SU1366059A3

SU1366059A3 - Способ получения ксантоновых производных

Info

Publication number: SU1366059A3
Application number: SU853955801A
Authority: SU
Inventors: Khirosi Koga; Takasi Mori; Takasi Dan; Mititaka Akima
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-09-21
Filing date: 1985-09-20
Publication date: 1988-01-07
Also published as: KR860002492A; CN85107319A; JPS6176476A; ES8801298A3; CN1010777B; ES557745A0

Description

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ксантоновых производных формулы I

где X, Υ, Ζ - одинаковые или различные - каждый атом водорода или галогена, или алкил С₁~С ₄, V - атом водорода или галогена при условии, что V не является атомом водорода в 7—м положении, когда X, Υ и Ζ - каждый атом водорода, которые могут найти применение в качестве диуретических средств. Цель - получение новых соединений, обладающих ценными свойствами. Получение соединений I ведут из соединения формулы II, где вместо ОСП₂ - СООН группа ОН, а V, X, Υ и Ζ указаны выше, и соединения формулы Вг - СН₂ - СО 0К, где К - алкил С₄-С₄в среде Ν,Η-диметилформамида. Про- § цесс проводят при 55 - 75°С с последующим щелочным гидролизом полученного низшего алкилкарбонильного производного соединения I* Соединение I в испытуемых дозах не проявляет признаков токсичности. 1 табл.

»511 »1366059 АЗ

1 1366059

Изобретение относится к способу получения новых ксантоновых производных, которые могут найти применение в качестве диуретических средств, обладающих действием урикозурия, и могут быть использованы для лечения эдемы или гипертонии.

Цель изобретения - получение новых биологически активных соединений - производных ксантонов, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. Смесь 2,6 г 4—хлор~8~фтор~3—окси-9~окси-9Н-ксан~ тена, 2,8 г карбоната калия, 3,3 г 15 этилбромацетата и 40 мл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ) перемешивают при 6070°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси к ней добавляют воду, полученные кристаллы извлекают путем фильт— 20 рации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 3,4 г этил-4-хлор-8-фтор-9~оксо~9Н~ксантен-3~илоксиацетата.

Смесь 3,3 г этого сложного эфира , 25

1,9- г гидрата окиси натрия и 100 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, полученные 30 кристаллы извлекают путем фильтрации и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 2,5 г 4-хлор-8~ιφτορ—9—оксо—9Н—ксантен—3—илоксиук— сусной кислоты. Т. пл,300°С. Соеди- ₃₅нение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 322.

П р и м е р .2. Смесь 1,2 г 4—

—хлор—3—окси—9~оксо-9Н-ксантена,

1,7 г карбоната калия, 2,1 г этил- 40 бромацетата и 30 мл ДМФ перемешивают при 60 - 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смеси добавляют воду, полученные кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высу— 45 шивают. После перекристаллизации из этанола получают 1,1 г 4-хлор~9-оксо-9Н~ксантен~3—илоксиацетата. Т. пл.

183 - 185°С.

Смесь 0,9 г этого сложного эфира βθ 0,7 г гидрата окиси натрия и 40 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают пу— 55 тем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 0,7 г 4-хлор-9~

—оксо-9Н~ксантен-3—илоксиуксусной

кислоты. Т. пл. 280 - 281°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 304.

Пример 3. Смесь 1,0 г 3-окси~4-метил~9~оксо~9Н-ксантена, 1,5 г карбоната калия, 1,8 г этилбромацетата и 20 мл ДМФ перемешивают при 60 70°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси добавляют 2 г гидрата окиси натрия и 40 мл воды, полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации этанола получают 1,0 г 4~метил~9~оксо~

—9Н—ксантен—илоксиуксусной. кислоты.

Т. пл. 244 - 247 С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 284.

Пример 4. Смесь 1,8 г 8-фтор-3-окси-9~оксо~9Н-ксантена,

3,2 г карбоната калия, 3,7 г этилбром ацетата и 100 мл ДМФ перемешивают при 60 — 70°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси добавляют 5 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 —

100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 2,0 г 8-фтор-9~

—оксо—9Н—ксантен—3—илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 180 — 183°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 288.

