SK96994A3

SK96994A3 - 4-aminopyridine and its use

Info

Publication number: SK96994A3
Application number: SK969-94A
Authority: SK
Inventors: Robert Hansebout; Andrew Blight
Original assignee: Canadian Spinal Res Org
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1995-04-12
Also published as: CZ225494A3; FI943765A; BR9305909A; FI943765A0; HU9402647D0; ATE241981T1; CA2085785C; BG99047A; AU5691194A; NO308644B1; EP0626848B1; DE69333014D1; KR100301415B1; BG62272B1; ES2199957T3; JPH08504772A; NO943049D0; EP0626848A1; CA2085785A1; SK280922B6

Description

Použitie 4-aminopyridinu na liečenie neurologických stavov

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia 4-amínopyridínu (4-AP) na liečenie neurologických ochorení. Predložený vynále sa týka najmä použitia 4-AP u pacientov s poranením miechy na zvýšenie motorických a senzorických schopností a na zmenšenie chronickej bolesti a spasticity.

Doterajší stav techniky

Neurologické poruchy, ktoré poškodenia miechy, sa tradične v dráhach bielej hmoty, ktoré za sú následkom traumatického pripisujú prerušeniu axónov normálnych okolností sprostredkujú interakciu medzi oblasťami nervového systému nad a pod miestom priameho poškodenia. Klinicko-patologické štúdie poranenia miechy potrdzujú výskyt rozsiahlej straty bielej hmoty, hoci najťažšie poškodenia sa zvyčajne vyskytujú v centrálnej šedej hmote (Kakulas a Bedbrook, 1969; Jellinger, 1976;, Kakulas, 1984). Úplné prerušenie miechy sa vyskytuje pomerne zriedkavo. Rozsah prežívania axónov sa zvyčajne nestanoví dokonca ani v tom malom počte prípadov, v ktorých sa vykoná posmrtné vyšetrenie. Avšak úplnosť lezie je významným faktorom, pretože porucha vodivosti v ktorejkoľvek nervovej ceste môže prispieť ku strate funkcie. Experimentálne štúdie na . 1977;

BIight, , 1987;

Eidelberg 1983a;

Noble a spol. Bleight a a Wrathall, klinické senzorickej a motorickej zvieratách (napr. Eidelberg 1981a; Eidelberg a spol.

DeCrescito, 1986; Bresnahan 1989; Blihäght pozorovania (Noordenbos neurologické funkcie a spol.

1981b;

a spol.

ď niektoré ojedinelé 1976) ukázali, že sprostredkovať malou komplexné frakciou prežívajúcich axonálnych Elektrofyziologické záznamy z zhmoždení demonštrovali v prežívajúcich

1991) a Wall, sa môžu ciest.

izolovanej miechy po tupom myelinizovaných axónoch chronickú poruchu vodivosti akčného potenciálu (Rlight, 1983b). Tento blok vodivosti moíno na úrovni jednotlivých nervových vláken čiastočne odstrániť pomocou 4-AP (Blight, 1989). Vnútrožilová injekcia tejto látky zvieratám s experimentálnymi alebo s prirodzene sa vyskytujúcimi poraneniami miechy viedli k signifikantnému zlepšeniu elektrofyziologických (Blight a Gruner, 1987) a behaviorálnych funkcii (Blight a spol., 1991). Prvá štúdia, ktorú u pacientov s poraneniami miechy zorganizoval Or. Keith Hayes, poukázala prevažne na elektrofyziologickej úrovni na možnosť mierneho liečebného účinku, pričom sa nepozorovali vážne vedľajšie účinky (Hayes a spol., 1991 a ďalšie zaslané do tlače).

Podstata vynálezu

V súlade s týmto vynálezom bola navrhnutá klinická štúdia zameraná na vyšetrenie potenciálneho liečebného funkčného účinku 4-AP u pacientov s chronickým poranením miechy. Aby sa vylúčil vplyv očakávania pacienta a aby sa minimalizovalo ovplyvnenie pozorovateľa, zvolila sa dvojitá slepá, prekrížená schéma štúdie kontrolovanej placebom. Do štúdie sa zahrnula široká paleta typov poškodení, čo vychádzalo z predpokladu, že tento prístup k liečeniu porúch vodivosti by sa mohol meniť čo do účinnosti v závislosti od stupňa a distribúcie poškodenia miechy.

Výsledky štúdie ukázali, že 4-AP je užitočný na zvýšenie motorických a senzorických schopností u pacientov s poranením miechy. Prekvapujúce bolo aj zistenie, že 4-AP zmenšoval u niektorých pacientov i chronickú bolesť a spasticitu. Tento účinok nebolo možno na základe doterajších známych vlastností 4-AP očakávať.

V súvislosti s tým súčasný vynález navrhuje využiť 4-AP na liečenie niektorých stavov, ktoré ovplyvňujú nervový systém.

Okrem toho súčasný vynález navrhuje použiť 4-AP na zmenšenie bolesti, najmä u pacientov s poraneniami miechy.

Súčasný vynález tiež navrhuje použiť 4-AP na zníženie spasticity, najmä u pacientov s poraneniami miechy.

Súčasný vynález ďalej poskytuje údaje o komerčnom prípravku, ktorý ako aktívnu zložku obsahuje 4-AP, i s inštrukciami ako ho použiť pri liečbe pacientov s poraneniami miechy, najmä na zmenšenie bolesti a spasticity.

Prehľad obrázkov

Na obr.l sú grafy znázorňujúce časový priebeh zmien hladiny 4-AP v plazme u všetkých pacientov v stúpajúcom poradí podľa veľkosti celkovej dávky. Väčšina pacientov mala určité oscilácie hladín sledovanej látky, čo pravdepodobne poukazuje na jej entero-systémovú recirkuláciu.

vyznačené plnou čiarou.

Na obr.2 je rozptylový diagram, medzi celkovou podanou dávkou 4-AP

Obdobie infúzie 4-AP je ktorý demonštruje vzťah (v mg/kg) a maximálnou zistenou plazmatickou hladinou. Pozorovaný vzťah (regresia najmenších štvorcov) ukazuje, že na každý mg/kg látky infundovanej počas približne 2 hodín, dosiahla maximálna plazmatická . hladina hodnotu približne 0,27 mg/1.

Na obr.3 je priebeh plazmatických hladín 4AP pozorovaný u dvoch pacientov (EB, GCh) počas druhého, odkrytého podania

4-AP. Plazmatické hladiny boli po 48 hodinách u obidvoch pacientov pod limitom detekcie (asi 3 ng/ml).

Na obr.4 je histogram, ktorý dokumentuje vývin zmien neurologického skóre citlivosti na pichnutie špendlíkom u dvoch pacientov (GCh a EB), ktorí sa podrobili druhému pokusu. Uvádza sa priemerné skóre pre pravú a ľavú stranu v testovaných dermatómoch medzi C5 až SI. Maximálne zlepšenie senzorického skóre sa pozorovalo 24 hodín po infúzii látky. U pacienta vyšetrovaného po 72 hodinách (GCh) sa hodnoty už vrátili úplne do predinfúzneho stavu.

