SK7062001A3

SK7062001A3 - Remedial agent for erectile dysfunction

Info

Publication number: SK7062001A3
Application number: SK706-2001A
Authority: SK
Inventors: Keizo Tanikawa; Nobutomo Tsuruzoe; Norimasa Shudo; Toru Yamashita; Norihisa Ishiwata; Hideaki Kido; Hajime Ebisu; Kazutaka Hayashi; Yoshiji Kubo; Norifumi Nakamura
Original assignee: Nissan Chemical Ind Ltd; Welfide Corp
Priority date: 1998-12-07
Filing date: 1999-11-30
Publication date: 2001-11-06
Also published as: CZ20012020A3; IL143530A0; CA2353956C; TW585767B; CA2353956A1; RU2229885C2; CN1329492A; KR20010081067A; EP1157694A4; SK286984B6; UA73104C2; NO20012616D0; WO2000033845A1; NO321797B1; KR100633869B1; ZA200105429B; AU1413100A; CN1163230C; NZ512754A; AU768825B2

Description

Vynález sa týka použitia derivátu 3 (2H) - pyridazinónu s farmaceutickou aktivitou na liečenie funkčnej poruchy erekcie.

Doterajší stav techniky

V japonskom patente č. Sho 63-301870 (US patent č. 4 978 665, európsky patent č. 275997B), v japonskom patente č. Hei 7 - 107055 (US patent č. 5 314 883, európsky patent č. 482208B) a v japonskom patente č. Hei 7 - 252237 (US patent č. 5 750 523, európsky patent č. 742211A) ohraničili sa preventívne a terapeutické aplikácie 3 (2H) - pyridazinónu, ako inhibítora agregácie krvných doštičiek, kardiotomického prostriedoku, vazodilatátora, alebo anti - SRS-A liečiva na prevenciu, alebo liečbu rôznych trombotických ochorení, ischemických ochorení vysokého krvného tlaku, astmy, alebo okamžitých alergických ochorení a pod., ale nie je v nich akákoľvek zmienka o možnosti aplikácie prostriedoku pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.

Ďalej sa uvádza, že 3 (2H) - pyridazínový derivát látky, ktorý je predmetom tohto vynálezu má tiež inhibičný účinok voči fosfodiesteráze ΙΠ (PDE Hl) a fosfodiesteráze V (PDE V) v krvných doštičkách (Jpn. J Pharmacol., zväzok 67, príloha I, s. 274,1995).

Tiež sa neuvádza, že prostriedok má inhibičný účinok na enzýmy v dutinkatom telese (corpus cavemosum) penisa.

Publikovali sa už údaje, že špecifické inhibítory PDE ΠΙ, alebo PDE V sú účinné ako liečebné prostriedoky pri funkčných poruchách erekcie (Int. J. Impotence Res., zväzok 4, príloha 2, s. 11, 1992, J. Urol., zväzok 152, s. 2159 - 2163, 1998, J. Urol., zväzok 159, str. 1390 - 1393, 1994, atď.). Nie je tu však žiadna zmienka, alebo návrh o súčasnom využití špecifických inhibítorov PDE ΙΠ a špecifických inhibítorov PDE V, alebo liekov, ktoré majú súčasne inhibičný účinok PDE ΠΙ a PDE V.

Autori tohoto vynálezu neočakávane zistili, že látka, ktorá je predmetom tohto vynálezu je účinná pri liečení funkčnej poruchy erekcie a jej účinok je lepší ako u dosiaľ užívaných metód čím sa naplnila podstata tohto vynálezu.

Funkčné poruchy erekcie vznikajú dôsledkom veku, stresov, alebo takých chorôb ako sú cukrovka a hyperlipidémia a táto porucha je charakterizovaná tým, že nedochádza k dostatočnej alebo len čiastočnej erekcii pri pohlavnom styku. Prípady tejto poruchy • ·· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · každoročne narastajú a predpokladá sa, že napr. len v USA trpí touto chorobou okolo 20 miliónov mužov.

-2• · · ··· ··· ··· ·· ·· · ·· ···

Existuje viacero metód liečby funkčnej poruchy erekcie, pričom liečba liekmi patrí k zaužívaným spôsobom.

Používa sa napr. metóda, pri ktorej sa prostaglandín E 1 zavádza do kavemy (dutiny), alebo uretry penisa.

V prípade intrakavemóznej injekcie, aj keď je tento spôsob rýchly a účinný, je sprevádzaný bolesťami v penise a pretrvávajúcou rigiditou penisu. Ďalej, hoci intrauretálna aplikácia rieši problémy spojené s intrakavemóznou injekciou, dochádza k zníženiu účinnosti terapie. Pritom ešte, použité metódy majú vážny nedostatok vtom, že sú nákladné a z pacientovho hľadiska aj nepríjemné.

Hoci sa očakáva, že špecifické inhibítory PDE m, obyčajne reprezentované milrinónom, majú liečivý účinok pri liečení funkčnej poruchy erekcie, objavujú sa pri ich aplikácii aj vedľajšie účinky na krvný obeh a to hlavne na krvné cievy.

Aj keď inhibírory PDE V, obyčajne reprezentované zaprinastom a sildenafilom, sú účinné pri orgánovej funkčnej poruche erekcie, v prípade psychogénnej funkčnej poruchy erekcie bývajú neúčinné. Uvádza sa, že sildenafíl vyvinutý pre praktickú aplikáciu má aj vedľajšie účinky akými sú poruchy videnia.

