SK8962000A3 - Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability - Google Patents
Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability Download PDFInfo
- Publication number
- SK8962000A3 SK8962000A3 SK896-2000A SK8962000A SK8962000A3 SK 8962000 A3 SK8962000 A3 SK 8962000A3 SK 8962000 A SK8962000 A SK 8962000A SK 8962000 A3 SK8962000 A3 SK 8962000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- molecular dispersion
- compound
- polymer
- mixture
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka prostriedkov majúcich zvýšenú alebo zlepšenú biologickú dostupnosť novej tricyklickej amidovej zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
WO 97/23478, publikovaná 3. júla 1997, uverejňuje tricyklické amidy užitočné pri inhibícii funkcie G-proteínov a pri liečbe proliferačných ochorení. Pri jednej konkrétnej zlúčenine(+)-4-[4-(8-chlór-3,10-dibróm-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6cyklohepta[ 1,2-b]pyridín1 l-yl]-l-piperidinyl]-2-oxoetyl]-l-piperidínkarboxamid (zlúčenina 1)
bolo zistené, že má silnú aktivitu pri inhibícii abnormálneho rastu buniek a pri inhibícii famezyl proteíntransferázy.
WO 97/23478 uverejňuje, že príklady vhodných prostriedkov tejto zlúčeniny zahrňujú pevné prostriedky, ako tablety a kapsuly.
±4
Pri vývoji pevných dávkových foriem, napr. tabliet aleo kapsulí bolo pozorované, že kryštalická zlúčenina I má veľmi slabú biologickú dostupnosť a nezdá sa byť vhodnou pre vývoj tabliet alebo kapsulí.
Orálna biologická dostupnosť aktívnych zlúčenín sa môže meniť s dávkovou formou aktívnej zlúčeniny. Napríklad je známe, že dávky roztokov a suspenzií vedú k vyššej biologickej dostupnosti než dávky kapsulí alebo tabliet (vid' Pharmacokinetics Process and Mathematics, ACS Monograph 185, kapitola 5, strana 57 (1986) a J. G. Naim, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie (1990)). Tablety a kapsuly sú však vhodnejšími dávkovými formami a bolo by výhodné mať dávkovú formu tablety alebo kapsuly aktívnej zlúčeniny biologickej dostupnosti porovnateľnej s roztokom alebo suspenziou.
Prostriedok zlúčeniny 1, ktorý poskytuje zvýšenú biologickú dostupnosť, by bol v odbore vítaným príspevkom. Prostriedok zlúčeniny uvádzaný vyššie, ktorý by mohol byť vyrábaný vo forme tablety alebo kapsuly, ktoré by mal väčšiu biologickú dostupnosť porovnateľnú s roztokom alebo suspenziou, by rovnako bol v odbore vítaným príspevkom. Tento vynález poskytuje tieto príspevky v danom odbore. Tento vynález teda prekonáva problém prípravy aktívnej zlúčeniny veľmi nízkej biologickej dostupnosti do formy s lepšou biologickou dostupnosťou.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulárnu disperziu, pričom uvedená molekulárna disperzia obsahuje zlúčeninu vzorca
(+)-enantiomér molekulárne dispergovanú v polymémej matrici.
Tento vynález rovnako poskytuje pevné dávkové formy obsahujúce molekulárnu disperziu popísanú vyššie. Pevné dávkové formy zahrňujú tablety, kapsuly a žuvacie tablety. Na získanie žiaducej dávkovej formy môžu byť s molekulárnou disperziou miešané známe excipienty. Napríklad: kapsuly môžu obsahovať molekulárnu disperziu zmiešanú sa) dezintegračným činidlom a lubrikačným činidlom alebo b) dezintegračným Činidlom, lubrikačným činidlom a povrchovo aktívnou látkou. Tableta môže obsahovať molekulárnu disperziu zmiešanú najmenej s jedným dezintegračným činidlom, lubrikačným činidlom, povrchovo aktívnou látkou a činidlom poskytujúcim kĺzavý povrch. Tableta na žuvanie môže obsahovať molekulárnu disperziu zmiešanú s činidlom poskytujúcim základ, lubrikačným činidlom a pokiaľ je to potrebné, so sladidlom (ako je umelé sladidlo) a vhodnými príchuťami.
Podrobný popis vynálezu
Zlúčenina vzorca I je tricyklická amidová zlúčenina popísaná vWO 97/23478, publikovaná 3 .júla 1997.
Odkaz na „zlúčeninu vzorca I“ zahrňuje taktiež odkazy na enantioméiy tejto zlúčeniny.
Ak sa tu používajú výrazy, „molekulárne dispergovaný“ alebo „molekulárna disperzia“, je to stav, v ktorom a) zlúčenina 1 je v podstate v amorfnej forme a je dispergovaná v polymémej matrici (známej tiež ako „pevný roztok“), alebo b) je v kryštalickej forme a je dispergovaná v polymémej matrici, pričom kiyštály sú tak jemné, že nemôžu byt' detekované rôntgenovou difrakčnou analýzou.
Ak sa tu používa výraz „v podstate amorfný“, predstavuje to stav, v ktorom viac ako 90 % zlúčeniny I je v amorfnej forme.
Keď je molekulárna disperzia disperziou zlúčeniny 1 v podstate v amorfnej forme, takéto molekulárne disperzie možno pripravovať rozpustením zlúčeniny a polyméru vo vhodnom organickom rozpúšťadle, alebo zmesi organických rozpúšťadiel a odstránením rozpúšťadla za vytvorenia molekulárnej disperzie. Takto vytvorené molekulárne disperzie sú také, že zlúčenina I je v podstate v amorfnej forme a je homogénne dispergovaná v polymémej matrici. Polymérom je s výhodou vo vode rozpustný polymér. Ak sa miesto vo vode rozpustných polymérov, použijú vo vode nerozpustné polyméry, výsledné molekulárne disperzie majú zvýšenú biologickú dostupnosť, ale majú predĺžený uvoľňovací profil.
Alternatívne môžu byť molekulárne disperzie pripravené rozpustením zlúčeniny vzorca I v organickom rozpúšťadle, ktoré bude použité k nabobtnaniu polymérnej matrice miesto rozpustenia polyméru. Polyméma matrica bude absorbovať aktívny roztok a pri následnom odparení rozpúšťadla bude spôsobovať, že zlúčenina I sa dostane do jemného kryštalického alebo amorfného stavu dispergovaného cez celú matricu.
Výroba pevných roztokov z rozpustných polymérov je v odbore dobre známa - viď napríklad stranu 173 v Kollidon - polyvinylpyrrolidon pre farmacetický priemysel, od BASF. Výroba pevných roztokov z nerozpustných polymérov je rovnako v odbore známa a takéto výroby sú podobné výrobám pri zavedení liekov do previazaných hydrogelov - viď napríklad U.S. 4 624 848 a Lee, P. L, Kinetics of Drug Release from Hydrogel Matrices, Joumal of Controlled Release, zv. II, strany 277 až 288 (1985).
Vo vode rozpustné polyméry, vhodné na použitie ako polyméme matrice, zahrňujú, ale bez obmedzenia: polyvinylpyrrolidon (povidone), hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyetylénglykol, polyetylénoxid, želatínu, karbomér, karboxymetylcelulózu, metylcelulózu, kopolymér kyseliny metakrylovej, amóniometakrylový kopolymér, hydroxyetylcelulózu, polyvinylalkohol, acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a ftalát polyvinylalkoholu.
Vo vode nerozpustné polyméry, vhodné na použitie ako polyméme matrice, zahrňujú, ale bez obmedzenia: crospovidon, sodnú soľ glykolátu škrobu a croskarmelózu.
Výhodný je polymér, použitý na poiymému matricu, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrrolidonu (Povídonu), hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyetylénglykolu. Zvlášť výhodným je polyvinylpyrrolidon. Keď sa použije vo vode nerozpustný polymér, výhodný je crospovidon.
Všetky predchádzajúce polyméry sú v odbore dobre známe.
Polyvinylpyrrolidon predstavuje polymér l-vinyl>2-pyrrolidonu. Komerčne je dostupný ako Povidone alebo Kollidon, majúci priemernú hmotnosť v rozmedzí od asi 12 000 do asi 150 000. Všeobecne má používaný polyvinylpyrrolidon hmotnostný priemer v rozmedzí asi 7 000 až asi 54 000, pričom výhodný je asi 28 000 až asi 54 000 a výhodnejší asi 29 000 až asi 44 000.
Crospovidone predstavuje vo vode nerozpustné syntetické previazané homopolyméry N-vinyl-2-pyrrolidonu. Všeobecne má crospovidone veľkosť častíc asi 20 pm až asi 250 pm ··· ·· · ·· · ··· ···· · · ·· ·· ···· ·· ··· ·· ··· výhodne asi 50 μτη až asi 250 μπι (viď napríklad Kollidon, polyvinylpyrrolidon pre farmaceutický priemysel, od BASF).
S výhodou je pomer zlúčeniny vzorca 1 k polyméru asi 1 :0,5 až asi 1 : 4, výhodnejšie asi 1 :1 až asi 1:3 a najvýhodnejšie asi 1:1.
Keď sa molekulárne disperzie pripravujú podľa vynálezu rozpustením zlúčeniny vzorca 1 a polyméru v organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel, vhodné organické rozpúšťadlá zahrňujú, ale bez obmedzenia, metylénchlorid, metanol, izopropanol, tetrahydrofurán a ich zmesi.
Rozpúšťadlo môže byť odstránené konvenčnými spôsobmi, napríklad odparením rozpúšťadla použitím dvojitej bubnovej sušiarne alebo sprejovej sušiarne alebo postupom pomocou superkritickej kvapalinovej extrakcie.
Prostriedky obsahujúce molekulárnu disperziu môžu prípadne d'alej obsahovať excipienty vybrané zo skupiny pozostávajúcej z dezintegrantov, lubrikantov, povrchovo aktívnych látok, glidantov, umelých sladidiel, činidiel zvyšujúcich objem, farbív a jednej alebo viacerých chuťových látok.
Všeobecne je v prípravku (tabletách, kapsuliach alebo práškoch) od 15 do 60 % zlúčeniny 1.
