KR19980701469A - 신규한 파르네실 전이 효소 억제제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물(novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same) - Google Patents

신규한 파르네실 전이 효소 억제제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물(novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same) Download PDF

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크리스토퍼 번스
알렝 코메르송
알렝 레브런
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르 프넥 마갈리
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Abstract

화학식 1의 신규한 파르네실 전이효소, 임의로 이들의 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약학 조성물.
화학식 1에서, R1은 Y-S-A1(Y는 수소원자 또는 아미노산 잔기 또는 지방산 잔기 또는 알킬 또는 알콕시카보닐 라디칼, A1은 알킬 또는 알카노일부분이 1 내지 6 탄소원자를 함유하는 아미노, 알킬아미노, 알카노일아미노 또는 알콕시카보닐아미노 라디칼에 의해 C(X1)(Y1) 그룹내 광학적으로 -치환된 C1-4알킬렌 라디칼)이며; X1및 Y1은 각각 수소원자이거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하며; R'1은 수소 원자 또는 C1-6알킬 라디칼이며, X는 산소 또는 황 원자이며; R2는 히드록실, 알콕시, 머캡토, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 라디칼에 의하여 임의로 치환된 C1-6알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이며, 단, R2가 히드록실 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 가리킬 경우 R2와 카복실 라디칼은 함께 락톤을 형성할 수 있으며, R'2는 수소 원자 또는 C1-6알킬 라디칼이며, R은 수소 원자, 임의적으로 치환된 알킬 라디칼 또는 임의적으로 치환된 페닐 라디칼이다. 상기 신규 생성물은 항암성질을 가진다.

Description

신규한 파르네실 전이효소 억제제, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물.
파르네실 전이효소의 억제 및 결과적인 Ras 단백질의 파르네실화의 억제는 변이된 Ras 단백질이 정상적인 세포를 암세포로 전환시키는 능력을 방해한다.
Ras 유전자의 C-말단 서열은 CAAX 또는 Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa 를 포함하며, 여기서 Aaa는 지방족 아미노산을, Xaa는 임의의 아미노산을 가리킨다.
CAAX 서열을 가진 테트라펩티드는 Ras 단백질의 파르네실화를 방해하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 10-6M 또는 10-7M 의 농도에서 억제 활성을 보이는 펩티드 Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met 및 Cys-Val-Val-Met로 대표되는 파르네실화 전이효소의 펩티드 억제제인 Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa는 PCT 출원 WO 91/16340 및 EP 출원 0,461,869 에 기술되어 있다.
화학식 1의 펩티드가 10-8또는 10-9M 정도의 농도에서 그들의 억제 활성(IC50)을 보이는 것으로 발견되었으며, 이는 본 발명의 요지를 이룬다.
본 발명은 하기의 화학식 1을 가지는 신규한 파르네실 전이효소, 임의로는 이의 염, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 1에서, R1은 화학식 Y-S-A1-의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 수소 원자 또는 아미노산 잔기 또는 지방산 잔기 또는 알킬 또는 알콕시카보닐 라디칼을 나타내며, A1은 ＞C(X1)(Y1) 그룹이 위치에서 아미노, 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알카노일부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 또는 알카노일아미노, 또는 알콕시카보닐아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼을 나타내며, X1및 Y1은 각각 수소원자를 가리키거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하며, R'1은 수소 원자 또는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내며, X는 산소 또는 황 원자를 나타내며, R2는 히드록실 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼, 머캡토 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설피닐 라디칼 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 라디칼에 의하여 임의로 치환된 1 내지 6 의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, R2가 히드록실 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 가리킬 경우 위치에서 카복실 라디칼과 함께 락톤을 형성할 수 있으며, R'2는 수소 원자이거나 1 내지 6 의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내며, R은 수소 원자이거나 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설피닐 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 라디칼, 페닐 라디칼, 페녹시 라디칼, 페닐티오 라디칼, 페닐 설피닐 라디칼, 페닐설포닐 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미노 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼이거나, 할로겐 원자 및 알킬, 알킬옥시, 알킬티오 또는 알카노일 라디칼로부터 선택되는 하나 또는 다수의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
