синглет, -CH,S )j 3,70 м.д. (2Н., дублет, NCHjC HCH) 6,48м.д. (1Н, синглет, Пример

5. Аналогично пример 3 получают N-бензил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ид )метйлтио пропионамидин. При проведении реакции используют H- NCHijмасс-спектр т/е 241 (ni-NH|jCH C Н Спектр дерного магнитного резотнанса , сн тый в ДМСО-Дь. ot:2,38 м.д. (2Н, триплет-I ) ; 2,75 м.д. (2Н, триплет 1 4,17 м.д. (2Н, синглет у) „3,60 м.д. (2Н, синглет, сЦл5 ) Jl 6,45 м.д. (1Н, синглет, f Vi ч/ 7,30м.д. (5Н, синглет ( Н , Пример

6. Гидрбхлорид 3-(2 -гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропйонамидин с температурой плавлени  109-112С. Дл  проведени  реакции используют . Элементный анализ дл  : Найдено, %: С 32,33, Н 5,01, N 28,28,. Вычислено, %: С 32,59, Н 5,13, N 28,51. Пример

7. N-Бензоил-З-(2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтио пропионамидгидразон с температурой плавлени  ЮЗ-Юб С. Дл  проведени  : этой реакции используют - NHCO-H N-NHCO-fA . / Элементный анализ дл  С г-Н дМ-тОЗ  : Найдено, %: С 47,43, Н 5,00, N 25,72. Вычислено, %: С 47,73, Н 5,01, N 25,,97. Пример

8. N-Ацетил-З- (2-гуанидинотиазЬл-4-ил )метилтио}пропионамидгидразон с температурой пЛавлени  163-166 С. Дл  проведени  реакции используют HnNNHCaCHa. 5 Элементный анализ дл  С, Н ., , Найдено,%: с 37,86; Н5, N 30,73. Вычислено,%: С 38,08, Н 5,43, N 31,09. Пример

9. В смеси 15 мп эта нола и 10 МП хлороформа раствор ют 0,5 г N-циано-З- Г(2-гуанидинотиазол|-4-ил )метилтиоДпропионамидина. Раствор охлаждают с помощью бани, наполненной лед ной водой, и пропускают через него при охлаждении и перемешивании сухой газообразный хлористый водород в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном остаточном давлении, к остатку добавл ют 10 мл этанола и смесь снова упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в небольшом количестве этанола. К раствору добавл ют дизтиловый эфир и смесб оставл ют на ночь. Выпавший в этих услови х кристёшлический осадок отдел ют фильтрованием и в итоге получают 0,55 г целевого дигидрохлорида N-карбамоил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио.1пропионамидина с температурой плавлени  171-173 С. Элементный анализ дл  7 О.-о Найдено, %: С 28,73; Н 4,64, , N 25,78. Вычислено, %: С 28,88; Н 4,58; N 26,19. Пример

10. В 30 мл этанола раствор ют 6,4 г метил-3-(2-мeтилгyaнидинoтиaзoл- .4-илмeтJштиo ) пропионимидата . К раствору прибавл ют 0,9 г цианамида и реакционную смео:ь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении . Полученный после упаривани  реакционного раствора остаток очищают колоночной хроматографией, использу  систему хлороформ-метанол в качестве элюента. После перекристаллизации полученного продукта из этанола получаю± 2,0 г целевого М-циано-З-{2-метил-гуанидинотиазол-4-илметилтио )пропионамидина, показавшего температуру плавлени  144-145°С. Элементный анализ дл  C. : Найдено, %: С 40 ДЗ; Н 5,00; N 32,68. Вычислено, %; С 40,39/Н 3,08; N 32,9/. Пример 11. в смеси 20 мл этанола, 30 мл хлороформа и 10 мл метанола раствор ют, 1,0 г N-циано-3-{2-метилгуанидинотиазол-4-илметилтио )пропионамидина. Раствор охлаждают на лед ной бане до 0-5°С и в течение 1 ч пропускают через него ток сухого хло эистого водорода, после чего растворители .отгон ют при пониженном остаточном давлении. Затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола и получают в итоге 1,2 г целевого дигидрохлорида Mr -карбамоил-3-(2-метилгуанидинотиазол-4-илметилтио )пропионамидина, имеющего температуру плавлени  180182°С . Элементный анализ дл  .N-OSn С1х Х1/2 НдО 7 2 Найдено, %: С 30,52; Н 5,06; N 24,41. Вычислено, %: С 30,29; Н 5,07; N 24,08. Пример 12. В 49 мл метанола раствор ют 2,ОГ метил-3-(2-гунидинотиазол-4-илметилтио ) пропионимидата 1,21 г бензолсульфонилгидразина.Рас вор перемешивают при комнатной темп ратуре в течение 24 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворител . Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, использу  систему растворителей хло роформ-метанол в качестве элюента. В итоге получают 1,2 г целевого N-бензолсульфоннл-3- (2-гуанидинотиазол-4- илметилтио )пропионамидгидразо на, имеющего температуру плавлени  159,5-161 С, Элементный анализ дл  t Найдено, %j С 40,30; Н 4,54; N 23,46. Вычислено %: С 40,66; Н 4,63; N 23,71, Пример 13. В 20 мл метанол суспендируют 2 г меТил-3-(2-гyaниди нoтиaзoл-4-илмeтшlтиo)пpoпиoнимидaт и к этой суспензии прибавл ют при перемешивании раствор 0,5 г глицина в 5 мл воды. После перемешиваний ре акционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель отгон ют в вакууме. Полученный оста ток перекристаллизовывают из смеси воды и ацетона. В итоге получают 1,0 г целевого 3-(2-гуанидино.±иаэол -4-илметилтио)пропионамидиноглицина имеквдёго температуру плавлений 140141 С (с разложением). .Элементный анализ дл  C,,H.,N,. 2 1/4 HjO :Лгбб 11 Найдено, %: С 33,82 Н 5,43; N 23,65. Вычислено, %: С 33,65; Н 5,79; N 23,55. Пример 14, В 35 мл метанол раствор ют 5,1 г метил-3-(2-гyaнидинoтиaзoл 4-илмeтилтиo )пpoпиoнимид тa. К этому раствору добавл ю цианамида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего раствори тель отгон ют при пониженном Давлении , Полученный остаток очищают мет дом колочной хроматографии, использу  в качестве элюента систему раст ворителей хлороформ-метанол, В итог получают 4,8 г циано-3-(2-гyaнидинo тиaзoл-4-ил-мeтилтиo)пpoпиoнaмидинa и 0,3 г целевого N,N -дициано-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил-метилтио )прОпионамидина , имеющего температуру плавлени  223-224 С (с разложение|/1 ) , Масс-спектр целевого продукта сн тый по методу с удвоением частот т/е 309 (). ЯМР-спектр, сн тый в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-dg) Л 2,5-2,8 м.д. {4Н/ мультиплет, S-CHiCHi-); 3,75 М.Д, (2М, синглет, ); .7,10 м.д. (1Н, синглет ( ТГ ,J 8,10 м.д. (4Н, бисинглет Пример 15. К раствору 246,6 мг трет.бутилата кали  в 10 мл безводного метанола прибавл ют 245,3 мг гидрохлорида семикарбазида при ох-паждении реакционной, смеси на лед ной бане. После перемешивани  этой смеси в течение 10 мин при комнатной температуре к ней прибавл ют раствор 540 мг метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил )тиометил}пропионимидата. После перемешивани  реакционной смеси в течение двух дней при комнатной температуре растворитель отгон ют при пониженном давлении (т.е. реакционный раствор упаривают в вакууме практически досуха). Полученное в остатке вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол. В итоге выдел ют, 0,4 г М-карбамоиламино-З- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтйо)пропионамидина . Этот продукт раствор ют в 5 мл метанола. К раствору прибавл ют 0,4 г малеиновой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего растворитель отгон ют . -К остатку прибавл ют 20 мл ацетона, нерастворившеес  вещество отфильтровывают и получают в итоге г моногидрата дималеиновокислой соли М-карбамойламино-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтио пропионамидина, имеющего температуру плавлени  109111°С . Элементный анализ дл  : Найдено, %: С 36,01; Н 4,53; S 19,56 N 11,37,, Вычислено, %: С 36,04; Н 4,59; S 19,79; N 11,30, Пример 16,К5,2г метил N-циано-З- {2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗпропионимидата прибавл ют 50 мл метанольного раствора 40%-ного метиламина и полученную смесь оставл ют сто ть .при комнатной температуре на 20 ч. После отгонки растворител  в вакууме полученный остаток о.чищают колоночной хроматографией при использовании в к-ачестве элюента сисTef i растворителей хлороформ-метанол. Полученный, таким образом продукт очищают превращением в малеиновокислую соль в среде ацетона, которую затем перекристаллизовывают из метанола. В результате получают 1,0 г целевого N-циaнo-N -3-(2-гунидинотиазол-4-илметилтио )пропионамидина, имеющего температуру плавлени  159-161°С. Элементный, анализ дл  2 к 1/2

Найдено, %: С 39,89j Н 4,б9 N 20,24.

Вычислено, %: С 39,99; Н 4,61; N 20,40, .i

П р и м е р Г7. В 10 мл диметилформамида раствор ют 1,2 г 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамидина. К полученному раствору прибавл ют 0,4 г триэтиламина . Смесь охлаждают до температуры ниже и прибавл ют к ней при перемешивании растворов 1,4 г ацетилхлорида в 3 мл хлороформа , причем прибавление осуществл ют на капельной воронке (по капл м). После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель отгон ют в вакууме и к полученному остатку прибавл ют раствор 0,8 г карбоната кали  в 2 .мл воДы. После отгонки воды, остаток подвергают очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформметанол.После упаривани  элюента в вакууме в остатке получают 0,3 г N,N-диацетил-3- (2-гуанидинотиазол-4-илмётилтио) пропионамидина. Полученный продукт прибавл ют к раствору 0,2 г малеиновой кислоты в 10 мл ацетона, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшийс  при этом осадок отфильтровывают и в итоге получают 0,2, г целевого гидрата полумалеата N,N-диацетил-З-(2-гунидинотиазол-4-илметш1тио )пропионамидина, имеющего температуру плавлени  180-181°С

Элементный анализ дл  C 4H2lN 6S uj

Найдено, %: С 39,91; Н 4,53; S 20,01; N 15,27.

Вычислено, %: С 40,19; Н 4,52,S 20,00; N 15,30.

Пример 18. В 30 мл метанольного раствора 40%-ного метилагчшна раствор ют 3 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио )пропионата и приготовленный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение, 24 ч после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол. Выделенный таким образом продукт дополнительно очищаю путем обработки сол ной кислотой с целью превращени  в соответствук ций гидрохлорид, который перекристаллиэовывают из смеси изопропанолаиэтил ацетата, получив в итоге 1, г целевого гидрохлорида N-метил-З-(2-:

-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамида , имеющего температуру плавлени  126-12.7°С.

Элементный анализ дл  С1

Найдено, % С 34,51; Н 5,19; N 22,55.

Вычислено, %: С 34,89; Н 5,20; N 2,60.

Пример 19. Аналогично примеру 18, использу  гидроксиламин вместо метиламина, получают целевую 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионгидроксамовую кислоту с температурой плавлени  155-15бС.

-d,,; : 2,24 м.Л.

ЯМР-спектр в

ДМСО0 rsO

(2Н,триплет, -СН,С); 2,66 м.д. (.2Н, триплет, - ); 3,58 м.д. (2Н, синглет, -.СНт5-); 6,48 м.д.

-О-

(1Н, синглет,

5

Масс-спектр т/е 276 (М-fl) .

Пример 20. В смеси 30 мл этанола и 30 мл воды раствор ют 5,0 г метил 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтиo )-пpoпиoни 1идaтa, полученный раст0 вор выдерживают при 40°С в течение 20 ч, после чего растворитель отгон ют в вакууме. Образовавшийс  остаток очищают. методом колоночной хроматографии при использовании в ка5 честве элгаента смеси хлороформметанол и выделенное из элюата вещество перекристаллизовывают из метанола. В итоге получают 3,2 г целевого 3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)про0 пионамида, имеющего температуру плавлени  193-194®С (с разложением).

Элементный анализ дл  Сд

Найдено, %: С 36,97; Н 5,06j ,N 26,84.

5

Вычислено, %: с 37,05; Н 5,05: N 27;00.

Пример 21.. В 50 мл IN раствора сол ной кислоты раствор ют 2,5 г N-сульфамоил-З-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио )пропионамидина и получен0 ный раствор перемешивают при 40 С в течение 2 ч. Образовавшийс  кристалг лический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. В итоге получают 1,65 г целевого гидрохлорида 3-(25 -гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионилсульфамида , имеющего температуру плавлени  166-167°С.

Элементный ан.ализ дл  ( G1 Найдено, %: С 24,78; Н 4,23;

0

N 21,61.

Вычислено, %: С 24,46; Н 4,36;

N 21,39.

Пример 22.В 20 МП метанола

раствор ют 4,09 г метил-3-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил )мeтилтиo пропионимида5 та. Раствор нагревают до кипени  и, продолжа  кип чение с обратным холодильником , прибавл ют к нему 15 мл раствора 2,88 г сульфамила в метаноле. После кип чени  реакционного раство0 ра с обратным холодильником в течение примерно 3 ч растворитель отгон ют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси .хлороформметанол (с

5 -.традиентом от 21:1 до Isl) в качестве элюента. Из элюата выдел ют 3,26 целевого. М-сул.ьфамоил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтиоипропионамидин с температурой плавлени  163-164с. Элементный анализ дл  : Найдено, %: С 28,37; Н 4,48/ И 28,97. Вычислено, %: С 28,48; Н 4,48-, N 29,06. Спектр  дерного магнитного резонанса в flMCO-dg еЛ 2,50м.д. (2Н,мультиплет ,-5СН2 СН2 -) ; 2,65 м.д. (2Н, муль типлет, -SCHjCH/j-); 3,60 м.д. (2Н, сйнглетх „,5 6,45 м.д. (1Н, сингьМасс-спектр по методу с удвоением частоты т/е 338. Пример 23. В 10,2 МП метано ла раствор ют 1,27 г метил-3-f(2-гуа нидинотиазол-4-ил)метилтио}пропионим дата и 0,86 г {(«етаксульфонамида. Пол ченный реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворител  Вещество, полученное в остатке, очи тают колоночной хроматографией на силикагел.е при использовании смеси хлороформ-метанол (20:1- - 10:1) в ка честве элюента. Из элюата выдел ют 1,44 г желаемого N-метансульфонил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилти9 пропионамидина в виде аморфного продукта . Спектр  дерного магнитного резонанса , сн тый в 2,58 м.д. (2Н, дублет, -SCHjCHT.-); 2,76 м.д ( 2Н, дублет, - SCHoCHi-); 2,91 м.д. (ЗН, синглет, -CHj); 3,67 м.д. (2Н, ,X C%S- ° м.д. (1Н, синглет, Т синглет, ,lSМасс-спектр по методу Е1 т/е 336. Полученный таким образом N-метансульфонил-3- (2-гуанидинотиазол-4-йл метилтио пропионамидин раствор ют в ацетоне и .к этому раствЪру прибавл ют по капл м ацетоновый раствор 0,5 г малеиновой кислоты, что приводит к образованию кристаллического осадка. Выпавшие кристгшлы отфильтровывают и в итоге получают целевой N-мётансульфонил-З- (2-гуанида1н4тиазол-4-ил )метилтио пропионамидина с температурой плавлени  195197С . Элементный анализ дл  , Найдено, %: С 34,64 Н 4,49; N 18,13. Вычисл вно, %: С 34,51; Н 4,45; N 18,57. Пример 24 .В 8 мл метанола раст вор ют 800 мг метил-3-1(2-гуанидинотиа ол-4-ил)метилтиоЗпропионимидата и 590 мг бензолсульфонамида. Получен5ую смесь оставл ют при ко1 1атной Температуре на 24 ч. После этого астворитель отгон ют при пониженном авлении и полученное в остатке веество очищают колоночной хроматорафией на силикагеле при использоваии в качестве элюента смеси хлороорм-метанол (20:1- 10-: 1). В итоге олучают 855 мг целевого N-бензолульфонил-3- Г(2-гуанидинотиазол-4ил )метилтио7пропионамида в виде морфного вещества. Спектр  дерного магнитного резоанса , сн тый в дейтирированном димеилсульфоксиде (ДМСО-а) ,60 м.д. (4Н, мультиплет, - .C ); jl 3,55 м.д. (2Н, синглет,1 g ); 6,40 м.д. (1Н, синглет,Л И J; «- ,н . 7,50 м.д. (ЗН, мультиплет,502 7,80 м.д. (2Н, мультиплет Масс-спектр по методу Д т/е 398. Пример 25. В 10 мл метанола раствор ют 1 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил ) метилтио/} пропионимидата и 0,38 г метансульфонамида и раствор оставл ют дл  протекани  реакции при комнатной температуре на 48 г. После этого растворитель отгон ют при пониженном давлении, вещество, полученное в остатке, раствор ют в 3 мл этанола и раствор оставл ют охлаждатьс  в холодильнике, в результате чего из него выпадает белый кристаллический осадок. Выпавшие кристаллы отдел ют фильтрованием, сушат и получают в итоге О, 7 г целевого N-метансульфонил-3- 2-гуанидиноти1азол-4-ил )метилтио пропионамидина с температурой плавлени  117-118с. Спектр  дерного магнитного резонанса , сн тый в дейтерированном метаноле - , 2,60 м.д. (2Н, мультиплет, -SCHij CH c; ; 2,80 м.д. (2Н, мультиплет, - SCH-j.CH2.C ) ; 2,92 M.. (ЗН, синглет, ); 3,66 м.д. (2Н, синглет, .S ) f 6,50 М.Д. (1Н, синглет,/ |р ) - П р и мер 26. в 10 мл этанола раствор ют 1 г метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-ил )метилтио}пропионимидата и 0,69 г п-аминобензолсульфонамида и полученный раствор оставл ют на 48 ч при комнатной температуре. Пос этого растворитель отгон ют при пон женном давлении и полученный остато очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в к честве элюента хлороформ-мета нал (с градиентом от 20:1 до 10si). В итоге получают 1,2 г целевого N-C -аминобензолсульфонил) -3- Г(2-гуанидинотиазол-4-ил )-метилтиоj пропионам дина в виде аморфного твердого вещества . Спектр  дерного магнитного реэо ..а-: .:,эи м. нанса, сн тый в flMCO-d, J 2,50 м. (2Н, мультиплет, -SCH/iCH Ce ); , 2,64 м.д. (2Н,мультиплет,-SCHaCHaCt ) 3,56 м.д. (2Н, синглет, - -CH-jS-- C 5,68 м.д. (2Н, синглет,( .); 6,40 м.д.(1Н, синглет,- j| )1 6,54 м.д. (2Н, дублет, U ); 6,80 м.д. (4Н, синглет 7,44 м.д. (2Н, дублет- / даа; ч/ 7,74/8,38 м.д. {2Н, синглет-С, Пример 27. Аналогично примеру 26 получают N-сульфамоил-З- pZ -N-метилГУанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗ пропионамидин. Дл  проведении реакции используют ., NH Температура плавлени  образца, перекристаллизованного из метанола 163-164с. Элементный анализ дл  CgH N-yOoSj Найдено, %: С 30,47; Н 4,84, N 7,80. Вычислено, %: С 30,76, Н 4,88, N 27,90. Пример 28. Аналогично примеру 26 получают Н-сульфамоил- -ил- С(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтиоЗ бутирамидин. Дл  проведени  реакции используют HQ NSOjLNHj. Температура плавлени  продукта, перёкристаплизованного из этилового спирта, 159-16lc. Элементный анализ дл  С Найдено. %: С 30,39 Н 4,86; N 27,01. Вычислено, %: С 30,76; Н 4,88; N 27,90. Пример 29. Аналогично примеру 23 получают N-бензилсульфамил-3- (2-гуанидинотиазол-4-ил)метил N50; , N«1 THoJ пропионамидин и малеиновокислую соль N-бензилсульфамил-З- Г(2-гуанндинотиазол-4-ил )метилтирЗпропионамидин а с температурой плавлени  160-162 С. Дл  проведени  реакции используют HiNS:0,2.NHCH2 Спектр  дерного магнитного резонанса , сн тый в flMCO-di , 2,50м,д. (2Н, мультиплет, ); 2,64 м.д. (2Н, мультнплет -БСНл СН СЗ ); 3,60 М.Д. (ЗН, синглет, / N:«a5- ) Г . , 4,02 м.д. (2Н, дублет,(- 5 б , 46 м.д. (1Н, синглет. 1 6,82 м.д. (4Н, синглет, ц .J/С М-), 7,18 м.д. (1Н, квадруплет SOr NHCH,-/ 7.,50 и. 8,30 м.д. 12Е, синглет,. Элементный анализ дл  С НцМтОб З Найдено,, %: С 41,79 Н 4,64; Н. 17,90. Вычислено, %: С 41,98; Н 4,64; N 18,04. Пример 30. Аналогично примеру 23 получают N-диметилсульфамил-З (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио} пропионамидин. Температура плавлени  мал ей ново кислой соли 183-196 с. Дл  проведени  реакции используют СНа NSOaN j.. Спектр  дерного магнитного резонанса , сн тый в ДМСО-di,, o : 2,59 м.д. (6Н, дублет, ); 2,5-2,8 м.д. (48i, мультиплет, SCHiCHj); 3,64 м.д. (2Н, синглет, х сНлЗ- м.д. (1H, синглет-/ . 6,84 м.д. (4Ы, . 7,70 и 8,36 м.д. синглет 1 2Н, синглет - ). NHf Элементный анализ дл  ) Найдено, %: С 34,82; Н 4,76, N 19,96. Вычислено, %: С 34,92; Н 4,81; N 2:0,30. Пример 31. Аналогично примеру 23 получают дималеат N-трифторметансульфонил-3- Г{2-гуанидинотриaзoл-4-ил )-мeтилтиoJпропионамидина. Дл  проведени  реакции используют . Температура плавлени  продукта, перекрйсталлизованного из метилэтилкетона , 168-170С. Элементный анализ дл  Найдено, %: С 32,70; Н 3,46; N 14,00. Вычислено, %: С 32,80; Н 3,40, N 13,50. Пример 32 . Аналогично примеру 23 получают М-метилсульфамйл-З- (2-гуанидин,отиазол-4-ил)метилтио пропионамидин и его малеиновокислую соль, имеющую температуру плавлени  181-184°С. Дл  проведени  реакции используют H NSOiNHCHj. Спектр  дерного магнитного резонанса , сн тый в ДMCO-d6/ : 2,45м.д {2Н, дублет, NHCHi); 2,55 м.д. (2Н, мультиплет, -SCMrj C4, ), - 2,70 м.д ( 2Н, мультиш1ет -5СН|2СН( ) 1 3,60 м. 1с ( 2Н, синглет W 6,46 м.д. (1Н, синглет - JJ 6,46 м.д. (1-Н, квадруплет, SOu NHCHj v-N-,: синглет ( 4Н, 6,80 м;Д. N«1 ( 2Н, синглет 7,48 и 8,26 м.д Элементный анализ дл  Найдено, %: с 33,36 Н 4,43, N 20,68. Вычислено, %: С 33,40, Н 4,53, N 20,97. Пример 33. К раствору 2,5 метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)-пентаимидата в 10 мл метанола доба л ют О,б г цианамида. Полученный раствор п емешивают при комнатна  температуре в течение 1,5 ч, растворитель удал ют отгонкой и к полученно твердому остатку прибавл ют 10 мл ацетона. Выпавший кристаллический осадок отфильтровна.ают и полученный гтродукт очищают смесью диметилформамид - вода. Очищенный продукт раст в смеси 0,7 мл уксусной кислоты/ 8 мл этилового спирта и 16 мл воды. К полученному раствору прибав л й 11,6 мл 1н.раствора едкого нат ра. Выпавший кристаллический осадок отф1льтровывают, получают 1,9 г цел во|р. Ы-циано-5-(2-гуанидинотиазол-4 и Упентаноамидина с температурой плавлёви  195-196 е. Элементный анализ дл - C oH 5SN7J Найдено, %: С 45,13 Н 5,82; N 36,2. Вычислено, %: С 45,27; Н 5,70; N36,95. Пример 34. В смеси 20 мл метанола и 30 мл хлороформа суспенируют 1,00.г Н-циано-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил ) -пентаноимидата. Полученную суспензию охлаждают и, поддержива  температуру в интервале от -5 до +5°С, пропускают через нее в течение 1,5 ч сухой газообразный хлористый водород, после чего реакционный раствор упаривают при пониженном давлении . Масл нистый остаток, получившийс  после отгонки растворител , закристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, содержав1ей незначительное количество воды. В результате получают 1,1 г целевого моног гидрата гидрохлорида М-карбамоил-З- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина , имеющего температуру плавлени  148-150с. Элементный анализ дл  с 32,10; Н 5,65; Найдено N 26,06, : С 32,09; Н 5,65; Вычислено, N 26,20. Пример 35. В4,3мп метанола раствор ют 1, г метил-5-(2-гуанидинотиазол 4-ил )пентаноимидата и 1,1 г сульфамида. Полученный раствор оставл ют на ночь при комнатной температуре . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле,-использу  смесь ацетона и метанола в качестве элюента. Полученное кристаллическое вещество раствор ют в смеси 0,4 мл уксусной кислоты, 4 мл этилового спирта и 8 мл воды и этот раствор обрабатывают активированным углем. К фильтрату прибавл ют 6,6 мл 1 н.раствора едкого натра и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. В итоге получают 0,70 г К-сульфамоил-5-(3-гуанидинотиазол-4-ил )пентаноамидина, имеющего температуру плавлени  156157°С . Элементный анализ дл  Cgtii-r jOn найдено, %: С 33,55; Н 5,45; .. N 30,24. Вычислено., %: С 33,84; И 5,36; N 30,70. Аналогично .получают N-пропилсульфамил-5- (2-гуа.нидинотиазол-4-ил)пентаноамидин , имеющий температуру плавлени  173-175 0. Используют реагент H2NSO/LNH(CH)2,CH2,.; Кип чение с обратным холодильником при нагревании 5ч. Элементный анализ дл  .: Найдено, %: С 40,09; н 6,48; N 26,87. Вычислено, %: С 39,87; Н 6,41; N 27,12. Пример 36. К раствору 0,64 г метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пенРаимидата в 5 мл метанола прибавл ют 0,84 г ХЛОРИ-СТ.ОГО аммони  и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Далее к реакционному раствору добавл  5 МП ацетона и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полу ченное .кристаллическое вещество пер кристаллизовывают из водного этилового спирта. В итоге получают 0,37 г целевого 5-(2-гуанидин6тиазол-4-ил) пентаноамидина хлоргидрата. Элементный анализ дл  )(НС1 : Найдено, %: С 39,16; Н 6,30; W 30,17. Вычислено, %: С 39,06; Н 6,19/ N 30,36. Пример 37.К 5 мл метанола приб айВ  ют 0,64 г мeтил-5-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил )пeнтaимидaтa и О,27 г п-аминобензолсульфонамида. Полученный раствор кип т т с обратным холодильником ири нагревании в течение 5 ч. После этого растворитель удал ют при пониженном давлени и остаток очищают методом колоночно хроматографии на силикагеле, исполь зу  в качестве элюента смесь метано ла и хлороформа. Полученный продукт раствор ют в ацетоне и добавл ют к образовавшемус  раствору раствор 0,4 г малеиновой кислоты в ацетоне. Выпавший кристаллический осадок перекристаплизовывают из смеси мета нол-эфир. В итоге получают 0,51 г цел ево го N - (4 - ами н об е н з ол сул ь фон ил) -5- (2- гуаиидИН©т азол- 4-ил) пент аноамиди«а малеата, имеющего температу ру плавлени  143-146°С. Элементный анализ дл  C gHjjNYO Sii Найдено, %: С 44,89, Н 4,96; N 18,87. Вычислено, %: С 44,61; Н 4,93/ N 19,17. Использу  -SOij NH i получают ма леиново йслую соль N-бензолсульфонил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил)пента ноамидина, имеющую температуру плав лени  162-164 с. Элементный анализ дл  . 4i Найдено, %: С 45,67; Н 4,92; N 16,81. Вычислено, %: С 45,96; Н 4,87; N 16,92.,Использу Н НЗОцКН-Г получают м иновокислую соль М-циклогенсилсу.льф амил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина , имеющую температуру плавлени  130-131с. Эле ме нт ный ан ал и з дл   Н N 0 S Найдено, %: С 44,05; Н 6,00; N 18,66. Вычислено, %: С 44,00, Н 6,04; N 18,94. Пример 38. К раст.вору 0,64 метил-5-(2-гаунидинотиазол-4-ил)пен таноимидата в 5 мл метанола добавл  ют 0,9 г пропаргиламина и полученны раствор оставл ют на ночь при комат .ной температуре. Растворитель уда- ют отгонкой и остаток очищают меодом колоночной хроматогра(Й1и, исользу  в качестве алюента смесь лороформ-метанол-триаэтиламин. Полуенный масл нистый продукт раствор т в ацетоне и к полученному раствоу прибавл ют раствор 0,4 г малеиновой кислоты в ацетоне. Выпавший крисаллический осадок отфильтровывают перекристаллизовывают из этилового спирта. В итоге получают 0,14 г ди- , алеата М-пропаргил-5-(2-гуанидиноиазол-4-ил )пентоамидина. Элементный анализ дл  Найдено, %: с 46,75-, Н 5,20; N 16,34. Вычислено, %: С 47,05} Н 5,13/ N 16,46. Аналогично примеру 37, использу  / - получают димэлеат МH ,iNCH,iбензол-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) йентаноамидина, имеющий температуру плавлени  92-94 с. Элементный анализ дл  (WHtoN OeS : Найдено, %: С 50,76 Н 5,35; f 14,82, Вычислено, %: С 51,24; Н 5,37; N 14,94. Пример 39. К 5 мл метанола прибавл ют 0,17 г этансульфоамида и 0,64 г метил-5-{2-гуанидинотиазол-4-йл )пентаноимидата. Полученный раствор кип т т с обратным холодильником при нагревании в течение 5ч. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, использу  в качестве элюента смесь хлороформ-метанол. В результате получают 0,36 г N-этйлсульфонил-5-r (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина, имеющего температуру плавлени  115-116 С. Элементный анализ дл  VfH jN OrtS2: Найдено, %: С 39,70; Н 6,07; М 25,12. Вычислено, %: С 39,74; Н 6,06; N 25,28. Пример 40. В5мл метанола раствор ют 0,64 г метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-ил ) пентаноимидата и к полученному раствору прибавл ют 0,27 г ацетилгидразина. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают . Полученный продукт промавают смесью этанол-эфир. В результате получают 0,27 г целевого N-ацетил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидгидразона , имеющего температуру плавлени  157-159 с. Элементый анализ дл  : Найдено, %: С 44,06; Н 6,37; N 32,60. Вычислено,, %: С 44,43; Н 6,44; N .32,97. По .методике примера 40 использу  H NNHSO -A у(получают Ы-бензолсульфо нил-5-(2-гуанндинотиазол-4-ил)пентаноамидгидразон , имеющий температуру, плавлени  206-207с. Элементный анализ дл  H -fNy iS Найдено, %: С 45,33; И 5,38; N 24,79.. Вычислено, %s С 45,55; Н 5,35; N 24,79. Пример 41. КО,27 г этилового эфира 5-(2-гуанидинотиазол-4- -ил)пропионовой кислоты добавл ют 1 мл 40%-ного раствора метиламина в метаноле. Полученный раствор оставл  ют сто ть при комнатной температуре в течение двух дней. Выпавший криста лический осадок отфильтровывают и промывают сначала метанолом, а затем эфиром. В результате получают 0,21 г аМида М-метил-5-(5-17уанидинотиазол-4-ил )пентановой кислоты. Этот продукт пе зекристаллизовывают из водног метилового спирта. В итоге получают очищенный продукт, имеющий температуру плавлени  228-232с, Элементный анализ дл  Найдено, %: С 46,86; Н 6,54; Вычислено, %: С 47,04, Н 6,7i N 27,43. П р и. м е р 42. В 5 мл метилово спирта раствор ют 0,13 г сол нокислого гидроксиламина и 0,117 г гидроокиси натри . К полученному раствору добавл ют 0,64 гметил-5-(2-гyaнидинoтиaзoл-4-ил )пeнтaнoимидaтa и реакционную смесь оставл ют сто ть на три дн  при комнатной температуре. Затем растворитель иэ реакционной смеси отгон ют в вакууме и остаток закристаллизовыЬают путем добавлени  этилового спирта и воды. Полученное кристаллическое iaemecTBO раствор ют в смеси 0,4 мл уксусной кислоты,4 м этиловогЧ) спирта и 8 мл воды. Полученный раствор обрабатывают активированным углем.. К фильтрату добавЛ  ют 6,6 Мл 1 Н.раствора гидроокиси натри , выпавший при этом к згйсталли ческий осадок отфильтровывают и пол чают 0,24 г целевог о N-5-(2-1уаниди нотиазол-4гил}пентаноамидоксима, го температуру плавлени  16716 8 С Элементный анализ дл  %4 С 42,24 Н б ,29, 1айдено, N 32,47. %: С 42,17; Н 6,29, Вычислено, N 32,79. формула изобретени  2. Способ получени  гуанйдинотиаэоЛьных соединений общей формула ( (CHri)n-A де R - атом водорода или низший алкил; Y - атом серы или метилен; тип.- целое число от 1 до 3; N-« А - группа формулы-С.. . NH-% мли -СОМНЯд , f-T атом водорода, нитрил,карбомоил , урёидна  группа, гидроксил, низший алкоксил, Низший ацил, ациламин,арилсульфамоил , аралкил, карбоксиметил или группа Фор . мулы - SO/jiRj; R - низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, ai Horpynna, моно- или ди (низший алкил) аминогруппа, Ъриламиногрупиа или аралкиламиногруппа; R,j - атом водорода, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил , нитрил или низвдий ацил; R - атом водорода, низший алкил, гидроксил или сульфамоил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы fl lCHi)m-Y-(cHi)n .Г R J - низший алкил; X - дтом кислорода, группа .или NRj R, R,,R,.,y,m и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амином формулы Вд - NH2. или соответственно где .R, R. 4 имеют указанные значени . 2.Способ По П.1, отличающийс  тем, что при использовании ., соединени  общей, формулы II , где X означает N-R, его подвергакивзаимодействию с.амином формулы R/jiMH,, где R и R имеют указанные значени . 3.способ по П.1, о тли ч а ю щ и и с   тем, что при использовании соединени  общей формулы И , где X означает N-R, его подвергают взаимодействию с амином формулы R,,-NH/j, где К и Ял имеют указанные значени . 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что при использовании соединени  общей Формулы 11 , где X означает кислород, его подвергают взаимодействию с амином формулы д имеет указанные значени . 5.Способ по П.1, отличающий с   тем, что процесс ведут в среде безводного органического растворител . б . Способ по п. 1, отличаю Ц и и с   тем, что процесс ведут при комнатной температуре или при нагревании. 7. Способ по п.If о т л ич аю щ и и с   тем, что процесс ведуТ нейтральных или основных услови х. Приоритет по признакам: 06.03.79 при R - атом водорода, ни ший ал кил; тип - цело1Э ,число от 1 до 3 ; Y - атом серы: А - группа N-ft/i . , NW -Rfj . где R - атом водорода, нитрил, к бомоил, ациламин/ аралки карбоксиметил; . Rn - атом водорода, низший ал низший алкенил, низший а кинил X - группа NR или где и Кг; имеют указанные знач ни . 23.06.79 при А - группа-С,-, R - гидро ксил, ниэ ши и алкоксил; нитрил г NC-i 8.79 при А- группа г А - группа-Ч У арилсульфамоил, группа -SOiRj; низший алкил, галоидзамещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, амин о- группа, мрно- или ди-(низ1иий алкил) аминогруппа, ариламиногруппа или аралкил-аминЬгруп па. 3.80При А - группа,СОМНЯ(. t атом водорода, низший гшкил, гидроксил или сульфамоил; R - уреидна  группа; X - атом кислорода. Источники информации,  тые во внимание при экспертизе . Патент ОИА 3950333, С 07 D 237/06, опублик. 1977. .Бюлер К. и Пирсон Д. Органичессинтезы , М., Мир, 1973, т.2, 90.