Na obr.5 je histogram, ktorý ilustruje postup zmien motorického skóre v testovaných svaloch na dvoch stranách tela u jedného zo subjektov (EB), ktorý sa podrobil druhej infúzii 4-AP. Podobne ako pri senzorickom vyšetrení (obr.4) sa zvýšenie skóre pozorovalo 24 hodín po infúzii, hoci maximálne zlepšenie sa vyskytlo v tomto prípade už po 2 hodinách.

Príklady, .uskutočnení a. vynálezu

Príprava 4-aminopyridínu (4-AP) latka sa získala vo forme puri fikovaného prášku orf Regis

C h e .n i c a 1 Co. (Mortori Čreve, Illinois, iJSA). Pomocou vehikula (0,9% fyziologický roztok) sa upravila na formu injikovateľného roztoku (Uges a Huizinga, 1981) v lekárni Nemocnice sv.Jozefa. Lekáreň zodpovedala i za testy pyrogenicity, za randomizovanie poradia, v ktoromsa podávala látka a vehikulum jednotlivým pacientom a za zvyšovanie dávky v priebehu štúdie. 4-AP sa pre prvých dvoch pacientov pripravil v koncentrácii 3 mg/ml. Koncentrácia sa zvyšovala na 4 a 5 mg/ml u ďalších subjektov (viď tab.l). Látka sa ďalej 50-násobne riedila dextrózovým fyziologickým roztokom pred expedíciou. Peristaltickou infúznou pumpou sa podávala vo forme kontinuálnej vnútrožilovej infúzie rýchlosťou 150 ml/h. Rýchlosť podávania * látky sa teda zvyšovala z 9 mg/h u prvých dvoch pacientov na mg/h u posledných štyroch. Celková zamýšľaná dávka bola od * 18 do 30 mg. Kontrolné vehikulum, ktoré nebolo možné odlíšiť od roztoku látky, sa podávalo identickým spôsobom.

Subjekty

Osem pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie, bolo vybraných tak, aby pokryli celý rozsah lézií miechy vrátane kvadriplégie, paralpégie a paraparézy. Hlavné kritériá na vylúčenie pacienta pri výbere boli tieto: dôkaz mentálnej inkompetencie, infekčná choroba, predchádzajúci úraz hlavy alebo poškodenie mozgu, anamnéza výskytu epileptických kŕčov alebo zníženého kŕčového prahu, kardiovaskulárne, metabolické, obličkové alebo respiračné abnormality, známa alergia na látky obsahujúce pyridin a ťarchavosť. Na štúdii sa zúčastnilo päť mužov a tri ženy vo veku od 18 do 65 rokov. Všetci pacienti boli chronici, ktorí boli 1,5 - 10 rokov po nehode. Traumatických poškodení bolo sedem. Jeden prípad bol transverzálnou myelitídou neznámeho pôvodu. Podrobnejší opis anamnézy pacientov a príslušné dávkovanie látky sa uvádza v tab.l.

Všetci pacienti, okrem dvoch subjektov (HT, GCh), sa liečili na bolesť, príp. na spasticitu. Títo pacienti boli požiadaní o prerušenie akejkoľvek pravidelnej liečby počas experimentálnej liečby a jej vyhodnotenia, pričom sa rešpektovalo primerané obdobie na elimináciu liečiv ešte pred započutím štúdie. Štúdiu schválila Ústavná komisia na použitie ľudských subjektov ( I ns ti. tu ti onal Committ.ee on the Use of a Kanadská

Human Subjects)

Protection Board o potenciálnom riziku experimentálnej ..-po informácii písomný súhlas.

of Canada).

Protokol rada

Všetky ochrany zdravia (Health subjekty boli oboznámené štúdie a každý poskytol

Experimentálna štúdia bola koncipovaná ako skrížená, kontrolovaná s placebom, dvoch rôznych príležitostiach valom dostal látku vehikulum.

náhodné a určovali nepoznali až

Program do nemocnice ho pracovníci do zostavenia tabuliek

Poradie lekárne.

bol deň mu vyšetreniu v priebehu asi ná látka alebo dvojitá slepá, v ktorej každý pacient pri oddelených dvojtýždňovým interich podania bolo Vyšetrovatelia ho a analýzy údajov.

v každej sérii rovnaký. Pacient bol prijatý vopred a skoro ráno sa podrobil neurologickéelektrodiagnostickému vyhodnoteniu. Potom mu hodín placebo, 20-minútové sekvencie, roztoku 4-AP. Pacient pomocou permanentého katétra bola podapričom toto obdobie bolo rozdelené na ktoré boli podložené podaním 1 ml dávok počas tejto procedúry sledovaný elektroencefalograficky v častých intervaloch. Pomocou ďalšieho vnútrožilového a urinárneho bol katétra sa krvi a moča. Krv sa odoberala v intervaloch vzorky až do 5 hodín od získavali získal pred

Pri ukončení podávania látky pacientov po neurologickej stránke opäť kompletne vyšetril ten istý examinátor. Potom sa opäť podrobili elektrodiagnostickým podávania látky sa niekedy neurologické vyšetrenie, včasné zmeny bez vzniku únavy. Elektrodiagnostické ukončení podávania látky, zreteľnejšie účinky liečby, dňa, kedy sa opäť podrobili v a j ú c e zmeny opojené .s ] i e zaistený tel

Dvaja sa vrátili začiatku podávania látky. Moč sa ala 2 h po začiatku infúzie.

začiatkom infúzie testom. Počas z j ednodušené akékoľvek testy sa Pacienti, u zostali v robilo i priebežné, aby sa identifikovali významnejšej opakovali 2 ktorých sa nemocnici do skúšobnej hodiny po pozorovali druhého

Vzhľadom na dlhšietrrJo k t. or ni«=’S>Í i· e / per iment,

- b renie počas 3-4 dni. Od týchto pacientov sa denne odoberali aj vzorky plazmy na stanovenie 4-AP.

Elektrodiagnostické meranie

Bezprostredne pred infúziou 4-AP alebo placeba a po nej a približne 2 hodiny po ukončení infúzie boli pacienti opätovne vyšetrovaní sériou štandardných elektrodiagnostických testov a to meraním vedenia vzruchu v n.peroneus, n.post.tibialis a n.surae, elektromyografiou m.tibialis ant.

a m. gastrocnemius v pokoji a počas maximálnej vôľovej • kontrakcie a snímaním evokovaných somatosenzorických potenciálov. Aby sa získal dôkaz o potenciálnej kŕčovej aktivite pacienti boli okrem toho monitorovaní v intervaloch počas infúzie aj elektroencefalograficky.

