HU182760B - Process for preparing a new sparteine derivative - Google Patents
Process for preparing a new sparteine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU182760B HU182760B HU813208A HU320881A HU182760B HU 182760 B HU182760 B HU 182760B HU 813208 A HU813208 A HU 813208A HU 320881 A HU320881 A HU 320881A HU 182760 B HU182760 B HU 182760B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sparteine
- magnesium
- process according
- acid
- activation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Találmányunk az uj 1?Sjl/’O-bisz-spartein és az e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállitására vonatkozik.
miai
17S,
Ismeretes, hogy a spartein és 17-alkil-származékai értékes farmakológia! - különösen antiarrhitmiás - hatásokkal rendelkeznek /2.360.475 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátás! irat; 79.103·3Ι5·2.sz. Európai szabadalmi bejelent és/.
Az antiarritmiás szerek esetében előnyös a nagy terápiás index, azaz ha a toxikus dózis és a hatásos dózis hányadosa minél nagyobb. Előnyös továbbá, ha az antiarrhitmiás szer orális adagolas esetében is hosszabb időn át kifejti hatását.
Az ismert spar te in-származékok hátránya, hogy orális adagolás esetében csekély 'antiarrhitmiás hatást fejtenek ki és a hatás időtartama rövid.
Találmányunk célkitűzése az ismert spartein-származékoknál kedvezőbb hatásprofillal rendelkező, spartein-alapvázat tar talmazó uj vegyület előállítása.
A fenti célkitűzést találmányunk értelmében az uj 17S,
17’S-blsz-spartein előállításával oldjuk meg.
Az irodalomban különböző dimer sparteineket Írtak le /Bőit H.G.: Ergebnisse dér Alkaloid Chemie bis 1960” 197· oldal, Akademie Verlag Berlin, 1971; Manake E.H.E.: ”The Alkaloida” IX. kötet, 195· oldal, Acadenic Press, New York 1962/·
A f entio(-, ^-ill.cf -diplo-spártelnek esetében a 17és 5’- illetve 12’- illetve 14’-helyzetü szénatomok között kékötéseket tartalmazó sparteir.-szármáz ékokról van szó; a 17’S-bisz-sparteint azonban nem írták le, ez uj vegyület.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az uj dimer-spartein-származékot oly módon állitjuk elő, .hogy 17-hidroxi-sparteint vágj? egy 17-dehidro-spartein-sót - előnyösen a perklorátot - oldószerben valamely alkálifémmel vagy aktiv magnéziummal reagáltatunk.
Az ily módon előállított vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett savaddiciós sóivá alakit hat juk.
Oldószerként előnyösen aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, különösen étereket, pl. tetrahidrofuránt, dietilétert, etilén-glikol-dimetilétert és/vagy ezek elegyeit.
A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el. Magas forráspontu oldószerek felhasználása esetén a forráspontnál alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk.
Aktiv felületű magnéziumot különböző eljárásokkal készít hetünk:
a/ A fém-magnéziumot valamely higanysóval - pl. higany /II/kloriddal - történő reagáltatással amal^ámozzuk.
b/ A magnéziumot katalitikus mennyiségű szerves monohalogén-vegyülettel - pl. bróm-veratróllal vagy metil-jodiddal reagáltatjuk.
c/ Valamely vízmentes magnézium-áóból egy nem-nemesfém - pl. nátrium vagy kálium - segítségével f inomeloszlásu magnéziumot csapunk le.
d/ Magnéziumot valamely proton-donorral - különösen előnyösen valamely savval - kezelünk.
A fenti aktiválási módszerek során a magnéziumot a kiindulási anyagként felhasznált spartein - előnyösen 17-hidroxi-spartein - jelenlétében aktiváljuk. Bár a bisz-sparteinhez ve-2182.760 zető dimerizálág pxotik.ua oldószerben valamely proton-donor jelenlétében /pl. viz éa hidrogén-halogcnid elegyeben/ ia elvégezhető, oldószerként előnyösen egy proton-donor és aprotikus oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A proton-donor mennyisége a folyékony fázis össztérfogatára számítva 0,5-50 térfogat %, előnyösen 1-30,térfogat %. Amennyiben proton-donorként valamely savat használunk, erre a célra előnyösen valamely szerves savat, különösen előnyösen ecetsavat vagy trifluorecetsavat alkalmazhatunk.
