SK95997A3 - Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and - Google Patents

Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and Download PDF

Info

Publication number
SK95997A3
SK95997A3 SK959-97A SK95997A SK95997A3 SK 95997 A3 SK95997 A3 SK 95997A3 SK 95997 A SK95997 A SK 95997A SK 95997 A3 SK95997 A3 SK 95997A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
alkyl
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
SK959-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Baudoin
Christopher Burns
Alain Commercon
Alain Lebrun
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK95997A3 publication Critical patent/SK95997A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynálezu sa týka nových inhibítorov farnezyl-transferázy, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto inhibítory obsahujú ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
Inhibícia farnezyl-transferázy a teda aj farnezylácia proteínu Ras blokuje schopnosť mutovaného proteínu Ras prevádzať normálne bunky na bunky rakovinové.
C-Terminálna sekvencia génu Ras obsahuje motív CAAX alebo Cys-Aaa^-Aaa^-Xaa, v ktorom Aaa znamená alifatickú aminokyselinu a Xaa znamená ľubovoľnú aminokyselinu.
Je známe, že tetrapeptidy so sekvenciou CAAX môžu inhibovať farnezyláciu proteínu Ras. Tak napríklad v patentovej prihláške PCT WO 91/16340 a v patentovej prihláške EP 0 461 869 boli opísané peptidové inhibítory farnezyl-transferázy Cys-Aaai-Aaa2-Xaa, ktorých špecifickými zástupcami sú peptidy Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu pri koncentráciách blízkych 10“e alebo 10vM.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že peptidy všeobecného vzorca I (I)
COOR a prípadne ich solí vykazujú inhibičnú aktivitu (ICso) pri koncentráciách asi 10“® alebo 10“®M.
V uvedenom všeobecnom vzorci I
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú skupinu alebo alkoxykarbonyiovú skupinu a
A1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú v polohe alfa skupiny >C(X:L) (Yx) amino-skupinou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, pričom priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkanoylový zvyšok týchto skupín obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,
Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R1' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkapto-skupinou, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že ak Ra znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, potom Ra môže tvorit s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
R21 znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenyltio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltioskupinu alebo alkanoylovú skupinu.
Vo všeobecnom vzorci I najmä
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyzínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej až 20 atómov uhlíka a
A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu prípadne substituovanú amino-skupinou,
X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
R1' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, metoxy-skupinou, merkapto-skupinou, metyltio-skupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,
R2' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú alkoxy-skupinou alebo fenylovú skupinu.
Vo všeobecnom vzorci I obzvlášť
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-Ax-, v ktorej
Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu prípadne substituovanú amino-skupinou, Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0, R1' znamená atóm vodíka,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, metoxy-skupinou, merkapto-skupinou alebo metyltioskupinou,
R2’ znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.
Mimoriadne zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rx znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu >C=0,
R1' znamená atóm vodíka,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená n-butylovú skupinu alebo 2-metyltioetylovú skupinu a
R2' znamená atóm vodíka a R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Vynález sa týka tiež stereoizomérnych foriem produktov všeobecného vzorca I. Aminokyselinové zvyšky reprezentované skupinami RxC(Xx)(Yx)(NRX') a R2'CH(NR2’JCO-OH majú výhodne konfiguráciu prírodných aminokyselín.
Vynález sa tiež týka minerálnych alebo organických solí zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu pripraviť použitím známych metód odvodených najmä od metód používaných v chémii peptidov na zostavovanie reťazcov.
