SU1149878A3 - Способ получени 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1149878A3 SU1149878A3 SU823495101A SU3495101A SU1149878A3 SU 1149878 A3 SU1149878 A3 SU 1149878A3 SU 823495101 A SU823495101 A SU 823495101A SU 3495101 A SU3495101 A SU 3495101A SU 1149878 A3 SU1149878 A3 SU 1149878A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- magnesium
- bis
- activated
- mixture
- sparteine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Способ получени 17S, 17S-бис-сЛартеина формулы н или его физиологически приемлемых солей, отличающийс тем, что 17-оксйспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием , в среде апротонного органического растворител и при необходимости пгхпучеиные целевые продукты перевод т в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами. 2.Способ по п.1,отличающ и и с тем, что в качестве соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина. 3.Способ по П.1, отличающийс тем, что в качестве апротонного . органического растворител используют простые эфиры тетратидрофуран , диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир. 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с тем,что в процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.р 5.Способ по П.1, отличаю- . щ и и с тем, что в процессе используют магний, активированный путем его вьщелени в свободном виде из хлористого магни с помощью металлического кали или натри . 6.Способ поп.1,отличающ и и с тем, что в процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II). 7.Способ по П.1, отличаю00 щийс тем, что в процессе ис пользуют магний, активированный с 00 помощью донора протонов. 8.Способ по п.7, отлича пщ и и с тем, что в качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту. 9.Способ по пп. 7 и 8, отличающийс тем, что используют смесь уксусной или трифторуксусной кислоты с апрото|{)гьгм растворит лем ,при этом содержаHuf кислоты состанл ет 1 - 30,0 об./ от оГичого объема .
Description
1
Изобретение относитс к способу получени новых производных класса лупинановых алкалоидов, конкретно 17S, 17 S-бис-спартеина общей формулы
н
или его физиологически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известны 17-алкш1производные спартеина, обладающие антиаритмическими свойствами lj .
Однако при пероральном применении эти производные оказьшают слабое и йепродолжительное действие
Известен способ получени 17S, 17 S-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей, основанны методомобразовани С-С св зи с помощью щелочных металлов 2J ,
Цель изобретени - получение новых производных спартеина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени 17S, 17 S-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей 17-оксиспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием в сред апротонного органического растворител и при необходимости полученные целевые продукты перевод т в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами.
В качестве; соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина .
В качестве апротонного органического растворител предпочтительно используют простые эфиры-тетрагидрофуран , диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир.
В процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.
U98782
В процессе используют магний, активированный путем его вьщелени в свободном виде из хлористого магни с помощью металлического кали или натри .
В процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II).
В процессе используют магний, Q активированный с помощью донора протонов.
В качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту,
J Используют смесь уксусной или трифторуьбгусной кислоты с апротонным растворителем, при этом содержание кислоты составл ет 1-30,0 обо% от общего объема.
Пример 1. Димеризаци перхлората 17-дегидроспартеииа с помощью свежеосажденного мелкодисперсного магни с использованием кали .
Смесь 4 г безводного хлористого магни , 1,5 г кали и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана кип т т в течение 3,5 ч с обратным .холодильником. Магний при этом осаждаетс в виде {ерной суспензии, К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавл ют 12 г перхлората 17-дегидроспартеина и смесь кип т т в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. Затем, 5 не прекраща нагрева, добавл ют к смеси 10 мл изопропанола, суспензию охлаждают и подкисл ют ее разбавленной сол ной кислотой. После растворени избытка магни из раствора дважды провод т экстракцию
метиленхлоридом порци ми по 100 мл. Водную фазу после добавлени к ней 20 г хлористого аммони подщелачивают 20%-ным раствором едкого нат5 ра и затем дважды провод т из нее экстракцгао диэтиловым эфиром порци ми по 100 мл. Органическую фазу упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и остаток 0 раствор ют в метиленхлориде. После высушивани раствора над сульфатом магни растворитель отгон ют в вакууме.