Az alkálifémmel történő reakcióhoz előnyösen finomeloszlás u alkálifémet - különösen finomel oszlás u nátriumot - alkalmazhatunk.
A bázikus 17S,17,S-bisz-sparteinnek a reakcióelegyből való izolálását és tisztítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a 17S,1?’S-bisz-sparteint a lúgos közegből extraháljuk és a nyersterméket kromatograf álás sál és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
A bázikus 17S,17’S-bisz-sparteint savakkal történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóivá alakíthatjuk. A sók közül pl. a halogenideket - különösen a kloridot vagy a fumarátot, naftalin-szulfonátot, szulfátot, foszfátot, citrátot, maleinátot, tartarátot említjük meg.
A találmányunk szerinti eljárással előállított sók vizes oldatban va^,y szilárd állapotban egyaránt stabilak és tárolhatók és szokásos gyógyászati hordozo- és/vagy segédanyagokkal történő összekeveréssel gyógyászati készítményekké alakíthatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj 173,
17’S-bisz-spartein a sparteinnél és az ismert 17-alkil-sparteineknél kedvezőbb farmakológiai - különösen anti-aritmiás - hatással rendelkezik. Az uj dimer spartein-származék már lényegesen kisebb dózisban is hasonló mértékben befolyásolja a funkcionális refrakciós időt, ugyanakkor toxieitása az ismert spartein-származékokéhoz hasonló ill. csekélyebb. A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj vegyület orális adagolás esetében még 3 óra után is jó antiarrhitmiás hatást mutat. Ezzel szemben az ismert spartein-származékek esetében ilyen körülmények között már semmilyen hatás nem mutatható ki.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj vegyületnek a sparteinnel és ismert 17-alkil-spartein-származekokkal szemben mutatott többlethatását az I. táblázat adatai támasztják alá.
A táblázat az alábbi tesztek adatait tartalmazza:
Az akut toxieitást NMRI-törzsbe tartozó himegereken /testsúly 18-22 g/ orális adagolás mellett határozzuk meg. LDc-q értéknek //umól/kg/. azt a dózist tekintjük, melynek hatására a beadástól számított 7 napon a kísérleti állatok 50 %-a elpusztul. Az LD
Gr un db e gr iffe dér Biometrie, insbesondere dér statistiachen Methoden bei dér Wertbeinessung biologisch wirksamer Suba tanzen. Guatav Eischer Verlag, Stuttgart /1964/J számítjuk ki. A tesztvegyületnek akonitlnnél ínfűdéit him Wiatar-patkanyokra kifejtett hatását /testsúly 280-35θ g/ Raschak módszerével határozzuk meg /Raschak M.: Arzneimittelforschung /Drug Rés./ 25 /4/ /1975/ 639-64l_7.
A táblázatban azt a yumól/kg-tan kifejezett hatékony dózist adjuk meg, mely az akonitinnel kiváltott aritmia fellépését a hatóanyagmentea hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz vi-3182.760 szonyitva szignifikáns mértékben késlelteti. A hatékony dózis az arltmia fellépését szignifikáns módon késlelteti éa a teszt— vegyületnek az akonitin-infúzió után fellépő tipikus arltmia formák közül legalább kettő ellen hatásosnak kell lennie /extra-szlsztólák, ventr ikuláris tachycardia, kamralebegés/. A teszt-vegyületet TyloxeR MH 50-el képezett 2 %-os szuszpenzió alakjában, három órával az akonizin-infuzió megkezdése előtt orálisan adjuk be az állatoknak.
Standard-dózisként az egéren mért orális LD^q érték egytizedét adjuk be. Amennyiben a tesat-vegyület ebben a dózisban hatásosnak bizonyul, a dózist csökkentjük. Szignifikanica-tesztként a Stundent-féle t-tesztet alkalmazzuk, az értékek logaritmizálása után /Sachs Lothar, Statistische Auswertungsmethoden, Springer kiadó, Berlin, Heildelberg? New York, 1969/.