Пример 5. Смесь 1,5 г 8—фтор—3—окси—4—метил—9-ОКСО—9Н—ксантена, 3,0 г карбоната калия, 3,6 г этилбромацетата и 40 мл ДМФ перемешивают при 60 — 70°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси добавляют 3 г гидрата окиси натрия и 40 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90— 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кис- . лотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,4 г 8—фтор—4—метил— -9-ок со-9Н-ксантен-3-илок сиуксусной кислоты. Т. пл. 259 - 261°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 302.

3 1366059

4

Пример 6. Смесь 1,3 г 2'~хл ор-8~ф т ορ-3-οκ си— 9-ок с о- 9 Н~к с ант е— на, 1,7 г карбоната калия, 2,1 г этилбромацетата и 30 мл ДМФ перемети™ ₅вают при 60 - 65°С в течение 3 ч.

После охлаждения смеси добавляют 2 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 30 мин. ю

После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,0 г 15

2-хлор-8-фтор-9-оксо-9Н-ксантен-3~ -илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 239242°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 322. 20

Пример 7. Смесь 2,6 г 3—хлор—8—фтор—2-окси—9—оксо—9Н—ксантена, 3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 — 65°С в течение 5ч. 25

После охлаждения смеси добавляют 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 — 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной зо кислотой, твердый кристаллический продукт извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 1,2 г 3-хлор-8-фтор~9-оксо-9Н- д₅-ксантена-2-илоксиуксусной кислоты.

Т. пл. 242 — 245°С, Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 322.

Пример 8. Смесь 2^8 г до

4,8-дихлор~3-окси~9-оксо~9Н-ксантен

3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 - 65°С в течение 6,5 ч. После охлаждения смеси добавляют 4 г гид- 45 рата окиси натрия и 100 мл воды, твердые кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 2,4 г 4,8-дихлор-9-ок- 50

со-9Н-ксантен~3-илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 270 - 271°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 338.

Пример 9. Смесь 2,0 г 4,6-дихлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена,

3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 - 65°С в течение 4 ч. После

охлаждения смеси добавляют 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,5 г 4,б-дихлор-9-оксо-9Н-ксантен-3~илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 270°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 338.

Пример 10. Смесь 1,5 г 4—бром—8—фтор—2—окси—9—оксо—9Н—ксантена, 3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 — 65° С в течение 4 ч. После охлаждения смеси добавляют 2 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой и твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 1,2 г 4~бр ом~8~фтор~9~окс о-9Н~ксантен-2-илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 220 223°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 366.

Пример 11. Смесь 2,0 г

4,7—дихлор—3—окси—9—оксо—9Н-ксантена,

3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 - 65°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси добавляют 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды, полученную смесь перемешивают при 90 — 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,3 г 4,7~дихлор~9~ -оксо-9Н-ксантен-3-илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 262 - 263°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий ионный молекулярный пик при т/е 338.

Пример 12. Смесь 2,0 г 4,5—дихлор—3-окси~9-оксо~9Н-ксантена,

3,4 г карбоната калия, 4,2 г этилбромацетата и 60 мл ДМФ перемешивают при 60 — 65°С в течение 4 ч. После охлаждения смеси добавляют 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 5 1366059

6

100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,5 г 4,5~дихлор~9~ ~оксо~9Н—ксантена~3~илоксиуксуеной кислоты. Т. пл. 283 - 286°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 338.

Пример 13. К смеси 14,2 г 4—хлоррез орцинол-диметипового эфир а, 13,0 г 2~фторбензоил хлорида и 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 11 г алюминийхлорида небольшими порциями при охлаждении льдом и перемешивая.

После дефлегмации в течение 1 ч смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. После промывания водой и сушки, растворитель удаляют дистилляцией. К осадку добавляют 32 г 28%-ного метоксида натрия (в метаноле) и 300 мл этанола, смесь дефлегмируют в течение 1 ч. После охлаждения смеси добавляют 200 мл воды, образовавшиеся кристаллы удаляют фильтрацией, промывают водой и сушат. Полученные кристаллы добавляют к подогретому до 185 - 195°С пи— ридингидрохлориду и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч.

После охлаждения к смеси добавляют воду, образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. Полученные кристаллы добавляют в смесь 22,6 г карбоната калия, 27,4 г этилбромацетата и 400 мл ДМФ и полученную смесь перемешивают при 65 - 75°С в течение 2ч,

После охлаждения смеси добавляют 40 г гидроксида натрия и 400 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - Ю0°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, полученные кристаллы выделяют фильтрацией,. промывают водой и сушат.