Vzhľadom na uvedené nevýhody existuje reálna požiadavka na prostriedok, ktorý by mal vysoký účinok a bol by súčasne dostatočne bezpečný pri liečbe funkčnej poruchy erekcie. Predmetom tohto vynálezu je príprava prostriedku s vynikajúcimi vlastnosťami pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka prostriedku na liečenie funkčnej poruchy erekcie, ktorý predstavuje derivát 3 (2H) - pyridazínonu vzorca (I):

(I) • · ··· ·· ···· ·· • ·

-3• · • ·· • · · ·· · ·· kde R¹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C 3^» alkenylová skupinu, alebo (CH2)nCO2R⁵; n reprezentuje počet jednotiek od 1 do 4 a R⁵ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu.

R² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu;

R³ a R⁴ nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, alebo C1.3 alkylovú skupinu;

A reprezentuje jednoduchú väzbu, alebo lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou OR² skupinou (R²má rovnaký význam ako je uvedené vyššie);

X reprezentuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm vodíka, alebo kyánovú skupinu;

Y reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich od (1) do (13):

(1) CO₂R⁵ (R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie) (2) kyano skupinu, (3) OR⁶ (R⁶ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu), (4) tienylovú skupinu, (5) pyridylovú skupinu, (6)

CON

R* pričom R⁷ a R⁸ nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C3-8 cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, alebo tiadiazolylovú skupinu; alebo R⁷ a R⁸ spolu tvoria lineárnu alebo vetvenú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1.3 alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolinový kruh s dusíkovým atómom;

(7)

N-SO₂R®

Ŕ⁵ pričom R⁵ má rovnaký význam ako je definované vyššie;

R⁹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom;

pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamimo skupinu, OR⁵ (R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie), NHSO2R⁹ (R⁹ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie), alebo S (O)_m-R¹² (kde m predstavuje jednotky od 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cmalkylovú skupinu);

(9)

-4·· • · · • · ·· ···

O N-C-R¹⁴Ŕ” pričom R¹³ reprezentuje vodíkový atóm; R¹⁴ reprezentuje fenylovú skupinu; alebo R¹³ a R¹⁴spolu tvoria C2-8 alkylénovú skupinu, ktorú možno nahradiť lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;

~N-CO₂-R^íeŔ” pričom R¹⁵ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu; R¹⁶ reprezentuje Cm alkylovú skupinu; alebo R¹³ a R¹⁶ spolu vytvárajú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou Cm alkylovou skupinou;

(H)

R¹⁷ /

pričom R¹⁷ a R¹⁸ reprezentujú Cm alkylovú skupinu, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu vytvárajú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou Cm alkylovou skupinou;

(12)

pričom p je 1 alebo 2, k je v rozmedzí halogénový atóm, alebo od 0 do 3 a R¹⁹ reprezentuje vodíkový atóm,

Ar reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich (1) až (5):

• ·· ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · ·

(1) pričom j je 0 alebo 1, R²⁰ reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, alebo OR¹² (R¹² má rovnaký význam ako je uvedené vyššie) (2)

pričom Z¹ reprezentuje kyslíkový atóm, alebo atóm síry

pričom R²¹ reprezentuje vodíkový atóm, alebo OR³ (R³ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie)

pričom Z² a Z³ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm aikylovú skupinu. OR²²(R²² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm aikylovú skupinu), O-A’-Y¹ (A¹ reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y¹ reprezentuje Cm aikylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nahradené halogénovým atómom), CO2R³ (R³ má rovnaký význam ako je definované vyššie) alebo

R⁷ —CON

V_ o pričom R⁷ a R⁸ majú rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo

pričom W vytvára Cm alkylénovú skupinu, ktorá môže byť nahradená lineárnou C1.3 alkylovou skupinou, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľnou formou, ako aktívnej prídavnej zložky.

Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu vyvoláva relaxačný účinok v dutinkatom telese penisa a tiež zvyšuje intrakavemózny tlak, čím ju možno použiť pri liečbe funkčnej poruchy erekcie.

·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-6··· · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ···

Pyridazínová látka (I) je účinná pri liečbe funkčnej poruchy erekcie, nakoľko má PDE ΙΠ inhibičný účinok a PDE V inhibičný účinok a má vyšší účinok v porovnaní s doterajšími terapeutickými činidlami.

Je vynikajúcim liečebným prípravkom pri liečení funkčnej poruchy erekcie, pretože pri jeho použití sa podstatne znižujú vedľajšie účinky spôsobujúce zníženie krvného tlaku pripisované PDE V inhibítorom a tiež sa redukuje vplyv na srdce, ktorý sa pozoruje u PDE m inhibítorov.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje diagram, ktorý ukazuje účinky látky A na intrakavemózny tlak, trvanie a AUC u psov v anestéze.

Obr. 2 znázorňuje diagram, ktorý ukazuje účinky súčasného použitia milrinónu a zaprinastu na intrakavemózny tlak v penise, trvanie a AUC u psov v anestéze.

Ďalej sú vysvetlené substituenty v látke, ktorá je predmetom tohto vynálezu so vzorcom (I), t.j. R¹, R², R³, R⁴, X, Y, A a Ar.