A funkcionális refrakciós idő /fRZ/ meghosszabbítását nőstény albino Pirbright fehér tengerimalacok /testsúly 300400 g/ izolált bal elülső pitvarán határozzuk meg Govier kettős ingerléses módszerével /G-ovier W.C.: J. Pharmakol. Exp. Ther.
148, /1/ /1965/ 100-105 7· Azt a dózist adjuk meg / ,umól/literben/, melynek beadása uEán 18 perccel a funkcionális refrakciós, idő 125 %-ra meghosszabbodik /EK 125 %/·
Minthogy az adatokat /Umól/kg-ban illetve nmól/literben adjuk meg, a táblázatbanza teszt-vegyületek molekulasúlyát is közöljük.
I. táblázat
| Teszt-vegyület | Molekula- súly /g/mól/ | / /^í/kg/ p.o. | Akonitin-teszt hatásos dózis //umól/kg,' p.o./ | fRZ EK 125 % /umól/lit |
| sparteinszulfát | 423 | 540 | - - 54 | 34 |
| pentil-spartein- -tartarát | 695 | 1800 | - - 180 | 9 |
| 17S, 17’S-bisz-spartein ,x 2 L/+/-bor kősav | 767 | 1900 | 33 | 5 |
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban,ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A 17-hidroxi-sparteint a 2.825.117*4 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátasz iratban· foglaltak szerint sparteinből állitjuk elő.
A 17-dehidro-spartein-perklorátot Rink M. és Grabowski
K. módszerével /Arch. Pharm. 289, /1956/ 69j?7 17-üidroxi-sparteinből állitjuk elő.
1. példa
17-dehidro-spartein-perklorát dimerizálása frissen lecsapott, finomeloszlásu magnéziummal, kálium felhasználása mellett
-4182.760 g vízmentes magnézium-klór időt és 1,5 g káliumot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A magnézium fekete diszperzió alakjában kiválik. A szobahőmérsékletre hütött szuszpenzióhoz 12 g 17-dehidro-spartein-perklorátot adunk és a reakcióelegyet keverés közben 2,5 órán át forraljuk. Ezután további melegítés közben 10 ml izopropanolt adunk hozzá. A szuszpenziót lehűtjük és hig sósavval megsavanyitjuk. A magnézium fölöslegének feloldódása után 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 20 g ammónium-kiorid hozzáadása után 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, majd 2x100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vlzsugarral előidézett vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
Aluminiumoxidon történő kromatografálás /aktivitási fok II-III/ és 90:10 arányú hexán-dietiléter eleggyel végzett eluálás után 6,2 g tiszta kristályos 17S ,17’S-bisz-sparteint izolálunk. _2q
Kitermelés: 75,8 %, op.: 178 0°, /”/n = -101,4° /metilén-kloridban/.
A kristályos ditartarát-sót /op.: 186 C°/ oly módon állítjuk elő* hogy a bisz-spartein-bázis forró izopropanolos oldatához számított mennyisegü L/+/-borkősavat adunk.
Hasonlóképpen az amorf tetra-hidroklorid-sót oly módon állítjuk elő, hogy a bisz-spartein-bázis izopropanolos oldatához fölös mennyiségű etanolos sósavat adunk, majd az oldatot szárazra pároljuk.
2. példa
17-hidroxi-spartein dimerlzálása frissen lecsapott, finomeloszlásu magnéziummal, kálium felhasználása mellett
A reakciót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. Kiindulási anyagként 12 g 17-dehidro-spartein-per klór át helyett 5 g 17-üidroxi-sparteint alkalmazunk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 2,4 g bisz-sparteint izolálunk. Kitermelés: 51,4%.
3· példa
17-dehidro-spartein-perklórét dimerlzálása frissen lecsapott, finomeloszlásu magnéziummal, nátrium felhasználása mellett
A reakciót az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. A magnéziumot kálium helyett 30 %-os toluolos nátrium-diszperzióval csapjuk le. A fent ismertetett feldolgozási módszer segítségével 49,5 %-os kitermeléssel kapjuk a dimer terméket.