, Перекристаллизацией из ДМФ получают 19 г 2—хлор—9~оксо~9Н~ксантен~ ~3~илоксиуксусной кислоты. Т. пл.

248 — 249°С. Соединение имеет массспектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 304.

Пример 14. Смесь 1,5 г

3—хлор-2~окси~9-оксо-9Н-к сантена,

2,5 г карбоната калия, 3,1 г этилбромацетата и 40 мл ДМФ перемешивают при 65 - 75°С в течение 2 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекало ют путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 1,5 г 3-хлор· -9-оксо-9Н-ксантен~2~илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 237 - 238°С. Соеди15 нение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 304.

Пример 15. Смесь 2,0 г

4—бром—2—окси—9—оксо—9Н—ксантена,

1,9 г карбоната калия, 2,3 г этил20 бромацетата и 20 мл ДМФ перемешивают при 60 — 70°С в течение 1,5 ч. После охлаждения смеси в нее вводят гидрата окиси натрия (4г) и 40 мл воды и полученную смесь перемешивают при

25 90 - 100°С в течение 30 мин. После охлаждения.смеси ее подкисляют соляной кислотой, образующиеся твердые кристаллы извлекают путем фильтрации промывают водой и высушивают. После

30 перекристаллизации из этанола получают 1,8 г 4~бром-9~оксо~9Н~ксантен~ —2-илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 219 - 221°С. Соединение имеет массспектр, включающий молекулярный ион35 ный пик при ш/е 348.

Пример 16, Смесь 1,0 г

1—хлор-3~окси-3-оксо-9Н-ксантена,

1,1 г карбоната калия, 1,4 г этилбромацетата и 20 мл ДМФ перемешивают

40 при 60 - 70°С в течение 5 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 2 г гидрата окиси натрия и 50 мл воды и полученную смесь перемешивают при 90 - 100°Св течение 30 мин. После

45 охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой и твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 0,8 г

50 1-хлор~9~оксо-9Н-ксантен~3-илоксиук· сусной кислоты. Т. пл. 231 - 233°С. Соединение имеет масс-спектр, вклю-_ чающий молекулярный ионный пик при ш/е 304.

Пример 17. Смесь 2,0 г

1,2-дихлор~3~окси“9~оксо-9Н~ксантена

2,0 г карбоната калия, 2,4 г этил~

бромацетата и 40 мл ДМФ перемешивают

при 60 - 70°С в течение 1,5 ч. После

7 1366059

8

охлаждения смеси в нее вводят 2 г метилата натрия и 100 мл воды,и полученную смесь перемешивают при 90 100°С в течение 30 мин. После охлаждения смеси ее подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,7 г 1,2-дихлор— 9—оксо—9Н—ксантен—3—илоксиуксус— ной кислоты. Т. пл. 288 - 290°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при. т/е 338.

Пример 18. Смесь 1,1 г

2-окси~3-метил~9-оксо-9Н-ксантена,

1,4 г карбоната калия, 1,7 г этилбромацетата и 20 мл ДМФ перемешивают при 60 — 70°С в течение 3 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды, полученную смесь перемешивают при 90 - 100°С в течение 1 ч. После охлаждения смеси ее подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 1,3 г З-метил-9-оксо-9Н-ксантен-2~илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 225 - 227°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 284.

Пример 19. Смесь 5,0 г 3—

—окси—1—метил-9—оксо—9Н—ксантена,

6,0 г карбоната калия, 7,0 г этил— бромацетата и 100 мл ДМФ перемешивают при 60 - 70°С в течение 5 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 10 г окиси натрия и 200 мп воды и полученную смесь перемешивают при 90 — 100°С в течение 1 ч. После охлаждения смеси ее подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 5,0 г 1-метил-9~оксо~9Н-ксантен-3~илоксиуксусной кислоты. Т, пл. 189 - 190°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 284.

Пример 20. Смесь 1,3 г 2-хлор—3-окси-1-метил-9~оксо-9Н-ксан— тен, 1,4 г карбоната калия, 1,7 г этилбромацетата и 20 мл ДМФ перемешивают при 60 - 70°С в течение 5 ч. . После охлаждения смеси в нее вводят I 4 г гидрата окиси натрия и 100 мл воды и полученную смесь перемешивают

при 90 — 100°С в течение 1 ч. После . охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из ДМФ получают 0,9 г 2-хлор-1—метил—9—оксо—9Н—ксантен—3—илоксиук— сусной кислоты. Т. пл. 275 - 278°С.

₁₀ Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 318.

Пример 21. Смесь 5,0 г 2-бром-3-окси-9-оксо-9Н-ксантен,

15 7,1 г карбоната калия, 8,6 г этилбромацетата и 80 мл ДМФ перемешивают при 55 — 65°С в течение 5 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 10 г гидрата окиси натрия и 250 мл воды

2θ и полученную смесь перемешивают при 90 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают· путем фильтрации, промывают

25 водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 3,0 г

2- 6ром-9—оксо-9Н-ксантен-3—илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 227 - 230°С. Соединение имеет масс-спектр, вклю—

30 чающий молекулярный ионный пик при ш/е 348.

Пример 22. Смесь 7,5 г 2,4-дихлор~3~окси-9-оксо-9Н~ксанте- . на, 7,5 г карбоната калия, 9,0 г этилбромацетата и 100 мл ДМФ перемешивают при. 55 — 65°С в течение 3 ч. После охлаждения смеси в нее вводят 20 г гидрата окиси натрия и 250 мл воды, полученную смесь пе40 ремешивают при 90 - 100^сС в течение 1 ч. После охлаждения смеси ее подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После

4₅ перекристаллизации из этанола получают 4,0 г 2,4-дихлор-9—оксо-9Н-ксантен-3~илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 225 - 228°С. Соединение имеет массспектр, включающий молекулярный ион—

₅θ ный пик при т/е 338,

Пример 23. Смесь 1,8 г

3- окси~2-метил—9-оксо-9Н~ксантена,

2,2 г карбоната калия, 2,7 г этил— бромацетата и 40 мл ДМФ перемешивают

оо при 60 - 70°С в течение 2 ч. После

охлаждения смеси в нее вводят 3,2 г

гидрата окиси натрия и 40 мл воды,

полученную смесь перемешивают при

90 - 100°С в течение 1 ч. После ох9

1366059

10

лаждения смеси ее подкисляют соляной кислотой, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой; и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 1,8 г 2-метил-9~оксо~9Н~ксантен~3-илоксиуксусной кислоты. Т. пл. 236 - 238°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 284.

Пример 24. Смесь 8,0 г 2-хлор-3-окси~9~оксо~9Н~ксантена,

13 г карбоната калия, 2~бромэтанола и 200 мл ДМФ перемешивают при 45 ~

55°С в течение 3 ч. После отгонки растворителя в вакууме в остаточный продукт отгонки добавляют воду, твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают, водой и высушивают. После перекристаллизации из смешанного растворителя ДМФ и воды получают 6,0 г 2-хлор~3-(2-оксиэтокси)-9~ -оксо-9Н~ксантена. Т. пл. 153 156°С. Соединение имеет масс-спектр, включающий молекулярный ионный пик при ш/е 290.

Известные диуретические средства обладают действием урикозурия аналогично соединениям по изобретению и представляют собой феноксиуксусные кислоты, типичным примером которых является тиениловая кислота.

Обычные диуретические гипертонические средства широко используются в качестве основных лекарств для лечения гипертонии, но они способны вызвать гиперурикемию или побочный эффект. Кроме того, гипертония часто осложняется гиперурикемией и многие случаи гиперурикемии вызываются нарушением выделения мочевой кислоты, поэтому необходима разработка диуретических средств, обладающих активностью урикозурия. Тиениловая кислота является потенциальным диуретическим средством, обладающим активностью урикозурия, но она может вызывать расстройство печени, как побочный эффект.

В результате исследований установлено, что ксантоновые производные формулы (I) обладают как действием урикозурия, так и диуретическим дей— . ствием и одновременно с этим вызывают минимальные побочные эффекты, оказывающие действие на печень.

Диуретическое и урикозурическое действия соединений формулы I подтверждаются при осуществлении эксперимента, проводимого по следующей методике.

