JP2568358B2 - ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤Info
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】Ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌腫、
外分泌性脾臓癌腫、及び骨髄性白血病を含む、ヒトの癌
の多くにおいて活性化されることが発見されている。Ｒ
ａｓ作用の生物学的及び生化学的研究により、Ｒａｓは
Ｇ‐調節蛋白質のように機能するとされているが、その
理由は、Ｒａｓが原形質膜内に位置している必要があ
り、かつ、細胞を形質転換させるためにＧＴＰと結合す
る必要があるためである（Ｇｉｂｂｓ、Ｊ．他、Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． ５３巻、１７１‐２８６ペ
ージ、１９８９年）。癌細胞内におけるＲａｓの形態
は、正常細胞内におけるＲａｓと、蛋白質として区別で
きるような突然変異を有する。
外分泌性脾臓癌腫、及び骨髄性白血病を含む、ヒトの癌
の多くにおいて活性化されることが発見されている。Ｒ
ａｓ作用の生物学的及び生化学的研究により、Ｒａｓは
Ｇ‐調節蛋白質のように機能するとされているが、その
理由は、Ｒａｓが原形質膜内に位置している必要があ
り、かつ、細胞を形質転換させるためにＧＴＰと結合す
る必要があるためである（Ｇｉｂｂｓ、Ｊ．他、Ｍｉｃ
ｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． ５３巻、１７１‐２８６ペ
ージ、１９８９年）。癌細胞内におけるＲａｓの形態
は、正常細胞内におけるＲａｓと、蛋白質として区別で
きるような突然変異を有する。
【０００２】少なくとも３種類の翻訳後修飾がＲａｓの
膜配置に関与しており、かつ、３種類全ての修飾はＲａ
ｓのＣ末端において生じる。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡ
ＡＸ」即ち「Ｃｙｓ‐Ａａａ1 ‐Ａａａ2 ‐Ｘａａ」ボ
ックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは任意
のアミノ酸である）と呼ばれる配列モチーフを含む（Ｗ
ｉｌｌｕｍｓｅｎ他、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻、５８３
‐５８６ページ、１９８４年）。このモチーフを有する
他の蛋白質としては、真菌類の交配因子であるＲｈｏの
ようなＲａｓ関連性のＧＴＰ結合性蛋白質、核ラミン、
及び、トランスデューシンのガンマーサブユニットが含
まれる。
膜配置に関与しており、かつ、３種類全ての修飾はＲａ
ｓのＣ末端において生じる。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡ
ＡＸ」即ち「Ｃｙｓ‐Ａａａ1 ‐Ａａａ2 ‐Ｘａａ」ボ
ックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは任意
のアミノ酸である）と呼ばれる配列モチーフを含む（Ｗ
ｉｌｌｕｍｓｅｎ他、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻、５８３
‐５８６ページ、１９８４年）。このモチーフを有する
他の蛋白質としては、真菌類の交配因子であるＲｈｏの
ようなＲａｓ関連性のＧＴＰ結合性蛋白質、核ラミン、
及び、トランスデューシンのガンマーサブユニットが含
まれる。
【０００３】イソプレノイドであるファルネシルピロリ
ン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化は、イン
ビボではＣｙｓ上で生じ、チオエーテル結合を形成する
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７ペー
ジ、１９８９年；Ｃａｓｅｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ
ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、８３２
３ページ、１９８９年）。更に、Ｈａ‐Ｒａｓ及びＮ‐
Ｒａｓは、Ｃ末端のＣｙｓファルネシル受容体の近傍に
あるＣｙｓ上でのチオエステルの形成を通じてパルミト
イル化される（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ他、ＥＭＢＯ Ｊ．
８巻、１０９３‐１０９８ページ、１９８９年；Ｈａ
ｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７‐１１７７
ページ、（１９８９年）。Ｋｉ‐Ｒａｓはパルミチン酸
塩受容体のＣｙｓを有さない。ＲａｓのＣ末端の最後の
３つのアミノ酸は蛋白質加水分解により除去され、か
つ、メチルエステル化が新しいＣ末端において生じる
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述）。真菌類の交配因子及び哺
乳類の核ラミン類は、同一の修飾段階を受ける（Ａｎｄ
ｅｒｅｇｇ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３
巻、１８２３６ページ、１９８８年；Ｆａｒｎｓｗｏｒ
ｔｈ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４巻、２０
４２２ページ、１９８９年）。
ン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化は、イン
ビボではＣｙｓ上で生じ、チオエーテル結合を形成する
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７ペー
ジ、１９８９年；Ｃａｓｅｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ
ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、８３２
３ページ、１９８９年）。更に、Ｈａ‐Ｒａｓ及びＮ‐
Ｒａｓは、Ｃ末端のＣｙｓファルネシル受容体の近傍に
あるＣｙｓ上でのチオエステルの形成を通じてパルミト
イル化される（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ他、ＥＭＢＯ Ｊ．
８巻、１０９３‐１０９８ページ、１９８９年；Ｈａ
ｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７‐１１７７
ページ、（１９８９年）。Ｋｉ‐Ｒａｓはパルミチン酸
塩受容体のＣｙｓを有さない。ＲａｓのＣ末端の最後の
３つのアミノ酸は蛋白質加水分解により除去され、か
つ、メチルエステル化が新しいＣ末端において生じる
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述）。真菌類の交配因子及び哺
乳類の核ラミン類は、同一の修飾段階を受ける（Ａｎｄ
ｅｒｅｇｇ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３
巻、１８２３６ページ、１９８８年；Ｆａｒｎｓｗｏｒ
ｔｈ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４巻、２０
４２２ページ、１９８９年）。
【０００４】インビボにおけるＲａｓのファルネシル化
の阻害は、ロバスタチン（メルクアンド カンパニー
社、ローウェイ、ニュージャージー州）、及び、コンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述；Ｃａｓｅｙ他、上
述；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻、３
７９ページ１９８９年）で実証されている。これらの薬
剤は、ポリイソプレノイド類及びファルネシルピロリン
酸前駆体の産生のための律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ
レダクターゼを阻害する。基質としてファルネシルピロ
リン酸を使用するファルネシル蛋白質トランスフェラー
ゼが、Ｒａｓのファルネシル化の原因となっていること
が示されている（Ｒｅｉｓｓ他、Ｃｅｌｌ６２巻、８１
‐８８ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｂｅｒ他、Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５巻、１４７０１‐１４
７０４ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２４９巻、１１３３‐１１３９ページ、１９
９０年；Ｍａｎｎｅ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、７５４１‐７５４５
ページ、１９９０年）。
の阻害は、ロバスタチン（メルクアンド カンパニー
社、ローウェイ、ニュージャージー州）、及び、コンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述；Ｃａｓｅｙ他、上
述；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻、３
７９ページ１９８９年）で実証されている。これらの薬
剤は、ポリイソプレノイド類及びファルネシルピロリン
酸前駆体の産生のための律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ
レダクターゼを阻害する。基質としてファルネシルピロ
リン酸を使用するファルネシル蛋白質トランスフェラー
ゼが、Ｒａｓのファルネシル化の原因となっていること
が示されている（Ｒｅｉｓｓ他、Ｃｅｌｌ６２巻、８１
‐８８ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｂｅｒ他、Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５巻、１４７０１‐１４
７０４ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２４９巻、１１３３‐１１３９ページ、１９
９０年；Ｍａｎｎｅ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、７５４１‐７５４５
ページ、１９９０年）。
【０００５】ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの
阻害及びそれによるＲａｓ蛋白質のファルネシル化の阻
害は、正常細胞を癌細胞へと形質転換するＲａｓの能力
を遮断する。本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化
を阻害し、それにより、後に記載するように、Ｒａｓ機
能を主として負の方向に阻害する可溶性のＲａｓを産生
する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主として負の方向の阻
害剤になることができる一方、正常細胞中の可溶性Ｒａ
ｓは阻害剤にはなりえない。
阻害及びそれによるＲａｓ蛋白質のファルネシル化の阻
害は、正常細胞を癌細胞へと形質転換するＲａｓの能力
を遮断する。本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化
を阻害し、それにより、後に記載するように、Ｒａｓ機
能を主として負の方向に阻害する可溶性のＲａｓを産生
する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主として負の方向の阻
害剤になることができる一方、正常細胞中の可溶性Ｒａ
ｓは阻害剤にはなりえない。
【０００６】細胞質ゾル配置性（Ｃｙｓ‐Ａｓｓ1 ‐Ａ
ｓｓ2 ‐Ｘａａボックス膜領域が存在しない）でありか
つ活性化された（ＧＴＰに対する結合を保持していても
ＧＴＰアーゼ活性が損なわれている）Ｒａｓの形態は、
膜結合性のＲａｓ機能の主として負の方向の阻害剤とし
て作用する（Ｇｉｂｂｓ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、６６３０‐６６
３４ページ、１９８９年）。正常なＧＴＰアーゼ活性を
有する細胞質ゾル配置性のＲａｓの形態は、阻害剤とし
ては作用しない。Ｇｉｂｂｓ他、上述、は、ゼノパス
（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞及び哺乳類の細胞中にお
いてこの効果を示した。
ｓｓ2 ‐Ｘａａボックス膜領域が存在しない）でありか
つ活性化された（ＧＴＰに対する結合を保持していても
ＧＴＰアーゼ活性が損なわれている）Ｒａｓの形態は、
膜結合性のＲａｓ機能の主として負の方向の阻害剤とし
て作用する（Ｇｉｂｂｓ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、６６３０‐６６
３４ページ、１９８９年）。正常なＧＴＰアーゼ活性を
有する細胞質ゾル配置性のＲａｓの形態は、阻害剤とし
ては作用しない。Ｇｉｂｂｓ他、上述、は、ゼノパス
（Ｘｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞及び哺乳類の細胞中にお
いてこの効果を示した。
【０００７】Ｒａｓのファルネシル化を遮断するための
本発明の化合物の投与は、膜内のＲａｓの量を減ずるば
かりでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプールを産生する。活
性化されたＲａｓを有する癌細胞内では、この細胞質ゾ
ルプールは、膜結合性のＲａｓ機能のもう一つの拮抗剤
として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞内で
は、Ｒａｓの細胞質プールは拮抗剤としては作用しな
い。ファルネシル化の完全阻害が存在しない場合でも、
他のファルネシル化蛋白質がそれらの機能で（ファルネ
シル化の阻害を）継続することができる。
本発明の化合物の投与は、膜内のＲａｓの量を減ずるば
かりでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプールを産生する。活
性化されたＲａｓを有する癌細胞内では、この細胞質ゾ
ルプールは、膜結合性のＲａｓ機能のもう一つの拮抗剤
として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞内で
は、Ｒａｓの細胞質プールは拮抗剤としては作用しな
い。ファルネシル化の完全阻害が存在しない場合でも、
他のファルネシル化蛋白質がそれらの機能で（ファルネ
シル化の阻害を）継続することができる。
【０００８】化合物の用量を調節することにより、ファ
ルネシル蛋白質トランスフェラーゼ活性を低減もしくは
完全に阻害することができる。化合物の用量を調節する
ことによるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの酵
素活性の低減は、その酵素を利用する代謝経路の妨害の
ような、起こりうる好ましくない副作用を除去するのに
有効である。
ルネシル蛋白質トランスフェラーゼ活性を低減もしくは
完全に阻害することができる。化合物の用量を調節する
ことによるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの酵
素活性の低減は、その酵素を利用する代謝経路の妨害の
ような、起こりうる好ましくない副作用を除去するのに
有効である。
【０００９】これらの化合物及びそれらのアナログは、
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤であ
る。ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼは、ファル
ネシルピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓ
のＣＡＡＸボックスのＣｙｓのチオール基を共有結合を
介して修飾する。ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼを阻害す
ることによるファルネシルピロリン酸の生合成の阻害
は、インビボにおけるＲａｓの膜配置を遮断し、かつ、
Ｒａｓ機能を阻害する。ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼの阻害はより特異的であり、かつ、イソプレン
の生合成の一般的な阻害剤の場合よりも副作用が少な
い。
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤であ
る。ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼは、ファル
ネシルピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓ
のＣＡＡＸボックスのＣｙｓのチオール基を共有結合を
介して修飾する。ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼを阻害す
ることによるファルネシルピロリン酸の生合成の阻害
は、インビボにおけるＲａｓの膜配置を遮断し、かつ、
Ｒａｓ機能を阻害する。ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼの阻害はより特異的であり、かつ、イソプレン
の生合成の一般的な阻害剤の場合よりも副作用が少な
い。
【００１０】
【従来の技術】これまでに、ＣＡＡＸ配列を有するテト
ラペプチドがＲａｓのフェルネシル化を阻害することは
知られている（Ｓｃｈａｂｅｒ他、上述；Ｒｅｉｓｓ
他、上述；Ｒｅｉｓｓ他、ＰＮＡＳ ８８巻、７３２‐
７３６ページ、１９９１年）。しかしながら、ファルネ
シルトランスフェラーゼの報告されている阻害剤は、細
胞内では代謝的に不安定であるか、もしくは、不活性で
ある。
ラペプチドがＲａｓのフェルネシル化を阻害することは
知られている（Ｓｃｈａｂｅｒ他、上述；Ｒｅｉｓｓ
他、上述；Ｒｅｉｓｓ他、ＰＮＡＳ ８８巻、７３２‐
７３６ページ、１９９１年）。しかしながら、ファルネ
シルトランスフェラーゼの報告されている阻害剤は、細
胞内では代謝的に不安定であるか、もしくは、不活性で
ある。
【００１１】
【発明が解決すべき課題】本発明の新種の化合物は、１
個もしくは複数の還元されたペプチド結合を有し、か
つ、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤で
ある。本発明の化合物内の還元されたアミド結合の存在
は、これらの阻害剤に対して、それらがインビボにおい
てＲａｓのファルネシル化を阻害することができるよう
な代謝安定性を付与する。本発明の化合物内の一定のア
ミド結合の還元は、更に、本質的な酵素阻害活性が予想
外に増すという事実をもたらす。
個もしくは複数の還元されたペプチド結合を有し、か
つ、Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤で
ある。本発明の化合物内の還元されたアミド結合の存在
は、これらの阻害剤に対して、それらがインビボにおい
てＲａｓのファルネシル化を阻害することができるよう
な代謝安定性を付与する。本発明の化合物内の一定のア
ミド結合の還元は、更に、本質的な酵素阻害活性が予想
外に増すという事実をもたらす。
【００１２】そのため、本発明の目的は、ファルネシル
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物を開発することであ
る。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を含む化
学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生するため
の方法を開発することである。
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物を開発することであ
る。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を含む化
学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生するため
の方法を開発することである。
【００１３】
【発明を解決するための手段】本発明は、ファルネシル
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物、本発明の化合物を含
む化学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生する
ための方法を含む。
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物、本発明の化合物を含
む化学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生する
ための方法を含む。
【００１４】本発明の化合物は、ファルネシル蛋白質ト
ランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネ
シル化の阻害に有効である。本発明の化合物は、式：
ランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネ
シル化の阻害に有効である。本発明の化合物は、式：
【００１５】
【化５】
【００１６】［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＨ2 も
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基もしくはアシ
ル基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし
６個の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭素原子を含み、Ｒ
2 及びＲ3 は、sec-ブチル、イソプロピル及びベンジル
から成る群から独立に選ばれ、Ｒ4 は、2-（メチルチ
オ）エチルであり、Ｒ5 は、Ｈ、あるいは、直鎖もしく
は枝分れした鎖の脂肪族基であり、この脂肪族基は芳香
族もしくはヘテロ芳香族環で置換されることができる］
を有する化合物、あるいは、その薬剤学的に容認される
塩である。
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基もしくはアシ
ル基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし
６個の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭素原子を含み、Ｒ
2 及びＲ3 は、sec-ブチル、イソプロピル及びベンジル
から成る群から独立に選ばれ、Ｒ4 は、2-（メチルチ
オ）エチルであり、Ｒ5 は、Ｈ、あるいは、直鎖もしく
は枝分れした鎖の脂肪族基であり、この脂肪族基は芳香
族もしくはヘテロ芳香族環で置換されることができる］
を有する化合物、あるいは、その薬剤学的に容認される
塩である。
【００１７】本発明の好ましい化合物は以下の示すもの
であり、それらは、Ｎ‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐
（メルカプトプロピオニルアミノ）プロプ‐１‐イル）
イソロイシル‐メチオニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラ
ニル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐（３
‐メルカプトプロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオ
ニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）バリル‐イソロイシル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メ
チル‐２（Ｓ）‐（システイニルアミノ）ブト‐１‐イ
ル）フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メチル
‐２（Ｓ）‐（メルカプトプロピオニルアミノ）ブト‐
１‐イル）フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐［２
（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル
アミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］フェニルアラニ
ル‐メチオニン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（３‐メルカプトプ
ロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］フェニル
アラニル‐メチオニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐（メチオニンスルフォン）、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐（ｐ‐ヨー
ドフェニルアラニル）‐メチオニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐
（システイニル‐イソロイシルアミノ）‐３（Ｓ）‐メ
チル‐ペンチル］メチオニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐イ
ソロイシルアミノ）‐３‐フェニル‐プロピル］メチオ
ニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピル）‐イソロイシルアミノ）‐３
（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニン、Ｎ‐（３‐メル
カプトプロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオニンメ
チルエステル、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプ
トプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオ
ニンエチルエステル、もしくは、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミ
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニル
アラニル‐メチオニンベンジルエステルである。
であり、それらは、Ｎ‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐
（メルカプトプロピオニルアミノ）プロプ‐１‐イル）
イソロイシル‐メチオニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラ
ニル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐（３
‐メルカプトプロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオ
ニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）バリル‐イソロイシル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メ
チル‐２（Ｓ）‐（システイニルアミノ）ブト‐１‐イ
ル）フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐（３‐メチル
‐２（Ｓ）‐（メルカプトプロピオニルアミノ）ブト‐
１‐イル）フェニルアラニル‐メチオニン、Ｎ‐［２
（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル
アミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］フェニルアラニ
ル‐メチオニン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（３‐メルカプトプ
ロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］フェニル
アラニル‐メチオニン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐（メチオニンスルフォン）、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐（ｐ‐ヨー
ドフェニルアラニル）‐メチオニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐
（システイニル‐イソロイシルアミノ）‐３（Ｓ）‐メ
チル‐ペンチル］メチオニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐イ
ソロイシルアミノ）‐３‐フェニル‐プロピル］メチオ
ニン、Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピル）‐イソロイシルアミノ）‐３
（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニン、Ｎ‐（３‐メル
カプトプロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオニンメ
チルエステル、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプ
トプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオ
ニンエチルエステル、もしくは、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミ
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニル
アラニル‐メチオニンベンジルエステルである。
【００１８】本発明の最も好ましい化合物は以下に示す
ものであり、それは、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐ア
ミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メ
チルペンチル］フェニルアラニル‐メチオニン、
ものであり、それは、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐ア
ミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メ
チルペンチル］フェニルアラニル‐メチオニン、
【００１９】
【化６】
【００２０】Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（システイ
ニルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチ
オニン、
ニルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチ
オニン、
【００２１】
【化７】
【００２２】もしくは、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンエチルエステル
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンエチルエステル
【００２３】
【化８】
【００２４】である。
【００２５】本発明においては、以下に示すように、慣
用の３文字表記と単一文字表記の両方で各アミノ酸を示
すものとする。
用の３文字表記と単一文字表記の両方で各アミノ酸を示
すものとする。
【００２６】 アラニン Ａｌａ Ａ アルギニン Ａｒｇ Ｒ アスパラギン Ａｓｎ Ｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ Ｄ アスパラギンもしくは アスパラギン酸 Ａｓｘ Ｂ システイン Ｃｙｓ Ｃ グルタミン Ｇｌｎ Ｑ グルタミン酸 Ｇｌｕ Ｅ グルタミンもしくは グルタミン酸 Ｇｌｘ Ｚ グリシン Ｇｌｙ Ｇ ヒスチジン Ｈｉｓ Ｈ イソロイシン Ｉｌｅ Ｉ ロイシン Ｌｅｕ Ｌ リジン Ｌｙｓ Ｋ メチオニン Ｍｅｔ Ｍ フェニルアラニン Ｐｈｅ Ｆ プロリン Ｐｒｏ Ｐ セリン Ｓｅｒ Ｓ スレオニン Ｔｈｒ Ｔ トリプトファン Ｔｒｐ Ｗ チロシン Ｔｙｒ Ｙ バリン Ｖａｌ Ｖ 本発明の化合物の薬剤学的に容認される塩は、例えば、
非毒性の無機もしくは有機酸から形成される本発明の化
合物の常用の非毒性の塩を含む。例えば、このような常
用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から由来し、叉、その塩
は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル
酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調
製される。
非毒性の無機もしくは有機酸から形成される本発明の化
合物の常用の非毒性の塩を含む。例えば、このような常
用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から由来し、叉、その塩
は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル
酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調
製される。
【００２７】本発明の薬剤学的に容認される塩は、従来
の化学的方法により、塩基性残基を含む本発明の化合物
から合成することができる。一般的には、この塩は、遊
離の塩基を適切な溶媒もしくは溶媒の様々な配合物中に
おいて、希望の塩を形成するための無機もしくは有機酸
の化学量論的な量もしくは過剰量と反応させることによ
り調製される。
の化学的方法により、塩基性残基を含む本発明の化合物
から合成することができる。一般的には、この塩は、遊
離の塩基を適切な溶媒もしくは溶媒の様々な配合物中に
おいて、希望の塩を形成するための無機もしくは有機酸
の化学量論的な量もしくは過剰量と反応させることによ
り調製される。
【００２８】本発明の化合物の薬剤学的に容認される塩
は、更に、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、もしくは、マグネシウムである、アルカリ
もしくはアルカリ土類金属のような塩基、あるいは、例
えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、及びそ
の類のものであるアミンのような有機塩基、あるいは、
水酸化テトラメチルアンモニウム、及びその類のものの
ような四級の水酸化アンモニウムの適当量で、本発明の
化合物の酸を処理するというような従来の方法により、
簡単に調製される。
は、更に、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、もしくは、マグネシウムである、アルカリ
もしくはアルカリ土類金属のような塩基、あるいは、例
えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、及びそ
の類のものであるアミンのような有機塩基、あるいは、
水酸化テトラメチルアンモニウム、及びその類のものの
ような四級の水酸化アンモニウムの適当量で、本発明の
化合物の酸を処理するというような従来の方法により、
簡単に調製される。
【００２９】本発明の化合物は、従来のペプチド合成技
術及び以下に記載する追加的な方法により、それらの構
成アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の
標準法は、例えば、以下に記載する著作において発表さ
れている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、「ペプチド」、第１
巻、アカデミック プレス社、１９６５年、あるいは、
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「ペプチド合成」、インターサ
イエンス パブリッシャーズ社、１９６６年、あるい
は、ＭｃＯｍｉｅ（編）、「有機化学における保護
基」、プレナム プレス社、１９７３年、あるいは、Ｂ
ａｒａｎｙｌ他、「ペプチド：分析、合成、生物学」、
第２巻、第１章、アカデミック プレス社、１９８０
年、あるいは、Ｓｔｅｗａｒｔ他、「固相ペプチド合
成」、第２版、ピアース ケミカル カンパニー社、１
９８４年。これらの著作の教示は、本明細書中に引用文
献として含めることとする。
術及び以下に記載する追加的な方法により、それらの構
成アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の
標準法は、例えば、以下に記載する著作において発表さ
れている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、「ペプチド」、第１
巻、アカデミック プレス社、１９６５年、あるいは、
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「ペプチド合成」、インターサ
イエンス パブリッシャーズ社、１９６６年、あるい
は、ＭｃＯｍｉｅ（編）、「有機化学における保護
基」、プレナム プレス社、１９７３年、あるいは、Ｂ
ａｒａｎｙｌ他、「ペプチド：分析、合成、生物学」、
第２巻、第１章、アカデミック プレス社、１９８０
年、あるいは、Ｓｔｅｗａｒｔ他、「固相ペプチド合
成」、第２版、ピアース ケミカル カンパニー社、１
９８４年。これらの著作の教示は、本明細書中に引用文
献として含めることとする。
【００３０】本発明の化合物は、以下の反応図式に従い
調製することができる。
調製することができる。
【００３１】図式１ 反応Ａ． アミド結合を作成するための残基のカップリ
ング
ング
【００３２】
【化９】
【００３３】図式２ 反応Ｂ． ペプチドからの還元されたジペプチドの調製
【００３４】
【化１０】
【００３５】図式３ 反応Ｃ． 還元的アミン化による還元ペプチド単位の調
製
製
【００３６】
【化１１】
【００３７】本発明の化合物は、文献において知られて
いるもしくは実施例において説明されているように、ペ
プチド保護基の開裂であるエステル加水分解のような他
の標準的な処理法に加え、先の図式１ないし３において
示されている反応ＡないしＣを利用することにより調製
される。要所である結合形成反応は、以下に示すような
ものである。
いるもしくは実施例において説明されているように、ペ
プチド保護基の開裂であるエステル加水分解のような他
の標準的な処理法に加え、先の図式１ないし３において
示されている反応ＡないしＣを利用することにより調製
される。要所である結合形成反応は、以下に示すような
ものである。
【００３８】反応Ａ． 標準的な溶液もしくは固相方法
を用いるペプチド結合形成及び保護基の脱離。
を用いるペプチド結合形成及び保護基の脱離。
【００３９】反応Ｂ． アミド部分のボラン還元による
還元されたペプチドサブユニットの調製。
還元されたペプチドサブユニットの調製。
【００４０】反応Ｃ． シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素、及び、触媒もしくは他の還元用試薬を用い
る、アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化によ
る、還元されたペプチドサブユニットの調製。
ム、水素、及び、触媒もしくは他の還元用試薬を用い
る、アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化によ
る、還元されたペプチドサブユニットの調製。
【００４１】これらの反応を順次実施して、本発明の化
合物を提供することができ、あるいは、それらを、図式
中に記載されているアルキル化もしくはアシル化反応に
よりその後結合させるペプチド断片の合成に使用するこ
とができる。
合物を提供することができ、あるいは、それらを、図式
中に記載されているアルキル化もしくはアシル化反応に
よりその後結合させるペプチド断片の合成に使用するこ
とができる。
【００４２】
【作用】本発明の化合物は、ファルネシル蛋白質トラン
スフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル
化を阻害する。これらの化合物は、哺乳類のための、特
にはヒトのための医薬として有用である。これらの化合
物を、癌の治療における用途のために患者に投与するこ
とができる。本発明の化合物で治療することができる癌
の種類の例は、結腸直腸癌腫、外分泌性脾臓癌腫、及
び、骨髄性白血病を含むが、これらのものに限定されな
い。
スフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル
化を阻害する。これらの化合物は、哺乳類のための、特
にはヒトのための医薬として有用である。これらの化合
物を、癌の治療における用途のために患者に投与するこ
とができる。本発明の化合物で治療することができる癌
の種類の例は、結腸直腸癌腫、外分泌性脾臓癌腫、及
び、骨髄性白血病を含むが、これらのものに限定されな
い。
【００４３】本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒ
トに対して、単独でか、あるいは、好ましくは、標準的
な医薬慣行に従い、薬剤組成物中に、薬剤学的に容認さ
れる担体もしくは希釈剤と、随意に、ミョウバンのよう
な既知のアジュバント（補助剤）と組み合わせて投与す
ることができる。この化合物を、経口的に、あるいは、
静脈中、筋肉内、腹腔内、皮下、肛門内、及び局所投与
を含み非経口的に投与することができる。
トに対して、単独でか、あるいは、好ましくは、標準的
な医薬慣行に従い、薬剤組成物中に、薬剤学的に容認さ
れる担体もしくは希釈剤と、随意に、ミョウバンのよう
な既知のアジュバント（補助剤）と組み合わせて投与す
ることができる。この化合物を、経口的に、あるいは、
静脈中、筋肉内、腹腔内、皮下、肛門内、及び局所投与
を含み非経口的に投与することができる。
【００４４】本発明の化学療法化合物の経口的利用につ
いては、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカ
プセルの形状として、あるいは、水溶液もしくは水性懸
濁液として投与することができる。経口的利用のための
錠剤の場合には、通常使用される担体は乳糖及びトウモ
ロコシ澱粉を含み、かつ、ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤を通常は添加する。カプセル形状における
経口投与については、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥トウ
モロコシ澱粉を含む。経口利用について水性懸濁液が必
要な場合には、活性成分を乳化用及び懸濁化用試薬と配
合させる。希望であらば、特定の甘味用叉は香料用試薬
を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内利用については、活性成分の滅菌溶液を通常調製
し、更に、その溶液のｐＨを適切に調節しかつ緩衝化す
るべきである。静脈内利用については、溶質の総濃度を
その調製物を等張にするために調節すべきである。
いては、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカ
プセルの形状として、あるいは、水溶液もしくは水性懸
濁液として投与することができる。経口的利用のための
錠剤の場合には、通常使用される担体は乳糖及びトウモ
ロコシ澱粉を含み、かつ、ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤を通常は添加する。カプセル形状における
経口投与については、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥トウ
モロコシ澱粉を含む。経口利用について水性懸濁液が必
要な場合には、活性成分を乳化用及び懸濁化用試薬と配
合させる。希望であらば、特定の甘味用叉は香料用試薬
を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内利用については、活性成分の滅菌溶液を通常調製
し、更に、その溶液のｐＨを適切に調節しかつ緩衝化す
るべきである。静脈内利用については、溶質の総濃度を
その調製物を等張にするために調節すべきである。
【００４５】本発明は更に、薬剤学的に容認される担体
もしくは希釈剤を含むもしくは含まない、本発明の化合
物の薬剤学的有効量の投与を含む、癌の治療に有効な薬
剤学的組成物を含む。本発明の適切な組成物は、本発明
の化合物、及び、例えば、７．４のｐＨ値における、例
えば、生理的食塩水のような、薬剤学的に容認される担
体を含む水溶液を含む。この溶液を、局所的な全量一括
（ｂｏｌｕｓ）注射により、患者の筋肉内の血流内へ導
入することができる。
もしくは希釈剤を含むもしくは含まない、本発明の化合
物の薬剤学的有効量の投与を含む、癌の治療に有効な薬
剤学的組成物を含む。本発明の適切な組成物は、本発明
の化合物、及び、例えば、７．４のｐＨ値における、例
えば、生理的食塩水のような、薬剤学的に容認される担
体を含む水溶液を含む。この溶液を、局所的な全量一括
（ｂｏｌｕｓ）注射により、患者の筋肉内の血流内へ導
入することができる。
【００４６】本発明に記載の化合物をヒト被験者内に投
与する場合、一日用量は、標準的には、その用量は一般
的には、年令、体重、及び、個々の患者の反応性、並び
に、患者の症状の重篤度により変化するため、処方を書
く担当の医師により決定される。
与する場合、一日用量は、標準的には、その用量は一般
的には、年令、体重、及び、個々の患者の反応性、並び
に、患者の症状の重篤度により変化するため、処方を書
く担当の医師により決定される。
【００４７】一応用例としては、化合物の適当量を、癌
の治療を受けているヒトの患者に投与する。投与は、一
日当たり、約０．１ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約
２０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間、好ましくは、一
日当たり、０．５ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約１
０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間の量において行われ
る。
の治療を受けているヒトの患者に投与する。投与は、一
日当たり、約０．１ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約
２０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間、好ましくは、一
日当たり、０．５ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約１
０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間の量において行われ
る。
【００４８】
【実施例】下記実施例は、発明の更に進んだ理解を補助
することを意図している。利用されている特有な物質、
種、及び、条件は、発明を更に詳しく説明することを意
図しており、本発明の正当な範囲の限定ではない。
することを意図している。利用されている特有な物質、
種、及び、条件は、発明を更に詳しく説明することを意
図しており、本発明の正当な範囲の限定ではない。
【００４９】実施例１ Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（システイニルアミノ）
ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニ
ンメチルエステルの調製 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０３モ
ル）を、少量ずつ（１時間かけて）、メタノール（１５
０ｍｌ）及び酢酸（１．５ｍｌ）中に溶解している既知
の化合物２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３
‐メチル‐ブチルアルデヒド（５．８ｇ、０．０２９モ
ル）と塩酸フェニルアラニンメチルエステル（６．１
ｇ、０．０２８モル）の溶液に添加した。透明な反応混
合物を、室温でアルゴン下において２時間攪拌し、更
に、吸引下で濃縮した。その残存物を氷浴上で冷却し、
飽和ＮａＨＣＯ3 で中和し、更に、エチルアセテートで
抽出した（３×）。その有機相を脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、濾過し、更に、蒸発させて薄黄色の残存物を生
じ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り、２０％のエチルアセテート‐ヘキサンを用いて精製
した。標題化合物（８．４ｇ）を薄黄色の油状物として
取得した。
ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニ
ンメチルエステルの調製 シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０３モ
ル）を、少量ずつ（１時間かけて）、メタノール（１５
０ｍｌ）及び酢酸（１．５ｍｌ）中に溶解している既知
の化合物２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３
‐メチル‐ブチルアルデヒド（５．８ｇ、０．０２９モ
ル）と塩酸フェニルアラニンメチルエステル（６．１
ｇ、０．０２８モル）の溶液に添加した。透明な反応混
合物を、室温でアルゴン下において２時間攪拌し、更
に、吸引下で濃縮した。その残存物を氷浴上で冷却し、
飽和ＮａＨＣＯ3 で中和し、更に、エチルアセテートで
抽出した（３×）。その有機相を脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）、濾過し、更に、蒸発させて薄黄色の残存物を生
じ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り、２０％のエチルアセテート‐ヘキサンを用いて精製
した。標題化合物（８．４ｇ）を薄黄色の油状物として
取得した。
【００５０】段階Ｂ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐
（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フ
ェニルアラニンの調製 水（７０ｍｌ）に溶解している水酸化リチウム（１．６
３ｇ、０．０６８モル）の溶液を、エチレングリコール
ジメチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解している段階
Ａの産物（７．６ｇ、０．０２１モル）に、氷浴上で冷
却しながら添加した。この反応混合物を、室温でＡｒ下
において２時間攪拌し、吸引下で濃縮し、更に、エチル
アセテートで抽出した（２×）。水相を１０％のクエン
酸で中和し、冷却し、更に、濾過して、白色固体（６．
６ｇ）、融点＞１９３℃（分解）、としての産物を生じ
た。
（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フ
ェニルアラニンの調製 水（７０ｍｌ）に溶解している水酸化リチウム（１．６
３ｇ、０．０６８モル）の溶液を、エチレングリコール
ジメチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解している段階
Ａの産物（７．６ｇ、０．０２１モル）に、氷浴上で冷
却しながら添加した。この反応混合物を、室温でＡｒ下
において２時間攪拌し、吸引下で濃縮し、更に、エチル
アセテートで抽出した（２×）。水相を１０％のクエン
酸で中和し、冷却し、更に、濾過して、白色固体（６．
６ｇ）、融点＞１９３℃（分解）、としての産物を生じ
た。
【００５１】段階Ｃ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐
（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フ
ェニルアラニル‐メチオニンの調製 Ｎ‐メチルモルフォリン（４．０ｍｌ）及び塩酸１‐エ
チル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）（０．９６ｇ、０．００５モル）を、ジ
メチルフォルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍｌ）中に溶解し
ている段階Ｂの産物（１．７６ｇ、０．００５モル）、
塩酸メチオニンメチルエステル（１．０ｇ、０．００５
モル）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（ＨＯＢＴ、０．６７７ｇ、０．００５モル）の溶液に
添加し、その反応混合物を、週末を挟んで室温で攪拌
し、吸引下で濃縮し、更に、氷、水、及びエチルアセテ
ート中に吸収させた。１０％のクエン酸水溶液を添加
後、そのエチルアセテート溶液を分離し、水（２×）、
ＮａＨＣＯ3 、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で脱水した。そのエチルアセテート溶液の濾過及び蒸
発により薄黄色の残存物を生じ、それを、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により、３５％のエチルア
セテート‐ヘキサンを用いて精製した。標題化合物
（１．９７ｇ）を白色固体として取得した。
（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ブト‐１‐イル）フ
ェニルアラニル‐メチオニンの調製 Ｎ‐メチルモルフォリン（４．０ｍｌ）及び塩酸１‐エ
チル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（ＥＤＣ）（０．９６ｇ、０．００５モル）を、ジ
メチルフォルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍｌ）中に溶解し
ている段階Ｂの産物（１．７６ｇ、０．００５モル）、
塩酸メチオニンメチルエステル（１．０ｇ、０．００５
モル）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（ＨＯＢＴ、０．６７７ｇ、０．００５モル）の溶液に
添加し、その反応混合物を、週末を挟んで室温で攪拌
し、吸引下で濃縮し、更に、氷、水、及びエチルアセテ
ート中に吸収させた。１０％のクエン酸水溶液を添加
後、そのエチルアセテート溶液を分離し、水（２×）、
ＮａＨＣＯ3 、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で脱水した。そのエチルアセテート溶液の濾過及び蒸
発により薄黄色の残存物を生じ、それを、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により、３５％のエチルア
セテート‐ヘキサンを用いて精製した。標題化合物
（１．９７ｇ）を白色固体として取得した。
【００５２】段階Ｄ． 塩酸Ｎ‐（３‐メチル‐２
（Ｓ）‐アミノブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メ
チオニンの調製 エチルアセテート（２５ｍｌ）中に溶解している段階Ｃ
の産物（０．７４ｇ、０．００１５モル）を−２５℃下
にて３０分間、ＨＣｌガスで処理した。この溶液を室温
で１時間攪拌し、更に、吸引下で濃縮して、標題化合物
を白色固体として得た（〜０．７９ｇ）。
（Ｓ）‐アミノブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メ
チオニンの調製 エチルアセテート（２５ｍｌ）中に溶解している段階Ｃ
の産物（０．７４ｇ、０．００１５モル）を−２５℃下
にて３０分間、ＨＣｌガスで処理した。この溶液を室温
で１時間攪拌し、更に、吸引下で濃縮して、標題化合物
を白色固体として得た（〜０．７９ｇ）。
【００５３】段階Ｅ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐
（（Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル）アミノ）‐ブト‐１‐イル）フェニ
ルアラニル‐メチオニンメチルエステルの調製 Ｎ‐メチルモルフォリン（１．０ｍｌ）及びＥＤＣ
（０．２９ｇ、０．００１５モル）を、１０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解しているＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐
トリフェニルメチルシステイン（０．７ｇ、０．００１
５モル）、段階Ｄの未精製産物（０．７９ｇ、０．００
１５モル）及びＨＯＢＴ（０．１８ｇ、０．００１３モ
ル）の溶液に添加した。その反応混合物を、室温で、ア
ルゴン下にて一晩攪拌し、吸引下で濃縮し、更に、氷水
及びエチルアセテート中に吸収させた。１０％のクエン
酸水溶液を添加後、そのエチルアセテート水溶液を分離
し、水（２×）、ＮａＨＣＯ3 水溶液及びブラインで洗
浄し、更に、硫酸ナトリウム上で脱水した。このエチル
アセテートの濾過及び蒸発により、薄黄色の残存物を生
じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より、４０％のエチルアセテート／ヘキサンを用いて精
製した。産物を白色泡状物として取得した（１．１３
ｇ）。
（（Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル）アミノ）‐ブト‐１‐イル）フェニ
ルアラニル‐メチオニンメチルエステルの調製 Ｎ‐メチルモルフォリン（１．０ｍｌ）及びＥＤＣ
（０．２９ｇ、０．００１５モル）を、１０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解しているＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐
トリフェニルメチルシステイン（０．７ｇ、０．００１
５モル）、段階Ｄの未精製産物（０．７９ｇ、０．００
１５モル）及びＨＯＢＴ（０．１８ｇ、０．００１３モ
ル）の溶液に添加した。その反応混合物を、室温で、ア
ルゴン下にて一晩攪拌し、吸引下で濃縮し、更に、氷水
及びエチルアセテート中に吸収させた。１０％のクエン
酸水溶液を添加後、そのエチルアセテート水溶液を分離
し、水（２×）、ＮａＨＣＯ3 水溶液及びブラインで洗
浄し、更に、硫酸ナトリウム上で脱水した。このエチル
アセテートの濾過及び蒸発により、薄黄色の残存物を生
じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より、４０％のエチルアセテート／ヘキサンを用いて精
製した。産物を白色泡状物として取得した（１．１３
ｇ）。
【００５４】段階Ｆ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐
（（Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル）アミノ）‐ブト‐１‐イル）フェニ
ルアラニル‐メチオニンの調製 メタノール（２５ｍｌ）中に溶解している段階Ｅの産物
（０．９６ｇ、１．１４モル）を、１０ｍｌの水に溶解
している水酸化リチウム（０．１１ｇ、０．００４６モ
ル）の溶液で処理した。この反応混合物を、室温で、Ａ
ｒ下において３時間攪拌し、水で希釈し、更に、濾過し
た。濾過物を１０％のクエン酸水溶液で中和し、冷却
し、更に、濾過して、白色固体としての産物を生じた
（０．８６ｇ）。
（（Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル）アミノ）‐ブト‐１‐イル）フェニ
ルアラニル‐メチオニンの調製 メタノール（２５ｍｌ）中に溶解している段階Ｅの産物
（０．９６ｇ、１．１４モル）を、１０ｍｌの水に溶解
している水酸化リチウム（０．１１ｇ、０．００４６モ
ル）の溶液で処理した。この反応混合物を、室温で、Ａ
ｒ下において３時間攪拌し、水で希釈し、更に、濾過し
た。濾過物を１０％のクエン酸水溶液で中和し、冷却
し、更に、濾過して、白色固体としての産物を生じた
（０．８６ｇ）。
【００５５】段階Ｇ． Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐
（システイニル‐アミノ）ブチル）‐フェニルアラニル
‐メチオニンの調製 トリエチルシラン（０．４ｍｌ、０．０２５モル）を、
塩化メチレン（１５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７ｍ
ｌ）中に溶解している段階Ｆの産物（０．８６ｇ、０．
００１モル）の溶液に添加した。この反応混合物を、室
温で、Ａｒ下において２時間攪拌し、更に、吸引下で濃
縮した。残存物をエーテルで粉砕し、更にその混合物を
濾過して白色固体を取得し、これを、分取逆相ＨＰＬＣ
により、０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニト
リル‐水での濃度勾配溶出を用いて精製した。適切な分
画の凍結乾燥により、白色固体としての標題化合物を生
じた。
（システイニル‐アミノ）ブチル）‐フェニルアラニル
‐メチオニンの調製 トリエチルシラン（０．４ｍｌ、０．０２５モル）を、
塩化メチレン（１５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７ｍ
ｌ）中に溶解している段階Ｆの産物（０．８６ｇ、０．
００１モル）の溶液に添加した。この反応混合物を、室
温で、Ａｒ下において２時間攪拌し、更に、吸引下で濃
縮した。残存物をエーテルで粉砕し、更にその混合物を
濾過して白色固体を取得し、これを、分取逆相ＨＰＬＣ
により、０．１％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニト
リル‐水での濃度勾配溶出を用いて精製した。適切な分
画の凍結乾燥により、白色固体としての標題化合物を生
じた。
【００５６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ７．３
２（５Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、
９．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１
Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．
０Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５．０、１５．０Ｈｚ）、２．９９（ｍ、１
Ｈ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１５．０Ｈ
ｚ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、
２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．９
９（１Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、０．９５（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。
２（５Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、
９．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１
Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１４．
０Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５．０、１５．０Ｈｚ）、２．９９（ｍ、１
Ｈ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１５．０Ｈ
ｚ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、
２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．９
９（１Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、０．９５（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。
【００５７】Ｃ22Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯＯＨ
・Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４２．７３；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．６７． 実測値： Ｃ，４２．４４；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．８
０．実施例２ Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（メルカプトプロピオニ
ルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチオ
ニンの調製 段階ＥにおいてＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリ
チルシステインの代わりに３‐トリフェニルメチルメル
カプトプロピオン酸を用いたことを除いては、実施例１
の方法を使用して、標題化合物を取得した。
・Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４２．７３；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．６７． 実測値： Ｃ，４２．４４；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．８
０．実施例２ Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（メルカプトプロピオニ
ルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチオ
ニンの調製 段階ＥにおいてＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリ
チルシステインの代わりに３‐トリフェニルメチルメル
カプトプロピオン酸を用いたことを除いては、実施例１
の方法を使用して、標題化合物を取得した。
【００５８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ７．３
４（５Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、
９．４Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、５．９、
９．０Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、１
３．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１
２．６Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１
４．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１
２．８Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．５３（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、
２．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、７．８、１３．２
Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、
ｓ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、
０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、０．９３
（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。
４（５Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、
９．４Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、５．９、
９．０Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、１
３．８Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１
２．６Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、１
４．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４、１
２．８Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．５３（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ、ｍ）、
２．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、７．８、１３．２
Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、
ｓ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、
０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、０．９３
（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。
【００５９】Ｃ22Ｈ35Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・１．２ＣＦ3 ＣＯ
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４８．３２；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．９３． 実測値： Ｃ，４８．２３；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．１
３．実施例３ Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニントリフルオロ酢酸の調製 段階Ａ． ３‐トリフェニルメチルメルカプトプロパナ
ール この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎ、Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ６７巻、６
９‐７４ページ、１９８８年、の方法に従い、３‐トリ
フェニルメチルメルカプトプロピオン酸のＮ‐メトキシ
‐Ｎ‐メチルアミドから合成した。この化合物は白色固
体として取得され、更に、精製せずに次の反応に用い
た。
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４８．３２；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．９３． 実測値： Ｃ，４８．２３；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．１
３．実施例３ Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニントリフルオロ酢酸の調製 段階Ａ． ３‐トリフェニルメチルメルカプトプロパナ
ール この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎ、Ｏｒｇ． Ｓｙｎ． ６７巻、６
９‐７４ページ、１９８８年、の方法に従い、３‐トリ
フェニルメチルメルカプトプロピオン酸のＮ‐メトキシ
‐Ｎ‐メチルアミドから合成した。この化合物は白色固
体として取得され、更に、精製せずに次の反応に用い
た。
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ２．３
８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８
（ｍ、９Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、９．６４（ｓ、
１Ｈ）。
８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８
（ｍ、９Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、９．６４（ｓ、
１Ｈ）。
【００６１】段階Ｂ． イソロイシル‐フェニルアラニ
ルメチオニンエチルエステルの調製 このトリペプチドは、メチオニンエチルエステルから出
発し、縮合試薬として、ＥＤＣとＨＯＢＴもしくはＨＯ
ＯＢＴを含むＢｏｃ‐保護してあるアミノ酸を添加す
る、標準的なペプチドカップリング法を用いて合成し
た。
ルメチオニンエチルエステルの調製 このトリペプチドは、メチオニンエチルエステルから出
発し、縮合試薬として、ＥＤＣとＨＯＢＴもしくはＨＯ
ＯＢＴを含むＢｏｃ‐保護してあるアミノ酸を添加す
る、標準的なペプチドカップリング法を用いて合成し
た。
【００６２】段階Ｃ． Ｎ‐（３‐トリフェニルメチル
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンエチルエステルの調製 段階Ａにおいて調製した２５３ｍｇの３‐トリフェニル
メチルメルカプトプロパナール、及び塩酸イソロイシル
‐フェニルアラニル‐メチオニンエチルエステル（３７
５ｍｇ）を、テトラヒドロフランとエタノールの混合物
中において調製した。テトラヒドロフラン中の３Ａ（オ
ングストローム）の分子ふるい（５０８ｍｇ）及び４０
０μｌの１Ｍシアン水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た。５時間後、この反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔ
ｅ）を通して濾過し、更に、その濾過物を吸引下で濃縮
した。残存物である油状物をエチルアセテート中に溶解
し、更に、水及びブラインで洗浄した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより固体としての標題化合物を生じ
た。
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンエチルエステルの調製 段階Ａにおいて調製した２５３ｍｇの３‐トリフェニル
メチルメルカプトプロパナール、及び塩酸イソロイシル
‐フェニルアラニル‐メチオニンエチルエステル（３７
５ｍｇ）を、テトラヒドロフランとエタノールの混合物
中において調製した。テトラヒドロフラン中の３Ａ（オ
ングストローム）の分子ふるい（５０８ｍｇ）及び４０
０μｌの１Ｍシアン水素化ホウ素ナトリウムを添加し
た。５時間後、この反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔ
ｅ）を通して濾過し、更に、その濾過物を吸引下で濃縮
した。残存物である油状物をエチルアセテート中に溶解
し、更に、水及びブラインで洗浄した。シリカゲルクロ
マトグラフィーにより固体としての標題化合物を生じ
た。
【００６３】段階Ｄ． Ｎ‐（３‐メルカプトプロピ
ル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニントリ
フルオロ酢酸の調製 段階Ｃの産物のトリフェニルメチル保護基を、実施例
１、段階Ｇの方法を用いて除去した。このエチルエステ
ルをその後、実施例１、段階Ｆの方法に従い、アルゴン
下で加水分解した。この未精製産物を、逆相分取ＰＬＣ
を用いて、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ
酢酸で溶出して精製した。標題化合物を、凍結乾燥後、
白色固体、融点２１２‐２２５℃として単離した。
ル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニントリ
フルオロ酢酸の調製 段階Ｃの産物のトリフェニルメチル保護基を、実施例
１、段階Ｇの方法を用いて除去した。このエチルエステ
ルをその後、実施例１、段階Ｆの方法に従い、アルゴン
下で加水分解した。この未精製産物を、逆相分取ＰＬＣ
を用いて、アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ
酢酸で溶出して精製した。標題化合物を、凍結乾燥後、
白色固体、融点２１２‐２２５℃として単離した。
【００６４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ＋ＤＭＳＯ‐ｄ
6 ） δ ０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、１
Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、
１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１
０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４０‐
２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．
２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、４．５８
（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、
１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）。 Ｃ23Ｈ37Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・１．３５ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈについ
ての算出分析値： Ｃ，４８．４１；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．５９． 実測値： Ｃ，４８．３９；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．５
９．実施例４ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐
イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐Ｓ‐トリ
チルシステインアルデヒドの調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）‐Ｓ‐トリチルシステインに応用することによ
り合成した。この化合物は白色固体として取得され、こ
れを精製せずに使用した。
6 ） δ ０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｍ、１
Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、
１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１
０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４０‐
２．７０（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．
２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、４．５８
（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、
１Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）。 Ｃ23Ｈ37Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・１．３５ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈについ
ての算出分析値： Ｃ，４８．４１；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．５９． 実測値： Ｃ，４８．３９；Ｈ，６．１３；Ｎ，６．５
９．実施例４ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐
イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐Ｓ‐トリ
チルシステインアルデヒドの調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）‐Ｓ‐トリチルシステインに応用することによ
り合成した。この化合物は白色固体として取得され、こ
れを精製せずに使用した。
【００６５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ９．２
（１Ｈ、ｓ）、７．５‐７．１（１８Ｈ、ｍ）、５．１
（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５
‐２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４（９Ｈ、ｓ）。
（１Ｈ、ｓ）、７．５‐７．１（１８Ｈ、ｍ）、５．１
（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５
‐２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４（９Ｈ、ｓ）。
【００６６】段階Ｂ． Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンの調製 段階Ｃにおける３‐トリフェニルメチルメルカプトプロ
パナールの代わりにＮ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐
Ｓ‐トリチルシステインアルデヒドを使用すること以外
は、実施例３の方法を用いて標題化合物を調製した。
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐メチオニンの調製 段階Ｃにおける３‐トリフェニルメチルメルカプトプロ
パナールの代わりにＮ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）‐
Ｓ‐トリチルシステインアルデヒドを使用すること以外
は、実施例３の方法を用いて標題化合物を調製した。
【００６７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ０．７
０（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０６
（ｍ、１Ｈ）、１．４０‐１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．
９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１８
（ｍ、１Ｈ）、２．４８‐２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．
７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．２
０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８
（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０
（ｍ、４Ｈ）。
０（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０６
（ｍ、１Ｈ）、１．４０‐１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．
９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１８
（ｍ、１Ｈ）、２．４８‐２．６８（ｍ、５Ｈ）、２．
７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、２Ｈ）、３．２
０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８
（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３０
（ｍ、４Ｈ）。
【００６８】Ｃ23Ｈ38Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ
・１．６４Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４２．８８；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．４１． 実測値： Ｃ，４２．８５；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．４
８．実施例５ トリペプチドであるバリル‐イソロイシル‐メチオニン
メチルエステルを使用する以外は、実施例３及び４にお
いて記載した方法に従い、以下に示す化合物を調製し
た。
・１．６４Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４２．８８；Ｈ，５．７７；Ｎ，７．４１． 実測値： Ｃ，４２．８５；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．４
８．実施例５ トリペプチドであるバリル‐イソロイシル‐メチオニン
メチルエステルを使用する以外は、実施例３及び４にお
いて記載した方法に従い、以下に示す化合物を調製し
た。
【００６９】Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）バリル‐
イソロイシル‐メチオニン、融点＞２５０。
イソロイシル‐メチオニン、融点＞２５０。
【００７０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ０．９
４（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、６Ｈ）、１．１０
（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、
１Ｈ）、１．８４‐２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．０８
（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４６‐２．
６４（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、３．７２
（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ
ｔ、１Ｈ）。
４（ｔ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、６Ｈ）、１．１０
（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、
１Ｈ）、１．８４‐２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．０８
（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４６‐２．
６４（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、３．７２
（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ
ｔ、１Ｈ）。
【００７１】Ｃ19Ｈ37Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈに
ついての算出分析値： Ｃ，４５．８９；Ｈ，６．９７；Ｎ，７．６４． 実測値： Ｃ，４５．９５；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．４
２．メチルエステル： Ｃ20Ｈ39Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・０．５Ｈ2 Ｏについての算出分
析値： Ｃ，５２．２９；Ｈ，８．７９；Ｎ，９．１５． 実測値： Ｃ，５２．３３；Ｈ，８．６７；Ｎ，８．９
２．実施例６ トリペプチドであるバリルイソロイシルメチオニンメチ
ルエステルを使用する以外は、実施例３及び４において
記載した方法に従い、以下に示す化合物を調製した。
ついての算出分析値： Ｃ，４５．８９；Ｈ，６．９７；Ｎ，７．６４． 実測値： Ｃ，４５．９５；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．４
２．メチルエステル： Ｃ20Ｈ39Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 ・０．５Ｈ2 Ｏについての算出分
析値： Ｃ，５２．２９；Ｈ，８．７９；Ｎ，９．１５． 実測値： Ｃ，５２．３３；Ｈ，８．６７；Ｎ，８．９
２．実施例６ トリペプチドであるバリルイソロイシルメチオニンメチ
ルエステルを使用する以外は、実施例３及び４において
記載した方法に従い、以下に示す化合物を調製した。
【００７２】Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオニン。
プロピル）バリル‐イソロイシル‐メチオニン。
【００７３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ０．９
３（ｔ、３Ｈ）、１．０（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｍ、
１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８５‐２．０３
（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１４‐２．
２２（ｍ、１Ｈ）、２．４８‐２．６４（ｍ、２Ｈ）、
２．７２‐２．９２（ｍ、５Ｈ）、４．３２（ｄ、１
Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）。
３（ｔ、３Ｈ）、１．０（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｍ、
１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８５‐２．０３
（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１４‐２．
２２（ｍ、１Ｈ）、２．４８‐２．６４（ｍ、２Ｈ）、
２．７２‐２．９２（ｍ、５Ｈ）、４．３２（ｄ、１
Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）。
【００７４】Ｃ19Ｈ38Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ
についての算出分析値： Ｃ，４０．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．２５． 実測値： Ｃ，４０．７６；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．６
３．実施例７ Ｎ‐［２（Ｓ）‐２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプ
ロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）イソロイシ
ンアルデヒドの調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）イソロイシン半水和物に応用することにより合
成した。この化合物は油状物として取得され、精製せず
に使用した。
についての算出分析値： Ｃ，４０．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．２５． 実測値： Ｃ，４０．７６；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．６
３．実施例７ Ｎ‐［２（Ｓ）‐２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプ
ロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ａ． Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）イソロイシ
ンアルデヒドの調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）イソロイシン半水和物に応用することにより合
成した。この化合物は油状物として取得され、精製せず
に使用した。
【００７５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ０．９
４‐１．０（ｍ、６Ｈ）、１．２０‐１．３２（ｍ、１
Ｈ）、１．４０‐１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５
（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、
１Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、
１Ｈ）。
４‐１．０（ｍ、６Ｈ）、１．２０‐１．３２（ｍ、１
Ｈ）、１．４０‐１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４５
（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、
１Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、
１Ｈ）。
【００７６】段階Ｂ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニンメチルエステルの調製 Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）イソロイシンアルデヒ
ド（５．０ｇ）と塩酸フェニルアラニンメチルエステル
（５ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍ
ｌ）、エチルアセテート（１０ｍｌ）、及び、無水エタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。３Ａ（オン
グストローム）の分子ふるいを添加し、その後に、３
４．８ｍｌの１Ｍシアン水素化ホウ素ナトリウムを添加
した。無水エタノール（３０ｍｌ）及び１．３３ｍｌ
（１等量）の酢酸を添加した。２．５時間後、この反応
混合物をセライトを通して濾過し、更に、その濾過物を
吸引下で濃縮した。この油状残存物を、エチルアセテー
トと飽和した重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。
有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾
過し、更に、吸引下で油状残存物になるまで濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより、油状物としての
標題化合物を生じた。 1Ｈ ＮＭＲ分析によると、ＣＤ
Ｃｌ3 中の３．６５ｐｐｍ及び３．６８ｐｐｍにおける
メチルエステルプロトンについての２つのシングレット
の強度に基づき、光学対掌体の２：１混合物であること
が示された。
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニンメチルエステルの調製 Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）イソロイシンアルデヒ
ド（５．０ｇ）と塩酸フェニルアラニンメチルエステル
（５ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍ
ｌ）、エチルアセテート（１０ｍｌ）、及び、無水エタ
ノール（２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。３Ａ（オン
グストローム）の分子ふるいを添加し、その後に、３
４．８ｍｌの１Ｍシアン水素化ホウ素ナトリウムを添加
した。無水エタノール（３０ｍｌ）及び１．３３ｍｌ
（１等量）の酢酸を添加した。２．５時間後、この反応
混合物をセライトを通して濾過し、更に、その濾過物を
吸引下で濃縮した。この油状残存物を、エチルアセテー
トと飽和した重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。
有機相をブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾
過し、更に、吸引下で油状残存物になるまで濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより、油状物としての
標題化合物を生じた。 1Ｈ ＮＭＲ分析によると、ＣＤ
Ｃｌ3 中の３．６５ｐｐｍ及び３．６８ｐｐｍにおける
メチルエステルプロトンについての２つのシングレット
の強度に基づき、光学対掌体の２：１混合物であること
が示された。
【００７７】段階Ｃ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニンの調製 段階Ｂの産物を、実施例１、段階Ｆにおいて記載したよ
うに加水分解した。
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニンの調製 段階Ｂの産物を、実施例１、段階Ｆにおいて記載したよ
うに加水分解した。
【００７８】段階Ｄ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ｃの固体産物を、ＨＯＢＴ（１．０７ｇ）を含むジ
メチルフォルムアミド（２５ｍｌ）中で溶解した。塩酸
メチオニンメチルエステル（１．５８ｇ）を添加し、そ
の後に、ＥＤＣ（１．６７ｇ）を添加した。溶液が得ら
れた後、トリエチルアミン（２．３ｍｌ）をゆっくりと
添加した。２時間後、溶媒を吸引下で除去し、更に、残
存物をエチルアセテートと飽和した重炭酸ナトリウムと
の間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、脱水
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し、更に、吸引下で蝋質（ワッ
クス状）固体になるまで濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーにより、他の立体異性体が混入している標題
化合物を生じた。
シカルボニルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐
フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ｃの固体産物を、ＨＯＢＴ（１．０７ｇ）を含むジ
メチルフォルムアミド（２５ｍｌ）中で溶解した。塩酸
メチオニンメチルエステル（１．５８ｇ）を添加し、そ
の後に、ＥＤＣ（１．６７ｇ）を添加した。溶液が得ら
れた後、トリエチルアミン（２．３ｍｌ）をゆっくりと
添加した。２時間後、溶媒を吸引下で除去し、更に、残
存物をエチルアセテートと飽和した重炭酸ナトリウムと
の間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、脱水
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し、更に、吸引下で蝋質（ワッ
クス状）固体になるまで濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーにより、他の立体異性体が混入している標題
化合物を生じた。
【００７９】段階Ｅ． 塩酸Ｎ‐［２（Ｓ）アミノ）‐
３（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］フェニルアラニル‐メチ
オニンの調製 段階Ｄの産物を、実施例１、段階Ｄの方法により、標題
化合物に変換した。
３（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］フェニルアラニル‐メチ
オニンの調製 段階Ｄの産物を、実施例１、段階Ｄの方法により、標題
化合物に変換した。
【００８０】段階Ｆ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチ
ルメルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］フェニルアラニル‐メチオニンメチルエステルの
調製 段階Ｅにおいて調製した塩酸塩（１９５ｍｇ）を、無水
エタノール（２ｍｌ）中に溶解し、更に、ジイソプロピ
ルエチルアミンを添加して８．０のｐＨにした。実施例
４、段階Ａにおいて調製したＮ‐（ｔ‐ブトキシカルボ
ニル）‐Ｓ‐トリチル‐システインアルデヒドの１６７
ｍｇの試料をエタノール中に溶解し、先の溶液に、３Ａ
（オングストローム）の分子ふるいと１４ｍｇのシアン
水素化ホウ素ナトリウムと共に添加した。１６時間後、
この反応混合物を濾過し、この濾過物を吸引下で濃縮
し、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％
ＴＦＡ）により部分的に精製した。シリカゲルによる更
に進んだ精製により、白色固体としての標題化合物を生
じた。
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチ
ルメルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］フェニルアラニル‐メチオニンメチルエステルの
調製 段階Ｅにおいて調製した塩酸塩（１９５ｍｇ）を、無水
エタノール（２ｍｌ）中に溶解し、更に、ジイソプロピ
ルエチルアミンを添加して８．０のｐＨにした。実施例
４、段階Ａにおいて調製したＮ‐（ｔ‐ブトキシカルボ
ニル）‐Ｓ‐トリチル‐システインアルデヒドの１６７
ｍｇの試料をエタノール中に溶解し、先の溶液に、３Ａ
（オングストローム）の分子ふるいと１４ｍｇのシアン
水素化ホウ素ナトリウムと共に添加した。１６時間後、
この反応混合物を濾過し、この濾過物を吸引下で濃縮
し、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％
ＴＦＡ）により部分的に精製した。シリカゲルによる更
に進んだ精製により、白色固体としての標題化合物を生
じた。
【００８１】段階Ｇ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチ
ルメルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ｆの産物を、実施例１、段階Ｆにおいて記載したよ
うに加水分解した。
ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチ
ルメルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］フェニルアラニル‐メチオニンの調製 段階Ｆの産物を、実施例１、段階Ｆにおいて記載したよ
うに加水分解した。
【００８２】段階Ｈ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチル］ペンチル‐フェニルアラニル‐メチオニンの調
製 段階Ｇの産物を、実施例１、段階Ｇの方法を使用して、
標題化合物に変換した。
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチル］ペンチル‐フェニルアラニル‐メチオニンの調
製 段階Ｇの産物を、実施例１、段階Ｇの方法を使用して、
標題化合物に変換した。
【００８３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ０．８
４（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２２
（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、
１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３
Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、
２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７０‐２．９０（ｍ、５
Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、
４．１２（ｔ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．
３０（ｍ、５Ｈ）。
４（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２２
（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、
１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３
Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、
２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７０‐２．９０（ｍ、５
Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、
４．１２（ｔ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．
３０（ｍ、５Ｈ）。
【００８４】Ｃ23Ｈ40Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 ・２．５ＣＦ3 ＣＯ
2 Ｈについての算出分析値： Ｃ，４３．５２；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．２２． 実測値： Ｃ，４３．５８；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．０
７．実施例８ Ｎ‐［２（Ｓ）‐（３‐メルカプトプロピルアミノ‐３
（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐フェニルアラニル‐メチオ
ニンの調製 標題化合物を、段階Ｆにおいて使用しているＮ‐（ｔ‐
ブトキシカルボニル）‐Ｓ‐トリチル‐システインアル
デヒドの代わりに３‐トリフェニルメチルチオプロパナ
ールを用いることを除外しては、実施例７の方法を用い
て調製した。
2 Ｈについての算出分析値： Ｃ，４３．５２；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．２２． 実測値： Ｃ，４３．５８；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．０
７．実施例８ Ｎ‐［２（Ｓ）‐（３‐メルカプトプロピルアミノ‐３
（Ｓ）‐メチル］ペンチル‐フェニルアラニル‐メチオ
ニンの調製 標題化合物を、段階Ｆにおいて使用しているＮ‐（ｔ‐
ブトキシカルボニル）‐Ｓ‐トリチル‐システインアル
デヒドの代わりに３‐トリフェニルメチルチオプロパナ
ールを用いることを除外しては、実施例７の方法を用い
て調製した。
【００８５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ １．１
０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．３４
（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、
１Ｈ）、２．０８‐２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３０
（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、
１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２
Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、
３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７
２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、５Ｈ）。
０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．３４
（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、
１Ｈ）、２．０８‐２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３０
（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、
１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２
Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、
３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７
２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、５Ｈ）。
【００８６】Ｃ23Ｈ39Ｎ3 Ｏ3 Ｓ2 ・１．８６ＣＦ3 Ｃ
Ｏ2 Ｈについての算出分析値： Ｃ，４７．０７；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．１６． 実測値： Ｃ，４７．０７；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．２
９．実施例９ 実施例１ないし８の方法を用いて、保護されている適切
なアミノ酸及びアルデヒドを変更して、以下の化合物を
取得した。
Ｏ2 Ｈについての算出分析値： Ｃ，４７．０７；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．１６． 実測値： Ｃ，４７．０７；Ｈ，６．０２；Ｎ，６．２
９．実施例９ 実施例１ないし８の方法を用いて、保護されている適切
なアミノ酸及びアルデヒドを変更して、以下の化合物を
取得した。
【００８７】（Ａ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
（メチオニンスルフォン）を、Ｎ‐（２（Ｒ）‐ｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチルメル
カプトプロピル）‐イソロイシンの、フェニルアラニル
‐メチオニンスルフォンメチルエステルとのカップリン
グにより調製した。融点８４‐８８。
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
（メチオニンスルフォン）を、Ｎ‐（２（Ｒ）‐ｔ‐ブ
トキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメチルメル
カプトプロピル）‐イソロイシンの、フェニルアラニル
‐メチオニンスルフォンメチルエステルとのカップリン
グにより調製した。融点８４‐８８。
【００８８】Ｃ23Ｈ38Ｎ4 Ｏ6 Ｓ2 についての算出分析
値： Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．１３． 実測値： Ｃ，４１．１５；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．０
７． （Ｂ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐（ｐ‐ヨードフェニルアラニル）
‐メチオニンを、イソロイシル‐（ｐ‐ヨードフェニル
アラニル）メチオニンメチルエステルの還元的アルキル
化により調製した。融点１００‐１１５。
値： Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．１３． 実測値： Ｃ，４１．１５；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．０
７． （Ｂ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐（ｐ‐ヨードフェニルアラニル）
‐メチオニンを、イソロイシル‐（ｐ‐ヨードフェニル
アラニル）メチオニンメチルエステルの還元的アルキル
化により調製した。融点１００‐１１５。
【００８９】Ｃ23Ｈ37ＩＮ4 Ｏ4 Ｓ2 ・１．７ＣＦ3 Ｃ
ＯＯＨについての算出分析値： Ｃ，３８．７４；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．８５． 実測値： Ｃ，３８．６９；Ｈ，４．７２；Ｎ，
６．９９． （Ｃ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（システイニル‐イソロイシ
ルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニン
を、Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル‐イソロイシンの、Ｎ‐［２（Ｒ）‐
アミノ‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニンメチル
エステルとのカップリングにより調製した。
ＯＯＨについての算出分析値： Ｃ，３８．７４；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．８５． 実測値： Ｃ，３８．６９；Ｈ，４．７２；Ｎ，
６．９９． （Ｃ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（システイニル‐イソロイシ
ルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニン
を、Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメ
チルシステイニル‐イソロイシンの、Ｎ‐［２（Ｒ）‐
アミノ‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］メチオニンメチル
エステルとのカップリングにより調製した。
【００９０】Ｃ20Ｈ40Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯＯＨ
についての算出分析値： Ｃ，４１，６１；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．０９． 実測値： Ｃ，４１．３８；Ｈ，６．１８；Ｎ，
８．４７． （Ｄ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシルアミノ）‐３
‐フェニル‐プロピル］メチオニンを、Ｎ‐（２（Ｒ）
‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメ
チルメルカプトプロピル）‐イソロイシンの、Ｎ‐［２
（Ｒ）‐アミノ‐３‐フェニルプロピル］メチオニンメ
チルエステルとのカップリングにより調製した。
についての算出分析値： Ｃ，４１，６１；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．０９． 実測値： Ｃ，４１．３８；Ｈ，６．１８；Ｎ，
８．４７． （Ｄ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシルアミノ）‐３
‐フェニル‐プロピル］メチオニンを、Ｎ‐（２（Ｒ）
‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェニルメ
チルメルカプトプロピル）‐イソロイシンの、Ｎ‐［２
（Ｒ）‐アミノ‐３‐フェニルプロピル］メチオニンメ
チルエステルとのカップリングにより調製した。
【００９１】Ｃ23Ｈ40Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 ・２．８ＣＦ3 ＣＯ
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４２．７２；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．９７． 実測値： Ｃ，４２．７３；Ｈ，５．６０；Ｎ，
７．２７． （Ｅ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシルアミノ）‐３
（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］メチオニンを、Ｎ‐（２
（Ｒ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェ
ニルメチルメルカプトプロピル）‐イソロイシンの、Ｎ
‐［２（Ｒ）‐アミノ‐３（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］
メチオニンメチルエステルとのカップリングにより調製
した。
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４２．７２；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．９７． 実測値： Ｃ，４２．７３；Ｈ，５．６０；Ｎ，
７．２７． （Ｅ） Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ
‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシルアミノ）‐３
（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］メチオニンを、Ｎ‐（２
（Ｒ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐トリフェ
ニルメチルメルカプトプロピル）‐イソロイシンの、Ｎ
‐［２（Ｒ）‐アミノ‐３（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］
メチオニンメチルエステルとのカップリングにより調製
した。
【００９２】Ｃ20Ｈ42Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 ・２．７ＣＦ3 ＣＯ
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４０．２２；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．３９． 実測値： Ｃ，３９．８７；Ｈ，５．７９；Ｎ，
７．７２． （Ｆ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンエ
チルエステルを、イソロイシル‐フェニルアラニル‐メ
チオニンエチルエステルの還元的アルキル化により調製
した。
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，４０．２２；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．３９． 実測値： Ｃ，３９．８７；Ｈ，５．７９；Ｎ，
７．７２． （Ｆ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンエ
チルエステルを、イソロイシル‐フェニルアラニル‐メ
チオニンエチルエステルの還元的アルキル化により調製
した。
【００９３】Ｃ25Ｈ42Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯＯＨ
についての算出分析値： Ｃ，４５．６６；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．３４． 実測値： Ｃ，４５．６９；Ｈ，５．７１；Ｎ，
６．９６． （Ｇ） Ｎ‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐（メルカプト
プロピオニルアミノ）プロプ‐１‐イル）イソロイシル
‐メチオニンを、樹脂に結合してあるメチオニンの、Ｎ
‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノプロピル）イソロイシンへのカップリング、その
後、脱保護化、保護されているシステインとのカップリ
ング、及び、標準的な固相合成条件における後処理過程
を行うことにより調製した。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ４
８４ （Ｍ＋１）。
についての算出分析値： Ｃ，４５．６６；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．３４． 実測値： Ｃ，４５．６９；Ｈ，５．７１；Ｎ，
６．９６． （Ｇ） Ｎ‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐（メルカプト
プロピオニルアミノ）プロプ‐１‐イル）イソロイシル
‐メチオニンを、樹脂に結合してあるメチオニンの、Ｎ
‐（３‐フェニル‐２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニル
アミノプロピル）イソロイシンへのカップリング、その
後、脱保護化、保護されているシステインとのカップリ
ング、及び、標準的な固相合成条件における後処理過程
を行うことにより調製した。ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ４
８４ （Ｍ＋１）。
【００９４】（Ｈ） Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
メチオニンベンジルエステルを、イソロイシル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニンベンジルエステルの還元的アル
キル化により調製した。融点７１‐７８℃。
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
メチオニンベンジルエステルを、イソロイシル‐フェニ
ルアラニル‐メチオニンベンジルエステルの還元的アル
キル化により調製した。融点７１‐７８℃。
【００９５】Ｃ30Ｈ44Ｎ4 Ｏ4 Ｓ2 ・１．６ＣＦ3 ＣＯ
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．２３． 実測値： Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．８６；Ｎ，
７．４２．実施例１０ インビボでのＲａｓフェルネシル化アッセ
イ このアッセイにおいて使用される細胞株は、ウィルス性
のＨａ‐ｒａｓ ｐ２１を発現するｖ‐Ｒａｓであっ
た。このアッセイは、主には、ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．
他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１巻、７１２
‐７１７ページ、１９９１年、に記載されているように
行った。１０ｃｍの培養皿中に５０から７５％の密集性
で撒いてある細胞を、テスト用化合物（溶媒であるメタ
ノールもしくはジメチルスルフォキサイド中での最終濃
度を０．１％にした）で処理した。３７℃で４時間おい
た後、その細胞を、１０％の通常のＤＭＥＭ、２％のウ
シ胎児血清及び４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０
００Ｃｉ／モル）を補足した、３ｍｌの、メチオニンを
含まないＤＭＥＭ中でラベル化した。更に２０時間後、
その細胞を１ｍｌの溶菌バッファー（１％のＮＰ４０、
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ2 、１ｍＭのＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌのアポ蛋白質、
２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアンチパ
イン、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で溶菌させ、更に、そ
の溶菌物を、１００，０００×ｇでの４５分間の遠心に
より清澄化させた。酸で沈殿化することができるカウン
トの同数を含む溶菌物の分注を、ＩＰバッファー（ＤＴ
Ｔを含まない溶菌バッファー）で１ｍｌとし、更に、Ｒ
ａｓ特異的モノクローナル抗体 Ｙ１３‐２５９（Ｆｕ
ｒｔｈ、Ｍ．Ｅ．他、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３巻、２
９４‐３０４、１９８２年）で免疫沈降させた。４℃に
おいての２時間の抗体インキュベーションの後、ウサギ
の抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ‐セファロ
ース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％懸濁液の２００μ
ｌを４５分間に亘り添加した。この免疫沈降物を、ＩＰ
洗浄用バッファー（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１
００、０．５％のデオキシコレート、０．１％のＳＤ
Ｓ、０．１ＭのＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ‐ＰＡ
ＧＥ試料用バッファー中で沸騰させ、更に、１３％のア
クリルアミドゲルにかけた。先端染色物が底部に達した
時点でゲルを固定化し、脱染色剤（エンライトニング）
中に浸し、乾燥させ、更に、オートラジオグラフにかけ
た。ファルネシル化されたＲａｓ蛋白質とファルネシル
化されなかったｒａｓ蛋白質に関連するバンドの強度を
比較して、蛋白質に対するファルネシル転換のパーセン
ト阻害率を決定した。
ＯＨについての算出分析値： Ｃ，５１．５７；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．２３． 実測値： Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．８６；Ｎ，
７．４２．実施例１０ インビボでのＲａｓフェルネシル化アッセ
イ このアッセイにおいて使用される細胞株は、ウィルス性
のＨａ‐ｒａｓ ｐ２１を発現するｖ‐Ｒａｓであっ
た。このアッセイは、主には、ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．
他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１巻、７１２
‐７１７ページ、１９９１年、に記載されているように
行った。１０ｃｍの培養皿中に５０から７５％の密集性
で撒いてある細胞を、テスト用化合物（溶媒であるメタ
ノールもしくはジメチルスルフォキサイド中での最終濃
度を０．１％にした）で処理した。３７℃で４時間おい
た後、その細胞を、１０％の通常のＤＭＥＭ、２％のウ
シ胎児血清及び４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０
００Ｃｉ／モル）を補足した、３ｍｌの、メチオニンを
含まないＤＭＥＭ中でラベル化した。更に２０時間後、
その細胞を１ｍｌの溶菌バッファー（１％のＮＰ４０、
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ2 、１ｍＭのＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌのアポ蛋白質、
２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアンチパ
イン、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で溶菌させ、更に、そ
の溶菌物を、１００，０００×ｇでの４５分間の遠心に
より清澄化させた。酸で沈殿化することができるカウン
トの同数を含む溶菌物の分注を、ＩＰバッファー（ＤＴ
Ｔを含まない溶菌バッファー）で１ｍｌとし、更に、Ｒ
ａｓ特異的モノクローナル抗体 Ｙ１３‐２５９（Ｆｕ
ｒｔｈ、Ｍ．Ｅ．他、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３巻、２
９４‐３０４、１９８２年）で免疫沈降させた。４℃に
おいての２時間の抗体インキュベーションの後、ウサギ
の抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ‐セファロ
ース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％懸濁液の２００μ
ｌを４５分間に亘り添加した。この免疫沈降物を、ＩＰ
洗浄用バッファー（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１
００、０．５％のデオキシコレート、０．１％のＳＤ
Ｓ、０．１ＭのＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ‐ＰＡ
ＧＥ試料用バッファー中で沸騰させ、更に、１３％のア
クリルアミドゲルにかけた。先端染色物が底部に達した
時点でゲルを固定化し、脱染色剤（エンライトニング）
中に浸し、乾燥させ、更に、オートラジオグラフにかけ
た。ファルネシル化されたＲａｓ蛋白質とファルネシル
化されなかったｒａｓ蛋白質に関連するバンドの強度を
比較して、蛋白質に対するファルネシル転換のパーセン
ト阻害率を決定した。
【００９６】
【表１】
【００９７】実施例１１ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロに
おける阻害 ウシの脳からのファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
（ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ‐セファセル（Ｓｅｐｈａ
ｃｅｌ）（ファルマシア社、０‐０．８Ｍ ＮａＣｌ濃
度勾配溶出）、Ｎ‐オクチルアガロース（シグマ社、０
‐０．６Ｍ ＮａＣｌ濃度勾配溶出）、及び、モノＱ
ＨＰＬＣカラム（ファルマシア社、０‐０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ濃度勾配溶出）上でクロマトグラフにかけた。３．
５μＭ、０．２５μＭ［ 3Ｈ］ＦＰＰにおけるＲａｓ‐
ＣＶＬＳ、及び被験化合物を、部分的に精製したこの酵
素調製物と共にインキュベートした。以下に示すＦＴア
ーゼのデータは、インビトロにおけるＲａｓのファルネ
シル化を阻害する被験化合物の効力の測定値である。
おける阻害 ウシの脳からのファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
（ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ‐セファセル（Ｓｅｐｈａ
ｃｅｌ）（ファルマシア社、０‐０．８Ｍ ＮａＣｌ濃
度勾配溶出）、Ｎ‐オクチルアガロース（シグマ社、０
‐０．６Ｍ ＮａＣｌ濃度勾配溶出）、及び、モノＱ
ＨＰＬＣカラム（ファルマシア社、０‐０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ濃度勾配溶出）上でクロマトグラフにかけた。３．
５μＭ、０．２５μＭ［ 3Ｈ］ＦＰＰにおけるＲａｓ‐
ＣＶＬＳ、及び被験化合物を、部分的に精製したこの酵
素調製物と共にインキュベートした。以下に示すＦＴア
ーゼのデータは、インビトロにおけるＲａｓのファルネ
シル化を阻害する被験化合物の効力の測定値である。
【００９８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エス・ジエン・デソルムス アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19403、ノリスタウン、ポート・インデ イアン・ロード・735 (72)発明者 ビクター・エム・ガースカイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19422、ブルー・ベル、パーマー・プレ イス・752 (56)参考文献 特開 平５−213992（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】 ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
を阻害する化合物であって、式： 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＨ2 もしくはＯであ
るが、但し、これらのうちの少なくとも一つがＨ2 であ
り、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基もしくはアシル基であり、
この場合アルキル及びアシル基は１ないし６個の直鎖も
しくは枝分れした鎖の炭素原子を含み、Ｒ2 及びＲ
3 は、sec-ブチル、イソプロピル及びベンジルから成る
群から独立に選ばれ、Ｒ4 は、2-（メチルチオ）エチル
であり、Ｒ5 は、Ｈ、あるいは、直鎖もしくは枝分れし
た鎖の脂肪族基であり、この脂肪族基は芳香族もしくは
ヘテロ芳香族基で置換されることができる］を有する化
合物、あるいは、その薬剤学的に容認される塩。 - 【請求項２】Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニ
ン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）バ
リル‐イソロイシル‐メチオニン、 Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（システイニルアミノ）
ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メチオニン、 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］フェニ
ルアラニル‐メチオニン、 Ｎ‐［２（Ｒ）‐（システイニル‐イソロイシルアミ
ノ）‐３（Ｓ）‐メチル‐ペンチル］メチオニン、 Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）‐イソロイシルアミノ）‐３‐フェ
ニル‐プロピル］メチオニン、 Ｎ‐［２（Ｒ）‐（Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）‐イソロイシルアミノ）‐３（Ｓ）
‐メチルペンチル］メチオニン、 Ｎ‐（３‐メルカプトプロピル）バリル‐イソロイシル
‐メチオニンメチルエステル、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンエチルエス
テル、もしくは、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオニンベンジルエ
ステル である、請求項１の化合物、あるいは、それらの薬剤学
的に容認される塩。 - 【請求項３】 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペ
ンチル］フェニルアラニル‐メチオニン 【化２】 である、請求項１の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項４】 Ｎ‐（３‐メチル‐２（Ｓ）‐（システ
イニルアミノ）ブト‐１‐イル）フェニルアラニル‐メ
チオニン 【化３】 である、請求項１の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項５】 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプ
トプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐メチオ
ニンエチルエステル 【化４】 である、請求項１の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項６】 薬剤学的担体、及び、その中に分散して
いる請求項１から５のいずれかに記載の化合物の治療有
効量を含む、癌治療用の組成物。 - 【請求項７】 非ヒト哺乳類におけるＲａｓ蛋白質のフ
ァルネシル化を阻害する方法であって、それを必要とす
る哺乳類に、治療有効量の請求項６の組成物を投与する
ことから成る方法。 - 【請求項８】 非ヒト哺乳類における癌を治療する方法
であって、それを必要とする哺乳類に、治療有効量の請
求項６の組成物を投与することから成る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US770078 | 1991-09-30 | ||
| US07/770,078 US5238922A (en) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271273A JPH05271273A (ja) | 1993-10-19 |
| JP2568358B2 true JP2568358B2 (ja) | 1997-01-08 |
Family
ID=25087402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4258087A Expired - Lifetime JP2568358B2 (ja) | 1991-09-30 | 1992-09-28 | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5238922A (ja) |
| EP (1) | EP0535731A3 (ja) |
| JP (1) | JP2568358B2 (ja) |
| CA (1) | CA2079253A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US8003342B1 (en) | 1990-04-18 | 2011-08-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for identifying farnesyl transferase inhibitors |
| US5420245A (en) * | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| US5962243A (en) * | 1990-04-18 | 1999-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors |
| US5976851A (en) * | 1990-04-18 | 1999-11-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization, and inhibition of farnesyl protein transferase |
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| US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5326773A (en) * | 1992-10-29 | 1994-07-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
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| US5834434A (en) * | 1993-05-18 | 1998-11-10 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of farnesyltransferase |
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