Špecifické príklady R¹ môžu zahrňovať vodíkový atóm, metyiovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, t-butylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-metyl-2propenylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 3-karboxypropylovú skupinu, 4-kaŕboxybutylovú skupinu, metoxykarbonylmetylovú skupinu, 2metoxykarbonyletylovú skupinu, 3-metoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-metoxykarbonylbutylovú skupinu, etoxykaŕbonylmetylovú skupinu, 2-etoxykarbonyletylovú skupinu, 3-etoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-etoxykarbonylbutylovú skupinu, n-propoxykarbonylmetylovú skupinu, i-propoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-n-propoxykarbonyletylovú skupinu, 2-i-propoxykarbonyletylovú skupinu, 3-n-propoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-ipropoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-n-propoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-i-propoxykarbonylbutylovú skupinu, n-butoxykarbonylmetylovú skupinu, i-butoxykarbonylmetylovú skupinu, sec-butoxykarbonylmetylovú skupinu, t-butoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-nbutoxykarbonylmetylovú skupinu, 2-i-butoxykarbonyletylovú skupinu, 2-secbutoxykarbonyletylovú skupinu, 2-t-butoxykarbonyletylovú skupinu, 3-n·· • · · • · ·· ·· ···· • · · · ··· · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· · • ·· ·· • · ·· butoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-i-butoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-secbutoxykarbonylpropylovú skupinu, 3-i-butoxykarbonylpropylovú skupinu, 4-n-butoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-i-butoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-secbutoxykarbonylbutylovú skupinu, 4-t-butoxykarbonylbutylovú skupinu, atď, výhodne vodíkový atóm, etylovú skupinu a i-propylovú skupinu, s väčšou výhodou vodíkového atómu.

R² môže zahrňovať vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu a t-butylovú skupinu, prednostne však vodíkový atóm a metylovú skupinu.

Špecifické príklady R³ a R⁴ môžu zahrňovať vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a i-propylovú skupinu, výhodne vodíkový atóm.

A reprezentuje jednoduchú väzbu, lineárnu, alebo vetvenú Ci-n alkylénovú skupinu, v ktorej jeden uhlíkový atóm na lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou hydroxylovou skupinou alebo Cm alkoxy skupinou a špecificky zahrňuje jednoduchú väzbu, metylén, hydroxymetylén, metoxymetylén, etoxymetylén, propoxymetylén, butoxymetylén, etylén, 1-hydroxyetylén, 2-hydroxyetylén, 1-metoxyetylén, 2-metoxyetylén, 1-etoxyetylén, 2-eto-xyetylén, 1-propoxyetylén, 2-propoxyetylén, 1-butoxyetylén, 2butoxyetylén, propylén, 1-hydro-xypropylén, 2-hydroxypropylén, 3-hydroxypropylén, 1metoxypropylén, 2-metoxypropylén, 3-metoxypropylén, 1-etoxypropylén, 2-etoxypropylén, 3-etoxypropylén, 1-propoxypropylén, 2-pro-poxypropylén, 3-propoxypropylén, 1butoxypropylén, 2-butoxypropylén, 3-butoxypropylén, butylén, 1-hydroxybutylén, 2hydroxybutylén, 3-hydroxybutylén, 4-hydroxybutylén, 1-metoxy-butylén, 2-metoxybutylén, 3-metoxybutylén, 4-metoxybutylén, 1-etoxy butylén, 2-etoxybutylén, 3-etoxybutylén, 4etoxybutylén, 1-propoxybutylén, 2-propoxybutylén, 3-propoxybutylén, 4-pro-poxybutylén, 1butoxybutylén, 2-butoxybutylén, 3-butoxybutylén, 4-butoxybutylén, pentylén, 1hydroxypentylén, 2-hydroxypentylén, 3-hydroxypentylén, 4-hydroxypentylén, 5hydroxypentylén, 6-hydroxyhexylén, heptylén, 7-hydroxyheptylén, oktylén, 8hydroxyoktylén, nonylén, 9-hydroxynonylén, dekanylén, 10-hydroxydekanylén, undekanylén, 11-hydroxyundekanylén, hydroxymetylmetylén, etylhydroxymetylén, hydroxypropylmetylén, metoxymetylmetylén, metylmetylén, etylmetylén, propylmetylén, dimetylmetylén, dietylmetylén, dipropylmetylén, etylmetylmetylén, metylpropylmetylén, 1hydroxy-l-metyletylén, 1-etyl-1-hydroxyetylén, 1 -hydroxy- 1-propyletylén, 1-metoxy-lmetyletylén, l-hydroxyl-2-metyletylén, 2-etyl- 1-hydroxyetylén, l-hydroxy-2,2-dimetyletylén,

2,2-dietyl- 1-hydroxyetylén, 1 -met oxy-2,2-dimetylety lén, 2-hydroxy-l-metyletylén, 1-ety 1-2- hydroxyetylén, 2-hydroxy-l,l-dimetyletylén, l,l-dietyl-2-hydroxyetylén, 2-metoxy-l,ldimetyletylén, 1-mety lety lén, 1,1-dimetyletylén, 1,1-dietyletylén, 2-metyletylén, 2,2dimetyletylén, 1,2-dimetyletylén, 2,2-dietyletylén, 1,1,2,2-tetrametyletylén, 1-hydroxy-1metylpropylén, 1 - met oxy-1-mety lpropy lén, l-hydroxy-2-metylpropylén, l-metoxy-2-metylpropylén, l-hydroxy-3-metylpropylén, l-metoxy-3-metylpropylén, l-hydroxy-2,2-dimetylpropylén, l-metoxy-2,2-dimetylpropylén, 2,2-dietyl-l-hydroxypropylén, l-hydroxy-3,3-dimetylpropylén, l-metoxy-3,3-dimetylpropylén, 3,3dietyl-l-hydroxypropylén, 1 -hydroxy-2,2,3,3-tetrametylpropylén, 2-hydroxy-l-metyl-propylén, 2-metoxy-l -metylpropylén, 2-hydroxy-2-metylpropylén, 2-metoxy-2-metylpropylén 2-hydroxy-3-metylpropy lén, 2-metoxy-3-metylpropylén, 2-hydroxy-

1.1- dimetyl-propylén, 2-metoxy-l, 1-dimety lpropy lén, 1,1-diéty 1-2-hydroxypropy lén, 2-hydroxy-

3.3- dimetyl-propylén, 2-metoxy-3,3-dimetylpropylén, 3,3-dietyl-2-hydroxypropylén, 2-hydroxy-