Všeobecne môžu prostriedky obsahujúce danú molekulárnu dispeiziu prípadne ďalej obsahovať: asi 5 až asi 40 % hmotn. jedného alebo viaceíých dezintegrantov, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých lubrikantov, asi 3 až asi 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok, asi 0,1 až asi 5 % hmotn. jedného alebo viacerých glidantov, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých umelých sladidiel, asi 25 až asi 75 % hmotn. jedného alebo viacerých činidiel zvyšujúcich objem, asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých farbív (farbiacich činidiel) a asi 0,1 až asi 1 % hmotn. jednej alebo viacerých príchuti (chuťových látok).
Vhodné dezintegranty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo sodnej soli croskarmelózy (sprevádzajúceho polyméru sodnej soli karboxymetylcelulózy, viď NF XVII, str. 1922 (1990)), crospovidonu, Škrobu NF, sodnej alebo draselnej soli polakrilínu a sodnej soli glykolátu škrobu. Dezintegranty sú s výhodou vybrané zo sodnej soli croskarmelózy alebo crospovidonu. S výhodou sa sodná soľ croskarmelózy používa ako dezintegrant v prostriedkoch pre kapsuly. S výhodou sa crospovidone používa ako dezintegrant v prostriedkoch pre lisované tablety. Osoby vyznajúce sa v odbore pochopia, že pri lisovaných tabletách je žiadúce, aby sa dezintegrovali v priebehu 30 minút; používaný • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · 9 99 • ···· · · · 99
9 9 9 9 9 99
9999999 99 999 99999 dezintegrant je preto výhodne taký, že spôsobuje dezintegráciu tabliet počas 30 minút. Bolo zistené, že dezintegranty, ako je sodná soľ croskarmelózy a crospovidonu, používané v množstvách menších než 40 % hmotn., nevytvárajú tablety, ktoré by sa dezintegrovali počas 30 minút. Vie sa, že dezintegráciu počas 30 minút spôsobia takéto dezintegranty v množstvách podstatne vyšších.
Vhodné lubrikanty zahrňujú talok, stearát sodný, stearát vápenatý, kyselinu steárovú, hydrogenované rastlinné oleje a podobne. S výhodou sa používa stearát vápenatý.
Vhodné povrchovo aktívne látky zahrňujú blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, ako je Pluronic® F-68 (Poloxamer 188), Pluronic® F87 (Poloxamer 237), Pluronic® F108 (Poloxamer 338), Pluronic® F127 (Poloxamer 407) a podobne. S výhodou sa používa Pluronic® F-68. Podľa technického bulletinu spoločnosti BASF (1995) je Pluronic® registrovanou obchodnou známkou pre blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu reprezentované chemickou Štruktúrou HO (CjHíOVCíHftOjbíCz^OjaH, kde pre a) Pluronic® F-68 a je 80 a b je 27, b) Pluronic* F87 a je 64 a b je 37, c) Pluronic® F108 a je 141 a b je 44 a d) Pluronic® F127 a je 101 a b je 56. Priemerné molekulové hmotnosti pre Pluronic® F-68, Pluronic® F87, Pluronic® F108, resp. Pluronic® 127 sú 8 400,7 700,14 600, resp. 12 600.
Vhodné glidanty zahrňujú silikóndioxid, talok a podobne. S výhodou sa používa silikóndioxid.
Vhodné činidlá, zvyšujúce objem, zahrňujú xylitol, manitol, lisovateľné cukry, laktózu a mikrokryštalickú celulózu. Na žuvacie tablety sa s výhodou používa xylitol.
Vhodné umelé sladidlá zahrňujú sacharín, cyklamáty a aspartám.
Ak je to žiadúce, do prostriedkov môžu byť pridané chuťové činidlá a známe FD&C farbiace činidlá.
Prostriedky obsahujúce molekulárnu disperziu môžu byt' produkované v pevných dávkovacích formách. Pevné dávkovacie formy zahrňujú kapsuly (napr. mäkké želatínové kapsuly a tvrdé želatínové kapsuly), tablety (vrátane napríklad poťahovaných tabliet, gélom potiahnutých tabliet a enterických poťahovaných tabliet) a žuvacích tabliet. Tieto dávkovacie formy môžu byť produkované spôsobmi dobre známymi v odbore - viď napríklad Lachman et al., The Theoiy and Practice of Industrial Pharmacy, 2. vydanie, Lea & Febiger, Philadelphia, strany 321-344 a strany 389-404 (1976).
Pre dávkovaciu formu kapsulí prostriedok obsahujúci danú molekulárnu disperziu všeobecne ďalej obsahuje dezintegranty, lubrikanty a pripadne i povrchovo aktívne látky.
Takto teda môže prostriedok na použitie do kapsulí obsahovať asi 65 až asi 90 % hmotn.
molekulárnej disperzie, asi 5 až asi 20 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých lubrikantov, asi 1 - 3 % glidantu a prípadne asi 3 až asi 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok.
Napríklad: prostriedok na použitie v dávkovacej forme kapsulí obsahuje asi 80 až asi 85 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 5 až asi 10 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, asi 0,5 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých lubrikantov, asi 0,5 až asi 1 % glidantu a prípadne asi 3 až 10 % povrchovo aktívnej látky.
Iný príklad, prostriedok na použitie v dávkovacej forme kapsulí je prostriedok, obsahujúci asi 70 až asi 85 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 5 až asi 20 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, asi 0,3 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých lubrikantov, asi 5 až asi 15 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok a 1 3 % glidantu. Všeobecne obsahujú prostriedky na použitie v dávkovacích formách kapsulí danú molekulárnu disperziu, jedného dezintegranta, jedného iubrikanta, jedného glidanta a prípadne jednu povrchovo aktívnu látku. Dezintegrantom je u prostriedkov kapsulí s výhodou sodná soľ croskarmelózy.
Pre dávkovaciu formu lisovaných tabliet, prostriedok obsahujúci danú molekulárnu disperziu všeobecne ďalej obsahuje dezintegranty, lubrikanty, povrchovo aktívne látky a glidanty. Takto teda môže prostriedok použiteľný v lisovaných tabletách obsahovať asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 20 až asi 45 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, výhodne asi 28 až asi 35 % hmotn. jedného alebo viacerých dezintegrantov, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. jedného alebo viacerých lubrikantov, asi 4 až asi 10 % hmotn. jednej alebo viacerých povrchovo aktívnych látok a asi 0,2 až asi 0,6 % hmotn. jedného alebo viacerých glidantov. Dezintegrantom je s výhodou crospovidone. Výhodnejší je dezintegrant crospovidone v množstve asi 8 až asi 40 % hmotnosti. Najvýhodnejší je dezintegrant crospovidone v množstve asi 25 až asi 35 % hmotn. a ďalší dezintegrant (s výhodou sodná soľ croskarmelózy) sa použije v množstvách asi 8 až asi 25 % hmotnosti.
Ak sa použije ako dezintegrant crospovidone, má všeobecne veľkosť častíc asi 20 pm až asi 250 pm, pričom výhodná veľkosť je asi 50 pm až asi 250 pm.
Lisované tablety obsahujú ešte s dezintegrantom výhodne jedného Iubrikanta, jednu povrchovo aktívnu látku a jedného glidanta.
Pre žuvacie tablety prostriedok obsahuje všeobecne asi 20 až asi 50 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 78 až asi 98 % hmotn. činidla zväčšujúceho objem (napr. cukru ako je xylitol), asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 0,2 až asi 1 % hmotn.
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· · ·· ·· · · · lubrikantu a prípadne asi 50 až asi 75 % hmotn. molekulárnej disperzie, asi 0,2 až asi 1 % hmotn. umelého sladidla (napr. sodnej soli sacharínu alebo aspartámu) a prípadne asi 0,2 až asi 1 % hmotn. farbiaceho činidla.
Výhodný prostriedok pre tablety obsahuje 1) asi 58,8 % hmotn. molekulárnej disperzie obsahujúcej a) zlúčeninu vzorca I a b) providone, pričom pomer danej zlúčeniny k danému polyméru je asi 1:1, 2) asi 32,6 % hmotn. sodnej soli croskarmelózy (dezintegrantu), 3) asi
32,6 % hmotn. crospovidonu (dezintegrantu), 4) asi 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého (lubrikantu), 5) asi 7,4 % hmotn. Pluronic* F-68 (povrchovo aktívnej látky) a asi 0,9 % hmotn. silikóndioxidu (glidantu). Výhodnejšie je, keď má povidone molekulovú hmotnosť od asi 29 000 do asi 44 000. Výhodný prostriedok je vysvetlený ďalej v príkladoch.
Dávkovací protokol pre opice
Prípravok na testovanie bol podaný orálne samcom opíc Cynomolgus v jedinej dávke (PO, jediná). Počet opíc v každom teste je znázornený písmenom „N“, nasleduje znamienko rovná sa a číslo. Takto „(N = 6)“ znamená, že prípravok bol podaný šiestim opiciam. Celkové množstvo podanej zlúčeniny 1 bolo 100 alebo 200 mg podaných ako jedna kapsula alebo tableta obsahujúca 100 alebo 200 mg. Podaná dávka (tableta, kapsula alebo kontrolná suspenzia) boli pomaly spláchnuté 10 ml vody. Vzorky krvi boli odobraté do heparinizovaných striekačiek po 15, 30 minutách, 1 hodine, 2 hodinách, 4 hodinách, 8 hodinách, 12 hodinách, 24 hodinách a 48 hodinách. Plazma na analýzu bola získaná centrifúgáciou pri 4 °C. Vzorky plazmy (jeden na časový bod) boli rozdelené a uschované pri -20 °C na testovanie, ako je popísané d'alej.
Testovacie opice boli ráno v deň podávania lieku kŕmené dvoma sušienkami.
Opice, ktoré hladovali, nedostávali žiadnu potravu deň a noc pred podaním lieku a boli normálne kŕmené 4 hodiny od časového bodu podania lieku.
Test biologickej dostupnosti
Vzorky opičej plazmy boli zbierané vo vybraných časových intervaloch. Plazma bola analyzovaná vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s ultrafialovou detekciou. Hodnoty AUC (plocha pod Časovou krivkou koncentrácie, 0-72 hodín) boli spočítané použitím štandardných postupov na stanovenie biologickej dostupnosti danej zlúčeniny v testovanom prípravku. Čim je hodnota AUC väčšia, tým je väčšia biologická dostupnosť.
Ako kontrola bola použitá suspenzia zlúčeniny vzorca I. Kontrola bola pripravená suspendovaním zlúčeniny vzorca I v roztoku metylcelulózy v množstve dostatočnom na poskytnutie dávky 30 mg/kg telesnej hmotnosti opice. 0,4% roztok metylcelulózy bol pripravený pridaním 4 gramov metylcelulózy do jedného litra destilovanej vody a zahrievaním na asi 80 °C s miešaním asi 1 1/2 hodiny. Výsledky biologickej dostupnosti sú udané ako percentuálna relatívna biologická dostupnosť (AUC pomer) v porovnaní s amorfnou suspenziou zlúčeniny I v 0,4% roztoku metylcelulózy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad l
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok kryštalická zlúčenina I povidone NF K29/32 metylénchlorid g/šarža
1000 ml % prostriedku odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok bol potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 2
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku kryštalická zlúčenina 1
33,3 povidone NF K29/32
66,6 metylénchlorid
500 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina 1 a povidone boli rozpustené v metylénchlonde. Rozpúštadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 3
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok kryštalická zlúčenina I povidone NF K29/32 metylénchlorid g/šarža % prostriedku
550
550
300 ml odparísa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v metylénchlonde. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
·······
Príklad 4
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku kryštalická zlúčenina I povidone NF K29/32 metylénchlorid
140 ml odparí sa metanol ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v zmesi metylénchlorídu a metanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 5
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok g/Šarža % prostriedku kryštalická zlúčenina I
7,5
33,3 povidone NF K29/32
66,6 metylénchlorid
140 ml odparí sa metanol ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v zmesi metylénchlorídu a metanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený rozotrenim. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. ROntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
• ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·
Príklad 6
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok g/šarža % prostriedku kryštalická zlúčenina I povidone NF K29/32 metylénchlorid
140 ml odparí sa metanol ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v zmesi metylénchloridu a metanolu. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 7
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok kryštalická zlúčenina I povidone NFK29/32 g/Šarža % prostriedku
33,3
160 66,6 metylénchlorid
5000 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
g/šarža % prostriedku • ·· ·· ·· · · · · · • · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ·· • ·· •· •· ·· ·
Príklad 8
Príprava molekulárnej disperzie
Prostriedok kryštalická zlúčenina I povidone NF K29/32
240 metylénchlorid
5000 ml odparí sa
Kryštalická zlúčenina I a povidone boli rozpustené v metylénchloride. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený na malé častice rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 9
Príprava molekulárnej disperzie
Roztok z Príkladu 7 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 10
Príprava molekulárnej disperzie
Roztok z Príkladu 8 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 11
Príprava molekulárnej disperzie • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · · • · ··· ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
Roztok z Príkladu 6 bol vysušený použitím sprejovej sušiarne vhodnej pre rozpúšťadlo.
Príklad 12
Formulácia kapsulí
Prostriedok molekulárna disperzia z Príkladu 1 Pluronic F68 NF mg/kapsulu % prostriedku croskarmelóza, Na soľ, NF
400
84,2
5,2
42,5
8,9 silikóndioxid NF
1,1 stearát horečnatý NF
2,5
0,6
CELKOM
Veľkosť kapsulí
475
č.0
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 1, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí č. 0 s tvrdým obalom.
·· ·· • · · · · • · · ·· • · · • · • · ··· ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
Príklad 13
Formulácia kapsulí
| Prostriedok | me/kapsulu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 6 | 200 | 72,7 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 9,1 |
| croskarmelóza, Na soľ, NF | 42,5 | 15,5 |
| silikóndioxid NF | 5 | 1,8 |
| stearát horečnatý NF | 2.5 | 0,9 |
CELKOM 275
Veľkosť kapsulí č. 2
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná d'alších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí č. 2 s tvrdým obalom.
Príklad 14
Formulácia kapsulí
Prostriedok molekulárna disperzia z Príkladu 6 me/kaosulu % prostriedku
200
Pluronic F68 NF croskarmelóza, Na soľ, NF silikóndioxid NF
3,75
1.5 stearát horečnatý N F
1.25
0,5 • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· ···· ·· · · ·· • · ·· • · · · · • · · ·
CELKOM250
Veľkosť kapsulíč. 2
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí č. 2 s tvrdým obalom.
Príklad 15
Formulácia kapsulí
| Prostriedok | mg/kapsulu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 6 | 400 | 80 |
| Pluronic F68 NF | 50 | 10 |
| croskarmelóza, Na soľ, NF | 40 | 8 |
| silikóndioxid NF | 7,5 | 1,5 |
| stearát horečnatý NF | 2,5 | 0,5 |
| CELKOM | 500 |
Veľkosť kapsulí
č.O
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná d'alších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí č. 0 s tvrdým obalom.
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · · • · · · · ··· ······· ·· ·«· ·· ···
Príklad 16
Formulácia tabliet
| Prostriedok | mg/tabletu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 4 | 400 | 66,7 |
| Pluronic F68 | 25 | 4,2 |
| croskarmelóza, Na soľ, N F | 167,5 | 27,9 |
| silikóndioxid | 5 | 0,8 |
| stearát horečnatý | 2,5 | 0,4 |
CELKOM 600
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná d'alších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklad 17
Formulácia tabliet
| Prostriedok | mg/tabletu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 5 | 300 | 66,7 |
| Pluronic F68 | 25 | 5,5 |
| crospovidone NF | 30 | 6,7 |
| croskarmelóza, Na soľ, NF | 89 | 19,8 |
| silikóndioxid | 4 | 0,9 |
| stearát horečnatý | 2 | 0,4 |
·· ·· « · · • · ·· • · · • · • ···· • · · ·· ··· • · ·· ···
CELKOM
450
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, crospovidone, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklad 18
Formulácia tabliet
| Prostriedok | mg/tabletu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 6 | 200 | 58,8 |
| Pluronic F68 | 25 | 7,4 |
| crospovidone NF | 110,75 | 32,6 |
| silikóndioxid | 3 | 0,9 |
| stearát horečnatý | 1,25 | 0,3 |
| CELKOM | 340 |
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, crospovidone a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklad 19
Formulácia tabliet
| Prostriedok | mg/tabletu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 6 | 200 | 58,8 |
| Pluronic F68 | 25 | 7,4 |
| croskarmelóza, Na soľ, N F | 110,75 | 32,6 |
| silikóndioxid | 3 | 0,9 |
| stearát horečnatý | 1,25 | 0,3 |
CELKOM
340
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 6, Pluronic, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej Časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Výsledná zmes bola potom stlačená do tabliet použitím vhodného tabletovacieho stroja.
Príklady 20 a 21
Formulácia kapsulí
21
Prostriedok mg/kapsulu mg/kapsulu % prostriedku molekulárna disperzia
| z Príkladu 9 | 100 | 400,0 | 84,2 |
| silikóndioxid NF(I) | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| stearát horečnatý NF12’ | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| croskarmelóza, Na soľ, N F | 11,000 | 44,0 | 9,3 |
| Pluronic F68 NF | 6,250 | 25,0 | 5,3 |
• ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ···
| silikóndioxid NF(’° | 0,625 | 2,5 | 0,5 |
| stearát horečnatý NF^ | 0,125 | 0,5 | 0,1 |
| CELKOM | 118,750 | 475,00 | |
| veľkosť kapsulí | č. 4 | č.O | |
| Spôsob: |
Molekulárna disperzia z Príkladu 9, silikóndioxid10 a stearát horečnatý<2) boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zmes bola spevnená použitím vhodného valcovacieho spevňovacieho stroja a zomletá použitím vhodného mlyna majúceho sito 30 mesh. K zomletej zmesi bola pridaná sodná soľ croskarmelózy, Pluronic F68 a silikóndioxid*0 a zmes bola miešaná d'alších 10 minút. Zo stearátu horečnatého(4> a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do zbytku zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí s tvrdým obalom.
Príklady 22 a 23
Formulácia kapsulí
| Prostriedok | 22 mg/kapsulu | 23 mg/kaDsuIu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | |||
| z Príkladu 11 | 400 | 200,0 | 80,0 |
| silikóndioxid NFU) | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| stearát horečnatý NFt2) | 1,25 | 0,625 | 0,25 |
| croskarmelóza, Na soľ, NF | 40,00 | 20,00 | 8,0 |
| Pluronic F68 NF | 50,00 | 25,00 | 10 |
| silikóndioxid NF(J) | 3,75 | 1,875 | 0,75 |
| stearát horečnatý NF**0 | 1,25 | 0,625 | 0,25 |
| CELKOM | 500 | 250,00 | |
| veľkosť kapsulí | č.O | č. 2 |
··· · · · ·· ···· ···· · · · • · · · · · · • · ··· ··· ······· ·· ··· ·· ···
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 9, silikóndioxid(l) a stearát horečnatý(2) boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zmes bola spevnená použitím vhodného valcovacieho spevňovacieho stroja a zomletá použitím vhodného mlyna majúceho sito 30 mesh. K zomletej zmesi bola pridaná sodná soľ croskarmelózy, Piuronic F68 a silikóndioxid(3) a zmes bola miešaná ďalších 10 minút. Zo stearätu horečnatého00 a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do zbytku zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí s tvrdým obalom.
Príklady 24 a 25
Žuvacie tablety
| Prostriedok | 24 mg/tabletu | 25 mg/tabletu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | |||
| z Príkladu 11 | 400 | 800 | 40 |
| xylitol | 585 | 1170 | 58,5 |
| koncentrát Čerešňovej príchute | |||
| (sprejovo usušený) | 5 | 10 | 0,5 |
| FD&C laková žltá č. 6 | 5 | 10 | 0,5 |
| stearát horečnatý | 5 | 10 | 0,5 |
| CELKOM | 1000 | 2000 |
Spôsob:
Miešaj molekulárnu disperziu z Príkladu 11 a xylitol vo vhodnom mixéri 10 minút. Vytvor prípravnú zmes z príchuti, farbiva a časti predošlej zmesi a preosej sitom 30 mesh. Pridaj prípravnú zmes do zbytku zmesi a miešaj ďalších 10 minút. Vytvor prípravnú zmes z Časti vyššie uvedenej zmesi a stearátu horečnatého. Preosej sitom 30 mesh. Pridaj prípravnú zmes do zbytku zmesi a miešaj 5 minút. Výsledná zmes sa stlačí do tabliet použitím tabletovacieho stroja.
Príklad 26
Príprava molekulárnej disperzie
| Prostriedok | e/šarža | % prostriedku |
| zlúčenina I | 8,0 | 25 |
| polyetylénglykol 8000 NF | 24,0 | 75 |
| metylénchloríd | 5000 ml |
Kryštalická zlúčenina 1 a polyetylénglykol 8000 boli rozpustené v metylénchloride a rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zbytok potom vysušený za vhodného vákua. Zbytok potom bol rozdrobený rozotrením. Prášok bol potom preosiaty sitom 30 mesh. Rôntgenovou analýzou bolo zistené, že prášok je amorfný.
Príklad 27
Formulácia kapsulí
| Prostriedok | mg/kapsulu | % prostriedku |
| molekulárna disperzia | ||
| z Príkladu 26 | 400 | 84,2 |
| Pluronic F68 NF | 25 | 5,2 |
| croskarmelóza, Na soľ, NF | 42,5 | 8,9 |
| silikóndioxid NF | 5 | 1,1 |
| stearát horečnatý NF | 2,5 | 0,6 |
| CELKOM | 475 | |
| Veľkosť kapsúl í | Č.O |
• ·· ·· · ·· ···· ···· ··· • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ···
Spôsob:
Molekulárna disperzia z Príkladu 26, Pluronic F68, sodná soľ croskarmelózy a silikóndioxid boli miešané vo vhodnom mixéri 10 minút. Zo stearátu horečnatého a rovnakej časti tejto zmesi bola vytvorená prípravná zmes. Táto prípravná zmes bola pridaná do danej zmesi a výsledná zmes bola miešaná ďalších 5 minút. Zmes bola uzatvorená do želatínových kapsulí č. 0 s tvrdým obalom.
Biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca 1 bola extrémne zlá a vývoj pevnej dávkovacej formy použitím konvenčných excipientov bol neúspešný. Boli pripravené prostriedky obsahujúce molekulárnu disperziu podľa vynálezu a porovnané s kontrolným prostriedkom pozostávajúcim zo suspenzie zlúčeniny vzorca I.
Relatívna biologická dostupnosť suspenzii kryštalickej formy zlúčeniny I bola zistená a porovnaná so suspenziami amorfnej zlúčeniny I u hladujúcich a kŕmených samcov opíc Cynomolgus.
Relatívna biologická dostupnosť suspenzií obsahujúcich kryštalickú zlúčeninu I bola 1,3 % AUC a 2,7 % Cmax suspenzii obsahujúcich amorfnú formu zlúčeniny I. U kŕmených opíc bola relatívna biologická dostupnosť suspenzií obsahujúcich kryštalickú zlúčeninu I 3,6 % AUC a 5,2 % Cmax suspenzií obsahujúcich amorfnú formu zlúčeniny 1.
Relatívna biologická dostupnosť prostriedkov obsahujúcich molekulárnu disperziu podľa vynálezu bola stanovená u kŕmených opíc použitím porovnania k suspenziám obsahujúcim amorfnú zlúčeninu 1.
Príklad prostriedku Biologická dostupnosť %
| 12 | 82 |
| 13 | 70 |
| 15 | 87 |
| 16 | 65 |
| 17 | 59 |
| 18 | 58 |
| 19 | 58 |
·· ·· · ·· ·· ···· ··· • · · · · ·
Claims (17)
1. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje molekulárnu disperziu, pričom spomenutá molekulárna disperzia obsahuje zlúčeninu vzorca (+)-enantiomér molekulárne dispergovanú v polymémej matrici.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že polyméma matrica obsahuje polymér, ktorý je rozpustný vo vode.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že polymér je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyetylénglykolu.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pomer spomínanej zlúčeniny k spomínanému polyméru je 1 : 0,5 až 1 :4.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polymér je poly vinylpyrrol idon.
·· ···
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že pomer spomínanej zlúčeniny k spomínanému polyméru je 1 : 1 až 1 : 3.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že pomer spomínanej zlúčeniny k spomínanému polyméru je 1:1.
8. Tableta vyznačujúca sa tým, že obsahuje a) 50 až 70 % hmotn. molekulárnej disperzie, pričom spomínaná molekulárna disperzia obsahuje zlúčeninu vzorca (I) molekulárne dispergovanú v polymémom nosiči,
b) 5 až 40 % hmotn. dezintegrantu,
c) 0,1 až 1 % hmotn. lubríkantu,
d) 3 až 15 % hmotn. povrchovo aktívnej látky a
e) 0,1 až 1 % hmotn. glidantu.
9. Tableta podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že polyméma matrica obsahuje polymér, ktorý je rozpustný vo vode.
10. Tableta podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že polymér je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyetylénglykol u.
• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • ···· ··· • ···· ···· · ·· · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
11. Tableta podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že pomer spomínanej zlúčeniny k spomínanému polyméru je 1 : 0,5 až 1 :4.
12. Tableta podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že polymér je poly vinylpyrrolidon.
13. Kapsula vyznačujúca sa tým, že obsahuje a) 50 až 70 % hmotn. molekulárnej disperzie, pričom spomínaná molekulárna disperzia obsahuje zlúčeninu vzorca (I) molekulárne dispergovanú v polymémom nosiči,
b) 5 až 40 % hmotn. dezinegrantu,
c) 0,1 až 1 % hmotn. lubrikantu,
d) 3 až 15 % hmotn. povrchovo aktívnej látky a
e) 0,1 až 1 % hmotn. glidantu.
14. Kapsula podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že polyméma matrica obsahuje polymér, ktorý je rozpustný vo vode.
15. Kapsula podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že polymér je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylpyrrolidonu, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a polyetylénglykolu.
• ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · · • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
16. Kapsula podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že pomer spomínanej zlúčeniny k spomínanému polyméru je 1 :0,5 až 1 :4.
17. Kapsula podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že polymér je polyvinylpyrrolidon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99716897A | 1997-12-22 | 1997-12-22 | |
| PCT/US1998/026218 WO1999032118A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8962000A3 true SK8962000A3 (en) | 2001-07-10 |
| SK285662B6 SK285662B6 (sk) | 2007-05-03 |
Family
ID=25543717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK896-2000A SK285662B6 (sk) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1039908B1 (sk) |
| JP (2) | JP2001526227A (sk) |
| KR (1) | KR100597331B1 (sk) |
| CN (1) | CN1116039C (sk) |
| AR (1) | AR017436A1 (sk) |
| AT (1) | ATE260105T1 (sk) |
| AU (1) | AU761994C (sk) |
| BR (1) | BR9813728A (sk) |
| CA (1) | CA2315685C (sk) |
| CO (1) | CO4970793A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295956B6 (sk) |
| DE (1) | DE69821984T2 (sk) |
| DK (1) | DK1039908T3 (sk) |
| ES (1) | ES2214757T3 (sk) |
| HK (1) | HK1027040A1 (sk) |
| HU (1) | HU229052B1 (sk) |
| ID (1) | ID28304A (sk) |
| IL (1) | IL136460A0 (sk) |
| MY (1) | MY126580A (sk) |
| NO (1) | NO327383B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ504834A (sk) |
| PE (1) | PE20000012A1 (sk) |
| PL (1) | PL192423B1 (sk) |
| PT (1) | PT1039908E (sk) |
| SK (1) | SK285662B6 (sk) |
| TW (1) | TW527196B (sk) |
| WO (1) | WO1999032118A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811592B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6524832B1 (en) | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| US6632455B2 (en) | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Schering Corporation | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability |
| US6316462B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-11-13 | Schering Corporation | Methods of inducing cancer cell death and tumor regression |
| CA2450957A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
| IL163887A0 (en) * | 2002-03-04 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Controlled release dosage forms |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| PT103661B (pt) | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| WO2008136392A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | 経口投与用製剤 |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2546577B2 (de) * | 1975-10-17 | 1981-04-02 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden |
| EP0214092A1 (en) * | 1985-08-08 | 1987-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone |
| DE69222182T2 (de) * | 1991-12-18 | 1998-02-26 | Warner Lambert Co | Verfahren für die herstellung einer festen dispersion |
| JPH0848632A (ja) * | 1994-08-08 | 1996-02-20 | Kanebo Ltd | エトポシドを含有する固形組成物および固形製剤 |
| IL125062A (en) * | 1995-12-22 | 2003-11-23 | Schering Corp | Tricyclic amides and pharmaceutical compositions containing them for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| DE69730241T2 (de) * | 1996-06-28 | 2005-08-11 | Schering Corp. | Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit |
-
1998
- 1998-12-17 HU HU0100850A patent/HU229052B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 AT AT98963031T patent/ATE260105T1/de active
- 1998-12-17 DE DE69821984T patent/DE69821984T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 KR KR1020007006866A patent/KR100597331B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 DK DK98963031T patent/DK1039908T3/da active
- 1998-12-17 PT PT98963031T patent/PT1039908E/pt unknown
- 1998-12-17 AU AU18143/99A patent/AU761994C/en not_active Expired
- 1998-12-17 ZA ZA9811592A patent/ZA9811592B/xx unknown
- 1998-12-17 AR ARP980106455A patent/AR017436A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-17 CO CO98075234A patent/CO4970793A1/es unknown
- 1998-12-17 PL PL341344A patent/PL192423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CN CN98812483A patent/CN1116039C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 SK SK896-2000A patent/SK285662B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 BR BR9813728-0A patent/BR9813728A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 WO PCT/US1998/026218 patent/WO1999032118A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-17 IL IL13646098A patent/IL136460A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 TW TW087121048A patent/TW527196B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 MY MYPI98005697A patent/MY126580A/en unknown
- 1998-12-17 PE PE1998001243A patent/PE20000012A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 CA CA002315685A patent/CA2315685C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 CZ CZ20002304A patent/CZ295956B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 ID IDW20001216A patent/ID28304A/id unknown
- 1998-12-17 EP EP98963031A patent/EP1039908B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 ES ES98963031T patent/ES2214757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 NZ NZ504834A patent/NZ504834A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 JP JP2000525109A patent/JP2001526227A/ja not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-21 NO NO20003235A patent/NO327383B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 HK HK00106351A patent/HK1027040A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-16 JP JP2009285733A patent/JP2010059212A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| US4673564A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| US6632455B2 (en) | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability | |
| EP2180883B1 (en) | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| US20030083354A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| EP0954288B1 (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| JP2010059212A (ja) | バイオアベイラビリティーを高めた分子分散組成物 | |
| US10918604B2 (en) | Solid oral dosage forms of eslicarbazepine | |
| US20100015225A1 (en) | Solid dispersion of a neurokinin antagonist | |
| KR100209201B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 | |
| US20080125453A1 (en) | Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| EP0487335A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms of dihydropyridines | |
| US20080182908A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| MXPA00006185A (en) | Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability | |
| CA2258679C (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141217 |