보다 상세하게는, R1은 화학식 Y-S-A1의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 수소 원자 또는 리신 잔기 또는 20 이하의 탄소 원자를 포함하는 지방산 잔기를 나타내며, A1은 아미노 라디칼로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼을 나타내며, X1및 Y1은 각각 수소원자를 가리키거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하며, R'1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며, X는 산소 원자를 나타내며, R2는 히드록실, 메톡시, 머캡토, 메틸티오, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내며, R'2는 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며, R은 수소 원자이거나 알콕시 라디칼 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
더욱 상세하게는, R1은 Y가 수소 원자를 나타내고, A1이 아미노 라디칼로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼을 나타내는 화학식 Y-S-A1의 라디칼을 나타내며, X1및 Y1은 각각 수소 원자를 나타내거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, R'1은 수소 원자를 나타내며, X는 산소 원자를 나타내며, R2는 히드록실, 메톡시, 머캡토 또는 메틸티오 라디칼로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼을 나타내며, R'2는 수소 원자를 나타내고, R은 수소 원자이거나 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
R1이 2-머캡토에틸 또는 1-아미노-2-머캡토에틸 라디칼을 나타내며, X1 및 Y1이 각각 산소 원자를 나타내거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, R'1이 수소 원자를 나타내며, X가 산소 원자를 나타내며, R2가 수소 원자를 나타내고, R이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 특히 매우 유용하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 생성물의 입체 이성질체에 관한 것이다. R1C(X1)(Y1)(NR1) 및 R'CH(NR'2)CO-OH로 나타내어지는 아미노산 잔기는 바람직하게는 본래 아미노산의 배열을 가진다.
본 발명은 또한 화학식 1의 생성물의 무기 또는 유기염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 생성물은 특히 체인 조립에 대한 펩티드 화학에 사용되는 방법에서 유래된 공지된 방법을 적용하여 제조될 수 있다.
일반적으로, X1및 Y1이 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O기를 형성하며, X가 산소 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물은 5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-카복실산으로부터 수득되며, 이와 함께 하기의 화학식을 가지는 아미노산으로 응축된다.
상기 화학식 2에서, R2및 R'2는 상기한 바와 같이 정의되며, R'는 페닐 라디칼, 바람직하게는 3급-부틸 라디칼로 임의로 치환되며, 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 치환 반응은 하기의 화학식 3을 가지는 산물을 산출하기 위하여 히드록시벤조트리아조 및 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아마이드와 같은 유기 용매 내에서 수행된다.
상기 화학식 3에서, X는 산소 원자를 나타내며, R2,R'2및 R'은 상기 정의한 바와 같으며, 상기 생성물은 바람직하게는 염화제일주석에 의하여 하기의 화학식 4를 가지는 산물로 환원된다.
상기 화학식 4에서, X는 산소 원자를 나타내며, R2, R'2및 R'은 상기 정의한 바와 같으며, 상기 산물은 하기의 화학식 5를 가지는 산물로 응축된다.
상기 화학식 5에서, R1은 상기 정의한 바와 같으며, X1및 Y1은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하며, R1에 의하여 운반되는 아미노 및 머캡토 작용성 그룹은 머캡토 작용성 그룹을 위한 트리틸 라디칼 또는 아미노 작용성 그룹을 위한 3급-부톡시카보닐 라디칼과 같은 적절한 보호 그룹에 의하여 임의로 보호되고, 이 반응은 하기의 화학식 6을 가지는 산물을 수득하기 위하여 바람직하게는 알킬할로포르메이트(이소부틸클로로메이트) 및 유기 염기(N-메틸모르폴린)의 존재하에 비활성 유기 용매(테트라하이드로퓨란) 내에서 수행되는 것으로 이해된다.
상기 화학식 6에서, X, X1, Y1, R1, R2, R'2및 R'은 상기에서 정의한 바와 같으며, 보호 그룹이 트리틸, 3급-부톡시카보닐 라디칼 또는 3급-부틸 라디칼을 나타낼 경우, 이들의 보호 그룹은, X1및 Y1이 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C=O를 형성하는 화학식 1을 가지는 산물을 수득하기 위하여, 에탄디티올의 존재하에 트리플루오로아세트산에 의하여 수소 원자로 대체된다.