5 После очистки с помощью хроматографии на колонке, заполненной окисью алюмини (степень активировани II-III), с использованием в 3 . качестве элюента смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 9 получают 6,2 г чистого кристалли .ческого 17S, 17S-бис-спартеина. Выход: 73,8%, т.пл. 178°С, - 101,4°С (в ) . Кристаллический дитартрат (т.пл. 186°С) получают путем добавлени к гор чему раствору осно вани бис-спартеина в изопропанол рассчитанного количества ной кислоты. Таким же образом добавл к раствору основани бис-спартеина в изопропаноле избыток этанольного раствора сол ной кислоты и упарива затеи раствор досуха, можно получить аморфный тетрагидрохлорид бисспартеина. Пример 2. Димеризаци 17сиспартеина с помощью свежеосажден ного мелкодисперсного магни с использованием кали . Реакцию провод т так же, как в примере 1. При использовании в качестве исходного соединени 5 г 17-оксиспартеина (вместо 12 г перхпората 17-дегидроспартеина) после очистки с п 1О1цью хроматогра фк на колонке получают 2,4 г (выход 51,4%) бис-спартеина. Пример 3. Димеризаци пер хлората 17-двгвдрос11артеина с помощью свежеосажденного магни с использованием натри . (Реакцию провод т так же, как в примере 1, с той разницей, что .магний осаждают не калием, а с помощью 30%-ной суспензии натри в толуоле. В результате после обработки реакционной смеси описанным способе получают димерный продукт с 49,5%-ным выходом. Пример 4. Димеризаци 17-оксиспартеина с помощью амальга рованного магни . К 2,4 г магниевых стружек после предварительной обработки их в течение 2 ч 7 г хлористой ртути в 150 мл кип щего тетрагидрофурана добавл ют по капл м раствор 10 г 17-оксиспартеина в 100 мл тетрагид рофурана . После кип чени смеси в течение еще 2,5 ч с обратньм холодильником ее обрабатывают так же как в примере 1. В результате полу чают 4,6 г 17S,17S-бис-спартеина (выход 49,3%) . 784 Пример 5. Димеризаци перхлората 17-дегидроспартеина с помощью амальгамированного магни . Так же, как в примере 4, провод т реакцию между 10 г перхлората дегидроспартеина и амальгамированным магнием (полученным из 14,5 г магниевых стружек и 3,25 г хлористой ртути) в среде 75 мл тетрагидрофурана . Полученный после кислотно-щелочного вьщелени сырой продукт (пример 1), не прибега к хроматографической очистке, очищают с помощью кристаллизации. С этой целью сырой продукт раствор ют в гор чем дихлорметане и высаживают 175,17 S-бис-спартеин путем добавлени к раствору ацетона. Выход: 6,14 г, что соответствует 87,4% от теоретического выхода. Пример 6. Димеризаци перхлората 17-дегидроспартеина с помощью магни при добавлении моногалоидного органического соединени . К 3,3 г магниевых стружек добавл ют по капл м раствор 0,3 мл йодистого метила в 25 мл диэтилового эфира. После кип чени смеси в течение 10 мин с обратным холодильником к ней добавл ют раствор 29,3 г бромвератрола в 25 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь кип т т с обратньм холодильником в течение еще 2 ч после чего добавл ют к ней суспензию 15 г перхлората 17-дегидроспартеина в 80 мл тетрагидрофурана и кип т т еще 4 ч. После переработки и очистки смеси описанным способом (пример 1) получают 3,2 г (выход 30,5%) димерного продукта. Пример 7. Димеризаци перхлората 18-дегидроспартеина с помощью мелкодисперсного натри . Смесь 10 г соли 17-дегидроспартеина , 1,7 г 40%-ной суспензии натри в парафине (размер частиц 10 мкм) и 300 мл тетрагидрофурана кип т т в течение 8 ч. После добавлени к реакционной смеси 10 мл изопропанола провод т гидролиз с помощью разбавленной сол ной кислоты, выпадающий осадок парафина отсасывают, а водный фильтрат подвергают дальнейшей обработке описанным в примере 1 способом. В результате получают 4,55 г (выход: 65% от теоретического ) 17S, 17S-бис-спартеина.
Пример 8. Димернзаци 17-оксиспартеина с помощью смеси магни и донора протонов.
7,8 г 17-оксиспартеина раствор ют в смеси 7,8 мл лед ной уксусной кислоты и 39 мл тетрагидрофурана . После добавлени к раствору 0,76 г магни смесь кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником .
Переработка реакционной смеси. Вариант А. .
После упаривани реакционной смеси остаток раствор ют в 20%-но водном растворе хлористого аммони устанавливают рН полученного раствора с помощью концентрированного водного раствора аммиака равным 9 и трижды провод т из него экстрацию метиленхлоридом.
Выход сырого продукта: 5,6 г (76% от теоретического выхода). Вариант Б.
Через разбавленную до 1(0 мл тетрагидрофураном реакционную смес пропускают газообразный аммиак до тех пор, пока рН смеси не устанавливаетс равным 11. После добавлени к ней 240 мл эфира осадок отсасывают , а высушенный фильтрат упаривают.
Выход сырого продукта: 6,2 г (85% от теоретического вькода). Очистка.
10,7 г сырого продукта очищают с помощью хроматографии (адсорбент глиноземJ подвижна фаза - диклогексан ).
Выход: 7,8 г (73% от теоретичекого выхода в расчете на сьфой продукт).
17S, 178-бис-Спартеин кристаллизуетс из смеси метиленхлорида и ацетона, а также из этанола. И р и м е р 9. Димеризаци 17-оксиспартеина с помощью смеси магни и донора протонов.
2,1 г 17-оксиспартеина раствор ют в смеси 1 мл трифторуксусной кислоты и 30 мл тетрагидрофурана. После добавлени к раствору 0,4 магни реакционную смесь кип т т течение 3 ч с обратным холодильником .
Далее реакционную смесь перерабатывают по варианту А примера 12
Выход сырого продукта: 1, 5 г (76Х от теоретического выхода).
Пример Т, Лимериааци 17-оксиспартеина с помощью смеси магни и донора протонов.
1,4 г 17-оксиспартеина раствор ют в смеси 1,4 мл уксусной
кислоты и 10 мл этиленгликольдиметилового эфира. После добавлени к полученному раствору 0,13 г магни реакционную смесь кип т т в течение 2 ч с обратным холодильником .
Далее реакционную смесь перерабатьгоают по варианту А примера 12.
Выход сырого продукта: 1,0 г 5 (78% от т еоретичёского выхода) .
В примерах 11-13 описан способ получени Лекарственных препаратов , содержапр х предлагаемые активные вещества.
0 П р и м е р 11. 17S, 178-бис-Спартеиндитартрат перемешивают в течение 1 мин с лактозой и кукурузным крахмалом в смесителе Diosua. Смесь тщательно увлажн ют водным раствором коллидона-25 и
пропускают еще влажный гранул т через сито с размером чеек 1,5 мм. - После высушивани массу протирают через сито с размером чеек 1 мм, смещивают с аэрозилом 200 и стеариновой кислотой и прессуют из полученной массы таблетки. Одна таблетка весит в среднем 98,2 мг. Содержание 17S, 17 S-бис-спарт.еин ,дитартрата в ней составл ет таким образом 20 мг.
П р им ер 12. Готов т капсулы следующего состава, мг:
17S, 17з-бис-Сцартеиндитартрат 20,0
Лактоза (высушенна в распылительной
сушилке)50,0
Кукурузный крахмал 25,0 5 Аэросил 2000,5
Стеарат магни 1,5
97,0
Пример 3. 17S, 178-бис-Спартеиндитартрат перемещивают в 0 течение 20 мин с лактозой и кукурузным крахмалом в смесителе Кубуса. К полученной смеси добавл ют пропущенные через сито с размером чеек 0,2 мм аэросил 200 и стеарат магни - и перемешивают всю смесь в течение
5 мин. Порошкообразной смесью на автомате дл заполнени капсул заполн ют капсулы. К жда капсула содержит в среднем 97 мл порошкообразной смеси, т.е. 20 иг 17S, 17S-бис-спартеиндитартрата .
17S, 178-бис-Спартеин обладает более благопри тными фармакологическими свойствами, в частности более рко выраженным антиаритмическим действием, чем слартеин и известные 17-алкилспартеины. Так, новый примерный спартеин уже при значительно меньшей дозе оказывает сравнимое действие на функциональную рефракторную фазу при меньшей или сравнимой токсичаост. Кроме того, при .оральйон применени 10 едпага€ юго соединени эффектив ое антиаритмическое действие наблюдаетс даже спуст 3 ч после введени его в организм . В отличив от этого, извест1ше произфодкью спартеина в указанных услови х не оказывают терапетивческого действи .
Преимущество предлагаемого вецества по сравнению со спарТе|{н и одним ИЗ ха1 актер шх представителей 17-алк спартеинов демонстрируетс да ш1 в1 , в которой приведены: токсичность соединений при перорапьном (л.о.) введении их самцам NHR 1 - мышей весом 1822 г. За сред1ша смертельное дозу принимаетс доза соединени в MicNonb/кг (Выбывающа смерть 5QZ ПОД01ШТ1ШХ животных а седыюй день после его введеви . Средн смертельна доза рассчитьшаетс на оснве данных пробитанализа.
Приведено вли ние активного вещества на самцов крыс Wistar весом 280-350 г после вливани им аконитина по Рашаку (М. Raschak). При введении эффективной дозы (мкмоль/кг) врем до по влени вызываемой аконитином аритмии существенно увеличиваетс по сравнению с животньо ш контрольной группы, которьи ввод т только индифферентную основу препарата. При введении эффективной дозы врем до по влени признаков аритмии существенно увеличиваетс . Таким образом, соединение эффективно покрайней мере по отношению к двум типичным формам аритмии, вызываемой вливаг нием аконитина (экстрасистоле, тахикардии желудочков сердца, трепетанию желудочков сердца). Испытумое соединение, суспендированное в 2%-ной тилозе RMH 50, ввод т животньм перорально за 3 ч до начала вли ни аконитина.
За стандартную дозу принимают 1/10 средней смертельной дозы, KOTopjTo ввод т мышам перорально. Если испытуемое соединение при такой дозе оказываетс эффективным то дозу уменьшают. В качестве критери используют t-тест по Стьюденту после логарифмировани эффективного значени . /Lothar Sachs./
Сульфат спартеина
Пентилспартеинтартрат
17S, 17 S-бис-Спартеин У 2 молекулы винной лоты L/+/
Возрастание продолжительности функциональной рефрактерной фазы (fRZ), определ етс на изолированном левом предсердии самок белых Морских свинок /AI bino Pirbright) весом 300-400 г по методу двойного
34
54
540
180
1800
33
1900
раздражени Govier ,(W.C, Govier). При приведенной в таблице концентрации активного вещества через 18 мин после введени препарата функциональна рефрактерна фаза возрастает на 125% (EI 125%). 9 Таким образом, полученные прёдлагаемьм способом 17S, 178-бис .-спартеин или его фармакологически 11А987810 приемлемые соли обладают преимуществами перед их известными структурны ми аналогами.
Claims (9)
1. Способ получения 17S, 17* S-бис-сйартеина формулы или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что 17-оксйспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием, в среде апротонного органического растворителя и при необходимости полученные целевые продукты перево дят в соли взаимодействием с физио логически приемлемыми кислотами.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 1 7-дегидроспартеина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве апро· тонного, органического растворителя используют простые эфиры тетрагидрофуран, диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир.
4. Способ по п.1, отличающийся тем,что в процессе используют магний,активированный с помощью бром вератрола и йодистого метила.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе используют магний, активированный путем его выявления в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе ис пользуют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II).
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе используют магний, активированный с помощью донора протонов.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту.
9. Способ по пп. 7 и 8, отличающийся тем, что используют смесь уксусной или трифторуксусной кислоты с апротонным растворите- лем,при этом содержание кислоты составляет 1 - 30,0 об.7 от общего объема .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803032219 DE3032219A1 (de) | 1980-08-27 | 1980-08-27 | Neues sparteinderivat, verfahren zu seiner herstellung, das derivat enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1149878A3 true SU1149878A3 (ru) | 1985-04-07 |
Family
ID=6110471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823495101A SU1149878A3 (ru) | 1980-08-27 | 1982-09-24 | Способ получени 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4415577A (ru) |
| EP (1) | EP0046565B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0139435B2 (ru) |
| AT (1) | ATE2998T1 (ru) |
| AU (1) | AU543477B2 (ru) |
| CA (1) | CA1166638A (ru) |
| DD (1) | DD201796A5 (ru) |
| DE (2) | DE3032219A1 (ru) |
| DK (1) | DK151261C (ru) |
| ES (1) | ES8205799A1 (ru) |
| FI (1) | FI66382C (ru) |
| GR (1) | GR74997B (ru) |
| HU (1) | HU182760B (ru) |
| IE (1) | IE51470B1 (ru) |
| IL (1) | IL63561A (ru) |
| NZ (1) | NZ198007A (ru) |
| PH (1) | PH18399A (ru) |
| PT (1) | PT73304B (ru) |
| SU (1) | SU1149878A3 (ru) |
| WO (1) | WO1982000585A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA814355B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522475A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue aromatische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| US5100647A (en) * | 1990-10-02 | 1992-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and formulations for the therapy of cystic fibrosis, Bartter's syndrome and secretory diarrheas, and for diuretic treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1980-11-20 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
-
1980
- 1980-08-27 DE DE19803032219 patent/DE3032219A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-06-26 ZA ZA814355A patent/ZA814355B/xx unknown
- 1981-07-02 PT PT73304A patent/PT73304B/pt unknown
- 1981-08-05 IE IE1784/81A patent/IE51470B1/en unknown
- 1981-08-06 ES ES504588A patent/ES8205799A1/es not_active Expired
- 1981-08-11 NZ NZ198007A patent/NZ198007A/xx unknown
- 1981-08-12 IL IL63561A patent/IL63561A/xx unknown
- 1981-08-18 DE DE8181106402T patent/DE3160183D1/de not_active Expired
- 1981-08-18 HU HU813208A patent/HU182760B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 WO PCT/EP1981/000127 patent/WO1982000585A1/en active IP Right Grant
- 1981-08-18 EP EP81106402A patent/EP0046565B1/de not_active Expired
- 1981-08-18 PH PH26062A patent/PH18399A/en unknown
- 1981-08-18 AT AT81106402T patent/ATE2998T1/de active
- 1981-08-18 CA CA000384079A patent/CA1166638A/en not_active Expired
- 1981-08-18 JP JP56502804A patent/JPH0139435B2/ja not_active Expired
- 1981-08-18 DD DD81232650A patent/DD201796A5/de unknown
- 1981-08-19 US US06/294,207 patent/US4415577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-25 GR GR65863A patent/GR74997B/el unknown
- 1981-08-26 AU AU74633/81A patent/AU543477B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-04-26 DK DK185182A patent/DK151261C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-22 FI FI823260A patent/FI66382C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 SU SU823495101A patent/SU1149878A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. За вка DE 2360475, кл. А 61 К 31/435, опуб ик. 1980 г. 2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, г 1. М., 1973, с. 39-42. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI823260L (fi) | 1982-09-22 |
| PT73304B (en) | 1982-07-30 |
| EP0046565A1 (de) | 1982-03-03 |
| PH18399A (en) | 1985-06-21 |
| JPS57501582A (ru) | 1982-09-02 |
| IL63561A (en) | 1984-04-30 |
| CA1166638A (en) | 1984-05-01 |
| FI66382B (fi) | 1984-06-29 |
| JPH0139435B2 (ru) | 1989-08-21 |
| DK151261B (da) | 1987-11-16 |
| FI66382C (fi) | 1984-10-10 |
| AU7463381A (en) | 1982-03-04 |
| DK185182A (da) | 1982-04-26 |
| DE3032219A1 (de) | 1982-04-15 |
| GR74997B (ru) | 1984-07-12 |
| NZ198007A (en) | 1983-12-16 |
| DD201796A5 (de) | 1983-08-10 |
| PT73304A (en) | 1981-08-01 |
| FI823260A0 (fi) | 1982-09-22 |
| EP0046565B1 (de) | 1983-04-13 |
| ZA814355B (en) | 1982-07-28 |
| DE3160183D1 (en) | 1983-05-19 |
| US4415577A (en) | 1983-11-15 |
| ES504588A0 (es) | 1982-07-01 |
| IL63561A0 (en) | 1981-11-30 |
| HU182760B (en) | 1984-03-28 |
| ATE2998T1 (de) | 1983-04-15 |
| DK151261C (da) | 1988-05-09 |
| IE811784L (en) | 1982-02-27 |
| WO1982000585A1 (en) | 1982-03-04 |
| IE51470B1 (en) | 1986-12-24 |
| ES8205799A1 (es) | 1982-07-01 |
| AU543477B2 (en) | 1985-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0103647B1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
| SU1149878A3 (ru) | Способ получени 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей | |
| GB2028335A (en) | Estradiol-chlorambucil conjugates | |
| KR830002840B1 (ko) | 빈데신 합성법 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| JPH0678232B2 (ja) | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 | |
| US3184383A (en) | New derivative of gitoxin, the use and preparation thereof | |
| SU865127A3 (ru) | Способ получени спирооксазолидиндионов | |
| US3476742A (en) | Cyclic ethers of cardenolide digitoxoside | |
| JPH0678231B2 (ja) | 血液粘度低下剤 | |
| JP2640980B2 (ja) | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換―アデノシン―３’，５’―環状リン酸及びその製法 | |
| US3415852A (en) | Method of preparing 3-alkoxy-2-formyl-delta2-steroids and new products resulting therefrom | |
| US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3585201A (en) | 10-alkoxy 9,10-dihydro ergoline derivatives | |
| US2720527A (en) | Synthesis of biocytin | |
| SU507237A3 (ru) | Способ получени производных азепина или их солей | |
| US3741972A (en) | 17 monochloroacetyl ajmaline and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US3096245A (en) | 16alpha-methylyohimbone, process therefor and therapeutic compositions thereof | |
| SU1072447A1 (ru) | А-Нор-3-аза-хлорацетил-5 @ -холестан, обладающий противоопухолевой активностью | |
| KR840001985B1 (ko) | 이소프로필 아미노-피리미딘 하이드록시 유도체의 제법 | |
| JPH06279415A (ja) | 低酸素性細胞放射線増感剤 | |
| SU1270153A1 (ru) | 5-О-Тритолилметильные производные 2-дезоксинуклеозидов в качестве исходных веществ в синтезе олигонуклеотидов | |
| US3324149A (en) | 6-azido-3, 5-cycloandrostanes |