SU318223A1 - Способ разделения на оптически активные - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу разделени  на оптически активные антиподы рацемата й /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1 Ь )-тиазола (й /-тетрамизол), который представл ет интерес как антигельминтпый препарат .

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что й /-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимпдазо-(2,16 )-тиазол или его водорастворимую соль обрабатывают соответственно УУ-арилсульфоглутаминовой кислотой или ее водорастворимой солью при охлаждении льдом в водной среде при рН 3-5.

Полученный моногидрат обрабатывают метиленхлоридом в ш.елочных услови х в водной среде, раствор фильтруют, оставшийс  на фильтре /- (-) -6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-Ь)-тиазол выдел ют известным способом . К фильтрату добавл ют тетрахлорэтилеи , водный раствор каустической соды при температуре до 40°С и выдел ют из раствора d-(-f-)-6 - фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-6)-тиазол известным способом.

нии раствор ют 15 г (0,0522 моль) Л-бензолсульфо-1- (+)-глутаминоБой кислоты, 10,6Е (0,0522 моль) /-тетрамизола-основани , 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидрата с /-тетра1 зола. При непрерывпом перемешивании раствор охлаждают льдом до температуры ниже

10°С и выдерживают 75 мин. Кристаллы

отфильтровывают , дважды промывают порц шми лед ной воды по 2 мл, сушат. Высуш :нные при комнатной температуре в течение 24 час кристаллы представл ют собой мо:югидраты .

После продолжительной сушки в вакууме при 70°С выход неочиш,енного Л-бензолсучьфо-1- (+)-глутамата /-тетрамизола 17,4 (0,0354 моль), или 68% от теории. Эту соль суспендируют в 40 мл воды и 40 мл метиленхлорида и довод т рН до 12, исполь: у  40%-ный водный раствор NaOH. Метил хлоридный экстракт отдел ют промывают водой , сушат над безводным углекислым натоием и упаривают досуха. Выход сырого /-тетрамизола 7,12 г (0,0349 моль), или 67о/о от теории. Т. пл. 57°С.

Дл  продукта -77° (Сю, СНСЬ), дл  чистого./-тетрамизола сс д--86,Р.

Таким образом, было достигнуто частичное разделение.

Пример 2. Раствор 48,3 г (0,15 моль) Л -п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата натри  (с одним атомом щелочного металла) (I) в 750 лы воды (рН 4,0) нагревают до 90°С и добавл ют к нему 72,3 г (0,30 моль) хлоргидрата /-тетрамизола. При непрерывном перемешивании раствор медленно охлаждают до 20°С, отфильтровывают образуюш,ийс  осадок на корзиночной центрифуге и промывают минимальным количеством воды. Получают 69,0 г (0,132 моль) моногидрата JV-n-толуолсульфо-/-- (-|-)-глутамата /-тетрамизола (П) (моногидрат, полученный при взаимодействии 1 моль /-тетрамизола с 1 моль N-n-толуолcyльфo-L- (-(-)-глyтaминoвoй кислоты, плавитс  при 122-123°С).

Дл  определени  чистоты продукта провод т идентичный опыт и выдел ют другой осадок продукта II, 7 г которого перевод т в основание с помощью водного раствора NaOH, добавленного до рП 12, экстрагируют метиленхлоридом и получают теоретическое количество тетрамизола-основани , 85,3° (Сю, СНСЬ), чистота 99,5%, т. пл. 60,0°С.

После добавлени  150 мл тетрахлорэтилена к фильтрату, оставщемус  после отделени  продукта II, прибавл ют 40%-ный водный раствор каустической соды до рП 12 и при 40°С экстрагируют тетрамизол-основание, в основном с(-изомер. Две промывки (по 40мл кажда ) водной фазы тетрахлорэтиленом объедин ют с основным тетрахлорэтиленовым экстрактом. Содержание d-изомера тетрамизола-основани  составл ет 30,6 г (0,15 моль), а /-изомера 3,7 г (0,018 моль).

В водной фазе после экстрагировани  находитс  6,2 г (0,018 моль) Л-п-толуолсульфо - (Ь)Глутамата натри  (с двум  ато.мами щелочного металла) (III). К нему добавл ют 69,0 г соединени  II, ранее полученного. После добавлени  150 мл тетрахлорэтилена 40%-ным раствором едкого натра снова довод т рН до 12 при температуре 20°С. Выдел ющийс  /-тетрамизол-основание экстрагируют тетрахлорэтиленом. Водную фазу промывают 40 мл тетрахлорэтилена, все экстракты сливают вместе и обнаруживают в них 27,0 г (0,132 моль) /-тетрамизола-основани , т. е. проба была того же состава, что и ранее вз тый образец П. а -85,3° (Сю, СНС1з), т. нл. 60°С. Выводна  фаза, оставша с  после экстрагировани , содержит 51,7 г (0,15 моль) соединени  1П, которое с помощью концентрированной сол ной кислоты, довед  рН раствора до 4,0, перевод т в моионатриевую соль (I).

