JP2521220B2 - ファルネシル蛋白質トランスフェラ―ゼの阻害剤 - Google Patents
ファルネシル蛋白質トランスフェラ―ゼの阻害剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】Ｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌腫、
外分泌性脾臓癌腫、及び骨髄性白血病を含む、ヒトの癌
の多くにおいて活性化されることが発見されている。Ｒ
ａｓ作用の生物学的及び生化学的研究により、Ｒａｓ機
能はＧ‐調節蛋白質のように機能するとされているが、
その理由は、Ｒａｓが原形質膜内に位置している必要が
あり、かつ、細胞を形質転換させるためにＧＴＰと結合
する必要があるためである（Ｇｉｂｂｓ、Ｊ．他、Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． ５３巻、１７１‐２８６
ページ、１９８９年）。癌細胞内におけるＲａｓの形態
は、正常細胞内におけるＲａｓと蛋白質として区別でき
るような突然変異を有する。
外分泌性脾臓癌腫、及び骨髄性白血病を含む、ヒトの癌
の多くにおいて活性化されることが発見されている。Ｒ
ａｓ作用の生物学的及び生化学的研究により、Ｒａｓ機
能はＧ‐調節蛋白質のように機能するとされているが、
その理由は、Ｒａｓが原形質膜内に位置している必要が
あり、かつ、細胞を形質転換させるためにＧＴＰと結合
する必要があるためである（Ｇｉｂｂｓ、Ｊ．他、Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． ５３巻、１７１‐２８６
ページ、１９８９年）。癌細胞内におけるＲａｓの形態
は、正常細胞内におけるＲａｓと蛋白質として区別でき
るような突然変異を有する。
【０００２】少なくとも３種類の翻訳後修飾がＲａｓの
膜配置に関与しており、かつ、３種類全ての修飾はＲａ
ｓのＣ末端において生じる。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡ
ＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ‐Ａａａ1 ‐Ａａａ2 ‐Ｘａ
ａ」ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａ
は任意のアミノ酸である）と呼ばれる配列モチーフを含
む（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ他、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻、
５８３‐５８６ページ、１９８４年）。このモチーフを
有する他の蛋白質としては、真菌類の交配因子であるＲ
ｈｏのようなＲａｓ関連性のＧＴＰ結合性蛋白質、核ラ
ミン、及び、トランスデューシンのガンマーサブユニッ
トが含まれる。
膜配置に関与しており、かつ、３種類全ての修飾はＲａ
ｓのＣ末端において生じる。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡ
ＡＸ」もしくは「Ｃｙｓ‐Ａａａ1 ‐Ａａａ2 ‐Ｘａ
ａ」ボックス（Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａ
は任意のアミノ酸である）と呼ばれる配列モチーフを含
む（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ他、Ｎａｔｕｒｅ ３１０巻、
５８３‐５８６ページ、１９８４年）。このモチーフを
有する他の蛋白質としては、真菌類の交配因子であるＲ
ｈｏのようなＲａｓ関連性のＧＴＰ結合性蛋白質、核ラ
ミン、及び、トランスデューシンのガンマーサブユニッ
トが含まれる。
【０００３】イソプレノイドであるファルネシルピロリ
ン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化は、イン
ビボではＣｙｓ上で生じ、チオエーテル結合を形成する
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７ペー
ジ、１９８９年；Ｃａｓｅｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ
ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、８３２
３ページ、１９８９年）。更に、Ｈａ‐Ｒａｓ及びＮ‐
Ｒａｓは、Ｃ末端のＣｙｓファルネシル受容体の近傍に
あるＣｙｓ上でのチオエステルの形成を通じてパルミト
イル化される（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ他、ＥＭＢＯ Ｊ．
８巻、１０９３‐１０９８ページ、１９８９年；Ｈａ
ｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７‐１１７７
ページ、（１９８９年）。Ｋｉ‐Ｒａｓはパルミチン酸
塩受容体のＣｙｓを有さない。ＲａｓのＣ末端の最後の
３つのアミノ酸は蛋白質加水分解により除去され、か
つ、メチルエステル化が新しいＣ末端において生じる
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述）。真菌類の交配因子及び哺
乳類の核ラミン類は、同一の修飾段階を受ける（Ａｎｄ
ｅｒｅｇｇ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３
巻、１８２３６ページ、１９８８年；Ｆａｒｎｓｗｏｒ
ｔｈ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４巻、２０
４２２ページ、１９８９年）。
ン酸（ＦＰＰ）によるＲａｓのファルネシル化は、イン
ビボではＣｙｓ上で生じ、チオエーテル結合を形成する
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７ペー
ジ、１９８９年；Ｃａｓｅｙ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ
ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、８３２
３ページ、１９８９年）。更に、Ｈａ‐Ｒａｓ及びＮ‐
Ｒａｓは、Ｃ末端のＣｙｓファルネシル受容体の近傍に
あるＣｙｓ上でのチオエステルの形成を通じてパルミト
イル化される（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ他、ＥＭＢＯ Ｊ．
８巻、１０９３‐１０９８ページ、１９８９年；Ｈａ
ｎｃｏｃｋ他、Ｃｅｌｌ ５７巻、１１６７‐１１７７
ページ、（１９８９年）。Ｋｉ‐Ｒａｓはパルミチン酸
塩受容体のＣｙｓを有さない。ＲａｓのＣ末端の最後の
３つのアミノ酸は蛋白質加水分解により除去され、か
つ、メチルエステル化が新しいＣ末端において生じる
（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述）。真菌類の交配因子及び哺
乳類の核ラミン類は、同一の修飾段階を受ける（Ａｎｄ
ｅｒｅｇｇ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６３
巻、１８２３６ページ、１９８８年；Ｆａｒｎｓｗｏｒ
ｔｈ他、Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６４巻、２０
４２２ページ、１９８９年）。
【０００４】インビボにおけるＲａｓのファルネシル化
の阻害は、ロバスタチン（メルクアンド カンパニー
社、ローウェイ、ニュージャージー州）、及び、コンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述；Ｃａｓｅｙ他、上
述；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻、３
７９ページ１９８９年）で実証されている。これらの薬
剤は、ポリイソプレノイド類及びファルネシルピロリン
酸前駆体の産生のための律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ
レダクターゼを阻害する。基質としてファルネシルピロ
リン酸を使用するファルネシル蛋白質トランスフェラー
ゼが、Ｒａｓのファルネシル化の原因となっていること
が示されている（Ｒｅｉｓｓ他、Ｃｅｌｌ６２巻、８１
‐８８ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｂｅｒ他、Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５巻、１４７０１‐１４
７０４ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２４９巻、１１３３‐１１３９ページ、１９
９０年；Ｍａｎｎｅ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、７５４１‐７５４５
ページ、１９９０年）。
の阻害は、ロバスタチン（メルクアンド カンパニー
社、ローウェイ、ニュージャージー州）、及び、コンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋ他、上述；Ｃａｓｅｙ他、上
述；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５巻、３
７９ページ１９８９年）で実証されている。これらの薬
剤は、ポリイソプレノイド類及びファルネシルピロリン
酸前駆体の産生のための律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ
レダクターゼを阻害する。基質としてファルネシルピロ
リン酸を使用するファルネシル蛋白質トランスフェラー
ゼが、Ｒａｓのファルネシル化の原因となっていること
が示されている（Ｒｅｉｓｓ他、Ｃｅｌｌ６２巻、８１
‐８８ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｂｅｒ他、Ｊ．
Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５巻、１４７０１‐１４
７０４ページ、１９９０年；Ｓｃｈａｆｅｒ他、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２４９巻、１１３３‐１１３９ページ、１９
９０年；Ｍａｎｎｅ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７巻、７５４１‐７５４５
ページ、１９９０年）。
【０００５】ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの
阻害及びそれによるＲａｓ蛋白質のファルネシル化の阻
害は、正常細胞を癌細胞へと形質転換するＲａｓの能力
を遮断する。本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化
を阻害し、それにより、後に記載するように、Ｒａｓ機
能を主として負の方向に阻害する可溶性のＲａｓを産生
する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主として負の方向の阻
害剤になることができる一方、正常細胞中の可溶性Ｒａ
ｓは阻害剤にはなりえない。
阻害及びそれによるＲａｓ蛋白質のファルネシル化の阻
害は、正常細胞を癌細胞へと形質転換するＲａｓの能力
を遮断する。本発明の化合物はＲａｓのファルネシル化
を阻害し、それにより、後に記載するように、Ｒａｓ機
能を主として負の方向に阻害する可溶性のＲａｓを産生
する。癌細胞中の可溶性Ｒａｓは主として負の方向の阻
害剤になることができる一方、正常細胞中の可溶性Ｒａ
ｓは阻害剤にはなりえない。
【０００６】細胞質ゾル配置性（Ｃｙｓ‐Ａｓｓ１‐Ａ
ｓｓ２‐Ｘａａボックス膜領域が存在しない）でありか
つ活性化された（ＧＴＰに対する結合を保持していてＧ
ＴＰアーゼ活性が損なわれている）Ｒａｓの形態は、膜
結合性のＲａｓ機能の主として負方向の阻害剤として作
用する（Ｇｉｂｂｓ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、６６３０‐６６３
４ページ、１９８９年）。正常なＧＴＰアーゼ活性を有
する細胞質ゾル配置性のＲａｓの形態は、阻害剤として
は作用しない。Ｇｉｂｂｓ他、上述、は、ゼノパス（Ｘ
ｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞及び哺乳類の細胞中において
この効果を示した。
ｓｓ２‐Ｘａａボックス膜領域が存在しない）でありか
つ活性化された（ＧＴＰに対する結合を保持していてＧ
ＴＰアーゼ活性が損なわれている）Ｒａｓの形態は、膜
結合性のＲａｓ機能の主として負方向の阻害剤として作
用する（Ｇｉｂｂｓ他、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６巻、６６３０‐６６３
４ページ、１９８９年）。正常なＧＴＰアーゼ活性を有
する細胞質ゾル配置性のＲａｓの形態は、阻害剤として
は作用しない。Ｇｉｂｂｓ他、上述、は、ゼノパス（Ｘ
ｅｎｏｐｕｓ）の卵母細胞及び哺乳類の細胞中において
この効果を示した。
【０００７】Ｒａｓのファルネシル化を遮断するための
本発明の化合物の投与は、膜内のＲａｓの量を減ずるば
かりでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプールを産生する。活
性化されたＲａｓを有する癌細胞内では、この細胞質ゾ
ルプールは、膜結合性のＲａｓ機能のもう一つの拮抗剤
として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞内で
は、Ｒａｓの細胞質ゾルプールは拮抗剤としては作用し
ない。ファルネシル化の完全阻害が存在しない場合で
も、他のファルネシル化蛋白質がそれらの機能で（ファ
ルネシル化の阻害を）継続することができる。
本発明の化合物の投与は、膜内のＲａｓの量を減ずるば
かりでなく、Ｒａｓの細胞質ゾルプールを産生する。活
性化されたＲａｓを有する癌細胞内では、この細胞質ゾ
ルプールは、膜結合性のＲａｓ機能のもう一つの拮抗剤
として作用する。正常なＲａｓを有する正常細胞内で
は、Ｒａｓの細胞質ゾルプールは拮抗剤としては作用し
ない。ファルネシル化の完全阻害が存在しない場合で
も、他のファルネシル化蛋白質がそれらの機能で（ファ
ルネシル化の阻害を）継続することができる。
【０００８】化合物の用量を調節することにより、ファ
ルネシル蛋白質トランスフェラーゼ活性を低減もしくは
完全に阻害することができる。化合物の用量を調節する
ことによるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの酵
素活性の低減は、その酵素を利用する代謝経路の妨害の
ような、起こりうる好ましくない副作用を除去するのに
有効である。
ルネシル蛋白質トランスフェラーゼ活性を低減もしくは
完全に阻害することができる。化合物の用量を調節する
ことによるファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの酵
素活性の低減は、その酵素を利用する代謝経路の妨害の
ような、起こりうる好ましくない副作用を除去するのに
有効である。
【０００９】これらの化合物及びそれらのアナログは、
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤であ
る。ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼは、ファル
ネシルピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓ
のＣＡＡＸボックスのＣｙｓのチオール基を共有結合を
介して修飾する。ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼを阻害す
ることによるファルネシルピロリン酸の生合成の阻害
は、インビボにおけるＲａｓの膜配置を遮断し、かつ、
Ｒａｓ機能を阻害する。ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼの阻害はより特異的であり、かつ、イソプレン
の生合成の一般的な阻害剤の場合よりも副作用が少な
い。
ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤であ
る。ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼは、ファル
ネシルピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓ
のＣＡＡＸボックスのＣｙｓのチオール基を共有結合を
介して修飾する。ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼを阻害す
ることによるファルネシルピロリン酸の生合成の阻害
は、インビボにおけるＲａｓの膜配置を遮断し、かつ、
Ｒａｓ機能を阻害する。ファルネシル蛋白質トランスフ
ェラーゼの阻害はより特異的であり、かつ、イソプレン
の生合成の一般的な阻害剤の場合よりも副作用が少な
い。
【００１０】
【従来の技術】これまでには、ＣＡＡＸ配列を有するテ
トラペプチドがＲａｓのフェルネシル化を阻害すること
は知られている（Ｓｃｈａｂｅｒ他、上述；Ｒｅｉｓｓ
他、上述；Ｒｅｉｓｓ他、ＰＮＡＳ ８８巻、７３２‐
７３６ページ、１９９１年）。しかしながら、ファルネ
シルトランスフェラーゼの報告されている阻害剤は、細
胞内では代謝的に不安定であるか、もしくは、不活性で
ある。
トラペプチドがＲａｓのフェルネシル化を阻害すること
は知られている（Ｓｃｈａｂｅｒ他、上述；Ｒｅｉｓｓ
他、上述；Ｒｅｉｓｓ他、ＰＮＡＳ ８８巻、７３２‐
７３６ページ、１９９１年）。しかしながら、ファルネ
シルトランスフェラーゼの報告されている阻害剤は、細
胞内では代謝的に不安定であるか、もしくは、不活性で
ある。
【００１１】
【発明が解決すべき課題】１個もしくは複数の還元され
たペプチド結合を含み、かつ、５‐もしくは６‐員環の
ラクトンもしくはチオラクトン環を形成することができ
る、本発明の化合物は、Ｒａｓファルネシルトランスフ
ェラーゼの阻害剤である。還元されたアミド結合の存在
は、これらの阻害剤に対して、それらがインビボにおい
てＲａｓのファルネシル化を阻害することができるよう
な代謝安定性を付与する。これらのアミド結合の還元
は、本質的な酵素阻害活性が予想外に増すという事実を
もたらす。更に、これらの阻害剤のラクトン型は、より
活性の高いヒドロキシもしくはメルカプト酸を、Ｒａｓ
のファルネシル化部位である細胞内分画へと効率的に誘
導する前駆薬剤である。
たペプチド結合を含み、かつ、５‐もしくは６‐員環の
ラクトンもしくはチオラクトン環を形成することができ
る、本発明の化合物は、Ｒａｓファルネシルトランスフ
ェラーゼの阻害剤である。還元されたアミド結合の存在
は、これらの阻害剤に対して、それらがインビボにおい
てＲａｓのファルネシル化を阻害することができるよう
な代謝安定性を付与する。これらのアミド結合の還元
は、本質的な酵素阻害活性が予想外に増すという事実を
もたらす。更に、これらの阻害剤のラクトン型は、より
活性の高いヒドロキシもしくはメルカプト酸を、Ｒａｓ
のファルネシル化部位である細胞内分画へと効率的に誘
導する前駆薬剤である。
【００１２】そのため、本発明の目的は、ファルネシル
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物を開発することであ
る。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を含む化
学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生するため
の方法を開発することである。
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物を開発することであ
る。本発明の更に別の目的は、本発明の化合物を含む化
学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生するため
の方法を開発することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、ファルネシル
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物、本発明の化合物を含
む化学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生する
ための方法を含む。
蛋白質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓの
ファルネシル化を阻害する化合物、本発明の化合物を含
む化学療法的組成物、及び、本発明の化合物を産生する
ための方法を含む。
【００１４】本発明の化合物は、以下の式により示され
る。
る。
【００１５】
【化７】
【００１６】、及び、
【００１７】
【化８】
【００１８】本発明の化合物は、ファルネシル蛋白質ト
ランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネ
シル化の阻害に有効である。本発明の第１実施態様にお
いては、以下の式：
ランスフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネ
シル化の阻害に有効である。本発明の第１実施態様にお
いては、以下の式：
【００１９】
【化９】
【００２０】［式中、ＸもしくはＹは、独立してＨ2 も
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、
アルキルスルフォニル基もしくはアリールスルフォニル
基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし６
個の炭素原子の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を
含むか、あるいは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在
しなくてもよく、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ
酸の側鎖であるか、あるいはアリル、シクロヘキシルも
しくは２ないし８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、
芳香族もしくはヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未
置換の脂肪族基であり、ＺはＯもしくはＳであり、か
つ、ｎは１もしくは２である］を有する化合物、あるい
は、その薬剤学的に容認される塩である。
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、
アルキルスルフォニル基もしくはアリールスルフォニル
基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし６
個の炭素原子の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を
含むか、あるいは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在
しなくてもよく、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ
酸の側鎖であるか、あるいはアリル、シクロヘキシルも
しくは２ないし８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、
芳香族もしくはヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未
置換の脂肪族基であり、ＺはＯもしくはＳであり、か
つ、ｎは１もしくは２である］を有する化合物、あるい
は、その薬剤学的に容認される塩である。
【００２１】本発明の第２実施態様においては、以下の
式：
式：
【００２２】
【化１０】
【００２３】［式中、ＸもしくはＹは、独立してＨ2 も
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、
アルキルスルフォニル基もしくはアリールスルフォニル
基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし６
個の炭素原子の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を
含むか、あるいは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在
しなくてもよく、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ
酸の側鎖であるか、あるいはアリル、シクロヘキシルも
しくは２ないし８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、
芳香族もしくはヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未
置換の脂肪族基であり、ＺはＯもしくはＳであり、か
つ、ｎは１もしくは２である］を有する化合物、あるい
は、その薬剤学的に容認される塩である。
しくはＯであるが、但し、これらのうちの少なくとも一
つがＨ2 であり、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、
アルキルスルフォニル基もしくはアリールスルフォニル
基であり、この場合アルキル及びアシル基は１ないし６
個の炭素原子の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を
含むか、あるいは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在
しなくてもよく、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ
酸の側鎖であるか、あるいはアリル、シクロヘキシルも
しくは２ないし８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、
芳香族もしくはヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未
置換の脂肪族基であり、ＺはＯもしくはＳであり、か
つ、ｎは１もしくは２である］を有する化合物、あるい
は、その薬剤学的に容認される塩である。
【００２４】本発明の好ましい化合物は、Ｎ‐（２
（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシ
ル‐フェニルアラニル‐ホモセリン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソ
ロイシル‐ホモセリン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐ホモセリンラクトン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル‐ホ
モセリンラクトン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メル
カプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホ
モシステインラクトン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン、
Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン、Ｎ‐［Ｎ′‐
（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロ
イシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐テトラヒ
ドロピラン‐２‐オン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル‐ホ
モシステインラクトン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリン、Ｎ‐
［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐ア
ミノ‐４‐ヒドロキシペンタン酸、もしくは、Ｎ‐
［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ
‐４‐ヒドロキシペンタン酸である。
（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシ
ル‐フェニルアラニル‐ホモセリン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソ
ロイシル‐ホモセリン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル
‐ホモセリンラクトン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル‐ホ
モセリンラクトン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メル
カプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホ
モシステインラクトン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン、
Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン、Ｎ‐［Ｎ′‐
（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロ
イシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐テトラヒ
ドロピラン‐２‐オン、Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル‐ホ
モシステインラクトン、Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリン、Ｎ‐
［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐ア
ミノ‐４‐ヒドロキシペンタン酸、もしくは、Ｎ‐
［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピ
ル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ
‐４‐ヒドロキシペンタン酸である。
【００２５】本発明の最も好ましい化合物は、Ｎ‐［２
（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル
アミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロイシル‐
ホモセリン、
（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル
アミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロイシル‐
ホモセリン、
【００２６】
【化１１】
【００２７】Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３
‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン、
‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペン
チル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン、
【００２８】
【化１２】
【００２９】Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３
（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペンタン酸、
ルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３
（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペンタン酸、
【００３０】
【化１３】
【００３１】もしくは、Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミ
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイ
シル］‐３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐オ
ン
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイ
シル］‐３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐オ
ン
【００３２】
【化１４】
【００３３】である。
【００３４】本発明においては、以下に示すように、慣
用の３文字表記と単一文字表記の両方で各アミノ酸を示
すものとする。
用の３文字表記と単一文字表記の両方で各アミノ酸を示
すものとする。
【００３５】アラニン Ａｌａ Ａ アルギニン Ａｒｇ Ｒ アスパラギン Ａｓｎ Ｎ アスパラギン酸 Ａｓｐ Ｄ アスパラギンもしくは アスパラギン酸 Ａｓｘ Ｂ システイン Ｃｙｓ Ｃ グルタミン Ｇｌｎ Ｑ グルタミン酸 Ｇｌｕ Ｅ グルタミンもしくは グルタミン酸 Ｇｌｘ Ｚ グリシン Ｇｌｙ Ｇ ヒスチジン Ｈｉｓ Ｈ イソロイシン Ｉｌｅ Ｉ ロイシン Ｌｅｕ Ｌ リジン Ｌｙｓ Ｋ ホモセリン Ｍｅｔ Ｍ フェニルアラニン Ｐｈｅ Ｆ プロリン Ｐｒｏ Ｐ セリン Ｓｅｒ Ｓ スレオニン Ｔｈｒ Ｔ トリプトファン Ｔｒｐ Ｗ チロシン Ｔｙｒ Ｙ バリン Ｖａｌ Ｖ 本発明の化合物の薬剤学的に容認される塩は、例えば、
非毒性の無機もしくは有機酸から形成される本発明の化
合物の常用の非毒性の塩を含む。例えば、このような常
用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から由来し、叉、その塩
は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル
酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調
製される。
非毒性の無機もしくは有機酸から形成される本発明の化
合物の常用の非毒性の塩を含む。例えば、このような常
用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミ
ン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から由来し、叉、その塩
は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル
酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調
製される。
【００３６】本発明の薬剤学的に容認される塩は、従来
の化学的方法により、塩基性残基を含む本発明の化合物
から合成することができる。一般的には、この塩は、遊
離の塩基を適切な溶媒もしくは溶媒の様々な配合物中に
おいて、希望の塩を形成するための無機もしくは有機酸
の化学量論的な量もしくは過剰量と反応させることによ
り調製される。
の化学的方法により、塩基性残基を含む本発明の化合物
から合成することができる。一般的には、この塩は、遊
離の塩基を適切な溶媒もしくは溶媒の様々な配合物中に
おいて、希望の塩を形成するための無機もしくは有機酸
の化学量論的な量もしくは過剰量と反応させることによ
り調製される。
【００３７】本発明の化合物の薬剤学的に容認される塩
は、更に、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、もしくは、マグネシウムである、アルカリ
もしくはアルカリ土類金属のような塩基、あるいは、例
えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、及びそ
の類のものであるアミンのような有機塩基、あるいは、
水酸化テトラメチルアンモニウム、及びその類のものの
ような四級の水酸化アンモニウムの適当量で、本発明の
化合物の酸を処理するというような従来の方法により、
簡単に調製される。
は、更に、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、もしくは、マグネシウムである、アルカリ
もしくはアルカリ土類金属のような塩基、あるいは、例
えば、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、及びそ
の類のものであるアミンのような有機塩基、あるいは、
水酸化テトラメチルアンモニウム、及びその類のものの
ような四級の水酸化アンモニウムの適当量で、本発明の
化合物の酸を処理するというような従来の方法により、
簡単に調製される。
【００３８】本発明の化合物は、従来のペプチド合成技
術及び以下に記載する追加的な方法により、それらの構
成アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の
標準法は、例えば、以下に記載する著作において発表さ
れている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、「ペプチド」、第１
巻、アカデミック プレス社、１９６５年、あるいは、
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「ペプチド合成」、インターサ
イエンス パブリッシャーズ社、１９６６年、あるい
は、ＭｃＯｍｉｅ（編）、「有機化学における保護
基」、プレナム プレス社、１９７３年、あるいは、Ｂ
ａｒａｎｙｌ他、「ペプチド：分析、合成、生物学」、
第２巻、第１章、アカデミック プレス社、１９８０
年、あるいは、Ｓｔｅｗａｒｔ他、「固相ペプチド合
成」、第２版、ピアース ケミカル カンパニー社、１
９８４年。これらの著作の教示は、本明細書中に引用文
献として含めることにする。
術及び以下に記載する追加的な方法により、それらの構
成アミノ酸から合成することができる。ペプチド合成の
標準法は、例えば、以下に記載する著作において発表さ
れている：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ他、「ペプチド」、第１
巻、アカデミック プレス社、１９６５年、あるいは、
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ他、「ペプチド合成」、インターサ
イエンス パブリッシャーズ社、１９６６年、あるい
は、ＭｃＯｍｉｅ（編）、「有機化学における保護
基」、プレナム プレス社、１９７３年、あるいは、Ｂ
ａｒａｎｙｌ他、「ペプチド：分析、合成、生物学」、
第２巻、第１章、アカデミック プレス社、１９８０
年、あるいは、Ｓｔｅｗａｒｔ他、「固相ペプチド合
成」、第２版、ピアース ケミカル カンパニー社、１
９８４年。これらの著作の教示は、本明細書中に引用文
献として含めることにする。
【００３９】本発明の化合物は、以下に示す反応図式に
従い調製する。
従い調製する。
【００４０】図式１ 反応Ａ． アミド結合を作成するための残基のカップリ
ング
ング
【００４１】
【化１５】
【００４２】図式２ 反応Ｂ． ペプチドからの還元されたジペプチドの調製
【００４３】
【化１６】
【００４４】図式３ 反応Ｃ． 還元的アミン化による還元ペプチド単位の調
製
製
【００４５】
【化１７】
【００４６】本発明の化合物は、文献において知られて
いるもしくは実施例において説明されているように、ペ
プチド保護基の開裂であるエステル加水分解のような他
の標準的な処理法に加え、先の図式１ないし３において
示されている反応ＡないしＣを利用することにより調製
される。要所である結合形成反応は、以下に示すような
ものである。
いるもしくは実施例において説明されているように、ペ
プチド保護基の開裂であるエステル加水分解のような他
の標準的な処理法に加え、先の図式１ないし３において
示されている反応ＡないしＣを利用することにより調製
される。要所である結合形成反応は、以下に示すような
ものである。
【００４７】反応Ａ． 標準的な溶液もしくは固相方法
を用いるペプチド結合形成及び保護基の脱離。
を用いるペプチド結合形成及び保護基の脱離。
【００４８】反応Ｂ． アミド部分のボラン還元による
還元されたペプチドサブユニットの調製。
還元されたペプチドサブユニットの調製。
【００４９】反応Ｃ． シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素、及び、触媒もしくは他の還元用試薬を用い
る、アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化によ
る、還元されたペプチドサブユニットの調製。
ム、水素、及び、触媒もしくは他の還元用試薬を用い
る、アルデヒドによるアミンの還元的アルキル化によ
る、還元されたペプチドサブユニットの調製。
【００５０】これらの反応を順次実施して、本発明の化
合物を提供することができ、あるいは、それらを、図式
中に記載されているアルキル化もしくはアシル化反応に
よりその後結合させるペプチド断片の合成に使用するこ
とができる。
合物を提供することができ、あるいは、それらを、図式
中に記載されているアルキル化もしくはアシル化反応に
よりその後結合させるペプチド断片の合成に使用するこ
とができる。
【００５１】
【作用】本発明の化合物は、ファルネシル蛋白質トラン
スフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル
化を阻害する。これらの化合物は、哺乳類のための、特
にはヒトのための医薬として有用である。これらの化合
物を、癌の治療における用途のために患者に投与するこ
とができる。本発明の化合物で治療することができる癌
の種類の例は、結腸直腸癌腫、外分泌性脾臓癌腫、及
び、骨髄性白血病を含むが、これらのものに限定されな
い。
スフェラーゼ及び癌遺伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル
化を阻害する。これらの化合物は、哺乳類のための、特
にはヒトのための医薬として有用である。これらの化合
物を、癌の治療における用途のために患者に投与するこ
とができる。本発明の化合物で治療することができる癌
の種類の例は、結腸直腸癌腫、外分泌性脾臓癌腫、及
び、骨髄性白血病を含むが、これらのものに限定されな
い。
【００５２】本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒ
トに対して、単独でか、あるいは、好ましくは、標準的
な医薬慣行に従い、薬剤組成物中に、薬剤学的に容認さ
れる担体もしくは希釈剤と、随意に、ミョウバンのよう
な既知のアジュバント（補助剤）と組み合わせて投与す
ることができる。この化合物を、経口的に、あるいは、
静脈中、筋肉内、腹腔内、皮下、肛門内、及び局所投与
を含み非経口的に投与することができる。
トに対して、単独でか、あるいは、好ましくは、標準的
な医薬慣行に従い、薬剤組成物中に、薬剤学的に容認さ
れる担体もしくは希釈剤と、随意に、ミョウバンのよう
な既知のアジュバント（補助剤）と組み合わせて投与す
ることができる。この化合物を、経口的に、あるいは、
静脈中、筋肉内、腹腔内、皮下、肛門内、及び局所投与
を含み非経口的に投与することができる。
【００５３】本発明の化学療法化合物の経口的利用につ
いては、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカ
プセルの形状として、あるいは、水溶液もしくは水性懸
濁液として投与することができる。経口的利用のための
錠剤の場合には、通常使用される担体は乳糖及びトウモ
ロコシ澱粉を含み、かつ、ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤を通常は添加する。カプセル形状における
経口投与については、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥トウ
モロコシ澱粉を含む。経口利用について水性懸濁液が必
要な場合には、活性成分を乳化用及び懸濁化用試薬と配
合させる。希望であらば、特定の甘味用叉は香料用試薬
を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内利用については、活性成分の滅菌溶液を通常調製
し、更に、その溶液のｐＨを適切に調節しかつ緩衝化す