일반적으로, X1및 Y1이 각각 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물은 하기의 화학식 7을 가지는 알데하이드의 반응에 의하여 수득될 수 있다.
R1-CHO
상기 화학식 7에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같으며, R1에 의하여 운반되는 아미노 및 머캡토 작용성 그룹은, 소디움 시아노보로하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드, 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 일반화학식 5를 가지는 산물과 함께 또는 촉매의 존재하에 수소와 함께, 머캡토 작용성 그룹을 위한 트리틸 라디칼 또는 아미노 작용성 그룹을 위한 3급-부톡시카보닐 라디칼과 같은 적절한 보호 그룹에 의하여 임의로 보호되는 것으로 이해된다. 일반적으로, 이 반응은 알코올, 예를 들면 메탄올과 같은 유기 용매 내에서, 에테르, 예를 들면 테트라하이드로퓨란과 같은 다른 유기 용매와 임의로 결합하여 수행된다. 이러한 반응을 무수 매질 내에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
아민으로 알데히드를 응축시키면, 보호 그룹은 일반적인 기술에 의하여 수소 원자로 대체된다. 따라서, Boc 또는 트리틸 또는 3급-부틸 보호 그룹은 에탄디티올의 존재하에 트리플루오로아세트산에 의하여 수소 원자로 대체될 수 있다.
X가 황 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물은 일반적으로 X가 산소 원자를 나타내는 화학식 3의 산물을 티온화 후에 상황에 따라 환원, 응축 또는 환원성 아미노화한 후, X가 산소 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물의 제조를 위한 상기 기술한 탈보호 단계를 수행함으로써 수득될 수 있다.
화학식 1에서, R2가 위치의 카복실 작용성 그룹과 함께 락톤을 형성하면, 결과 산물의 염기성 매질 내에서 처리함으로써 R2가 히드록시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타내는 화학식 1의 산물이 유도된다. 일반적으로, 락톤의 개시는 pH가 7을 초과하자마자 행하여 진다. 물/메탄올의 혼합물과 같은 수용액/알코올성 매질 내에서 무기 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 특히 유용하다.
상기와 같이 R이 알킬 라디칼로 임의로 치환되거나 페닐 라디칼로 임의로 치환된 화학식 1의 산물은, 분자의 잔류물에 영향을 미치지 않을 일반적인 에스테르화 조건 하에, R이 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 산물을 에스테르화함으로써 수득될 수 있다.
R이 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 산물은 또한 화학식 6의 산물을 비누화한 후, 상기 조건하에 R1에 의하여 운반되는 보호 그룹을 대체함으로써 수득될 수 있다.
5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-카복실산은 7-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-카복실산과 혼합물로서 수득될 수 있으며, T. Nakayama et al., Chem. Pharm. Bull.,32, 3968 (1984) 에 기술된 공정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 1의 산물은 크로마토그래피와 같은 일반적인 방법에 따라 정화될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 산물의 제조를 예시한다.
실시예 1
5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R.S)-카복실산을 T. Nakayama et al., Chem. Pharm. Bull.,32, 3968 (1984) 에 기술된 공정에 따라 제조한다.
(L)-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 1.24 g, 1-히드록시벤조트리아졸 0.84 g, 트리메틸아민 0.9 ㎤ 및 디시클로헥실카르보디이미드 1.28 g을 클로로포름 25㎤ 및 디메틸포름아마이드 7.5㎤ 내의 5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1(R.S)-카복실산 1.23 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃ 온도에서 이틀 동안 저어주며, 신터드 유리 상에서 여과한 후, 클로로포름 50㎤으로 세척한다. 유기 용액을 10%(w/v) 수성 탄산 수소 나트륨 50㎤으로 2회 세척한 후, 10% 수성 시트르산 용액 50㎤으로 1회, 증류수로 1회 세척하고 마지막으로 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 황화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 건조 상태가 되도록 농축시킨다. 이와 같이 하여 N-(5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-(R.S)-카보닐)-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 3.68g이 오일의 형태로 수득되며, 이의 특성은 하기와 같다 :
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300 MHz, d6-(CD3)2SO ; in ppm ; 커플링 상수 J in Hz) : 1.50 내지 2.10 (mt, 6H, CH2CH2at 2 및 CH3at 2), 2.07 (s, 3H, SCH3), 2.56 (mt, 1H, CH at 1), 4.45 (mt, 1H, CHCOO), 7.35 내지 7.55 및 7.77 (2 mts, 각각 2H 및 1H, H at 6 및 H at 7 및 H at 8), 8.63 및 8.69 (2d, J=8.5, 1H, CONH).