Пример 3. Использу  мононатриевую соль (I), полученную в примере 2, и провод  опыт в тех же услови х, получают продукт.

аналогичный тому, что был получен в указа ном примере.

Пример 4. Исход  из продукта (I), полученного в конце примера 3 и провод  все операции, перечисленные в примере, получают 72,3 г (0,138 моль) продукта П в виде моногидрата , но степень его чистоты ниже, чем продуктов, полученных в примере 2 и 3. Дл  тетрамизола-основапи , полученного из продукта II насто щего примера, -71,9°

(Сю, СПС1з), т. е. продукт содержит 92%

/-изомера тетрамизола-основани  и 8% его

(-изомера.

Очевидно уменьшение оптической чистоты

продукта П вызвано образованием хлористого натри  в растворе, из которого он осал дае1 с . Однако недостаток, обусловленный сниже нием чистоты, компенсируетс  более высокой регенерацией кислоты, используемой дл  разделени . После отфильтровывани  продукта II и экстрагировани  й-тетрамизола-основани , содержащего примесь II, при 40°С водный раствор сливают и обнаруживают в нем 3,55 г (0,0097 моль) продукта III. Эти потери

можно еще уменьшить добавлением хлористого натри  дл  получепи  дополнительного осадка, содержащего раздел ющую кислоту. Пример 5. Оптически нечистый продукт

II из примера 4 раствор ют в 720 мл воды при 90°С и после охлаждени  до 20°С отфильтровывают 61,0 г (0,117 моль) продукта II, -20,5° (Сю, метанол); т. пл. 122,5- 123°С. Дл  определени  чистоты продукта

7 г образца гидроокисью натри  перевод т в основание и экстрагируют дл  получепи  тетрамизола-основани  теоретического веса,. -86,0° (Сю, СПС1з), чистота 99,9о/о, т. пл. 60,1°С. Дл  компенсации израсходованного количества образца к продукту добавл ют 7 г вещества, полученного в параллельных опытах. Остаток тетрамизола в растворе (фактически //-рацемат) перевод т в основание и экстрагируют тетрахлорэтиленом. Этот

экстракт объедин ют с тетрахлорэтиленовыми экстрактами, в основном й -тетрамизола, полученными в примерах 2, 3 и 4. После экстрагировани  Б водной фазе содержитс  некоторое количество продукта III. К ней добавл ют 61 г очищенного продукта II и 40%-ный водный раствор ЫаОП до рН 12. Выдел ют после экстрагировани  тетрахлорэтиленом /-тетрамизол-оспование, оптическа  чистота 99,9%. Затем водный раствор продукта III

подкисл ют до рН 4, чтобы подготовить раствор продукта I к использованию в другом цикле аналогично примерам 2, 3, 4 и 5. Суммарна  потер  продукта I в примерах 2, 3, 4 и 5 составл ет примерно 4-6%. Как и в прлмерах 2, 3, 4 и 5, эти потери компенсируютс  до начала других стадий процесса.

Пример 6. В 790 мл раствора, в основном d-тетрамизола, в тетрахлорэтилене, полученного в примерах 2, 3, 4 и 5, содержитс  .

11,2 г его /-изомера. При нагревании примерно при 40°С смесь оснований полностью переходит в раствор. Раствор медленно охлаждают . Кристаллизаци  начинаетс  при температуре 37°С. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают при , получают 14,5 г смеси, содержащей 53% й-изомера и 47% /-изомера тетрамизола-основани , +5° {Сю, СНС1з). Этот продукт в виде хлоргидрата пригодеп дл  повторного использовани  в последующем цикле разделени  дл  замены некоторой части вновь подаваемого хлоргидрата /-тетрамизола. Оставшийс  в растворе тетрамизол состоит из 96,6)/9 d-изомера и 3,4% /-изомера. После последующего охлаждени  до -15°С отфильтровывают кристаллы в основном rf-тетрамизола (83,0 г). Образец сушат , раствор ют в хлороформе и по удельному оптическому вращению определ ют содержание d-изомера (96,6%) и /-изомера (3,4о/о), afo° +80,0° (С,о, СНС1з); т. пл. 58,7°С. В маточной жидкости содержитс  примерно 1,9%. rf-изомера тетрамизола-основани  и 0,1 % его /-изомера.