Neurologické vyšetrenie

Pacienti sa posudzovali podľa modifikovaného formulára Štandardy neurologickej klasifikácie pacientov s poranením miechy Americkej asociácie na poranenia miechy (Američan Spinal Injury Association - ASIA), revidovaného v roku 1990. Modifikácie spočívali najmä v zjednodušení vyšetrenia, tak, aby sa mohlo vykonať na pacientovi ležiacom na posteli, ktorý má zavedené vnútrožilové katetre, elektródy a močový kateter, ktoré obmedzovali jeho pohyby. Vyšetrenia vykonávané neskôr boli vyšetreniami ambulatnými, pri ktorých subjekty boli čiastočne oblečené, takže vyšetrenie dermatómov bolo niekedy neúplné. Každá časť vyšetrenia sa nahrávala na videozáznam na každej strane tela zvlášť tak, aby ich bolo možné neskôr opätovne posúdiť.

Stupnica motorických schopností podľa ASIA mala, kdekoľvek to len bolo možné, 0-5 stupňový rozsah:

n neprítomné (úplná paralýza)

- stopy (palpovateľná alebo viditeľná kontrakcia, ktorá nevyvolala žiadny alebo iba malý pohyb v kĺbe)

- zlé (aktívny pohyb vo väčšej časti diel·.· < i v celom normálnom rozsahu pohyblivosti, pričom vplyv pi í tdž 1 i vos ti bol vylúčený - kde

- slabé (aktívny livosti)

- dobré (aktívna

- normálne ktoré to bolo relevantné) pohyb v celom rozsahu pohybu proti príťažpohyblivosť proti odporu)

Svaly, m.triceps, a extenzory sa extenzory prstov bedrové vyšetrovali: m.deltoideus, m.biceps, zápästia, flexory zápästia, flexory (kombinované), bedrové flexory (m.iliopsoas), bedrové extenzory, m.quadriceps, podkolenné šľachy, dorziflexory členka (m.tibialis ant.) a plantarflexory (m.gastrocnemius a m.soleus) a extenzory palca (m.extensor hallucis longus). Celkové možné skoré pri plnom motorickom vyšetrení bolo 130.

Senzorické schopnosti boli hodnotené analogickou bodovou stupnicou v rozsahu 0-4:

- neprítomné (žiadna schopnosť detekovať podnet)

- stopy (nesúvislá, alebo nestála schopnosť detekovať podnet s chýbajúcou, alebo iba so slabou, schopnosťou rozlíšiť jeho kvalitu)

- ľahké (schopnosť detekovať podnet avšak v pomere k ekviva- letným neovplyvneným oblastiam omnoho slabšie prip. so zmenenou kvalitou)

- mierne (schopnosť detekovať podnet v prakticky plnej kva- lite, ale so zmenšenou intenzitou)

- vnem s normálnou kvalitou a intenzitou

Podnetmi, ktorými sa testovalo senzorické vnímanie, boli íahký dotyk, bodnutie špendlíkom, vibrácia, poloha kĺbu a teplota. Dotyk a bodnutie špendlíkom sa testovali v nasledovných dermatómoch: C5, 6, 7, 8, Tí, T7-9, Ll, 2, 3, 4, 5 a Si. Celkové možné skóre pri každom podnete bolo 96. Vnímanie vibrácie sa zvyčajne testovalo obojstranne ria ramene, lakti, kolene a na členku. Vnímanie teploty sa testovalo fúkaním chladného víduchu väčšej vzdialenosti alebo dýchnutím ⁷ ni d 1 j v / n 1 h 1 ei· os L i na dor/áJny povrch rúk a nôh, p r i čom subjekty mali zavreté o^s i . Poloha kĺbov sa vyšetrovala vnútením flexie alebo pxtenzie p-Hl<-a na rul· e t nohe, ,’>r i čom subjekty mali zavľŕtÁ oči. Celkové možné sl· ·π e pi i úplnom senzor ickom vyšetrení bolo 256 bodov.

Segmentálne reflexy (zášklb m.biceps boli vyšetrované bežným spôsobom zovali sa podľa stupnice 0-4: 0 - žiadna pozorovateľná odpoveď

- slabá odpoveď

- živá odpoveď s normálnou amplitúdou

- odpoveď s

- odpoveď s Celkové klonickou a

bolo 32.

Meranie 4-AP f

reflexným

m.triceps a členka) kladivkom a posudabnormálne veľkou amplitúdou veľkou možné amplitúdou s klonickou skóre kŕčovou zložkou kŕčovou zložkou s hyperreflexiou svaloch v plazme a bočí

Vzorky I zavedeného do podávala v jednotlivých alebo jedenásť odoberali 1 a 2 u pacienta vo všetkých testovaných krvi sa > žily na protiľahlom látka. Do 5 hodín časových takýchto vzoriek (viď hodiny od začiatku infúzie látky z urinárneho ktoré bolo pripojené na urinárny kateter.

a moča sa uskladňovali pri -80 °C chromatografie nestanovili podrobne opísal Kôstka extrakciou z tekutiny do odoberali pomocou permanentného ramene, než do ktorého sa od začiatku podávania látky sa odobralo celkovo desať obr.l). Vzorky moča sa intervaloch katétra dovtedy, hladiny a spol. tekutiny podrobili benzoylácii Schotten-Baumannovou na N-benzoyl-4-AP slúžil ako interný štanna ultrasférickem vrecka pacienta, Vzorky plazmy pokiaľ sa pomocou stĺpcovej 4-AP. Analytickú techniku (1992). V stručnosti - pred sa plazma a moč reakciou, ktorou sa 4-AP previedol (Bz4-AP). Propionylprokaínamid (PPA) dard. Tieto extrakty sa chromatografoval i oktylovom stĺpci s rozmermi 15 fáza obsahovala 12 % acetonitrilu ratu v koncentrácii 2g/l. Kyslosť na hodnotu pH = 3 kyselinou perchlórovou. bola 80-85 %.

cm x 4,6 mm, pričom mobilná a tetrametylamónium perchlomobilnej fázy bola nastavená Extrakčná návratnosť

Výsledky

Štúdia bol a vykonaná podľa stanoveného pr otokolu s nie9 kolkými výnimkami. Jeden z pacientov (AW) dostal iba 25 mg 4AP namiesto plánovanej celkovej dávky 30 mg. U tohoto pacienta sa prerušila infúzia pre nepríjemné pocity na ramene v mieste aplikácie a pre významné podráždenie a strach, ktorý pacient pociťoval. V tomto prípade sa nevyskytli žiadne ďalšie komplikácie a pacient sa dostal do príjemnejšieho stavu skôr ako 1 hodinu po prerušení infúzie. Iný pacient (LJ), u ktorého bola plánovaná dávka 18 mg 4AP v 6 davkach po 3 mg, sa nedostavil na prvý deň experimentu a nemohol sa podrobiť štúdii až vtedy, keď sa dávka zvýšila na 5 mg. Keďže lekáreň pripravila menšie množstvo injekčného materiálu, tento subjekt mohol dostať iba 5 dávok po 5 mg. Iný pacient (RB) nebol schopný vydržať bez obvyklej analgetickej HC1, acetaminophenon), preto mu v výnimka.