るべきである。静脈内利用については、溶質の総濃度を
その調製物を等張にするために調節すべきである。
いては、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカ
プセルの形状として、あるいは、水溶液もしくは水性懸
濁液として投与することができる。経口的利用のための
錠剤の場合には、通常使用される担体は乳糖及びトウモ
ロコシ澱粉を含み、かつ、ステアリン酸マグネシウムの
ような潤滑剤を通常は添加する。カプセル形状における
経口投与については、有用な希釈剤は乳糖及び乾燥トウ
モロコシ澱粉を含む。経口利用について水性懸濁液が必
要な場合には、活性成分を乳化用及び懸濁化用試薬と配
合させる。希望であらば、特定の甘味用叉は香料用試薬
を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静
脈内利用については、活性成分の滅菌溶液を通常調製
し、更に、その溶液のｐＨを適切に調節しかつ緩衝化す
るべきである。静脈内利用については、溶質の総濃度を
その調製物を等張にするために調節すべきである。
【００５４】本発明は更に、薬剤学的に容認される担体
もしくは希釈剤を含むもしくは含まない、本発明の化合
物の薬剤学的有効量の投与を含む、癌の治療に有効な薬
剤学的組成物を含む。本発明の適切な組成物は、本発明
の化合物、及び、例えば、７．４のｐＨ値における、例
えば、生理的食塩水のような、薬剤学的に容認される担
体を含む水溶液を含む。この溶液を、局所的な全量一括
（ｂｏｌｕｓ）注射により、患者の筋肉内の血流内へ導
入することができる。
もしくは希釈剤を含むもしくは含まない、本発明の化合
物の薬剤学的有効量の投与を含む、癌の治療に有効な薬
剤学的組成物を含む。本発明の適切な組成物は、本発明
の化合物、及び、例えば、７．４のｐＨ値における、例
えば、生理的食塩水のような、薬剤学的に容認される担
体を含む水溶液を含む。この溶液を、局所的な全量一括
（ｂｏｌｕｓ）注射により、患者の筋肉内の血流内へ導
入することができる。
【００５５】本発明に記載の化合物をヒト被験者内に投
与する場合、一日用量は、標準的には、その用量は一般
的には、年令、体重、及び、個々の患者の反応性、並び
に、患者の症状の重篤度により変化するため、処方を書
く担当の医師により決定される。
与する場合、一日用量は、標準的には、その用量は一般
的には、年令、体重、及び、個々の患者の反応性、並び
に、患者の症状の重篤度により変化するため、処方を書
く担当の医師により決定される。
【００５６】一応用例としては、化合物の適当量を、癌
の治療を受けているヒトの患者に投与する。投与は、一
日当たり、約０．１ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約
２０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間、好ましくは、一
日当たり、０．５ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約１
０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間の量において行われ
る。
の治療を受けているヒトの患者に投与する。投与は、一
日当たり、約０．１ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約
２０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間、好ましくは、一
日当たり、０．５ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）から約１
０ｍｇ／Ｋｇ（哺乳類の体重）の間の量において行われ
る。
【００５７】
【実施例】下記実施例は、発明の更に進んだ理解を補助
することを意図している。利用されている特有な物質、
種、及び、条件は、発明を更に詳しく説明することを意
図しており、本発明の正当な範囲の限定ではない。
することを意図している。利用されている特有な物質、
種、及び、条件は、発明を更に詳しく説明することを意
図しており、本発明の正当な範囲の限定ではない。
【００５８】実施例１ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンラクトン及
びＮ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）
イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンの調製 段階Ａ． （ｔ‐ブトキシカルボニル）フェニルアラニ
ル‐ホモセリンラクトンの調製 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）
中に溶解しているＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐フェニ
ルアラニン（１．６９ｇ、６．３９ミリモル）の溶液
に、３，４‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐
１，２，３‐ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ、１．０４
ｇ、６．３９ミリモル）及び１‐エチル‐３‐（３‐ジ
メチルアミノ‐プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、
１．２３ｇ、６．３９ミリモル）を添加し、その後、ホ
モセリンラクトンの塩酸塩（０．８０ｇ、５．８１ミリ
モル）を添加した。ｐＨを、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエ
チルアミン（１．１１ｍｌ、６．３９ミリモル）で６．
５‐７．０に調整し、更に、その混合物を、そのままの
状態の温度で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、
更に、残存物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ2 Ｏ（５
０ｍｌ）との間で分配した。その有機相を１０％のクエ
ン酸（１×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 （１×２５ｍ
ｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、濾過し、更に、濃縮した。この未精製産物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：Ｍ
ｅＯＨ、９８：２）により精製して、１．４ｇの標題化
合物を生じた。
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンラクトン及
びＮ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）
イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンの調製 段階Ａ． （ｔ‐ブトキシカルボニル）フェニルアラニ
ル‐ホモセリンラクトンの調製 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）
中に溶解しているＮ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐フェニ
ルアラニン（１．６９ｇ、６．３９ミリモル）の溶液
に、３，４‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐
１，２，３‐ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ、１．０４
ｇ、６．３９ミリモル）及び１‐エチル‐３‐（３‐ジ
メチルアミノ‐プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、
１．２３ｇ、６．３９ミリモル）を添加し、その後、ホ
モセリンラクトンの塩酸塩（０．８０ｇ、５．８１ミリ
モル）を添加した。ｐＨを、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエ
チルアミン（１．１１ｍｌ、６．３９ミリモル）で６．
５‐７．０に調整し、更に、その混合物を、そのままの
状態の温度で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、
更に、残存物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ2 Ｏ（５
０ｍｌ）との間で分配した。その有機相を１０％のクエ
ン酸（１×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 （１×２５ｍ
ｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、濾過し、更に、濃縮した。この未精製産物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：Ｍ
ｅＯＨ、９８：２）により精製して、１．４ｇの標題化
合物を生じた。
【００５９】段階Ｂ． フェニルアラニル‐ホモセリン
ラクトンの塩酸塩 段階Ａの産物（１．４ｇ、４．０２ミリモル）を、Ｅｔ
ＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解し、−２５℃にまで冷却
し、更に、最初にＨＣｌガスで（１０分）処理し、次に
は窒素（１０分）で処理して余剰なＨＣｌを除去した。
溶媒を蒸発させて、１．１４ｇの標題化合物を生じた。
ラクトンの塩酸塩 段階Ａの産物（１．４ｇ、４．０２ミリモル）を、Ｅｔ
ＯＡｃ（４０ｍｌ）中に溶解し、−２５℃にまで冷却
し、更に、最初にＨＣｌガスで（１０分）処理し、次に
は窒素（１０分）で処理して余剰なＨＣｌを除去した。
溶媒を蒸発させて、１．１４ｇの標題化合物を生じた。
【００６０】段階Ｃ． Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカルボニ
ル）‐Ｓ‐トリフェニルメチルシステインアルデヒドの
調製の調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）‐Ｓ‐トリチルシステインに応用することによ
り合成した（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６７巻、
６９ページ、１９８８年）。この化合物は白色固体とし
て取得され、これを精製せずに使用した。
ル）‐Ｓ‐トリフェニルメチルシステインアルデヒドの
調製の調製 この化合物は、Ｇｏｅｌ、Ｋｒｏｌｌｓ、Ｓｔｉｅｒ、
及び、Ｋｅｓｔｅｎの方法を、Ｎ‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）‐Ｓ‐トリチルシステインに応用することによ
り合成した（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６７巻、
６９ページ、１９８８年）。この化合物は白色固体とし
て取得され、これを精製せずに使用した。
【００６１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ９．２
（１Ｈ、ｓ）、７．５‐７．１（１８Ｈ、ｍ）、５．１
（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５
‐２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４（９Ｈ、ｓ）。
（１Ｈ、ｓ）、７．５‐７．１（１８Ｈ、ｍ）、５．１
（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、３．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８５
‐２．５（２Ｈ、ｍ）、１．４（９Ｈ、ｓ）。
【００６２】段階Ｄ． Ｎ‐［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニルアミノ）‐３‐トリフェニルメチルメルカ
プトプロピル］イソロイシン イソロイシン（１．９７ｇ、０．０１５モル）を、Ｎ‐
ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメチルシス
テインアルデヒド（６．７１ｇ、０．０１５モル）及び
３Ａ（オングストローム）の分子ふるいと共に、ＥｔＯ
Ｈ（１５０ｍｌ）中に懸濁した。シアン水素化ホウ素ナ
トリウム（０．４７ｇ、０．００７５モル）を添加し、
更に、その混合物を、そのままの状態の温度で７２時間
攪拌した。濾過及び濃縮により油状物を生じ、それをク
ロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、
９５：５から９：１）にかけて、２．１ｇの標題化合
物、融点８３‐９０℃を生じた。
シカルボニルアミノ）‐３‐トリフェニルメチルメルカ
プトプロピル］イソロイシン イソロイシン（１．９７ｇ、０．０１５モル）を、Ｎ‐
ｔ‐ブトキシカルボニル‐Ｓ‐トリフェニルメチルシス
テインアルデヒド（６．７１ｇ、０．０１５モル）及び
３Ａ（オングストローム）の分子ふるいと共に、ＥｔＯ
Ｈ（１５０ｍｌ）中に懸濁した。シアン水素化ホウ素ナ
トリウム（０．４７ｇ、０．００７５モル）を添加し、
更に、その混合物を、そのままの状態の温度で７２時間
攪拌した。濾過及び濃縮により油状物を生じ、それをク
ロマトグラフ（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、
９５：５から９：１）にかけて、２．１ｇの標題化合
物、融点８３‐９０℃を生じた。
【００６３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ７．１
９‐７．４１（ｍ、１５Ｈ）、４．９８‐５．１２
（ｍ、１Ｈ）、３．５８‐３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．
１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８‐２．８１（ｍ、２
Ｈ）、２．３２‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０‐
１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２
０‐１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８４‐０．９３（ｍ、
６Ｈ）。
９‐７．４１（ｍ、１５Ｈ）、４．９８‐５．１２
（ｍ、１Ｈ）、３．５８‐３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．
１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７８‐２．８１（ｍ、２