틴(II) 클로라이드 디하이드레이트 6.32g을 에탄올내 100㎤내 N-(5-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐)-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 3.68 g 용액에 가한다. 반응 혼합물을 70℃ 범위의 온도에서 30분동안 저어준 후, 20℃ 범위의 온도로 냉각한다. 에틸 아세테이트 100㎤으로 희석한 후에, 반응 혼합물을 아이스에 부은 후, 탄산 수소 나트륨 수용액 5 %를 가함으로써 pH 7 내지 8에 도달하도록 한다. 이 수득된 혼합물을 Celite로 덮힌 신터드 유리 상에서 여과시킨다. 이 유기 상을 침강시켜 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트 150 ㎤로 2회 추출한다. 유기 상을 결합하여, 황화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 건조 상태가 되도록 농축시킨다. 이와 같이 하여 N-(5-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1-(R.S)-카보닐)-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 2.49 g이 오일의 형태로 수득되며, 이의 특성은 하기와 같다 :
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300 MHz, d6-(CD3)2SO ; in ppm ; 커플링 상수 J in Hz) : 1.50 내지 2.10 (mt, 6H, CH2CH2at 2 및 CH3at 2), 2.10 (s,3H, SCH3), 2.39 및 2.53 (2 mts, 각각 2H, CH2S 및 CH2at 4), 3.66 (mt, 1H, CH at 1), 3.69 (s, 3H, CHCOO), 4.75 (넓은 s, 2H, NH2), 6.30 내지 6.60 및 6.82 (2 mts, 각각 2H 및 1H, H at 6 및 H at 7 및 H at 8), 8.48 (d, J=9, 1H, CONH).
S-트리페닐메틸-N-(3급-부톡시카보닐)시스테인 3.73 g, 진한 아세트산 0.48 ㎤, 분자 체 (3Å) 및 소디움 시아노보로히드라이드 0.52 g을 메탄올 60 ㎤내의 N-(5-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R.S)-카보닐)-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 1.24 g에 가한다. 반응 혼합물을 20℃의 온도 범위에서 이틀 동안 저어준 후, Celite 로 덮힌 신터드 유리 상에서 여과시킨다. 신터드 유리를 메탄올로 세척한다. 여과물을 감압 하에 건조 상태가 되도록 농축시킨다. 잔류물을 10 % (w/v) 에틸 아세테이트 150 ㎤내에서 용해시키고, 10 % (w/v) 탄산수소 나트륨 수용액 100 ㎤, 10 % (w/v) 시트르산 수용액 100 ㎤, 증류수 100 ㎤, 또 10 % (w/v) 탄산수소 나트륨 수용액 100 ㎤ 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 세척한다. 유기 상을 황화 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켜, 감압 하에 건조 상태가 되도록 농축시킨다. N-[5-(2(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(트리페닐메틸머캡토)-프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R.S)-카보닐]-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 5.62 g이 베이지 거품의 형태로 수득되며, 이는 하기의 특성을 가진다 :
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300 MHz, d4-CD3COOD 몇 방울과 함께 d6-(CD3)2SO ; in ppm ; T=393 K ; 커플링 상수 J in Hz) : 1.38 (s, 9H, C(CH3)3)1.50 내지 2.05 (mt, 6H, CH2CH2at 2 및 CH2at 3), 2.06 (s, 3H, SCH3), 2.05 내지 2.45 및 2.53 (2 mts, 각각 4H 및 2H, 2 CH2S 및 CH2at 4), 2.85 내지 3.05 (mt, 2H, NH2), 3.63 (mt, 1H, CH at 1), 3.63 및 3.67 (s, 3H, COOCH3), 3.71 (s, 1H, CHN), 4.43 (mt, 1H, CHCOO), 6.30 내지 6.56 및 6.90 (2 mts, 각각 2H 및 1H, H at 6 및 H at 7 및 H at 8), 7.15 내지 7.35 (mt, 15H, 방향성 양성자), 8.36 및 8.39 (2 불충분히 용해된 d, J=10, 1H, CONH).