V prvej sérii dostali traja 4-AP (tab.l). Lekáreň neoznámila o prítomnosti placeba alebo látky v liečby (Percocet-oxycodone deň štúdie bola povolená pacienti placebo a piati vyšetrovateľom informácie infúzii dovtedy, pokiaľ sa nevyhodnotili všetky dáta vrátane chemických analýz krvi a moča. Toto bola posledná informácia, ktorú získali.

Hladiny 4-AP v plazme

Priebeh zmien hladiny 4-AP v plazme, pre každý subjekt zvlášť, je na obr.1. U väčšiny subjektov sa objavili oscilácie hladín. Maximálne hladiny sa v cirkulácii vyskytli o čosi pred alebo po ukončení obdobia infúzie. Maximálne pozorované hladiny signifikantne korelovali s dávkou vyjadrenou v mg/kg/h, ktorú pacienti dostali (obr.2). Všetky subjekty mali 2-3 hodiny po ukončení infúzie látky, keď sa odoberala posledná vzorka krvi, ešte signifikantné hladiny 4-AP v plazme. Z týchto údajov teda nebolo možné extrapolovať pravdepodobný časový priebeh eliminácie látky. U dvoch subjektov, ktorí -sa vrátili na druhé, otvorené podanie 4-AP, sa odoberali krvné vzorky derme počas 3 dni. Plazmatické hladiny zaznamenané v deň infúzi·a v nasledujúci deň sú na obr .3. *<« vzorkách odobratých dva dni po podaní látky bola koriceri 11 i<i a 4-AP pod iírovľioi. analytickej metódy (d;.i ’rig/nil ) . Rýclil'>s< poklesu pl aznia t i ’k e j hladiny látky u týchto dvoch pacientov ukazuje, že dva dni po infúzii by malo byť v obehu menej ako 1 % maximálnej dosiahnutej hladiny.

Vedlajšie negatívne účinky pozorovaným v ramene, do diskomfortu normálnych vediajším ktorého sa bola pri pocitov, účinkom látky bol látka infundovala. rôznych pacientoch bežných pri zavedení s katétrom zavedeným do

Najčastejšie pocit nepohodlia Intenzita tohoto rôzna. Siahala od intravenózneho katétra (pri porovnaní na odber krvných vzoriek), až u jedného z o prerušenie neopisovali druhostranného ramena používaným po bolesť a pálenie, točne silná na to, Traja zo subjektov né pocity v ramene Dvaja pacienti (RB v ramene a obaja spojenú ku koncu epizódami potenia a pacientov dostapodávania látky, žiadne nezvyčajvedíajšie účinky, pálenie a bolesť zvýšenú úzkosť obdobia s krátkymi, prchavými Obaja títo pacienti boli označení ako náladové osobnosti a jeden z tom výrazný generalizovaný pocit jediný ktorý nemohol ukončiť takisto stal tickú fázu placebového pokusu, opisovali pacienti ti kože aby (HT, ani na (AW, pod ktoré boli požiadal GCu, GCh) žiadne iné negatívne

AW) títo infúzneho zimnice.

opisovali prudké pacienti pociťovali s krátkymi, infúznu netrpezlivým a odmietol

Dvaja konci infúznej časti nich (RB) mal pred experimenúzkosti. Ďalší subjekt (AW), fázu experimentu, sa ukončiť elektrodiagnoszo subjektov (LJ, EB) pocit čistej hlavy. Dvaja

EB) opisovali oneskorené pocity pálenia v oblasúrovňou poranenia, a ktoré trvali 1-2 priebehu štúdie nepozoroval i.

nepozorovali ani pri rutinnom infúzii účinky látky sa v dúce ukazovatele sa ktoré pozorovali v noci po h. Žiadne iné zretefné vedlajšie Žiadne nežiafických záznamoch, znakov.

ani na elektroencefalogramonitorovaní vitálnych

Elektrofyziologické účinky

Sesí. i o subjektov nemalo pred ani po injikovani látky žiadne det<°govat.:»Tné aomatosenzorirké evokované potenciály ·ιΚ·· orlpnved na stimuláciu n . t. i. b i 1 ai s oost. Gsi.at.rii dvaja pacienti (AW, GCh) mali opakovane soma f.osen z οι ické evokované potenciály s malou amplitúdou. Forma ani amplitúda týchto odpovedí sa po infúzii 4-AP alebo placeba signifikantne nemenila. Nepozorovali sa žiadne konzistentné účinky na vedenie vzruchu v periférnych nervoch. Elektromyografické údaje sa zhodovali so zmenami, ktoré sa pozorovali pri sile svalovej kontrakcie. Kvôli obmedzenému množstvu zaznamenaných vzoriek neboli však dostatočne spoľahlivé na to, aby sa vylúčila variabilita záznamov.

Neurologické účinky

Žiaden zo subjektov neopisoval po injikovaní rozpúšťadla žiaden pozitívny liečebný účinok. Traja pacienti (RB, SC, HT) nepozorovali žiadne zlepšenie ich stavu ani po infúzii 4-AP. Títo pacienti boli postihnutí najťažšie. Dvaja z nich boli diagnostikovaní ako trieda A podľa Frankela, t.zn. nemali pod miestom lezie žiadnu motorickú ani senzorickú funkciu. Tretí pacient bol jeden z dvoch, ktorí boli diagnostikovaní ako trieda B podľa Frankela. Ostatných päť subjektov s radom nekompletných poranení uviedlo pozitívne motorické alebo senzorické účinky. Niektoré z nich sa detegovali naplánovaným neurologickým vyšetrením. Oneskorené účinky, ktoré opísali samotní pacienti, si vynútili podrobnejšie vyšetrenie časového priebehu účinkov.

Zmeny v neurologickom vyšetrení po 2 hodinách dve hodiny od začiatku infúzie vehikula a látky sa u pacientov pozorovali určité zmeny neurologického skóre. Rozdiel celkového počtu bodov pri predinf úzriom a postinfúznom vyšetrení je v tab.2. Hoci vyšetrovatelia pripísali prípadom, pri ktorých mali dojem, že zodpovedali stavu medzi bodovými kategóriami i polovicu bodového skóre, akýkoľvek polbodový rozdiel medzi predinfúznym a postinfúznym skóre sa v tejto analýze ignoroval. V tejto tabuľke sa takisto nezohľadnilo skóre za vnímanie vibrácie, ktoré je uvedené zvlášť v tab.3. N a j v ý t k t. n j š i e zmeny s k ói e bol. i po pod a n i 4-AP. N i el·· t é / týchto z m i e n budú opi rané individuálne nižšie. Skorí· vo v í e t K ý 11 pi ipatkx;h ι ôzn>.· typy vyšetrení vykázali podobné, alebo vyšší _f· skóre po podaní 4-AP, zatiaľ ô o skóre po padaní placeba malo tendenciu klesať alebo nemeniť sa (tab.2). Výnimka z tohoto trendu sa vyskytla pri vnímaní vibrácií, kde sa skóre u troch subjektov po infúzii 4-AP podstatne zmenšilo (tabuľka .3).