1.1.3.3- tetrametylpropylén, 3-hydroxy-l-metylpropy-lén, 3-metoxy-l-mety lpropy lén, 3-hydroxy2-metylpropylén, 3-metoxy-2-metylpropylén, 3-hydroxy-3-metylpropyIén, 3-metoxy-3metylpropylén, 3-hydroxy-l,l-dimetylpropylén, 3-metoxy-l, 1-dimety lpropy lén, l,l-dietyl-3hydroxypropylén, 3-hydroxy-2,2-dimetylpropylén, 3-metoxy-2,2-dimetylpropylén, 2,2-dietyl-3-hydroxypropylén, 3-hydroxy-3-metylpropylén, 3-hydroxy-l,l,2,2-tetrametylpropylén, 1metylpropylén, 1-etylpropylén, 1-propylpropylén, 2-metylpropylén, 2-etylpropylén, 2propylpropylén, 3-metylpropylén, 3-etylpropylén, 3-propylpropylén, 1,1-dimetylpropylén,

2.2- dimetylpropylén, 3,3-dimetylpropylén, 1,1-diéty lpropy lén, 2,2-dietylpropylén, 3,3dietylpropylén, 1,1-dipropylpropylén, 2,2-dipropylpropylén, 3,3-dipropylpropyIén, 2,2dimetyl-l-hydroxybutylén, 2,2-dimetyl-l-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-l-hydroxybutylén, 3,3dimetyl-l-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-l-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-l-metoxybutylén, 1,1dimetyl-2-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-2-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-2-hydroxybutylén, 3,3dimetyl-2-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-2-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-2-metoxybutylén, 1,1dimetyl-3-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-3-metoxybutylén, 2,2-dimetyl-3-hydroxybutylén, 2,2dimetyl-3-metoxybutylén, 4,4-dimetyl-3-hydroxybutylén, 4,4-dimetyl-3-metoxybutylén, 1,1dimetyl-4-hydroxybutylén, l,l-dimetyl-4-metoxybutylén, 2,2-dimetyl-4-hydroxybutylén, 2,2dimetyl-4-metoxybutylén, 3,3-dimetyl-4-hydroxybutylén, 3,3-dimetyl-4-metoxybutylén, 5,5dimetylpentylén, 6,6-dimetylhexylén, 7,7-dimetylheptylén, 8,8-dimetyloktylén, atď, prednostne C 1.5 alkylénová skupina a ω-dialkyl- alebo ω-hydroxy-alkylénová skupina v uhlíkovom reťazci.

Špecifické príklady Y môžu zahrňovať karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, i-propoxykarbonylovú skupinu, ···· ·· ·· ·· • ·· ··· ·· • · · ·· • · ·· ·· • ·· ·· butoxykarbonylovú skupinu, i-butoxykarbonylovú skupinu, sec-butoxykarbonylovú skupinu, t-butoxykarbonylovú skupinu; 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridyiovú skupinu; kyano skupinu; hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxy skupinu, n-propoxy skupinu, i-propoxy skupinu, n-butoxy skupinu, i-butoxy skupinu, sec-butoxy skupinu, t-butoxy skupinu; fenoxy skupinu; karbamoylovú skupinu, N-metylaminokarbonylovú skupinu, N-etylaminokarbonylovú skupinu, N-n-propylaminokarbonylovú skupinu, N-i-propylaminokarbonylovú skupinu, N-n-butylaminokarbonylovú skupinu, N-i-butylaminokarbonylovú skupinu, N-secbutylaminokarbonylovú skupinu, N-t-butylaminokarbonylovú skupinu; N-cyklopropylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklobutylaminokarbonylovú skupinu, Ncyklopentylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklohexylaminokarbonylovú skupinu, Ncykloheptylaminokarbonylovú skupinu, N-cyklooktylaminokaibonylovú skupinu; Nfenylaminokarbonylovú skupinu, Ν-2-tiazolylaminokarbonylovú skupinu, Ν-4-tiazolylamino-karbonylovú skupinu, Ň-5-tiazolylaminokarbonylovú skupinu, N-2tiadiazolylaminokarbonylovú skupinu, Ν-5-tiadiazolylaminokarbonylovú skupinu, 1aziridinokarbonylovú skupinu, 1-azetidínokarbonylovú skupinu, 1-pyrolidínokarbonylovú skupinu, 1-piperidinokarbonylovú skupinu, 1-homopiperidinokarbonylovú skupinu,

-(2,5-dimetyl)pyrolidinokarbonylovú skupinu, 1 -(2,6-dimetyl)piperidinokarbonylovú skupinu, l-(3-fenyl)pyrolidinokarbonylovú skupinu, l-(4-fenyl)piperidinokarbonylovú skupinu, 1-morfolínokaibonylovú skupinu; N-metyl-sulfonylamino skupinu,

N-etyl-sulfonylamino skupinu, N-n-propyl-sulfonylamino skupinu, N-i-propyl-sulfonylamino skupinu, N-n-butylsulfonylamino skupinu, N-i-butyl-sulfonylamino skupinu,

N-sec-butylsulfonylamino skupinu, N-t-butylsulfonylamino skupinu, N-fenyl-sulfonylamino skupinu, fenylsulfonylamino skupinu, v ktorej orto- poloha, metá- poloha, alebo para- poloha je na benzénovom kruhu substitutovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sec-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru , atómom brómu, alebo atómom jódu, fenylovou skupinou, alebo mono- , alebo di- substituovanou fenylovou skupinou, u ktorej polohy na benzénovom jadre sú každá nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupín akými sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, sec-butylová skupina, t-butylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, formylamino skupina, acetylamino skupina, propionylanrino skupina, butyrylamino skupina, metylsulfonylamino skupina, etylsulfonylanrino skupina, • ·

-10• ·· ·· ···· ·· · · · · • ··· · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·· · • ·· •· •· • · · ····· n-propylsulfonylamino skupina, i-propylsulfonylamino skupina, n-butylsulfonylamino skupina, i-butylsulfonylamino skupina, sec-butylsulfonylamino skupina, t-butylsulfonylamino skupina, fenylsulfonylamino skupina, hydroxylová skupina, metoxy skupina, etoxy skupina, n-propoxy skupina, i-propoxy skupina, n-butoxy skupina, i-butoxy skupina, sec-butoxy skupina, t-butoxy skupina, metyltio skupina, etyltio skupina, n-propyltio skupina, i-propyltio skupina, n-butyltio skupina, i-butyltio skupina, sec-butyltio skupina, t-butyltio skupina, metyisulfoxy skupina, etylsulfoxy skupina, n-propylsulfoxy skupina, i-propylsulfoxy skupina, n-butylsulfoxy skupina, i-butylsulfoxy skupina, sec-butylsulfoxy skupina, t-butylsulfoxy skupina, metylsulfonyl skupina, etylsulfonyl skupina, n-propylsulfonyl skupina, i-propylsulfonyl skupina, n-butylsulfonyl skupina, i-butylsulfonyl skupina, sec-butylsulfonyl skupina a t-butylsulfonyl skupina; benzoylamino skupina, l-(2-oxo)azetidinyl skupina, l-(2-oxo)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo)piperidinyl skupina, l-(2-oxo)homopiperidinyl skupina, l-(2-oxo-3,3-dimetyl)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo-4,4-dimetyl)pyrolidinyl skupina, l-(2-oxo-5,5-dimetyl)pyrolidinyl skupina, N-metoxykarbonylamino skupina, N-etoxykarbonylamino skupina, N-n-propoxykaibonylamino skupina, N-i-propoxykarbonylamino skupina, N-n-butoxykarbonylamino skupina, N-i-butoxykarbonylamino skupina, Nsec-butoxykarbonylamino skupina, N-t-butoxykarbonylamino skupina, 3-(2-oxo)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-5,5-dimetyl)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-4,4-dietyl)oxazolidinyl skupina, 3-(2-oxo-5,5-dietyl)oxazolidinyl skupina; Ν,Ν-dialkyl substituovaná amino skupina, v ktorej sú v arbitrárnej kombinácii substituované metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, secbutylová skupina a a t-butylová skupina; 1-azetidino skupina, 1-pyrolidino skupina, 1piperidino skupina, l-(2,5-di-metyl)pyrolidino skupina, l-(3,4-dimetyl)pyrolidino skupina, 1(4,4-dimetyl)piperidino skupina, l-(4-benzyl)piperazino skupina, l-(4difenylmetyl)piperazino skupina, l-(4-substituovaná benzyl)piperazinyl skupina, alebo l-(4di-substituovaná fenylmetyl)piperazinyl skupina, v ktorých je alebo sú orto- poloha, metapoloha, alebo para-poloha na benzénovom jadre substituovaná (é) atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, alebo atómom jódu; fenylaminokarbonyloxy skupina, alebo N,N-disubstituovaná aminokaibonylová skupina, v ktorej N-substituované aminokarbonylové skupiny uvedené vyššie sú substituované reťazcom, alebo cyklickou alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, alebo tiadiazolylovou skupinou v arbitrárnej kombinácii; alebo N-alkylalkylsulfonylamino skupina, N-alkyl-fenylsulfonylamino skupina, alebo N-alkyl-alkoxykarbonylamino skupina, v ktorej dusíkový atóm alkylsulfonylamino

-11• ·· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ··· skupiny, fenylsulfonylamino skupiny, alebo alkoxykarbonylamino skupiny uvedených vyššie je ďalej substituovaný lineárnym, alebo rozvetveným reťazcom Cm alkylovej skupiny.

Špecifické príklady X môžu zahrňovať atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu a kyano skupinu, prednostne však atóm chlóru, atóm brómu a kyano skupinu..

Špecifické príklady Ar môžu zahrňovať 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4pyridylovú skupinu, substituovanú 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, alebo 4pyridylovú skupinu, u ktorých polohy 2-, 3-, 4-, 5-, alebo 6- na pyridínovom kruhu sú substituované atómom chlóru, atómom fluóru, atómom brómu, atómom jódu, metoxy skupinou, etoxy skupinou, n-propoxy skupinou, i-propoxy skupinou, n-butoxy skupinou, ibutoxy skupinou, sec-butoxy skupinou, alebo t-butoxy skupinou; skupinou, v ktorej je pyridylová skupina, substituovaná pyridylová skupina uvedené vyššie, nahradená Noxidopyridylovou skupinou, 2-furylovou skupinou, 3-furylovou skupinou, 2-tienylovou skupinou, 3-tienylovou skupinou, 1-naftylovou skupinou, alebo 2-naftylovou skupinou; 1naftyl skupina, alebo 2-naftyl skupina, v ktorej je arbitrárna poloha na naftalénovom kruhu substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxy skupinou, etoxy skupinou, n-propoxy skupinou, i-propoxy skupinou, n-butoxy skupinou, i-butoxy skupinou, sek-butoxy skupinou, alebo t-butoxy skupinou; a substituovanou fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná nasledujúcimi 1 alebo 2 substituentami v arbitrárnej polohe a v arbitrárnej kombinácii. Špecifické príklady substituentov zahrňujú vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, i-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, i-butylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, t-butyiovú skupinu, hydroxylovú skupinu, lineárnu, alebo vetvenú Cm alkoxy skupinu; metyléndioxy skupinu, etyléndioxy skupinu, alebo propyléndioxy skupinu, v ktorých dva susedné subsituenty sú spolu kombinované, alebo O-A’-Y¹ skupina. V tomto prípade, A¹ reprezentuje lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y¹ reprezentuje fenylovú skupinu, substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej sú orto- poloha, metá- poloha, alebo para- poloha na benzénovom jadre substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sec-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, 1-cyklickou aminokarbonylovou skupinou, 1-morfolinokarbonylovou skupinou vysvetlenou pod položkou Y; karbamoylovou skupinou, v ktorej dva substituenty vybrané spomedzi vodíkového atómu, lineárnej, alebo vetvenej cyklickej alkylovej skupiny, fenylovej skupiny,

• ··	··	····		··
• ·	• ·	•	•	•	• ·
• ···	• ·	•	•	•
·· ··	··	•		··	··

-12tiazolylovej skupiny a tiadiazolylovej skupiny sú naviazané na atóm dusíka v arbitrárnej kombinácii, N-substituovaná, alebo Ν,Ν-disubstituovaná aminokarbonylová skupina.

Medzi nimi výhodné skupiny môžu byť 3-pyridylová skupina a 3-substituovaná 4metoxyfenylového typu, avšak tento vynález nie je limitovaný týmito špecifickými príkladmi.

Vo vysvetlení uvedenom vyššie n znamená normálny i znamená izo, sec znamená sekundárny a t znamená terdárny.

Výhodné látky reprezentované vzorcom (I), ktoré sú použité v tomto vynáleze zahrňujú nasledovné zlúčeniny.

(1) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie reprezentovaný vzorcom (I), v ktorom R¹je vodíkový atóm, X je atóm chlóru alebo atóm brómu a R³ a R⁴ sú atómy vodíka.

(2) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v (1), v ktorom Ar je pyridylová skupina, N- oxipyridylová skupina alebo fénylová skupina reprezentovaná vzorcom:

pričom Z² a Z³ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo OR²² (R²² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu).

(2) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (3) , v ktorom Y je kaibamoylová skupina reprezentovaná vzorcom:

P⁷ —CON R® pričom R⁷ a R⁸ reprezentujú vodíkové atómy, Cm alkylovú skupinu, Cj-e cykloalkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, alebo R⁷ a R⁸, ktoré spolu tvoria Ca-e alkylén, ktorý môže byť substituovaný C1.3 alkylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolínový kruh s dusíkovým atómom; alebo fénylová skupina reprezentovaná vzorcom:

pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, OR^S (R⁵ reprezentuje vodíkový atóm, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže · ···· ·· ··

byť substituovaná Cm alkylovou skupinou, alebo halogénovým atómom), alebo S (O)m-R¹²(m je číslo v rozsahu 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cm alkylovú skupinu.

(4) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (3) , v ktorom Ar je pyridylová skupina, N- oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná s OR²² (R²² reprezentuje Cm alkylovú skupinu).

(5) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (4) , v ktorom A reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť nahradený hydroxolovou skupinou (-OH):

(6) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (1) do (5) , v ktorom Y je fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:

pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, OR⁵ (R⁵ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu), NHSO2R⁹ (R⁹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom), alebo S (O)m-R¹² (m je číslo od 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cm alkylovú skupinu).

(7) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v bode (6), v ktorom Y je fenylová skupina, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom.

(8) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný v ktoromkoľvek bode od (4) do (7), v ktorom Ar je 3-pyridylová skupina.

(9) Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie opísaný vo vzorci (I), pričom látka reprezentovaná vzorcom (I) je 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl) propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino) -3(2H)-pyridazínom, alebo 4-bróm-6-[3-(4-chlorofenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3pyridy Imety lamino)-3 (2H)-pyridazí non.

Stereoizoméry a optické izoméry sú tiež zahrnuté v pyridazínovej látke (I) a tiež jej soli prijateľné z farmakologického hľadiska.

Pyridazínová látka (I) a jej soľ prijateľná z farmakologického hľadiska sú známe látky a tieto látky môžu byť vyrobené podľa postupov uvedených napr. v japonskom patente č. Sho 63-301870 (US patent č. 4 978 665, európsky patent č. 275997B), v japonskom patente č. Hei 7 - 107055 (US patent č. 5 314 883, európsky patent č. 482208B) a v japonskom patente č. Hei 7 - 252237 (US patent č. 5 750 523, európsky patent č. 742211A).

• ··	··	··♦·		··
• ·	•	•	•	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•
·· ··	»·	•		··	··

Pyridazínový derivát (I) a jeho farmakologicky prijateľná soľ, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, majú vynikajúce liečebné účinky pri funkčnej poruche erekcie u cicavcov ako sú ľudia, psy, kravy, kone, králiky, myši a potkany.

Dávku pyridazínového derivátu (I), alebo jeho soli prijateľnej z farmakologického hľadiska, možno vhodne zvoliť na základe veku a telesnej váhy pacienta, stupňa príznakov, pričom jedna dávka pre dospelých je bežne od 0,001 mg až do 5 g na deň, výhodne od 0,005 do 1000 mg na deň, podávaná niekoľkokrát po čiastkach v priebehu dňa.

Príklady dávkovacích foriem pyridazínového derivátu (I), alebo jeho farmakologicky prijateľnej soli podľa tohto vynálezu zahrňujú parenterálne formy dávkovania akými sú injekcie (podkožné, do žily, do svalu, do brušnej dutiny), masti, aerosóly a tiež perorálne dávkovanie vo forme tabliet, kapsúl, granúl, piluliek, prášku, pastiliek, žuvateľných prostriedkov, sirupov, kvapalín, emulzií a suspenzií. Ústne podávanie sa uprednostňuje.

Látka podľa vynálezu sa pripravuje na dávkovanie bežnými spôsobmi prípravy.

Tabletky, kapsule, granule, pilulky, prášky, pastilky a žuvateľné prostriedky pre ústne podávanie možno pripraviť bežným spôsobom s použitím napr. sacharózy, laktózy, glukózy, škrobu, alebo manitolu, spojiva (napr. sirupu, arabskej gumy, želatíny, sorbitolu, tragakantu, metylcelulózy, alebo polyvinylpyrolidónu), dezintegračnej zložky (napr. škrobu, karboxymetylcelulózy alebo jej vápenatej soli, mikrokryštalickej celulózy alebo polyetylénglykolu), maziva (napr. talkum, stearát horečnatý, stearát vápenatý, alebo kremík), zmäkčovadla (napr. laurátu sodného, alebo glycerínu), atď.

Injekcie, aerosoli, sirupy, kvapaliny, emulzie, suspenzie, atď. sa pripravujú bežným spôsobom s použitím rozpúšťadla (napr. voda, etanoL izopropanol, propylénglykol, 1,3 butylénglykol, alebo polyetylénglykol) pre aktívnu zložku, povrchovo aktívnej látky (napr. esteru sorbitolu s mastnou kyselinou, esteru polyoxyetylénsorbitolu s mastnou kyselinou, polyoxyetyléneteru hydrogenovaného ricínového oleja alebo lecitínu), suspendujúceho činidla (napr. kaiboxymetyl sodná soľ, deriváty celulózy ako metylcelulóza, alebo prírodné gumy ako tragakant alebo arabská guma), konzervačného činidla (napr. ester kyseliny paraoxybenzoovej, chlorid benzalkónia, alebo sorbáty). Prídavné látky sa pripravujú bežnými spôsobmi s použitím napr. kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triglyceridov mastných kyselín, kokosového oleja, atď.

Biely parafín, kvapalný parafín, vyššie alkoholy, hydrofilné masti, gély a pod. sa používajú ako masti pri prípravkoch, ktoré sa absorbujú kožou.

-15• · ·· ···· • · • · · ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· ·

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je podrobne opísaný v experimentálnych príkladoch a v príkladoch použitia, pričom vynález nie je žiadnym spôsobom ohraničený týmito príkladmi.

Látka A 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl)propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo látka B 4-bróm-6-[3-(4-chlorofenyl)-3-hydroxypropoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3 (2H)-pyridazinón hydrochlorid vyrobené podľa bežného postupu sa použili ako reakčné činidlá. Pre ostatné reagencie sa použili komerčné dostupné látky.

Príklad 1

Aktivita vnútorného tlaku penisa po intrakavemóznej dávke psom v anestéze

Psy bígle, s telesnou hmotnosťou okolo 10 kg, sa anesteziovali vnútrožilovo so sodnou soľou pentobarbitalu dávkou 35 mg/kg, mobilizovali vdorzálnej polohe (na chrbte) na vyhrievanej rohoži (SMS - 2000 J, Medical Systém Inc.) a zaviedla sa im kanyla do trachei. Ihla 23 G na meranie vnútorného tlaku sa zaviedla do pravej kavemy penisa a jeho vnútorný tlak sa meral zosilňovačom na meranie krvného tlaku (AP - 641 G, Nihon Koden) pomocou prenášača tlaku (Statham P-50, Gould Co). Ďalej, 23G ihla pre dávkovanie lieku sa zaviedla do pravej kavemy penisa a potom intrakavemózne nitroprusid sodný (SNP, 10*⁴ alebo 10*³mól/1, 0,5 ml), pričom po dávke lieku sa potvrdil vnútorný tlak penisa. Látka A a milrinón sa aplikovali v roztoku dimetylsulfoxid - etanol - fyziologický roztok v pomere 1:2:30.

Zaplinast sa použil po rozpustení v 1 mol/1 vodnom roztoku hydroxidu sodného a adjustovaní pH okolo 9,5 s 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou.

Aktivita látky A sa priamo určila dávkovaním objemu 0,5 ml s počiatočnou najnižšou hladinou pri 0,243,0,729,2,43, 7,29,24,3 a 72,9 pg/na zviera (ÍO⁴⁵, 3x10⁶, 10’⁵, 3xl0’⁵, W⁴ a 3XW⁴ mol/1).

Účinok milrinónu a zaplinastu sa určil súčasnou aplikáciou milrinónu v množstve 106 pg/zviera (10‘³ mól/1) a 136 pg/zviera zaplinastu (10*³ mól/1) pri objemovej dávke 0,5 ml v oboch prípadoch.

Intrakavemózny tlak sa zaznamenával na polygrafe (RM - 6000, Nihon Koden) na termopapieri a ešte externe na hardisku počítača (Macintosh Performa 5260, Apple) za použitia špeciálneho systému analýzy cirkulačnej kinetiky (MP 100 WS, BIOPAC Systém) a príslušného softvéru (MP/VAS 3 Ver. 1.0 beta 4.2, Physio - Tech Co., Ltd.). Maximálna rýchlosť zmeny, trvanie a plocha pod krivkou (AUC) vnútorného tlaku penisa sa vypočítali pomocou softvéru analýzy cirkulačnej kinetiky na základe získaných údajov.

·· ···· ·· • · · ··· · · · • · · · · ·

Získané výsledky sa vyjadrili ako stredná ± štandardná odchýlka (S.E.) a podrobili štatistickému spracovaniu, ktoré je uvedené ďalej. Účinok látky A sa testoval Dunettovou

-16·· • · · · · • ·· ·· · • · ·· · metódou za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly. Súčasný účinok milrinónu a zaplinastu sa analyzoval dvojcestnou analýzou variability. Hladina p<0,05 sa považovala za štatisticky významnú vo všetkých testoch.