20℃ 근처의 온도에서, 트리플루오로아세트산 110㎤ 를 에탄디티올 10㎤ 내의 N-[5-(2(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(트리페닐메틸-머캡토)프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 5.45g의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 2시간동안 휘저은 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 고압액체크로마토그래피(C18상)에 의해 정제시키고 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유한 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시킨다. 그 결과, N-[5-(2(R)-아미노-3-머캡토-프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르의 트리플루오로아세테이트 0.4g을 파우더 형태로 수득하며, 이의 특성은 하기와 같다:
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(300 MHz; 몇 방울의 d4-CD3COOD과의 d6-(CD3)2SO; T=393˚K; δ는 ppm; 커플링상수 J는 Hz): 1.55 내지 2.10 (mt, 6H, CH2CH2at 2 및 CH2at 3), 2.04 (s, 3H, SCH3), 2.30 내지 2.65 및 2.80 (2mts, 각각 4H 및 2H, 2CH2S 및 CH2at 4), 3.30 및 3.35 내지 3.50 (각각 dd, J=14와 8 및 mt, 각 1H, NCH2), 3.43 (mt, 1H, CHN), 3.63 (mt, 1H, CH at 1), 3.63 (s, 3H, COOCH3), 4.42 (mt, 1H, CHCOO), 6.40 내지 6.60 및 6.95 (2mts, 각각 2H 및 1H, H at 6 및 H at 7 및 H at 8), 8.35 및 8.38 (불량하게 용해된 2d, J=8, 1H, CONH).
-원소 분석: C20H31N3O3S2·1.25CF3CO2H
계산 %: C=47.7, H=5.70, N=7.4, S=11.9
파운드: 47.8, 5.37, 7.1, 10.6
실시예 2
리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(LiOH·H2O) 0.17g을 증류수 8.4㎤내의 N-[5-(2(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(트리페닐메틸-머캡토)프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌의 메틸 에스테르 1.98g의 용액에 첨가한다. 상기 용액을 20℃ 부근의 온도에서 2시간동안 휘저은 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 증류수에 용해시킨다. 10%(w/v)의 수성 시트르산을 첨가하여 pH를 3으로 한다. 에틸 아세테이트 100㎤로 수상을 3회 추출한다. 유기상을 수성 염화나트륨 포화용액으로 결합, 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하에서 여과, 농축한다. 그 결과, N-[5-(2(R)--3급-부톡시카보닐아미노-3-(트리페닐메틸-머캡토)프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌 1.92g을 폼(foam)의 형태로 수득한다.
20℃ 근처의 온도에서, 트리플루오로아세트산 8㎤ 를 트리에틸실란 2.5㎤ 내의 N-[5-(2(R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-(트리페닐메틸-머캡토)프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌의 0.5g 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 2시간동안 휘저은 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 에테르 25㎤로 3번 분쇄하고나서 감압하에서 드라이한다. 잔사를 고압액체크로마토그래피(C18상)에 의해 정제시키고 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유한 아세토니트릴/물 혼합물로 용출시킨다. 그 결과, N-[5-(2(R)-아미노-3-머캡토-프로필아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸-1(R,S)-카보닐]-(L)-메티오닌 0.094g을 파우더 형태로 수득하며, 이의 특성은 하기와 같다:
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(300 MHz, d6-(CD3)2SO; δ는 ppm; 커플링상수 J는 Hz): 1.55 내지 2.10 (mt, 6H, CH2CH2at 2 및 CH2at 3), 2.06 (s, 3H, SCH3), 2.30 내지 2.65 및 2.75 내지 2.30 (2mts, 각각 4H 및 2H, 2CH2S at 4 및 CH2), 3.30 및 3.35 내지 3.50 (각각 dd, J=14와 8 및 mt, 각 1H, NCH2), 3.43 (mt, 1H, CHN), 3.66 (mt, 1H, CH at 1), 4.37 (mt, 1H, CHCOO), 6.40 내지 6.60 및 6.95 (2mts, 각각 2H 및 1H, H at 6 및 H at 7 및 H at 8), 7.95 (넓은 s, 3H, NH3 +) 8.33 및 8.35 (2d, J=9, 1H, CONH).