Celkové zmeny motorického a senzorického skóre odvodené z tab.2 sa medzi skupinou placeba a 4-AP porovnalo Wilcoxonovým párovým testom. Zmeny senzorického skóre boli po 4-AP signifikantne vyššie (p=0,03), zmeny motorického skóre neboli pri takomto nízkom počte prípadov signifikantné (p=0,08).

V porovnaní s relatívne malým rozptylom po podaní placeba sa vyskytla zreteľná tendencia zvýšiť amplitúdu hlbokých šlachových reflexov bezprostredne po infúzii 4-AP (tab.4). Zvýšenie skóre reflexov sa vyskytlo najmä na ramenách pravdepodobne preto, lebo skóre na dolných končatinách bolo na maximálnej hodnote 4 už pred podaním látky. Dvaja pacienti (E8, GCh), vyšetrovaní v dlhšom časovom intervale, mali malé zmenšenie skóre hlbokých šlachových reflexov 24 a 48 hodín po infúzii, čo sa zhoduje so znížením spasticity. Dvaja iní pacienti, vyšetrovaní 24 hodín po podaní látky (AW, LJ), takisto mali v tomto časovom intervale zmenšené reflexné odpovede napriek tomu, že účinky na motorické a senzorické funkcie boli stále prítomné.

Oneskorené zmeny pri neurologickom vyšetrení

Neurologické vyšetrenie 24 hodín po podaní látky sa v pôvodnom protokole nevyžadovalo a piati pacienti odišli z nemocnice ešte v deň podania. Traja zo subjektov, ktorí boli vyšetrení deň po podaní 4-AP (LJ, AW, GCh), uvádzali pretrvávajúce zlepšenie neurologických funkcií. U jedného z nich (LJ) sa prekvapujúco zlepšilo aj vnímanie bodnutia špendlíkom a vnímanie polohy kĺbu pod miestom lezie. Toto zlepšenie nebolo badateľné v 7. . hodine. Tieto nálezy spolu s údajmi iných pacientov o pretr vávaní alebo n oneskorených zmenách funkcie viedli k druhému vyhodnoteniu účinko·. 4-AP u dvoch subjektov, i‘ k1.:?rý''h sa vyšetrenie r obilo denne iaľ zmeny v pr evažnej miere nevymizli (v irf nižšie).

Oneskorené zmeny pozorované pacientmi

Na základe známych údajov o farmakokinetike 4-AP a na základe iných klinických skúsenosti so 4-AP bola pôvodná štúdia navrhnutá tak, aby dovolila vyšetriť účinkyktoré by sa revertovali deň po infúzii látky. Všetci piati pacienti s neúplnými poškodeniami však udávali určité oneskorené alebo predĺžené účinky, ktoré sa vyskytovali po dni, kecf dostali 4-AP. Tieto správy boli dostatočne komplexné na to, aby sa posúdili individuálne:

Subjekt LJ

Pacient pozoroval zvýšené citlivosť, bolesť v Javom ramene a mierny pocit nutkania na vracanie a pocit čistej hlavy počas infúzie a ihneď po nej. Na nasledujúci deň pociťoval mierne väčší pohyb jedného palca a ukazováka. Okrem toho cítil zlepšená citlivosť pod úrovňou poranenia, čo potvrdilo i neurologické vyšetrenie. Zvyčajná pálivá bolesť, ktorú pociťoval na sedacej časti, vymizla, hoci stále pociťoval pálenie v dolných končatinách. Toto pálenie bolo väčšie, ako pred štúdiou. Ďalšie lekárske vyšetrenie bolo skomplikované vyskytnutím sa infekcie močového traktu.

Subjekt EB

Subjekt nepozoroval žiadne účinky po prvej infúzii (placebo). Po druhej infúzii sa subjekt rozhodol odísť domov ihneď po ukončení pokusu. Cítila, že spazmy svalstva dolných končatín boli v deň pokusu natoľko veľké, že iba ťažko mohla posúdiť svoju motorickú výkonnosť. Deň po podaní látky zistila pozoruhodný návrat citlivosti pod úrovňou poranenia so zdanlivým návratom ku normálnej citlivosti na obidvoch stranách. Tri dni po infúzii sa vyskytlo i výrazné zmenšenie spasticity. Pacientka sa vrátila k pôvodnej liečbe Bacloferiom až na štvrtý d-ň po infúzii. Túto redukciu spasticity sprevádzala zvýšená iipiti-ir i. cká sila v ľavom ramene a v nohe. Prstami na ľavej s t rane, k r.ij· ými mohla ncmálne vykon-’t Π·* niekoľko zvyškov ýcíi pol·. > ι.··.·ν , mohla pacientka pohybov-i £ s-m tam 20-30 krát na ro/di-··) od z v y č.j j n <- j r ýchlej únavy. P< dcbné zlepšenia. bolo íin-íri·· vidieť. i pr i pohyb»·· ľavého é)>ín^L.:. Medzi možnými vedľej silili účinkami sa vyskytli pocit tepla pod kožou od krku po chrbát, ktoré trvali dva dni a epizóda zápchy. Táto pacientka sa vrátila na podrobnejšie vyšetrenie dlhotrvajúcich účinkov v druhom, otvorenom pokuse.

Subjekt GCh

Tento pacient vykazoval zreteľné zlepšenie citlivosti pod léziou v priebehu infúzie 4-AP. Hlásil, že nepozoroval žiadne negatívne vedľajšie účinky a že pociťuje, že jeho nohy sú normálnejšie. Zvyčajne cítil v nohách chlad a v chodidlách a nohách cítil trvalú bolesť. Počas najmenej dvoch dni po infúzii bolesť v nohách vymizla, hoci v chodidlách do určitej miery pretrvávala. Okrem toho v nohách cítil teplo zvnútra aj na dotyk. 0 tri dni po infúzii sa pocity vrátili na pôvodný stav. Zvýšenú motorickú silu charakterizoval tento pacient najmä ako zvýšenú vytrvalosť. Za normálnych okolností by pacient pri opakovaných pohyboch palcov na nohách mal ťažkosti, avšak v deň infúzie 4-AP mohol palcami pohybovať sem a tam mnohokrát bez zvyčajnej únavy. Táto zvýšená motorická kapacita sa spájala so zmenšením spasticity.

Pacient sa vrátil na druhý, otvorený pokus so 4-AP, v ktorom pozoroval v podstate rovnaké účinky so zvýšenou citlivosťou a zlepšením motorickej vytrvalosti v oblasti pod úrovňou poranenia, zmenšenie chronickej bolesti a zreteľné zmenšenie spasticity. Pred druhou infúziou boli svalové spazmy dolných končatín celkom zreteľné. Po infúzii, ale i viac ako 24 hodín neskôr, sa spasticita zmenšila tak zreteľne, že pacient mal nezvyklé problémy s pohybom na kolieskovom kresle, pretože mu nohy neslúžili ako opora tak, ako na to bol zvyknutý.

3p.bj.ek t. ..AH.

Tento pacient mal zvýšenú silu v dolných končatinách už po infúzii mg 4-AP. Pozoroval zreteľné zlepšení»* dýchania, okrem br áni covélio dýchania bol schopný využiť

zívteíníi bolesť začal ·<ι báť, potom sa r ozhnev;·.! a objavili sa u naho stí i.e'<jvé návaly potenia a zimnice.

[ríf úžia látky bola prerušená a subjekt sa vrátil do pohodlnejšieho stavu asi po 10 minútach. Pacient si uvedomoval zlepšenú citlivosť a silu v nohách, hoci toto bolo menej intenzívne ako v skorších fázach infúzie. V nasledujúce ráno po infúzii pozoroval zlepšenú silu a citlivosť v nohách, bol schopný rýchlejšie a ľahšie vstať zo svojho kolieskového kresla a mal veľmi pozitívny názor na celkové účinky látky. Kecf sa pacient vrátil o dva týždne na druhé podanie látky hlásil, že motorické a senzorické účinky, vrátane zlepšeného dýchania, trvali ešte asi dva dni a potom postupne vymizli.

Subjekt GCu

Tento subjekt mal najmenšie poškodenie. V deň infúzie nepozoroval žiadne zmeny svojho stavu. Pozoroval však, že deň po podaní infúzie boli jeho ramená a pravá noha silnejšie pravdepodobne o 25 % a že mohol lepšie vykonávať svoju prácu na farme. Takisto cítil výrazné zmenšenie zvyčajnej štípavej parestézie v rukách.

Druhé, odkryté podávanie

U dvoch pacientov, ktorí sa vrátili po 4 mesiacoch na dlhšietrvajúce vyšetrenie (GCh, EB), boli účinky a vedľajšie účinky podobné, ako boli účinky pri prvom, slepom podaní 4-AP. Pri tejto príležitosti sa časový priebeh reverzie účinkov mohol vyšetriť podrobnejšie. Najmarkatnejšou a najrozšírenejšou zmenou v neurologickom stave obidvoch pacientov bolo rozšírenie citlivosti na bodnutie špendlíkom pod úroveň poranenia. Zreteľné zvýšenie odpovede na stimuláciu špendlíkom pod úrovňou poranenia je znázornená graficky na obr.4. Zdá sa, že zlepšenie citlivosti v obidvoch prípadoch vrcholilo po 24 hodinách a ešte stále bolo pozorovateľné 48 hodín po infúzii. Po 77 hodinách účinok u pacienta, ktorý bol v tomto časovom intervale vyšetrovaný, už celkom vymizol. Pri vyšetrení ? hodiny po infúzii bol i určitý náznak pr ox imo-distálneho on^sH'rt?ni<j v >ίΙ·) j a j ovari í sa účinku, vrátane i n i c i á 1 n r.· j ih'pr í'-i»? odpovede v j d i ·- tí l n e j š í ch dem a Lomoch .

V y h t r c n i e motorických Ac.hi>f.>rio=»t í bolo s|« i k ovaľié /in>-*n-uni -ipa = ti c i i. y pred podaním 4-AP, akt· aj niekedy proti chodnými účinkami látky na motorickú reguláciu a motorickú silu. Zmenšenie spasticity svalov na nohách viedlo niekedy ku zmenšeniu motorickej sily, najmä pri pohyboch v bedráci. a v kolenách, kedy pacient bol často schopný využívať základnú rigiditu (tuhosť) svalov ako pomôcku pri pohybe. Údaje, ktoré sú k dispozícii, poukazujú na predĺžený časový priebeh účinku na motorické systémy podobne, ako sa pozorovalo pri vyhodnotení senzorických funkcií. Ukazuje sa však, že maximálny účinoi· na motorickú funkciu sa dosiahol pri prvom vyšetrení po hodinách (obr.5).

Diskusia

Štúdia ukázala, že stredné dávky 4-AP podané pacientc· s chronickým poranením miechy sú spojené s radom pozitívnym * účinkov, vyskytujúcich sa v signifikantnej proporcii (5 zo c v skupine s nekompletným poranením. V tejto skupine pacien tov sa pozorovali výraznejšie neurologické účinky ako v predchádzajúcich štúdiách.

Objektivitu neurologických účinkov podporuje niekoľkí faktorov. Po prvé, štúdia bola dvojitá a slepá i kecf niektoré subjekty a experimentátori mohli byť v prípade podávania aktívnej látky nepochybne odslepení výskytom vedľajších účinkov a zreteľným pozitívnym účinkom. Najrozšírenejší'.· a naj zreteľnejšie účinky sa pozorovali u pacientov bez vedľajších účinkov. U dvoch z pacientov s vedľajšími účinkami sa žiaden pozitívny účinok nepozoroval. Účinky, ktoré pacienti pozorovali, neboli vždy také, aké by na základe kontaktu s vyšetrovateľmi boli mohli očakávať. Niektoré z nich boli prekvapením i pre vyšetrovateľov, obzvlášť zmenšenie bolesti a spasticity. Napriek tomu o nich pacienti nezávisle referovali bez toho, že by medzi sebou komunikovali.

Štatistické vyhodnotenie týchto zmien ie problematické kvôli malému počtu prípadov, kvôli ich výberu i veľkého rozsahu intenzity poškodení. a kvôl i rutinnému spôsobu vyhodnocovania skórovým systémom. kto.- ý sa používa v neuml og ick ý-;h anal ý 7 ar h . Ti^tc· i «bmedz >’fi i by sa mali, zvážiť voči rever/ibi-

1. í t. účinku látky, jeho r upr odukovateľnos t.i u dvoch pacientov vyšetrovaný- h aj druhy raz a charakteru účinkov spoločne pozo17 rovaným odlišnými subjektami. Zdá sa, že úžitok súvisiaci s látkou súvisí s vážnosťou poranenia. Najsilnejšie účinky boli pritom u stredne vážnych kvadriplégií,(Frankelova trieda C). U dvoch pacientov s neurologicky úplnými léziami miechy sa nepozorovali žiadne pozitívne účinky. Malé zmeny v neurologickom skóre, ktoré sa u niektorých subjektov vyskytli po podaní placeba (tabuľka 2, 3), sú pravdepodobne dôsledkom troch dôležitých faktorov: 1) únavy spôsobenej opakovaným testovaním a protrahovaným znehybnením vyžadovaným pri pokuse,

2) obmedzením reprodukovateľnosti pri vyhodnocovaní skóre a 3) skutočnou variabilitou neurologických funkcií u subjektov vrátane existencie mozaikových receptívnych oblasti vo vyšetrovaných dermatómoch. Prvý z týchto faktorov je pravdepodobne najdôležitejší a zodpovedá asi za prevahu negatívnych zmien po podaní placeba. Popri vyššom počte pozitívnych zlepšení skóre po podaní 4-AP by sa mal zohľadniť aj menší počet výskytu negatívnych zmien.

