CZ228297A3 - Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ228297A3
CZ228297A3 CZ972282A CZ228297A CZ228297A3 CZ 228297 A3 CZ228297 A3 CZ 228297A3 CZ 972282 A CZ972282 A CZ 972282A CZ 228297 A CZ228297 A CZ 228297A CZ 228297 A3 CZ228297 A3 CZ 228297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
carbon atoms
atom
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ972282A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Baudoin
Christopher Burns
Alain Commercon
Alain Lebrun
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of CZ228297A3 publication Critical patent/CZ228297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových inhibitorů farnesyl-transferázy, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto inhibitory obsahují jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Inhibice farnesyl-tranferázy a tudíž i farnesylace proteinu Ras blokuje schopnost mutovaného proteinu Ras převádět normální buňky na buňky rakovinové.
C-Terminální sekvence genu Ras obsahuje motif CAAX nebo Cys-Aaa-Aaa^-Xaa, ve kterém Aaa znamená alifatickou aminokyselinu a Xaa znamená libovolnou aminokyselinu.
Je známo, Že tetrapeptidy se sekvencí CAAX mohou inhi bovat farnesylaci proteinu Ras. Tak například v patentové, přihlášce PCT WO 91/16340 a v patentové přihlášce EP 0 461 869 byly popsány peptidové inhibitory farnesyl-transferázy Cys-Aaa^-Aaa2-Xaa, jejichž specifickými zástupci jsou peptidy Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, které vykazují inhibiční aktivitu při koncentracích blízkých 10 θ nebo 10 ?M.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno,a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že peptidy obecného v vzorce I
COOR (I) a případně jejich soli vykazují inhibiční aktivitu (Ιϋςη)
-8 -9 pri koncentracích asi 10 nebo 10 M.
V uvedeném obecném vzorci I
R.| znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ay, ve kterém
Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a
A1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupiny >C(X1) {Y1) amino-skup.inou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, přičemž přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkanoylový zbytek těchto skupin obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, a Y1 každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^>C=O,
R' 1 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující T až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylo— vou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinou, alkylthio-skupinou. obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že když R2 znamená alkylovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou, potom R2 může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R*2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové, atomy, dialkylaminot skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu nebo alkanoylovou skupinu.
V obecném vzorci I zejména znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ap ve které Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou amino-skupinou,
X1 a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu>C=O,
R'l znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku,
R2. znamená alkylovou skupinu obsahující 1. až 4 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alkoxyskupinou nebo fenylovou skupinu.
i r
V obecném vzorci I obzvláště
R^ znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^, ve které
V znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo
X1 a
R'
propylenovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou, každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=0, znamená atom vodíku, znamená atom kyslíku, znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou nebo methylthioskupinou, znamená atom vodíku a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Mimořádně zajímavé jsou Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, X^ a Y^ každý znamená atom vodíku nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu >C=0, R'znamená atom vodíku, X znamená atom kyslíku, R£ znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Vynález se rovněž týká stereoizomerních forem produktů obecného vzorce I. Aminokyselinové zbytky reprezentované skupinami R^C(xp (Y^ ) (NR' j) a R'2CH(NR')CO-OH mají výhodně konfiguraci přírodních aminokyselin.
Vynález se rovněž týká minerálních nebo organických solí sloučenin obecného vzorce I.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny použitím známých metod odvozených zejména od metod používaných v chemii peptidů pro sestavování řetězo cu.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a Y1 společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=0 a X znamená atom kyslíku, získají z kyseliny 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylové, na kterou se nakondenzuje aminokyselina obecného vzorce II
HN\ .COOR' (II) ve kterém a R>2 vÝ^e uvedený význam a R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, výhodně terč.butylo.vou skupinou, v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je napři klad hydroxybenzotriazol a dicyklohexylkarbodiimid, a báze, jakou je například triethylamin, a v organickém rozpouštědle, jakým je například dimethylformamid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
COOR‘ (III) tí ve kterém X znamená atom kyslíku a R'2 a R' mají výše uvedený význam, která se redukuje, výhodně chloridem cínatým, na sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) ve kterém X znamená atom kyslíku a R2, R'2 a mají výše uvedený význam, na kterou se nakondenzuje sloučenina obecného vzorce V
(V) ve kterém R1 má výše uvedený význam a X1 a Y1 tvoří společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^C=0, přičemž amino- a merkapto-funkce nesené obecným substituentem R1 jsou případně chráněné příslušnými ochrannými skupinami, jakými jsou například tritylová skupina pro merkapto-funkci nebo terč.butoxykarbonylová skupina pro amino-funkci, a pracuje se výhodně v přítomnosti alkylhalogenformiátu (isobutylchloroformiátu) a organické báze (N-methylmorfolin)a v inertním organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém X, X^, Y^, R2, R'2 a R' mají výše uvedené významy, jejíž ochranné skupiny jsou nahrazeny atomy vodíku, pomocí kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethandithiolu, když jsou ochrannými skupinami tritylová skupina, terc.butoxy karbonylová skupina nebo terč.butylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinuj>C=O.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X^ a Y každý znamená atom vodíku, získají působením aldehydu obecného vzorce VII
R1 - CHO (VII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, přičemž amino-funkce a merkapto-funkce nesené obecným substituentem R^ jsou případně chráněné příslušnými ochranný skupinami, jakými jsou například tritylová skupina pro merkapto-funkci nebo terc.butoxykarbonylová skupina pro amíno-funkci, na sloučeninu obecného vzorce V v přítomnosti redukčního činidla, jakým je například kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru. Obecně se reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, například methanol, případně v kombinaci s jiným organickým rozpouštědlem, jakým je například ether, jako například tetrahydrofuran. Obzvláště výhodné je pracovat v bezvodém prostředí.
Po provedení kondenzace aldehydu s aminem se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití obvyklých metod. Ochranné .skupiny Boc nebo trityl nebo terc-butyl mohou být takto nahrazeny atomy vodíku pomocí kyseliny trifluoroctové v přítomnosti ethandithíolu.
Obecně mohou být sloučeniny.obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry, získány ze sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom kyslíku, thionací a potom provedením redukce, kondenzace nebo amináce v závislosti na daném případě a nakonec deprotekce (odstranění ochranných skupin), která byla popsána výše v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku.
V případě, že v obecném vzorci I tvoří obecný substituent R2 s karboxylovou funkcí v poloze alfa lakton, potom vede zpracování odpovídající sloučeniny v bázickém prostředí ke sloučenině obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alky8 lovou skupinu substituovanou hydroxy-skupinou. Obecně k otevření laktonu dochází od okamžiku, kdy se pH stane vyšším než 7. Je zejména výhodné pracovat v přítomnosti minerální báze (hydroxid sodný, hydroxid draselný) ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je například směs methanolu a vody.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, která je případně substituovaná, nebo fenylovou skupinu·, která je případně substituovaná, jak to bylo uvedeno výše, mohou být získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, za obvyklých esterifikačních podmínek, které neatakují zbytek molekuly.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, mohou být také získány zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce VI a následným nahrazením ochranných skupin nesených obecným substituentem za výše popsaných podmínek.
Kyselina 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylová, která může být získána ve směsi s kyselinou 7-nítro1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-karboxylovou, může být připravena způsobem popsaným T.Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.Bull., 32,3968 (1984).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny obvyklými metodami, mezi které patří například chromatograf ie.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsobem popsaným Nakayama-em a kol. v Chem.Pharm.
Bull.,32, 3968 (1984) se připraví kyselina 5-nitro-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karboxylové.
K roztoku 1,23 g kyseliny 5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karboxylové ve 25 cn? chloroformu a 7,5 cm^dimethylformamidu se přidá 1,24 g hydrochloridu methylesteru (L)-methioninu, 0,84 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,9 cm triethylaminu a 1,28 g dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu a potom promyje 50 cín chloroformu. Organický roztok se dvakrát promyje 50 cm 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě jednou 50 cm^ 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, jednou destilovanou vodou a konečně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 3,68 g methylesteru N-(5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě oleje, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v HZ } 1,55-2.10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH2
V . 3) ; 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 (mt, 1H : CH v. 1) ; 4,45 (mt, 1H : CHCOO) ; 7,35-7,55 a 7,77 ( 2 mts, respecti. 2H a 1H : H v 6 a Hv 7 a H v 8) ;
8,63 a 8,69 (2 d, J = 8,5,1H : CONH).
K roztoku 3,68 methylesteru N-(5-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)—(L)-methioninu ve 100 cn? ethanolu se přidá 6,32 g dihydrátu chloridu cínatého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 70 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Po zředění 100 cm^ ethylacetátu se reakční směs nalije na led a její pH se upraví na hodnotu 7 až 8 přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se dvakrát extrahuje 150 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 2,49 g methylesteru N-(5-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)-(L)-methioninu ve formě oleje majícího následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD^J^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v H2 ’ 1,50-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH3 v 2) ; 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,39 a 2,53 (2 mts, 2H feadý : CH2S a CH2 v 4) ;
3,66 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,69 (s, 3H : CHCOO) ; 4,75 (s šir. , 2H : NH2) ; 6,306,60 et 6,82 (2 mts, respect. 2HalH:Hv6aHv7aHv8); 8,48 (d,
J = 9,1H : CONH).
K roztoku 1,24 g methylesteru N-(5-amino-1,2,3,4tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl)-(L)-methionínu v 60 cm^ methanolu se přidá 3,73 g S-trifenylmethyl-N-terc.butoxykarbonyl-cysteinalu, 0,48 cm^ koncentrované kyseliny octové, molekulární síto (3Í?) a potom ještě 0,52 g kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje methanolem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 150 cm^ ethylacetátu a promyje 100 cín 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm 10% vodného roztoku kyseliny citrónové,
100 cm^ destilované vody a potom ještě 100 cm^ 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cín nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 5,62 g methylesteru N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě béžového křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
1 (300 MHz, (CD^J^SO <36 s několika kapkami CD^COOD <34, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,50-2,05 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 a CH2 v. 3); 2,06 (s, 3H : SCH3); 2,05-2,45 a 2,53 ( 2 mts, respect. 4H a 2H; 2 CH2S aCH2 v 4) ; 2,85-3,05 (mt, 2H : NH2) ; 3,63 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,63 a
3,67 (2 s, 3H : COOCH3) ; 3,71 (mt, 1H : CHN) ; 4,43 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,306,56 et 6,90 (2 mts, respect . 2H a 1H : H v 6 a H v 7 a H v 8) ; 7,15-7,35 (mt, 15H : aromat. ; 8,36 et 8,39 (2 d résid . J = 10,1H ; CONH).
Ke směsi 5,45 g methylesteru N-/5-(2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,43 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu v· 10 cm ethandithiolu se přidá při teplotě blízké 20 °C 110 cm^ kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře třikrát s 25 cm^ diethyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (fáze Cl 8), přičemž se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. Získá se 0,4 g trifluoracetátu methylesteru N-/5-{2(R)-amino-3-merkaptópropylamino)-1,2,3,4tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve formě prášku majícího následující charakteristiky:
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CD3)2SO d6 s několika kapkami CD^OOD d4, T=393°K, kopulační konstanty J v Hz)
CH2CH2 v 2 a CH2 v 3) ; 2,04 (s, 3H ; SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,80 (2 mts, respect. 4H a 2H ; 2 CH2S a CH2 v 4) ;
3,30 a 3,35-3,50 (respect. dd, J - 14 a 8 mt, 1H kaa3ý NCH2) ; 3,43 (mt,
1H : CHN) ; 3,63 (mt, 1H : CH v 1) ; 3,63 (s, 3H : COOCH3) ; 4,42 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,40-6,60 a 6,95 (2 mts, respect . 2H alH : H v 6 aH v 7 aH v 8); 8,35 a 8,38 (2 d resid . , J =. 8,1H : CONH).
Elementární analýza ( C20H31N3O3S2,1,25 CF3CO2H )
C(%) H (%) N(%) S (%)
vypočteno 47,7 5,70 7,4 11,9
nalezeno 47,8 5,37 7,1 10,6.
Příklad 2
K roztoku 1,98 g methylesteru N-/5-{2(R)-terč.butoxykarbonylamino-3 -trif enylmethylmerkaptopropy lamino )-1,2,3,4 tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu v 8,4 cm^ destilované vody a 30 cm tetrahydrofuranu se přidá 0,17 g monohydrátu hydroxidu lithného (LiOH.H^O). Roztok se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v destilované vodě. pH se nastaví na hodnotu 3 přidáním 10¾ vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná fáze se třikrát extrahuje 100 cm^ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečna tým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se 1,92 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3-trifenylmethylmerkaptopropylamino )-1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1(R, S)-kar bonyl/-(L)-methioninu ve formě křehkého produktu.
Ke směsi 0,5 g N-/5-(2(R)-terc.butoxykarbonylamino-3trifenylmethylmerkaptopropylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl1(R,S)-karbonyl-(L)-methioninu ve 2,5 cm^ triethylsilanu se přidá při teplotě, blízké 20 °C 8 crt? kyseliny trifluoroctové Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozetre tríkrat s 25 cm diethyletheru a potom vysuší za sníze ného tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití vysokovýkonné kapalinové chromatografie (fáze C18), při které se jako eluční soustava použije směs acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny tri.fluoroctové. Získá se 0,094 g trifluoracetátu N-/5-(2(R)-amino-3-merkaptopropylamino)1,2, 3,4-tetrahydronaftyl-1(R,S)-karbonyl/-(L)-methioninu ve formě prášku majícího následující charakteristiky:
.^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, (CDp^SO d6, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 v 2 CH2 v 3) ; 2,06 (s, 3H :SCH3) ; 2,30-2,65 a 2,75-2,30 (2 mts, respect . 4H a 2H: 2 CH2S a CH2 v 4) ; 3,30 a 3,35-3,50 { respect . dd, J= 14 a 8 a mt, 1H kóaý : NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,66 (mt, 1H : CH v 1) ; 4,37 (mt, 1H : CHCOO); 6,40-6,60 a6,95 (2 mts, respect . 2H a 1H : H v 6a H v. 7 a H v. 8) ; 7,95 (s Sr. 3H : NH3+) ; 8,33 a 8,35 (2 d, J = 9,1H : CONH).
Elementární analýza:
( C19H29N3O3S2,1,33 CF3CO2H )
C(%). H( %) N(%) S(%) F( %)
vypočteno 46,2 5,42 7,47 1 1 13,46
nalezeno 45,8 5,5 7,47 11,25 13,2.
Inhibiční aktivita vůči farnesyl-tranferáze a farnesyláci proteinu Ras může být prokázána následujícím testem.
Aktivita farnesyl-transferázy je stanovena množstvím
3 3 ( H)-fařnesylu převedeného z ( H)-farnesypyrofosfátu /( H)FPP/ na protein p21 Η-Ras. Standardní reakční směs je při. finálním objemu 60yUl tvořena 50 mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, mM dithiotreitolu·, 0,2 % oktyl-beta-D-glukopyranosidu,
200 pikomolů p2 1 H-ras a 4,5 pikomolu ( H) FPP (při aktivitě 61000 rozpadů za minutu).
Reakce se iniciuje přidáním asi 5 ng lidské farnesyl^·.. transferázy purifikované z buněčných kultur THP1. Po dvacetiminutové inkubaci při teplotě 37 °C na mikrotitrační plotně obsahující 98 jamek o objemu 1 cm (Titer Plate , Beckman) se reakce zastaví přidáním 0,4 cm^ 0,1% SDS v methanolu při teplotě 0 °C. K reakční směsí se potom přidá 0,4 cm^ 30% roztoku kyseliny trichloroctové v methanolu. Plotny se potom ponechají po dobu jedné hodiny na ledu. Získaná sraženina se zadrží na membráně ze skleněných vláken Filtermat za použití filtrační jednotky Combi Cell HarvesterR (Skatron) a promyje 6% roztokem kyseliny trichloroctové v destilované vodě. Membrány se potom vysuší v mikrovlnné troubě a potom impregnují scintilátorem Meltilex roztaveným teplým vzduchem (Pharmacia) a nakonec se změří stanovením počtu rozpadů za minutu v zařízení beta-Plate (LKB). Každý test byl opakován třikrát.
Jednotka aktivity enzymu je definována jako 1 píkomol (^H)-FPP převedeného v průběhu 20 minut na p21 H-Ras.
Hodnoty procentické inhibice se získají srovnáním testů provedených v přítomnosti a v nepřítomnosti inhibitoru po odečtení hodnot slepého pokusu, přičemž hodnoty IC^q byly stanoveny z inhibici za použití 9 různých koncentrací a vyy R R užitím vyhodnocovací logiky Enzfitter nebo Grafit .
Aktivita na buňkách může být stanovena následujícím způsobem.
Použitou buněčnou řadou je řada THAC (buňky CCL 39 tranfekované pomocí aktivovaného Ha-Ras) podle K.Seuwen-a a kol., EMBO J.,7(1) 161—168 (1988). Buňky se zaočkují do Petriho misek o průměru 6 cm obsahujících kultivační prostředí DMEM obohacené 5 % fetálního hovězího séra a 1 % G4 1 8.
Po 24 hodinách kultivace se kultivační prostředí vymění (se sérem nebo bez séra) a přidá se studovaný produkt ve formě roztoku v dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti DTT (finální koncentrace 0,5 % v DMF a 0,1· mM v DTT) : Po 24 hodinové kultivaci při teplotě 37 °C se buňky podrobí lyži v 1 cm lyzového pufru (Tris, HC1 20 mM, Triton X114 1 %, MgCl2 5 mM, DDT 7 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4). Získané lyzáty se vyČeří odstředěním při 4000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Extrakce Tritonem XI14 umožní oddělit farnesylovaný protein Ras od nefarnesylovaného proteinu Ras /C.Bordier, J.Biol.Chem.,256(4), 1604-1607 (1981)/. Farnesylovaný protein Ras, který je hydrofobnější, se nachází v detergentní fázi, zatímco nefarnesylovaný protein Ras se nachází ve vodné fázi. Vzorky se denaturují zahřátím při teplotě 95 °C v denaturačním pufru pro elektroforézu a zavedou na 14¾ polyakrylamidový gel. Když barvivo dospěje ke spodku gelu, převedou se proteiny gelu na membránu PVDF. Protein
Ras se vyvolá technikou Western blot: membrána se inkubuje se specifickou monoklonální protilátkou anti-Ras (pan-Ras
Ab3, Oncogéne Science) a potom s proteinem A značeným radio125 izotopem jodu I. Po autoradiografii se jednotlivé pasy identifikují, oddělí a změří v gama-počítači. Radioaktivita odpovídající farnesylovanému Ras a nefarnesylovanému Ras umožňuje stanovit procentickou inhibici farnesylace proteinu Ras.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulcel.
Tabulka I
Produkt Inhibiční aktivita IC50 nM Procentická inhibice na buňkách(THAC)
Příklad 1 15 vyšší než 10(10/1
Příklad 2 405 50 (50/UM)
Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou mít formu netoxických a farmaceuticky přijatelných solí. Takové netoxické soli zahrnují soli s minerálními kyselinami (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná) nebo s organickými kyselinami (kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantaro4 vá, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fumarové, kyselina methansulfonová, kyšelina trichloroctova nebo kyselina štavelová) nebo s minerálními bázemi (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid vápenatý) nebo s organickými bázemi (terciární aminy, jako například triethylamin, piperidin, benzylamin) a to podle povahy obecných substituentů R^ a R sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v kombina ci s jedním nebo několika ředidly nebo přísadami, které jsou farmaceuticky přijatelné a mají buč inertní nebo fyziologicky účinnou povahu.
Tyto sloučeniny mohou být podávány perorálně, parenterálně nebo rektálně.
Kompozice pro perorální podání zahrnují tablety, pilulky, prásky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smísena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, a to například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou například voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla nebo aromatizující látky.
Kompozice podle vynálezu pro parenterální podání mohou být tvořeny sterilními vodnými nebo nevodnými roztoky, suspenzemi nebo emulzemi. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej nebo injikovatelné organické estery jako například ethyloleát. Tyto kompozice mohou rovněž obsaho vat přísady, zejména smáčedla, emulgační činidla a dispergační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například pomocí bakteriologického filtru, přidáním sterilizačních činidel ke kompozici nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuste17 ny ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky, které mohou kromě účinné látky obsahovat pomocné látky, jakými jsou například kakaové máslo.
Kompozice podle vynálezu jsou obzvláště užitečné v humánní medicíně pro léčení rakovin různého původu.
V rámci uvedeného použití v humánní terapii budou podávané dávky účinných sloučenin záviset na požadovaném účinku, na požadované době léčení a na faktorech, které jsou vlastní léčenému subjektu.
Obecně se tyto dávky u člověka pohybují mezi 0,1 a 20 mg/kg a den při intraperitoneálním podání. Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.
Příklad 3
200 mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí ve 100 cm^ fyziologického séra. Získaný roztok se asepticky rozdělí do ampulí o obsahu 10 cm . Obsah získaných ampulí se podává bud formou jediné injekce nebo ve formě infuze.

Claims (5)

1. Nové sloučeniny obecného vzorce I ΐ
COOR (Ό ve kterém
Rj znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ay, ve kterém
Y znamená atom vodíku nebo aminokyselinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny nebo alkylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu a
A^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou v poloze alfa skupiny >C(X1)(Y1) amino-skupinou, alkylamino-skupinou, alkanoylamino-skupinou, alkoxykarbonylamino-skupinou, přičemž přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkanoylový zbytek těchto skupin obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů,
X1 a Y^ každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří s atoV mem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu ^>0=0,
R'. znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
X znamená atom kyslíku nebo atom síry,
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomu a případně substituovanou hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, merkapto-skupinou, alkylthio-skupinou obsahující 1 aŽ 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
t.
přičemž platí, že když znamená alkylovou skupinu rfj, substituovanou hydroxyskupinou, potom R£ může tvořit s karboxylovou skupinou v poloze alfa lakton,
R*2 znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, fenoxy-skupinou, fenylthio-skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino- . skupinou, ve které každý alkylový zbytek obsahuje' 1 až 4 uhlíkové-atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou' '' skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skupinu nebo alkanoylovou skupinu.
2. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená skupinu obecného vzorce Y-S-Ap ve které Y znamená atom vodíku nebo lysinový zbytek nebo zbytek mastné kyseliny obsahující až 20 uhlíkových atomů a Aj znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou amino-skupinou,
X1 a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku., ke kterému jsou vázány, skupinu>C=O,
R'j znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X znamená atom kyslíku, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů a případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou, methylthio-skupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methylsulfonylovou skupinou,
R'2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou alkoxyskupinou nebo fenylovou skupinu.
3. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R| znamená skupinu obecného vzorce Y-S-A^-, ve které
Y znamená atom vodíku a A^ znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu případně substituovanou aminoskupinou,
XI a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, skupinu >C=O,
R' 1 znamená atom vodíku,
X. znamená atom kyslíku,
R2 znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu případně substituovanou hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, merkapto-skupinou nebo methylthioskupinou,
R'2 znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku- nebo alkylovou skupinu obsahující
1 až 4 uhlíkové atomy.
4. Nové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená 2-merkaptoethylovou skupinu nebo 1-amino-2-merkaptoethylovou skupinu, a Y1 každý znamená atom vodíku nebo společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,tvoří skupinu >C=0, R'znamená atom vodíku, X znamená atom kyslíku, R2 znamená n-butylovou skupinu nebo 2-methylthioethylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu*..
5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje dostatečné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s jedním nebo několika ředidly nebo pomocnými látkami, které jsou farmaceuticky přijatelné a bučí inertní nebo fyziologicky účinné.
CZ972282A 1995-01-18 1996-01-16 Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ228297A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9500494A FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1995-01-18 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR1996/000067 WO1996022278A1 (fr) 1995-01-18 1996-01-16 Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ228297A3 true CZ228297A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=9475215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972282A CZ228297A3 (en) 1995-01-18 1996-01-16 Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5750567A (cs)
EP (1) EP0804415A1 (cs)
JP (1) JPH10512560A (cs)
KR (1) KR19980701469A (cs)
CN (1) CN1169145A (cs)
AU (1) AU4543696A (cs)
BR (1) BR9606970A (cs)
CA (1) CA2211786A1 (cs)
CZ (1) CZ228297A3 (cs)
FI (1) FI973039A (cs)
FR (1) FR2729390A1 (cs)
NO (1) NO973222D0 (cs)
PL (1) PL321380A1 (cs)
SK (1) SK95997A3 (cs)
TR (1) TR199700660T1 (cs)
WO (1) WO1996022278A1 (cs)
ZA (1) ZA96258B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229358B1 (en) * 1998-07-06 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
KR100745408B1 (ko) * 1999-01-22 2007-08-02 에모리 유니버시티 β-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시-5-플루오로사이티딘에 의해 선택된 ＨＩＶ-1 돌연변이
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796946A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CA2791613A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA3186328A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
SG10202101740QA (en) 2015-08-17 2021-04-29 Kura Oncology Inc Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
JP2019534290A (ja) 2016-11-03 2019-11-28 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
EP3609922A2 (en) 2017-04-13 2020-02-19 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Anti-sirp alpha antibodies
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5536750A (en) * 1992-10-29 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5504212A (en) * 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5686472A (en) * 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5523456A (en) * 1994-09-29 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

Publication number Publication date
FI973039A0 (fi) 1997-07-17
FR2729390B1 (cs) 1997-02-21
JPH10512560A (ja) 1998-12-02
FR2729390A1 (fr) 1996-07-19
KR19980701469A (ko) 1998-05-15
ZA96258B (en) 1996-08-01
PL321380A1 (en) 1997-12-08
US5750567A (en) 1998-05-12
NO973222L (no) 1997-07-10
SK95997A3 (en) 1997-12-10
CN1169145A (zh) 1997-12-31
MX9705270A (es) 1997-10-31
BR9606970A (pt) 1997-11-04
FI973039A (fi) 1997-07-17
TR199700660T1 (xx) 1998-01-21
CA2211786A1 (fr) 1996-07-25
NO973222D0 (no) 1997-07-10
AU4543696A (en) 1996-08-07
EP0804415A1 (fr) 1997-11-05
WO1996022278A1 (fr) 1996-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ228297A3 (en) Farnesyl-transferase inhibitors, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US5889053A (en) Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors
CZ361996A3 (en) Inhibitors of farnesyl-transferase, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2124375C (en) Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor
JP2568358B2 (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
AU625456B2 (en) Diol-containing renin inhibitors
EP0007477B1 (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
SK108797A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
SK108897A3 (en) Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
HUT72966A (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0696593A2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
CZ99697A3 (en) Peptidyl compounds and their therapeutic use as metaloproteinase inhibitors
JPH08500081A (ja) ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
EP0073143A2 (en) Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
EP0358660A1 (en) SYNTHETIC INHIBITORS OF MAMMAL COLLAGENASE.
US5861529A (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
SK18998A3 (en) Prolylendopeptidase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and a method for producing same
EP0515995A2 (en) N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0128249A2 (en) Antimicrobial disulfide prodrugs
WO2024086777A2 (en) Compounds and methods for treating diseases caused by viruses and bacteria
MXPA97005270A (es) Nuevos inhibidores de farnesiltransferasa, supreparacion y las composiciones farmaceuticas quelos contienen
JPH07126243A (ja) チオグリセロール誘導体