-원소 분석: C19H29N3O3S2·1.33CF3CO2H
계산 %: C=46.2, H=5.42, N=7.46, S=11.38 F=13.46
파운드: 45.8, 5.5, 7.47, 11.25 13.2
파르네실 전이효소 및 Ras 단백질의 파르네실화에 관한 억제활성은 하기의 시험에서 설명될 수 있다:
파르네실 전이효소 활성은 [3H]파르네실 피로포스페이트 [[3H]FPP)로부터 [3H]파르네실을 p21 H-Ras 단백질로 전이시키는 양(量)에 의해 결정한다. 표준 반응 화합물은 50mM Tris-HCL, 5mM MgCl2, 5mM 디티오트레이톨, 0.2% 옥틸 β-D-글루코피라노시드, 200pM(피코몰) p21 H-ras, 4.5pM [3H]FPP (활성 61000 dpm/pM)로 조합하여 최종부피를 60㎕로 맞춘다.
THP1 세포 배양체로부터 정제된 인간 파르네실 전이효소를 대략 5ng 첨가함으로써 반응을 개시한다. 플레이트당 96개의 1-㎤ 웰을 함유하는 마이크로타이트레이션 플레이트(Titer PlateR, Beckman)내에서 37℃에서 20분동안 배양한 후에, 0℃에서 0.1% SDS 0.4㎤을 첨가하여 반응을 종결한다. 그리고나서, 상기 혼합물을 메탄올내 30% 트리클로로아세트산(TCA) 0.4㎤로 처리한다. 플레이트를 1시간동안 아이스에서 방치한다. 그리고나서, 침전된 내용물을 필터 유닛(Combi Cell HarverterR, Skatron)으로 FiltermatR(Pharmacia)유리 섬유막 위에 보지시키고, 증류수내 6% 트리클로로아세트산으로 린스한다. 막을 전자오븐에서 건조시키고나서, 열공기하에서 MeltilexR(Pharmacia)의 융해에 의해 신틸레이션 배지로 포화시키고 최종적으로 β-플레이트 카운터R(LKB)내의 cpm으로 카운트한다. 각각의 시험은 3회 반복한다.
활성 단위는 20분내에 p21 H-Ras로 전이된 [3H]FPP의 1pM로 정의한다.
블랭크를 공제한 후에 억제제가 있는 시험과 없는 시험을 비교함으로써 억제값 %를 수득하며, IC50값은 EnzfitterR또는 GrafitR소프트웨어를 사용한 9개의 상이한 농도로 수득된 억제에 기초하여 측정한다.
세포에의 대항 활성은 하기와 같은 방법으로 결정될 수 있다:
세포계는 K. Seuwen et al., EMBO J.,7(1) 161-168 (1988)에 따른 THAC 세포계이다(활성화된 Ha-Ras로 형질전환된 CCL 39 세포). 세포는 DMEM 배지, 5% 소의 태아 혈청 및 1% G418을 함유하는 6㎝ 직경의 페트리디쉬에서 배양한다.
