CA2211786A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
- Publication number
- CA2211786A1 CA2211786A1 CA002211786A CA2211786A CA2211786A1 CA 2211786 A1 CA2211786 A1 CA 2211786A1 CA 002211786 A CA002211786 A CA 002211786A CA 2211786 A CA2211786 A CA 2211786A CA 2211786 A1 CA2211786 A1 CA 2211786A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- hydrogen atom
- carbon
- atom
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1-(Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alcoxycarbonyle, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en .alpha. du groupement C(X1)(Y1) par un radical amino, alkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou alkanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=O, R'1 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkysulfinyle ou alkylsufonyle, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en .alpha. une lactone, R'2 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.
Description
NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transfé-rase de formule générale :
R'2 X NY COOR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transfé-rase de formule générale :
R'2 X NY COOR
2 1 (I) ç R
R1~N~
R~
éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et, par conséquent, de la farnésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaal-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO
et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaal-Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité
inhibitrice à des concentrations voisines de 10-6 ou de 10-7M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à
des concentrations de l'ordre de 10-8 ou de 10-9M.
Dans la formule générale (I), Rl représente un radical de formule générale Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et Al représente un radical alcoylène droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) .~ . ' >C(X1) (Y1) par un radical amino, alkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou aikanoyle droite ou ramifiée contient 1 à 6 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à
atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle.
Plus particulièrement, Rl représente un radical de formule Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué
par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec =
l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
R1~N~
R~
éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et, par conséquent, de la farnésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys-Aaal-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO
et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la famésyl transférase Cys-Aaal-Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité
inhibitrice à des concentrations voisines de 10-6 ou de 10-7M.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à
des concentrations de l'ordre de 10-8 ou de 10-9M.
Dans la formule générale (I), Rl représente un radical de formule générale Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et Al représente un radical alcoylène droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) .~ . ' >C(X1) (Y1) par un radical amino, alkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou aikanoyle droite ou ramifiée contient 1 à 6 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à
atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle.
Plus particulièrement, Rl représente un radical de formule Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué
par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec =
l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
3 R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
Plus particulièrement encore, Rl représente un radical de formule Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, Xl et Yl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué
par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, Xl et Yl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par R1C(Xl)(Yl)(NR'1) et R'2CH(NR'2)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques des produits de formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie peptidique pour l'assemblage de chaînes.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
Plus particulièrement encore, Rl représente un radical de formule Y-S-Al- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, Xl et Yl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué
par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, Xl et Yl représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par R1C(Xl)(Yl)(NR'1) et R'2CH(NR'2)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques des produits de formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie peptidique pour l'assemblage de chaînes.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
4 Généralement, les produits de formule générale (I), laquelle Xl et Yl fornient ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O et X
représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir de l'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1-carboxylique sur lequel est condensé un aminoacide de formule générale : b R' HNYCOOR' (II) dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que l'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthyl-formamide, pour donner un produit de formule générale :
R' Ny COOR' ( (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale :
R' 2 ~
X Ny COOR' 5 R2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale : F
R1 ~OH
(V) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Xl et Yl forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rl sont Pventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto
représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir de l'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1-carboxylique sur lequel est condensé un aminoacide de formule générale : b R' HNYCOOR' (II) dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que l'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthyl-formamide, pour donner un produit de formule générale :
R' Ny COOR' ( (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale :
R' 2 ~
X Ny COOR' 5 R2 (IV) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale : F
R1 ~OH
(V) FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Xl et Yl forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rl sont Pventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto
5 ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, en opérant de préférence en présence d'un halogénoformiate d'alcoyle (chloroformiate d'isobutyle) et d'une base organique (N-méthylmorpholine) dans un solvant organique inerte (tétrahydrofuranne) pour obtenir un produit de formule générale :
R' X Z
NY COOR' 1 (VI) 5 ç R
Rl>< NH
dans laquelle les symboles X, X1, Yl, Rl, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment dont les groupements protectetzrs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Xl et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O.
Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles Xl et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale :
Rl-CHO (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rl sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (V) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydi-ure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) WO 96122278 PCT/FR96l00067
R' X Z
NY COOR' 1 (VI) 5 ç R
Rl>< NH
dans laquelle les symboles X, X1, Yl, Rl, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment dont les groupements protectetzrs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Xl et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O.
Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles Xl et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale :
Rl-CHO (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par Rl sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (V) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydi-ure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) WO 96122278 PCT/FR96l00067
6 autre solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne. Il est particulière-ment avantageux d'opérer en milieu anhydre.
La condensation de l'aldéhyde avec l'amine étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques -habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthanedithiol.
Généralement, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène par thionation puis en effectuant les étapes de réduction, de condensation ou d'amination réductrice selon le cas et de déprotection décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en a une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur à 7. Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange eau-méthanol.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué
comme indiqué précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans les conditions habituelles d'estérification qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (VI) suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par Rl dans les conditions décrites précédemment.
L'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1-carboxylique, qui peut être obtenu en mélange avec l'acide 7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl- 1 -carboxylique, peut être préparé selon le procédé décrit par T. NAKAYAMA et coll., Chem. Pharm.
Bull., 32, 3968 (1984).
Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la chromatographie.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
La condensation de l'aldéhyde avec l'amine étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques -habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthanedithiol.
Généralement, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène par thionation puis en effectuant les étapes de réduction, de condensation ou d'amination réductrice selon le cas et de déprotection décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en a une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur à 7. Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange eau-méthanol.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué
comme indiqué précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans les conditions habituelles d'estérification qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (VI) suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par Rl dans les conditions décrites précédemment.
L'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1-carboxylique, qui peut être obtenu en mélange avec l'acide 7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl- 1 -carboxylique, peut être préparé selon le procédé décrit par T. NAKAYAMA et coll., Chem. Pharm.
Bull., 32, 3968 (1984).
Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la chromatographie.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
7 Les exemples suivants illustrent la préparation des produits selon l'invention.
On prépare l'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl- 1 (R,S) -carboxylique selon la méthode de NAKAYAMA, T et coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 1984).
A une solution de 1,23 g d'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carboxylique dans 25 cm3 de chloroforme et 7,5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,24 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (L)-méthionine, 0,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,9 cm3 de triéthylamine et 1,28 g de dicyclohexyl-carbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20 C, filtré sur verre fritté, puis lavé par 50 cm3 de chloroforme.
La solution organique est lavée 2 fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 %(p/v) puis une fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, une fois par de l'eau distillé, et enfin par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3,68 g de l'ester méthylique de la N-(5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 ; 8 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2.10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 3) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 (mt, 1H : CH en 1) ; 4,45 (mt, 1H : CHCOO) ;
7,35-7,55 et 7,77 ( 2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en
On prépare l'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl- 1 (R,S) -carboxylique selon la méthode de NAKAYAMA, T et coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 1984).
A une solution de 1,23 g d'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carboxylique dans 25 cm3 de chloroforme et 7,5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,24 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (L)-méthionine, 0,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,9 cm3 de triéthylamine et 1,28 g de dicyclohexyl-carbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20 C, filtré sur verre fritté, puis lavé par 50 cm3 de chloroforme.
La solution organique est lavée 2 fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 %(p/v) puis une fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, une fois par de l'eau distillé, et enfin par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3,68 g de l'ester méthylique de la N-(5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 ; 8 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2.10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 3) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 (mt, 1H : CH en 1) ; 4,45 (mt, 1H : CHCOO) ;
7,35-7,55 et 7,77 ( 2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en
8) ;
8,63 et 8,69 (2 d, J = 8,5, 1H : CONH).