sa zlúčeniny všeobecného tvoria s atómom uhlíka,
X znamená atóm kyslíka, získajú
Všeobecne a Y1 spoločne skupinu >C=O a
-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaf tyl-l-karboxylove j, nakondezuje aminokyselina všeobecného vzorca II vzorca I, v ktorom X1 ku ktorému sú viazané, z kyseliny 5na ktorú sa
COOR' (II) v ktorom R2 a R2' majú vyššie uvedený význam a R' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou, výhodne terc.butylovou skupinou, v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je napríklad hydroxybenzotriazol a dicyklohexylkarbodiimid, a zásada, akou je napríklad trietylamín, a v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
COOR' (III) v ktorom X znamená atóm kyslíka a R2, R2' a R* majú vyššie uvedený význam, ktorá sa redukuje, výhodne chloridom cínatým, na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV)
COOR' v ktorom X znamená atóm kyslíka a R2, R2' a R' majú vyššie uvedený význam, na ktorú sa nakondenzuje zlúčenina všeobecného
vzorca V Ŕ’x.OH x’Ä’ (V)
v ktorom Rx má vyššie uvedený význam a Xx a Yx tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O, pričom amino- a merkapto-funkcie nesené všeobecným substituentom Rx sú prípadne chránené príslušnými ochrannými skupinami, akými sú napríklad tritylová skupina pre merkapto-funkciu alebo terc.butoxykarbonylová skupina pre amino-funkciu, a pracuje sa výhodne v prítomnosti alkylhalogénformiátu (izobutylchloroformiátu) a organickej zásady (N-metylmorfolín) a v inertnom organickom rozpúšťadle (tetrahydrofurán) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
COOR' (VI) v ktorom X, Xx, Yx, Rx, R2, R2’ a R' majú vyššie uvedené významy, ich ochranné skupiny sú nahradené atómami vodíka, pomocou kyseliny trifluóroctovéj v prítomnosti etánditiolu, ak sú ochrannými skupinami tritylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina alebo terc.butylová skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X1 a Y1 tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0.
Všeobecne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Xx a Yx každý znamená atóm vodíka, získajú pôsobením aldehydu všeobecného vzorca VII
Rx - CHO (VII) v ktorom Rx má vyššie uvedený význam, pričom amino-funkcia a merkapto-funkcia nesené všeobecným substituentom Rx sú prípadne chránené príslušnými ochrannými skupinami, akými sú napríklad tritylová skupina pre amino-funkciu, na zlúčeninu všeobecného vzorca V v prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný alebo vodík v prítomnosti katalyzátora. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol, prípadne v kombinácii s iným organickým rozpúšťadlom, akým je napríklad éter, ako napríklad tetrahydrofurán. Obzvlášť výhodné je pracovať v bezvodom prostredí.
Po uskutočnení kondenzácie aldehydu s amínom sa ochranné skupiny nahradia atómami vodíka s použitím obvyklých metód. Ochranné skupiny Boe, trityl alebo terc-butyl sa môžu takto nahradiť atómami vodíka pomocou kyseliny trifluóroctovej v prítomnosti etánditiolu.
Všeobecne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm síry, získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom X znamená atóm kyslíka, tionáciou a potom uskutočnením redukcie, kondenzácie alebo aminácie v závislosti na danom prípade a nakoniec deprotekcie (odstránenie ochrán ných skupín), ktorá bola opísaná vyššie v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm kyslíka.
V prípade, že vo všeobecnom vzorci I tvorí všeobecný substituent R2 s karboxylovou funkciou v polohe alfa laktón, potom vedie spracovanie zodpovedajúcej zlúčeniny v zásaditom prostredí ku zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou. Všeobecne k otvoreniu laktónu dochádza od okamihu, kedy sa pH stane vyšším ako 7. Je výhodné pracovať najmä v prítomnosti minerálnej zásady (hydroxid sodný, hydroxid draselný) vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je napríklad zmes metanolu a vody.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, ako to bolo uvedené vyššie, sa môžu získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka, v obvyklých esterifikačných podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môžu získať zmydelnením zlúčeniny všeobecného vzorca VI a následným nahradením ochranných skupín nesených všeobecným substituentom Rx pri vyššie opísaných podmienkach.
Kyselina 5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-l-karboxylová, ktorá sa môže získať v zmesi s kyselinou 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-l-karboxylovou, môže sa pripraviť spôsobom opísaným T.Nakayama-om a kol. v Chem.Pharm.Bull., 32,3968 (1984).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prečistiť obvyklými metódami, medzi ktoré patrí napríklad chromatografia.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsobom opísaným Nakayama-om a kol. v Chem.Pharm.Bull., 32, 3968 (1984) sa pripraví kyselina 5-nitro-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karboxylová.