24시간동안 배양한 후에, 배양배지를 교환하고(혈청을 갖든지 가지지 않든지) 연구된 상기 생성물을 DTT(최종 농도를 DMF내 0.5% 및 DTT내 0.1 mM) 의 존재 또는 부존재하에서, 디메틸포름아미드(DMF)내 용액에 첨가한다. 37℃에서 24시간동안 배양한 후에, 상기세포를 라이시스 완충액(20mM 트리스, HCl, 1% 트리톤 X114, 5mM MgCl2, 7mM DTT, 150mM NaCl, pH = 7.4)용해시킨다. 상기용해물을 10분동안 4000회전수/분에서의 원심분리에 의해 분명히한다. 트리톤 X114로 추출함에 의해 파르네실화된 Ras 단백질을 파르네실화 되지 않은 Ras 단백질로부터 분리시킬수 있다[C. Bordier, J. Biol. Chem.,256(4), 1604-1607 (1981) 참조]. 좀 더 소수성인 파르네실화된 Ras 단백질은 세제상에서 발견되는 반면에 비-파르네실 Ras 단백질은 수상에 존재한다. 샘플을 전기영동용 변성 완충액내에서 95℃로 가열에 의해 변성시키고 14%의 폴리아크릴아미드 젤상에 놓는다. 염색약이 젤의 바닥에 도착하면, 젤내의 단백질을 PVDF 막으로 옮긴다. Ras 단백질은 웨스턴 블로트 테크닉에 의해 가시화된다: 막을 anti-Ras 특정 모노클로날 항체(pan-Ras Ab3, Oncogene Science)로 배양한 후125I로 표지된 단백질A로 배양한다. 방사선사진후에, 밴드를 확인하고, 잘라서 γ카운터로 카운트한다. 파르네실화된 Ras 단백질 및 비-파르네실화된 Ras 단백질에 따른 밴드의 방사능에 의해 상기의 Ras 단백질의 파르네실화의 억제 %를 결정할 수 있다.
수득된 결과는 표 I에서 대조된다.
표 I
생성물 억제활성IC50nM 세포(THAC)에대항하는 억제 %
실시예1 15 ＞10 (10 μM)
실시예2 405 50 (50 μM)
화학식 1의 신규 생성물은 비-독성 및 약학적으로 수용가능한 염의 형태일 수 있다. 이들 비-독성 염은 화학식 1의 생성물의 R1및 R2심벌의 특성에 따라, 무기산(염산, 황산, 브롬산, 인산 및 질산) 또는 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 하이드로말레산, 벤조산, 푸마르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 옥살산) 또는 무기염기(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘) 또는 유기염기(트리에틸아민, 피페리딘, 벤질아민과 같은 3급 아민)과의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 적어도 하나의 생성물을 포함하는 약학적 조성물에 관련되는데, 상기 생성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 보조제와 결합하여 불활성 또는 생리적으로 활성이 될 수 있다.
이들의 조성물은 구강, 비경구 또는 직장으로 투여될 수 있다.
구강 투여용 조성물은 알약, 필, 파우더 또는 입자를 포함한다. 이들 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 생성물은 하나 또는 그 이상의 수크로스, 락토스 또는 녹말과 같은 불활성의 희석제와 혼합한다. 이들 조성물은 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 루브리캔트 희석제외의 물질을 포함할 수 있다.
구강투여용 액체조성물로서, 물 또는 액체 파라핀과 같은 불활성의 희석제를 함유한 용액, 현탁액, 시럽, 만병통치약 및 약학적으로 수용가능한 에멀젼이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 예를 들면, 습윤제, 감미제 또는 향료제와 같은 희석제외의 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 약제는 살균 용액, 수성 또는 비-수성, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 용매 또는 매개물로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 특히 올리브 기름, 또는 예를 들면 에틸 올레트(ethyl oleate)와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 에멀젼 및 분산젤을 함유할 수 있다. 살균은 예를 들면, 박테리아 필터를 사용하거나 조성물내에 살균제를 혼합함에 의해 또는 가열에 의해 수차례 행해질 수 있다. 이들은 또한, 살균수 또는 임의의 다른 살균 주사가능한 배지내에서 사용시간에 용해가능한 살균 고체 조성물의 형태로 준비될 수 있다.
직장 투여용 조성은 활성 생성물외에 코코아 버터와 같은 부형제를 포함할 수 있는 좌약이다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 다양한 기원의 암의 치료에서의 인간 치료법에서 유용하다.
