SK8702001A3 - Cyclosporin solution - Google Patents
Cyclosporin solution Download PDFInfo
- Publication number
- SK8702001A3 SK8702001A3 SK870-2001A SK8702001A SK8702001A3 SK 8702001 A3 SK8702001 A3 SK 8702001A3 SK 8702001 A SK8702001 A SK 8702001A SK 8702001 A3 SK8702001 A3 SK 8702001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- solution
- weight
- anionic surfactant
- solution according
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 79
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 76
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 56
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- -1 tetrahydrofurfuryl Chemical group 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine a Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka roztoku cyklosporínu.
Doterajší stav techniky
Cyklosporíny sú známou skupinou cyklických undekánpeptidov. Cyklosporín A /C62H111N11O12, molekulová hmotnosť 1202/ sa používa ako liečivo zvyšujúce imunitu pre zvládanie reakcii spôsobujúcich odmietanie tkaniva alebo neúmerných imunoreakcií tela a predáva sa napríklad ako SandimmunR a MorelR. Vedia cyklosporínu A je známy celý rad vedľajších metabolitov (cyklosporíny B-Z), ktoré sú štruktúrne a sčasti aj čo sa týka účinku blízko príbuzné cyklosporínu.
Medzinárodné voľné označenie cyklosporínu, ktorý sa používa pre imunosupresiu je cyclosporín.
Okrem toho je známe, že cyklosporín A je veľmi ťažko rozpustný vo vode. Z toho plynie problematika formulácie dobre a rýchlo absorbovateľných farmaceutických prípravkov cyklosporínu A, pretože rýchla a úplná alebo takmer úplná ·· · ·· · • · • · · •···· · • · ·· • · · · • · · • ·· ·· absorpcia účinnej látky je bezpodmienečným predpokladom spoľahlivej účinnosti pri životne dôležitých indikáciách, ako je napríklad potlačenie odmietania tkaniva po transplantácii orgánov. Podľa stavu techniky boli podnikané četné pokusy dať k dispozícii cyklosporín A vo forme dobre absorbovateľnej formulácie. Na základe veľkej lipofílie cyklosporínu A boli formulované farmaceutické zloženia so zvyšnými pevnými a kvapalnými farmaceutickými nosičmi, ktoré ale často vykazovali nedostatky, ako napríklad nedostatočnú resorpciu (Cavanak a Sucker,Formulation of Dosage Forms, Prog.Allergy, 38, 65-72 (1986) zlú znášanlivosť alebo fyzikálne nestability, ako napríklad vykryštalovanie účinnej látky . Ako nevýhoda sa prejavuje tiež to, že rozpustnosť účinnej látky v prípravku je mnohokrát menšia (asi 3%), čo predstavuje pri dennej dávke až do 1 g cyklosporínu A množstvo užívanej formulácie až 30 g.
Patent DE 29 07 460 zverejňuje pre zlepšenie skladovateľnosti a resorpcie cyklosporínu A použitie nosiča zostávajúceho z polyalkylénglykoltriglycridu, triglyceridu mastnej kyseliny a monoglyceridu alebo diglyceridu. Formulácia sa používa ako pitný roztok, injekčný roztok alebo obsah kapsúl. Pre podporenie rozpustnosti sa môže pridať etanol. Takýto roztok sa relatívne dobre resorbuje, ale s tým nedostatkom, že sa krvná hladina môže veľmi silno meniť a je závislá na príjmu potravy.
Zlepšená formulácia je opísaná v DE 39 30 928 ako tak nazývaný predkoncerát mikroemulzie, ktorý zostáva z hydrofilnej fázy a emulgátora. Hydrofilnou zložkou môže byť Ci-5-alkyl- alebo tetrahydrofurfuryldiéter alebo parciálny éter nízkomolekulárnych monooxyalkándiolov alebo polyoxyalkándiolov alebo 1,2-propylénglykol. Lipofilnou zložkou môže byť • · triglycerid so stredne dlhým reťazcom. Ako emulgátor sa používa napríklad polyetoxylovaný rastlinný olej .
V zrovnávanej štúdii absorpcie na Beagle psoch sa dalo zistiť 49% zlepšenia absorpcie v zrovnaní s formuláciou zverejnenou v DE 29 07 460.
DE 195
974 opisuje roztok zostávajúcej emulgátora, oleja a etanolu, krvnej hladiny cyklosporínu z emulgovateľného derivátu vitamínu ako
A v zmesi
E, ďalšieho rastlinného napríklad polyoxyetylénesteru
Formulácia ukazuje u Beagle psov priebeh ktorý je zrovnateľný hladiny, pri použití formulácia podlá DE 39 s priebehom krvnej
928.
WO 97/07787 zverejňuje formuláciu cyklosporínu, ktorá zahrnuje alkanolové rozpúšťadlo s 2 až 3 atómami uhlíka a emulgátor, vybraný z radu polyoxyetylénalkoholov a monoesterov mastnej kyseliny etoxylovaných C4-6-polyolov.
Naďalej existuje potreba prípravku cyklosporínu, ktorý by bol cenovo prijateľný, dobre by sa znášal, bol stabilný a dal sa najmä ľahko vyrábať, ktorý by sa ľahko miešal s vodou a tvoril s ňou stabilný roztok cyklosporínu, ktorý by zaručoval pri orálnej aplikácii dobrú resorpciu cyklosporínu a mohol by obsahovať cyklosporín vo vysokej koncentrácii.
Úlohou predloženého vynálezu je dať k dispozícii prípravok cyklosporínu, ktorý by mal vyššie uvedené výhody.
Podstata vynálezu
Teraz bolo s prekvapením nájdené, že roztok cyklosporínu výlučne v pomocných látkach miešatelných s vodou a iba v kombinácii s dexpantenolom, aniónovým tenzidom a neiónovým tenzidom alebo zmesí neiónových tenzidov tvoria vo vode stabilné koloidné roztoky, ktoré sú lubovolne vodou rieditelné, ani by sa cyclosporín zrážal. Prieskumy biopoužitelnosti ukázali dobrú absorpciu účinnej látky po perorálnej dávke.
Roztok cyklosporínu podľa vynálezu môže pohltiť väčšie množstvo účinnej látky, vztiahnuté na ml roztoku, ako je to známe u formulácií cyklosporínu podlá stavu techniky.
Predložený vynález sa teda týka roztoku cyklosporínu , zahŕňajúceho dexpantenol, aniónový tenzid a neiónový tenzid alebo zmes neiónových tenzidov.
Dexpantenol je skrátený názov D-(+)-2,4-dihydroxy-N-(3hydroxypropyl)-3 ,3 -dimetylbutyramidu.
Výhodný cyklosporín je cyklosporín A.
Roztok cyklosporínu podlá vynálezu môže obsahovať účinnú látku, rovnako tak ako dexpantenol, aniónový tenzid a neiónový tenzid ako aj farmaceutický znesiteľné pomocné látky v • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· ľubovoľných množstvách, pokiaľ množstvo dexpantenolu , aniónového tenzidu a neiónového tenzidu stačí k tomu, aby sa vytvoril stabilný roztok cyklosporínu.
S výhodou zahrnuje roztok na jeden hmotnostný diel cyklosporínu 0,2 až 2 hmotnostné diely dexpantenolu, 0,2 až 1 hmotnostný diel aniónového tenzidu a 0,5 až 6 hmotnostných dielov neiónového tenzidu alebo zmesi neiónových tenzidov.
Všeobecne zahrnuje roztok cyklosporínu podľa vynálezu na jeden hmotnostný diel cyklosporínu 0,2 až 2 , s výhodou 0,5 až 2, napríklad 0,7 až 1,3 hmotnostného dielu dexpantenolu, 0,2 až 1 hmotnostného dielu , s výhodou 0,3 až 0,7 hmotnostného dielu aniónového tenzidu a 0,5 až 6, s výhodou 3 až 5 hmotnostných dielov neiónového tenzidu alebo zmesi neiónových tenzidov.