Крыс разновидности Вистар-Имамиши шестинедельного возраста, которым не давали пищу в течение 24 ч, разделяли на группы по 4 или 5 шт. в каждой группе, так что животные каждой труп·

10 пы выделяли почти одинаковое количество мочи. После вызванного искусственно мочеиспускания в организм крыс вводили орально подвергаемые испытанию соединения, которые суслен·

15 зировали в физиологическом солевом растворе, содержащем 3% аравийской камеди. Объемная доза вводимого соединения составляла 25 мл на 1 кг веса тела. Суспензия вводилась обычно

20 в количестве 100 мг/кг. В организм контрольных крыс вводили орально физиологический солевой раствор, содержащий 3% аравийской камеди. Животных заключали в отдельные метабо25 лические клетки и мочу, выделяемую каждым животным, собирали в течение 6 ч после ввода испытываемых соединений или физиологического солевого раствора после полного голодания.

30 Объем мочи определяли непосредственно с помощью измерительного цилиндра после искусственного мочеиспускания в этот цилиндр и рассчитывали количе· ство мочй на килограмм веса животного. Используя метод уриказы-каталазы определяли количество выделяемой мочевой кислоты в моче.

Результаты представлены в таблице, из которой видно, что соединения формулы (I) проявляют значительную степень урикозурической и диуретической активности, которая сохраняется длительный период и зависит от' дозы.

45 Соединения по изобретению в испытуемых дозах не проявляли признаков токсичности.

Claims

Формула изобретения

50

Способ получения ксантоновых про—

где X, Уи Ζ - одинаковые или раз лич·

ные, каждый - водород,

и

1366059 12

или галоген, или С.,С₄-алкил;

V - водород или галоген при условии, что V не является водородом в 7~м положении, когда X, У и Ζ - каждый водород ,

отличающийс единение формулы

ОН,

я тем, что со-10

(II)

где V, Χ,.ϊ и Ζ имеют указанные значения ,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Бг - СН_г - СООЕ (III)

где Е - С^-С^-алкил;

в среде Κ,Ν-диметилформамида при 5575°С с последующим щелочным гидролизом полученного низшего алкилкарбонильного производного соединения формулы (I).

Соединение по примеру Количество мочи Количество мочевой кислоты мл/кг % мг/кг % Контроль 17,7 + 3,9 100 3,44 + 0,57 100 _ и 18,1 + 0,5 100 3,53 + 0,08 100 « II « 16,7 + 6,9 100 3,05 + 0,48 100 11 _ 14,7 + 3,3 100 2,38 + 0,23 100 Соединение 1 26,6 + 2,1 146,6 5,40 + 0,39 153,3^е 2 29,8 + 5,2 164,4^е 4,91 + 0,38 141,1^е 3 23,1 + 3,3 127,2^е* 4 21,9 + 3,1 120,5 5 20,6 + 2,4 113,3 6 23,0 + 2,5 126,7^й 4,28 + 0,38 121,5^й 7 19,8 + 1,7 109,0 4,81 + 0,77 136,4^ь 8 25,9 + 2,0 142,6^е 5,07 + 0,55 143,7^е 9 23,5 + 1,8 129,3^й 3,88 + 0,54 110,0 10 30,1 + 4,3 165,7^е 4,42 + 0,48 125,5^Ь И 35,0 + 4,3 193,2^е 3,90+0,19 1 10,5 12 30,4 + 2,6 167,8^е 2,72 + 0,34 77,2^й 13 35,4 + 7,6 199,5^е 5,11 + 1,00 148,6^е 14 35,8 +3,9 197,5^е 3,49 + 0,22 99,0 15 29,9 + 3,6 165,0^е 3,36 + 0,18 95,3 16 47,5 + 4,4 262,0^е 3,72 + 0,56 105,4

13

1366059

14

Продолжение таблицы

Соединение Количество мочи Количество мочевой кислоты ххрхамеру мл/кг % мг/кг 7 17 32,5 + 2,1 178,9^С 4,46 + 0,31 126,5⁶ 18 23,4 + 2,5 128,9^й 3,84 + 0,18 109,0 19 38,5 + 4,8 212,4^С 4,85 + 0,33 137,4^е 20 28,1 + 2,7 154,9^е . 2,96 + 0,23 84,0 21 31,8 +6,6 190,8^е 3,86 + 0,61 126,3^Ь 22 30,0 + 1,5 165,2^е 3,56 + 0,17 100,9 23 36,9 + 3,3 250,3^е 3,13 + 0,22 131,7°¹ ——-г— ————————— ——- П р и м е I а н и е. а : р < 0,05, в : р <0,01, с Р <0,001.