Ｈ）、２．３２‐２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０‐
１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２
０‐１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８４‐０．９３（ｍ、
６Ｈ）。
【００６４】段階Ｅ． Ｎ‐［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキ
シカルボニル）アミノ‐３‐（トリフェニルメチル）メ
ルカプトプロピル］イソロイシル‐フェニルアラニル‐
ホモセリンラクトンの調製 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）
中に溶解しているＮ‐［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）アミノ‐３‐（トリフェニルメチル）メルカプ
トプロピル］イソロイシン（０．３０ｇ、０．５３ミリ
モル）を、ＨＯＯＢＴ（９６ｍｇ、０．５９ミリモ
ル）、ＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５９ミリモル）、及
び、フェニルアラニル‐ホモセリンラクトンの塩酸塩
（０．１６７ｇ、０．５９ミリモル）で処理した。ｐＨ
を、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２
ｍｌ、０．５９ミリモル）で６．５‐７．０に調整し、
更に、その混合物を、そのままの状態の温度で１６時間
攪拌した。この混合物を濃縮し、更に、残存物をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍｌ）とＨ2 Ｏ（１５ｍｌ）との間で分配し
た。その有機相を１０％のクエン酸（１×１５ｍｌ）、
飽和ＮａＨＣＯ3 （１×１５ｍｌ）、ブライン（１×１
５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過及び濃
縮により未精製産物を生じ、これをクロマトグラフに２
度かけて（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９
８：２；シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：
１）、０．１１５ｇの標題化合物を生じた。
シカルボニル）アミノ‐３‐（トリフェニルメチル）メ
ルカプトプロピル］イソロイシル‐フェニルアラニル‐
ホモセリンラクトンの調製 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）
中に溶解しているＮ‐［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキシカル
ボニル）アミノ‐３‐（トリフェニルメチル）メルカプ
トプロピル］イソロイシン（０．３０ｇ、０．５３ミリ
モル）を、ＨＯＯＢＴ（９６ｍｇ、０．５９ミリモ
ル）、ＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５９ミリモル）、及
び、フェニルアラニル‐ホモセリンラクトンの塩酸塩
（０．１６７ｇ、０．５９ミリモル）で処理した。ｐＨ
を、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２
ｍｌ、０．５９ミリモル）で６．５‐７．０に調整し、
更に、その混合物を、そのままの状態の温度で１６時間
攪拌した。この混合物を濃縮し、更に、残存物をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍｌ）とＨ2 Ｏ（１５ｍｌ）との間で分配し
た。その有機相を１０％のクエン酸（１×１５ｍｌ）、
飽和ＮａＨＣＯ3 （１×１５ｍｌ）、ブライン（１×１
５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過及び濃
縮により未精製産物を生じ、これをクロマトグラフに２
度かけて（シリカゲル、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ、９
８：２；シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：
１）、０．１１５ｇの標題化合物を生じた。
【００６５】段階Ｆ． Ｎ‐（２（Ｒ）アミノ‐３‐メ
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
ホモセリンラクトンの調製 段階Ｅの産物をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）中に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、その後、トリエチ
ルシラン（０．０９３ｍｌ、０．５８ミリモル）を添加
した。この混合物を、そのままの温度で１時間攪拌し、
濃縮し、更に、その残存物をＥｔ2 Ｏで粉砕して、０．
０７８ｇの純粋な標題化合物、融点１０３‐１０５℃、
を生じた。
ルカプトプロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐
ホモセリンラクトンの調製 段階Ｅの産物をＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍｌ）中に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、その後、トリエチ
ルシラン（０．０９３ｍｌ、０．５８ミリモル）を添加
した。この混合物を、そのままの温度で１時間攪拌し、
濃縮し、更に、その残存物をＥｔ2 Ｏで粉砕して、０．
０７８ｇの純粋な標題化合物、融点１０３‐１０５℃、
を生じた。
【００６６】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．７５
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４‐７．１７（ｍ、
５Ｈ）、４．７５‐４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４３
（ｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８‐４．１６
（ｍ、１Ｈ）、３．３０‐３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．
０４（ｄｄ、Ｊ＝１２、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５
（ｄｄ、Ｊ＝１２、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５‐２．
３３（ｍ、７Ｈ）、２．２０‐２．０５（ｍ、１Ｈ）、
１．６６‐１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１６‐１．００
（ｍ、１Ｈ）、０．８９‐０．７０（ｍ、６Ｈ）。
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４‐７．１７（ｍ、
５Ｈ）、４．７５‐４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４３
（ｔ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８‐４．１６
（ｍ、１Ｈ）、３．３０‐３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．
０４（ｄｄ、Ｊ＝１２、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５
（ｄｄ、Ｊ＝１２、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５‐２．
３３（ｍ、７Ｈ）、２．２０‐２．０５（ｍ、１Ｈ）、
１．６６‐１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１６‐１．００
（ｍ、１Ｈ）、０．８９‐０．７０（ｍ、６Ｈ）。
【００６７】Ｃ22Ｈ34Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈに
ついての算出分析値： Ｃ，４６．０２；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．２６． 実測値： Ｃ，４６．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，
８．４１．段階Ｇ． Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプ
ロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリン Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンラクトン
（０．００３ｇ、０．００４ミリモル）をＭｅＯＨ
（０．１ｍｌ）中に溶解し、更に、１ＮのＮａＯＨ
（０．０１３ｍｌ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（０．
３０５ｍｌ）を添加した。ラクトンがヒドロキシ酸に変
換されたことは、ＨＰＬＣ分析及び 1Ｈ ＮＭＲ分析に
より証明された。
ついての算出分析値： Ｃ，４６．０２；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．２６． 実測値： Ｃ，４６．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，
８．４１．段階Ｇ． Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプ
ロピル）イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリン Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンラクトン
（０．００３ｇ、０．００４ミリモル）をＭｅＯＨ
（０．１ｍｌ）中に溶解し、更に、１ＮのＮａＯＨ
（０．０１３ｍｌ）を添加し、その後、ＭｅＯＨ（０．
３０５ｍｌ）を添加した。ラクトンがヒドロキシ酸に変
換されたことは、ＨＰＬＣ分析及び 1Ｈ ＮＭＲ分析に
より証明された。
【００６８】実施例２ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐イソロイシル‐ホモセリンラクトン及びＮ
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソ
ロイシル‐イソロイシル‐ホモセリンの調製 標題化合物を、実施例１の方法に従い、段階Ａにおいて
使用したフェニルアラニン誘導体に代えＮ‐ｔ‐ブトキ
シカルボニル‐イソロイシンを用いて調製した。ラクト
ンを、固体、融点１１１‐１１３℃、として取得した。
ソロイシル‐イソロイシル‐ホモセリンラクトン及びＮ
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソ
ロイシル‐イソロイシル‐ホモセリンの調製 標題化合物を、実施例１の方法に従い、段階Ａにおいて
使用したフェニルアラニン誘導体に代えＮ‐ｔ‐ブトキ
シカルボニル‐イソロイシンを用いて調製した。ラクト
ンを、固体、融点１１１‐１１３℃、として取得した。
【００６９】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．６６
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９‐８．２８（ｍ、
１Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６
（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１‐４．１５（ｍ、
２Ｈ）、３．５０‐３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．００‐
２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．４５‐２．３０（ｍ、１
Ｈ）、２．３０‐２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８５‐
１．４（ｍ、５Ｈ）、１．２２‐１．０５（ｍ、２
Ｈ）、０．９７‐０．７４（ｍ、１２Ｈ）。
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９‐８．２８（ｍ、
１Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６
（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１‐４．１５（ｍ、
２Ｈ）、３．５０‐３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．００‐
２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．４５‐２．３０（ｍ、１
Ｈ）、２．３０‐２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８５‐
１．４（ｍ、５Ｈ）、１．２２‐１．０５（ｍ、２
Ｈ）、０．９７‐０．７４（ｍ、１２Ｈ）。
【００７０】Ｃ19Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・２ＣＦ3 ＣＯＯＨに
ついての算出分析値： Ｃ，４２．８５；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．６９． 実測値： Ｃ，４３．００；Ｈ，５．６９；Ｎ，
８．８９． ヒドロキシ酸は、実施例１、段階Ｇに従い、その場で生
成させた。
ついての算出分析値： Ｃ，４２．８５；Ｈ，５．９４；Ｎ，８．６９． 実測値： Ｃ，４３．００；Ｈ，５．６９；Ｎ，
８．８９． ヒドロキシ酸は、実施例１、段階Ｇに従い、その場で生
成させた。
【００７１】実施例３ Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミ
ノテトラヒドロピラン‐２オン及びＮ‐［Ｎ′‐（２
（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシ
ル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シ‐ペンタン酸の調製 段階Ａ． ３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐
オン Ｇｏｎｇ及びＬｙｎｎ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
５５巻、４７６３ページ、１９９０年）の方法を、Ｌ‐