S výhodou môže roztok cyklosporínu podľa vynálezu obsahovať dodatočné zried’ovadlo. Pomocou zried’ovadla sa znižuje viskozita roztoku. To má tu výhodu, že pri plnení roztoku napríklad do mäkkých želatínových kapsúl po užití kapsuly jej obsah veľmi rýchlo vytečie z otvorenej kapsuly a teda je zaručená dobrá resorpcia účinnej látky.
U pitného roztoku, ktorý sa pred aplikáciou riedi vodou, preto sa zníži jeho viskozita, sa môže prídavok zried’ovadla vynechať.
Keď má roztok podľa vynálezu obsahovať zried’ovadlo, je jeho obsah s výhodou 10 až 40 % hmotnostných, najmä potom ·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · asi 20 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť roztoku.
Výhodným zrieďovadlom je etanol.
Ako aniónový tenzid sa môže pre roztok podlá vynálezu používať každý bežný, farmaceutický znesiteľný aniónový tenzid. Taktiež sa môže používať buď jeden samotný aniónový tenzid alebo zmes dvoch alebo niekoľko aniónových tenzidov. Príklady aniónových tenzidov, použiteľných podľa vynálezu sú alkylétersulfáty a alkánsulfonáty. Výhodný aniónový tenzid je nátriumlaurylsulfát.
Ako neiónový tenzid sa môže pre roztok podľa vynálezu používať každý bežný, farmaceutický znesiteľný neiónový tenzid. Aj tu sa môže používať buď jeden samotný neiónový tenzid alebo zmes s inými neiónovými tenzidmi, pritom je výhodné používať zmes neiónových tenzidov. Príklady neiónových tenzidov, použiteľných podľa vynálezu, sú glycerinpolyetylénglykoloxystearát /napríklad Cremophor RH 40/, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej a Polysorbat 80, polyoxyetylén /80/, sorbitanmonooleát, ktorý sa predáva pod obchodným názvom Twen. Výhodnými neiónovými tenzidmi sú Polysorbat 80 a glycerínpolyetylénglykoloxystearát.
Výhodný roztok podľa vynálezu zostáva z asi 11 % hmotnostných cyklosporínu A, asi 11 % hmotnostných dexpantenolu, 5,6% hmotnostných aniónového tenzidu, asi 55,6 % hmotnostných zmesi neiónových tenzidov a asi 16,8 % hmotnostných zrieďovadla, najmä etanolu. Tento roztok sa hodí najmä pre plnenie do mäkkých želatínových kapsúl, alebo na základe svojej nízkej viskozity vyteká veľmi rýchlo z otvorených kapsúl a zaručuje dobrú resorpciu účinnej látky.
·· · • · · ·· ·· • · ···· · • · · ·· · • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ·
Iný výhodný roztok podie vynálezu zostáva z asi 19 až 26 % hmotnostných cyklosporinu A, asi 8 až 10 % hmotnostných dexpantenolu, asi 8 až 10 % hmotnostných anióno10 % hmotnostných dexpantenolu, asi 8 až 10 % hmotnostných aniónového tenzidu, asi 44 až 50 % hmotnostných neiónového tenzidu a asi 12 až 14 % hmotnostných zrieďovadla.
Pomocou kombinácie dexpantenolu, aniónového tenzidu a neiónového tenzidu ako rozpúšťadla cyklosporinu je daný k dispozícii roztok, ktorý sa mieša lahko s vodou a pritom tvorí vodný, stabilný , koloidný roztok, ktorý je lubovolne rieditelný vodou, aj bez toho, aby sa cyklosporin vyzrážal. Roztok podlá vynálezu nepredstavuje žiadnú mikroemulziu alebo koncentrát mikroemulzie a zostáva výlučne zo známych farmaceutických látok. Môže sa plniť ako do kapsúl, tak tiež podávať pacientom vo forme dobre chutiaceho pitného roztoku.
V zrovnaní so stavom techniky sa mohla na základe kombinácie uvedených látok vypustiť lipofilná zložka, ktorá je nezbytná pre vytvorenie mikroemulzie. Avšak neočakávane prejíma tu dexpantenol, aj keď nie je tenzidom, rolu prostriedku napomáhajúceho rozpúšťaní, ktorý poskytuje stabilný koloidný roztok cyklosporinu v rozpúšťačom prostredí. Ani aniónové ani neiónové tenzidy, obsiahnuté v formulácii, a to ani samotné ani vo vzájomnej kombinácii, nie sú schopné rozpúšťať cyklosporin bez jeho zrážania.