Pozorovanie, že podanie 4-AP by mohlo mať negatívny účinok na vnímanie vibrácií (tab.3), je znepokojujúce. Hoci veľkosť súboru bola malá, možnosť, že toto zmenšenie vnímania vibrácií bolo skutočne následkom 4-AP podporovalo pozorovanie, že dva subjekty (EB, GCh) mali znížené skóre vnímania vibrácií aj pri druhom, otvorenom podaní látky. Zdá sa, že blokáda draslíkových kanálov môže selektívne ovplyvniť prenos signálov, ktoré majú vzťah k vysokofrekvenčnej, nízkoamplitúdovej stimulácii .

Neurologické účinky pri poranení miechy

Hoci niektoré neurologické zmeny spojené s podaním 4-AP sa v tejto skupine pacientov s poškodením miechy podobali zmenám, ktoré boli predtým pozoi ované u pacientov so sklerózou multiplex (Stefoski a spol., 1987; Oavis a spol., 19‘>D, Stefoski a 7001., 1991), vi'átaue --.eLek tívneho zvýšenia fiiOt-r r iikej sily a zmenšenia s-nzor i cl· ý> h d-? Fi c i Lov s t- el a t v n 'ýchlym nás tupom , zmeny pretrvávali pr f·!· v^pu ji'i< o dlho. U n i-k f 01 ý ch ·-. u b j - k t o v zlepšenie f 11 ri J- <: i - 1 r v a 1 o dl h - i e a F '· 48 Ι10Ί i Takéto zriiéiiy sa vyskytli v t ôz ιι.ίιι i oz-saíiu u S /.o ŕ pac i-u t >>« s nekompletným po· ariením oitíliy. IJ>: inok hol do·, ta toéu*³ z· etľ ný pacientom samotným, takže štyria títo pacienti prejavili rozhodné želanie, aby dostávali liečivo pravidelne.

Niektorými z najzreteínejšich účinkov, ktoré boli pozorované v kompletných i nekompletných prípadoch, boli dlhotrvajúce zmenšenie spasticity a chronickej bolesti ako aj dysestézie, ktoré mali vzťah ku kožnej teplote v dolných končatinách. Tieto výsledky sú podporené viacerými faktormi: a) subjekty neboli oboznámené s tým, že by mohli očakávať takéto dlhotrvajúce účinky, ale celkom cielene sa im oznámilo, že akýkoľvek potenciálny liečebný účinok bude trvať najviac niekoľko hodín, b) pacienti nezávisle od seba oznamovali podobné kombinácie zmien, ktorá ani oni, ani vyšetrovatelia neočakávali (a v skutočnosti boli v protiklade s očakávaním, že by 4-AP mohol spasticitu a parestézie zhoršovať), c) tieto zmeny sa pozorovali iba po podaní látky, nie po podaní placeba, d) takéto zmeny vyústili do značného zníženia spotreby analgetík v jednom prípade a antispastickej liečby najmenej vo dvoch prípadoch, e) účinky boli reprodukované pri druhom podaní látky dvom subjektom o 4 mesiace neskôr.

Zdá sa, že dlhotrvajúce účinky možno vysvetliť dvoma spôsobmi: alebo bola eliminácia liečiva u týchto subjektov s poškodením miechy predĺžená v porovnaní s normálnymi dobrovoľníkmi a s pacientmi so sklerózou multipex (Uges a spol., 1982, Evenhuis a spol., 1981, Stefoski a spol., 1991), alebo látka vyvolávala sekundárne zmeny v nervovovm systéme, ktoré mali za následok dlhotrvajúce zmenšenie spasticity a vnímania abnormálnych bolestí. Prvá možnosť bola podporená predchádzajúcimi pozorovaniami zmenšenej clearance látok u pacientov s poranením miechy (Segal a spol., 1991). Bola overená testovaním plazmatickej hladiny 4-AP v priebehu 3-4 dní od doby injekcie pri dvoch subjektoch, u ktorých sa pozorovali predĺžené účinky látky. Hoci sa v plazme vyskytli deteyovateíné hladiny látky deň po infúzii, časový pi i^beh eliminácie nekoreloval s predĺženými rienr ol-jgi >: k ýc> i i rik etľ! i , k. t or é í.a pri v y’ -a t·- -.->n i 7 o. o v a 1 i a k 1.0! é h 1 ď i ] p u -:>i ŕ ' . T >.· t s indikuj*, ?· -i ľ.i'utočne spô ť ' ·Γ·υ j e v nei /-.n . _} s „ é ii; >? také zm?r!y, k ti.i é ľ- a πιο L n é udržujú p·.· dobu 1 -? ή i

Bolesť a spasticita

Mechanizmus účinku na chronickú bolesť a spasticitu možno posúdiť iba ťažko, hoci jeho význam je veľmi veľký vzhľadom na vysoký výskyt takýchto problémov a na torpídny charakter centrálnej bolesti v spojitosti s poranením miechy (Berie a spol., 1988; Tasker, 1990). Anatomické substráty a fyziologické mechanizmy chronickej bolesti pri poraneniach miechy nie sú dosiaľ dostatočne objasnené (Berie a spol., 1990; Kakulas a spol., 1990; Xu a spol., 1992). Jedným z prispievajúcich bunkových mechanizmov môže byť skutočnosť, že poranené • a demyelinizované nervové vlákna majú tendenciu stať sa spôn-

tánne aktívnymi (Ochoa, 1982; Smith a McOonald, 1982). Inhibí4 cia draslíkových kanálov 4-AP má tendenciu vytvárať alebo zvyšovať takúto spontánnu aktivitu a vyvolať záchvatovitú odpoveď (mnohopočetný akčný potenciál) na elektrickú stimuláciu v poškodených nervových vláknach (Waxman a spol., 1985; Targ a Kocsis, 1986; Kocsis a spol., 1986; Blight, 1989). Očakávalo sa preto, že 4-AP by mohol zvyšovať intenzitu a výskyt chronickej bolesti a dysestézii.

Podobne, keďže je známe že 4-AP v pomerne vysokých koncentráciách zvyšuje synaptickú transmisiu v mieche (Lemeignan, 1972; Jankowska a spol., 1977; Jankowska a spol. 1982), sa očakávalo, že spasticita by sa mohla zväčšiť spolu s celkovou excitabilitou nervového systému. V skutočnosti bolo však podanie látky spojené v niektorých prípadoch s úľavou chronickej bolesti a spasticity. Je teda možné, že nad všeobecným zvýšením excitability dominujú iné, špecifickejšie

R účinky blokády draslíkových kanálov. Podobne, zo zmien ampli- * túdy hlbokých šľachových reflexov sa zdalo, že generalizované zvýšenie synaptickej transmisie bolo výraznejšie v deň podania látky d vymizlo rýchlejšie ako špecifické zmeny senzor ickej a motorickej funkcie.