4. példa
17-hidroxi-apartein dimerizálása amalgámozott magnéziummal
2,4 g maghéziumforgácsot 150 ml forrásban levő tetrahidrofuránban 7 g higany-kloriddal 2 órán át előkezelünk. Ezután 10 g 17-hidroxi-spartein és 100 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd az 1. példában leirt módon
-5182.760 feldolgozzuk. 4,6 g 1?S,17’S-bisz-sparteint kapunk, kitermelés: 49,3%.
5. példa
17-dehidro-spartein-perklórét dimerizálása amalgámozott magnéziummal
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 10 g 17-dehidro-spartein-perklorátot 1,45 g magnéziumforgácsból· és 3,25 g higany-klóridból előállított amalgamozott magnéziummal reagáltatunk 75 ml tetrahídrofuránban.
A savas-bázikus elválasztással kapott nyersterméket /lásd 1. példa/ os zlopkr ómat ográf ia nélkül, kristályosítással tisztítjuk. A nyersterméket forró diklórmetánban oldjuk és a 17S, 17’S-biaz-sparteint acetonnal kicsapjuk. Kitermelés: 6,14 g /67,4 %/.
6. példa
17-dehidro-spártein-perkicrát dimerizálása magnéziummal szerves mono-halogén-vegyületek hozzáadása mellett
3,3 g magnéziumforgácshoz 0,3 ml metil-jodid 25 ml dietiléterrel képezett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 29,3 gbróm-veratrol 25 ml dietiléterrel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakeióelegyet 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 15 g 17-üe hidr o-spartein-perklorát és 30 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját adjuk hozzá es további 4 órán át melegítjük. A reakeióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. 3,2 g dimer terméket izolálunk, kitermelés: 30,5 %.
7. példa
17-dehidro-spártein-hidrokiorld dimerizálása finomeloszlásu nátriummal
10. g 17-dehidro-spartein-sót 1,7 g 40 %-os paraffinos nátrium-diszperzió /részecskeátmérő kb. 10 ?u/ éa 300 ml tetrahidrofurán elegyével 8 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyhez 10 ml izopropanolt adunk, majd híg sósavval hidrolizáljuk, a kiváló paraffint szűrjük és a vizes szürletet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. 4,55 g 17$ ,17’S-bisz-sparteint kapunk* Kitermelés : 65 %·
8. példa
17-hidroxi-sparteln dimerizálása magnézium és proton-donor segítségével
7,8 g 17-hidroxi-sparteint 7,8 ml jégecet és 39 ml tetirahidrofurán elegyében oldunk. Az elegyhez 0,76 g magnéziumot adunk, majd 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk·
Feldolgozás
A-módszer
A reakeióelegyet bepároljuk, a maradékot 20 %-os vizes ammónium-klorid-oldatban felvesszük, a pH-t tömény vizes ammónium*-hidroxld-oldattal 9-re állítjuk be és metilén-kloriddal
-6182.760 háromszor extraháljuk. Nyers kitermelés: 5,6 g /76%/.
B-módszer
A tetrahidrofuránnal 100 ml-re hígított reakcióelegybe ammóniagázt vezetünk és a pH-t 11-re állítjuk be. Ezután 240 ml étert adunk hozzá? a kiváló csapadékot leszűrjük és a szürletet szárítás után bepároljuk. Nyerskitermelés: 6,2 g /85%/.
Tisztítás
10,7 S nyersterméket 230 g kaolinon kromatografálunk; futtatószer: ciklohexán. Kitermelés; 7,8 /75 %, a nyerstermékre vonatkoztatva/.
A 17S,17’S-bisz-spartein metilénklorid-aceton elegyből és etanolból kristályosodik.
9. példa
17-hidroxi-spártein dimerizálása magnéz.ium és proton-donor segítségével
2,1 g 17-hidroxi-sparteint 1 ml trifluorécetsav és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az elegyhez 0,4 g magnéziumot adunk, majd 3 órán at visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet a 8. példa A/ módszere szerint dolgozzuk fel. Nyers kitermelés: 1,5 g /76 %/.
10. példa
17-hidroxi-spartein dimerizálása magnézium és proton-donor segítségével
1,4 g 17-h.idroxi-sparteint 1,4 ml ecetsav és 10 ml etilénglikol-dimetiléter elegyében oldunk. Az oldathoz 0,13 g magnéziumot adunk, majd 2 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet a 8. példa A/ módszere szerint dolgozzuk fel. Nyerskitermelés: 1,0 g /76 %/.
A 11-14. példában a találmányunk szerinti eljárással előállitott hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállitását mutatjuk be.
11. példa
Alábbi összetételű tablettákat készitünk:
Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
17S,17’S-bisz-spartein-ditartarát Laktóz
Kukoricakeményitő
Kollidon 25
Aeros.il 200
Sztearínsav
20,0
40,0
50,0
5,0
0,2
5,0 összsúly: 98,2 mg
A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakeményitövei Diosna-keverőberendezésben 1 percen át elkeverjük. A kapott keveréket a Kollidon 25 vizes oldatával megnedvesitjük, majd a mé^ nedves granulátumot 1,5 mm-es szitán visszük át. Ezután szárítjuk, 1 mm-es szitán átvisszük, az Aerosil 200-t és a aztearinsavat hozzákeverjük és a kapott préselésre alkalmas keverékből 98,2 mg súlyú? 20 mg .178 jl/’S-bisz-spartein-ditartarátot tartalmazó tablettákat préselünk.
-7182.760
12. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula |
| 17S,17,S-bisz-spartein-ditartarát | 20,0 |
| Poríasztvaszáritott laktóz | 50,0 |
| Kukoricakeményitő | 25,0 |
| Aerosil 200 | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 1,5 |
| Összsúly: 97,0 mg |
A hatóanyagot a laktózzal és a kukoricakemény itőval Kub us-kever őberendez és ben összekeverjük. Az Aeroail 200-t és a magnézium-sztearátot 0,2 mm-es szitán átvisszük, majd a fenti keverékhez adjuk és 5 percen át keverjük. Az ily módon nyert porkeveréket automata töltőgépen Zl. nagyságú kapszulákba töltjük. Az egyes kapszulák 97 mg porkevereket és 20 mg 17S,17’S-bisz-spartein ditartarátot tartalmaznak.
13· példa
Alábbi összetételű ampullákat készítünk:
Komponens Mennyiség, ampullánként
17S,17’S-bisz-spartein-tetra-hidroklorid 5,0 mg
Nátrium-klor id 9,0 mg
Kétszeresen desztillált viz ad 1,0 ml
A hatóanyagot és a nátrium-klór időt kétszer desztillált vizben oldjuk. Az oldatot szűrjük, ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk, majd 120 C°-on 20 percen át stérilezzük. Minden ampulla 1 ml oldatot ill. 5 mg 17S,17’S-bisz-spartein-tetra-hidrokloridőt tartalmaz.
14. példa
Drazsék készítése
Kb. 3 mm átmérőjű, kereskedelmi forgalomban levő cukordrazsékat forgó üstben 17S ,17’S-bisz-spartein-ditartarát vizes oldatával permetezünk. Az ily módon bevont, 1 mg hatóanyagot tartalmazó drazsékat szárítjuk.
Claims (14)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az /1/ képletű 17S,17»S-bisz-spartein és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 17-hidroxi-sparteint vagy egy 17-dehidro-spartein-sót valamely alkálifémmel vagy aktiv magnéziummal valamely oldószerben reagáltatunk, majd kivánt esetben a kapott /1/ képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 17-dehidro-spárteln-sóként 17-dehidro-spartein-perklorátot alkalmazunk.
- 3· Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy a reakciót aprotikus oldószerben végezzük el.-8182.760
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót va3.amely éterben - előnyösen tetrahidrofuránban. dietlléterben, etilénglikol-dimetil-éterben és/vagy ezek elegyében - végezzük el.
- 5‘ Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz finomeloszlásu alkálifémet - előnyösen finomeloszlásu nátriumot - alkalmazunk.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy a magnézium aktiválását valamely szerves mono-halogén-vegyülettel - előnyösen bróm-veratrollal vagy metil-jodiddal - történő kezeléssel végezzük el.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a magnézium aktiválását a magnéziumnak valamely magnézium-halogén-vegytíletből - előnyösen magnézlum-kloridból - egy nem-nemesfémmel - előnyösen' nátriummal vagy káliummal - való felszabadításával végezzük el.
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hog^z a magnézium aktiválását valamely hlgany-vegyülettel - előnyösen higany/II/-kloriddal - történő amalgámozással végezzük el.
- 9· Az 1., 3· vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti'eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a magnézium aktiválását valamely proton-donorral végezzük el.
- 10. A 9· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy proton-donor ként valamely'savat alkalmazunk.
- 11. A 9· vagy 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, ho^y a magnézium aktiválását 17-hidroxi-spartein.jelenlétében végezzük el.
- 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként a proton-donor és aprotikus oldószer elegyét alkalmazzuk,, mely óssztérfogatára vonatkoztatva 0,5-50 térfogat % - előnyösen 1-30 térfogat % - proton-donort tartalmaz.
- 13· A 10-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként valamely szerves savat - előnyösen ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk.
- 14. Eljárás antiarltmiás hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ képletű 17S.17*S-bisz-sparteint vagy gyógyászatilag alkalmas -sóját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. --
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803032219 DE3032219A1 (de) | 1980-08-27 | 1980-08-27 | Neues sparteinderivat, verfahren zu seiner herstellung, das derivat enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182760B true HU182760B (en) | 1984-03-28 |
Family
ID=6110471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813208A HU182760B (en) | 1980-08-27 | 1981-08-18 | Process for preparing a new sparteine derivative |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4415577A (hu) |
| EP (1) | EP0046565B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0139435B2 (hu) |
| AT (1) | ATE2998T1 (hu) |
| AU (1) | AU543477B2 (hu) |
| CA (1) | CA1166638A (hu) |
| DD (1) | DD201796A5 (hu) |
| DE (2) | DE3032219A1 (hu) |
| DK (1) | DK151261C (hu) |
| ES (1) | ES8205799A1 (hu) |
| FI (1) | FI66382C (hu) |
| GR (1) | GR74997B (hu) |
| HU (1) | HU182760B (hu) |
| IE (1) | IE51470B1 (hu) |
| IL (1) | IL63561A (hu) |
| NZ (1) | NZ198007A (hu) |
| PH (1) | PH18399A (hu) |
| PT (1) | PT73304B (hu) |
| SU (1) | SU1149878A3 (hu) |
| WO (1) | WO1982000585A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA814355B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522475A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue aromatische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| US5100647A (en) * | 1990-10-02 | 1992-03-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and formulations for the therapy of cystic fibrosis, Bartter's syndrome and secretory diarrheas, and for diuretic treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360475C3 (de) | 1973-12-05 | 1980-11-20 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
-
1980
- 1980-08-27 DE DE19803032219 patent/DE3032219A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-06-26 ZA ZA814355A patent/ZA814355B/xx unknown
- 1981-07-02 PT PT73304A patent/PT73304B/pt unknown
- 1981-08-05 IE IE1784/81A patent/IE51470B1/en unknown
- 1981-08-06 ES ES504588A patent/ES8205799A1/es not_active Expired
- 1981-08-11 NZ NZ198007A patent/NZ198007A/xx unknown
- 1981-08-12 IL IL63561A patent/IL63561A/xx unknown
- 1981-08-18 DE DE8181106402T patent/DE3160183D1/de not_active Expired
- 1981-08-18 HU HU813208A patent/HU182760B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-18 WO PCT/EP1981/000127 patent/WO1982000585A1/en active IP Right Grant
- 1981-08-18 EP EP81106402A patent/EP0046565B1/de not_active Expired
- 1981-08-18 PH PH26062A patent/PH18399A/en unknown
- 1981-08-18 AT AT81106402T patent/ATE2998T1/de active