Pomocou prekvapivo dobrých rozpúšťacich vlastností dexpatenolu sa môže koncentrácia cyklosporinu v roztoku podľa vynálezu v zrovnaní so stavom techniky zvýšiť, preto sa napríklad môže v liečivách dosiahnuť vyššej koncentrácie ·· · • · · • · · · • ····· · • · · ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·e • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·· ··· účinnej látky alebo sa môže znížiť podávané množstvo roztoku. Tak sa môžu napríklad vyrobiť menšie kapsuly, ktoré môže pacient lahšie užívať.
Predložený vynález sa teda týka tiež perorálneho liečiva, ktoré obsahuje vyššie opísaný roztok cyklosporínu.
S výhodou sa tu jedná u takéhoto liečiva o kapsuly, do ktorých je naplnený roztok. Najmä výhodné sú mäkké želatínové kapsuly. Pri preskúšaní rýchlosti rozpúšťania v prostrediach s rôznymi hodnotami pH, ktoré sú typické pre žaludečnočrevný trakt, bolo zistené, že uvoľňovanie účinnej látky je maximálne nezávislé na hodnote pH.
V inej forme prevedenia je roztok podľa vynálezu obsahujúce liečivo vo forme pitného roztoku, ktorý môže vedia roztoku cyklosporínu podľa vynálezu obsahovať ďalšie zvyčajné, farmaceutický znesiteľné prísady, ako napríklad korigencie chuti a farbivá a môže byť pred podaním zriedený vodou na požadovanú koncentráciu. Roztok cyklosporínu podľa vynálezu sa preto hodí aj pre ľahkú výrobu stabilného, vodného, dobre chutiaceho pitného roztoku, ktorý môže pacient ľahko užívať.
Pomocou aplikácie liečiva podľa vynálezu sa dosiahne veľmi rýchlo a spoľahlivo potrebná hladina cyklosporínu v krvi, pritom rovnomernosť krvnej hladiny je vyššia ako po aplikácii predávaného preparátu NeoraluR.
·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ·· ·· ·· • ·· • ·· · • ·· ··· ·· ·· · • ··· • ·t • ·· • ·· ·····
Opísaný roztok sa môže aplikovať vo forme zriedeného, vodného pitného roztoku alebo ako jednotlivo dávkované liečivo, napríklad kapsula môže obsahovať jednotlivú dávku 100 mg cyklosporínu.
U výhodnej formy prevedenia liečiva podlá vynálezu sa teda jedná o mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú roztok podlá vynálezu, zostávajúci z asi 100 mg cyklosporinu A, asi 100 mg dexpantenolu, asi 50 mg nátrimlaurylsulfátu, asi 100 mg polysorbátu 80, asi 400 mg glycerínpolyetylénglyceroloxystearátu a asi 150 mg etanolu.
Liečivo podlá vynálezu sa hodí predovšetkým pre zvyšovanie imunity.
Nasledujúce príklady majú vysvetliť bližšie vynález.
Príklady prevedenia vynálezu f
Príklad 1
Tento príklad ukazuje výrobu roztoku cyklosporínu podlá vynálezu a výrobu liečiva vo forme mäkkých želatínových kapsúl.
Boli vyrobené mäkké želatínové kapsuly s náplňou nasledujúceho zloženia:
| ·· | • | • ·· | ·· | • | ||
| • · | • | ·· · · | • | • | ·· | |
| • | • | • · | • · · | • | • | • |
| • · | ···· · | • · · · | • | • | • | |
| • | • | • | • · · | • | • | • |
| ·· | • | ··· ·· | ·· | ··· |
cyklosporin AlOOmg nátriumlaurylsulfát (aniónový tenzid) 50mg
Polysorbát 80 (neiónový tenzid) 100mg glycerínpolyetylénglykoloxystearát (neiónový tenzid) 400mg etanol (zrieďovadlo ) 150mg
Cyklosporin A sa rozpustil v etanolu. Oddelene od tohto sa rozpustili pomocou mierneho zohrievania nátriumlaurylsulfát, dexpantenol, Polysorbát 80 a glycerinpolyetylénglykoloxystearát na čiry roztok. Oba roztoky sa homogénne zmiešali a nakoniec naplnili do mäkkých želatínových kapsúl.
Príklad 2
S kapsulami, vyrobenými podlá príkladu 1, sa previedla absorpčná štúdie na šiestich psoch Beagle. Každému psovi bola podaná jedna kapsula obsahujúca á lOOmg cyklosporinu A, pri cross-over pokusu v zrovnaní s Neoralom” (zloženie: cyklosporin A, etanol, glycerín, mono-, ditriglyceridy kukuričného oleja, Macrogolglycerolhydroxystearát, alfa-tokoferol)a po 0,5, 1,0,
1,5 a 2,0 hodinách boli odoberané vzorky krvi. Hladina cyklosporinu A v krvi odoberaných vzoriek bola určovaná pomocou bežne prevádzanej enzymatickej skúšky imunity. V ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • · · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ····· nasledujúcej tabuľke sú teraz uvedené stredné hodnoty kriviek krvnej hladiny so štandardnými odchýlkami.
| Tabuľka | ||
| Preparát | hladina krvi | štandardná odchýlka |
| ng/ml | ng/ml | |
| Neoral | ||
| 0, 5h | 457,92 | 337,28 |
| l,0h | 1222,83 | 406,48 |
| l,5h | 1616,67 | 393.71 |
| 2,0 h | 1432,33 | 243,08 |
| Testovaná formulácia | ||
| 0,5h | 435,67 | 332,11 |
| l,0h | 1201,5 | 328,79 |
| l,5h | 1398,17 | 239,36 |
| 2,0h | 1170,67 | 111,88 |
Príklad ukazuje, že po aplikácii roztoku cyklosporínu podľa vynálezu vo forme kapsuly sa dosiahne veľmi rýchlo jeho potrebná hladina v krvi, pritom jeho rovnomernosť v hladine krvi je väčšia ako po aplikácii zrovnávaného preparátu.
Príklad 3
Bol vyrobený roztok cyklosporínu s nasledujúcim zložením:
| ·· | • | • ·· | ·· | |
| • | • | • | ·· · · | • · · |
| • | • | • · | • · · | • · |
| • | • | ···· · | • · · · | • · |
| • | • | • | • · · | • t |
| ·· | • | ··· ·· | ·· · |
| Zložky cyklosporín A dexpantenol nátriumlaurylsulfát (aniónový tenzid) Polysorbat 80 glycerínpolyetylénglykolstearát zrieďovadlo | 175 ,g (asi 19,5 %) 80 mg (asi 8,9 %) 80 mg (asi 8,9 %) |
| 445 mg 120 mg | (asi 49,4 %) (asi 13,3 %) |
| celkom | 900 mg |
Príklad 4
Bol vyrobený roztok cyklosporínu s nasledujúcim zložením:
• Zložky
| cyklosporín A | 228 mg (asi 25,3 %) |
| dexpantenol | 75 mg (asi 8,4 %) |
| nátriumlaurylsulfát | |
| (aniónový tenzid) | 75 mg (asi 8,4 %) |
| Polysorbat 80 | |
| glycerínpolyetylénglykolstearát | 410 mg (asi 45,5 |
| zrieďovadlo | 112 mg (asi 12,4 |
celkom
900 mg
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Roztok cyklosporínu, zahrnujúci dexpantenol, aniónový tenzid a neiónový tenzid alebo zmes neiónových tenzidov.
- 2. Roztok cyklosporínu podía nároku 1, kde cyklosporin je cyklosporín A.
- 3. Roztok cyklosporínu podía jedného z predchádzejúcich nárokov. Pritom roztok obsahuje na jeden hmotnostný diel cyklosporínu 0,2 až 2 hmotnostné diely dexpantenolu, 0,2 až 1 hmotnostný diel aniónového tenzidu a 0,5 až 6 hmotnostných dielov neiónového tenzidu alebo zmesi neiónových tenzidov.
- 4. Roztok cyklosporínu podía jedného z predchádzajúcich nárokov, ktorý ďalej obsahuje zrieďovadlo.
- 5. Roztok cyklosporínu podía nároku 4, kde obsah zrieďovadla je 10 až 40 % hmotnostných vytiahnuté na celkovú hmotnosť roztoku.
- 6. Roztok cyklosporínu podía nároku 4 alebo 5, kde zrieďovadlom je etanol.·· · • ·· • · ·· • · ···· · • ·· ·· · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · ·· • * · · · ·· • · · · ·· ··· ·· ·····
- 7. Roztok cyklosporinu podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde aniónovým tenzidom je nátriumlaurylsulfát.
- 8. Roztok cyklosporinu podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde neiónové tenzidy sú Polysorbat 80 glycerínpolyetylénglykolxystearát.
- 9. Roztok cyklosporinu podľa jedného z nárokov 4 až 8, zostávajúci asi z 11 % hmotn. cyklosporinu A, asi 11 % hmotn. dexpantenolu, asi 5,6 % hmotn. aniónového tenzidu, asi 55,6 % hmotn.zmesi neiónových tenzidov a asi 16,8 % hmotn. zrieďovadla, najmä etanolu.
- 10. Roztok cyklosporinu podľa jedného z nárokov 4 až 8, zostávajúci z asi 19 až 26 % hmotn. cyklosporinu A, asi 8 až 10 % hmotn. dexpantenolu, asi 8 až 10 % hmotn. aniónového tenzidu, asi 44 až 50 % hmotn. neiónového tenzidu a asi 12 až 14 % hmotn. zrieďovadla.
- 11. Orálne liečivo , obsahujúce roztok podľa jedného z nárokov 1 až 10.
- 12. Liečivo podľa nároku 11, kde roztok je naplnený do kapsúl.
- 13. Liečivo podľa nároku 12, kde kapsuly sú želatínové kapsuly.
·· • • ·· ·· • • • • ·· · · • • • · • • • · • · t • • • • • ·»·· · • · · · • • • • · • • · B • • • ·· • #·· · 9 ··· - 14. Liečivo podlá nároku 11, pitného roztoku.kde roztok je vo forme
- 15. Použitie roztoku podlá jedného z nárokov 1 až 10, pre výrobu stabilného, vodného, koloidného roztoku cyklosporinu.
- 16. Použitie roztoku podía nárokov 1 až 10 pre výrobu orálneho liečiva pre zvýšenie imunity.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19859910A DE19859910C2 (de) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Orales Arzneimittel |
| PCT/EP1999/010358 WO2000038702A1 (de) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Cyclosporin-lösung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK8702001A3 true SK8702001A3 (en) | 2002-01-07 |
Family
ID=7892567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK870-2001A SK8702001A3 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Cyclosporin solution |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1140135B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002533401A (sk) |
| AT (1) | ATE249834T1 (sk) |
| AU (1) | AU762963B2 (sk) |
| CA (1) | CA2355271A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20012143A3 (sk) |
| DE (2) | DE19859910C2 (sk) |
| DK (1) | DK1140135T3 (sk) |
| ES (1) | ES2203235T3 (sk) |
| HK (1) | HK1037140A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104623A3 (sk) |
| NO (1) | NO20012932L (sk) |
| PL (1) | PL348180A1 (sk) |
| PT (1) | PT1140135E (sk) |
| RU (1) | RU2216342C2 (sk) |
| SK (1) | SK8702001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000038702A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200104828B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| DE102009037551A1 (de) | 2009-08-17 | 2011-02-24 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Cyclosporinderivate |
| DE102011111991A1 (de) | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8903804D0 (en) * | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| DK0813865T3 (da) * | 1993-04-20 | 2001-11-19 | Hexal Ag | Plaster med virksomt stof |
| US5603951A (en) * | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
| CZ301382B6 (cs) * | 1997-03-12 | 2010-02-10 | Abbott Laboratories Chad377/Ap6D-2 | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu |
-
1998
- 1998-12-23 DE DE19859910A patent/DE19859910C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-23 CZ CZ20012143A patent/CZ20012143A3/cs unknown
- 1999-12-23 EP EP99964670A patent/EP1140135B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 ES ES99964670T patent/ES2203235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 AT AT99964670T patent/ATE249834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 DE DE59907058T patent/DE59907058D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 RU RU2001120359/14A patent/RU2216342C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 PL PL99348180A patent/PL348180A1/xx unknown
- 1999-12-23 DK DK99964670T patent/DK1140135T3/da active
- 1999-12-23 AU AU30434/00A patent/AU762963B2/en not_active Ceased
- 1999-12-23 HU HU0104623A patent/HUP0104623A3/hu unknown
- 1999-12-23 SK SK870-2001A patent/SK8702001A3/sk unknown
- 1999-12-23 CA CA002355271A patent/CA2355271A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 JP JP2000590654A patent/JP2002533401A/ja active Pending
- 1999-12-23 WO PCT/EP1999/010358 patent/WO2000038702A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 PT PT99964670T patent/PT1140135E/pt unknown
-
2001
- 2001-06-13 NO NO20012932A patent/NO20012932L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 ZA ZA200104828A patent/ZA200104828B/en unknown
- 2001-11-07 HK HK01107803A patent/HK1037140A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20012932D0 (no) | 2001-06-13 |
| HUP0104623A2 (hu) | 2002-04-29 |
| CA2355271A1 (en) | 2000-07-06 |
| HK1037140A1 (en) | 2002-02-01 |
| PT1140135E (pt) | 2003-12-31 |
| RU2216342C2 (ru) | 2003-11-20 |
| DE59907058D1 (en) | 2003-10-23 |
| ATE249834T1 (de) | 2003-10-15 |
| AU762963B2 (en) | 2003-07-10 |
| DK1140135T3 (da) | 2003-12-08 |
| JP2002533401A (ja) | 2002-10-08 |
| HUP0104623A3 (en) | 2002-08-28 |
| DE19859910C2 (de) | 2001-03-22 |
| EP1140135A1 (de) | 2001-10-10 |
| NO20012932L (no) | 2001-06-13 |
| ZA200104828B (en) | 2002-09-13 |
| CZ20012143A3 (cs) | 2002-01-16 |
| DE19859910A1 (de) | 2000-06-29 |
| EP1140135B1 (de) | 2003-09-17 |
| ES2203235T3 (es) | 2004-04-01 |
| WO2000038702A1 (de) | 2000-07-06 |
| AU3043400A (en) | 2000-07-31 |
| PL348180A1 (en) | 2002-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2257917C2 (ru) | Самоэмульгирующиеся композиции для плохорастворимых в воде лекарственных препаратов | |
| FI116197B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi vaikeasti liukenevia aktiiviaineita varten | |
| RU2158601C2 (ru) | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения | |
| US6306434B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion | |
| US5614491A (en) | Liquid preparations containing cyclosporin and process for preparing same | |
| EP1109532B1 (en) | Oral micro-emulsion composition of silybin | |
| HU215966B (hu) | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum | |
| CZ301382B6 (cs) | Hydrofilní binární systémy pro podávání cyklosporinu | |
| JP2001505928A (ja) | シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 | |
| NZ528363A (en) | Liquid suspensions of posaconazole ( SCH 56592 ) with enhanced bioavailability for treating fungal infections | |
| JP2006508104A (ja) | 難溶性風邪薬の経口投与用マイクロエマルション濃縮液及びその製造方法 | |
| EP0706380B1 (en) | Encapsulated medicine | |
| US20020049158A1 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| FI115033B (fi) | Menetelmä rapamysiinikoostumuksien valmistamiseksi oraalisesti annettaviksi | |
| SK283442B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na orálne podanie | |
| CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
| US20020107183A1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration | |
| KR100308779B1 (ko) | 사이클로스포린을함유한신규조성물 | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| CA2255640A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporine and a carrier comprising at least an ester of alpha-glycerophosphoric acid | |
| KR20040047056A (ko) | 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물 | |
| US5891456A (en) | Glyceryl monosterate based biodegradable implants for site-specific delivery of drugs | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| KR20040055669A (ko) | 시클로스포린계 약학적 조성물 |