Tri subjekty, ktoré trpeli chronickými, bolestivými dyaes té z i íun i p;d úrovňou lézii (GCh, GCu, LI), opisovali po infúzii -J-A P značnú úľavu, najmä pr o·, i mal n e v k on č a t. i n á: h . Jeden subjehL (EB), I. Lor ý inal dy s?s téz i* vo foi m>; ti x-.»1 élľ -vrbeni-i na jednom ramene, neopi.τ·^-·.ή] po liečbe látkou žiadne zineny ton o to jeho stavu.

Súhrn

Vyššieuvedené výsledky pokazu jú na to, že 4-AP môže zvýšiť motorickú reguláciu a senzorické schopnosti a že môže zmenšiť chronickú bolesť a spasticitu u ľudí postihnutých poranením miechy. Posledné dva účinky predtým neboli známe. Hoci štúdia bola obmedzená iba na pacientov s poranením miechy, 4-AP môže mať pozitívny účinok aj pri liečbe iných stavov, ktoré ovplyvňujú nervový systém, najmä na zmenšenie bolesti a spasticity v takýchto stavoch.

Hoci 4-AP sa podával v tejto štúdii vnútrožilovo, predpokladá sa, že použiteľné by mohlo byť i perorálne podávanie, ktoré by mohlo odstrániť i vedľajšie účinky pozorované v tejto štúdii, teda bolesť v ramene okolo miesta infúzie.

Tabuľka 1

Charakteristika subjektov a podaná dávka 4-aminopyridínu

Subjekt	Poranenie	Dávka 4-AP
I	P	V	ÚP	FT	R	P	mg/20 min	mg celkom	mg/kg celkom
RB	m	42	T7/8	A	6,5	a	4	24	0,36
SC	ž	39	T7	A	10	b	5	30	0,63
HT^M	ž	29	C5	B	5,5	c	3	18	0,37
LJ	m	32	C5	B	8,5	c	5	25	0,34
EB^M	ž	18	C5	C	3,5	c	4	24	0,33
GCh’'	m	44	C5	C	5	d	5	33,5	0,53
AW	m	46	T6	D	1,5	e	5	25	0,26
GCu	m	65	C4	D	9,5	f	3	18	0,22

Vysvetlivky:

I = iniciály

P = pohlavie V = vek

Ú = úroveň poranenia FK = Frankelova trieda R = roky od poranenia

P - príčina	poranenia:	a)	pád
		b)	n e z n á m a ; t r a n s v e r á 1 n a m y e .1. i t i d a
			neznámeho pôvodu
		c)	p otápan i ?
		d)	s tavebii i : i.vo
		4)	opei á c i
		n	špor t.
’ >r i prvom pol il·.·:· do·.-1.·	7 1	pl a'-ebo, Ó-AP pri r r h on·

Tabuľka 2

Zmeny neurologického skóre 2 hodiny po infúzii vehikula (placeba) alebo 4raminopyridínu.Uvedený je súhrn (zo všetkých testov) negatívnych (-ve) a pozitívnych ( + ve) zmien skóre u každého pacienta. Celkové možné skóre u každého pacienta bolo 130 (motorické) a 224 (senzorické)

Subjekt	Placebo	4-AP
		zmeny	v skóre			zmeny	v skóre¹*
	motorické	senzorické	motorické	senzorické
	-ve	+ ve	-ve	+ ve	-ve	+ ve	-ve	+ ve
RB	0	0	0	0	0	0	0	0
SC	0	0	0	0	0	0	0	0
HT	0	0	0	0	0	0	0	+ 3
LJ	0	+ 1	-9	+ 3	0	0	0	+ 2
EB	0	+ 1	0	0	0	+ 4	-5	+ 14
GCh	0	0	0	0	0	+ 16	0	+ 27
AW	-2	0	-7	+ 2	0	+ 4	0	+ 20
GCu	-4	tl	-11	+ 6	0	+ 2	-2	0
Celkom	-6	+ 3	-27	+ 11	0	+ 26	-7	+ 66

“Polbodové hodnoty boli zanedbané, s výnimkou skóre pri vnímaní vibrácií (tab.3)

Tabuľka 3

Zmeny celkového skóre pri vnímaní vibrácií 2 hodiny po infúzii vehikula (placeba) alebo 4-aminopyridínu. Celkové možné skóre u každého pacienta bolo 32.

Subjekt	Placebo	4-AP
	-ve	+ ve	-ve	+ ve
RB	0	0	0	0
SC	0	0	0	0
HT	0	0	-7	+ 1
LJ	0	+ 2	0	0
EB	«	»	-4	0
GCh	0	0	-2	0
AW	-4	0	0	0
GCu	-1	+ 3	0	0
Celkom	-5	+ 5	-12	+ 1
* Údaje	nezaznamenané
Tabuľka 4
Zmeny skóre pri	reflexox hlbokých	šliach	2 hodiny po infúzii
vehikula	(placeba) alebo 4-aminopyridinu .	Celkové možné skóre

u každého pacienta bolo 32

Subjekt Placebo 4-AP

	ruky	nohy	ruky	nohy
RB	0	+ 1	+ 4	+ 2
SC	0	0	+ 4	+ 1
HT	*	0	+ 1	-2
LJ	+ 2	0	*	*
EB		*	*	*
GCh	0	0	+ 4	0
AW	0	n	*	i 3
GCu	0	-i	0	-7
Celkom	h 2	n ι_βι	» 1 3	t 2

Údaje 11 >-/ a * n 3 m ·ί i ·ι n >

Claims

1. Použiti-é 4-aminopyridinu na liečenie stavov, ktoré postihujú nervový systém.

2. Použitie podľa nároku 1 na liečenie neurologických stavov, kde neurologickým stavom je poranenie miechy.

3. Použitie 4-aminopyridinu na zníženie bolesti.

4. Použitie podľa nároku 3 na zníženie bolesti osôb s poranenou miechou.

5. Použitie 4-aminopyridínu na zníženie spasticity.

6. Použitie podľa nároku 5 na zníženie spasticity u osôb s poranenou miechou.

7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že uvedený 4-aminopyridín sa podáva v dávke od 15 do 30 mg.

8. Použitie podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že uvedený 4-aminopyridín sa podáva intravenózne.

9. Obchodné balenie, obsahujúce ako účinnú zložku 4-aminopyridín, spolu s návodom na jeho použitie na liečenie pacientov s poranenou miechou.

10. Obchodné balenie, obsahujúce ako účinnú zložku 4-am inopyr i di n , spolu s návodom n-i jeho použitie na liečen i e spasticity.

1.1. Obchodné bsleni·¹·, ohajhu jú'.e ak·:· új n n ú ζ1··.:ί·.ιι

4 - a Πι i Π ',[ j y r i d í

11 , S p· > J 11 S ľl .^J. 7 (>·.Ι, >lli 11-í j .'1’1 ρ'ΊΙ i Ž ί L ί » 11 ..i 1 i n i. e ϊ) .! i. e s 1. i .

12. Obchodné balenie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11, vyznačujúce sa tým, že uvedený 4-aminopyridín je prítomný v množstve od asi 15 do asi 30 mg.