A une solution de 3,68 g d'ester méthylique de la N- (5 -nitro- 1,2,3,4-tétrahydro-naphthyl-1 (R,S) -carbonyl) - (L) -méthionine dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 6,32 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité
pendant 30 minutes à une température voisine de 70 C puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après dilution par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH = 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté
garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2,49 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 2~) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 ;
S
en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,50-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,39 et 2,53 (2 mts, 2H chacun : CH2S et CH2 en 4) ;
3,66 (mt, 1H : CH en 1) ; 3,69 (s, 3H : CHCOO) ; 4,75 (s large, 2H : NH2) ;
6,30-6,60 et 6,82 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8) ;
8,48 (d, J = 9,1H : CONH).
A une solution de 1,24 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine dans 60 cm3 de méthanol, on ajoute 3,73 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal, 0,48 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3A) puis 0,52 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par du méthanol.
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'une sohrtion aqueuse d'hydrogénocarbonate de 15 sodium à 10 %(p/v), 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %
(p/v), 100 cm3 d'eau distillé, encore 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocrbonate de sodium à 10 %(p/v), et enfin par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 5,62 g de l'ester méthylique de la 20 N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méth.ionine sous forme d'un meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2SO d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; S en ppm ; T = 393 K constantes de couplage J en Hz) : 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,50-2,05 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH2 en 3) ; 2,06 (s, 3H : SCH3) ; 2,05-2,45 et 2,53 ( 2 mts, respectivement 4H
et 2H:
2 CH2S et CH2 en 4) ; 2,85-3,05 (mt, 2H : NH2) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1) ;
3,63 et 3,67 (2 s, 3H : COOCH3) ; 3,71 (mt, 1H : CHN) ; 4,43 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,30-6,56 et 6,90 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8) ;
7,15-7,35 (mt, 15H : aromatiques) ; 8,36 et 8,39 (2 d résiduels, J = 10, 1H : CONH).
A un mélange de 5,45 g de l'ester méthylique de N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino) -1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine dans 10 cm3 d'éthanedithiol, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 110 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
8,63 et 8,69 (2 d, J = 8,5, 1H : CONH).
A une solution de 3,68 g d'ester méthylique de la N- (5 -nitro- 1,2,3,4-tétrahydro-naphthyl-1 (R,S) -carbonyl) - (L) -méthionine dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 6,32 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité
pendant 30 minutes à une température voisine de 70 C puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après dilution par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH = 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté
garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2,49 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 2~) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 ;
S
en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,50-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,39 et 2,53 (2 mts, 2H chacun : CH2S et CH2 en 4) ;
3,66 (mt, 1H : CH en 1) ; 3,69 (s, 3H : CHCOO) ; 4,75 (s large, 2H : NH2) ;
6,30-6,60 et 6,82 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8) ;
8,48 (d, J = 9,1H : CONH).
A une solution de 1,24 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine dans 60 cm3 de méthanol, on ajoute 3,73 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal, 0,48 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3A) puis 0,52 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par du méthanol.
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'une sohrtion aqueuse d'hydrogénocarbonate de 15 sodium à 10 %(p/v), 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %
(p/v), 100 cm3 d'eau distillé, encore 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocrbonate de sodium à 10 %(p/v), et enfin par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 5,62 g de l'ester méthylique de la 20 N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méth.ionine sous forme d'un meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2SO d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; S en ppm ; T = 393 K constantes de couplage J en Hz) : 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,50-2,05 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH2 en 3) ; 2,06 (s, 3H : SCH3) ; 2,05-2,45 et 2,53 ( 2 mts, respectivement 4H
et 2H:
2 CH2S et CH2 en 4) ; 2,85-3,05 (mt, 2H : NH2) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1) ;
3,63 et 3,67 (2 s, 3H : COOCH3) ; 3,71 (mt, 1H : CHN) ; 4,43 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,30-6,56 et 6,90 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8) ;
7,15-7,35 (mt, 15H : aromatiques) ; 8,36 et 8,39 (2 d résiduels, J = 10, 1H : CONH).