K roztoku 1,23 g kyseliny 5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karboxylovéj v 25 cm3 chloroformu a 7,5 cm3 dimetylformamidu sa pridá 1,24 g hydrochloridu metylesteru (L)-metionínu, 0,84 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,9 cm3 trietylamínu a 1,28 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote blízkej 20 °C, následne sa prefiltruje cez sklenenú fritu a potom sa premyje 50 cm3 chloroformu. Organický roztok sa dvakrát premyje 50 cm3 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte raz 50 cm3 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej, raz destilovanou vodou a konečne nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 3,68 g metylesteru N-(5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl- (L) -metionínu vo forme oleja, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,55-2,10(mt,6H:CH2CH2 v 2 a CH= v 3); 2,07(s,3H:SCH3);
2,56(mt,1H:CH v 1); 4,45(mt,1H:CHCOO); 7,35-7,55 a 7,77(2 mts, resp. 2H a 1H:H v6aH v7aHv 8); 8,63 a 8,69(2d,J=8,5, 1H:CONH).
K roztoku 3,68 metylesteru N-(5-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karbonyl)-(L)-metionínu v 100 cm3 etanolu sa pridá 6,32 g dihydrátu chloridu cínatého. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote blízkej 70 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C, Po zriedení 100 cm3 etylacetátu sa reakčná zmes naleje na lad a jej pH sa upraví na hodnotu 7 až 8 pridaním 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Organická fáza sa oddelí dekantáciou a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 150 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa 2,49 g metylesteru N-(5-amino-l,2,3,4-tetrahydronafty1-1(R,S)-karbonyl) -(L)-metionínu vo forme oleja s nasledujúcimi charakteristikami :
xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, (CD3)2SO d6, ó v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,50-2,10(mt,6H:CH2CH2 v 2 a CH3 v 2); 2,10(s,3H:SCH3);
2,39 a 2,53(2mts,2H každýzCH^S a CH2 v 4); 3,66(mt,lH:CH v
1); 3,69(S,3H:CHCOO); 4,75(s šír.,2H:NHa); 6,30-6,60 a 6,82 (2 mts, resp. 2H a 1H:H v6aHv7aHv8); 8,48(d,J=9,l H:CONH).
K roztoku 1,24 g metylesteru N-(5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaf tyl-l( R, S) -karbonyl) -(L) -metioní nu v 60 cm3 metanolu sa pridá 3,73 g S-trifenylmetyl-N-terc.butoxykarbonyl-cysteinalu, 0,48 cm3 koncentrovanej kyseliny octovej, molekulárne sito (3Ä) a potom ešte 0,52 g kyanoborohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote blízkej 20 eC, následne sa prefiltruje cez fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa premyje metanolom. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 150 cm3 etylacetátu a premyje 100 cm3 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 cm3 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej, 100 cm3 destilovanej vody a potom ešte 100 cm3 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 100 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 5,62 g metylesteru N-[5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trif enylmetylmerkaptopropylamino )-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu vo forme béžového krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:
’-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6 s niekoľkými kvapkami CD3COOD d4, δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,38(s,9H:C(CH3)3); 1,50-2,05(mt,6H:CH_CH2 v 2 a CH2 v 3); 2,06 (s, 3H.-SCH ); 2,05-2,45 a 2,53 (2mts ,resp. 4H a 2H:2CH S a CH2 v 4); 2,85-3,05 (mt, 2H:NH_,; 3,63(mt,lH:CH v 1); 3,63 a 3,67(2s,3H: COOCH3 ) ; 3,71(mt, 1H:CHN) ; 4,43 (mt, ÍH’.CHCOO) ; 6,30-6,56 a 6,90(2 mts, resp. 2H a 1H:H v6aHv7aHv8); 7,15-7,35(mt,15H:aromat.); 8,36 a 8,39(2d zvýš., J=10,l H’.CONH) .
K zmesi 5,45 g metylesteru N-[5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-tri f enylmetylmerkaptopropylamino )-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu v 10 cm3 kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie trikrát s 25 cm3 dietyléteru a potom vysuší pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (fáza C18), pričom sa ako elučná sústava použije zmes acetonitrilu a vody obsahujúca 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. Získa sa 0,4 g trifluóracetátu metylesteru N-[5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu vo forme prášku s nasledujúcimi charakter i s t ikami:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6 s niekoľkými kvapkami CD3COOD d4,
Τ=393ΟΚ, δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,55-2,10(mt,6H:CH2CH2 a CHa V 3); 2,04(s,3H:SCH3); 2,30-2,65 a 2,80(2mts, resp. 4H a 2H:2CHaS a CH2 v 4); 3,30 a 3,35-3,50 (resp.dd,J=14 a 8 mt, 1H každý NCHJ; 3,43(mt,1H:CHN); 3,63(mt, lH:CHvl); 3,63(s,3H:C00CH3); 4,42(mt,1H:CHCOO);
6,40—6,60 a
8),-8,35 a
8,38(2d zvýš., J=8,1H:CONH).
Elementárna analýza (C H NOS, 1,25 CF CO H) ' 20 31 3 3 2 32
C(%) H(%) N(%) S(%)
vypočítané 47,7 5,70 7,4 11,9
nájdené 47,8 5,37 7,1 10,6.
Príklad 2
K roztoku 1,98 g metylesteru N-[5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmetylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-l(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu v 8,4 cm3 destilovanej vody a 30 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá 0,17 g monohydrátu hydroxidu lítneho (LiOH.HaO). Roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v destilovanej vode. pH sa nastaví na hodnotu 3 pridaním 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 100 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa
1,92 g N-[5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmetylmerkaptopropylamino )-l, 2 ,3,4-tetrahydrohydronaftyl-l(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu vo forme krehkého produktu.
K zmesi 0,5 g N-[5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmetylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydrohydronaftyll(R,S)-karbonyl]-(L)-metionínu v 2,5 cm3 trietylsilánu sa pridá pri teplote blízkej 20 °C 8 cm3 kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote blízkej °C, následne sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozotrie trikrát s 25 cm3 dietyléteru a potom vysuší pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky s použitím vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (fáza C18), pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes acetonitrilu a vody obsahujúcej 0,1 % kyseliny trifluóroctovéj. Získa sa 0,094 g trifluóracetátu N-[5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)-1,2,-
3,4-tetrahydrohydronaftyl-1(R,S)-karbonylJ-(L)-metionínu vo forme prášku s nasledujúcimi charakteristikami:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(300 MHz, (CDa)2SO d6, 6 v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)
1,55-2,10(mt,6H:CH2CH2 V 2 a CH^ v 3); 2,06(s,3H:SCH3);
2,30-2,65 a 2,75-2,30(2mts,resp. 4H a 2H:2 CH^S a CHa v 4);
3,30 a 3,35-3,50(resp. dd,J=14 a 8 a mt,lH každý:NCHa); 3,43(mt,lH: CHN); 3,66(mt, 1H:CH v 1); 4,37(mt, 1H:CHCOO); 6,40-6,50 a 6,95(2 mts, resp. 2H a 1H:H v6aHv7aHv 8); 7,95(S Šir. 3J:NH3+); 8,33 a 8,35(2 d,J=9, 1H:CONH).
Elementárna analýza (C H N O S , 1,33 CF CO H) ' 19 29 3 3 2' ' 3 2'
C(%) H(%) N(%) S(%) F(%)
vypočítané 46,2 5,42 7,47 11 13,46
nájdené 45,8 5,5 7,47 11,25 13,2.
Inhibičná aktivita voči farnezyl-transferáze a farnezylácii proteínu Ras môže byť preukázaná nasledujúcim testom.
Aktivita farnezyl-transferázy je stanovená množstvom (3H)-farnezylu prevedeného z (3H)-farnezypyrofosfátu [(3H)-FPP] na proteín p21 H-Ras. Štandardná reakčná zmes je pri finálnom objeme 60 μΐ tvorená mM TRis-HCl, 5mM MgCLa, 5 mM ditiotreitolu, 0,2 % oktyl-B-D-glukopyranozidu, 200 pikomólov p21 H-ras a 4,5 pikomólu (3H) FPP (pri aktivite 61000 rozpadov za minútu).
Reakcia sa iniciuje pridaním asi 5 ng ľudskej farnezyltransferázy purifikovanej z bunkových kultúr THP1. Po dvadsaťminútovej inkubácii pri teplote 37 °C na mikrotitračnej platne obsahujúcej 98 jamiek s obsahom 1 cm3 (Titer Plate”, Beckman) sa reakcia zastaví pridaním 0,4 cm3 0,1 % SDS v metanole pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 0,4 cm3 30% roztoku kyseliny trichlórocotovej v metanole. Platne sa potom nechajú počas jednej hodiny na ľade. Získaná zrazenina sa zadrží na membráne zo sklenených vláken Filtermat” s použitím filtračnej jednotky Combi Celí Harvester11 (Skatron) a premyje 6% roztokom kyseliny trichlóroctovej v destilovanej vode. Membrány sa potom vysušia v mikrovlnnej rúre a potom impregnujú scintilátorom Meltilex1* roztaveným teplým vzduchom (Pharmacia) a nakoniec sa zmerajú stanovením počtu rozpadov za minútu v zariadení beta-PlateR (LKB). Každý test sa opakoval trikrát.
Jednotka aktivity enzýmu je definovaná ako 1 pikomól (3H)-FPP prevedeného v priebehu 20 minút na p21 H-Ras.
Hodnoty percentuálnej inhibície sa získajú porovnaním testov uskutočnením v prítomnosti a v neprítomnosti inhibítora po odčítaní hodnôt slepého pokusu, pričom hodnoty ICso sa stanovili z inhibície s použitím 9 rôznych koncentrácií a využitím vyhodnocovacej logiky Enzfitter” alebo GrafitR.
Aktivita na bunkách sa môže stanoviť nasledujúcim spôsobom.
Použitým bunkovým radom je rad THAC (bunky CCL 39 tranfekovanej pomoci aktivovaného Ha-Ras) podľa K.Seuwen-a a kol., EMBO J.,7(1) 161-168 (1988). Bunky sa zaočkujú do Petriho misiek s priemerom 6 cm obsahujúcich kultivačné prostredie DNEM obohatené 5 % fetálneho hovädzieho séra a 1 % G418.
Po 24 hodinách kultivácie sa kultivačné prostredie vymení (so sérom alebo bez séra) a pridá sa študovaný produkt vo forme roztoku v dimetylformamide (DMF) v prítomnosti alebo v neprítomnosti DTT (finálna koncentrácia 0,5 % v DMF a 0,1 mM v DTT). Po 24 hodinovej kultivácii pri teplote 37 °C sa bunky podrobí lýzii v 1 cm3 lýzového pufru (Tris, HC1 20 mM, Triton X114 1 %, MgCl2 5 mM, DDT 7 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4).
Získané lyzáty sa vyceria odstredením pri 4000 otáčkach za minútu počas 10 minút. Extrakcia Tritonom X114 umožní oddeliť farnezylovaný proteín Ras od nefarnezylovaného proteínu Ras [C.Bordier, J.Biol.Chem., 256(4), 1604-1607 (1981)]. Farnezylovaný proteín Ras, ktorý je hydrofóbnejší, sa nachádza v detergentnej fáze, zatial čo nefarnezylovaný proteín Ras sa nachádza vo vodnej fáze. Vzorky sa denaturujú zohriatím pri teplote 95 °C v denaturačnom pufri pre elektroforézu a zavedú sa na 14% polyakrylamidový gél. Keď farbivo dosiahne spodok gélu, prevedú sa proteíny gélu na membránu PVDF. Proteín Ras sa vyvolá technikou Western blot: membrána sa inkubuje so špecifickou monoklonálnou protilátkou anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogéne Science) a potom s proteínom A značeným rádioizotopom jódu 12SI. Po autorádiografii sa jednotlivé pásy identifikujú, oddelia a zmerajú v gama-počítači. Rádioaktivita zodpovedajúca farnezylovanému Ras a nefarnezylovanému Ras umožňuje stanoviť percentuálnou inhibíciou farnezylácie proteínu Ras.
Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
Produkt Inhibičná aktivita IC nM 50 Percentuálna inhibícia na bunkách (THAC)
Príklad 1 15 vyššia ako 10(10μΜ)
Príklad 2 405 50 (50 μΜ)
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat formu netoxických a farmaceutický prijateľných solí. Takéto netoxické soli zahrňujú soli s minerálnymi kyselinami (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná) alebo s organickými kyselinami (kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina metánsulfónová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina šťavelová) alebo s minerálnymi zásadami (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý) alebo s organickými zásadami (terciárne amíny, ako napríklad trietylamín, piperidín, benzylamín) a to podlá povahy všeobecných substituentov Rx a R zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v kombinácii s jedným alebo niekoľkými riedidlami alebo prísadami, ktoré sú farmaceutický prijateľné a majú buď inertnú alebo fyziologicky účinnú povahu.
Tieto zlúčeniny sa môžu podávať perorálne, parenterálne alebo rektálne.
Kompozície pre perorálne podanie zahrňujú tablety, pilulky, prášky alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka podľa vynálezu zmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, akými sú sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky ako riedidlá, a to napríklad mazivo, akým je napríklad stearát horečnatý.
Ako kvapalné kompozície pre perorálne podanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, akými sú napríklad voda alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať iné látky ako riedidlá, a to napríklad zmáčadlá, sladidlá alebo aromatizujúce látky.
Kompozície podlá vynálezu pre parenterálne podanie sa môžu tvoriť sterilnými vodnými alebo nevodnými roztokmi, suspenziami alebo emulziami. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje a najmä olivový olej alebo injikovatelné organické estery, ako napríklad etyloleát. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad pomocou bakteriologického filtra, pridaním sterilizačných činidiel ku kompozícii alebo zohriatím. Tieto kompozície sa môžu tiež pripraviť vo forme pevných sterilných kompozícií, ktoré sa môžu bezprostredne pred použitím rozpustiť v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom injikovateľnom sterilnom prostredí.
Kompozíciami pre rektálne podanie sú čapíky, ktoré môžu okrem účinnej látky obsahovať pomocné látky, akými sú napríklad kakaové maslo.
Kompozície podľa vynálezu sú obzvlášť užitočne v humánnej medicíne na liečenie rakovín rôzneho pôvodu.
V rámci uvedeného použitia v humánnej terapii budú podávané dávky účinných zlúčenín závisieť na požadovanom účinku, na požadovanej dobe liečenia a na faktoroch, ktoré sú vlastné liečenému subjektu.
Všeobecne sa tieto dávky u človeka pohybujú medzi 0,1 a 20 mg/kg a deň pri intraperitoneálnom podaní. Nasledujúci príklad ilustruje farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu. Príklad 3
200 mg zlúčeniny získanej v príklade 1 sa rozpustí v 100 cm3 fyziologického séra. Získaný roztok sa aseptický rozdelí do ampulí s obsahom 10 cm3. Obsah získaných ampulí sa podáva buď formou jedinej injekcie alebo vo forme infúzie.

Claims (4)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
COOR (I) v ktorom
Rx znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom
Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu a
A1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú v polohe alfa skupiny >C(Xx)(Yx) amino-skupinou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, pričom priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkanoylový zvyšok týchto skupín obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,
X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,
Rx ’ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkapto-skupinou, alkyl tio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že ak R2 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxy-skupinou, potom R2 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,
R2' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltio-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenyltio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentami ' zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkyloxy-skupinu, alkyltioskupinu alebo alkanoylovú skupinu.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
Rx znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyzínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej až 20 atómov uhlíka a
Ax znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu prípadne substituovanú amino-skupinou,
Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,
R1' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, metoxy-skupinou, merkapto-skupinou, metyltio-skupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulfonylovou skupinou,
R2' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú alkoxy-skupinou alebo fenylovú skupinu.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-Ax-, v ktorej
Y znamená atóm vodíka a Ax znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu prípadne substituovanú amino-skupinou, Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0, Rx’ znamená atóm vodíka,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxy-skupinou, metoxy-skupinou, merkapto-skupinou alebo metyltioskupinou,
R2' znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až
4 atómy uhlíka.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,
Xx a Yx každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu >C=0,
Rx’ znamená atóm vodíka,
X znamená atóm kyslíka,
R2 znamená n-butylovú skupinu alebo 2-metyltioetylovú skupinu,
R2· znamená atóm vodíka a
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Farmaceutická kompozícia, dostatočné tým, že niektorého niekoľkými obsahuje z nárokov riedidlami
1 až 4 vyznačujúca sa množstvo zlúčeniny podľa v kombinácii s jedným alebo alebo pomocnými látkami, ktoré sú farmaceutický prijateľné a buď inertne alebo fyziologicky účinné.
SK959-97A 1995-01-18 1996-01-16 Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and SK95997A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9500494A FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1995-01-18 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/000067 WO1996022278A1 (fr) 1995-01-18 1996-01-16 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK95997A3 true SK95997A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=9475215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK959-97A SK95997A3 (en) 1995-01-18 1996-01-16 Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5750567A (sk)
EP (1) EP0804415A1 (sk)
JP (1) JPH10512560A (sk)
KR (1) KR19980701469A (sk)
CN (1) CN1169145A (sk)
AU (1) AU4543696A (sk)
BR (1) BR9606970A (sk)
CA (1) CA2211786A1 (sk)
CZ (1) CZ228297A3 (sk)
FI (1) FI973039A0 (sk)
FR (1) FR2729390A1 (sk)
NO (1) NO973222L (sk)
PL (1) PL321380A1 (sk)
SK (1) SK95997A3 (sk)
TR (1) TR199700660T1 (sk)
WO (1) WO1996022278A1 (sk)
ZA (1) ZA96258B (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9911869A (pt) * 1998-07-06 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias
CN101219148A (zh) * 1999-01-22 2008-07-16 爱莫里大学 由β-2’,3’-二脱氢-2’,3’-二脱氧-5-氟胞苷选择的HIV-1突变
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796946A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
TW200813039A (en) 2006-04-19 2008-03-16 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN103080093A (zh) 2010-03-16 2013-05-01 达纳－法伯癌症研究所公司 吲唑化合物及其应用
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA3186328A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (sk) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2985123C (en) 2015-08-17 2021-04-13 Antonio Gualberto Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
MY190861A (en) 2016-11-03 2022-05-12 Kura Oncology Inc Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
CN110650976B (zh) 2017-04-13 2024-04-19 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2024180169A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Carcimun Biotech Gmbh Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504212A (en) * 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5536750A (en) * 1992-10-29 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5686472A (en) * 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5523456A (en) * 1994-09-29 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
FI973039A (fi) 1997-07-17
FR2729390B1 (sk) 1997-02-21
WO1996022278A1 (fr) 1996-07-25
ZA96258B (en) 1996-08-01
KR19980701469A (ko) 1998-05-15
TR199700660T1 (xx) 1998-01-21
US5750567A (en) 1998-05-12
CA2211786A1 (fr) 1996-07-25
NO973222D0 (no) 1997-07-10
EP0804415A1 (fr) 1997-11-05
PL321380A1 (en) 1997-12-08
CZ228297A3 (en) 1997-10-15
MX9705270A (es) 1997-10-31
BR9606970A (pt) 1997-11-04
FI973039A0 (fi) 1997-07-17
AU4543696A (en) 1996-08-07
CN1169145A (zh) 1997-12-31
NO973222L (no) 1997-07-10
JPH10512560A (ja) 1998-12-02
FR2729390A1 (fr) 1996-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK95997A3 (en) Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and
US5889053A (en) Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors
SK158196A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
KR100305989B1 (ko) 파르네실-단백질트랜스퍼라제의억제제및이를포함하는약제학적조성물
CA2124375C (en) Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor
JP2568358B2 (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
IL84766A (en) History of phosphinic acid, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
SK108797A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
IL105729A (en) History of Azpin Pharmaceutical preparations containing them and processes for their preparation
SK53995A3 (en) Farnesylproteintransferase inhibiting compounds, and their precursors, pharmaceutical agent containing them
JPS58113157A (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤
SK108897A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
HU217344B1 (hu) Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5861529A (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
CA2879870A1 (en) Azaindolines
US4420490A (en) Substituted phenylacetic acid amide compounds
EP0036713B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4734420A (en) Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US20030191053A1 (en) Cyclic peptide derivative
US5028626A (en) Peptides with pharmaceutical activity
MXPA97005270A (es) Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen