JP3474569B2 - 神経学的症状の治療における４−アミノピリジンの使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は神経学的疾患の治療における４−アミノピリ
ジン（４−AP）の使用に関する。特に本発明は、運動制
御及び知覚能力を増大し、慢性疼痛及び痙性を低減する
ための脊髄損傷個体における４−アミノピリジンの使用
に関する。

発明の背景 脊髄への外傷性損傷に起因する神経学的欠損は、普通
は直接損傷部位の上及び下の脳脊髄幹の領域の間の相互
作用を媒介する白質経路の軸索の離断の結果であると伝
統的にみなされている。脊髄損傷の臨床病理学的研究
は、白質の広範な損傷が存在することを確証するが、し
かし大半の重症損傷は通常は中心灰白質内で生じる（Ka
kulas and Bedbrook,1969;Jellinger,1976;Kakulas,198
4）。脊髄の完全離断は相対的にまれであるが、しかし
死後検査が実行される少数の症例においてさえ、軸索存
続の程度は通常は確定されない。しかしながら、あらゆ
る存続経路の伝導不全が知覚及び運動機能の喪失に関与
し得るため、病変の完全性は重要な論点である。動物に
おける実験的研究（例えばEidelberg et al.,1977;Eide
lberg et al.,1981a;Eidelberg et at.,1981b;Blight,1
983a;Blight and DeCrescito,1986;Bresnahan et al.,1
987;Noble and Wrathall,1989;Blight,1991）、及び非
常に少数の臨床観察（Noordenbos and Wall,1976）は、
複合的神経学的機能が低比率の存続軸索経路により媒介
され得ることを示した。

単離脊髄からの電気生理学的記録は、鈍性挫傷損傷後
の存続脊髄軸索における活動電位伝導の慢性不全を示し
た（Blight,1983b）。この伝導遮断のいくつかは薬剤４
−アミノピリジン（４−AP）を用いて単一神経繊維のレ
ベルで克服し得る（Blight,1989）。実験的又は自然発
生脊髄損傷を有する動物におけるこの化合物の静脈内注
入は、電気生理学的（Blight and Gruner,1987）及び行
動的（Blight et al.,1991）機能の有意の改良を生じ
る。脊髄損傷患者における初期の研究は、Keith Hayes
博士によって計画され、大抵電気生理学的レベルでの適
度の治療利益に対する可能性を示し、重篤な副作用は認
められなかった（Hayes et al.,1991及び公告のために
提出）。

発明の要約 本発明にしたがって、慢性脊髄損傷患者における４−
APの潜在的機能的利点を調べるために臨床試験を計画し
た。患者の期待について考え得る効果を考慮し、観察の
偏りを最小限にするために、プラシーボ対照二重盲検交
差法を用いた。伝導不全を治療するための本アプローチ
は脊髄に対する損傷の重症度及び分布の差に伴ってその
有効性が変わるという予測に基づいて、広範な損傷の型
を調べた。

試験結果は、４−アミノピリジンが脊髄損傷個体にお
ける運動制御及び知覚能力の増大に有用であることを立
証した。意外にも、４−アミノピリジンがある種の個体
においては慢性疼痛及び痙性を低減することも示され
た。後者の作用は、４−アミノピリジンの公知の特性に
基づいては予測されなかった。

したがって、本発明は神経系に影響を及ぼす症状の治
療における４−アミノピリジンの使用を提供する。

本発明はさらに、特に脊髄損傷個体における疼痛を低
減するための４−アミノピリジンの使用を提供する。

本発明はさらに、特に脊髄損傷個体における痙性を低
減するための４−アミノピリジンの使用を抵抗する。

本発明はさらに、活性成分４−アミノピリジンを、特
に疼痛又は痙性を低減するために脊髄損傷個体を治療す
るためのその使用のための使用説明書とともに含入する
市販パッケージを提供する。

図面の説明 図１は、全投与量の昇冪の順における全被験者の４−
APの血漿レベルの変化の時間経過を説明するグラフを示
す。殆どの被験者が、おそらく腸−全身性再循環を示す
ものと思われる測定薬剤レベルのある程度の振幅を示し
た。４−AP注入時間は黒棒で示す。

図２は、投与した４−アミノピリジンの全投与量（mg
/kg）と測定された最大血漿レベルとの相関を示す点図
表である。観察された関係（最小平方回帰）は、約２時
間に亘って注入された各mg/kgに関しては、達成された
最大血漿レベルは約0.27mg/lであった。

図３は、４−APの二次非盲検投与後の２名の被験者
（EB,GCh）で記録された４−APの血漿レベルのグラフで
ある。血漿レベルは両患者において48時間までは検出限
界（c.3ng/ml）以下であった。

図４は、二次試験のために戻った２名の被験者（GCh
及びEB）における針刺し知覚に関する神経学的スコアの
一連の変化を説明するためのヒストグラムを示す。C5及
びS1の間の試験皮膚知覚帯に関して、左及び右側の平均
スコアを示す。両被験者の知覚スコアの最大改良は、薬
剤注入後24時間目に得られた。72時間目に試験した患者
は、完全に注入前状態に戻っていた。

図５は、４−APの二次注入のために戻った被験者の一
人（EB）の身体の両側の試験筋肉における運動スコアに
の一連の変化を説明するためのヒストグラムを示す。知
覚検査（図４）において、スコアの増加は注入後24時間
持続したので、最大改良は、この症例においては既に２
時間目に存在していたと思われる。

好ましい態様の詳細な説明 ４−アミノピリジン（４−AP）の調製 本薬剤は、Regis Chemical Company（Morton Grove,I
llinois）から精製粉末形態で入手して、St.Joseph's H
ospitalの薬局で0.9％食塩水ビヒクル（Uges and Huizi
nga,1981）を用いて注射液として調製した。薬局は、発
熱性を試験し、異なる患者に薬剤及びビヒクルを投与す
る順序を無作為化し、そして試験経過中の用量の増大規
模を提示することにも責任を負っていた。最初の２名の
患者のための４−APは3mg/lの濃度で調製し、次の被験
者に関しては濃度を４及び5mg/lに増大した（表１参
照）。薬剤はさらに供給前にデキストロース食塩水中で
50倍に希釈し、蠕動式注入ポンプで制御して150ml/時の
速度で連続静脈内注射液の形態で投与した。したがっ
て、薬剤の供給速度は最初の２名の患者の9mg/時から最
後の４名の15mg/時に増大した。意図された全用量は18
〜30mgの範囲であった。ビヒクル対照は薬剤溶液と見分
けがつかぬようにして、同一方法で供給した。

被験者 試験に登録された８名の患者は、四肢麻痺、四肢不全
麻痺、対麻痺及び不全対麻痺の症例を含む一連の脊髄損
傷を提示するために選択された。患者の選択における主
な排除判定規準を以下に示す：精神性不全の証拠；感染
性疾患；頭部損傷又は脳損傷の既往症；癲癇発作又は発
作域値低下の病歴；心臓血管、代謝、腎臓又は呼吸異
常；ピリジン含有化合物に対する公知のアレルギー；及
び妊娠。男性５名、女性３名で、年齢18〜65歳の範囲の
患者が含まれた。全員が損傷時から1.5〜10年を経た慢
性症例であった。７名が外傷性損傷で、１名は起点不明
の横断脊髄炎であった。患者の病歴及び関連薬剤用量を
表１に示す。

２名の被験者（HT,GCh）以外はすべて、疼痛及び／又
は痙性のために投薬中であった。これらの患者は、実験
的治療及び評価の期間中はあらゆる定期的投薬を中止し
て、試験開始前に好適な除去期間を持つ必要があった。
試験はInstitutional Committee on the Use of Human
Subjects and the Health Protection Board of Canada
により承認された。被験者は全員が実験的試験の潜在的
危険性について知らされ、各々インフォームドコンセン
トを提出した。

プロトコール 実験計画は、２週間の間隔を置いて異なる時機に各患
者に薬剤及びビヒクル対照を投与する二重盲検プラシー
ボ対照交差試験であった。供給順序は無作為化された。
無作為化暗号は薬局職員が別々に保有し、表作成及びデ
ータの分析後までは研究者には明らかにされなかった。

各試験のスケジュールは同一であった。患者は前日に
病院に入院し、早期、神経学的試験及び電気診断評価に
よる査定を受けた。次いで保圧静脈カテーテルによる薬
剤又はプラシーボの投与を開始し、４−AP溶液の1mlア
リコートの供給に基づいて20分系列で配列して約２時間
継続した。この間、脳波検査により高頻度に患者をモニ
タリングした。血液及び尿の標本は別の静脈内カテーテ
ル及び尿カテーテルからそれぞれ採取した。血液は薬剤
供給開始から５時間までに時々採取し、尿は注入前及び
注入開始後１及び２時間目に採取した。同一検査人が薬
剤供給期間終了時に完全神経学的検査により患者を再評
価した。次いで電気診断試験で彼らを再検査した。有意
の試験疲労を生じることなくあらゆる初期変化を確認す
る試みで、薬剤供給中にさらに限定された神経学的試験
を時々実施した。電気診断試験は、薬剤供給停止後２時
間目に反復した。治療の明白な効果を示す患者は一夜病
院に残留し、翌日検査された。その後の患者との接触
は、彼らの治療に関連した長期変化に関しては電話イン
タビューによるかあるいはその通信の結果としてであっ
た。

薬剤のより長期の効果を報告した２名の患者は、３〜
４日間毎日行われる神経学的検査を含む二次非盲検試験
のために４か月後に病院に戻った。４−APの測定のため
に、血漿標本もこれら２名の患者から毎日採取した。

電気診断試験 ４−AP又はプラシーボの注入直前及び直後、並びに注
入終了後約２時間目に、一組の標準電気診断試験を用い
て患者を評価した：腓骨、後脛骨及び腓腹神経における
伝導、静止及び最大随意収縮中の前脛骨及び腓腹筋の筋
電図、並びに体性知覚喚起電位。注入中に時々、脳波計
でまた患者をモニタリングして、発作活動の可能性の証
拠を捜した。

神経学的評価 American Spinal Injury Association（ASIA）Standa
rds for Neurological Classification of Spinal Inju
ry Patients（1990年改訂）の修正方式を用いて患者を
評価した。修正は主として、運動範囲を拘束する静脈内
カテーテル、電極及び尿道カテーテルを装着してペッド
に横になっている患者で実行し得るように検査を簡素化
するために必要であった。薬剤供給日後に実施される検
査は、外来患者ベースでなされ、被験者は部分的着衣
で、皮膚知覚帯の評価は時々不完全であった。検査の各
部分は後日の再検討のためにビデオテープに収録され、
身体の両側で繰り返し行なった。

運動能力の等級分けは、可能ならどこでも、ASIA ０
〜５点スケールで実施した： ０−なし（全麻痺） １−痕跡程度（関節周囲の動きが殆ど又はまったく認
められない触知可能又は可視的収縮） ２−不十分（重力をなくす（該当する場合）と、正常
範囲の運動の多く又はすべてを通じて活発な動き） ３−かなり十分な（重力に対する十分範囲の運動を通
じて活発な動き） ４−良好（抵抗に対して活発な動き） ５−正常。

検査した筋肉を以下に挙げる：三角筋、二頭筋、三頭
筋、手根伸筋、手根屈筋、指の屈筋及び伸筋（連合）、
臀部屈筋（腸腰筋）、臀部伸筋、四頭筋、ハムストリン
グ筋、足首背側屈筋（前脛骨筋）及び足底屈筋（腓腹
筋、ヒラメ筋）、並びに足指伸筋（長母指伸筋）。全運
動試験に関する総可能スコアは130であった。

知覚能力は類似の０〜４点スコアで等級分けした： ０−なし（刺激を検出する能力なし） １−痕跡程度（刺激を検出する不統一で変わりやすい
能力。質の分解能は殆ど又はまったくなし） ２−軽度（刺激を検出できるが、しかし非常に弱いか
あるいは等価の影響を受けない領域と比較して質を変え
る） ３−中等度（実際に十分な質で刺激を検出できるが、
しかし強度は弱い） ４−知覚の質及び強度とも正常。

試験した知覚の種類は、軽い接触、針刺し、振動、関節
位置及び温度であった。接触及び針刺しに関して調べた
皮膚知覚帯を以下に挙げる:C5,6,7,8,T1,T7〜9,L1,2,3,
4,5及びS1。各種類に関する総可能スコアは96であっ
た。振動知覚は、通常、肩、肘、膝及び踝で両側を試験
した。温度知覚は、被験者の目を閉じさせて、遠隔から
冷風を送るか又は手及び足の背側に非常に近づいて温風
を吹き込んで試験した。関節位置知覚は、被験者の目を
閉じさせて、母指及び足の親指の屈伸運動を強いて調べ
た。全知覚検査に関する総可能スコアは256点であっ
た。

分節性反射（二頭筋、三頭筋、膝及び踝反射）を反射
ハンマーを用いて慣用的方法で評価し、０〜４点スケー
ルで採点した： ０−検出可能な反応は認められず １−弱い反応 ２−正常の振幅の活発な反応 ３−異常に大きな振幅反応 ４−多少のクローヌスを伴う大きな振幅反応 全試験筋肉の反射亢進及びクローヌス患者における総可
能スコアは32であった。

血漿及び尿中の４−APの測定 血液標本は、薬剤が供給されるのと反対の腕に入れた
保圧静脈カテーテルから採取した。10又は11のこのよう
な標本を薬剤供給開始後５時間までに時々採取した（図
１参照）。尿標本は、薬剤注入開始後１及び２時間目に
患者の尿カテーテルバッグから回収した。

血漿及び尿標本は、カラム液体クロマトグラフィーで
４−APレベルが分析されるまで、他所に詳述した技法
（Kostka et al,1992）に従って−80℃で保存した。手
短に言えば、血漿及び尿標本を液体一液体抽出前にScho
tten−Baumann反応によりベンゾイル化した４−APをＮ
−ベンゾイル−４−AP（Bz4−AP）に変換した。プロピ
オニルプロカインアミド（PPA）は、内部基準として選
択された。これらの抽出物を、12％アセトニトリル及び
過塩素酸でpH3に調整した2g/Lテトラメチルアンモニウ
ムベルクロレートを含有する可動相を用いて15cm×4.6m
m超球オクチルカラム上でクロマトグラフィーに付し
た。Bz4−APの抽出回収率は80〜85％であった。

結 果 試験は、２〜３の例外を除いて、確率されたプロトコ
ールに従って実施した。一患者（AW）には、計画された
30mgの総用量よりむしろ25mg ４−APのみを投与した。
注入側の腕の不快感、並びに有意程度の動揺及び不安の
併発を患者が訴えたために、この場合は注入を一時中止
した。この症例ではそれ以上の合併症はなく、注入中止
後１時間足らずで患者はより快適な状態に戻った。3mg
の６回投与で計18mgの４−APを摂取する予定であったあ
る患者（LJ）は、試験初日に間に合わず、用量が5mgに
上げられるまで試験を受けなかった。薬局はより少量の
注射用物質を調製したため、この被験者は5mgの５回投
与だけを受けることができた。ある患者（RB）は、かれ
の通常疼痛薬（パーコセット−オキシコドンPercocet−
oxycodone HCl,アセトアミノフェン）の一時中止を維持
できず、試験当日に再使用し始めた。

一次試験では３名の患者にはプラシーボを、５名には
４−APを投与した（表１）。薬局は、利用できるように
なる最終情報である血液及び尿標本の化学分析を含む全
データの評価が終わるまで研究者に注入の薬物又はプラ
シーボ状態に関する情報を公表しなかった。

４−APの血漿レベル 各被験者における４−APの血漿レベルの変化の時間経
過を図１に示す。殆どの被験者が測定薬剤レベルの変動
を示した。循環のピークレベルは注入期間終了の少し前
又は後に生じた。記録されたピーク血漿レベルは、患者
に投与した用量（mg/kg/時）と有意に相関した（図
２）。全被験者が、薬剤注入終了後２〜３時間目に４−
APの有意の血漿レベルを示し、この時点で最終血液標本
を採取したが、薬剤排出の有望な時間経過をこのデータ
から外挿することはできなかった。血液標本は、４−AP
の二次非盲検投与のために戻ってきた２名の被験者から
３日間毎日採取した。注入当日及び注入翌日に記録され
た血漿レベルを図３に示す。４−AP濃度は、投与２口後
に採取した標本で検出されたレベル（c.3ng/ml）より低
かった。これら２名の患者の血漿薬剤濃度の低下率は、
注入後２日目までの循環中のピークレベルの１％未満で
あることを示す。

負の副作用 最も高頻度に検出された薬剤副作用は、薬剤が注入さ
れる腕の不快であった。不快の強度は患者によって、た
だ静脈内カテーテルで普通に経験する程（採血のための
反対側の腕に認められるものと比較して）からある患者
での薬剤供給の一次中止を要するに十分に強いずきずき
した及び焼けるような疼痛まで変わる。３名の被験者
（HT,GCu,GCh）は腕の異常な知覚又はあらむる他の負の
副作用を報告した。２名の患者（RB,AW）は重症の腕の
焼けるような痛みとずきずきした痛みを報告したが、こ
れら２名は不安が増大し、注入期間の終了近くに、発刊
及び震えが短時間に交互に生じた。これら２名の患者は
ともに気まぐれな人格が特色で、一方の患者（RB）は試
験前に有意の汎化不安が目立った。他方の被験者（AW）
は薬剤試験の注入段階を完了し得なかった唯一の人であ
ったが、短気になり、プラシーボ試験の電気診断段階を
完了するのを拒否した。２名の被験者（LJ,EB）は、注
入期間終了近くに軽度の頭痛感を報告した。２名（AW,E
B）は、損傷のレベルより低い皮膚の領域の、注入後夜
間１〜２時間継続する焼けるような疼痛知覚の遅延を報
告した。薬剤のその他の明らかな副作用は、試験経過中
には検出されなかった。悪指標は脳波記録でも生命徴候
のルーチンのモニタリングでも検出されなかった。

電気生理学的作用 ６名の被験者は、薬剤注入前又は後に後腓骨神経刺激
に対して検出可能な体性知覚喚起電位を示さなかった。
残り２名の被験者（AW,GCh）は、小振幅の、しかし反復
性の体性知覚喚起電位を示した。これらは、４−AP又は
プラシーボ注入後に形態又は振幅で有意に変化しなかっ
た。末梢神経伝達に及ぼす一貫した作用は検出されなか
った。筋電図データは筋収縮の強度で観察された変化と
一致したが、しかし収集された標本数が余りにも限定さ
れていて記録の基礎的変動性が確信できなかった。

神経学的作用 どの被験者も、食塩水ビヒクル注射後にいかなる有益
な変化も報告しなかった。３名の被験者（RB,SC,HT）は
さらに、４−AP注入後の彼らの症状に何の改善も認めな
かった。これらは最も重症の損傷患者の３名で、２名は
フランクル等級Ａ−病変レベルを下回る運動又は知覚機
能なしと診断され、そして２名のうちの１名はフランク
ル等級Ｂと診断された。残りの５名は、“不完全”損傷
の範囲を有し、運動及び／又は知覚作用を示し、このう
ちのいくつかは注入当日に予定神経学的検査で検出され
た。後者の作用は、患者自身によって報告され、時間経
過のより詳細な検査を促した。

２時間目の神経学的検査における変化 神経学的スコアのいくつかの変化が、ビヒクル及び薬
剤注入開始の２時間後に患者に認められた。注入前及び
注入後検査における点差の総数を表２に示す。被験者が
スコア範疇の間に入ると検査者が感じた場合には、検査
者は半分の点スコアを割り当てたが、注入前及び注入後
スコア間の半点差はこの分析では無視した。この作表か
ら省いたものは振動知覚に関するスコアであるが、これ
は表３に別に示す。スコアにおける最も目立った変化
は、明らかに４−AP投与後のものであり、これらの変化
のいくつかを以下で個々に検査する。殆どすべての場合
に、種々の種類の評価は４−AP投与後に同様の又はより
高いスコアを示したが、一方はプラシーボ試験では同一
のままであるか又は減少する傾向にあった（表２）。こ
の傾向の例外は振動知覚に認められ、この場合３名の被
験者のスコアは４−AP注入後に実質的に減少した（表
３）。

表２から得られる運動及び知覚スコアの全体的変化
を、Wilcoxonマッチドベア検定を用いてプラシーボ及び
４−AP試験間で比較した。知覚スコアの変化は４−AP後
に有意に大きく（ｐ＝0.03）、運動スコアの変化はそう
ではなかった（ｐ＝0.08）。この少数の例が示されてい
る。

プラシーボ投与後の相対的少変動と比較して、４−AP
注入直後の深在腱反射の振幅の増大に対する顕著な傾向
が認められた（表４）。反射スコアの増大は主として腕
で生じたが、これはおそらく薬剤投与前に下肢スコアが
既に４の最大値にあったためであると思われる。長い間
隔をおいて検査いた２名の患者（EB,GCh）は、注入後24
及び48時間目に深在腱反射のわずかな低下を示したが、
これは彼らの痙性の低下と一致した。薬剤投与後24時間
目に検査した他の２名（AW,LJ）も、運動及び知覚機能
に及ぼす作用を保持したにもかかわらず、その時点で反
射反応の低下を示した。

神経学的検査における後期変化 薬剤投与後24時間目の神経学的検査は原プロトコール
における要件ではなかったが、５名の患者が投与当日に
病院を去った。４−AP投与の翌日に検査した３名の被験
者（LJ,AW,GCh）は、１名（LJ）における２時間目には
認められなかった病変の下の針刺し知覚及び関節位置知
覚の目立った改善を含む神経学的機能の持続的改善を示
した。これらの所見は、機能の持続性又は遅延性変化に
ついての他の患者からの報告とともに、２名の被験者に
おける４−APの作用の二次評価へと導いて、神経学的変
化が大々的に消滅するまで毎日再検査が行われた（以下
参照）。

被験者に報告された遅延性変化 初期試験は、４−APの発表済薬物動態及び本薬物を用
いた他の臨床経験の報告に基づいて、薬剤注入の翌日ま
でに逆転され得る作用を検査するよう意図された。しか
しながら、余り完全でない損傷を有する５名の患者は全
員が、４−APを投与された翌日中に何らかの遅延又は延
長作用を報告した。これらの報告は十分に複雑であった
ために、個別に考えた。

被験者 LJ この患者は、注入中及び直後に知覚増大、左腕の疼
痛、並びに多少の吐気及び軽度の頭痛を報告した。翌
日、彼は１本の母指及び人差し指が少しだけ大きく動く
ように感じた。彼はさらに、損傷レベルより下により多
くの知覚を認め、これは神経学的検査で確証された。彼
が臀部に感じた通常の焼けるような痛みは存在しなかっ
たが、しかし下肢がまだ多少焼けつくようで、試験前と
比較して増大していた。その後の医学的観察は、尿道感
染の発生によりさらに悪化した。

被験者 EB 本被験者は、一次注入（プラシーボ）の作用をまった
く報告しなかった。二次注入後、被験者は、試験完了直
後の帰宅を選択した。彼女は、彼女の下肢筋肉痙攣が試
験当日非常に重症であったので彼女の運動遂行能力を評
価するのは難しいと感じた。薬剤供給の翌日、“損傷レ
ベルの下の知覚が殆ど正常な両側の知覚に顕著に戻っ
た”ことが認められた。注入後３日間、痙性の顕著な低
下も認められた。彼女は、４日目にバクロフェンに関す
る彼女の普通の要件のために戻っただけであった。痙性
のこの低下は、左腕及び足の運動力を増大させることに
より達成した。普通は２〜３のかすかな動きしかできな
い左手の指が、通常は急速に疲労するのに対比して、20
〜30回前後に動いた。同様の改善は右踝の動きに認めら
れた。考えられる副作用としては、２日間の“首から背
中にかけての皮膚下の温感”及び便秘。この患者は、二
次非盲検試験の長期作用のより詳細な評価のために戻っ
た。

被験者 GCh この患者は、４−AP注入経過中に病変下の知覚の顕著
な改善を示した。彼は、負の副作用をまったく蒙ってい
ず、彼の足は“より正常”に感じられると報告した。彼
の足は通常彼には冷たく感じられ、踝下及び足には連続
性疼痛があった。薬剤注入後少なくとも２日間は足の疼
痛は認められなかったが、それは踝下にはある程度残存
し、足は“内部的に”そして触っても暖かく感じた。注
入後３日目までに、彼は通常状態に戻った。この患者に
おける運動力の増大は、それ自体主としてより大きな持
久力に現れた。通常、彼はつま先の反復運動を行うのが
困難であったが、しかし４−AP注入当日に、彼は通常の
疲労を感じないでそれらを何回も前後に動かすことがで
きた。この運動能力増大も、痙性の低減に関連してい
た。

彼は、４−APの二次非盲検試験のために戻って来て、
事実上同一の効果を経験し、損傷レベル下の知覚及び運
動持久力の増大、慢性疼痛の低減、並びに痙性の顕著な
低減を生じた。足の筋肉痙攣は、二次注入前には非常に
重症であった。注入後そしてその後24時間以上もの間、
痙性は、患者が車椅子を移動させるのに困難を感じるほ
ど非常に顕著に減少したが、これは彼の足が慣れた方法
で彼を支えるよう作用しなかったためであった。

被験者 AW この患者は、8mgという少量の４−APを注入後に下肢
の強度増大を示した。さらに彼は、呼吸の顕著な改善を
認め、横隔膜呼吸よりむしろ胸部拡張を用いることがで
きた。21mg注入後、彼の腕は非常に痛むようになり、彼
は不安になり、次いで怒って、発刊と震えの交互発作を
示し始めた。薬剤注入を停止すると、被験者は約10分で
より快適な状態に戻った。彼は足の知覚及び強度がより
大きくなったのに気づいたが、しかしこれは注入の早期
部分中より低いと思われた。注入後のモニタリングで彼
は足の強度及び知覚の改善を示し、より迅速且つ容易に
彼の車椅子から立つことができ、薬剤の全体的作用につ
いて非常に確信していた。彼は、２週間後に二次投与の
ために戻ってきた時に、呼吸改善を含む運動及び知覚効
果は約２日間残存し、その後次第に衰えたと報告した。

被験者 GCh この被験者は、最低重症度の損傷であった。彼は注入
当日に彼の状態のいかなる変化も認めなかったが、しか
しその後、薬剤注入の翌日に彼の腕及び右足がより強
く、“おそらく約25％”強くなり、彼は農場の仕事をよ
り効果的に処理できた、と報告した。彼はさらに、彼の
手の通常のひりひりする知覚異常の有意の低減を感じ
た。

二次非盲検投与 長期評価のために４か月後に戻ってきた２名の患者
（GCh,EB）は、４−APの初期盲検投与で認められたもの
と同様の効果及び副作用を示した。この場合、作用逆転
の時間経過をより厳密に検査できた。両患者の神経学的
状態における最も顕著な且つ一般的な変化は、損傷レベ
ル下の針刺し知覚の分布であった。損傷レベル下の針刺
し知覚に対する反応の顕著な増大を図４にグラフで示
す。知覚の改善は両症例において注入後24時間でピーク
に達すると考えられ、48時間で依然として検出可能であ
った。その72時間目に検査したある被験者において、作
用はその時点までに完全に逆転すると思われた。注入後
２時間目に検査した場合、最も遠位の皮膚知覚帯におけ
る反応の初期抑制を含む作用開始の近位遠位遅延の何ら
かの指標が認められた。

運動能力の検査は、４−AP投与前の痙性の変動によ
り、そして時折の運動制御及び運動力に及ぼす薬剤の相
反する作用により、複雑にされた。足筋肉の痙性低減
は、特に腰及び膝の動きにおける運動力を何倍も低下さ
せるが、この場合は患者はしばしば動きを助けるために
筋肉のバックグラウンド剛性を用いることができる。利
用可能なデータは、知覚評価で認められたのと同様の運
動系に及ぼす作用の長期時間経過を指し示す。しかしな
がら、運動機能に及ぼすピーク作用が２時間目の一次検
査により達成されるという何らかの指標が認められた。

考 察 本試験は、慢性脊髄損傷患者に投与する中等度用量の
４−APが、“不完全”損傷患者の有意比率（５又は６）
での一連の有益な作用を伴うことを示した。従来の試験
より顕著な神経学的作用が、この群の患者に認められ
た。

神経学的作用の妥当性は、いくつかの因子により支持
される。まず、試験は二重盲検であって、何名かの被験
者及び研究者は副作用の存在により活性薬剤試験で効果
的に非盲検化されたがしかし、副作用の出現と明らかな
利点との間に関係は認められなかった。最も広範且つ最
強の作用は副作用を伴わない患者で得られ、副作用を有
する２名の被験者においては利点は検出されなかった。
患者が報告した作用は、常にできると期待させられたも
のであった。それらのあるものは、特に疼痛及び痙性の
低減は研究者にとって意外であった。これらは互いに無
関係に患者が別々に報告したものであった。

これらの変化の統計的評価は、少数の症例により、広
範囲の損傷強度により、そして神経学的分析に用いられ
る普通のスコアリングにより困難になる。これらの限度
を、薬剤作用の可逆性、二度目に検査される２名の患者
におけるその反復性、及び被験者間で共有される作用の
特性に対して計量する必要がある。薬剤から得られる利
益は、損傷の重症度に関係があると思われ、最大の効果
は中等度に重症の四肢麻痺に認められる（フランクル等
級Ｃ）。神経学的に“完全”な脊髄病変を有する２名の
患者は、有益な作用をまったく示さなかった。数名の被
験者におけるプラシーボ投与に派生する神経学的スコア
の小変化（表2,3）は、３つの主要因子の結果であると
思われる;1）反復試験、及び試験それ自体に必要な長期
不動性により誘発される疲労;2）スコア評価の反復性に
おける限度;3）試験される皮膚知覚帯内の“不統一な”
感受性領域の存在を含む被験者の神経学的機能における
実際の変動。最初のこれらの因子は最も有力であると思
われ、おそらくプラシーボ投与後の負の変化の優勢を説
明する。４−AP投与後のより少数の負の変化は、スコア
のより多数の正の改善に加えて考慮されるべきである。

４−AP投与が振動知覚に及ぼす何らかの負の作用を有
する（表３）という観察は、興味がある。標本サイズは
小さいが、しかし振動知覚におけるこの低減が実際に４
−APの作用であるという可能性は、２名の被験者（EB,G
Ch）が薬剤の反復非盲検注射での振動スコアの何らかの
低減を示したという観察により支持された。カリウムチ
ャンネルの遮断は、高周波数低振幅刺激に関連した信号
の伝達に選択的に作用し得る可能性があると思われる。

脊髄損傷における神経学的作用 この群の脊髄損傷患者における４−APの投与に伴う神
経学的変化のいくつかは、運動強度の選択的増大及び相
対的に迅速な開始を伴う知覚欠損の回復を含めて、多発
性硬化疾患者で過去に観察されたものと同様である（St
efoski et al.,1987;Davis et al.,1990;Stefoski et a
l.,1991）が、しかし変化の継続期間は、48時間にも及
ぶ機能改善被験者数名を含めて、驚くほど長かった。こ
のような変化は、不完全脊髄損傷の６症例中５例に種々
の程度に生じた。利点は患者自身に十分に明らかで、４
名の患者は定期的に薬剤を摂取したいという強い希望を
表した。

完全及び不完全症例でともに観察された最も興味ある
作用のいくつかの例としては、痙性及び慢性疼痛におけ
る長期存続低減、並びに下肢の皮膚温度に関連した知覚
不全が挙げられる。これらの結果は、多数の因子により
支持される;a）被験者はこのような長期作用を期待させ
られなかったが、しかしすべての可能性のある利益が高
だか２〜３時間存続すると明確に告げられた;b）患者は
別々に、彼らも研究者も予期しなかった（そして実際
に、４−APは痙性及び感覚異常を悪化させるおそれがあ
るという予測を裏切った）同様の組み合わせの変化を報
告した;c）これらの変化は薬剤投与後にだけ報告され、
プラシーボ投与後には報告されなかった;d）このような
変化により、ある症例では鎮痛薬の、そして少なくとも
２症例において鎮痙薬の使用が大いに低減された;e）効
果は、２名の被験者における４か月後の薬剤の二次投与
で再現された。

作用の長期継続に関しては２つの説明が考えられる：
これらの脊髄損傷被験者においては薬剤の排出が正常有
志及び多発性硬化症患者で観察されたものよりも遅延さ
れた（Uges et al.,1982;Evenhuis et al.,1981;Stefos
ki et al.,1991）か、又は薬剤が痙性及び異常疼痛知覚
の長期低減を引き起こす神経系の二次変化を引き出し
た。第一の可能性は、脊髄損傷患者における薬剤の清掃
率低下という従来の観察（Segal et al.,1991）により
強化され、薬剤の長期作用を示す２名の被験者において
注入時から３〜４日間４−APの血漿レベルを調べること
により試験した。注入翌日に血漿中の薬剤の検出可能レ
ベルが認められたが、しかし排出の時間経過は明らかに
検査で観察され、患者に報告された神経学的作用の延長
と相関しなかった。これは、４−APが実際に、１〜２日
間自立する神経系の変化を起こすことを示す。

疼痛及び痙性 慢性疼痛及び痙性に及ぼす作用機序は評価が難しい
が、しかし重要であることは決定的で、これらの問題は
しばしば提示され、脊髄損傷の状況における中心疼痛の
取り扱いにくい性質が示されている（Beric et al.,198
8;Tasker,1990）。脊髄損傷における慢性疼痛の解剖学
的基質及び生理学的機序は十分にはわかっていない（Be
ric,1990;Kakulas et al.,1990;Xu et al.,1992）。関
与する細胞機序の一つは、損傷及び髄鞘脱落神経繊維が
自発的に活発になる傾向があるというものである（Ocho
a,1982;Smith and McDonald,1982）。４−APによるカリ
ウムチャンネルの遮断は、このような自発的活性を生成
又は増強する、そして損傷神経繊維の電気的刺激に対す
る“パースト”（多発性活動電位）反応を引き出す傾向
がある（Waxman et al.,1985;Targ and Kocsis,1986;Ko
csis et al.,1986;Blight,1989）。したがって、４−AP
は慢性疼痛及び感覚異常の強度及び頻度を増大し得ると
予測される。

同様に、相対的に高濃度の４−APは脊髄におけるシナ
プス伝達を増強することが知られているため（Lemeigna
n,1972;Jankowska et al.,1977;Jankowska et al.,198
2）、痙性は、神経系の全体的興奮性とともに増大され
る可能性がある。事実、本薬剤の適用は、いくつかの症
例では慢性疼痛及び痙性の軽減に関連しており、そこで
カリウムチャンネル遮断のその他のより特異的効果は、
興奮性の増大汎化を支配し得る。さらに、深層腱反射振
幅の変化から、シナプス伝達の増強汎化は、知覚及び運
動機能の特異的変化よりも薬剤投与当日により広く行わ
れ、より迅速に衰える。

病変レベル下の慢性疼痛性知覚不全に罹患した３名の
被験者（GCh,GCu,LJ）は、主に四肢の近位で、４−AP注
入後にかなりの軽減を報告した。一側の肩の持続性の痒
みの形態の知覚不全を経験したある被験者（EB）は、薬
剤投与後にこの症状に何の変化も認められないと報告し
た。

要 約 上記の結果は、４−アミノピリジンが脊髄損傷個体に
おける運動制御及び知覚能力を増大し、慢性疼痛及び痙
性を低減することを示す。後者２つの作用は、従来報告
されていない。試験は脊髄損傷個体に限られているけれ
ども、４−アミノピリジンは、神経系に影響を及ぼす他
の症状を治療するのに、特にこのような症状における疼
痛及び痙性を低減するのにも有用である。

４−アミノピリジンは本試験では静脈内投与したが、
しかし経口投与も有用であり、注入部位周囲の腕の疼痛
が認められた本試験での副作用を除去し得ると予測され
る。

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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライト，アンドリュー アール. アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27599―7060，チャペル ヒル，ディビ ジョン オブ ニューロサージェリー （シービー 7060），ユニバーシティ オブ ノースカロライナ内 (56)参考文献 特表 平３−505868（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−500563（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ ｌ．106，Ｎｏ．２，ｐ．319−325 （1985) Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳ Ｒ，Ｓｅｒ．Ｂｉｏｌ．，Ｎｏ．３, ｐ．368−373（1988) Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｃｏ．Ａｂｓ．, Ｖｏｌ．13，Ｎｏ．１，ｐ．62，21．16 （1989) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔ ｒａｕｍａ，Ｖｏｌ．９，Ｓｕｐｐｌｅ ｍｅｎｔ １，Ｓ211−Ｓ217（Ｍａｒｃ ｈ 1992) Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕ ｌｌｅｔｉｎ，Ｖｏｌ．22，Ｎｏ．１, ｐ．47−51（1991) Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉ ｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅ ｕｒｏｓｅｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎ ｏ．２，ｐ．208−212（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/4409 C07D 213/00 - 213/74

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分として４−アミノピリジンを含
   む、脊髄損傷をもつ患者における痛み又は痙れんの治療
   用医薬組成物。
2. 【請求項２】前記４−アミノピリジンが15〜30mgの投与
   量で使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】前記４−アミノピリジンが、静脈内、経口
   又はくも膜下投与される、請求項１又は２に記載の医薬
   組成物。