Эту жидкость можно повторно использовать при экстрагировании продукта, состо щего в основном из d-тетрамизола.

Пример 7. В опытах 2, 3, 4 и 5 было получено 650 мл раствора /-тетрамнзола-основани  в тетрахлорэтилене, содержащего 78,2 г /-тетрамизола, оптическа  чистота 99,5%. При переводе его в хлоргидрат извлекают 92,0 з (0,382 моль) хлоргидрата /-тетрамизола, 123,5° (Ci5, вода). Дл  чистого хлоргидрата /-тетрамизола сс -124,8° (Ci.5, вода).

В примерах 2-7 вырисовываетс  единый процесс разделени  Л-тетрамизола, в котором с учетом всех стадий рециркул ции окончательный общий выход технического хлоргидрата /-тетрамизола с оптической чистотой 99,5э/о (0,5/о хлоргидрата (i-тетрамизола) 97,5% (от теории) и технического хлоргидрата d-тетрамизола, содержащего 3,4% хлоргидрата , /-тетрамизола, 102,5% (от теории).

Пример 8. Получение //- -толуолсульфо - (+)-глутамата t/-( + )-тетрамизола.

К 135 мл водного раствора, содержащего 15,8 г хлоргидрата rf-(-|-)-тетрамизола, добавл ют 20 г Л- -толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутаминовой кислоты, т. пл. 122,5°С; ,° +.

+ 14,3° (Сю, СНзОН). После нагревани  до 90°С добавл ют 65 мл 0,01 N ЫаОП. При охлаждении выдел етс  масл нистый продукт, который после отвердевани  отфильтровывают и дважды кристаллизуют из воды. Получают 22 г Л-п-толуолсульфо-1-(+)-глутамата -(+)-тетрамизола, т. пл. 135-137°С; у. 82,8° (Сш, метанол).

Пример 9. Получение yV-n-бензолсульфо (+)-1 лутамата di-(+)-тетрамизола.

л ют 12,0 г Л -бензолсульфо-Ь-(+)-глутамин(1вой кислоты, т. нл. 137°С, а +20° (Сь этилацетат), и после подогревани  до 90°С добавл ют 41 мл 1,01 Л NaOH. При дении отдел етс  масл нистый продукт, который не кристаллизуетс  в течение 3 дней. После щестикратной промывки масл нистого продукта водой и сушки в вакууме нолучакт 15 г стеклоподобного твердого вещества, 0 78,6° (Сю, СНзОП), которое по анализа представл ет собой Л- г-бензо; сульфо-L- (+) -глутамат d-( + ) -тетрамизола.

Пример 10. Получение моногидрата Л-бензолсульфо-Ь-(+)-глутамата /-(-)-тетрамизола .

10 г 1-(-)-тетрамизола-основани  и 14 Л/-бензолсульфо-1-(+)-глутаминовой кислот в 50 мл воды нагревают при 80°С до получ Q ни  чистого раствора. При охлаждении выд л ютс  кристаллы, после отделени  и дво ной рекристаллизации которых из воды Щлучают 16 г моногидрата УУ-бензолсульф 1-(+)-глутамата /-(-)-тетрамизола, т. nil. 5 84-85°С; -26,6° (Сю, СНзОП).

Пример 11. Повтор ют пример 2, FO вместо Л -п-толуолсульфо - 1-(+)-глутама берут соответствующий D-(-)-глутамат, чтобы получить моногидрат Л/-и-толуолсульфо0 D-(-)-глутамата d-тетрамизола, которь перевод т в cf-продукт высокой чистоты с вфсоким выходом.

Пример 12. Повтор ют пример 11, но и пользуют натриевую соль Л/-бензолсульфр5 D(-)-глутамииовой кислоты. Получают аналогичные результаты.

Пример 13. При нагревании раствор в в 62,8 мл воды 17,33 г (0,0522 моль} N-n-н тробензолсульфо-L- (+) -глутаминовой кислЬ0 ты, 10,65 г (0,0522 люль) й /-тетрамизола-о( новани , 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидра //-тетрамизола. При непрерывном перемеш le и ивании раствор охлаждают льдом в течен

30 мин и выдерживают 24 час при комнатн

температуре. Кристаллы в основном N-n-н

тробензолсульфо-L- (+) -глутамата d-тетрамизола отфильтровывают, нромывают дваж.г:,ы порци ми по 2 мл лед ной воды и сушат. В ход основного продукта 21,0 г (0,0392 мол), или 75% (от теории). К суспензии соли 50 мл воды и 50 мл метиленхлорида добавл ют 401)/о-ный NaOH до рП 12. Метиленхлоридный экстракт отдел ют, промывают ЕОдой , сушат над безводным углекислым нгтрием .и выпаривают растворитель. Выход основного продукта - d-тетрамизола-основан

1Я

7,99 г (0,0392 моль, или 75-э/л (от теори ), т. пл. 57°С, +65,3° (Сю, СНС1з). Пример 14.- В 62,8 мл воды при нагреваНИИ раствор ют 15,92 г (0,0522 моль Л -тетрафторбензолсульфо-L- (+) -глутаминовой кислоты , 10,65 г (0,0522 моль) с /-тетрамизол аосновани , 12,55 г (0,0522 моль) хлоргидрата /-тетрамизола и далее провод т опыт, как

1-(+)-глутамата /-тетрамизола 17,83 е (0,035 моль), или 67% (от теории). Соль суспендируют в 50 мл воды и 50 мл метиленх;10рида и 40%-ным раствором NaOH довод т рН до 12. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат над безводным углекислым патрием и упаривают досуха. Выход основного продукта - /-тетрамизола-осповани  7,13 г (0,035 моль), или 67% (от теории). Т. пл. 57°С; -74,5° (Сю, СНСЬ).

Пример 15. Смешивают 8 мл М раствора хлоргидрата с /-тетрамизола, полученного при растворении 24,08 г вешества в 100 мл воды, и 4 мл 1 М раствора /г-бромбензолсульфo-L- (-|-)-глyтaмaтa натри  (с одним атомом натри ), полученного при растворении 3,66 г кислоты в 5 мл 2 N едкого натра и разбавлении до 10 мл.

Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и с номош;ью каустической соды выдел ют свободное основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Получают 66 г изомера тетрамизола-основани , или 81% (от теории), т. нл. 56°С; -f66° (С Зо/о, СПСЬ), т. е. продукт содержит 88о/о -изомера и 12% /-изомера тетрамизола-основани .

Пример 16. Процесс кристаллизации диастереоизомерной соли /-тетрамизола при медленном добавлении к раствору хлоргидрата й /-тетрамизола раствора Л/-п-толуолсульфo-L- (-f-)-глyтaмaтa натри  (с одним атомом щелочного металла). В раствор 68 кг хлоргидрата /-тетрамизола и 302,4 л воды, перемешиваемый при 40°С, медленно в течение 50 мин подают раствор, состо нхий из 45,6 кг Л -п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата натри  с одним атомом щелочного металла) и 226,8 л воды. рН раствора посто нно контролируют и поддерживают равным 4,0, периодически добавл   небольшие количества концентрированной сол пой кислоты. Затем охлаждают до 20°С и фильтруют. Получают мелкие, но легко фильтруемые кристаллы. Выход сухого Л -re-тoлyoлcyльфo-L-(-f)-глyтaмaтa /-тетрамизола 88%. Дл  тетрамизола-основани , выделенного из глутамата, а -84,0° (Сю, СПС1з).

Пример 17. Процесс осаждени  диастереоизомерной соли /-тетрамизола при комнатной температуре.

Раствор 68 кг хлоргидрата /-тетрамизола в 302,4 л воды смешивают с раствором 48,8 кг Л-«-толуолсульфо-1-(-|-)-глутамата натри  (с двум  атомами щелочного металла) в 226,8 л водь1. рН прозрачного раствора 7,5 при 20°С. К нему медленно в течение 50 мин при перемешивании добавл ют 14,1 л концентрированной сол ной кислоты дл  снижени  рЫ раствора до 4,0. Кристаллизаци  начинаетс , когда добавлено 3,4 л кислоты. При этом температура смеси повыщаетс  на 2,7°С. Кристаллы мелкие, легко фильтруютс  и промываютс . Выход 89% (от теории), оптическа  чистота /V-n-толуолсульфо - L-(-|-)-глутамата /-тетрамизола 98,9%.

Пример 18. К суспензии 62,5 кг /-тетрамизола-основани  в 250 мл добавл ют

11 Л сол ную кислоту (рН 3), температуру повышают до 50°С и добавл ют 3,1 г угл . рН раствора регулируют добавлением 18,8 N раствором NaOn таким образом, чтобы рП образца при 20-кратном разбавлении равп лс  6,5-7. Через 2 час после перемешивани  при 50°С уголь отфильтровывают и прозрачный раствор добавл ют к раствору, мопонатриевой соли УУ-л-толуолсульфо-Ь-(-(-)-глутамата , температура которого 80°С, полученному при разбавлении 197 мл раствора смеси моно- и динатрий-Л- -толуолсульфо-L-()глутамата (что эквивалентно 45 г .V- -толуолсульфо-/-- (-)-)-глутаминовой кислоты) 100 мл воды с рП 4, достигнутым с помощью 11 yV сол ной кислоты. Температуру смеси поднимают до 80°С и прозрачный раствор медленно охлаждают до 20°С. Кристаллы отфильтровывают , промывают водой (80 мл) и получают моногидрат Л - -толуолсульфо-L- (-(-) -глутамата /-(-)-тетрамизола (72,9 г 91,0э/о), который суспендируют в lOG мл воды, затем обрабатывают 18,8 7V раствором NaOH, довод  рН до 10-11. Смесь экстрагируют 150 мл толуола. Вод ный слой, содержащий повторно используемый динатрий-Л-д-толуолсульфоL- (-t--)-глута мат, отдел ют, а толуольный экстракт , содержащий /-тетрамизол-основание в течение 5 час перемешивают с 3 г угл  и 4,5 г безводного сульфата натри . Смесь фильтруют , к фильтрату добавл ют 8 мл изопропилового спирта, после чего по капл м внос т 20/о-ный (по весу) раствор хлористого водорода в изонропиловом спирте до рН 1,2. Хлоргидрат /-(-)-тетрамизола отфильтровывают

и промывают 40 мл толуола и дважды 30 мл ацетона. Получают 31,4 г (85,6%) продукта, т. пл. 226-229°С; -125,4° (С4, вода). После извлечени  Л - г-толуолсульфо-Ь-()глутамата /-(-)-тетрамизола к фильтрату,

содержащему хлоргидрат d-(-f-)-тетрамизола, добавл ют 150 г льда и затем медленно подают 18,8 г раствора NaOH до рН 10-11. Выдел ющийс  ()-тетрамизол-основание после отфильтровывапи , промывки 50 мл воды

и сущки в движущемс  слое можно использовать дл  рацемации.

Пример 19. Вли ние незначительного избытка (4,7 мол. %) раздел ющей yV-w-толуолсульфо-/-- (+)-глутаминовой кислоты.

К 15 2 (0,0623 моль) хлоргидрата с//-тетрамизола , растворенным в 123 мл воды добавл ют 9,83 г (0,0326 моль) /V-л-толуолсульфо1- (+)-глутаминовой кислоты. Раствор нагревают до 90°С и к нему добавл ют 32,4 мл 1,01 N раствора NaOH. Кристаллы, которые выпадают при охлаждении, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход моногидрата Л -п-толуолсульфо-1.-(-(-)-глутамата /-теттеории ). При добавлении 40%-ного раствора NaOH к суспензии соли в воде последн   переходит в основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным углекислым натрием и упариваю г досуха . Получают теоретическое количество тетрамизола-основани , а -83,8° (Сю, СПС1з), т. е. чистота /-тетрамизола 98,7 /оПример 20. Вли ниебольшого ( 9,8 мол. 9/с) избытка раздел юш;ей кислоты. К раствору 15,0 г хлоргидрата й(/-тетрамизола (0,0623 моль в 125 мл воды добавл ют 10,31 г (0,0342 моль} Л - -толуолсульфо1- (+)-глутаминовой кислоты, нагревают до 90°С и добавл ют 33,9 мл 1,01 Л NaOH. Раствор охлаждают, кристаллический осадок отдел ют , промывают и сушат. Получают 15,37 г (0,0294 моль), или 94,3% (от теории), моногидрата ;У-п-толуолсульфо-Ь-(-|-)-глутамата /-тетрамизола. Соль обычным способом перевод т в тетрамизол. -83,9° (Сю, СПСЬ), чистота 98,8%. Предмет изобретени  Способ разделени  па оптически активнее антиподы рацемата с//-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо- (2,1-Ь)-тиазола, отличающийс  тем, что с /-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-&)-тиазол или его водорастворимую соль обрабатывают соответственно Л -арилсульфоглутаминовой кислотой или ее водорастворимой солью при охлаждении льдом в водной среде при рН 3-5, полученный моногидрат обрабатывают метиленхлоридом в ш,елочных услови х в водной среде, раствор фильтруют, оставшийс  на фильтре 1-(-)-6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо- (2,1-6)-тиазол выдел ют известным способом, к оставшемус  фильтрату добавл ют тетрахлорэтилен, водный раствор каустической соды при температуре до 40°С и выдел ют получившийс  d-( + )-6-4eнил-2 ,3,5,6-тетрагидроимидазо-(2,1-Ь) - тиазрл известным способом.