- 1981-08-18 CA CA000384079A patent/CA1166638A/en not_active Expired
- 1981-08-18 JP JP56502804A patent/JPH0139435B2/ja not_active Expired
- 1981-08-18 DD DD81232650A patent/DD201796A5/de unknown
- 1981-08-19 US US06/294,207 patent/US4415577A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-25 GR GR65863A patent/GR74997B/el unknown
- 1981-08-26 AU AU74633/81A patent/AU543477B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-04-26 DK DK185182A patent/DK151261C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-22 FI FI823260A patent/FI66382C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 SU SU823495101A patent/SU1149878A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI823260L (fi) | 1982-09-22 |
| PT73304B (en) | 1982-07-30 |
| EP0046565A1 (de) | 1982-03-03 |
| PH18399A (en) | 1985-06-21 |
| JPS57501582A (hu) | 1982-09-02 |
| IL63561A (en) | 1984-04-30 |
| SU1149878A3 (ru) | 1985-04-07 |
| CA1166638A (en) | 1984-05-01 |
| FI66382B (fi) | 1984-06-29 |
| JPH0139435B2 (hu) | 1989-08-21 |
| DK151261B (da) | 1987-11-16 |
| FI66382C (fi) | 1984-10-10 |
| AU7463381A (en) | 1982-03-04 |
| DK185182A (da) | 1982-04-26 |
| DE3032219A1 (de) | 1982-04-15 |
| GR74997B (hu) | 1984-07-12 |
| NZ198007A (en) | 1983-12-16 |
| DD201796A5 (de) | 1983-08-10 |
| PT73304A (en) | 1981-08-01 |
| FI823260A0 (fi) | 1982-09-22 |
| EP0046565B1 (de) | 1983-04-13 |
| ZA814355B (en) | 1982-07-28 |
| DE3160183D1 (en) | 1983-05-19 |
| US4415577A (en) | 1983-11-15 |
| ES504588A0 (es) | 1982-07-01 |
| IL63561A0 (en) | 1981-11-30 |
| ATE2998T1 (de) | 1983-04-15 |
| DK151261C (da) | 1988-05-09 |
| IE811784L (en) | 1982-02-27 |
| WO1982000585A1 (en) | 1982-03-04 |
| IE51470B1 (en) | 1986-12-24 |
| ES8205799A1 (es) | 1982-07-01 |
| AU543477B2 (en) | 1985-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3253037A (en) | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes | |
| EP0058614B1 (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents | |
| US4145427A (en) | N- 1-(3-Benzoyl-propyl)-4-piperidyl!-sulfonic acid amides and salts thereof | |
| US4025607A (en) | Propargyl-substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof | |
| HU182760B (en) | Process for preparing a new sparteine derivative | |
| IE44763B1 (en) | Ferrocene derivatives | |
| JPS604189B2 (ja) | 抗菌剤およびその製法 | |
| US3266988A (en) | Method of producing anti-adrenal activity | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| US3583994A (en) | 5-benzoyloxy-2-lower alkyl decahydroisoquinolines | |
| HU195816B (en) | Process for producing pharmaceutics comprising sparteine derivative | |
| US4117133A (en) | Vasodilating cuanzine hydrazides | |
| HU184332B (en) | Process for preparing 10-bromo-sandwicine and 10-bromo-isosand wicine | |
| US3478050A (en) | 1-(3',4'-methylenedioxy-phenyl)-2-pyrrolidino-alkanones-(1) | |
| US3102072A (en) | Hypnotic composition comprising barbituric acid derivatives and n,n-disubstituted - beta - aminoisopropyl-(p-chloro-alpha-methyl-benzhydryl)-ethers | |
| CA1069507A (en) | Compound, named n-oxy-ajmaline, the method of preparing it and its application in therapeutics | |
| US3037981A (en) | Phenyltetrahydropyranylpiperazines | |
| US3096245A (en) | 16alpha-methylyohimbone, process therefor and therapeutic compositions thereof | |
| US3308025A (en) | Method for the treatment of estrogen deficiencies | |
| US3547974A (en) | Aromatic propylamino cyano compounds | |
| RU2295524C1 (ru) | Гидробромид 5`-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью | |
| US3888853A (en) | 1,2,5,6-tetrahydropyridines | |
| JPS6029693B2 (ja) | １−オキソ−２，２−ジ置換−５−インダニロキシアルカノイツクアシツドの製法 | |
| US3527869A (en) | Adamantane-1-carboxylic derivatives as antiviral agents | |
| JPH02134382A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |