SK8542000A3 - Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors - Google Patents

Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors Download PDF

Info

Publication number
SK8542000A3
SK8542000A3 SK854-2000A SK8542000A SK8542000A3 SK 8542000 A3 SK8542000 A3 SK 8542000A3 SK 8542000 A SK8542000 A SK 8542000A SK 8542000 A3 SK8542000 A3 SK 8542000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
alpha2b
subtype
adrenoceptor
activity
Prior art date
Application number
SK854-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Ken Chow
Daniel W Gil
James A Burke
Dale A Harcourt
Michael E Garst
Larry A Wheeler
Stephen A Munk
Original Assignee
Allergan Sales Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Sales Inc filed Critical Allergan Sales Inc
Publication of SK8542000A3 publication Critical patent/SK8542000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Substituované deriváty imidazolu s aktivitou podobnou agonistom andrenergných receptorov alfa 2B alebo 2B/2C
Oblasť techniky
Vynález je zameraný na metódu liečby glaukómu alebo zvýšeného vnútroočného tlaku a iných ochorení s podstatným znížením kardiovaskulárnych alebo sedatívnych vedľajších účinkov pomocou zlúčenín, ktoré sú selektívnymi agonistami buď samotných alfa2B alebo alfa 2B a 2C andrenerných receptorov, a ktorým chýba výrazná aktivita na alfa2A receptorový subtyp, cicavcom vrátane človeka. Tento vynález je taktiež zameraný na nové zlúčeniny a farmaceutické prípravky prispôsobené na podávanie uvedených zlúčenín cicavcom, vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny s adrenergnou aktivitou sú dobre známe v odbore a sú popísané v mnohých patentoch USA a v zahraničí, vrátane vedeckých publikácií. V odbore je všeobecne známe a akceptované, že adrenergná aktivita je užitočná v terapii zvierat cicavčích druhov vrátane človeka na liečbu alebo zlepšenie symptómov a stavov pacienta pri mnohých ochoreniach a stavoch. Inými slovami, v odbore je všeobecne akceptované, že farmaceutické prípravky obsahujúce ako aktívnu zložku andrenergnú zlúčeninu alebo zlúčeniny, sú užitočné pri liečbe glaukómu, chronickej bolesti, prekrvení nosnej sliznice, vysokého krvného tlaku, zlyhania srdca a pri úvode do anestézie.
Dve hlavné skupiny adrenergných receptorov sú v odbore označované ako alfa a beta adrenergné receptory, a každá skupina zahrňuje subtypy, ktoré sa označujú písmenami abecedy, ako alfa2A, alfa2B. Pozri článok Bylund a spol., Pharmacol. Rev 46, 121-136(1994).
Podstata vynálezu
V zhode s týmto vynálezom bolo zistené, že adrenergné zlúčeniny, ktoré pôsobia selektívne a prednostne, až špecificky, ako agonisty alfa2B alebo alfa2B/alfa2C (či označené ako alfa2B alebo alfa2B/2C) subtypov receptora, na ktoré pôsobia prednostne v porovnaní s alfa2A subtypom receptora, majú požadované terapeutické vlastnosti zhodné s adrenergnými látkami, ale bez jedného alebo niekoľkých nežiadúcich účinkov, ako sú zmeny krvného tlaku alebo sedácia (útlm). Na ciele tohto vynálezu je zlúčenina definovaná ako špecifický alebo aspoň selektívny agonista alfa2B alebo alfa2B/2C subtypov receptora, ak je ako agonista alfa2B alebo alfa2C alebo obidvoch receptorových subtypov prinajmenej desaťkrát účinnejší ako v prípade alfa2A receptorového subtypu, alebo ak rozdiel v účinnosti zlúčeniny na alfa2B a alfa2B/2C receptoroch v porovnaní s alfa2A receptorom je väčší ako 0,3 a ich účinnosť na alfa2A receptore je menšia alebo rovná 0,4.
Preto sa vynález vzťahuje na spôsob liečby zvierat cicavčích druhov, vrátane človeka, pomocou farmaceutického prípravku obsahujúceho ako aktívne zložku jednu alebo viac zlúčenín s účinkom špecifických alebo selektívnych alfa2B alebo alfa2B/2C agonistov, používaný na terapiu mnohých ochorení alebo stavov, proti ktorým sú užitočné alfa adrenergné zlúčeniny, zahrňujúce bez obmedzenia glaukóm, zníženie vnútroočného tlaku, chronickú bolesť, hnačku a prekrvenie nosnej sliznice. Ďalej sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné na liečbu svalovej spastícity vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačky, močenia, abstinenčných syndrómov, bolesti, vrátane neuropatickej, neurodegeneratívnych ochorení vrátane neuropatie optického nervu, miechovej ischémie a iktu, porúch pamäti a vedomia, porúch pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostných stavov, depresie, hypertenzie, zlyhania srdca, srdcovej ischémie a prekrvenia nosnej sliznice.
Tento vynález taktiež zahrňuje farmaceutické prípravky používané vo vyššie popísanom spôsobe liečby.
Tento vynález sa vzťahuje obzvlášť na spôsob liečby ochorení a stavov, pri ktorých sú užitočné adrenergné zlúčeniny, ale ich použitie je limitované kvôli známym nežiadúcim účinkom.
Podrobný popis vynálezu
Zlúčeniny, použité vo farmaceutických prípravkoch a v spôsobe liečby podľa tohto vynálezu, sú selektívne alebo špecifické agonisty alfa2B alebo alfa2B/2C subtypov adrenergných receptorov, na ktoré pôsobia prednostne v porovnaní s alfa2A subtypom receptora. V zhode s týmto vynálezom je zlúčenina považovaná za selektívneho alfa2b alebo alfa2C agonistu, ak rozdiel v jej účinnosti ako agonistu na alfa2B alebo alfa2B/2C receptorových subtypoch v porovnaní s alfa2A sybtypom receptora je väčší ako 0,3 a jej účinnosť na alfa2A receptorovom subtype je menšia alebo sa rovná 0,4 a/alebo je aspoň desaťkrát menšia. Výhodne sú zlúčeniny použité v zhode s týmto vynálezom špecifickými agonistami alfa2B alebo alfa2B/2C receptorových subtypov. Špecificky je v tomto ohľade definovaný špecifický agonista v tom zmysle, že špecifický adrenergný agonista nepôsobí na alfa2A receptorovom subtype žiadny merateľný alebo biologický významný efekt.
Bolo objavených mnoho látok, ktoré sú funkčne selektívne pre alfa2B/2C subtypy spomínaných adrenergných receptorov. Ich preferenčnú aktivitu je možné určiť pomocou rôznych funkčných stanovení ako je produkcia cyklického AMP, Shimizu a spol., J. Neurochem, 16, 1609-1619 (1969); R-SAT (technika receptorovej selekcie a amplikácie), Mesiier a spol., Pharmacol. Toxicol.76,308-311 (1995) a cytosenzorovým mikrofyziometrom, Neve s pol., J. Biol. Chem. 267,254748-25753 (1992), používajúcim bunky, ktoré prirodzene exprimujú jednotlivé subtypy, alebo je do nich jeden zo subtypov vnesený. Požívané bunky alebo rekombinantné receptory majú byť ľudské alebo majú patriť tým druhom, v ktorých bola preukázaná zhodná farmakológia. V štúdii popísanej nižšie bola použité stanovenie pomocou R-SAT na bunkách, ktoré boli prechodne transfektované ľudskými alfa2A (c10 gén), potkaními alfa2B (RNG gén) a ľudskými alfa2C (c4 gén) receptormi. V alfa2B receptore potkana bola preukázaná farmakológia odpovedajúca ľudskému alfa2B receptora (pozri napríklad Bylund a spol., Pharmacol. Rev. 46, 127-129 (1994)).
Miestne podanie je možné použiť najmä pri liečbe glaukómu. Akýkoľvek prípravok na miestne použitie ako je roztok, suspenzia, gél, mazanie alebo masť a podobne, môže byť aplikovaný ako pri glaukóme alebo na koži pri iných indikáciách. Príprava takýchto prípravkov na miestne použitie je dobre popísaná v odbore farmaceutických prípravkov na príkladoch, ako napr. v Remington’s Pharmaceutical Science, vydanie 17, Mack Publishing Company Easton, Pensylvania.
Ak sa má liek podávať systémovo, je možné ho pripraviť ako prášky, pilulky, tablety a podobne, ako sirup alebo elixír na perorálne podanie. Na intravenózne, intraperitoneálne, intratekálne alebo epidurárne podanie, sa zlúčenina pripraví ako roztok alebo suspenzia, ktorú je možné podať injekčné. V určitých prípadoch môže byť užitočné pripraviť tieto zlúčeniny ako čipky alebo depotné prípravky s predĺženým uvoľňovaním, vrátane kožných náplastí na uloženie na alebo pod kožu, alebo v podstate intramuskulárnou injekciou.
Liečba glaukómu alebo akýchkoľvek iných indikácií, o ktorých je známe, alebo bolo zistené, že odpovedajú na liečbu pomocou adrenergných zlúčenín, je ovplyvnená podaním terapeuticky účinnej dávky jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu. Terapeutická koncentrácia je koncentrácia, ktorá vedie k zlepšeniu určitého stavu alebo spomalí jeho expanziu. V niektorých prípadoch je možné použiť liek profylaktický, aby sa zabránilo vzniku určitého stavu. Podávaná terapeutická koncentrácia sa líši prípad od prípadu a pri určitých podmienkach závisí od závažnosti liečeného stavu a od pacientovej vnímavosti k liečbe. Podľa toho je najlepšie určiť podávanú terapeutickú dávku empiricky, z hľadiska času a priestoru. Predpokladá sa však, že v liečbe napr. glaukómu, prípravok obsahujúci 0,001 až 5% hmotnostných, výhodne 0,01 až 3% hmotnostných, vytvorí terapeuticky účinnú koncentráciu. Ak sa podáva systémovo v množstve 0,001 až 50 mg/kg, výhodne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, bude mať vo väčšine prípadov reapeutický účinok.
Pretože zlúčeninám s účinkom alfa2B a alfa2B/2C špecifických selektívnych agonistov chýbajä podstatné alfa2A nežiadúce účinky, liečba ochorenia alebo stavov zlúčeninami podľa tohto vynálezu je výhodná obzvlášť u ľudí s kardiovaskulárnymi problémami.
Všeobecná štruktúra príkladov špecifických alfa2B a alfa2C agonistov alebo adrenergných zlúčenín s účinkom selektívnych alfa2B a alfa2B/2C agonistov, ktoré sú použité vo farmaceutických prípravkoch a terapeutických metódach podľa tohto vynálezu, je uvedená nižšie pomocou všeobecného vzorca.
Podľa jedného hľadiska vynálezu je zlúčenina s aktivitou selektívneho agonistu na alfa2B alebo alfa2B/2C subtypu (subtypoch) adrenergného receptora predstavovaná všeobecným vzorcom
I kde bodkované čiary predstavujú výhodné väzby, za predpokladu, že dve dvojné väzby nemajú spoločný atóm uhlíka ; R je H alebo nižší alkyl; X je S alebo C(H)R1, kde R1 je H alebo nižší alkyl, ale R1 chýba, ak je väzba medzi X a kruhom predstavovaným
dvojná ; Y je O, N, S, (CR12)y, kde y je celé číslo od 1 do 3, -CH=CH- alebo -Y1CH2-, kde Y1 je O, N, alebo S; x je celé číslo alebo 2, kde x je 1 keď sa R2, R3, alebo R4 viaže na nenasýtený atóm uhlíka a x je 2 keď sa R2, R3 alebo R4 viaže na nasýtený atóm uhlíka ; R2 je H, nižší alkyl, halogén, hydroxy a nižší alkoxy, alebo, ak je pripojený na nasýtený atóm uhlíka, R2 je oxo; R3 a R4 sú každý H, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy alebo fenyl, alebo spoločne -(C(R2)x)z-; -Y1(C(R2)x)z-; Y1(C(R2)x)yY1-; -(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x); -(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)-; a Y1-(C(R2)x)Y1-(C(R2)x), kde zje celé číslo od 3 do 5, z' je celé číslo od 2 do 4, a x a y sú rovnaké ako je definované vyššie, a ďalej sa obidva konce každej z týchto divalentných častí molekuly môžu pripojiť na R3 alebo R4 a vytvoriť štruktúru kondenzovaného kruhu všeobecne predstavovaného ako
a vytvorené kruhy môžu byť úplne nenasýtené, čiastočne nenasýtené alebo úplne nasýtené, za predpokladu, že uhlík v kruhu nemá viac ako 4 valencie, dusík nie viac ako 3 valencie a O a S nemajú viac ako dve valencie.
Z iného hľadiska vynálezu je vyššie uvedená zlúčenina predstavovaná vzorcom II
kde X môže byť C(H)R1 a R1 je H.
V uvedenej zlúčenine vzorca II, môže byť R2 vodík a
V týchto furanylových derivátoch so vzorcom II, R3 a R4 môžu byť obidva (CH)4, alebo R3 môže byť H a R4 t-butyl, alebo R3 a R4 môžu byť H, alebo R3 môže byť H a R4 metyl alebo etyl.
Alternatívne môže byť R1 v zlúčenine so vzorcom I metyl a
Alternatívne, R2 v uvedených zlúčeninách so vzorcom II môže byť vodík a
môže predstavovať tienylový radikál.
V týchto tienylových derivátoch so vzorcom II, R3 a R4 môžu byť obidva (CH2)4 alebo R3 môže byť fenyl a R4H, alebo R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované (CH2)3S, alebo R3 a R4 môžu byť H, alebo R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované (CH)4, alebo R3 môže byť H a R4 metyl, alebo R3 môže byť bróm a R4H, alebo R3 môže byť vodík a R4 chlór, alebo R3 môže byť metyl a R4 vodík.
Alternatívne, v zlúčenine so vzorcom II môže predstavovať cyklohexylový radikál.
V týchto cyklohexylových zlúčeninách so vzorcom II, môže byť R2 vodík a R3 a R4 obidva reprezentované (CH)4, alebo R2 môže byť oxoskupina a R3 a R4 obidva (CH)4, alebo R2 môže byť vodík alebo oxoskupina a R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované (CH2)S, alebo R2 môže byť vodík a R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované (CH2)41 tvoriace tak oktahydronaftalén, alebo R2 môže byť oxoskupina a R3 a R4 môžu byť obidve reprezentované (CH2)4, alebo R2 môže byť oxoskupina a R3 a R 4 môžu byť obidva reprezentované (CH)2C(CH3)(CH), alebo R2 môže byť vodík a R3 a R4 môžu byť obidva predstavované S(CH2)2, alebo R2, R3 a R4 môžu byť H, alebo R2 môže byť oxoskupina a R3 a R4 môžu byť obidva predstavované (CH)2C(OCH3)CH, alebo R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované -Y1-C(R2)x-C(R2)x-Y1-, kde Y1 je N, tvoriace tak tetrahydrochinoxalín, kde R2 môže byť vodík alebo oxoskupina.
Alternatívne, v zlúčeninách so vzorcom II môže predstavovať tetrahydrochinolínový radikál, kde R3 a R4 sú obidva -Y1-C(R2)XC(R2)X-C(R2)X-, kde Y1 je N. V týchto tetrahydrochinolínových derivátoch môže byť (R2)x vodík alebo oxoskupina, alebo môže reprezentovať tetrahydroizochinolínový radikál, kde R3 a R4 sú obidva -C(R2)X-Y1-C(R2)X-C(R2)X-, kde Y1 je N a (R2)x môže byť vodík alebo oxoskupina.
Alternatívne, v zlúčeninách so vzorcom II môže reprezentovať cyklopentylový radikál.
V týchto cyklopentylových derivátoch so vzorcom II, môže byť R2 vodík a R4 obidva reprezentované (CH)4, alebo R2 môže byť oxoskupina a R3 a R4 obidva reprezentované (CH)4, alebo R2 môže byť vodík a R3 a R4 obidva predstavované (CH2)3.
Podľa iného hľadiska vynálezu je Y (CH2)3 a X môže byť CH a R2 oxoskupina, alebo X môže byť CH2 a R2 môže byť vodík. Alternatívne, R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované (CH)4| Y môže byť CH2C(CR12)21 kde R1 vodík, alebo Y môže byť -CH2C(Me)- a R2 môže byť vodík alebo oxoskupina.
Konečne, v zlúčeninách so vzorcom II môže predstavovať fenylový radikál.
V týchto fenylových derivátoch so vzorcom II, X môže byť CH2, R môže byť H alebo CH3, R2, R3 a R4 môžu byť H, alebo R3 a R4 môžu byť obidva reprezentované O(CR2)2O, aby vznikol 1,4-benzodioxanový derivát, alebo alternatívne X môže byť S a R2, R3 a R4 môžu byť H.
Podľa iného hľadiska vynálezu, má uvedená zlúčenina všeobecný vzorec III
III kde Y je S alebo O.
V takejto zlúčenine so vzorcom III, môže byť X C(H)R1, R, R1, R2, R3 a R4 môžu byť H a Y môže byť O alebo S.
Podľa iného hľadiska vynálezu má uvedená zlúčenina všeobecný vzorec IV
a R3 a R4 predstavujú obidva (CH)4.
V týchto zlúčeninách so vzorcom IV, Y1 môže byť O, R2 oxoskupina a X je CH alebo CH2, alebo jeden z R2 je hydroxyskupina a druhý H, alebo R2 môže byť H.
V týchto zlúčeninách so vzorcom IV, Y1 môže byť S, X môže byť CH2 a R2 oxoskupina, alebo R2 môže byť H a X môže byť CH a R2 oxoskupina.
Podľa iného hľadiska je zlúčenina so selektívnou aktivitou na 2B alebo 2B a 2C subtypu(subtypoch) adrenergného receptora v porovnaní s 2A subtypom adrenergného receptora predstavovaná všeobecným vzorcom V
V alternatívne je W bicyklický radikál vybraný zo skupiny zahrňujúcej
kde R5, R6, R7 a R8 sú vybrané zo skupiny H a nižší aklyl, za predpokladu, že aspoň jeden z R5 a R6 alebo R6 a R7 je OC(R9)C(R9)N(R), aby vznikol kondenzovaný kruh kde R9 je H, nižší alkyl alebo oxoskupina ; a kde R10 je H, nižší alkyl, fenyl alebo nižším alkylom substituovaný fenyl, a Z je O NH. Zlúčeniny, kde W je norbornyl, sú popísané a nárok na ne je uplatnený v spoločne formulovanej prihláške 09/003902, zaregistrovanej 7. januára 1998, ktorá je tu kompletne začlenená ako referencia.
Podľa jedného hľadiska vynálezu Z môže byť O a W môže byť a R10 môže byť vybraný zo skupiny zahrňujúcej H, fenyl alebo o-metylfenyl, napr. R10 môže byť o-metylfenyl.
Podľa hľadiska vynálezu môže byť W s
R kde Z môže byť NR, R metyl alebo vodík, jeden z (R9)x môže byť H a R5 môže byť H.
Alternatívne, W môže byť
kde R môže byť H a R8 metyl.
Vynález je ďalej vysvetlený nasledujúcimi príkladmi (vrátane všeobecných schém syntézy), ktoré znázorňujú rôzne aspekty vynálezu, ale neobmedzujú rozsah vynálezu ako je definovaný v nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Syntéza 1 -dimetylsulfamoyl-2-t-butyldimetylsilyl-5-imidazolkarboxaldehydu :
N CISO2NMe2
O --N Et3N, benzén
1) n-BuLi,-/8°C
O ----.
N, 2) TBDMSCI
SO2NMe2
1) sec-BuLi, -20°C
SO2NMe2
2) DMF
OHC <N [| TBDMS
SO2NMe2
Postup
Imidazol (1) (20,0 g, 0,29 mol), trietylamín (41,0 ml, 0,29 mol) a N,Ndimetylsulfamoylchlórid (31,6 ml, 0,29 mol) sa pridá do 320 ml benzénu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Vákuová destilácia hrubého produktu (-0,5 mmHg, 6 %) 115 až 118 °C) poskytne 38,7 g (76 %) priezračného a bezfarebného oleja. Pri ochladzovaní produkt tuhne vo forme bielych kryštálov (2). 1(Dimetylsulfamoyl)imidazol (2) (18,8 g, 0,11 mol) sa pridá do 430 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztok sa ochladí na teplotu -78 °C. Roztok n-butyllitia (n-BuLi) v hexáne (1,6 M, 70,9 ml, 0,11 mol) sa po kvapkách pridáva do reakčnej nádoby. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. tButyldimetylsilylchlórid (17, 8 g, 0,12 mol) v 50 ml THF sa pridá pomocou kanyly do reakcie. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a potom mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa nariedi vodou a oddelí sa organická vrstva. Organická fáza sa premyje soľným roztokom a potom sa vysuší nad síranom sodným. Zmes sa odfiltruje a filtrát skoncentruje pod zníženým tlakom. Stĺpcová chromatografia (elúcia 20 % etylacetát/hexánom) poskytne svetložltú tuhú látku. Rekryštalizáciou z pentánu vznikne 30 g (94 %) bielych kryštálov (3).
1-Dimetylsulfamoyl-2-t-butyldimetylsilylimidazol (3) (5,0 g, 17,3 mmol) sa pridá do 100 ml THF. Roztok sa ochladí na teplotu -20 °C. Roztok sekundárneho butyllitia (s-BuLi) v hexáne (1,3 M, 14,6 mmol) sa po kvapkách pridáva do reakčnej nádoby. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri teplote - 20 °C. 8 ml dimetylformamidu (DMF) sa pridá do reakcie a potom mieša pri teplote miestnosti počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa nariedi vodou a oddelí sa organická vrstva . Organická fáza sa premyje soľným roztokom a potom vysuší nad síranom sodným. Zmes sa odfiltruje a filtrát skoncentruje pod zníženým tlakom. Stĺpcová chromatografia (elúcia 20 % etylacetát/hexánom) poskytne svetložltý olej. Pri ochladzovaní produkt tuhne za vzniku žltých kryštálov 1-dimetylsulfamoyl-2-tbutyldimetylsilyl-5-imidazolkarboxaldehydu.
Príklad B -1
Postup prípravy 4(5)-(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1 Himidazolhydrochloridu :
HCI
H2 (40 psi) Pd/C
SO2NMe2
etanol
Et3SiH, CF3CO2H CH2Cl2
N3BH4 metanol
Postup
7-Metoxy-1-tetralon (1) (1,5 g, 8,5 mmol) a 1-dimetylsufamoyl-2-t-butyldimetylsilyl-5-imidazolkarboxaldehyd (2) (2,7 g, 8,5 mmol) sa pridajú do 8,5 ml 40 % roztoku kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom zahrieva počas 24 hodín pri teplote 90 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes alkalizuje pomocou nadbytku koncentrovaného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa dvakrát extrahuje pomocou THF. Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú soľným roztokom. Organická vrstva sa oddelí a vysuší nad síranom sodným. Zmes sa odfiltruje a filtrát skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku 2,7 g žltej pevnej látky (3) obsahujúcej 3-(3H-imidazol
4(5)ylmetylen)-7-metoxychroman-4-on. Hrubý produkt sa resuspenduje v 100 ml etanolu a pridá sa paládiový uhlíkový katalyzátor (10%, 0,27 g). Zmes sa pretrepe v Parrovom hydrogenátore pri tlaku 74 Pa vodíka (40 psi). Po 19 hodinách sa reakčná zmes odfiltruje cez Celit a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Stĺpcová chromatografia so 7 % metanolom v chloroforme poskytne 1,05 g (46 %) pevnej látky hnedej farby, obsahujúcej 2-[3H-imidazol-4(5)-ylmetyl]-7-metoxy-3,4-dihydro-2Hnaftalen-1-onu (4) (B-1a). (4) (0,5 g 1,95 mmol) sa pridá k 20 ml metanolu. Do roztoku sa pridá bórhydrid sodný (74 mg, 1,95 mmol). Po 2,5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zaleje vodou. Reakčná zmes sa potom dvakrát extrahuje pomocou etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú soľným roztokom. Organická vrstva sa oddelí a vysuší nad síranom sodným. Zmes sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku za vzniku 0,5 g bielej pevnej látky (5) obsahujúcej 2-[3H-imidazol-4(5)-ylmetyl]-7-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen1-ol. Surový produkt sa rozpustí v 26 ml dichlórmetánu. Pridá sa trietylsilan (2,5 ml,
15,6 mmol) a kyselina trifluóroctová (4,8 ml, 62,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa potom zalkalizuje pomocou 2N NaOH a organická vrstva sa oddelí a premyje soľným roztokom. Roztok sa vysuší nad síranom sodným. Zmes sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Stĺpcová chromatografia so 7% metanolom v chloroforme poskytne 0,39 g (83 %) oleja hnedej farby (6). Produkt sa rozpustí v metánole a pridá sa nadbytok HCI v etéri. Roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa získalo 0,3 g pevnej látky hnedej farby. Stĺpcová chromatografia so 7% metanolom v chloroforme poskytne 0,25 g (46 %) 4(5)-(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1H-imidazol hydrochloridu (B-1) v podobe bielych kryštálov po rekryštalizácii zo zmesou acetónu a metanolu.
1H NMR(300 MHz, CD3OD) 8,83(s, 1H), 6,95 (d, 1 H=8,5 Hz), 6,66(d, 1H, J=8,4 Hz), 6,57 (s, 1 H), 3,73 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 5H), 2,43-2,52 (m, 1H), 1,90-2,14 (m, 2H), 1,40-1,51 (, 1H).
Podľa postupu v príklade B-1 reagujú rôzne zlúčeniny s kondenzovaným kruhom za vzniku imidazolových derivátov uvedených v zozname nižšie
Príklad B-2(a-d)
4-chromanon (2a) 3-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen)chroman-4-on (2b) 3-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)chroman-4-on (2c) 3-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)chroman-4-ol (2d) 4(5)-chroman-3-ylmetyl-1 H-imidazol
Príklad B-3 (a-b)
1-tetralon (3a) 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)3,4-dihydro-2H- naftalen1-on (3b)4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1 Himidazol
Príklad B-4 (a-b)
4-metyl-1-tetralon 4a)4(5)-(4-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1 Himidazol (4b)2-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-4-metyl-3,4-dihydro-2Hnaftalen-1-on
Príklad B-5 (a-b)
Tiochroman (5a) 3-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen)tiochroman-4-on (5b) 3-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)tiochroman-4-on
Príklad B-6
Soľ kyseliny chlórovodíkovej predchádzajúcej zlúčeniny sa pripraví podľa kroku 5 spôsobu podľa Príkladu B-1, uvedeného vyššie.
Tiochroman 4(5)-tiochroman-3-ylmetyl-1 H-imidazol
Príklad B-7 (a-c)
1-indanon (7a) 2-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen)indan-1 -on (7b) 2-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)indan-1 -on (7c) 4(5)-indan-2-ylmetyl-1 H-imidazol
Príklad B-8 (a-b)
7-metyl-1-teralon (8a) 2-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-7-metyl-3,4-dihydro-2Hnaftalen-1-on (8b)4(5)-(7-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1 H-imidazol
Soľ kyseliny chlorovodíkovej tejto zlúčeniny sa pripraví podľa metódy uvedenej v Príklade B-6.
Príklad B9 (a-c)
4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftalen (9a)4(5)-(4l5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-5-ylmetyl)-1Himidazol
Soľ kyseliny chlorovodíkovej tejto zlúčeniny sa pripraví podľa metódy uvedenej v Príklade B-6.
(9b)5-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-6,7-dihydro-5Hbenzo[b] tiofen-4-on
Soľ kyseliny chlorovodíkovej tejto zlúčeniny sa pripraví podľa metódy uvedenej v Príklade B-6.
(9c)-5-(oktahydtobenzo[b]tiofen-5-ylmetyl-1H-imidazol
Príklad B-10
4,4-Dimetyl-l -tetralon 4(5)-(4,4-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)- 1H-imidazol
Príklad B-11 (a-b)
1-Benzosuberon (11 a)(5)-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6ylmetyl)-1 H-imidazol (11b)6-(1H-imidazol-4(5)-ylmetylen)-6,7,8,9- tetrahydro benzocyklopten-5-on
Príklad C-1
Postup prípravy 4(5)-tiofen-3-ylmetyl-1 H-imidazolu :
Postup
1-(Dimetylsulfamoyl)imidazol (1) (2,0 g, 11,4 mmol) sa vmieša do 42 ml bezvodého THF a ochladí sa na teplotu -78 °C. Do roztoku (1) sa po kvapkách pridá n-BuLi (6,6 ml, 10,6 mmol). Výsledný roztok sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C.
Do reakcie sa pridá t-butyldimetylsilylchlórid (TBSCI) (1,6 g, 10,6 mmol) v 8 ml THF. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Nasledujúci deň sa reakcia ochladí na teplotu -20 °C, do reakčnej zmesi sa pridá 3tiofenkarboxaldehyd (2) (1,0 ml, 11,6 mmol). Reakcia sa potom zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje vodou a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a pod zníženým tlakom sa odstráni rozpúšťadlo. Pomocou chromatografie (flash chromatography) 2:5 etylacetát/hexán sa získa 3,0 g (7,5 mmol) dimetylamidu kyseliny 2-(t-butyldimetylsilyl)-5(hydroxytiofen-2-ylmetyl)imidazol-1-sulfónovej (3). Zlúčenina (3) (1,5 g, 3,74 mmol) sa vmieša do 37 ml THF. Do roztoku (3) sa po kvapkách pridá 1M roztok tetra-nbutylamoniumfluoridu (TBAF) v THF (4,1 ml, 4,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje vodou a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a pod zníženým tlakom sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 0,94 g (0,33 mmol) dimetylamidu kyseliny 5(hydroxytiofen-2-ylmetyl)imidazol-1-sulfónovej (4). (4) (0,5 g, 1,74 mmol) sa vmieša do 23 ml dichlórmetánu, do roztoku sa pridá 2,2 ml (13,9 mmol) trietylsilanu a 4,3 ml (55,7 mmol) kyseliny triflóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a potom sa zaleje vodou a neutralizuje pevným kyslým uhličitanom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a pod zníženým tlakom sa odstráni rozpúšťadlo. Pomocou chromatografie používajúcej zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1 sa získa 0,42 g (1,55 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(tiofen-2-ylmetyl)imidazol-1sulfónovej (5). (5) (0,42 g, 1,55 mmol) sa vmieša do 10 ml 1,5N roztoku HCI a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, neutralizuje pevným kyslým uhličitanom sodným a potom sa alkalizuje 2N NaOH. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a pod zníženým tlakom sa odtsráni rozpäšťadlo. Pomocou chromatografie používajúcej zmes chloroformu a metánolu v pomere 10:1 sa získa 0,17 g (1,0 mmol) 4(5)-tiofen-
3-ylmetyl-1H-imidazolu (6) (C-1).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7,52 (s, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 3.98 (s, 2H).
Príklad C-2
2-Karboxaldehydový izomér 3-tiofenkarboxaldehydu je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-tiofen-2-ylmetyl-1H-imidazolu.
Príklad C-3
5-Metyl-2-tiofenkarboxaldehyd 3-tiofenkarboxaldehydu je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(5-metyltiofen-2-ylmetyl-1Himidazolu.
Príklad C-4
5-Chlór-2-tiofenkarboxaldehyd 3-tiofenkarboxaldehydu je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(5-chlórtiofen-2-ylmetyl-1 Himidazolu.
Príklad C-5
2- furankarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-furan-2-ylmetyl-1 H-imidazolu.
Príklad C-6
3- Furankarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-furan-3-ylmetyl-1 H-imidazolu.
Príklad C-7
5-Metyl-2-furankarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(5-metylfuran-2-ylmetyl)-1 H-imidazolu.
Príklad C-8
Benzaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-benzyl-1H-imidazolu.
Príklad C-9
2-Tionaftenkarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-benzo[b] tiofen-2-ylmetyl-1H-imidazolu.
Príklad C-10
2-Benzofurankarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-benzofuran-2-ylmetyl-1H-imidazolu.
Príklad C-11
5-Etyl-2-furankarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(5-etylfuran-2-ylmetyl)-1H-imidazolu.
Príklad C-12
4-Bróm-2-tiofenkarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(4-brómotiofen-2-ylmetyl)-1H-imidazolu.
Príklad C-13
4-Fenyl-2-tiofenkarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(4-fenyltiofen-2-ylmetyl)-1H-imidazolu.
Príklad C-14
4-Metyl-2-tiofenkarboxaldehyd je substituovaný podľa spôsobu uvedeného v Príklade C-1 za vzniku 4(5)-(4-metyltiofen-2-ylmetyl)-1H-imidazol hydrochloridu.
Príklad D-1
Postup prípravy oxazolidin-2-yliden-(3-fenylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)amínu :
CH3NO2 / KOH / MeOH
OH
HCI
CICH2CH2CI
NO2
H2/Pd-C
NH2 chlórizokyanát
2) NaHCOjj
Postup
Ako je ukázané vyššie, bolo pripravené endo exo relatívne stereochemické zloženie danej zlúčeniny, konkrétne beta-nitrostyrénu. Reakciou metánolového roztoku benzyldehydu (10 g, 94,3 mmol) s nitrometánom (51 ml, 943 mmol) za prítomnosti hydroxidu sodného (3N v metánole, pH=8) vznikol nitroalkohol so 60 % výťažkom. Dehydratácia alkoholu sa urobí pomocou metánsulfonylchloridu (3,56 g,
31,1 mmol) a následne trietylamínom (6,3 g, 62,2 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) za vzniku produktu s 97 % výťažkom. Na purifikáciu zlúčeniny sa použije Kugelrohrova destilácia. Konštrukcia bicyklo [2.2.1]heptánovej kostry sa uskutoční v jednom kroku. Diels-Alderova reakcia sa urobí zohriatím nitrostyrénu (4,5 g, 30,2 mmol) s cyklopentadiénom (3,98 g, 60,4 mmol) v 1,2-dichlóretánu (10 ml). Diels-Alderova reakcia je uskutočňovaná približne v pomere 3:1 endo:exo. Pomer i realtívne stereochemické zloženie je možné demonštrovať rontgenovou analýzou. Redukcia ako nitroskupiny tak olefínu sa uskutočni vo vodíkovej atmosfére v prítomnosti 10 hmotnostných % paládia na aktívnom uhlí. Izoméry sú ľahko oddelené v tomto štádiu pomocou chromatografie (flash chromatography) s použitím metanolu nasýteného 5% amoniakom v dichlórmetáne. Na amín (0,7 g, 3,74 mmol) sa pôsobí najskôr chlóretylizokyanátom (0,38 ml, 4,49 mmol) za vzniku chlóretylmočoviny, ktorá sa potom zahreje v prítomnosti vodného roztoku NaHCO3, čo poskytuje oxazolidin-2yliden-(3-fenylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl)amín (D-1) s 51 % výťažkom.
1H NMR (300 MHz, CDCI3)d 1,36-1,80 (m, 6H), 2,14 (d, J=4,40 Hz), 2,37(s, 1H), 2,65 (s, 1H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,95-3,98(m, 1H), 4,19-4,25(t, 2H, J=17,15 Hz, J=8,36 Hz), 7,17-7,29 (m, 5H).
Príklad D-2
Oxazolid i η-2-yl iden-(3-o-toly Ibicy klo[2.2.1 ]hept-2-yl)amín sa pripraví substitúciou o-metyl-beta-nitrostyrénu podľa spôsobu uvedeného v Príklade D-1.
Príklad D-3
Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxazolidin-2-ylidenamín sa pripraví substitúciou nitroténu podľa spôsobu uvedeného v Príklade D-1.
Príklad E-1
Postup prípravy imidazolidin-2-yliden-(4-metyl-3,4-dihydro-2Hbenzol[1,4]oxazin-6-yl)amínu :
EtaN/DMAP
O
BH3-SMe2
THF / reflux / 24h
O2N
1) HCHO / NaBHgCN
2) AcOH
Μβ
Pd-C/H2
THF/ MeOH (l:i)
Me
Γ~~\ r
SQäH
Postup
Me
K 2-amino-4-nitrofenolu (1) (4,00 g, 25,95 mmol), trietylamínu (15,20 ml, 109,0 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,063 g, 0,52 mmol) v zmesi v bezvodom CH2CI2 (250 ml) sa pri teplote 0 °C v atmosfére argónu pridá pomocou injekčnej striekačky chlóracetylchlorid (2,27 ml, 28,55 mmol). Po 72 hodinovom zahrievaní pod spätným chladičom sa čistý produkt odfiltruje a premyje vodou. Pôvodná tekutina sa následne premyje kyselinou fosforečnou (0,5 M), nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného, vodou a soľným roztokom, a vysuší sa nad MgSO4.. Tento roztok sa nechá nasorbovať na silikagél a purifikuje sa pomocou chromatografie na silikagéli (flash chromatography) s hexánom/etylacetátom (4:6) za vzniku ďalšieho produktu. Zmiešané pevné produkty sa vysušia vo vákuu, čim sa získa čistý 6-nitro-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on (2) (4,12 g) s 82 % výťažkom. Ku kaši (2) (1,49 g, 7,65 mmol) v bezvodom THF (40 ml) v atmosfére argónu v nádobe s dvoma hrdlami a guľatým dnom, opatrenej refluxným chladičom, sa pridá borandimetylsulfidový komplex (15,3 ml, 30,62 mmol). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom, pokiaľ východiskovú látku nie je už možné ďalej detekovať pomocou chromatografie na tenkej vrstve (2 hodiny). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a opatrne sa po kvapkách pridá metánol. Výsledná zmes sa potom zahrieva ďalších 10 minút pod spätným chladičom. Hrubá reakčná zms sa skoncentruje vo vákuu a čistí chromatografiou na silikagéli s hexánom/etylacetátom (8:2) za vzniku čistého 6-nitro-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4]oxazínu (3) (1,36 g) ako oranžová pevná látka s 99 % výťažkom. K (3) (0,032 g, 0,178 mmol) a formalínu (37 % vo vode, 0,20mi, 2,67 mmol) v bezvodom acetonitrile (1,5 ml) pri teplote miestnosti sa pridá kyanoborohydrid sodný (0,034 g, 0,534 mmol). Tento roztok sa mieša 30 minút, potom sa pridá ľadová kyselina octová (0,032 ml, 0,534 mmol). Výsledná zmes sa mieša ďalších 16 hodín. Organické látky sa oddelia v dietyléteri a postupne premyjú NaOH (2N) a soľným roztokom, vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú vo vákuu. Výsledné pevné produkty sa purifukujú pomocou chromatografie na silikagéli (flash chromatography) s hexánom/eylacetátom (7:3) za vzniku čistého 4-metyl-6-nitro-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4] oxazinu (4) (0,031 g) s 91% výťažnosťou. K (4) (2,16 g, 11,12 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhli (0,216 g, 10 % hmotnostných) v atmosfére argónu sa pridá metánol (MeOH) (30 ml) a následne THF (30 ml). Výslednou kašou sa nechá prebublávať vodík, až pomocou tenkovrstevnej chromatografie nie je možné detekovať žiadne zostatky (4) (2 hodiny). Pridá sa Celit a zmes sa odfiltruje cez celitovú vrstvu s následným premytím MeOH. Výsledný roztok sa skoncentruje vo vákuu za vzniku čistého 4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylamínu (5) (1,86 g) v podobe svetlopurpurového oleja so 100 % výťažnosťou, ktorá sa dosiahne bez ďalšej purifikácie. K zlúčenine (5) (1,86 g, 11,34 mmol) a kyseline imidazolin-2sulfónovej (1,84 g, 12,24 mmol) v bezvodom acetonitrile (50 ml) v atmosfére argónu pri teplote 0 °C sa pridá trietylamín (3,26 ml, 23,36 mmol). Tento roztok sa postupne zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 16 hodín. Počas tohto času sa pridá ďalšie množstvo kyseliny imidazolin-2-sulfónovej (0,86 g, 5,55 mmol) a výsledná zmes sa mieša ďalších 5 hodín. Roztok sa skoncentruje vo vákuu a rezíduá sa vychytajú v H2O. Organické látky sa extrahujú v CH2CI2 a dvakrát premyjú NaOH a soľným roztokom, vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú vo vákuu. Výsledná pena sa purifikuje pomocou chromatografie na silikagéli (flash chromatography) 20 % metánolom (nasýteným amoniakom) v chloroforme za vzniku čistého imidazolidin-2yliden-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylamínu (6) (E-1 )(0,905 g) s 34 % výťažnosťou.
1H NMR (CDCI3) : 2,81 äs, 3H), 3,26 (t, J=8,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 4H), 4,26 (m, 2H), 4,60 (vbrs, 2H), 6,34 (dd, J=8,2 Hz=2,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1H).
Príklady F a G
Postup prípravy 6-(imidazolin-2-ylidenamino)-5-mmetyl-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-onu (F) a imidazolidin-2-yliden-5-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8yl)amínu (G):
2) »^rcl o
1)TEA/DMAP/CH2Cl2
1) HNO3/H2SO4/0eC
2) H2O/|U
SO3H (3.6 e
Pd-C (10%)/H2
THF-MeOH (1:1)
' 6
EfeN (2.5 t-ky.) CHaCN / refiux 80h
EtaN (2.5 eq.) CH3CN / refiux 80h
Postup
K 2-amino-3-metylfenolu(1) (14,72 g, 0,12 mol), trietylamínu (35,0 ml, 0,251 mol) a dimetylaminopyridínu (0,29 g, 2,39 mmol) v bezvodom CH2CI2 (100 ml) pri teplote 0 °C v atmosfére argónu sa po kvapkách pomocou injekčnej striekačky pridá chlóracetylchlorid (10,0 ml, 0,126 mol). Po ukončení pridávania sa výsledný roztok zahrieva pod spätným chladičom počas 24 hodín. Organické látky sa postupne premyjú kyselinou fosforečnou (0,5 M), nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného, vodou a soľným roztokom a potom sa vysušia nad MgSO4. Výsledný roztok sa skoncentruje a oddelí v THF, do ktorého bol pridaný éter. Výsledné kryštály sa odfiltrujú za vzniku čistého 5-metyl-4H-benzo[1,4] oxazin-3-onu (2) (12,30 g) s 63 % výťažnosťou. K (2) (14,64 g, 89,72 mmol), rozpustenom v koncentrovanej H2SO4 (65 ml) sa pridá pri teplote -10 °C pridáva 70 % HNO3 (8,08 g, 89,72 mmol) v koncentrovanej H2SO4 (25 ml) za rýchleho mechanického miešania s rýchlosťou, pri ktorej vnútorná teplote zostáva pod hodnotou -5 °C. Ihneď po skončení pridávania sa zmes naleje na drvený ľad (500 ml) a výsledné pevné produkty sa odfiltrujú a rozmiešajú v studenej vode (300 ml) za vzniku kaše, pričom sa pridá dostatočné množstvo NaOH, aby sa pH upravilo na hodnotu 7. Získaný žltý prášok sa rozpustí v THF, nechá sa naadsorbovať na silikagél a purifikuje sa pomocou chromatografie (flash chromatography) so 60 % hexánom a etylacetátom za vzniku nitroproduktu v podobe zmesi dvoch regioizomérov, tj. požadovanej 6-substituovanej aromatickej látky obsahujúcej 6-nitro-5-metyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (3) (55 %) a
8-substituovaného vedľajšieho produktu obsahujúceho 8-nitro-5-metyl-4benzo[1,4]oxazin-3-on (4) (22 %). Tieto izoméry sa v tomto bode izolujú ťažko a preto do ďalšieho kroku postupujú ako zmes. K zmesi zlúčenín (3) (1,93 g, 9,27 mmol) a (4) (0,48 g, 2,32 mmol) rozpustenej v roztoku MeOH (300 ml) a THF (300 ml) sa v atmosfére argónu pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí (1,20 g). Výsledný roztok sa potom vystaví H2 pri atmosférickom tlaku. Po 16 hodinách sa katalyzátor odfiltruje a výsledný roztok sa skoncentruje vo vákuu a purifikuje pomocou chromatografie na silikagéli (flash chromatography) s 50 % hexánom a etylacetátom za vzniku 6-amino-5-metyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu (5) (0,96 g) so 46 % výťažnosťou a 8-amino-5-metyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onu (6) (0,17 g) s 8 % výťažnosťou. (5) (1,20 g, 6,74 mmol), kyselina imidazolin-2-sulfónová (2,02 g, 13,48 mmol) a trietylamín (2,35 ml, 16,85 mmol) sa zahrievajú pod spätným chladičom v bezvodom acetonitrilu (50 ml) v atmosfére argónu počas 48 hodín. Potom sa pridá ďalšie množstvo kyseliny imidazolin-2-sulfónovej (1,01 g, 6,74 mmol) a trietylamínu (1,41 ml, 10,12 mmol) a výsledná zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Roztok sa skoncentruje vo vákuu a zostatok sa rozpustí v roztoku CHCh/izolpropylalkohol (3:1) a následne premyje pomocou NaOH (1N) a soľného roztoku, vysuší nad MgSO4 a skoncentruje vo vákuu. Výsledná pena sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s použitím 20 % metánolu nasýteného amoniakom v chloroforme za vzniku 6-(imidazolidin-2-ylidenamino)-5-metyl-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-onu (7) (0,42 g) v podobe peny s 27 % výťažnosťou spoločne s 55 % recyklovaného východiskového materiálu. Soľ kyseliny chlorovodíkovej sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a dietyléteru (EtOH/Et2O) za vzniku jemných bielych ihličiek.
1H NMR (DMSO) : 2,10 (s, 3H); 3,59 (s, 4H); 4,53 (s, 2H); 6,86 (d, J=8,6 Hz, 1H); 6,90(d, J=8,6 Hz, 1H); 8,07 (brs, 2H); 1015 (vbrs, 1H); 10,42 (s, 1H).
Zlúčenina (6) (0,222 g, 1,35 mmol), kyselina imidazolin-2-sulfónová (0,223 g, 1,49 mmol) a trietylamín (0,415 ml, 2,98 mmol) sa 2 hodiny zahrievajú pri teplote 95 °C vbezvodom acetonitrilu (10 ml) v uzavretej trubici. Potom sa pridá ďalšie množstvo kyseliny imidazolin-2-sulfónovej (0,112 g, 0,75 mmol), reakcia potom pokračuje ďalších 16 hodín. Roztok sa skoncentruje vo vákuu a zostatok sa rozpustí v roztoku CHCh/izopropylalkohol (3:1) a následne premyje NaOH (2N) a soľným roztokom, vysuší (MgSO4) a skoncentruje vo vákuu. Výsledný olej sa rekryštalizuje z CHCh za vzniku čistého 6-(imidazolidin-2-ylidenamino)-5-metyl-4Hbenzo[1,4]oxazinu-3-onu (8) (F) (0,048g) v podobe bieleho prášku s 15 % výťažnosťou spoločne s 35 % recyklovaného východiskového materiálu. Ku kaši z (8) (0,08 g, 0,321 mmol) v bezvodom THF (50 ml) v atmosfére argónu v nádobe s guľatým dnom a 3 hrdlami, vybavenej spätným chladičom, sa pridá borandimetylsulfidový komplex (0,48 ml, 0,936 mmol). Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom pokiaľ východiskový materiál nie je už detekovateľný pomocou chromatografie na tenkej vrstve (3 hodiny). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a opatrne zaleje metanolom pridávaným po kvapkách. Surová reakčná zmes sa skoncetruje vo vákuu a purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli za použitia 20 % metánolu nasýteného amoniakom/chloroformom za vzniku imidazolidin-2-yliden-(5-metyl-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-yl)amínu (9) (G) (0,03 g) v podobe HCI soli s 37 % výťažnosťou.
1H NMR (CDCI3): 2,07 (s, 3H); 3,46 (t, J=4,3 Hz, 2H); 3,55 (s, 4H); 4,24 (t, J=4,3 Hz, 2H); 5,60 až 5,95 (vbrs, 2H); 6,44 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,57 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Príklad H
Postup prípravy 4(5)-fenylsulfanyl-1H-imidazolu :
+
SO2NMe2
SOzNMez cy5!/-™3
Postup
1-(N,N-dimetylsulfamoyl)imidazol (1,5 g, 8,6 mmol) sa rozpustí v 28 ml THF. Roztok sa ochladí na -78 °C a kanylou sa pridá po kvapkách n-BuLi (5,4 ml, 5,6 mmol). Po 1 h miešania pri teplote -78 °C sa pridá TBSCI (1,3 g, 8,65 mmol) v 10 ml THF. Odstráni sa kúpeľ a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom mieša počas noci. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C a pridá sa n-Buli (5,4 ml, 8,6 mmol). Počas 45 minút sa pridá fenyldisulfid (1,9 g,
8,6 mmol) v 8 ml THF. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zaleje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje etylacetátom. Vrstva organického rozpúšťadla sa oddelí a premyje vodou a potom soľným roztokom. Organická vrstva sa pozbiera a premyje vodou a potom soľným roztokom. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Pomocou chromatografie (2,5 % EtOAc/hexán) (flash chromatography) získame 2,8 g (7,0 mmol) dimetylamidu kyseliny 2-(tbutyldimetylsilyl)-5-fenylsulfanylimidazol-1-sulfónovej (1) v podobe žltej olejovitej látky. Zlúčenina (1) (2,8 g, 7,0 mmol) sa rozpustí v THF a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. TBAF (7,0 ml, 7,0 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku. Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Roztok sa vysuší na síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (50 % EtOAc/hexán) sa získa 474 mg dimetylamidu kyseliny 5-fenylsulfanylimidazol-1sulfónovej (2) a 290 mg 5-fenylsulfanyl-1 H-imidazolu (3) (H). 478 mg zlúčeniny (2) sa pridá k 2N HCI a roztok sa zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zalkalizuje pomocou 2N NaOH a extrahuje etylacetátom. Vrstva organického rozpúšťadla sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Roztok sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (EtOAc) sa získa zlúčenina (3) v podobe bielej kryštalickej pevnej látky. Zmiešaním sa získa celkové množstvo 360 mg (2,0 mmol) zlúčeniny (3).
1H NMR (300 MHz, CD3OD): 7,91 (s, 1 H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,07-7,11 (m. 3H).
Príklad I
Postup prípravy 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazolmetánsulfonátu :
BH3-Me2S
THF/20¾
1) PhjP/ imidazol
2) l2 / benzen<
'TO
ΌΟ
1) mCPBA/CH2CI2
2) KF/filter <^MgBr
THF/CuJ „ -78¾ IO 25°C
24h / 70 C
PhjP /DEAD /THF
20¾/4h
Pd-C / H2 / 1 atm
HjNNHj-HjO
EtOH / reflux / 24h
EtOAc
(EtO)3CH / MeSO3H
105°C/5h
H H
MeSO3H
Postup
Ku kyseline 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylovej (1) (4,93 g, 27,42 mmol) v bezvodom THF (250 ml) pri teplote 20 °C v atmosfére argónu sa pridá kanylou 3,26 ml (32,90 mmol) boran-dimetylsulfidu (BH3-Me2S). Po 16 hodinách miešania sa pridá MeOH (4 ml) a zmes sa ohrieva na teplotu 55 °C až sa ďalej neuvoľňuje plyn. Zmes sa skoncentruje na olej, rozpustí v Et2O a následne premyje 2M kyselinou fosforečnou, nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného, vodou a soľným roztokom a potom sa vysuší nad MgSO4 a znova skoncentruje. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje vo vysokom vákuu (Kugelrohrova destilácia) pri 150 °C za vzniku čistého alkoholu (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)metanolu (2) (4,09 g) s 93 % výťažnosťou. K trifenylfosfínu (10,179 mg, 38,809 mmol) a imidazolu (2,64 g, 38,809 mmol)v bezvodom benzéne (75 ml) sa za rýchleho miešania pridá jód (8,06 g, 33,865 mmol) v benzéne (75 ml) a následne zlúčenina (2) v benzéne (50 ml). Po 3 hodinách sa odfiltrujú pevné látky a objem filtrátu sa zmenší vo vákuu na 50 ml. Potom sa pridá hexán (200 ml). Výsledné pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa následne premyje vodou a soľným roztokom, vysuší nad MgSO4 a skoncentruje vo vákuu. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s hexánom za vzniku čistého 2-jodometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (3) (6,239 g) s 90 % výťažnosťou. K zlúčenine (3) (10,02 g, 36,85 mmol) a CuJ (1,41 g, 7,37 mmol) v bezvodom THF (40 ml) pri teplote -78 °C v atmosfére argónu sa pomaly pridáva vinylmagnéziumbromid (1M v THF, 73,70 ml, 73,70 mmol) tak pomaly, aby nedošlo k zafarbeniu. Tento roztok sa nechá zahriať na teplotu 0 °C a mieša sa počas 6 hodín. Výsledná zmes sa znova ochladí na teplotu -40 °C a zaleje sa opatrne 2M kyselinou fosforečnou (35 ml). Tento roztok sa zriedi 100 ml vody a extrahuje pomocou hexánov. Organické frakcie sa následne premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú vo vákuu. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s hexánom za vzniku 2-alyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4) (5,618 g) s 88 % výťažnosťou. Zlúčenina (4) (5,615 g, 32,645 mmol) a kyselina meta-chlórperbenzoová (m-CPBA) (14,08 g, 81,613 mmol) sa miešajú 16 hodín v bezvodom metylénchloride (50 ml). Pevné látky sa odfiltrujú a pridá sa fluorid draselný KF (5,11 g, 88,142 mmol), a táto zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Pevné látky sa odfiltrujú a reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatiography) na silikagéli 5% etylacetátom v hexáne za vzniku 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)oxiranu (5) (5,41 g) s 88 % výťažnosťou. K zlúčenine (5) (1,626 g, 8,649 mmol) v roztoku acetónu (20 ml) a vody (5 ml) sa pridá azid sodný (1,97 g, 30,271 mmol). Tento roztok sa zahreje na teplotu 85 °C a mieša 48 hodín. Roztok sa skoncentruje vo vákuu a zostatok sa rozpustí v CHCI3 a následne premyje vodou a soľným roztokom, vysuší sa nad MgSO4 a skoncentruje vo vákuu. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s 30 % etylacetátom v hexáne za vzniku čistého 1-azido-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)propan-2-olu (6) (1,762 g) s 88 % výťažnosťou. Zmes zlúčeniny (6) (1,88 g, 8,140 mmol), trifenylfosfínu (2,67 g, 10,173 mmol), ftalimidu (1,50 g, 10,173 mmol), dietylazodikarboxylátu (DEAD) (1,77 g, 10,173 mmol) sa mieša 4 hodiny v bezvodom THF (50 ml). Tento roztok sa skoncentruje vo vákuu, rozpustí v roztoku hexánu (25 ml) a éteru (25 ml) a mieša sa počas 16 hodín. Pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Výsledná olejovitá látka sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s 20 % etylacetátom v hexáne za vzniku 2-[1-azidometyl-2-(1,2,3,4tetrahydronaftalen-2yl)etyl]izoindol-1,3-dionu (7) (2,487 g) kontaminovaného malým množstvom nečistôt, ktoré neboli odstránené ďalšou purifikáciou. Zmes zlúčeniny (7) (3,93 g, 10,917 mmol) a hydrazínu (0,680 ml ml, 21,833 mmol) sa zahrieva v etanole (60 ml) pod spätným chladičom počas 16 hodín. Pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zostatok sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s 5 % MeOH v CH2CI2 za vzniku 1-azidometyl-2(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)etylamínu (8) (2,057 g) s 88 % výťažnosťou. Zmes látky (8) (2,056 g, 8,940 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,260 g) sa mieša v MeOH (30 ml) pod vodíkom za tlaku 101,33 kPa (1 atm) počas 16 hodín. Pevné látky sa odfiltrujú a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Zostatok sa purifikuje pomocou chromatografie (flash chromatography) na silikagéli s 10 % MeOH nasýteným amoniakom v ΟΗ2ΟΙ2 za vzniku 3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)propan-1,2-dionu (9) (1,557 g) s 85 % výťažnosťou. Zmes zlúčeniny (9) (0,590 g, 2,892 mmol) a kyseliny metánsulfónovej (0,980 ml, 14,460 mmol) sa zahrieva v trietylortoformátu (10 ml) 3 hodiny pri 105 °C. Reakčná zmes sa skoncentruje vo vákuu a pevné látky sa odfiltrujú. Následná rekryštalizácia týchto pevných látok zo zmesi MeOH a éteru poskytne čistý 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2ylmetyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazolmetánsulfonát (I) (0,435 g) so 48 % výťažnosťou.
1H NMR (CDCI3) : 1,37 až 1,56 (m, 1H), 1,56 až 1,70 (m, 1H), 1,80 až 2,02 (m, 2H), 2,32 až 2,55 (m, 2H), 2,72 až 2,95 (m, 3H), 3,48 až 3,59 (m, 1H), 3,93 až 4,08 (m, 1H), 4,31 až 4,47 (m, 1H), 7,00 až 7,20 (m, 4H), 8,46 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 10,35 (brs, 1H).
Príklad J-1
Postup prípravy 4(5)-cyklohexylmetyl-1 H-imidazolu :
1) n-BuLi
SO2NMe2 Ň
1.5 N HCI reflux
Postup
2-Tert-butyldimetylsilyl-1-dimetylsulfamoylimidazol (1) (4,1 g, 14,2 mmol) sa rozpustí v 47 ml bezvodého THF na teplotu -20 °C. n-BuLi (8,9 ml, 14,2 mmol) sa pridáva po kvapkách do roztoku (1). Výsledný roztok sa mieša 45 minút pri teplote °C. Cyklohexylmetyljodid (2) (3,14 g, 14 mmol) sa potom po kvapkách pridá do reakčnej zmesi. Potom sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša počas noci. Nasledujúci deň sa reakcia zaleje nasýteným roztokom chloridu amonného a zriedi s vodou. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (4:1 etylacetát/hexán) sa získa 2,26 g (5,6 mmol) 5-cyklohexylmetyl-2-tert-butyldimetylsilyl-1-dimetylsulfamoylimidazolu (3). Zlúčenina (3) (2,26 g, 5,6 mmol) sa rozpustí v 56 ml THF a ochladí na 0 °C. 1M roztok TBAF (5,6 ml, 5,6 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku (3). Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje vodou a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (1:1 etylacetát/hexán) sa získa 1,2 g (4,42 mmol) 5cyklohexylmetyl-1-dimetylsulfamoylimidazolu (4). Zlúčenina (4) (1,2 g, 4,42 mmol) sa rozpustí v 25 ml 1,5N HCI roztoku a 2 hodiny zahrieva pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom. pH zmesi sa upraví na hodnotu 13 pomocou 2N NaOH a potom extrahuje chloroformom (4x100 ml). Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (9:1 chloroform/metánol) sa získa 700 mg (4,27 mmol) 4(5)-cyklohexylmetyl-1H-imidazolu (5) (J-1).
1H NMR (CDCI3): 0,92 až 1,0 (m, 2H), 1,16 až 1,26 (m, 3H), 1,57 až 1,73 (m, 6H), 2,48 (d, J=6,9 Hz, 6,77 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
Príklad J-2 (S)-2-jodometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén sa substituuje podľa metódy uvedenej v Príklade J-1 za vzniku (S)-4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1Himidazolu. (S)-2-jodometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén sa pripraví z kyseliny (S)34
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovej. Kyselina (S)-1,2,3,4-tetrahydronaftoová sa pripraví roztavením kyseliny 1,2,3,4-tetrahydronaftoovej (J. Med. Chem. 1983, 26, 328-334).
Príklad J-3 (R)-2-jodometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén sa substituuje podľa metódy uvedenej v Príklade J-1 za vzniku ( R)-4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)1H-imidazolu. (R)-2-jodometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén sa pripraví z kyseliny (R)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoovej. Kyselina (R)-1,2,3,4-tetrahydronaftoová sa pripraví roztavením kyseliny 1,2,3,4-tetrahydronaftoovej (J. Med. Chem. 1983, 26, 328-334).
Príklad K-1
Postup prípravy 4(5)-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-1 H-imidazolu
i
1) n-BuLi
2)
OHC ll V-TBDMS r N
SO2NMe2
Postup
4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen (1) (2,1 g, 15 mmol) sa rozpustí v 75 ml bezvodého THF a ochladí na -78 °C. n-BuLi (6,0ml, 15 mmol) sa pridá do roztoku (1) po kvapkách. Výsledný roztok sa mieša 60 minút pri -78 °C. 1-Dimetylsulfamoyl-2-tbutyldimetylsilyl-5-imidazolkarboxaldehyd (2) (4,8 g, 15 mmol) v 25 ml THF sa pridá do reakcie. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša 2 hodiny kým sa zaleje vodou a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (1:3 etylacetát/hexán) sa získa 5,2 g (1 mmol) dimetylamidu 2-(tert-butyldimetylsi!yl-5[hydroxy-(4I5,6,7-tetrahydroxybenzo[b]tiofen-2-yl)metyl]imidazol-1-sulfónovej (3). Zlúčenina (3) (5,2 g, 11,3 mmol) sa rozpusti v 57 ml THF. 1M roztok tetra-nbutylamóniumfluoridu (TBAF) v THF (11,3 ml, 11,3 mmol) sa pridá po kvapkách do roztoku (3). Reakčná zmes sa mieša 1,15 hodiny, skôr ako sa zaleje vodou a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne sa odstráni pod zníženým tlakom. Rekryštalizácia z hexán/etylacetátu poskytne dimetylamid kyseliny 5-[hydroxy-(4,5,6I7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-2-yl)metyl]imidazol-1-sulfónovej (4) (2,1 g, 6,2 mmol). Získajú sa taktiež ďalšie 2 g hrubého produktu. Zlúčenina (4) (2,0 g, 5,9 mmol) sa rozpustí v 78 ml dichlórmetánu, do roztoku sa pridá 7,5 ml (46,9 mmol) trietylsilanu a 14,4 ml (0,19 mol) kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a potom sa zaleje vodou a neutralizuje 2N NaOH. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým takom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1 sa získa 0,75 g (2,3 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-2-ylmetyl)imidazol-1 -sulfónovej (5).
Zlúčenina (5) (0,42 g, 1,55 mmol) sa rozpustí v 15 ml 1,5N HCI roztoku a 2 hodiny sa zahrieva pod spätným chladičom a potom sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a neutralizuje pomocou 2N NaOH. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Hrubý produkt sa rozpustí v metánole a pridá sa nadbytok HCI v éteri. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku 0,6 g (2,3 mmol) 4(5)-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-2ylmetyl)imidazolu (6) (K-1).
1H NMR (CD3OD) : 8,80 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (s, 1Hň, 4,18 (s, 2H), 2,65 až 2,69 (m, 2H), 2,51 až 2,55 (m, 2H), 1,74 až 1,83 (m, 4H).
Príklad K-2
2-(Tert-butyl)furan sa substituuje podľa metódy uvedenej v Príklade K-1 za vzniku 4(5)-(5-tert-butylfuran-2-ylmetyl)-1 H-imidazolu.
Príklad K-3
5,6-Dihydro-4H-tieno[2.3-b]tiopyran sa substituuje podľa metódy uvedenej v Príklade K-1 za vzniku 4(5)-(5,6-dihydro-4H-tienol[2.3-b]tiopyran-2-ylmetyl)-1Himidazolu.
Príklad L
Postup prípravy 4(5)-(1-furan-2yletyl)-1 H-imidazolu :
i) n-BuLi
OH SO2NMe2
MnO2
O ŠO2NMe2
MeMgCI
Et3SiH
X1“
1.5 N HCI reflux
Postup
2-(Tert-butyldimetylsilyl)-1-(dimetylsulfamoyl)imidazol (1) (3,3 g, 11,4 mmol) sa rozpusti v 38 ml bezvodého THF a ochladí na -78 °C. n-BuLi (7,2 ml, 11,4 mmol) sa potom po kvapkách pridá do roztoku (1). Výsledný roztok sa mieša 30 minút pri -78 °C. Do reakcie sa pridá 2-furfural (2) (0,94 ml, 11,4 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas noci. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje nasýteným roztokom chloridu amonného a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (4:1 etylacetát/hexán) získame 4,4 g (11,4 mmol) dimetylamidu kyseliny 2-(t-butyldimetylsilyl)-5-(furan-2-ylhydroxy-metyl)imidazol-1-sulfónovej (3). Zlúčenina (3) (4,4 g, 11,4 mmol) sa rozpustí v 110 ml THF a ochladí na 0 °C. 1M roztok tetra-n-butylamóniumfluoridu (TBAF) v THF (11,4 ml, 11,4 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku (3). Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zaleje vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Získa sa 3,9 g hrubého dimetylamidu kyseliny 5-(furan-2ylhydroxymetyl)imidazol-1-sulfónovej (4). Zlúčenina (4) (1,0 g, 3,7 mmol) sa rozpustí v 37 ml dichlórmetánu, k roztoku sa pridá 1,6 g (18,5 mmol) mangandioxidu. Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje cez Celit. Rozpúšťadlo sa z eluentu odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) s použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:1 sa získa 0,69 g (2,6 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(furan-2ylkarbonyl)-imidazol-1-sulfónovej (5). Zlúčenina (5) (0,69 g, 2,6 mmol) sa rozpustí v 26 ml THF. Roztok sa ochladí na -78 °C. Pridá sa 1,7 ml (5,1 mmol) 3M roztoku metylmagneziumchloridu. Po 1,5 hodine miešania pri -78 °C sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti a mieša ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa zaleje vodou a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Kryštalizácia z éteru/hexánu poskytne 0,39 g (1,4 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(1-furan-2yl-1-hydroxyetyl)imidazol-1-sulfónovej (6). Získa sa ďalších 0,19 g zlúčeniny (6). Zlúčenina (6) (0,58 g, 2,0 mmol) sa rozpustí v 27 ml dichlórmetánu, do roztoku sa pridá 2,6 ml (16,3 mmol) trietylsilanu a 5,5 ml (71,4 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a potom sa zaleje vodou a neutralizuje pevným hydrouhličitanom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2:1 sa získa 0,53 g (2,0 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(1-furan-2yletyl)imidazol-1-sulfónovej (7). Zlúčenina (7) (0,34 g, 1,3 mmol) sa rozpustí v 10 ml 1,5N roztoku HCI a 30 min. sa zahrieva pod spätným chladičom a potom sa počas noci mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a potom alkalizuje pomocou 2N NaOH. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) (10:1 chloroform/metanol) sa získa 0,1 g (0,62 mmol) 4(5)-(1 -furan-2-yletyl)-1 Himidazol (8) (L).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,56 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,29-6,31 (m, 1H), 6,06-6,07 (m, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,63 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Príklad M
Postup prípravy 4(5)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmetyl)-4-metyl-1 H-imidazolu
TBAF
1.5NHC1 rcflux
Postup
4-Metyl-1-(dimetylsulfamoyl)imidazol (1) (2,0 g, 10,6 mmol) sa rozpustí v 42 ml bezvodého THF a chladí na -78 °C. n-BuLi (6,6 ml, 10,6 mmol) sa po kvapkách pridá do roztoku (1). Výsledný roztok sa mieša 30 min. pri -78 °C . Do reakcie sa pridá tert-butyldimetylsilylchlorid (TBSCI) (1,6 g, 10,6 mmol) v 10 ml THF. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas nocí. Nasledujúci deň sa reakčná zmes ochladí na -20 °C a pridá sa 7,3 ml (11,6 mmol) n-BuLi. Po 30 min. miešania pri -20 °C sa do reakčnej zmesi pridá 1,4-benzodioxan-6-karboxaldehyd (2) (1,92 g, 11,7 mmol) v 10 ml THF. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestností a 3 hodiny sa mieša. Reakčná zmes sa zaleje vodou a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatografphy) (1:2 etylacetát/hexán) sa získa 3,9 g (8,4 mmol) dimetylamidu kyseliny 2-(t-butyldimetylsilyl)-5-[(2,3-dihydrobenozo[1,4]dioxin-6-yl)hydroxymetyl]-4-metylimidazol-1-sulfónovej (3). Zlúčenina (3) (1,0 g, 2,14 mmol) sa rozpustí v 21 ml THF. 1M roztok tetra-n-butylamoniumfluoridu (TBAF) v THF (2,35 ml, 2,35 mml) sa po kvapkách pridá do roztoku (3). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zaleje vodou a potom extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rospúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) používajúcej ako eluant etylacetát sa získa 0,75 g (2,12 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-[(2,3dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)hydroxymetyl]-4-metylimidazol-1-sulfónovej (4).
Zlúčenina (4) (0,75 g, 2,12 mmol) sa rozpustí v 28 ml dichlórmetánu, do roztoku sa pridá 2,7 ml (17,0 mmol) trietylsilanu a 5,2 ml (67,8 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Reakcia sa mieša počas noci pri teplote miestnosti a potom sa zaleje vodou a neutralizuje pevným hydrouhličitanom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Pomocou chromatografie (flash chromatography) používajúcej zmes etylacetátu a hexánu v pomere 3:1 sa získa 0,63 g (1,87 mmol) dimetylamidu kyseliny 5-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmetyl)4-metylimidazol-1-sulfónovej (5). Zlúčenina (5) (0,63 g, 1,87 mmol) sa rozpustí v 10 ml 1,5N HCI a zahrieva pod spätným hydrouhličitanom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou a následne soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pod zníženým tlakom. Kryštalizácia z éteru/hexánu poskytne 0,33 g (1,43 mmol) 4(5)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6ylmetyl-1H-imidazolu(6) (M).
1H NMR (300 MHz, acetón-d6) 7,37 (s, 1H)6,66-6,67 (m, 3H),4,18 (s, 4H), 3,73 (s, 1H), 2,13 (s, 3H).
Príklad N
Postup prípravy 2-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2Hnaftalen-1-onu (N-1), 4(5)-(2,3,4a,5,6,7,8-oktahydrobnaftalen-2-ylmetyl)-1H-imidazolu (N-2) a 4(5)-(1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydronaftalen-2-ylmetyl)-1H-imidazolu(N-3):
1)NaOH/EtOH reflux
2) 40 % H2SO4 reflux
H2NNH2,
NaOH, reflux. dietylénglykol
HCI
N-3
N-2
Postup
1-Dekalon (10,0 g, 66 mmol) a 4(5)-imidazolkarboxaldehydu (6,3 g, 66 mmol) sa pridá do 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridá NaOH (5,2 g, 130 mmol) v 20 ml vody. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 5 dní. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje pomocou vodného roztoku HCI. Roztok sa extrahuje THF/etylacetátom. Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou zníženého tlaku za vzniku hrubého produktu. Hrubý produkt sa 1 deň zahrieva pod spätným chladičom v 40 % H2SO4. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje pomocou nasýteného roztoku K2CO3. Roztok sa extrahuje THF/etylacetátom. Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou zníženého tlaku. Purifikácia pomocou chromatografie (flash chromatography) (15:1 CHsCi/MeOH) poskytne zlúčeninu N-1 (4,9 g, 32% výťažnosť).
1H NMR : 7,55 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,08-3,14 (m, 2H), 1,52-2,46 (m, 13H).
Voľná báza hydrochloridu zlúčeniny N-1 (3,0 g, 11 mmol) sa pripraví pomocou NaOH a potom sa pridá do dietylénglykolu (100 ml). Do roztoku sa pridá hyd razí n hyd rát (3,2 ml, 100 mmol) a reakčná zmes sa nechá počas noci pri teplote miestnosti. Pridá sa NaOH (3,1 g, 77 mmol) a roztok sa 5 dní zahrieva pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Roztok sa extrahuje THF/etylacetátom. Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou zníženého tlaku. Purifikácia pomocou chromatografie (flash chromatography) (8:1 CH3CI/MeOH) poskytne látku N-2 (0,64 g, 27 % výťažnosť). 1H NMR : 7,58 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,24 (d, J=4,3 Hz, 1H), 0,91-2,58 (m, 16H).
Zlúčenina N-2 (1,0 g, 4,6 mmol) sa pridá do 10 ml koncentrovanej HCI. Roztok sa mieša 30 min pri teplote miestnosti a potom sa neutralizuje pomocou K2CO3. Roztok sa extrahuje THF/etylacetátom. Organické vrstvy sa zmiešajú a premyjú soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pomocou zníženého tlaku. Purifikácia pomocou chropmatografie (flash chromatography) (15:1 CHsCI/MeOH) poskytne látku N-3.
1H NMR : 7,54 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 2,45-2,52 (m, 3H), 1,46-1,97(m, 14H).
Príklad O
Postup prípravy 4(5)-oktahydropentalen-2-ylmetyl)-1H-imidazolhydrochloridu :
h2, Pd/C
1) hydrazin . dietylénglykol
2) KOH
3) HC1, éter
HCI
Postup
A. Podľa syntézy postupom podľa Whitea a Whitesella, Synthesis, str. 602-3(1975), sa do fľaše vysušenej nad plameňom a ochladenej na 0 °C dá éter (10 ml), ktorý sa potom udržuje pod argónovou atmosférou. Potom sa pridá n-butyllítium (35 ml 2,5M roztoku v hexáne, 2,2 ekvivalentu) a následne sa pomaly pridá diizopropylamín (14 ml, 2,5 ekvivalentu) a zmes sa nechá 30 minút miešať pri 0 °C. Do takto pripraveného roztoku lítiumdiizopropylamidu sa pridá cyklooktenoxid (5,0 g, 1,0 ekvivalentu). Zmes sa 1 deň mieša pri teplote miestnosti a potom sa 2 dni zahrieva pod spätným chladičom v argónovej atmosfére. Reakcia sa zastaví pridaním NH4CI. Roztok sa extrahuje pomocou HF/EtOAc. Organické extrakty sa zmiešajú, premyjú soľným roztokom, vysušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu za vzniku 1-hydroxy-oktahydropentalenu v podobe žltohnedého oleja. Zlúčenina sa bez ďalšej purifikácie použije v ďalšom kroku.
B. Takto získaný alkohol (5,0 g, 1 ekvivalent) sa rozpusti v dichlóretáne (200 ml) a do roztoku sa pridá pyridínchlórchromát (13 g, 1,5 ekvivalentu) a zmes sa deň mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa potom odfiltruje cez krátky stĺpec SiO2 za použitia dietyléteru ako eluentu. Získaný roztok sa skoncentruje vo vákuu za vzniku bledožltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšej purifikácie v nasledujúcom kroku.
C. Oktahydro-pentalen-1-on (5,0 g, 1,0 ekvivalentu) z predchádzajúceho kroku sa pridá do 4(5)-imidazolkarboxaldehydu (3,8 g, 1,0 ekvivalentu) a 40% H2SO4 (20 ml) a zmes sa 3 dni udržuje pri 90 °C. Reakcia sa potom uhasí pridaním hydroxidu amónneho a extrahuje tetrahydrofuránom/etylacetátom. Organické extrakty sa zmiešajú, premyjú soľným roztokom a vysušia nad síranom horečnatým. Výsledná vodná vrstva sa neutralizuje pomocou HCI/NH4CI. Vodná vrstva sa znova extrahuje ako je uvedené vyššie a spojené organické frakcie sa skoncentrujú vo vákuu za vzniku oranžovej pevnej látky.
D. Táto oranžová tuhá látka sa rozpustí v etanole, do ktorého bolo pridané paládium na aktívnom uhlí (0,5 g). Reakčná fľaša sa umiestni na 1 deň do atmosféry 0,74 Pa (40 psí) vodíka. Reakčný roztok sa odfiltruje cez Celit spolu s ďalším etanolom použitým ako eluent. Roztok sa skoncentruje vo vákuu za vzniku žltohnedého oleja. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi chloroform/metanol v pomere 17:1 poskytne ketónový produkt v nie úplne čistom stave.
E. Ketónová funkčná skupina sa potom odstráni pridaním produktu z predchádzajúceho kroku (8,2 g, 1,0 ekvivalentu) k dietylénglykolu (80 ml) a hydrazínhydrátu (13,0 g, 1,0 ekvivalentu). Táto zmes sa mieša počas noci a potom sa pridá hydroxid draselný (11,0 g, 5,0 ekvivalentu a roztok sa 1 deň zahrieva pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a premyje vodou. Roztok sa extrahuje pomocou THF/EtOAc a spojené frakcie sa premyjú soľným roztokom, vysušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú vo vákuu za vzniku žltého oleja. Monohydrochloridová soľ sa pripraví rozpustením tohto oleja v bezvodom etanole nasýtenom HCI a zahriatím.
Príklad P
Postup prípravy 7-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-6,7-dihydro-5H-izochinolín-8-onu (P-1) a 7-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolínu (P-2):
(minor)
1) hydrazíhc dietylénglykol
2) KOH
3) kys. fumarová
P-l
P-2
Postup
A. 3,4-lutidín (21,4 g, 1 ekvivalent) sa rozpustí v 200 ml vody pri 20 °C a počas 5 dní sa pridáva manganistan draselný v 6,32 dávkach dvakrát denne (celkové množstvo 63,2 g, 2 ekvivalenty). Po 5 dňoch sa roztok uloží do mrazničky, potom sa nechá rozmraziť a odfiltruje cez Celit. Výsledný bezfarebný roztok sa skoncentruje pri 90 °C v rotačnej odparke až sa získa biela tuhá látka. Táto pevná látka sa nechá rekryštalizovať z 5N HCI za vzniku 9,56 g bielych kryštálov. NMR ukázal zmes dvoch regioizomérov, pričom požadovaný izomér je väčšinový produkt.
B. Tieto kryštály sa 6 hodín zahrievajú pod spätným chladičom v bezvodom etanole nasýteným plynnou HCI v atmosfére argónu. Potom sa etanol odstráni z roztoku pomocou rotačnej odparky a zostatok sa rozpustí v 100 ml vody a pH sa upraví pomocou pevného hydrouhličitanu sodného na hodnotu medzi 7 a 8. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (3x) a spojené organické frakcie sa premyjú soľným roztokom, vysušia nad síranom horečnatým a potom odfiltrujú a skoncentrujú, čím vznikne bezfarebný olej (3,56 g, 10,8 % výťažnosti).
C. Diizopropylamín (2,84 g, 1,3 ekvivalentu) sa pridá pomocou kanyly do n-BuLi (11,21 ml, 1,3 ekvivalentu) v 100 ml bezvodého THF v atmosfére argónu -78 °C, čim sa pripraví lítiumdiizopropylamid in situ. Do tohto roztoku sa pomocou kanyly pridá produkt z predchádzajúceho kroku B (3,56 g, 1 ekvivalent) v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 20 min mieša pri -78 °C. V tomto okamžiku sa po kvapkách kanylou pridá metylakrylát (4,85 ml, 2,5 ekvivalentu) v 20 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny a potom sa reakcia zastaví pridaním 40 ml 10 % octanu draselného. Roztok sa nechá ohriať na teplotu 20 °C a potom sa skoncentruje na rotačnej doparke. Vodný zostaok sa trikrát extrahuje chloroformom. Spojené frakcie sa premyjú soľným roztokom a vysušia nad síranom horečnatým, odfiltrujú a skoncentrujú na čiernu tuhú látku, ktorá sa uloží vo vysokom vákuu. Chromatografia na silikagéli s hexánom/etylacetátom (7/3 6/4) poskytne 2,41 g (58,2 %) požadovaného produktu, ktorý sa bez ďalšej purifikácie použije v ďalšom kroku.
D. Látka z kroku C (0,48g, 1 ekvivalent) sa rozpustí v 1 ml 6M HCI a zahrieva 16 hodín pri 105 °C, potom sa roztok skoncentruje pomocou rotačnej odparky pri 80 °C na tuhú látku. Zostatok sa rozpustí v 2 ml vody a neutralizuje pevným hydrouhličitanom sodným. Neutralizovaný roztok sa extrahuje chloroformom (3x) a spojené frakcie sa pemyjú soľným roztokom, vysušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú za vzniku bezfarebného oleja (0,456 g, 93,4%).
E. Izochinolon (1,91 g, 1 ekvivalent) získaný v predchádzajúcom kroku D sa zahrieva 30 hodín s 4(5)-imidazolkarboxaldehydom (1,25 g, 1 ekvivalent) pri 110 °C v 15 ml 40 % kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa uloží na niekoľko dní pod agronóm pri 0°C. Roztok sa potom zriedi 20 ml vody a alkalizuje na pH 8,9 pomocou NH4OH. Pevné látky sa zachytia filtráciou a vysušia vo vysokom vákuu.
Produkt v podobe žltej tuhej látky (2,81 g, 96,1 %) obsahuje zmes obidvoch pozičných izomérov v exo dvojnej väzbe.
F. Produkt predchádzajúceho kroku E sa rozpusti v 150 ml metanolu a do tohto roztoku sa pridá Pd/C (0,412 g, 0,15 ekvivalentu hmotnostného). Metanolový roztok sa potom nasýti H2 pomocou opakovaných evakuácií a opätovným naplnením vodíkom. Roztok sa potom mieša 20 hodín pod H2 tlakom 1 atmosféry, až pokiaľ nezostane žiadna východisková nenasýtená látka detekovateľná pomocou TLC. Roztok sa potom odfiltruje cez Celit a skoncentruje na olej. Chromatografia na silikagéli s použitím dichlórmetánu a metanolu (9/1) poskytne čistý produkt (1,853 g, 65,04 % v podobe bielej peny. Táto sa rozpustí v metanole, ku ktorému sa pridá kyselina fumarová (0,4817 g, 1,5 ekvivalentu) a zmes sa zahrieva, aby sa rozpustili pevné látky. Roztok sa pomaly ochladí a získajú sa sivobiele kryštály (0,826 g, 74 % ), ktoré predstavujú zlúčeninu P-1. Zlúčenina P-2 sa získa hydrazínovou redukciou rovnakým postupom, ako je popísaný v kroku E v predchádzajúcom Príklade O.
Príklad Q
Postup prípravy (Z)-6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen)-7,8-dihydro-6H-chinolín-5onu (Q-1), (E)-6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen-7,8-dihydro-6H-chinolín-5-onu (Q-2), 6(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-7,8-dihydro-6H-chinolín-5-onu (Q-3), 6-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)5,6,7,8-tetrahydrochinolíndihydrochlóridu (Q-4) a 6-(5)-ylmetyl)oktahydrochinolín-5-onu (Q-5):
NaN^CH3CN,
HjO. NajSjOj DMF, NaN3
chromatografická purifikácia požadovaného izoméru
O áCHA.
Ph3P, n
akroleín Pd/C
N=PPh3
N
40%H2SO4.9tf’C
H2. Pd/C MeOH
O
2Hd
Q4
Postup
A. Reaktívne azidové činidlo z prvého kroku sa pripraví in situ pridaním jódmonochloridu (67,6 g, 1,15 ekvivalentu) v 50 ml acetonitrilu po kvapkách kvapátkom do miešanej kaše azidu sodného (58,84 g, 2,5 ekvivalentu) v 350 ml bezvodého acetonitrilu pri -10 °C v atmosfére argónu. Pridávanie je skončené do 30 minút, ďalších 30 min sa zmes mieša a pomocou injekčnej striekačky sa pridá cyklohexanom (34,81 g, 1,0 ekvivalentu) a potom sa mieša ďalších 20 hodín pri 20 °C. Zmes sa potom naleje do litra vody a extrahuje troma 200 ml dávkami dietyléteru. Spojené frakcie sa premyjú 5 % tiosulfátom sodným a potom soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, odfiltruje a skoncentruje vo vákuu pri 20 °C. Zostatok sa rozpustí v 11 DMSO pri 0 °C a pridá sa druhá dávka NaN3 a zmes sa mieša počas ohrievania na teplotu prostredia. Táto zmes sa potom nariedi 2,5 I ľadovej vody a desaťkrát extrahuje dichlórmetánom (10x250 ml) . Spojené frakcie sa skoncentrujú na rotačnej odparke na objem ~1 I a tento koncentrát sa extrahuje trikrát 250 ml vody a potom soľným roztokom, a potom sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje na tmavý olej (39,5 g) a uskladní sa pri -40 °C. Olej sa purifikuje pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi 9/1 až 8/2 hexán:etylacetát. Získajú sa dva izoméry, prvý s azidoskupinou alfa na ketónovej funkčnej skupine v množstve 13,22 g s 26,6 % výťažnosťou. Beta-izomér sa získa v množstve 15,825 g s 32,0 % výťažnosťou.
B. Trifenylfosfín sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a umiestni do argónovej atmosféry pri 20 °C. Beta-izomér získaný podľa postupu uvedeného vyššie sa pridá pomocou kanyly do miešaného roztoku a udržuje sa 2 hodiny pri 20 °C. Ako reakcia pokračuje, z roztoku sa uvoľňuje dusík a po 2 hodinách nie je možné pomocou TLC preukázať žiadny zostávajúci východiskový materiál. Roztok sa skoncentruje a nechá sa prejsť silikagélovým stĺpcom s dichlórmetánom ako kvapalnou fázou, ktorá je potom zamenená zmesou dichlórmetán : metanol 95/5 ako eluentom. Získa sa amidofosfonátový medziprodukt v množstve 2,139 g so
65,1 % výťažnosťou.
C. Amidofosfonát sa rozpustí v 100 ml bezvodého o-xylénu a potom sa za stáleho miešania pridá 10% Pd/C. Do zmesi sa pomocou injekčnej striekačky pridá čerstvo destilovaný akroleín a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom sa pridaný zostatkový akroleín a zahrievanie pod spätným chladičom (finger condenser) pokračuje ďalších 44 hodín v atmosfére argónu. Po tomto čase je možné detekovať pomocou TLC nejaké zostávajúce medziprodukty, preto sa pridá ďalších 0,5 g Pd/C a zmes sa znova zahrieva pod spätným chladičom ďalších 8 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, odfiltruje a skoncentruje na rotačnej odparke, aby sa eliminoval prebytok akroleínu, až zostane asi 100 ml roztoku o-xylénu. Roztok sa ochladí pridaním ľadu a extrahuje trikrát 1N HCI. Spojené vodné frakcie sa extrahujú 3x pomocou EtzO. Vodná fáza sa potom ochladí na 0 °C a pH sa upraví pomocou koncentrovaného NaOH na hodnotu okolo 10. Vodná frakcia sa potom 5 krát extrahuje 100 ml dávkami chloroformu. Spojené chloroformové frakcie sa premyjú vodou a potom soľným roztokom a vysušia nad síranom horečnatým, odfiltrujú a finálne skoncentrujú za vzniku 3,51 g (84,4 % výťažnosť) 7,8-dihydro6H-chinolin-5-onu v podobe oleja.
D. Kondenzáciou 4(5)-imidazolkarboxaldehydu s chinolínom popísaným v kroku E z Príkladu P sa získajú obidve zlúčeniny Q-1 a Q-2.
E. Exo dvojná väzba sa potom redukuje paládiom na aktívnom uhlí, tak ako je popísané v Kroku E Príkladu P vyššie, za vzniku dvoch produktov, ktoré po separácii pomocou chromatografie poskytnú Q-3 a A.
F. Ketoskupina sa odstráni rovnakou hydrazínovom redukciou, aká je popísaná vyššie v Kroku E Príkladu O za vzniku Q-4.
G. Produkt Q-5 s úplne redukovaným chinolinovým kruhom sa získa štandardnou redukciou zlúčeniny A pomocou lítia/amónia. (Li, 10 ekvivalentov v NH3 pri -78 °C počas 10 minút, reakcia sa zastaví pomocou NH4OH, postupné zahrievanie s odparovaním NH3).
Príklad R-1
Postup prípravy (E)-6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetylen)-7,8-dihydro-6H-chinoxalin-5-onu :
Ac20.170°C
piperidin . AcOH
Postup
A. Zmes 5,6,7,8-tetrahydrochinoxalínu (23,75 g, 1 ekvivalent), benzaldehydu (19,81 ml, 1,1 ekvivalentu) a anhydridu kyseliny octovej (33,4 ml, 2,0 ekvivalenty) sa mieša 15 hodín pri 150 °C v atmosfére argónu. Po tomto čase je možné pomocou
TLC preukázať väčšinou požadovaný produkt s malými zostatkami východiskových látok. Východiskové látky sa odstránia vákuovou destiláciou za použitia kolóny Vigreux pri 170 °C. Zostatok v nádobe sa potom podrobí Kugelrohrovej destilácii pri teplote od 170 do 220 °C. Prvá frakcia je ľahko kontaminovaná východiskovými látkami (4,71 g). Druhá frakcia je čistá (18,93 g). Aplikácia vysokého vákua na prvú frakciu spôsobí jej kryštalizáciu. Spojené frakcie poskytnú 20,11 g látky s 51% výťažkom.
B. Produkt z predchádzajúceho kroku A sa rozpustí v 100 ml metanolu a ľahko zahreje, potom sa ochladí na -35 až -40 ®C a roztokom sa nechá prebublávať ozón. Po niekoľkých minútach začne východisková látka z roztoku kryštalizovať. Roztok sa ohreje a pridá sa ďalších 200 ml metanolu a reakcia sa opakuje. Po 30 minútach sa roztok stane bledomodrým. Do roztoku sa zavedie 30 minútovým prebublávaním dusík, potom sa do roztoku injekuje metylsulfid (3,5 ml), potom sa roztok mieša ďalších 30 minút pri -35 °C a za stáleho miešania sa nechá ohriať na teplotu okolia. Po 48 hodinách pri 20 °C sa zmes destiluje s vodnou parou, pričom sa odstránia rozpúšťadlá a vznikne 8,4 g zostatok v podobe žltohnedého oleja. Zostatok sa rozpustí v dietyléteri a extrahuje 3 krát 25 ml dávkami 1N HCI. Spojené vodné frakcie sa 3 krát premyjú dietyléterom. Vodný roztok sa postupne alkalizuje pomocou koncentrovaného NaOH na hodnotu pH 8. Vodný amín sa potom extrahuje z vodnej fázy chloroformom (3x). Spojené chloroformové extrakty sa dvakrát premyjú soľným roztokom, vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú na žltý olej (3,01 g). Po 1 hodine udržiavania vo vysokom vákuu zostane 2,97 g. Toto množstvo sa rekryštalizuje z dietyléteru za vzniku 2,35 g svetložltej tuhej látky. Výťažnosť 67,5 %.
C. 7,8-dihydrochinoxalin-5-on a 4(5)-imidazolkarboxaldehyd (Aldrich Chemical) sa resuspendujú v 75 ml bezvodého tetrahydrofúránu pri 20 °C v atmosfére argónu s následným pridaním piperidínu a potom kyseliny octovej. Zmes sa mieša 16 hodín pri 20 °C. Po 20 hodinách nezostanú žiadne stopy chinoxalínu detekovateľné pomocou TLC. Pevné látky sa zhromaždia filtráciou a premyjú malým množstvom tetrahydrofúránu a následne chloroformom. Pevná látka sa vysuší pod vysokým vákuom za vzniku 6,58 g zlúčeniny R-1. Výťažnosť 90,3 %.
Príklad R-2 a R-3
Podobným spôsobom ako zlúčenina R-1, sa 5,6,7,8-tetrahydroizochinolín (5,42 g, 1 ekvivalent, Aldrich) zmieša s benzaldehydom (5,182 g, 1,2 ekvivalentu) a anhydridom kyseliny octovej (6,309 g, 2,0 g), ktorý bol vákuovo preddestilovaný a použitý bez ďalšej purifikácie v následnom kroku. Výťažnosť (nečistá): 8,28 g.
Hrubý produkt (7,96 g) z predchádzajúceho kroku sa podrobí ozonolýze ako je popísané v Kroku B vyššie. Pomocou finálneho chromatografického kroku sa ziska 5,18 g svetlého oleja. Výťažnosť 97,8 % za predpokladu čistých východiskových látok. Výsledný 7,8-dihydro-6H-izochinolín-5-on (1,692 g, 1 ekvivalent) kondenzuje so 4(5)-imidazolkarboxaldehydom ako je popísané vyššie v kroku C za vzniku 2,23 g nenasýtenej zlúčeniny analogickej zlúčenine R-1 podľa predchádzajúcej schémy s výťažnosťou 92,8 %. Tento produkt sa nechá reagovať s paládiom na aktívnom uhlí ako je popísané v Kroku F Príkladu P, pričom sa redukuje exo dvojná väzba za vzniku 6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-7,8-dihydro-6H-izochinolín-5-onu (R-2) s 52 % výťažnosťou.
Vyššie uvedený ketón sa redukuje pomocou hydrazínu a prevedie sa na fumarátovú soľ podľa postupu v príklade P krok F. Výťažnosť redukcie : 62 %. Výťažnosť fumarátovej soli po rekryštalizácii : 30,4 % 6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)5,6,7,8-tetrahydroizochinolínu (R-3).
Príklad S
Metóda merania alfa-agonistovej selektivity zahrňuje stanovenie RSAT (Receptor Selection and Amplification Technology - technika receptorovej selekcie a amplifikácie), ako je popísané v Messier a spol. (1995) „Vysoko účinné stanovenia klonovaných adrenergných, muskarínových, neurokinínových a neurotropínových receptorov v živých cicavčích bunkách“ (High throughput assays of cloned adrenergic, muscarinic, neurokinin and neurotrophin receptors in living mammalian celíš), Pharmacol. Toxicol. 76:308-11 a ktoré bolo adaptované na použitie pre alfa 2 - receptory. Stanovenie meria receptormi sprostredkovaný úbytok kontaktnej inhibicie, ktorá má za následok selektívnu proliferáciu buniek obsahujúcich receptor v zmiešanej populácii konfluentných buniek. Vzostup počtu buniek sa stanovuje vhodným transfekovaným markerovým génom, ako je beta-galaktozidáza, ktorej aktivitu je možné ľahko zmerať v 96-jamkovej miske. Receptory, aktivujúce G proteín, ako Gq, zvýrazňujú odpoveď. Alfa2 receptory, ktoré sa normálne viažu s G,, aktivujú RSAT odpoveď, ak sú exprimované spoločne s hybridným Gq proteínom, ktorý má rozpoznávaciu doménu G, receptora, označovanú Gq/ip 2. Pozri Conklin a spol., (1993) „Substitúcia troch aminokyselín posúva receptorovú špecifitu zGpa na G,a. „(Substitution of three amino acids switches receptor specificity of Gpa to that G,a), Náture 363:274-6.
Bunky NIH-3T3 sú nanesené v hustote 2 x 106 buniek na 15 cm misky a pestované v Eagleovom médiu modifikovanom podľa Dulbecca, obohatenom 10 % teľacím sérom. Po jednom dni sú bunky kotransfektované precipitáciou pomocou fosforečnanu vápenáteho s cicavčími expresnými plazmidmi kódujúcimi p-SV-betagalaktozidázu (5 až 10 mg), receptorom (1 až 2 mg) a G proteínom (1 až 2 mg). V transfekčnej zmesi môže byť rovnako prítomné mg DNA z lososích spermií. Nasledujúceho dňa pridáme čerstvé médium a o 1 až 2 dni neskôr sú bunky pozbierané a zmrazené v podobe 50 alikvotov na stanovenie. Bunky rozmrazíme a 100 ml pridáme k 100 ml alikvotom obsahujúcim rôzne koncentrácie liečiva v miskách s 96 jamkami (všetko je urobené v 3 paralelách). Inkubácia pokračuje pri teplote 37 °C počas 72 až 96 hodín. Po premytí fyziologickým roztokom obsahujúcim fosfátový pufor je stanovená beta-galaktozidázová aktivita pridaním 200 ml chromogénneho substrátu (zahrňujúceho 3,5 mM o-nitrofenyl-beta-D-galakto pyranozid a 0,5 % nonidet P-40 vo fyziologickom roztoku obsahujúcom fosfátový pufor) a inkubáciou počas noci pri teplote 30 °C. Enzýmová aktivita je stanovená spektrofotometricky pri 420 nm. Absorbancia je mierou enzýmovej aktivity, ktorá závisí od počtu buniek a odráža receptorom sprostredkované množstvo buniek. Je stanovená hodnota EC50 a maximálny účinok každého liečiva na všetkých alfa2 receptoroch. Účinnosť alebo vlastná aktivita je počítaná ako pomer maximálneho účinku liečiva k maximálnemu účinku štandardného plného agonistu pre každý receptorový subtyp. Brimonidin, rovnako nazývaný UK14 304-18, je použitý ako štandardný agonista pre alfa2A a alfa2c receptory. Oxymetazolín je štandardným agonistom pre alfa2B receptor.
Tab. 1 nižšie uvádza vlastné hodnoty aktivity na subtypoch alfa2adrenoreceptora tak, ako boli stanovené pomocou RSAT stanovenia pre zlúčeniny vyššie uvedených Príkladov B až R a pre niektoré adrenergné zlúčeniny, ktoré nemajú selektívnu agonistovú aktivitu na alfa2B alebo alfa2B/alfa2C subtypoch). Na alfa 2A subtypy sú zlúčeniny z týchto Príkladov inaktivne alebo vykazujú nízku účinnosť (menšiu alebo rovnú 0,4). Majú vyššiu účinnosť na alfa2B a alfa 2C subtypoch ako na alfa2A subtype. Preto, na rozdiel od oftalmických alfa2 adrenoreceptorových zlúčenín ako sú clonidin a brimonidin, látky z Príkladov B až R môžu selektívne aktivovať alfa2 adrenoreceptorové subtypy iné ako alfa2A subtyp.
Tab. 1 : Vlastná aktivita vztiahnutá k brimonidinu/oxymetazolinu
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymete°linTBÄWin . Alfa 2B j Alfa je
oxymetazolúi 0,63 0,58
ľlonidín 0,78 0,75 0,55
arimonidíil· b0 0^93
4(5)-(3-metyl-tiofén-2ylmetyl)-1 H-imidazol 0,43 h4 °(5
D-3 Nr°> HN^Z b icy klo [2.2.1 ] hept-2-yl oxazolidin-2-ylidenamín 0 o,4 0
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymetazolín Alfa 2R Brimonidín Alfa 2C
D-1 oxazolidin-2-yliden-(3-fenyl 1 bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)amín 0 0j47 0
F 6-(imidazolidin-2-yliden amino)-5-metyl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on v 0,9 0,2
G HCI CŠÄ. imidazolidin-2-yliden-(5metyl-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-yl) amín, HCI soľ O/1 0,87 0^3
M 4(5)-cyklohexylmetyl-1 Himidazol 0,1 0,83 0
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A i Oxymetazolín Alfa 2B Brimonidín Alfa 2C
E-l αΦ H 1 imidazolidin-2-yliden-(4metyl-3,4-dihydro-2Hbenzo[1,4]oxazin-6-yl) amín 0f33 0,83 0,35
M OO H 4(5)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmetyl)4-metyl-1 H-imidazol <p 0(97 0,27
C-2 4(5)-tiofen-2-ylmetyl-1 Himidazol 0^23 ’l3 °»5
C-l /=N V f=\ 4(5)-tiofen-3-ylmetyl-1 Himidazol 0 0,83 0
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidin Alfa 2A Oxymetazolin Alfa 2B Brimonidin Alfa 2C
09 /=Ν. rO 4(5)-benzo[b]tiofen-2ylmetyl-1H-imidazol 0,06 0,88 0,43
03 4(5)-(5-metyltiofen-2- ylmetyl-1 H-imidazol O/1 0,88 0,43
08 /=* Π 4(5)-benzyl-1 H-imidazol o.3 0,9 0,4
H /=N L jO 4(5)-fenylsulfanyl-1 Himidazol 0,2 0,93 0,15
05 4(5)-furan-2ylmetyl-1 Himidazol 0 'r1 0,4
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymetazolín Alfa 2B Brimonidín Alfa 2C
B-3b <λ£Ο 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-1 Himidazol 0 °/7 0
L2 .MO S^ÍSHU.SAtetrahydronaftalen-2-ylmetyl)1H-imidazol 0 ors 0
L3 hCUOO R-4(5)-( 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)1H-imidazol 1 0.15 /
L /=N. fA 0^23 0,9 0,57
4(5)-(1 -furan-2-yletyl1H-imidazol
h-CmO 4(5)-( 1 -furan-3-ylmetyl1H-imidazol 0,2 0,67 o,1
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidin Alfa 2A Oxymetazolín Alfa 2B Brimonidin, Alfa 2C
C-4 4(5)-(5-chlortiofen-2-ylmetyl-1-H-imidazol 0ζ05 0]82 °l5
D-2 Ύο HN^/ oxazolidin-2-yliden-(3-o-tolyl bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)amín 0?25 0?75 0
C-10 /=N> rO hnAAf 4(5)-benzofuran-2-ylmetyl-1-H-imidazol 0|05 0,48 v
4(5)-(5-metylfu ran-2-ylmetyl-1-H-imidazol 0,08 0,73 0,2
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimomdín I Oxymetazolin Alfa 2A ! Alfa 2B 1 Brimonidin Alfa 2C 0,07
B-3a /=n v 0 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-3,4-dihydro-2Hnaftalen-1-on θ!1 0,8
I ch3so3h -CL-00 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl)-4,5dihydro-1H-imidazol metanol sulfonát 0 °l5 °/2
B-2a /=N V f°Y^ o 3-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen)chroman-4-on 0 0,63 0,15
B-2b /=N V f°Y^ 0 3-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen)chroman-4-on 0 0,77 1 ’ 1 0
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymetazolin Alfa 2B Brimonidin Alfa 2C
B-2d 4(5)-chroman-3-ylmetyl-1 Himidazol 0 °? 0
B-2c ľ ΥΊ OH 3-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)chroman-4-ol 0 Of65 0
B-9a H 4(5)-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-5-ylmetyl)-1 H-imidazol 0(08 0j46 0
B-4a /=N X íiP*] 4(5)-(4-metyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2ylmetyl)-1 H-imidazol 0 0^75 °/'
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymetazolín Alfa 2B Brimonidín Alfa 2C
B-4b /=N\ (iPl °l3 0r7 0,6
o
2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-4-metyl-3,4dihydro-2H-naftalen-1-on
B-llb 0 H 0 °P 0
6-(1 H-imidazol-4(5)-ylmetylen)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyklohepten-5-on
B;6 Ha 0 Oj35 0
4(5)tiochrom-3-ylmetyl- 1H-imidazol HCIsoľ
B-5b /=N V 0 Or o,2
0
3-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)tiochroman-4-on
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A . Oxymetazolín Brimonidín Alfa 2B Alfa 2C _
B-5a /=N V ( Ύη o 3- (3H-imidazol-4(5)ylmetylen)tiochroman- 4- on 0 v 0p7
B-7a /=n v /-O o 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen)indan-1 -on 0 0
B-lla OCTQ 4(5)-(6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-6-ylmetyl)1 H-imidazol 0,4 0,9 0
B-7b . /=n. /-O o 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)indan-1 -on 0 V 0
Príklad | Štruktúra/zlúčenína Brimonidin Alfa 2A Oxymetazolín . Alfa 2B Brimonidin Alfa 2C
B-l HCI -CUOOL· 4(5)-(7-metoxy-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2ylmetyl)-1H imidazol HCI soľ 0,J5 0,45 0.3
B-la o 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-7-metoxy-3,4dihydro-2H-naftalen-1-on 0,15 0,6 0
B-9b HCI o 5-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-6,7-dihyd ro-5Hbenzo[b]tiofen-4-on HCI soľ 0 0,68 0?15
B-7c 4(5)-indan-2-ylmetyl-1 Himidazol 0 0,9 0
Príklad
Štruktúra/zlúčenina
Brimonidín
Alfa 2A
Oxymetazolín Brimonidin I
Alfa 2B Alfa 2C |
B-10 /=N\ íld 4(5)-(4,4-dimetyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2ylmetyl)-1 H-imidazol 4 0 v 0
B-8b HCI •<TCC 4(5)-(7-metyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2ylmetyl)-1 H-imidazol HCI soľ 0 0,6 0,2
B-8a /=N X O 2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-7-metyl-3,4dihydro-2H-naftalen-1 -on 0 0,4 0
Kxl /=N, rCý 4(5)-(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] tiofen-2ylmetyl)-1 H-imidazol 0 0^3 0
Príklad Štruktúra/zlúčenina Brimonidln Alfa 2A Oxymetazolin Alfa 2B Brimonidín ~ Alfa 2C
C-12 M o,2 •í3 °/3
4(5)-(4-bromtiofen-2ylmetyl)-1 H-imidazol
C-13 Phs—v r-NH V-» 0 “i5 0
4(5)-(4-fenyltiofen-2ylmetyl)-1 H-imidazol
K-3 /=n v rCy 0 0,37 0
4(5)-(5,6-dihydro-4Htienol[2,3-b]tiopyran-2ylmetyl)-1 H-imidazol
K-2 4(5)-(5-terc-butylfuran-2- ylmetyl)-1 H-imidazol 0 °l7 0
C-11 1—» r-NH 0,2 °l5 0
4(5)-(5-etylfuran-2- ylmetyl)-1 H-imidazol
Príklad — — Štruktúra/zlúčenina Brimonidín Alfa 2A Oxymetazolín Brimonidin
Alfa 2B Alfa 2C
CJ4 γλ jlS HCI 0,27 V v
4(5)-(4-metyltiofen-2ylmetyl)-1 H-imidazol HCI soľ
N-l o HCI 0,24 0,75 0,26
2-(3H-imidazol-4(5)ylmetyO-SAS.e.ľ.ehexahydro-2H-naftalen-1-on, HCI soľ
£3 o 6-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-7,8-dihydro-6Hchinolín-5-on θ)1 φ 0.23 1
02 o θΡ 0,87 0,13
Príklad
Štruktúra/zlúčenina Bnmomdin
Alfa 2A
Oxymetazolín Brimonidin
Alfa 2B Alfa 2C
-— — ·
(E)-6-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen-7,8-dihydro6H-chinolín-5-on
Q=1 W H (Z)-6-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen-7,8-dihydro6H-chinolín-5-on 0 0{75 0,2
N-2 Z' · 4(5)-(2,3,4,4a,5,6,7,8oktahydronaftalen-2ylmetyl)-1 H-imidazol 0 °ŕ 0^05
Οζή 1 2HCI 6-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín, dihydrochlorid °P 0,8 0(1
Brimonidín
Alfa 2C
I Brimonidín
J Alfa 2A
Príklad
Štruktúra/zlúčenina
Oxymetazolin
Alfa 2B
0 XX 4(5)-oktahydropentalen-2ylmetyl-1H-imidazol, hydrochlorid 0 0;67
B-9c H HCI 5-(oktahydrobenzo[b]tiofen-5-ylmetyl)-1 H-imidazol, hydrochlorid 0 θ|3 0
R-3 HI0^CO (HO:C-CH)|.5 6-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín, fumarát 0 0f6 0,4
R-2 HI^XO 2 HCI O 6-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-7,8-dihydro-6Hizochinolín-5-on, dihydrochlorid 0 0,6 0,4
| Príklad Štruktúra/zlúčenina í Brimonidin Oxymetazolín Brimonidín 1 Alfa 2A Alfa 2B Alfa 2C
Rd 0 (E)-6-(3H-imidazol-4(5)ylmetylen)-7,8-dihydro-6Hchinoxalín-5-on ¥ 0,8 ¥
Ed „0—OG / CQ^o NÍQzC / 7-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-6,7-dihydro5H-izochinolín-8-on, fumarát 0 0,4 0
P-2 «o—Cí'''1 7-(3H-imidazol-4(5)ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydroizochinolín, fumarát 0 0,4 0
N-3 T ' (“M. 4(5)-(1,2,3,4,5,6,7,8oktahydronaftalen-2ylmetyl)-1 H-imidazol, fumarát 0 0^75 0
Od o 6-(3H-imidazol-4(5)-ylmetyl)-oktahydrochinolín5-on 0 0
Príklad T
Vnútroočný tlak (intraocular pressure -IOP)- znižujúci a sedatívne vedľajšie účinky.
Meranie vnútroočného tlaku (IOP) bolo urobené u samíc opíc Cynomolgus vážiacich 3 až 4 kg pri plnom vedomí, stále zvýšené IOP bolo vyvolané v pravom oku fotokoaguláciou trabekulárnej časti sietnice pomocou argónového laseru. Zvieratá mohli byť použité počas 2 mesiacov po chirurgickom zákroku. Počas pokusov opice boli umiestnené v špeciálne skonštruovaných stoličkách (Primáte Products, San Francisco) a boli kŕmené pomarančovou šťavou a ovocím podľa potreby. IOP bolo merané pomocou Digilab pneumatometrom model 30R (Aolcon, Texas).
ml anestetika (proparacain) bolo miestne podané každej opice pred meraním IOP, aby boli minimalizované nepríjemné pocity vyvolané tonometriou. Pred nakvapkaním liečiva boli urobené dve kontrolné merania a potom boli urobené periodické merania počas 6 hodín po aplikácii liečiva. Testované zlúčeniny boli podané iba do jedného oka v podobe jednej 50 mikrolitrovej kvapky; do druhého oka bol kvapnutý objem fyziologického roztoku.
Rad alfa2B alebo alfa2B/2C selektívnych zlúčenín uvedených v Príkladoch bol testovaný na opiciach. Prekvapivo, ako to vyplýva aj zTab. 2, všetky tieto štrukturálne odlišné zlúčeniny znižovali IOP v testovanom oku.
Súčasne bol meraný tlmivý účinok (sedácia) a hodnotený podľa nasledujúcej stupnice : O=pohotovostný stav, typické zvukové signály, pohyby, a pod, ; 1= kľud, menej pohybov; 2=ľahké ukľudnenie, občas zvukové signály, zviera odpovedá na stimuláciu; 3= ukľudnenie, žiadne zvukové signály, občasná odpoveď na stimuláciu; 4= zviera spí.
Látky podľa tohto vynálezu taktiež nevyvolávali útlm. To kontrastuje s pôsobením clonidinu a brimonidinu, ktoré vyvolávali útlm.
Tab.2. Účinky alfa2-adrenoceptorových agonistov na IOP a útlmu u opič Cynomolgus pozorované pri vedomí po aplikácii do oka, v ktorom bol jednostranne zvýšený vnútroočný tlak fotokoaguláciou argónovým laserom. Merania boli robené periodicky počas 6 hodín. Sedativny účinok bol hodnotený subjektívne počas IOP experimentov podľa nasledujúcej stupnice : O=pohotovostný stav, typické zvukové signály, pohyby, a pod.; 1=kľud, menej pohybov; 2=ľahký útlm, občas zvukové signály, zviera odpovedá na stimuláciu; 3=kľud; menej pohybov; 2=ľahký útlm, občas zvukové signály, zviera odpovedá na stimuláciu; 3=útlm, žiadne zvukové signály, občasná odpoveď na stimuláciu; 4=zviera spí. Počet zvierat v skupine bol 6 až 9.
Tab.2 Maximálny pokles z úrovne pred liečbou (%)
Zlúčeniny Dávka Hypertenzné oko Útlm (0-4)
Fyziológ, roztok 7±2 0-1
Clonidin 0,1 25 ±4 1
0,3 41 ± 5 2
Brimonidin 0,1 25 ±3 1
0,3 40 ±4 2
J-1 1 26 ±5 0
0,3 40 ±4 0
E-1 0,3 25 ±4 0
0,3 27 ±3 0
C-1 1 25 ±4 0
3 29+4 0
D-1 1 25,6 ±3,9 0
M 1 22,5 ± 5,4 0
C-2 1 29,6 ± 5,5 0
C-9 0,3 13,7 ±4,5 0
1 25,1 ±4,9 0
C-3 0,3 20,6 ±4,8 0
1 31,2 ±6,4 0
C-8 1 31,2 ± 3,3 0
B-3b 0,1 25,9 ±3,5 0
0,3 31,2 ±4,3 0
C-4 0,3 17,7 ±4,0 0
1 29,3 ±4,9 0
C-7 1 32,3 ±5,7 0
J-2 0,03 12,4 ± 3,7 0
0,3 27,3 ± 3,1 0
J-3 0,03 16,4 ± 4,7 0
0,3 26,5 ± 3,8 0
B-2d 0,1 22,0 ± 4,6 0
0,3 17,3 ± 4,2 0
1 18,1 ± 5,2 0
B-9a 0,03 17,6 ± 1,7 0
0,1 26,7 ± 6,1 0
0,3 24,8 ± 3,3 0
1 26,8 ± 5,4 0
B-6 0,3 13,8 ± 2,4 0
1 22,1 ± 6,3 0
B-9b 0,1 18,7 ± 5,5 0
0,3 26,9 ± 6,1 0
Príklad U
Meranie kardiovaskulárnych vedľajších účinkov
Kardiovaskulárne merania boli robené v inej skupine opíc pomocou automatizovaného sfygmomanometra model BP 100S (Nippo Colin., Japonsko). Intravénozne (IV) podanie niektorých látok podľa tohto vynálezu v dávkach 10 až 30 krát vyšších ako dávky používané pre clonidin a brimonidin, neznižovali pracovné srdcové frekvencie ani neznižovali krvný tlak. Bolo zaujímavé, že zlúčenina 4(5)-3metyltiofen-2-ylmetyl)-1H-imidazol, ktorá vykazovala vlastnú aktivitu s hodnotou 0,43 na alfa2A subtype, mala slabý účinok na rýchlosť srdcovej frekvencie. Clonidin a brimonidin mali vyšší účinok na rýchlosť srdcovej frekvencie. Pozri Tab. 3 nižšie.
Tab. 3. Účinky alfa2-adrenoreceptorových agonistov na kardiovaskulárne premenné u opíc Cynomolgus po IV aplikácii robenej pri vedomí. Merania boli robené periodicky počas 6 hodín. Počet zvierat v skupine bol 6 až 10.
Tab. 3
Maximálny pokles z úrovne pred liečbou (%)
Zlúčeniny Dávka (pg/kg) Priemerný arteriálny krvný tlak Srdcová rýchlosť
Fyziológ, roztok - 7±4 8±3
Clonidin 17 29 ±7 32 ±4
50 35 + 5 50 ±5
J-1 17 7 ±5.3 13±4
50 4 + 2 6±2
167 7 + 5 3±3
500 13 ± 3 7±4
E-1 17 7±4 11 ±4
50 7±2 14 ±5
167 9±4 11 ±5
C-1 50 12,8± 12 12±4
500 +5 ±8* +11 ±9*
M 500 0,8 ±2,3 5,5 ±1,9
C-2 500 6,6 ±1,7 6,5 ±2,9
C-9 3.0 5,0 ±2,3 9,4 ±3,0
17 1,0 ± 4,1 9,4 ± 1,8*
50 0,1 ±3,8 16 ± 3,2
500 6,0 ±2,2 5,9 ± 3,3
C-3 500 2,3+2,7 10,6 ±3, 4
C-8 500 5,5 ±2,7 16,6 ± 1,9
C-5 500 3,9 ± 2,8 7,1 ± 3,9
B-3b 50 2,4 ±4,3 10,0 ±2,8
C-4 500 5,3 ±2,9 10,9 ±3,6
C-7 500 3,0 ±3,9 6,1 ±3,7
J-2 500 0,6 ±3,1* 6,4 ± 3,3
J-3 500 +1,07 ±2,1* +10,6 ±6,0*
B-2b 500 5,7 ± 1,4 6,4 ± 3,6
B-2d 500 +8,9 ± 3,4* +15,5 ±3,4*
B-9a 500 +10,8 ±3,2* +23,8 ± 4,4*
B-9b 500 2,8 ±1,8 +20,2 ± 3,4*
4(5)-(3- 50 9±3 23 ±4
metyltiofen
-2-ylmetyl)- 167 8±6 32 ±4
1H-imidazol
vzrast z bazálnych hladín
Príklad V
Štúdie vyššie uvedených Príkladov T a U ukazujú, že terapeutický účinok alfa2 agonistov je možné oddeliť od sedatívneho a kardiovaskulárneho vedľajšieho účinku. Toto oddelenie je možné dosiahnúť v zlúčeninách, ktoré majú vlastnosť preferečnej aktivity na alfa2B a alfa2B/alfa2C subtypoch, v porovaní s alfa2A subtypom.
Alfa2 adrenergné agonisty známe v odbore, ktoré aktivujú všetky tri alfa2 receptory vyvolávajú útlm, hypotenziu a bradykardiu, čo zabraňuje alebo silne obmedzuje ich použitie na špecifickú liečbu chôrob a porúch, keď tieto látky pôsobia pozitívne. Tieto choroby a poruchy zahrňujú svalovú spasticitu vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačku, močenie, abstinenčné syndrómy, bolesť, vrátane neuropatickej, neurogeneratívne ochorenie vrátane neuropatie optického nervu, miechovú ischémiu a iktus, poruchy pamäti a vedomia, poruchy pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostné stavy, depresie, hypertenziu, celkové zlyhanie srdca, srdcovú ischémiu a prekrvenie nosnej sliznice. Pozri napr., Hieble a spol., „Terapeutické aplikácie činidiel interagujúcich s alfa adrenoceptorrmi, v Alfa-adrenoceptormi: molekulárna biológia, biochémia a farmakológia“ (Therapeutic applications of agents interacting with aplhaadrenoceptors, in Alpha-adrenoceptors : molecular biology, biochemistry and pharmacology“), Prog. Basic Clin. Pharmacol. (Basel, Karger) 8, str. 180-220(1991). Napríklad bolo zistené, že clonidin je klinicky účinný z hľadiska odstránenia bolesti v prípade pooperatívnej neurogénnej bolesti a bolesti spojenej s rakovinou. Avšak, ako uvádzajú Maze a Tranquilli, Maze MB a Tranquilli W./Alfa-2 adrenoceptorové agonisty: definície úlohy v klinickej anestézii“ (Alpha-2 adrenoceptor agonists: defining the role in clinical anesthesia), Anesthesiology 74, 581-605(1991), „plný klinický sľub uvedenej skutočnosti a iných alfa2 agonistov vyžaduje vývoj zlúčenín, ktoré nemajú sedatívny účinok, neznižujú krvný tlak a nespôsobujú bradykardiu.
Vyššie vymenované ochorenia a poruchy je možné liečiť aktiváciou alfa2B alebo alfa2B/2C receptorového subtypu (subtypov). Preto alfa2 zlúčeniny popísané vyššie, ktoré nevykazujú sedatívny účinok a kardiovaskulárny účinok, sú užitočné a výhodné na liečbu týchto podmienok.
Zlepšenie neuronálnej degenerácie pri glaukomatóznej neuropatii je ďalším príkladom novej vhodnosti látok podľa tohoto vynálezu. Nedávne štúdie ukázali, že clonidin a ostatné alfa2 agonisty majú neuroprotektivny účinok na bunky sietnice v prípade mnohých neuronálnych degenerácií pozorovaných na modeli potkana. Tieto modely zahrňujú svetlom-indukovanú fotoreceptorovú degeneráciu u bielych laboratórnych potkanov, tak ako ju popísal Wen et spol., „Alfa2 adrenergné agonisty indukujú expresiu rastového faktora bázického fibroblastu vo fotoreceptoroch in vivo a zlepšujú svetelné poškodenie“ (Alpha2-adrenergic agonists induce basic fibroblast growth factor expression in photoreceptors in vivo and ameliorate light damage) J. Neurosci. 16, 5986-5992, a kalibrované poškodenie potkanieho optického nervu, ktoré má za následok sekundárnu stratu retinálnych gangliových buniek, tak ako bolo popísané Yolesom a spol., „Poškodenie indukované sekundárnou degeneráciou potkanieho optického nervu je možné zmierniť pomocou alfa2-adrenoceptorových agonistov AGN 191 103 a brimonidinu“ (Injury-induced secondary degeneration of rat optic nerve can be attenuated by alpha2-adrenoceptor agonists AGN 191 103 and brimonidine), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37,540, S114. Na rozdiel od látok podľa tohto vynálezu, však dávky použité v týchto štúdiách - 0,1 až viac ako 1 mg/kg pomocou intraperitoneálnej alebo intramuskulámej injekcie - mali rovnako sedatívny účinok I kardiovaskulárny účinok. Indukcia expresie rastového faktora bázických fibroblastov (basic fibroblast grown factor) (bFGF) je považovaná za citlivý indikátor alfa2 receptorovej aktivácie v sietnici (Wen a spol., pozri vyššie) a meranie indukcie bFGF nasledujúce miestne podanie alfa2 agonistov do potkanieho oka indikuje, že približne 1% dávka je potrebná na indukciu 2 až 3 násobnej hladiny bFGF, ktorá odpovedá neuroprotekcii sprostredkovanej alfa2 agonistom (pozri Wen a spol., pozri vyššie, a Lai a spol., „Neuroprotektívny účinok okulárneho hypotenzívneho činidla brimonidinu“(Neuroprotectvive effect of ocular hypotensive agent brimonidine) v Proceedings of Xlth Congress of the European Society of Opthalmology (Bologna, Monduzzi Editore), 439-444). Tieto miestne dávky bežných alfa2 agonistov, ako sú clonidin, vyvolávajú systémové vedľajšie účinky, ako je útlm a hypotenzia, ktoré zabraňujú ich použitie ako okulárnych neuroprotektívnych činidiel. Ďalej, spoločne predkladaná prihláška vynálezu 08/496 292, zaregistrovaná 28. júna 1995, popisuje a nárokuje použitie určitých neselektívnych alfa2-adrenergných činidiel na liečbu neurálnych poškodení, a jej obsah je tu zahrnutý vo svojom celku ako referencia.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nemajú sedatívny účinok ani kardiovaskulárny účinok po miestnom podaní aspoň 3 % dávok opicam. Týchto neuroprotektívnych koncentrácií týchto látok je možné dosiahnuť u človeka bez toho, aby vyvolali vedľajšie účinky. V skutočnosti, ako je uvedené nižšie, zlúčenina podľa Príkladu B
9(b) preukázala neuroprotektivny účinok v modeli kalibrovaného poranenia optického nervu potkanov podľa Yolesa a spol., (pozri vyššie). Pozri taktiež Tab. 4. nižšie.
Tab. 4. Počty buniek retinálnych ganglií 2 týždne po poranení (bunky/pole mikroskopu)
33 ±8 73 ± 12
n=8 n=5
Táto hladina neuroprotekcie je porovnateľná s účinkom pozorovaným v predchádzajúcich štúdiách so štandardným alfa2-adrenoceptorovým agonistom, brimonidinom a neuroprotektívnym činidlom MK801.
Príklad W
Útlm bolesti vrátane neuropatickej bolesti je ďalším príkladom poruchy, keď látky podľa vynálezu sú užitočné a výhodné, pretože bolesť je utlmená bez nežiadúcich vedľajších účinkov. Clonidin, agonista, ktorý aktivuje všetky tri alfa2 receptory, je klinicky používaný na liečbu chronickej bolesti, ale jeho použiteľnosť pre túto indikáciu je obmedzená, pretože vykazuje sedatívne a kardiovaskulárne vedľajšie účinky. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli porovnané s clonidinom a brimonidinom na modeli neuropatickej bolesti u hlodavcov, o ktorej sa vie, že má prediktívnu hodnotu vzhľadom ku klinickej aktivite. (Pozri napr. Kim, S. a Chung, J. „Experimentálny model pre periférnu neuropatiu vyvolanú segmentálnou ligáciou spinálnych nervov u potkanov“ (An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spínal nerve ligation in the rat) Pain 50, str. 355-363 (1992). Po ligácii dvoch spinálnych nervov zvieratá vyvinú citlivosť na normálne nebolestivé stimuly, ako je napríklad dotyk. Schopnosť alfa2 zlúčenín zrušiť túto citlivosť, ktorá je nazývaná alodynia, bola testovaná 30 minút po dávkovaní látky podanej intratekálne alebo intraperitoneálne. Tlmiaca aktivita každej látky bola taktiež meraná v aktívnej komore. Látky podľa tohoto vynálezu predstavované napríklad látkou N-1, sú schopné utlmiť alodýniu bez toho aby mali sedatívny účinok, dokonca aj vo veľmi vysokých dávkach. To kontrastuje s clonidinom a brimonidinom, ktoré majú sedatívny účinok v dávkych iba o málo vyšších ako sú ich anti-alodynické dávky. Pozri Tab. 5 a 6 nižšie.
Tab. 5. Anti-alodynické a sedatívne účinky alfa2-adrenoceptorových agonistov u potkanov 30 minút po intratekálnom podaní (N=6).
Zlúčenina Dávka (mikrogram) Zrušenie dotykovej alodynie(%) Útlm (%)
Clodinin 0,1 20* ND
1 96* 15
10 ND 60*
N-1 3 13 ND
30 64* 0
300 ND 0
*p< 0,05 v porovnaní s kontrolou (fyziologický roztok) • ND znamená nestanovené
Tab. 6. Anti-alodynický a sedatívny účinok alfa2-adrenoceptorových agonistov u potkanov 30 minút po intraperitoneálnom podaní (N=6).
Zlúčenina Dávka (mg/kg) Zrušenie dotykovej alodynie(%) Útlm (%)
Brimonidin 3 0 ND
30 37* 24
300 ND 67*
N-1 3 3 ND
30 41* ND
10 000 ND 0
*p< 0,05 v porovnaní s kontrolou (fyziologický roztok) • ND znamená nestanovené
Výsledky týchto Príkladov ukazujú, že spoločné vedľajšie účinky alfa2adrenoceptorovýc liekov sú sprostredkované alfa2A-subtypom, a že ich okulárne antihypertenzné a iné terapeutické účinky môžu byť sprostredkované subtypom iným ako je alfa2A-subtyp. Teda alfa2-adrenoceptorové látky patriace k odlišným skupinám podľa ich štruktúry, ktoré majú spoločnú nízku funkčnú aktivitu na alfa2Asubtype, znižujú IOP a vyvolávajú iné terapeutické účinky bez toho, aby vykazovali vedľajšie účinky limitujúce dávku.
Zaťiaľ čo je popisované konkrétne uskutočnenie tohoto vynálezu, je samozrejmé, že vynález nie je týmto uskutočnením limitovaný, pretože je možné pripraviť mnoho zrejmých modifikácií, a autori zahrňujú do tohoto vynálezu takú modifikáciu, ktorá vyhovuje zameraniu pripojených patentových nárokov.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález sa týka spôsobu liečby zvierat cicavčích druhov, vrátane človeka, pomocou farmaceutického prípravku obsahujúceho ako aktívnu zložku jednu alebo viac zlúčenín s účinkom špecifických alebo selektívnych alfa2B/2C agonistov, používaný na terapiu mnohých ochorení alebo stavov, proti ktorým sú užitočné alfa adrenergné zlúčeniny, zahrňujúcich bez obmedzenia glaukóm, zníženie vnútroočného tlaku, chronickú bolesť, hnačku a prekrvenie nosnej sliznice. Ďalej sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné na liečbu svalovej spasticity vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačky, močenia, abstinenčných syndrómov, bolesti, vrátane neuropatickej, neurodegeneratívnych ochorení vrátane neuropatie optického nervu, miechovej ischémie a iktu, porúch pamäti a vedomia, porúch pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostných stavov, depresie, hypertenzie, celkového zlyhania srdca, srdcovej ischémie a prekrvenia nosnej sliznice.
Tento vynález taktiež zahrňuje farmaceutické prípravky používané vo vyššie popísanom spôsobe liečby a vzťahuje sa najmä na spôsob liečby ochorení a stavov, v ktorých sú užitočné adrenergné zlúčeniny, ale ich použitie je limitované kvôli známym nežiaducim účinkom.

Claims (10)

1. Zlúčenina majúca selektívnu aktivitu na alfa2B alebo alfa2B/alfa2C subtype (subtypoch) adrenergného receptora v porovnaní so subtypom 2A adrenergného receptora reprezentovaného všeobecným vzorcom I kde bodkované čiary predstavujú výhodne dvojné väzby, R je H alebo nižší alkyl; X je S alebo C(H)R1, kde R1 je H alebo nižší alkyl, alebo R1 nie je prítomné, keď X je S alebo keď väzba medzi X a kruhom predstavovaným je dvojná väzba ; Y je O, N, S, (CR12)y, kde y je celé číslo od 1 do 3, -CH=CHalebo -Y1CH2-, kde Y1 je O, N, alebo S; x je celé číslo 1 alebo 2, kde x je 1 ak R2, R3 alebo R4 sú viazané na nenasýtený atóm uhlíka a x je 2 ak R2, R3 alebo R4 sú viazané na nasýtený atóm uhlíka ; R2 je H, nižší alkyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy, alebo, ak je pripojený na nasýtený atóm uhlíka, R2 je oxo; R3 a R4 sú každý H, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy alebo fenyl, alebo spoločne sú (C(R2)x)z-; -Y1(C(R2)x)z-; -Y1(C(R2)x)yY1-; -(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-; -(C(R2)x)-Y1(C(R2)x)- (C(R2)x)- a Y1-(C(R2)x)-Y1-(C(R2)x), kde zje celé číslo od 3 do 5, z' je celé číslo od 2 do 4, a x a y sú rovnaké ako je definované vyššie, a ďalej sa obidva konce každej z týchto divalentných častí molekuly môžu pripojiť na R3 alebo R4 a vytvoriť tak kondenzovanú cyklickú štruktúru a takto vytvorený kruh môže byť úplne nenasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nasýtený, za predpokladu, že atóm uhlíka nemá viacej ako 4 valencie, atóm dusíka viacej ako 3 valencie a O a S nemajú viacej ako 2 valencie, vrátane farmaceutický prijateľných solí uvedenej zlúčeniny.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde X je C(H)R1.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je H.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 je H a reprezentuje furanylový radikál.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde
7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde
8. Zlúčenina podľa nároku 5, kde
9. Zlúčenina podľa nároku 5, kde
R3 a R4 5 6 7 8 9 sú (CH)4.
R3 je H a R4 je t-butyl.
R3 a R4 sú H.
R3 je H a R4 je metyl alebo etyl.
10 Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 je H a reprezentuje tienylový radikál.
Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde Zlúčenina podľa nároku 10, kde
R3 a R4 reprezentujú (CH2)4.
R3 je fenyl a R4 je H.
R3 a R4 reprezentujú (CH2)3S.
R3 a R4 sú H.
R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
R3 je H a R4 je metyl.
R3 je bromo skupina a R4 je H.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde reprezentuje cyklohexylový radikál.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je H a R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je H a R3 a R4 reprezentujú (CH)2S.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je H a R3 a R4 reprezentujú (CH2)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je dimetyl a R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde Y je -CH2CH(CH3)-, R2 je vodík alebo oxo skupina a R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je oxo a R3 a R4 reprezentujú S(CH)2.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde Y je -CH2C(CH3)2., R2 je vodík alebo oxo skupina a R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je oxo skupina a R3 a R4 sú (CH)4.
Zlúčenina podľa nároku 18, kde R2 je oxo skupina a R3 a R4 reprezentujú (CH)2C(OCH3)CH.
Zlúčenina podľa nároku 4, kde reprezentuje cyklopentylový radikál.
29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde R2 je H a R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
30. Zlúčenina podľa nároku 28, kde R2 je vodík a R3 a R4 reprezentujú (CHah-
31. Zlúčenina podľa nároku 4, kde
Y reprezentuje benzylový radikál.
32. Zlúčenina podľa nároku 31, kde R2, R3 a R4 sú H.
33. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená chemická látka má všeobecný vzorec kde Y je S alebo O.
34. Zlúčenina podľa nároku 33, kde X je C(H)R1 a R, R1, R2, R3 a R4 sú H.
35. Zlúčenina podľa nároku 34, kde Y je O.
36. Zlúčenina podľa nároku 35, kde Y je S.
37. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedená chemická látka má všeobecný vzorec
38. Zlúčenina podľa nároku 37, kde R3 a R4 reprezentujú (CH)4.
39. Zlúčenina podľa nároku 38, kde Y1 je O.
40. Zlúčenina podľa nároku 39, kde R1 je oxo skupina.
41. Zlúčenina podľa nároku 40, kde X je CH.
42. Zlúčenina podľa nároku 40, kde X je CH2.
43. Zlúčenina podľa nároku 39, kde jedno z R2 je hydroxyskupina a druhé je H.
44. Zlúčenina podľa nároku 39, kde R2 je H.
45. Zlúčenina podľa nároku 38, kde Y1 je S.
46. Zlúčenina podľa nároku 45, kde X je CH2.
47. Zlúčenina podľa nároku 46, kde R2 je oxo skupina.
48. Zlúčenina podľa nároku 46, kde R2 je H.
49. Zlúčenina podľa nároku 45, kde X je CH a R2 je oxo skupina.
50. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Y je (CH2)3.
51. Zlúčenina podľa nároku 50, kde X je CH a R2 je oxo skupina.
52. Zlúčenina podľa nároku 50, kde X je CH2 a R2 je H.
53. Zúčenina podľa nároku 2, kde X je S a je fenyl.
54. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je metyl a je furanyl.
55. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Y je CH2(CR1 2)2 a kde R1 je vodík alebo metyl.
56. Zlúčenina podľa nároku 55, kde R2 je H.
57. Zlúčenina podľa nároku 55, kde R2 je oxo skupina.
58. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R je CH3, reprezentuje fenylový radikál a R3 a R4 reprezentujú O(CR2)2O.
59. Zlúčenina podľa nároku, 2 kde X je CH,
Y repreznetuje cyklopentylový radikál a R2 je oxo skupina.
60. Zlúčenina reprezentovaná vzorcom
61. Zlúčenina podľa nároku 1, reprezentovaná všeobecným vzorcom kde Y je (R1X)2, R3 + R4 je (C(R2)X)4 a X sa pripája na jednu z dvoch polôh kruhu, čo je znázornené vlnovkou, so zostávajúcou polohou obsadenou vodíkom, za predpokladu, že dve dojné väzby nemôžu obsahovať rovnaký atóm kruhu.
62. Zlúčenina podľa nároku 61, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom kde (R2)x je vodík alebo oxo skupina.
63. Zlúčenina podľa nároku 61, ktorej štruktúra je
N H
64. Zlúčenina podľa nároku 62, ktorej štruktúra je
65. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R je vodík, R3+R4 sú -(C(R2)X)-N-(C(R2)X)-(R2)X)a X je C H R1 ako je reprezentované všeobecným vzorcom skupina CHR1 sa pripája v jednej z dvoch polôh kruhu, ako je znázornené vlnovkou, so zostatkovou polohou, ktorá je obsadená vodíkom, a za predpokladu, že dve dvojné väzby nesmú obsadzovať rovnaký atóm kruhu.
66. Zlúčenina podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec a (R2)x je vodík alebo oxo skupina.
67. Zlúčenina podľa nároku 65, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec a (R2)x je vodík alebo oxo skupina.
68. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3+R4 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej -Y1(C(R2)X)-(C(R2)X-Y1- a Y1(C(R2)X)-(C(R2)X)- (C(R2)x)- a Y1 je N alebo O alebo S tak, ako je reprezentované všeobecným vzorcom kde X a X' sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej N,O a C a aspoň jeden z X a X' je N.
69. Zlúčenina podľa nároku 68, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom kde (R2)x je vodík alebo oxo skupina.
70. Zlúčenina podľa nároku 68, kde uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom kde (R2)x je vodík alebo oxo skupina.
71. Zlúčenina majúca selektívnu agonistovú aktivitu na adrenergnom receptore alfa2B alebo alfa2B/2C alebo subtype (subtypoch) adrenergných receptorov alfa2B a alfa 2C, v porovnaní so subtypom adrenergného receptora alfa2A, reprezentovaná vzorcom a jej farmaceutický prijateľné soli.
72. Spôsob podania farmaceutického prípravku cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa použije farmaceutický prípravok obsahujúci účinnú dávku aktívnej zlúčeniny na liečbu alebo zabránenie vzniku glaukómu bez sedativnych alebo kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, kde uvedená zlúčenina má adrenergnú aktivitu a je selektívnym agonistom adrenoceptorového subtypu alfa2B alebo adrenoceptorového (adrenoceptorových) subtypu (subtypov) alfa2B/alfa2C adrenoreceptorov, ktoré preferuje pred adrenoceptorovým subtypom alfa2A.
73. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina má účinnosť porovnateľnú so štandardným plným agonistom, ktorá je aspoň o hodnotu 0,3 vyššia na adrenoceptorových subtypoch alfa2B alebo alfa2C, v porovnaní s adrenoceptorovým subtypom alfa2A, a jej účinnosť na adrenoceptorovom subtype alfa2A je menšia alebo rovná 0,4.
74. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina je aspoň desaťkrát účinnejšia pre adrenoceptorový subtyp alfa2B alebo alfa2C ako pre adrenoceptorový receptor alfa 2A.
75. Spôsob podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že asi 0,001 až 5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny je hostiteľskému cicavčiemu organizmu podávané miestne, raz alebo dvakrát denne.
76. Spôsob podľa nároku 75, vyznačujúci sa tým, že asi 0,01 až 3% hmotnostných aktívnej zlúčeniny je hostiteľskému cicavčiemu organizmu podávané miestne, raz alebo dvakrát denne.
77. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina nemá žiadnu aktivitu na adrenoreceptorovom subtype alfa 2A.
78. Spôsob podľa nároku 72, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina nemá žiadnú aktivitu na adrenoreceptorových subtypoch alfa 2A a alfa 2C.
79. Spôsob podania farmaceutického prípravku cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa použije farmaceutický prípravok obsahujúci účinnú dávku aktívnej zlúčeniny na liečbu zvýšeného vnútroočného tlaku bez sedativnych alebo kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, kde zlúčenina má adrenergnú aktivitu a je selektívnym agonistom adrenoceptorového (adrenoceptorových) subtypu (subtypov) alfa 2B alebo alfa 2B/alfa 2C, ktoré preferuje pred adrenoceptorovým receptorovým subtypom alfa 2A.
80. Spôsob podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina má účinnosť porovnateľnú so štandardným plným agonistom, ktorá je aspoň o hodnotu 0,3 väčšia na adrenoceptorových subtypoch alfa 2B alebo alfa 2C ako na adrenoceptorovom subtype alfa 2A, a jeho účinnosť na adrenoceptorovom subtype alfa 2A je menšia alebo rovná 0,4.
81. Spôsob podľa nároku 80, vyznačujúci sa tým, že 0,001 až 5% hmotnostných aktívnej zlúčeniny je podané miestne hostiteľskému cicavčiemu organizmu jeden alebo dvakrát denne.
82. Spôsob podľa nároku 81, vyznačujúci sa tým, že 0,01 až 3,0% hmotnostných aktívnej zlúčeniny je podané miestne hostiteľskému cicavčiemu organizmu jeden alebo dvakrát denne.
83. Spôsob podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina nemá žiadnu aktivitu na adrenoreceptorových subtypoch alfa 2A.
84. Spôsob podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina nemá žiadnu aktivitu na adrenoreceptorových subtypoch aalfa2A a alfa2C.
85. Spôsob liečby cicavčieho organizmu, vyznačujúci sa tým, že znižuje vnútroočný tlak bez kardiovaskulárnych a sedatívnych vedľajších účinkov selektívnou agonizáciou adrenoceptorového subtypu alfa2B alebo adrenoceptorového (adrenoceptorových) subtypu (subtypov) alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred adrenoceptorovým subtypom alfa2A.
86. Spôsob selektívnej agonizácie adrenoceptorového subtypu alfa2B alebo adrenoceptorových subtypov alfa2B/alfa2C bez agonizácie adrenoceptorového subtypu alfa2A, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva selektívneho (selektívnych) agonistu (agonistov) receptorového subtypu alfa2B alebo alfa2B/alfa2C.
87. Alfa adrenergný agonista, vyznačujúci sa tým, že selektívne aktivuje receptorový (receptorové) subtyp (subtypy) alfa2B alebo alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred receptorovým subtypom alfa2A.
88. Spôsob podľa nárokov 72, 79, 85 alebo 91, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny so všeobecným vzorcom!
kde bodkované čiary predstavujú výhodne dvojné väzby; R je H alebo nižší alkyl; X je S alebo C(H)R1, kde R1 je H alebo nižší alkyl alebo R1 nie je prítomné, ak X je S alebo keď väzba medzi X a kruhom reprezentovaným je dvojná väzba; Y je O, N, S, (CR1x)y, kde y je celé číslo od 1 do 3, -CH=CHalebo Y1CH2-, kde Y1 je O, N alebo S ; x je 1 alebo 2, kde x je 1 keď R2, R3 alebo R4 sú viazané na atóm nenasýteného uhlíka a x je 2 ak R2, R3 alebo R4 sú viazané na atóm nasýteného uhlíka ; R2 je H, nižší alkyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy, alebo, ak je R2 pripojený na atóm nasýteného uhlíka, môže byť oxo skupinou; R3 a R4 sú obidve H, nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy alebo fenyl, alebo spolu sú -(C(R2)x)z-; Y1(C(R2)x)z'-; -Y1(C(R2)x)yY1 ; -C(R2)x)-Y1-(C(R2)x)-; -(C(R2)x-Y1-(C(R2)x)-(C(R2)x)- a - Y^CíR^xJ-Y’-ÍCÍR^x)-, kde zje celé číslo od 3 do 5, z' je celé číslo od 2 do 4 a x a y sú také ako sú definované vyššie, a ďalej obidva konce všetkých týchto divalentných častí molekuly môžu byť pripojené buď na R3 alebo R4 a vytvárajú kondenzovanú kruhovú štruktúru a takto vytvorený kruh môže byť úplne nenasýtený, čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený, za predpokladu, že uhlík v kruhu nemá viac ako 4 valencie, dusík nie viac ako 3 valencie a O a S nemajú viac ako 2 valencie, alebo kde W je bicyklický radikál vybraný zo skupiny zahrňujúcej v
kde R5, R6, R7 a R8 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H a nižší alkyl, za predpokladu, že aspoň jedna zo skupín R5 a R6 alebo R6 a R7 je OC(R9)C(R9)N(R) a vytvárajú kondenzovaný kruh s kde R9 je H, nižší alkyl alebo oxo skupina a kde R10 je H, nižší alkyl, fenyl alebo nižším alkylom substituovaný fenyl a Z je O alebo NH.
89. Spôsob podania farmaceutického prípravku obsahujúceho účinnú dávku aktívnej zlúčeniny s adrenergnou aktivitou cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, za účelom liečby alebo zabráneniu vzniku glaukómu, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina má tú biologickú vlastnosť, že je selektívnym agonistom receptorového (receptorových) subtypu (subtypov) alfa2B alebo alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred receptorovým subtypom alfa2A, a uvedená selektívita je meraná stanovením, v ktorom sú používané bunky, ktoré prirodzene exprimujú jednotlivé alfa2 subtypy alebo majú zavedený jeden zo subtypov, pričom receptory sú ľudské alebo z druhu, ktorý preukázal rovnaké farmakologické vlastnosti, a v tomto stanovení je účinnosť aktívnej zlúčeniny vzhľadom k štandardnej zlúčenine meraná na receptorovom subtype alfa2B alebo alfa 2C stanovená aspoň o hodnotu 0,3 väčšiu ako je hodnota účinnosti aktívnej zlúčeniny vztiahnutá na štandardnú zlúčeninu meranú na receptorovom subtype alfa2A, a jej účinnosť na alfa2A receptorovom subtype je menšia alebo rovná 0,4 a/alebo aktívna zlúčenina je aspoň 10 krát účinnejšia na receptorových subtypoch alfa2B alebo alfa2C ako na receptorovom subtype alfa2A.
90. Spôsob podľa nároku 89, vyznačujúci sa tým, že 0,001 až 5% hmotnostných aktívnej zlúčeniny je podané miestne hostiteľskému cicavčiemu organizmu za deň.
91. Spôsob podania farmaceutického prípravku obsahujúceho účinnú dávku aktívnej zlúčeniny cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, za účelom liečby alebo zabráneniu vzniku svalovej spasticity vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačku, močenia, abstinenčných syndrómov, bolesti, vrátane neuropatickej, neurodegeneratívnych ochorení, vrátane neuropatie optického nervu, miechovej ischémii a iktu, porúch pamäti a vedomia, porúch pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostných stavov, depresie, hypertenzie, celkového zlyhania srdca, srdcovej ischémie a prekrvenia nosnej sliznice bez sedatívnych alebo kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina má adrenergnú aktivitu a je selektívnym agonistom adrenoceptorového (adrenoceptorových) receptorového (receptorových) subtypu (subtypov) alfa2B alebo alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred adrenoceptorovým receptorovým subtypom alfa2A.
92. Spôsob podania farmaceutického prípravku obsahujúceho účinnú dávku aktívnej zlúčeniny majúcej adrenergnú aktivitu cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, za účelom liečby svalovej spasticity vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačky, močenia, abstinenčných syndrómov, bolesti, vrátane neuropatickej, neurodegeneratívnych ochorení, vrátane neuropatie optického nervu, miechovej ischémie a iktu, porúch pamäti a vedomia, porúch pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostných stavov, depresie, hypertenzie, celkového zlyhania srdca, srdcovej ischémie a prekrvenia nosnej sliznice bez sedatívnych alebo kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina má tú biologickú vlastnosť, že je selektívnym agonistom receptorového (receptorových) subtypu (subtypov) alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred receptorovým subtypom alfa2A, a uvedená selektivita je meraná stanovením, v ktorom sú používané bunky, ktoré prirodzene exprimujú jednotlivé alfa2 subtypy alebo majú zavedený jeden zo subtypov, pričom receptory sú ľudské alebo z druhu, ktorý má rovnaké farmakologické vlastnosti, a v tomto stanovení je účnnosť aktívnej zlúčeniny vzhľadom ku štandardnej zlúčenine meraná na receptorovom subtype alfa2B alebo alfa 2C stanovená aspoň o hodnotu 0,3 väčšiu ako je hodnota účinnosti aktívnej zlúčeniny vztiahnutá na štandardnú zlúčeninu merané na receptorovom subtype alfa2A, a jej účinnosť na alfa2A receptorovom subtype je menšia alebo sa rovná 0,4, a/alebo aktívna zlúčenina je aspoň 10 krát účinnejšia na receptorových subtypoch alfa2B alebo alfa2C ako na receptorovom subtype alfalA.
93. Spôsob podania farmaceutického prípravku obsahujúceho účinnú dávku aktívnej zlúčeniny majúcej adrenergnú aktivitu cicavčiemu hostiteľovi, vrátane človeka, za účelom liečby svalovej spasticity vrátane hyperaktívneho častého nutkania na močenie, hnačky, močenia, abstinenčných syndrómov, bolesti, vrátane neuropatickej, neurodegeneratívnych ochorení vrátane neuropatie optického nervu, miechovej ischémie a iktu, porúch pamäti a vedomia, porúch pozornosti, psychózy vrátane manických stavov, úzkostných stavov, depresie bez sedatívnych alebo kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina má tú biologickú vlastnosť, že je selektívnyn agonistom receptorového(receptorových) subtypu (subtypov) alfa2B alebo alfa2B/alfa2C, ktoré preferuje pred receptorovým subtypom alfa2A, a uvedená selektivita je meraná pomocou stanovenia RSAT, keď aktivácia receptorového subtypu alfa2A a alfa2C testovanou zlúčeninou je porovnána s brimonidinom a aktivácia receptorového subtypu alfa2B je porovnána s oxymetazolínom, a kde príslušné receptorové subtypy alfa2A, alfa2B a alfa2C sú experimované v NIH-3T3 bunkách, a v tomto stanovení účinnosť aktívnej zlúčeniny na receptorovom subtype alfa2C vztiahnutá na účinok brimonidinu alebo účinnosť aktívnej zlúčeniny na receptorovom subtype alfa2B vztiahnutá na účinok oxymetazolínu je stanovená vyššie aspoň o hodnotu 0,3 ako účinnosť aktívnej zlúčeniny na receptorovom subtype alfa2A vztiahnutá na účinok brimonidinu, a jej účinnosť na receptorovom subtype alfa2A je menšia alebo rovná 0,4 a/alebo aktívna zlúčenina je aspoň 10 krát účinnejšia na receptorových subtypoch alfa2B alebo2C, ako na receptorovom subtype alfa2A.
94. Spôsob podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že aktívna zlúčenina je aspoň 100 krát účinnejšia na adrenoceptorovom subtype alfa2B alebo alfa2C ako na adrenoceptorovom subtype alfa2A.
SK854-2000A 1997-12-04 1998-12-03 Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors SK8542000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98534797A 1997-12-04 1997-12-04
PCT/US1998/025669 WO1999028300A1 (en) 1997-12-04 1998-12-03 Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8542000A3 true SK8542000A3 (en) 2001-03-12

Family

ID=25531403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK854-2000A SK8542000A3 (en) 1997-12-04 1998-12-03 Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP1413576A3 (sk)
JP (3) JP4783502B2 (sk)
KR (1) KR100544787B1 (sk)
CN (1) CN1284066A (sk)
AR (1) AR017807A1 (sk)
AT (1) ATE266643T1 (sk)
AU (1) AU744798B2 (sk)
BR (1) BR9813381A (sk)
CA (1) CA2312334A1 (sk)
DE (1) DE69823868T2 (sk)
DK (1) DK1036065T3 (sk)
ES (1) ES2216339T3 (sk)
HU (1) HUP0004557A3 (sk)
IL (2) IL136388A0 (sk)
NO (2) NO317292B1 (sk)
NZ (1) NZ504667A (sk)
PL (1) PL341009A1 (sk)
PT (1) PT1036065E (sk)
RU (1) RU2235092C2 (sk)
SK (1) SK8542000A3 (sk)
TW (1) TW577878B (sk)
WO (1) WO1999028300A1 (sk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
EP1413576A3 (en) * 1997-12-04 2004-09-01 Allergan, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
US6294553B1 (en) * 2000-02-15 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating ocular pain
US6593324B2 (en) 2000-03-01 2003-07-15 Orion Corporation Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
JP2006036636A (ja) * 2000-11-22 2006-02-09 Nippon Shinyaku Co Ltd 消化管機能障害治療剤及びスクリーニング方法
EP1490361B1 (en) 2002-04-03 2007-10-03 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
WO2003088992A1 (fr) * 2002-04-22 2003-10-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nouvelle methode de criblage
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US7276522B2 (en) 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7323485B2 (en) 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
CA2501348A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Allergan, Inc. Treatment of dementia and parkinson's disease
EP1549305B1 (en) * 2002-10-08 2009-04-22 Allergan, Inc. Alpha 2b 0r 2b/2c adrenoceptor agonists for the treatment of morbus alzheimer and morbus parkinson
ES2366193T3 (es) 2004-09-20 2011-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados que contienen heteroátomos tetracíclicos útiles como moduladores de receptores de hormonas esteroideas sexuales.
CN101060838B (zh) 2004-09-20 2012-02-29 詹森药业有限公司 用作类固醇性激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物
CA2581828A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
AU2005289998A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
CA2582071A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
US7390829B2 (en) 2005-06-29 2008-06-24 Allergan, Inc. Alpha-2 adrenergic agonists
KR20080037070A (ko) * 2005-08-25 2008-04-29 쉐링 코포레이션 알파２ｃ 아드레날린성 수용체 효능제
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
US7592362B2 (en) 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
DE602007004949D1 (de) * 2006-01-27 2010-04-08 Hoffmann La Roche Verwendung von 4-imidazol-derivaten für zns-erkrankungen
AU2007242859A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use as a medicine
EP2029553A1 (en) * 2006-05-22 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use as a medicine
BRPI0717939A2 (pt) 2006-10-19 2013-12-03 Hoffmann La Roche Aminometil-4-imidazóis
AU2007316257A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
AU2007321376A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-imidazoles
CN101190218B (zh) * 2006-11-20 2010-12-22 四川科瑞德制药有限公司 替扎尼定及其衍生物在制备抗焦虑症药物中的用途
ATE509628T1 (de) 2006-12-13 2011-06-15 Hoffmann La Roche Neue 2-imidazole als liganden für trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
WO2008086131A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles as therapeutic agents
US7868020B2 (en) 2007-01-12 2011-01-11 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
US8119807B2 (en) 2007-01-12 2012-02-21 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
BRPI0806940A2 (pt) 2007-02-02 2014-05-06 Hoffmann La Roche 2-amino-oxazolinas como ligantes taar1 para distúrbios do snc
EP2398776A1 (en) 2007-02-13 2011-12-28 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
MX2009008777A (es) 2007-02-13 2009-08-25 Schering Corp Derivados y analogos de cromano como agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos.
KR20090113326A (ko) 2007-02-13 2009-10-29 쉐링 코포레이션 작용 선택적 알파2ｃ 아드레날린성 수용체 효능제
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
US8124774B2 (en) * 2007-05-23 2012-02-28 Allergan, Inc. Therapeutic ((phenyl)imidazolyl)methylquinolinyl compounds
CN101318020B (zh) * 2007-06-06 2011-09-28 四川科瑞德制药有限公司 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途
MX2009013742A (es) 2007-07-02 2010-01-26 Hoffmann La Roche 2-imidazolinas.
CA2691704A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
US8211917B2 (en) * 2007-07-17 2012-07-03 Allergan, Inc. Methods for treating anxiety
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
AU2008281918A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as TAAR-ligands
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
WO2009020578A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
AU2009205539B2 (en) 2008-01-18 2013-12-05 Allergan.Inc Substitued-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
CA2724293A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
DE102008001932A1 (de) 2008-05-21 2009-11-26 Bayer Cropscience Ag Substiuierte Spiroisoxazoline
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8324213B2 (en) 2008-10-07 2012-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl-spiroaminooxazoline analogues as alpha 2C adrenergic receptor modulators
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
JP2013542991A (ja) * 2010-11-16 2013-11-28 アラーガン インコーポレイテッド （３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル）メタノールを含む医薬組成物
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2013078151A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases
AR090557A1 (es) * 2012-04-02 2014-11-19 Orion Corp DERIVADOS IMIDAZOLICOS AGONISTAS ADRENERGICOS a2
RS60825B1 (sr) 2016-03-17 2020-10-30 Hoffmann La Roche Aktivnost derivata 5-etiol-4-metil-pirazol-3-karboksamida kao agonista taar-a
CN110240542B (zh) * 2019-06-24 2020-05-12 牡丹江医学院 一种选择性β1-肾上腺素受体抑制剂及其在制备心血管疾病药物中的用途
WO2023067518A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. Process

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
US4882343A (en) * 1987-08-28 1989-11-21 G. D. Searle & Co. Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
JPH01242571A (ja) * 1988-03-22 1989-09-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd イミダゾール誘導体の製造方法
GB8823980D0 (en) * 1988-10-13 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SG44565A1 (en) * 1991-12-18 1997-12-19 Schering Corp Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containint heterocyclic ring
WO1994007866A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Tokyo Tanabe Company Limited Aromatase inhibitor
EP0828491A1 (en) * 1995-05-12 1998-03-18 Allergan Aryl-imidazolines and aryl-imidazoles useful as alpha-2 adrenergic agonists without cardiovascular side effects
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US5750720A (en) * 1996-03-28 1998-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics
US5621113A (en) * 1996-03-28 1997-04-15 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-[(thien-2-yl)methyl]-imidazole analgesics
EP1413576A3 (en) * 1997-12-04 2004-09-01 Allergan, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects

Also Published As

Publication number Publication date
EP1413576A3 (en) 2004-09-01
HUP0004557A3 (en) 2002-03-28
JP2014012724A (ja) 2014-01-23
RU2235092C2 (ru) 2004-08-27
AR017807A1 (es) 2001-10-24
WO1999028300A1 (en) 1999-06-10
ATE266643T1 (de) 2004-05-15
NZ504667A (en) 2003-03-28
NO20002773D0 (no) 2000-05-30
DE69823868T2 (de) 2005-04-21
TW577878B (en) 2004-03-01
DK1036065T3 (da) 2004-08-30
NO20035490D0 (no) 2003-12-10
NO20002773L (no) 2000-08-02
EP1036065B1 (en) 2004-05-12
JP4783502B2 (ja) 2011-09-28
CA2312334A1 (en) 1999-06-10
ES2216339T3 (es) 2004-10-16
AU1802599A (en) 1999-06-16
EP1413576A2 (en) 2004-04-28
KR100544787B1 (ko) 2006-01-23
HUP0004557A2 (hu) 2002-02-28
PL341009A1 (en) 2001-03-12
CN1284066A (zh) 2001-02-14
DE69823868D1 (de) 2004-06-17
NO317292B1 (no) 2004-10-04
KR20010032776A (ko) 2001-04-25
JP2010209111A (ja) 2010-09-24
AU744798B2 (en) 2002-03-07
PT1036065E (pt) 2004-09-30
EP1036065A1 (en) 2000-09-20
IL136388A0 (en) 2001-06-14
BR9813381A (pt) 2000-10-03
JP2001524542A (ja) 2001-12-04
IL136388A (en) 2006-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8542000A3 (en) Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
US6329369B1 (en) Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) Imidiazoles having reduced side effects
RU2232154C2 (ru) Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
JPS63313757A (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
EP0396620A1 (en) AMINOMETHYLE-CHROMANE AND AMINOMETHYLE-THIOCHROMANE COMPOUNDS.
FI94131B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia
CZ20002001A3 (cs) Substituované deriváty imidazolu s aktivitou podobnou agonistům adrenergních receptorů alfa 2B nebo 2B/2C
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US5140039A (en) Aminomethyl-thiochroman compounds
KR19990063593A (ko) 신규 헤테로고리 화합물
AU2002254265B2 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
MXPA00005411A (en) Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
AU2012202008A1 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU2002254265A1 (en) Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
JP2007056005A (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途