SU608474A3

SU608474A3 - Способ получени изоморфинановых производных

Info

Publication number: SU608474A3
Application number: SU731929025A
Authority: SU
Inventors: Дж. Пачтер Ирвин (Сша); Монковик Иво (Югославия); Р.Беллу Бернард (Канада); Томас Конвей Терри (Канада)
Original assignee: Бристол Мейерз Компани, (Фирма)
Priority date: 1973-06-07
Filing date: 1973-06-07
Publication date: 1978-05-25

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОМОРФИНАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1

Предлагаетс способ получени новых производных изоморфинана, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Известен способ получени морфинанового производного общей формулы

NH

Г

ОСНз OCgHs

следующей схеме: -N -СН7

5рол1циаи е хмро(

ОСНз ОСбН5 NH

ocHj осеНд

причем обработку 3-метокси-4-фенилок сн- N -метилморфинана бромцианом провод т в растворе хлороформа при кип чении с обратным холодильником, образующийс З-метокси-4-фенилокси- N -цианоморфинан обрабатывают 15%-ным раствором сол ной кислоты при кип чении с обратным холодильником с последующими нейтрализацией реакционного раствора с помощью гидроокиси и выделением образовавшегос целевого З-метокси-4-фенилоксиморфинана (цис)

Целью изобретени вл етс расширение класса морфинановых производных обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Предлагаемый способ получени изоморфинановых производных общей формулы 1

NH

RO

где и - низший алкил,

заключаетс в том, что соединение общей формулы 2

R О

где В имеет указанное значение, бромируют раствором брома предпочтительно в среде хлороформа при стехиометрическом соотношении реагентов желательно при минус 5 - плюс 5°С с получением соединени общей формулы 3

вг

КН-НВг

R О

где и имеет приведенное значение,

которое затем подвергают нагреванию предпочтительно при 120-l45°C в присутствии стехиоматрического количества безводного бикарбоната натри в органическом растворителе, предпочтительно диметилформамиде, в течение 5 час при перемешивании с получением целевого соединени , которое выдел ют и очищают известными методами.

Пример 1. Бромгидрат 3-метокси-9а-бромонраусубанана .

Раствор 25,7 г (0,1 моль) 4а-(2-аминоэтил )-1,2,3,4,4а,9-гексагидро-6-метоксифенантрена в 100 мл хлороформа (реактивного) сразу добавл ют :К 1000 мл 0,1 н. раствора брома в хлороформе (концентрацию бром-хлороформепного раствора нельз увеличивать), наход щегос в одногорлой колбе на 2 л с круглым дном, снабженной магнитной мешалкой, предварительно охлажденной на бане со смесью льда и соли до , После перемешивани в течение 5 мин реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе при 3510°С ив вакууме до отгонки около 90% хлороформа. Оставшийс осадок отфипьтровывают (если осадок сразу не отфильровать , то он становитс липким и его труднее очищать) и промывают холодным () раствором хлороформа в эфире (1:1), а .затем эфиром.

После предварительной сущки отсасыванием следы растворителей удал ют сушкой при 100°С в течение 1 час. Получают 29,73 г (72%) целевого соединени в виде гр зно-белого твердого вещества, т.пл. 205-20бс (разложение Аналитический образец перекристаллизовывают из лед ной уксусной кислоты, т.пл. 207-208,5С.

ИК- и ЯМР-спектры соответствуют строению.

Найдено,%: С 48,66; Н 5,43;Вп38,3 N 3,19.

N0- НВ

Вычислено,%: С 48,94; Н 5,56; N 3,38 Вг 38,31. П р и м е р 2. 3-Метокси-Л 8,14-морфинан .

В круглодонную одногорлую колбу на 5.л, снабженную холодильником : и магнитной метлалкой, помещают 417,2 г (1,0 моль) бромгидрата 3-метокси-9а-бромонраусубанана , 84,0 г (1,0 моль) безводного бикарбоната натри и 2000м

диметилформамида (реактивного). Диметилформамид сушат добавлением 20 об.% бензола и отгонкой при атмосферном давлении. Затем колбу помещают в подогретую до 130-135 С масл ную ванну и реакционную смесь сильно перемешивают в течение 1,5 час.

Реакционную смесь разбавл ют 8 л раствора хлористого натри , подщелачивают насыщенным раствором карбоната натри и 4 раза экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри , выпаривают в вакууме и

получают 255,2 г коричневого масла. ЯМР-спектр масла показывает чистоту около 70%, поэтому выход 70%. Это масло раствор ют в 1 л сухого эфира и добавл ют к раствору 99 г (1,1 моль) безводной щавелевой кислоты в 3 л сухого эфира. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из . смеси метанол/эфир (1:4) , получают 153 г белого вещества (выход57%), т.пл. 180-184°С.

Вторую порцию продукта получают выпариванием маточной жидкости досуха , растворением остатка в метаноле, обработкой норитом, разбавлением сухим эфиром и фильтрованием полученного осадка. Получают 66,6 г, т.пл. 180184с . Общий выход составл ет 220 г (61%).

Claims

1. Способ получени изоморфинановых производных общей формулы 1

NH

R О

где низший алкил, отличающийс тем, что 45 соединение общей формулы 2

RO

где В имеет указанное значение, бромируют с помощью раствора брома в органическом растворителе при охлаждении и стехиометрическом соотношении реагентов с получением соединени общей формулы 3

Вг

ын-нвг

60

X О

где В - низший алкил, которое затем нагревают в присутствии безводного бикарбоната натри 65 в органическом растворите- е при стехиометрическом соотношении реагентов с последующим выделением целевого продукта .

2.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что при бромировании примен ют раствор брома в хлороформе.

3.Способ попЛ, отличающийс тем, что примен ют раствор безводного бикарбоната натри в диметилформамиде .

4.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что бромирование провод т при минус 5 - плюс ,

5.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что нагревание соединений общей формулы 3 в присутствии бикарбоната натри провод т при 120145 С .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 3211738,кл.260-285, 12.10.65.