A un mélange de 5,45 g de l'ester méthylique de N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino) -1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine dans 10 cm3 d'éthanedithiol, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 110 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
9 concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,4 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[5-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; T = 393 K ; S en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH2 en 3) ; 2,04 (s, 3H
:
SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,80 (2 mts, respectivement 4H et 2H : 2 CH2S et CH2 en 4) ;
3,30 et 3,35-3,50 (respectivement dd, J = 14 et 8 et mt, 1H chacun NCH2) ;
3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1) ; 3,63 (s, 3H : COOCH3) ; 4,42 (mt, 1H :
CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H
en 8) ; 8,35 et 8,38 (2 d résiduels, J = 8, 1H : CONH).
- analyse élémentaire : C20H31N303S2, 1,25 CF3CO2H
Calculé % : C= 47,7 ; H= 5,70 ; N= 7,4 ; S=11,9 Trouvé . 47,8 ; 5,37 ; 7,1 ; 10,6 A une solution de 1,98 g d'ester méthylique de la N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthiônine dans 8,4 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,17 g de lithine monohydratée (LiOH, H20). La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau distillée. Le pH
est amené à 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %
p/v). La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1,92 g de la N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,5 g de N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylmercapto-propylamino) -1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]- (L)-FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) méthionine dans 2,5 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de C, 8 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite . Le `
résidu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.
5 Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,094 g de trifluoroacétate de la N-[5-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino) 1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; T = 393 K ; S en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH2 en 3) ; 2,04 (s, 3H
:
SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,80 (2 mts, respectivement 4H et 2H : 2 CH2S et CH2 en 4) ;
3,30 et 3,35-3,50 (respectivement dd, J = 14 et 8 et mt, 1H chacun NCH2) ;
3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1) ; 3,63 (s, 3H : COOCH3) ; 4,42 (mt, 1H :
CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H
en 8) ; 8,35 et 8,38 (2 d résiduels, J = 8, 1H : CONH).
- analyse élémentaire : C20H31N303S2, 1,25 CF3CO2H
Calculé % : C= 47,7 ; H= 5,70 ; N= 7,4 ; S=11,9 Trouvé . 47,8 ; 5,37 ; 7,1 ; 10,6 A une solution de 1,98 g d'ester méthylique de la N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthiônine dans 8,4 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,17 g de lithine monohydratée (LiOH, H20). La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20 C, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau distillée. Le pH
est amené à 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %
p/v). La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1,92 g de la N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylmercapto-propylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,5 g de N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphényl-méthylmercapto-propylamino) -1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]- (L)-FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26) méthionine dans 2,5 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de C, 8 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite . Le `
résidu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.
5 Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,094 g de trifluoroacétate de la N-[5-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino) 1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes :
10 -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ;(CD3)2S0 d6 ; S
en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 3) ; 2,06 (s, 3H :SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,75-2,30 (2 mts, respectivement 4H
et 2H:
2 CH2S et CH2 en 4) ; 3,30 et 3,35-3,50 ( respectivement dd, J= 14 et 8 et mt, chacun : NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,66 (mt, 1H : CH en 1) ; 4,37 (mt, 1H
:
15 CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H
en 8) ; 7,95 (s large, 3H : NH3+) ; 8,33 et 8,35 (2 d, J = 9, 1H : CONH).
- analyse élémentaire : C19H29N303S2, 1,33 CF3CO2H
Calculé %: C= 46,2 ; H= 5,42 ; N= 7,46 ; S=11, 38 ; F=13,46 Trouvé . 45,8 ; 5,5 ; 7,47 ; 11,25 ; 13,2 20 L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant :
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl transférée à partir du (3H) farnésylpyrophosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-Ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 l, de Tris-HCI 5OmM, Mg02 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-(3-D-glucopyranoside 0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37 C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate , Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à
0,1 % dans le méthanol à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de =
verre Filtermat , Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester , Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et en 3) ; 2,06 (s, 3H :SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,75-2,30 (2 mts, respectivement 4H
et 2H:
2 CH2S et CH2 en 4) ; 3,30 et 3,35-3,50 ( respectivement dd, J= 14 et 8 et mt, chacun : NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,66 (mt, 1H : CH en 1) ; 4,37 (mt, 1H
:
15 CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H
en 8) ; 7,95 (s large, 3H : NH3+) ; 8,33 et 8,35 (2 d, J = 9, 1H : CONH).
- analyse élémentaire : C19H29N303S2, 1,33 CF3CO2H
Calculé %: C= 46,2 ; H= 5,42 ; N= 7,46 ; S=11, 38 ; F=13,46 Trouvé . 45,8 ; 5,5 ; 7,47 ; 11,25 ; 13,2 20 L'activité inhibitrice de la farnésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant :
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl transférée à partir du (3H) farnésylpyrophosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21 H-Ras. Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 l, de Tris-HCI 5OmM, Mg02 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-(3-D-glucopyranoside 0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37 C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate , Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à
0,1 % dans le méthanol à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de =
verre Filtermat , Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester , Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
11 membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de Meltilex (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur (3-Plate (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-Ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter ou Grafit .
L'activité sur cellules peut être déterminée de la manière suivante :
La lignée cellulaire est la lignée THAC (cellules CCL 39 transfectées par Ha-Ras activé) selon K. Seuwen et coll., EMBO J., 7(1) 161-168 (1988). Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Petri de 6 cm de diamètre contenant un milieu DMEM, sérum de veau foetal 5%, G418 1%.
Après 24 heures de culture, le milieu de culture est changé (avec ou sans sérum) et le produit à étudier est ajouté en solution dans le diméthylformamide (DMF), en présence ou en absence de DTT (concentrations finales de 0,5 % en DMF
et 0,1mM en DTT). Après 24 heures de culture à 37 C, les cellules sont lysées dans 1 cm3 de tampon de lyse (Tris, HCl 20mM, Triton X114 1%, MgC12 5 mM, DTT
7 mM, NaCI 150 mM, pH = 7,4). Les lysats sont clarifiés par centrifugation à
4.000 tours/minute pendant 10 minutes. L'extraction par le Triton X114 permet de séparer la protéine Ras farnésylée de la protéine Ras non farnésylée [C. BORDIER, J.
Biol.
Chem., 256 (4), 1604-1607 (1981)]. La protéine Ras farnésylée qui est plus hydro-phobe se trouve dans la phase détergente tandis que la protéine Ras non farnésylée est dans la phase aqueuse. Les échantillons sont dénaturés par chauffage à 95 C
dans du tampon de dénaturation pour électrophorèse et déposées sur un gel de polyacrylamide à 14 %. Lorsque le colorant atteint le bas du gel, les protéines du gel sont transférées sur une membrane PVDF. La protéine Ras est révélée par la technique de Western blot : la membrane est incubée avec un anticorps monoclonal spécifique anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogène Science) puis avec de la protéine A marquée à 1251.
Après autoradiographie, les bandes sont identifiées, découpées et comptées dans un compteur y. La radioactivité des bandes correspondant à Ras famésylée et à Ras non famésylée permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de la farnésylation de la protéine Ras.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21 H-Ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter ou Grafit .
L'activité sur cellules peut être déterminée de la manière suivante :
La lignée cellulaire est la lignée THAC (cellules CCL 39 transfectées par Ha-Ras activé) selon K. Seuwen et coll., EMBO J., 7(1) 161-168 (1988). Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Petri de 6 cm de diamètre contenant un milieu DMEM, sérum de veau foetal 5%, G418 1%.
Après 24 heures de culture, le milieu de culture est changé (avec ou sans sérum) et le produit à étudier est ajouté en solution dans le diméthylformamide (DMF), en présence ou en absence de DTT (concentrations finales de 0,5 % en DMF
et 0,1mM en DTT). Après 24 heures de culture à 37 C, les cellules sont lysées dans 1 cm3 de tampon de lyse (Tris, HCl 20mM, Triton X114 1%, MgC12 5 mM, DTT
7 mM, NaCI 150 mM, pH = 7,4). Les lysats sont clarifiés par centrifugation à
4.000 tours/minute pendant 10 minutes. L'extraction par le Triton X114 permet de séparer la protéine Ras farnésylée de la protéine Ras non farnésylée [C. BORDIER, J.
Biol.
Chem., 256 (4), 1604-1607 (1981)]. La protéine Ras farnésylée qui est plus hydro-phobe se trouve dans la phase détergente tandis que la protéine Ras non farnésylée est dans la phase aqueuse. Les échantillons sont dénaturés par chauffage à 95 C
dans du tampon de dénaturation pour électrophorèse et déposées sur un gel de polyacrylamide à 14 %. Lorsque le colorant atteint le bas du gel, les protéines du gel sont transférées sur une membrane PVDF. La protéine Ras est révélée par la technique de Western blot : la membrane est incubée avec un anticorps monoclonal spécifique anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogène Science) puis avec de la protéine A marquée à 1251.
Après autoradiographie, les bandes sont identifiées, découpées et comptées dans un compteur y. La radioactivité des bandes correspondant à Ras famésylée et à Ras non famésylée permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de la farnésylation de la protéine Ras.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
12 TABLEAU I
PRODUIT Activité inhibitrice % d'inhibition sur IC50 nM cellules (THAC) Exemple 1 15 > 10 (10 M) Exemple 2 405 50 (50 M) Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthânesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles Rlet R du produit de formule générale (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
PRODUIT Activité inhibitrice % d'inhibition sur IC50 nM cellules (THAC) Exemple 1 15 > 10 (10 M) Exemple 2 405 50 (50 M) Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthânesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles Rlet R du produit de formule générale (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
13 Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters ~ 5 organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à
l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeu-tique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
20 L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de lOcm3.
Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion.
, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeu-tique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
20 L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de lOcm3.
Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion.
, FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
Claims (4)
1 - Nouveaux produits de formule générale :
dans laquelle :
R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié
contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement >C(X1) (Y1) par un radical amino, alkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou alkanoyle droite ou ramifiée contient 1 à 6 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant
1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle droit ou ramifié
contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à
atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle.
contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à
atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle.
2- Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels :
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Al représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué
par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Al représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué
par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels :
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué
par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué
par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio, R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-1 mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X
représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9500494A FR2729390A1 (fr) | 1995-01-18 | 1995-01-18 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR95/00494 | 1995-01-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2211786A1 true CA2211786A1 (fr) | 1996-07-25 |
Family
ID=9475215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA002211786A Abandoned CA2211786A1 (fr) | 1995-01-18 | 1996-01-16 | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5750567A (fr) |
EP (1) | EP0804415A1 (fr) |
JP (1) | JPH10512560A (fr) |
KR (1) | KR19980701469A (fr) |
CN (1) | CN1169145A (fr) |
AU (1) | AU4543696A (fr) |
BR (1) | BR9606970A (fr) |
CA (1) | CA2211786A1 (fr) |
CZ (1) | CZ228297A3 (fr) |
FI (1) | FI973039A0 (fr) |
FR (1) | FR2729390A1 (fr) |
NO (1) | NO973222L (fr) |
PL (1) | PL321380A1 (fr) |
SK (1) | SK95997A3 (fr) |
TR (1) | TR199700660T1 (fr) |
WO (1) | WO1996022278A1 (fr) |
ZA (1) | ZA96258B (fr) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200003882T2 (tr) * | 1998-07-06 | 2001-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Artropatilerin tedavisi için farnesil protein transferaz inhibitörleri. |
KR100745408B1 (ko) * | 1999-01-22 | 2007-08-02 | 에모리 유니버시티 | β-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘에 의해 선택된 HIV-1 돌연변이 |
FR2796946A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
FR2796943A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
WO2006123182A2 (fr) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfones de cyclohexyle pour le traitement du cancer |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
JP5328640B2 (ja) | 2006-04-19 | 2013-10-30 | ノバルティス アーゲー | 6−o−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにcsf−1rシグナル伝達を阻害する方法 |
EP2083831B1 (fr) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procédé de traitement utilisant des inhibiteurs de synthèse d'acide gras |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
SI2805945T1 (sl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
MX2009009304A (es) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso. |
BRPI0812159A2 (pt) | 2007-05-21 | 2017-05-02 | Novartis Ag | inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso |
WO2009002495A1 (fr) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Merck & Co., Inc. | Dérivés de 4-carboxybenzylamino utilisés en tant qu'inhibiteurs de l'histone désacétylase |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
WO2010114780A1 (fr) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs de l'activité akt |
WO2010144909A1 (fr) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Composés hétérocycliques fondus et leurs utilisations |
WO2011046771A1 (fr) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | Pipéridines substituées qui accroissent l'activité de p53, et utilisations de ces composés |
EP2519517B1 (fr) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibiteurs de kinase raf de type ii |
BR112012023021A2 (pt) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos de indazol e seus usos |
EP2584903B1 (fr) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nouveaux composés hétérocycliques utilisés comme inhibiteurs de erk |
CN103328971B (zh) | 2010-07-28 | 2016-09-28 | 维里德克斯有限责任公司 | 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法 |
WO2012018754A2 (fr) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibition à médiation par interférence arn de caténine (protéine associée à cadhérine), expression du gène bêta 1 (ctnnb1) à l'aide de petit acide nucléique interférent (sian) |
EP3587574B1 (fr) | 2010-08-17 | 2022-03-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibition médiée par des arn interférents de l'expression génique du virus de l'hépatite b (vhb) à l'aide de petits acides nucléiques interférents (pani) |
US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
WO2012030685A2 (fr) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Dérivés d'indazole utilisables en tant qu'inhibiteurs de la voie erk |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
EP2632472B1 (fr) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibition facilitée par l'interférence d'arn de l'expression d'un gène au moyen d'acides nucléiques interférents courts (sina) |
WO2012087772A1 (fr) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Dérivés d'indazole utiles en tant qu'inhibiteurs de erk |
WO2012145471A1 (fr) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l'insuline |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
JP6106685B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-04-05 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | C−jun−n−末端キナーゼ(jnk)の阻害剤 |
EP3919620A1 (fr) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Compositions d'acide nucléique interférent court (sina) |
US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
WO2014063068A1 (fr) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibiteurs de cycline-dépendante kinase 7 (cdk7) |
WO2014063061A1 (fr) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Petites molécules marquées de façon hydrophobe en tant qu'inducteurs de la dégradation de protéine |
WO2014063054A1 (fr) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibiteurs de kinase moelle osseuse sur chromosome x (bmx) et leurs utilisations |
PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
CA2895504A1 (fr) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridines substituees en tant qu'inhibiteurs de hdm2 |
WO2014120748A1 (fr) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purines 2,6,7,8-substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de hdm2 |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3057956B1 (fr) | 2013-10-18 | 2021-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibiteurs polycycliques de la kinase cycline-dépendante 7 (cdk7) |
WO2015058126A1 (fr) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Composés hétéroaromatiques utiles dans le traitement de maladies prolifératives |
US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
JP6861166B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-04-21 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
EP3307728A4 (fr) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Thérapie d'association utilisant des inhibiteurs de transcription et des inhibiteurs de kinases |
PT3385395T (pt) | 2015-08-17 | 2020-05-06 | Kura Oncology Inc | Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase |
JP7028766B2 (ja) | 2015-09-09 | 2022-03-02 | ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
MX2019005065A (es) | 2016-11-03 | 2019-08-21 | Kura Oncology Inc | Metodos de tratamiento de pacientes con cancer con inhibidores de farnesiltransferasa. |
AU2018252546A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-10 | Sairopa B.V. | Anti-SIRPα antibodies |
US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
WO2019113269A1 (fr) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Kura Oncology, Inc. | Méthodes de traitement de patients cancéreux avec des inhibiteurs de la farnésyltransférase |
WO2019148412A1 (fr) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anticorps bispécifiques anti-pd-1/lag3 |
US11981701B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-14 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
WO2020190604A1 (fr) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Kura Oncology, Inc. | Méthodes de traitement de patients cancéreux avec des inhibiteurs de la farnésyltransférase |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5504212A (en) * | 1992-10-29 | 1996-04-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5536750A (en) * | 1992-10-29 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5523456A (en) * | 1994-09-29 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1995
- 1995-01-18 FR FR9500494A patent/FR2729390A1/fr active Granted
-
1996
- 1996-01-12 ZA ZA96258A patent/ZA96258B/xx unknown
- 1996-01-16 KR KR1019970704859A patent/KR19980701469A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 AU AU45436/96A patent/AU4543696A/en not_active Abandoned
- 1996-01-16 BR BR9606970A patent/BR9606970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 TR TR97/00660T patent/TR199700660T1/xx unknown
- 1996-01-16 JP JP8522080A patent/JPH10512560A/ja active Pending
- 1996-01-16 CA CA002211786A patent/CA2211786A1/fr not_active Abandoned
- 1996-01-16 WO PCT/FR1996/000067 patent/WO1996022278A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-01-16 CN CN96191528A patent/CN1169145A/zh active Pending
- 1996-01-16 SK SK959-97A patent/SK95997A3/sk unknown
- 1996-01-16 CZ CZ972282A patent/CZ228297A3/cs unknown
- 1996-01-16 EP EP96901397A patent/EP0804415A1/fr not_active Ceased
- 1996-01-16 PL PL96321380A patent/PL321380A1/xx unknown
- 1996-01-16 US US08/875,005 patent/US5750567A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-10 NO NO973222A patent/NO973222L/no unknown
- 1997-07-17 FI FI973039A patent/FI973039A0/fi unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR19980701469A (ko) | 1998-05-15 |
FI973039A (fi) | 1997-07-17 |
PL321380A1 (en) | 1997-12-08 |
ZA96258B (en) | 1996-08-01 |
SK95997A3 (en) | 1997-12-10 |
TR199700660T1 (xx) | 1998-01-21 |
CN1169145A (zh) | 1997-12-31 |
BR9606970A (pt) | 1997-11-04 |
EP0804415A1 (fr) | 1997-11-05 |
NO973222D0 (no) | 1997-07-10 |
CZ228297A3 (en) | 1997-10-15 |
NO973222L (no) | 1997-07-10 |
FR2729390B1 (fr) | 1997-02-21 |
US5750567A (en) | 1998-05-12 |
MX9705270A (es) | 1997-10-31 |
JPH10512560A (ja) | 1998-12-02 |
FI973039A0 (fi) | 1997-07-17 |
FR2729390A1 (fr) | 1996-07-19 |
WO1996022278A1 (fr) | 1996-07-25 |
AU4543696A (en) | 1996-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2211786A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0764149B1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO1997003047A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
WO1996024612A1 (fr) | Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2210955A1 (fr) | Inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0839133B1 (fr) | DERIVES DE 4,9-ETHANO-BENZO(f)ISOINDOLE COMME INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE | |
WO1998028329A1 (fr) | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2679564A1 (fr) | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. | |
EP0428434A2 (fr) | Composés aromatiques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH0859610A (ja) | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの抑制剤 | |
FR2721608A1 (fr) | Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
FR2721021A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase, leur préparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent. | |
EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0520016B1 (fr) | Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant | |
EP0283365B1 (fr) | Nouveaux peptides dérivés de la CCK8, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2725717A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2634763A1 (fr) | Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments | |
FR2595704A1 (fr) | Derives de la proline | |
EP0117797A1 (fr) | Nouvelles nitrosourées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2659334A1 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
EP0662081A1 (fr) | Derives d'ureido-acetamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
BE878763A (fr) | Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
MXPA97005270A (es) | Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FZDE | Discontinued |