グルタミン酸を３（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペ
ンタン酸に変換するのに使用した。本反応の未精製産物
を、ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネートで処理して３（Ｓ）
‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペ
ンタン酸を取得し、これを、ＥＤＣとの反応により、標
題化合物に変換した。この化合物を、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。
ピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミ
ノテトラヒドロピラン‐２オン及びＮ‐［Ｎ′‐（２
（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシ
ル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキ
シ‐ペンタン酸の調製 段階Ａ． ３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐
オン Ｇｏｎｇ及びＬｙｎｎ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
５５巻、４７６３ページ、１９９０年）の方法を、Ｌ‐
グルタミン酸を３（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペ
ンタン酸に変換するのに使用した。本反応の未精製産物
を、ジ‐ｔ‐ブチルジカーボネートで処理して３（Ｓ）
‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペ
ンタン酸を取得し、これを、ＥＤＣとの反応により、標
題化合物に変換した。この化合物を、シリカゲル上での
カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ５．３
５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３
５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、
２．０（２Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．４７
（９Ｈ、ｓ）。
５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３
５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、
２．０（２Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．４７
（９Ｈ、ｓ）。
【００７３】段階Ｂ． Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミ
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイ
シル］‐３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐オ
ンの調製 段階Ａの産物を、実施例１、段階Ｂの方法に従い、ＨＣ
ｌガスで処理することにより、３（Ｓ）‐アミノテトラ
ヒドロピラン‐２‐オンへ変換した。この中間体を、更
に、実施例１の方法を使用して標題化合物、融点８８‐
９３、へと変換した。
ノ‐３‐メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイ
シル］‐３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐オ
ンの調製 段階Ａの産物を、実施例１、段階Ｂの方法に従い、ＨＣ
ｌガスで処理することにより、３（Ｓ）‐アミノテトラ
ヒドロピラン‐２‐オンへ変換した。この中間体を、更
に、実施例１の方法を使用して標題化合物、融点８８‐
９３、へと変換した。
【００７４】Ｃ20Ｈ38Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・２ＣＦ3 ＣＯＯＨ・
０．５Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４３．１７；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．３９． 実測値： Ｃ，４３．１９；Ｈ，６．３４；Ｎ，
８．５９． このラクトンを、実施例１、段階Ｇの方法により、ヒド
ロキシ酸へと変換した。
０．５Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４３．１７；Ｈ，６．１９；Ｎ，８．３９． 実測値： Ｃ，４３．１９；Ｈ，６．３４；Ｎ，
８．５９． このラクトンを、実施例１、段階Ｇの方法により、ヒド
ロキシ酸へと変換した。
【００７５】実施例４ Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロ
イシル‐ホモセリンラクトンの調製 段階Ａ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルア
ミノ‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロイシル‐ホモ
セリンラクトンの調製 イソロイシルホモセリンを、実施例１、段階Ｄの方法を
使用して、Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐イソロイシン
アルデヒドで、還元的にアルキル化した。
プロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロ
イシル‐ホモセリンラクトンの調製 段階Ａ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐ｔ‐ブトキシカルボニルア
ミノ‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロイシル‐ホモ
セリンラクトンの調製 イソロイシルホモセリンを、実施例１、段階Ｄの方法を
使用して、Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニル‐イソロイシン
アルデヒドで、還元的にアルキル化した。
【００７６】段階Ｂ． Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン及
びＮ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプ
トプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソ
ロイシル‐ホモセリンの調製 段階Ａの産物を、実施例１、段階ＤないしＦの方法を使
用して、標題ラクトンへ変換した。この化合物を固体、
融点６５‐６９℃、として取得した。
アミノ‐３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐
メチルペンチル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン及
びＮ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプ
トプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソ
ロイシル‐ホモセリンの調製 段階Ａの産物を、実施例１、段階ＤないしＦの方法を使
用して、標題ラクトンへ変換した。この化合物を固体、
融点６５‐６９℃、として取得した。
【００７７】Ｃ19Ｈ38Ｎ4 Ｏ3 Ｓ・３ＣＦ3 ＣＯＯＨに
ついての算出分析値： Ｃ，３９．６０；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．３９． 実測値： Ｃ，３９．５５；Ｈ，５．４５；Ｎ，
７．５２． このヒドロキシ酸を、実施例１、段階Ｇに従い、その場
で生成させた。
ついての算出分析値： Ｃ，３９．６０；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．３９． 実測値： Ｃ，３９．５５；Ｈ，５．４５；Ｎ，
７．５２． このヒドロキシ酸を、実施例１、段階Ｇに従い、その場
で生成させた。
【００７８】実施例５ Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン及びＮ‐［Ｎ′
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソ
ロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐テ
トラヒドロペンタン酸の調製 標題化合物のラクトン型を、実施例３の方法を使用し、
適切な段階においてイソロイシンの代わりにフェニルア
ラニンを利用して調製した。この化合物は、固体、融点
９５‐１００℃、として単離された。
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン及びＮ‐［Ｎ′
‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イソ
ロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐アミノ‐テ
トラヒドロペンタン酸の調製 標題化合物のラクトン型を、実施例３の方法を使用し、
適切な段階においてイソロイシンの代わりにフェニルア
ラニンを利用して調製した。この化合物は、固体、融点
９５‐１００℃、として単離された。
【００７９】Ｃ22Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 Ｓ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ・
０．２５Ｅｔ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４７．２８；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．８８． 実測値： Ｃ，４７．６３；Ｈ，５．８５；Ｎ，
８．１１． このヒドロキシ酸は、実施例１、段階Ｇに従い、その場
で生成させた。
０．２５Ｅｔ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４７．２８；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．８８． 実測値： Ｃ，４７．６３；Ｈ，５．８５；Ｎ，
８．１１． このヒドロキシ酸は、実施例１、段階Ｇに従い、その場
で生成させた。
【００８０】実施例６ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモシステインラクト
ンの調製 段階Ａ． イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモシス
テインラクトンの調製Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニルイソ
ロイシル‐フェニルアラニン（４９６ｍｇ）及び３‐ヒ
ドロキシ‐４‐オキソ‐１，２，３‐ベンゾトリアジン
（３２０ｍｇ）をＤＭＦと塩化メチレンの混合物中に溶
解し、ＥＤＣ（２７５ｍｇ）を添加した。５分後に、塩
酸ホモシステインチオラクトン（２０４ｍｇ）及びＮ‐
メチルモルフォリン（３１０μｌ）を添加した。この反
応物を室温で１６時間攪拌し、更に、溶媒を吸引下で除
去した。その残存物を、エチルアセテートと１０％のク
エン酸溶液との間で分配した。その有機相を、飽和重炭
酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、吸引濃縮した。この固体残存物をシリカゲル
クロマトグラフにかけて、白色固体産物を生じた。この
固体を、冷やした２５％のトリフルオロ酢酸：塩化メチ
レン中に溶解した。４５分後、この反応混合物を吸引下
で濃縮し、その残存物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製
した。凍結乾燥することにより、白色固体の標題化合物
を生じた。
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモシステインラクト
ンの調製 段階Ａ． イソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモシス
テインラクトンの調製Ｎ‐ｔ‐ブトキシカルボニルイソ
ロイシル‐フェニルアラニン（４９６ｍｇ）及び３‐ヒ
ドロキシ‐４‐オキソ‐１，２，３‐ベンゾトリアジン
（３２０ｍｇ）をＤＭＦと塩化メチレンの混合物中に溶
解し、ＥＤＣ（２７５ｍｇ）を添加した。５分後に、塩
酸ホモシステインチオラクトン（２０４ｍｇ）及びＮ‐
メチルモルフォリン（３１０μｌ）を添加した。この反
応物を室温で１６時間攪拌し、更に、溶媒を吸引下で除
去した。その残存物を、エチルアセテートと１０％のク
エン酸溶液との間で分配した。その有機相を、飽和重炭
酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、吸引濃縮した。この固体残存物をシリカゲル
クロマトグラフにかけて、白色固体産物を生じた。この
固体を、冷やした２５％のトリフルオロ酢酸：塩化メチ
レン中に溶解した。４５分後、この反応混合物を吸引下
で濃縮し、その残存物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製
した。凍結乾燥することにより、白色固体の標題化合物
を生じた。
【００８１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）
δ ０．８６（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、
１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６０‐２．１２（ｂｒ
ｍ、７Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１
Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１２‐３．３４
（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５
Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
δ ０．８６（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、
１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６０‐２．１２（ｂｒ
ｍ、７Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１
Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１２‐３．３４
（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、５
Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【００８２】段階Ｂ． Ｎ‐［２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル］イソロイシル‐フェニルアラニル
‐ホモシステインラクトンの調製 実施例１、段階Ｃにおいて調製したＮ‐（ｔ‐ブトキシ
カルボニル）‐Ｓ‐トリフェニルメチル‐システインア
ルデヒド（１８８ｍｇ）及び段階Ａの産物（２０１．８
ｍｇ）を、アルゴン下で無水エタノール（５ｍｌ）中に
溶解した。３Ａ（オングストローム）の分子ふるいとＴ
ＨＦ中に溶解している１Ｍの重炭酸ナトリウムの２１０
μｌとを添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、
濾過し、更に、吸引下で濃縮した。その残存物をシリカ
ゲルクロマトグラフにかけて、固体中間体としてのＮ‐
［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐
トリフェニルメチルメルカプトプロピル］イソロイシル
‐フェニルアラニル‐ホモシステインラクトンを生じ
た。実施例１、段階Ｆにおいて記載した方法による後処
理により、白色固体としての標題化合物、融点８２‐１
０８℃、を生じた。
メルカプトプロピル］イソロイシル‐フェニルアラニル
‐ホモシステインラクトンの調製 実施例１、段階Ｃにおいて調製したＮ‐（ｔ‐ブトキシ
カルボニル）‐Ｓ‐トリフェニルメチル‐システインア
ルデヒド（１８８ｍｇ）及び段階Ａの産物（２０１．８
ｍｇ）を、アルゴン下で無水エタノール（５ｍｌ）中に
溶解した。３Ａ（オングストローム）の分子ふるいとＴ
ＨＦ中に溶解している１Ｍの重炭酸ナトリウムの２１０
μｌとを添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、
濾過し、更に、吸引下で濃縮した。その残存物をシリカ
ゲルクロマトグラフにかけて、固体中間体としてのＮ‐
［２（Ｒ）‐（ｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐
トリフェニルメチルメルカプトプロピル］イソロイシル
‐フェニルアラニル‐ホモシステインラクトンを生じ
た。実施例１、段階Ｆにおいて記載した方法による後処
理により、白色固体としての標題化合物、融点８２‐１
０８℃、を生じた。
【００８３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ０．７
６（ｄ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．０９
（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、
１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２
Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１
Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、
３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．
２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）。
６（ｄ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．０９
（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、
１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２
Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１
Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、
３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．
２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）。
【００８４】Ｃ22Ｈ34Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ
についての算出分析値： Ｃ，４４．９５；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．０６． 実測値： Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．９７；Ｎ，
８．１３．実施例７ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐
イソロイシル‐イソロイシル‐ホモシステインラクトン
の調製 実施例２において記載した方法を使用し、ホモセリンの
代わりにホモシステインを使用して、標題化合物を、凍
結乾燥した粉末、融点１１０‐１１２．７℃、として取
得した。
についての算出分析値： Ｃ，４４．９５；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．０６． 実測値： Ｃ，４４．５４；Ｈ，４．９７；Ｎ，
８．１３．実施例７ Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）‐
イソロイシル‐イソロイシル‐ホモシステインラクトン
の調製 実施例２において記載した方法を使用し、ホモセリンの
代わりにホモシステインを使用して、標題化合物を、凍
結乾燥した粉末、融点１１０‐１１２．７℃、として取
得した。
【００８５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ ０．９
４（ｍ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．２３
（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、
１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１
Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１
Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、
３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６
２（ｄｄ、１Ｈ）。
４（ｍ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．２３
（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、
１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１
Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１
Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、
３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６
２（ｄｄ、１Ｈ）。
【００８６】Ｃ19Ｈ36Ｎ4 Ｏ3 Ｓ2 ・２ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈ
・０．８Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４０．９２；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．３０． 実測値： Ｃ，４０．８６；Ｈ，５．７５；Ｎ，
８．４９．実施例８ インビボでのＲａｓフェルネシル化アッセイ このアッセイにおいて使用される細胞株は、ウイルス性
のＨａ‐Ｒａｓ ｐ２１を発現するｖ‐ｒａｓであっ
た。このアッセイは、主には、ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．
他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１巻、７１２
‐７１７ページ、１９９１年、に記載されているように
行った。１０ｃｍの培養皿中に５０から７５％の密集性
で撒いてある細胞を、テスト用化合物（溶媒であるメタ
ノールもしくはジメチルスルフォキサイド中での最終濃
度を０．１％にした）で処理した。３７℃で４時間おい
た後、その細胞を、１０％の通常のＤＭＥＭ、２％のウ
シ胎児血清及び４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０
００Ｃｉ／モル）を補足した、３ｍｌの、メチオニンを
含まないＤＭＥＭ中でラベル化した。更に２０時間後、
その細胞を１ｍｌの溶菌バッファー（１％のＮＰ４０、
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ2 、１ｍＭのＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌのアポ蛋白質、
２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアンチパ
イン、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で溶菌させ、更に、そ
の溶菌物を、１００，０００×ｇでの４５分間の遠心に
より清澄化させた。酸で沈殿化することができるカウン
トの同数を含む溶菌物の分注を、ＩＰバッファー（ＤＴ
Ｔを含まない溶菌バッファー）で１ｍｌとし、更に、Ｒ
ａｓ特異的モノクローナル抗体 Ｙ１３‐２５９（Ｆｕ
ｒｔｈ、Ｍ．Ｅ．他、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３巻、２
９４‐３０４、１９８２年）で免疫沈降させた。４℃に
おいての２時間の抗体インキュベーションの後、ウサギ
の抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ‐セファロ
ース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％懸濁液の２００μ
ｌを４５分間に亘り添加した。この免疫沈降物を、ＩＰ
洗浄用バッファー（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１
００、０．５％のデオキシコレート、０．１％のＳＤ
Ｓ、０．１ＭのＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ‐ＰＡ
ＧＥ試料用バッファー中で沸騰させ、更に、１３％のア
クリルアミドゲルにかけた。先端染色物が底部に達した
時点でゲルを固定化し、脱染色剤（エンライトニング）
中に浸し、乾燥させ、更に、オートラジオグラフにかけ
た。ファルネシル化されたＲａｓ蛋白質とファルネシル
化されなかったｒａｓ蛋白質に関連するバンドの強度を
比較して、蛋白質に対するファルネシル転換のパーセン
ト阻害率を決定した。
・０．８Ｈ2 Ｏについての算出分析値： Ｃ，４０．９２；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．３０． 実測値： Ｃ，４０．８６；Ｈ，５．７５；Ｎ，
８．４９．実施例８ インビボでのＲａｓフェルネシル化アッセイ このアッセイにおいて使用される細胞株は、ウイルス性
のＨａ‐Ｒａｓ ｐ２１を発現するｖ‐ｒａｓであっ
た。このアッセイは、主には、ＤｅＣｌｕｅ、Ｊ．Ｅ．
他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１巻、７１２
‐７１７ページ、１９９１年、に記載されているように
行った。１０ｃｍの培養皿中に５０から７５％の密集性
で撒いてある細胞を、テスト用化合物（溶媒であるメタ
ノールもしくはジメチルスルフォキサイド中での最終濃
度を０．１％にした）で処理した。３７℃で４時間おい
た後、その細胞を、１０％の通常のＤＭＥＭ、２％のウ
シ胎児血清及び４００μＣｉ［35Ｓ］メチオニン（１０
００Ｃｉ／モル）を補足した、３ｍｌの、メチオニンを
含まないＤＭＥＭ中でラベル化した。更に２０時間後、
その細胞を１ｍｌの溶菌バッファー（１％のＮＰ４０、
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣ
ｌ2 、１ｍＭのＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌのアポ蛋白質、
２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのアンチパ
イン、０．５ｍＭのＰＭＳＦ）中で溶菌させ、更に、そ
の溶菌物を、１００，０００×ｇでの４５分間の遠心に
より清澄化させた。酸で沈殿化することができるカウン
トの同数を含む溶菌物の分注を、ＩＰバッファー（ＤＴ
Ｔを含まない溶菌バッファー）で１ｍｌとし、更に、Ｒ
ａｓ特異的モノクローナル抗体 Ｙ１３‐２５９（Ｆｕ
ｒｔｈ、Ｍ．Ｅ．他、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ４３巻、２
９４‐３０４、１９８２年）で免疫沈降させた。４℃に
おいての２時間の抗体インキュベーションの後、ウサギ
の抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ‐セファロ
ース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％懸濁液の２００μ
ｌを４５分間に亘り添加した。この免疫沈降物を、ＩＰ
洗浄用バッファー（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ‐１
００、０．５％のデオキシコレート、０．１％のＳＤ
Ｓ、０．１ＭのＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ‐ＰＡ
ＧＥ試料用バッファー中で沸騰させ、更に、１３％のア
クリルアミドゲルにかけた。先端染色物が底部に達した
時点でゲルを固定化し、脱染色剤（エンライトニング）
中に浸し、乾燥させ、更に、オートラジオグラフにかけ
た。ファルネシル化されたＲａｓ蛋白質とファルネシル
化されなかったｒａｓ蛋白質に関連するバンドの強度を
比較して、蛋白質に対するファルネシル転換のパーセン
ト阻害率を決定した。
【００８７】
【表１】
【００８８】実施例９ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロに
おける阻害 ウシの脳からのファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
（ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ‐セファセル（Ｓｅｐｈａ
ｃｅｌ）（ファルマシア社、０‐０．８Ｍ ＮａＣｌ濃
度勾配溶出）、Ｎ‐オクチルアガロース（シグマ社、０
‐０．６Ｍ ＮａＣｌ濃度勾配溶出）、及び、モノＱ
ＨＰＬＣカラム（ファルマシア社、０‐０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ濃度勾配溶出）上でクロマトグラフにかけた。３．
５μＭ、０．２５μＭ［ 3Ｈ］ＦＰＰにおけるＲａｓ‐
ＣＶＬＳ、及び被験化合物を、部分的に精製したこの酵
素調製物と共にインキュベートした。以下に示すＦＴア
ーゼのデータは、インビトロにおけるＲａｓのファルネ
シル化を阻害する被験化合物の効力の測定値である。
おける阻害 ウシの脳からのファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
（ＦＴアーゼ）を、ＤＥＡＥ‐セファセル（Ｓｅｐｈａ
ｃｅｌ）（ファルマシア社、０‐０．８Ｍ ＮａＣｌ濃
度勾配溶出）、Ｎ‐オクチルアガロース（シグマ社、０
‐０．６Ｍ ＮａＣｌ濃度勾配溶出）、及び、モノＱ
ＨＰＬＣカラム（ファルマシア社、０‐０．３Ｍ Ｎａ
Ｃｌ濃度勾配溶出）上でクロマトグラフにかけた。３．
５μＭ、０．２５μＭ［ 3Ｈ］ＦＰＰにおけるＲａｓ‐
ＣＶＬＳ、及び被験化合物を、部分的に精製したこの酵
素調製物と共にインキュベートした。以下に示すＦＴア
ーゼのデータは、インビトロにおけるＲａｓのファルネ
シル化を阻害する被験化合物の効力の測定値である。
【００８９】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エス・ジエイン・デイソルムズ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・ 19403、ノーリスタウン、ポート・イン デイアン・ロード・735
Claims (10)
- 【請求項１】 フェルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
を阻害する化合物であって、式： 【化１】 ［式中、ＸもしくはＹは、独立してＨ2 もしくはＯであ
るが、但し、これらのうちの少なくとも一つがＨ2 であ
り、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、アルキルスル
フォニル基もしくはアリールスルフォニル基であり、こ
の場合アルキル及びアシル基は１ないし６個の炭素原子
の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を含むか、ある
いは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在しなくてもよ
く、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ酸の側鎖であ
るか、あるいはアリル、シクロヘキシルもしくは２ない
し８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、芳香族もしく
はヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未置換の脂肪族
基であり、ＺはＯもしくはＳであり、かつ、ｎは０、１
もしくは２である］を有する化合物、あるいは、その薬
剤学的に容認される塩。 - 【請求項２】 フェルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
を阻害する化合物であって、式： 【化２】 ［式中、ＸもしくはＹは、独立してＨ2 もしくはＯであ
るが、但し、これらのうちの少なくとも一つがＨ2 であ
り、Ｒ1 は、Ｈ、アルキル基、アシル基、アルキルスル
フォニル基もしくはアリールスルフォニル基であり、こ
の場合アルキル及びアシル基は１ないし６個の炭素原子
の直鎖もしくは枝分れした鎖の炭水化物を含むか、ある
いは、その代わりとして、Ｒ1 ＮＨが存在しなくてもよ
く、Ｒ2 及びＲ3 は、天然に生じるアミノ酸の側鎖であ
るか、あるいはアリル、シクロヘキシルもしくは２ない
し８個の炭素原子の飽和鎖から選ばれた、芳香族もしく
はヘテロ芳香族環で置換されたもしくは未置換の脂肪族
基であり、ＺはＯもしくはＳであり、かつ、ｎは０、１
もしくは２である］を有する化合物、あるいは、その薬
剤学的に容認される塩。 - 【請求項３】 ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ
を阻害する化合物であって、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐イソロイシル‐ホモセリン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモセリンラクトン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐イソロイシル‐ホモセリンラクトン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐フェニルアラニル‐ホモシステインラクト
ン、 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロ
イシル‐ホモセリンラクトン、 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン、 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミ
ノ‐テトラヒドロピラン‐２‐オン、 Ｎ‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロピル）イ
ソロイシル‐イソロイシル‐ホモシステインラクトン、 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプト
プロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペンチル］イソロ
イシル‐ホモセリン、 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐フェニルアラニル］‐３（Ｓ）‐
アミノ‐４‐ヒドロキシペンタン酸、もしくは、 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐メルカプトプロ
ピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐３（Ｓ）‐アミ
ノ‐４‐ヒドロキシペンタン酸 から選択される化合物、あるいは、それらの薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項４】 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペ
ンチル］イソロイシル‐ホモセリン 【化３】 である、請求項１の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項５】 Ｎ‐［２（Ｓ）‐（２（Ｒ）‐アミノ‐
３‐メルカプトプロピルアミノ）‐３（Ｓ）‐メチルペ
ンチル］イソロイシル‐ホモセリンラクトン 【化４】 である、請求項２の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項６】 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐
３（Ｓ）‐アミノ‐４‐ヒドロキシ‐ペンタン酸 【化５】 である、請求項１の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項７】 Ｎ‐［Ｎ′‐（２（Ｒ）‐アミノ‐３‐
メルカプトプロピル）イソロイシル‐イソロイシル］‐
３（Ｓ）‐アミノテトラヒドロピラン‐２‐オン 【化６】 である、請求項２の化合物、あるいは、その薬剤学的に
容認される塩。 - 【請求項８】 薬剤学的担体、及び、その中に分散して
いる請求項１から７のいずれかに記載の化合物の治療有
効量を含む、哺乳類におけるＲａｓ蛋白質のファルネシ
ル化を阻害する医薬組成物。 - 【請求項９】 非ヒト哺乳類におけるＲａｓ蛋白質のフ
ァルネシル化を阻害する方法であって、それを必要とす
る哺乳類に、治療有効量の請求項８の組成物を投与する
ことから成る方法。 - 【請求項１０】 非ヒト哺乳類における癌を治療する方
法であって、それを必要とする哺乳類に、治療有効量の
請求項８の組成物を投与することから成る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/768,798 US5340828A (en) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US768798 | 1991-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213992A JPH05213992A (ja) | 1993-08-24 |
| JP2521220B2 true JP2521220B2 (ja) | 1996-08-07 |
Family
ID=25083512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4260009A Expired - Lifetime JP2521220B2 (ja) | 1991-09-30 | 1992-09-29 | ファルネシル蛋白質トランスフェラ―ゼの阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5340828A (ja) |
| EP (1) | EP0535730A3 (ja) |
| JP (1) | JP2521220B2 (ja) |
| CA (1) | CA2079254A1 (ja) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632626B1 (en) | 1990-04-18 | 2003-10-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of assaying farnesyl transferase |
| US5962243A (en) * | 1990-04-18 | 1999-10-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the identification of farnesyltransferase inhibitors |
| US8003342B1 (en) | 1990-04-18 | 2011-08-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method for identifying farnesyl transferase inhibitors |
| US6083917A (en) * | 1990-04-18 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase |
| US5420245A (en) * | 1990-04-18 | 1995-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas | Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase |
| US6790633B1 (en) * | 1990-04-18 | 2004-09-14 | Michael S. Brown | Method of inhibiting a farnesyl transferase enzyme |
| US5976851A (en) * | 1990-04-18 | 1999-11-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the identification, characterization, and inhibition of farnesyl protein transferase |
| US5238922A (en) * | 1991-09-30 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5340828A (en) * | 1991-09-30 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| US5326773A (en) * | 1992-10-29 | 1994-07-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5536750A (en) * | 1992-10-29 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5686472A (en) * | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5965539A (en) * | 1993-05-18 | 1999-10-12 | Univeristy Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
| US5834434A (en) * | 1993-05-18 | 1998-11-10 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of farnesyltransferase |
| US5705686A (en) * | 1993-05-18 | 1998-01-06 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyl transferase |
| US6011175A (en) * | 1993-05-18 | 2000-01-04 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
| US5602098A (en) * | 1993-05-18 | 1997-02-11 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyltransferase |
| AU675145B2 (en) * | 1993-06-18 | 1997-01-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
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