SU418036A1 - Способ получения производных 8н-пиримидо- [5,4-&] [1,4]-оксазинона-7 - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к новому способу получени  пиримидо- 5,4-6 1,4 -оксазинонов-7, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как промежуточное продукты.

Известен способ получени  производных 8Н-пиримидо- 5,4-6 1,4 -оксазинона-7 взаимодействием 5-окси-6-аминопиримидинов с этиловыми эфирами а-галоидкарбоновых кислот в присутствии этилата натри  в спиртовой среде. Однако при этом способе используют эфиры а-галоидкарбоновых кислот, которые, в свою очередь, получают обычно из соответствующих кислот.

Предлагаемый способ получени  8П-пиримидо- 5 ,4-& 1,4 -оксазинонов-7 общей формулы

заключаетс  в том, что 5-окси-6-аминопиримидин общей формулы

R

Off

(II)

NHo

где R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с а-галоидкарбоновой кислотой общей формулы

Hfll-C-COOH

А

(III)

где R, R R2 и R имеют указанные значени , без выделени  или с выделением из реакционной среды подвергают циклизации с носледующим выделением целевых продуктов известными приемами.

Выход целевых продуктов составл ет 60- 80%.

Реакцию соединений II с соединени ми III обычно провод т в воде или в органическом растворителе, преимущественно в спиртах, в присутствии щелочного агента, например карбоната или гидроокиси щелочного металла или алкогол та щелочного металла.

В качестве первичного продукта реакции образуютс  натриевые соли соединений IV, которые уже при нейтрализации кислотами циклизуютс  в целевые продукты I. Поэтому дл  увеличени  выхода продуктов I промежуточные кислоты IV можно не выдел ть, а после нейтрализации избытком уксусной кислоты непродолжительным нагреванием сразу циклизовать в целевые продукты, что значительно упрощает процесс синтеза.

С хлоруксусной кислотой реакцию провод т в воде в присутствии щелочи. В этом случае образуютс  устойчивые 6-амино-5-карбоксиметилоксипиримидины , которые легко выдел ютс  в свободном состо нии и могут представить интерес как исходные вещества дл  синтеза различных производных пиримидина.

Циклизацию соединений IV в соединени  I также осуществл ют взаимодействием с водоотнимающим средством. Дл  этой цели наиболее подход щими  вл ютс  ангидриды кислот , предпочтительно уксусный ангидрид.

Пример 1. 2-Л1етил - 4-хлор-6,7-дигидро8Н-пиримидо- 5 ,4-6 1,4 -оксазиноп-7.

А. Раствор из 3,2 г (0,02 моль) 2-метил-4хлор-5 - окси-6 - аминопиримидина;1,9 г

(0,02 моль) хлоруксусной кислоты; 1,6 г (0,04 моль) NaOH в 15 мл воды кип т т 5 час, охлаждают, подкисл ют копцентрированной НС1 до рН 2-3, осадок отдел ют, промывают водой.

Получают 2,9 г (66,7%) 2-метил-4-хлор-6амино-5-карбоксиметилоксипиримидина , который переосаждают разбавленной ПС1 из раствора щелочи; т. пл. 163-164°С (разложение ).

Найдено, %: С 38,32; Н 3,80; С1 16,23; N 19,39.

С7Н8С1Мз04.

Вычислено, %: С 38,63; Н 3,71; С1 16,28; N 19,31.

Б. Суспензию из 0,98 г 2-метил-4-хлор-6амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина в 15 мл уксусного ангидрида кип т т 1,5 час, упаривают досуха, остаток раствор ют в 150 мл эфира, встр хивают с углем, фильтруют , маточный раствор упаривают до 10мл.

Получают 0,7 г (77,8%) 2--метил-4-хлор-6,7дигидро-8Н - пиримидо- 5,4-& 1,4 -оксазипона-7 , т. пл. 170-172°С.

Вещество не имеет депрессии температуры плавлени  с образцом, полученным предлагаемым способом.

Пример 2. 2-Метил-4-окси-6,7-дигидро8Н-пиримидо- 5 ,4-& 1,4 -оксазинон-7.

А. Раствор из 3,54 г (0,02 моль) 2-метил4 ,5-диокси - 6 - аминопиримидина;1,9 г

(0,02 моль) хлоруксусной кислоты и 2,4 г (0,06 моль) NaOH в 50 мл воды кип т т 3 час, по охлаждении подкисл ют концентрированной НС1 до рН 3-4, осадок отдел ют, снова раствор ют в 1 ц. NaOH и подкисл ют концентрированной HCi до рН 2-3.

Отфильтровывают 2,38 г (60%) 2-метил-4окси-6 - амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидина , который кристаллизуют из воды; т. пл. 350°С

Найдено, %: С 41,84; Н 4,92; N 20,84.

C7H9N304.

Вычислено, %: С 42,21; Н 4,56; N 21,09.

Б. Суспензию из 1,58 г 2-метил-4-окси-6амино - 5 - карбоксиметилоксипиримидииа в 20 мл уксусного ангидрида кип т т 2 час, охлаждают , осадок отфильтровывают, промывают спиртом.

Получают 1,22 г (85%) 2-метил-4-окси-6,7дигидро-8Н - пиримидо- 5, 1,4 -оксазинона-7 , который сушат в вакуум-эксикаторе при 100°С; т. нл. 350°С.

ИК-спектры данного образца и полученного по предлагаемому способу идентичны.

Пример 3. 2,6-Диметил-4-хлор-6,7-дигидро-8Н-пиримидо- 5,4-Ь 1,4 -оксазинон-7.

К этилату натри  (из 0,025 г-а натри  в 10 мл абсолютного спирта) прибавл ют 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина , а затем 0,015 моль а-бромпропионовой кислоты, нагревают 4 час при 60-65°С

(при 80°С в бане), спирт отгон ют досуха, к остатку прибавл ют 10 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипени , охлаждают , осадок отфильтровывают, промывают 5 мл воды.

Получают 1,89 г (88,8%) 2,6-диметил-4хлор - 6,7-дигидро - 8Н-пиримидо- 5,4-6 1,4 оксазинона-7; т. пл. 164-166° С. После кристаллизации из эфира т. пл. 168,5- 170,5°С.

Вещество пе имеет депрессии температуры плавлени  с образцом, полученным известным способом.

Пример 4. 2-Метил-4-хлор-6-этпл-6,7-дигидро-8Н-пиримидо- 5 ,4-Ь 1,4 -оксазиион-7.

К этилату натри  (из 0,025 г-а натри  в 20 мл абсолютного спирта) прибавл ют 0,01 моль 2-метил-4-хлор-5-окси-6-аминопиримидина , а затем 0,015 моль а-броммасл ной кислоты, нагревают 3 час при 60-70°С, спирт

упаривают досуха, к остатку прибавл ют 100 мл воды и 3 мл уксусной кислоты, нагревают до кипени , охлаждают в холодильнике , осадок отдел ют. Получают 1,86 г (82%) 2-метил-4-хлор-6этил-6 ,7 - дигидро-8Н - ппримидо- 5,4-6 1,