일반적으로, 남자의 경우, 복용량은 복강내 경로를 통해 하루당 0.1 내지 20mg/kg이다.
본 발명에 따른 조성물을 하기의 예에서 제시한다.
예
실시예 1에서 수득된 200mg의 생성물을 생리 혈청 100㎤에 용해시킨다. 수득된 용액을 무균적으로 10㎤ 약병에 분리한다.
약병을 1회 주사로서 또는 관류에 의해 투여한다.

Claims (5)

  1. 화학식 1의 신규 생성물.
    상기식에서,
    R1은 화학식 Y-S-A1-의 라디칼을 나타내며, 여기에서 Y는 수소원자 또는 아미노산잔기 또는 지방산잔기 또는 알킬 또는 알콕시카보닐 라디칼을 나타내며, A1은 C(X1)(Y1)기의 α위치에 아미노, 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알카노일부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 또는 알카노일아미노, 또는 알콕시카보닐아미노 라디칼에 의해 임의로 치환된 1 내지 4 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 라디칼을 나타내며,
    X1및 Y1은 각각 수소원자를 가리키거나 또는 그들이 결합되는 탄소원자와 함께 C=O그룹을 형성하며,
    R'1은 수소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내며,
    X는 산소 또는 황원자를 나타내며,
    R2는 히드록실 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼, 머캡토 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설피닐 라디칼 또는 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 라디칼에 의하여 임의로 치환된 1 내지 6의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 나타내며, R2가 히드록실 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 가리킬 경우, 위치에서 카복실 라디칼과 함께 락톤을 형성할 수 있으며,
    R'2는 수소 원자이거나 1 내지 6 의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 나타내며,
    R은 수소 원자이거나 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설피닐 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 라디칼, 페닐 라디칼, 페녹시 라디칼, 페닐티오 라디칼, 페닐 설피닐 라디칼, 페닐설포닐 라디칼, 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미노 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1 내지 4의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 6 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼이거나, 할로겐 원자 및 알킬, 알킬옥시, 알킬티오 또는 알카노일 라디칼로부터 선택되는 하나 또는 다수의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 화학식 Y-S-A1의 라디칼을 나타내며, 여기서 Y는 수소 원자 또는 리신 잔기 또는 20 이하의 탄소 원자를 포함하는 지방산 잔기를 나타내며,
    A1은 아미노 라디칼로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼을 나타내며,
    X1및 Y1은 각각 수소원자를 가리키거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하며,
    R'1은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내며,
    X는 산소 원자를 나타내며,
    R2는 히드록실, 메톡시, 머캡토, 메틸티오, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 4 의 탄소원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내며,
    수소 원자 또는 메틸라디칼을 나타내며,
    R은 수소 원자이거나 알콕시 라디칼 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환된 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼임을 나타내는 신규 생성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 Y가 수소 원자를 나타내고, A1이 아미노 라디칼로 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌 라디칼을 나타내는 화학식 Y-S-A1의 라디칼을 나타내며,
    X1및 Y1은 각각 수소 원자를 나타내거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O 그룹을 형성하며,
    R'1은 수소 원자를 나타내며,
    X는 산소 원자를 나타내며,
    R2는 히드록실, 메톡시, 머캡토 또는 메틸티오 라디칼로 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 라디칼을 나타내며,
    R'2는 수소 원자를 나타내고,
    R은 수소 원자이거나 1 내지 4 의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내는 신규 생성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 2-머캡토에틸 또는 1-아미노-2-머캡토에틸 라디칼을 나타내며, X1및 Y1이 각각 수소 원자를 나타내거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C=O기를 형성하며, R'1이 수소 원자를 나타내며, X가 산소 원자를 나타내며, R2가 n-부틸 또는 2-(메틸티오)에틸 라디칼을 나타내며, R'2가 수소 원자를 나타내고, R이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 신규 생성물.
  5. 불활성 또는 생리적으로 활성인 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 하나 또는 수개와 조합하여, 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 생성물을 충분한 양으로 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
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