Výsledky sú znázornené na obr. 1 a obr. 2.

i) Priamy účinok intrakavernózneho tlaku

72,9 pg/zviera (HT⁶ do 3x10** mol/1). Výrazné účinky sa pozorovali vzhľadom na maximálnu rýchlosť zmeny a trvanie pri dávkach 2,43 pg/zviera (10'^s mol/1) a vyššie. Výsledkom toho bolo, že podobné účinky sa pozorovali aj pre AUC (obr. 1).

Treba poznamenať, že označenie (*) na obr. 1 naznačuje významné rozdiely pri p < 0,05, čo je výsledkom toho, že Dunnettov test sa uskutočnil za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly.

Označenie (**) na obr. I naznačuje významné rozdiely pri p < 0,01, čo je výsledkom toho, že Dunnettov test sa uskutočnil za použitia skupiny rozpúšťadla ako kontroly.

ii) Účinok súčasnej aplikácie milrinónu a zaprinastu

Súčasná aplikácia milrinónu v dávke 106 pg/zviera (10'³ mol/1) a zaprinastu 136 pg/zviera (10'³ mol/1) značne zvyšuje intrakavemózny tlak v porovnaní stým, keď sa oba lieky dávkujú jednotlivo. Zaznamenali sa významné synergické účinky z ohľadom na trvanie a AUC (obr. 2).

Treba poznamenať, že na obr. 2 označenie (**) naznačuje existenciu významného rozdielu pri p < 0,01, čo je výsledkom dávkovania milrinónu, alebo zaprinastu buď samostatne alebo súčasne.

Príklad 2

Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefnnom v izolovanom dutinkatom telese králika

Králici sa usmrtili venesekciou pričom boli pod anestézou účinkom pentobarbitálu sodného. Penis sa okamžite izoloval a preniesol do roztoku Krebsa - Henseleita (zloženie (mmól/1): NaCl 118,4, KC1 4,7, CaCl₂ 2,5, MgSO₄ 1,2, KH2PO4 1,2, NaHCQj 25,0, glukóza 11,1), ktorý sa dôkladne prebublal so zmesou 95 % OJ5 % CO₂. Po odrezaní spojovacieho tkaniva sa penis pozdĺžne rozdelil na dve časti tak, že polovica uretry bola v každej z nich.

• · ·	··	• · · ·	• ·
• ·	• · ·	•	9	9 9
• ···	• ·	•	9	9
·· ··	• ·	•	99	99

Oba preparáty sa upevnili na prísroj TB - 611 T, Nihon Koden pri kľúčovom napnutí 0,5 g (okolo 5 mN) pre zaťaženie v roztoku živín pozostávajúceho z 20 ml orgánového kúpeľa udržiavaného pri 37°C. Kontrakcie sa zaznamenávali ako izometrické kontrakcie na zapisovači s termálnym papierom (WT - 685G, Nihon Koden) a zosilnením na prenosnom zosilňovači (AP - 621 G, Nihon Koden). Po výmene živného roztoku dvakrát každých 20 minút a ekvilibrácii sa u každého preparátu potvrdila reaktivita pozorovaním kontrakcie voči 1 μτηοΐ/l norepinefrinu. Keď sa kontrakcie stabilizovali, prostriedok sa premyl novým živným roztokom, ktorý sa vymieňal dvakrát každých 20 minút a nechal sa ekvilibrovať novým, živným roztokom, ktorý sa vymieňal dvakrát každých 20 minút a nechal sa ekvilibrovať.

Na začiatku, každý preparát sa kontrahoval norepinefrinom (výsledná koncentrácia: 1 pmol/l). Preparát, u ktorého sa takýmto spôsobom dosiahlo stabilné napnutie sa použil v pokuse. Každý liek sa dávkoval kumulatívne v 10 - násobných pomeroch a sledoval sa účinok. Maximálna reakcia relaxácie sa určila aplikáciou hydrochloridu papaverínu (výsledná koncentrácia: 100 pmol/l).

Pri každej koncentrácii sa rýchlosť inhibície vypočítala z napnutia počas pridávania norepinefrinu, Čo reprezentovalo 0% rýchlosti inhibície a z napnutia počas maximálnej relaxácie spôsobenej prídavkom hydrochloridu papaverínu, čo predstavovalo rýchlosť inhibície 100%. Potom sa uskutočnil výpočet koncentrácie, pri ktorej bola rýchlosť inhibície 50% (IC₅o).

Tieto výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.

i) Priama relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrinom v izolovanom corpus cavemosum králika.

Všetky lieky ukázali, že relaxačný účinok závisel od dávkovania. Hodnoty IC50 pre každú látku sú uvedené v nasledovanej tabuľke:

Tabuľka 1

IC50 (pmol/l)
Látka A	0,33
Látka B	1,59
Milrinón	5,8
Zaprinast	5,5

Účinok látky A bol najväčší.

·· ···· ii) Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanom dutinkatom telese králika za prítomnosti SNP a metylesteru N-omega-nitro-L-arginínu (L - NAME).

Účinok látky A sa znásobil asi dvakrát, ak sa predtým použil SNP (1 nmol/1) a znížil asi o polovicu, ak sa predtým použil L - NAME (1 mmol/l). Na rozdiel od tohto sa účinok zaprinastu zmenšil na 1/18 alebo menej, ak sa predtým použil L - NAME (1 mmol/l).

-18Tabuľka 2

ICso(pmol/l)
Látka A	0,33
Látka A+SNP	0,15
Látka A +L-NAME	0,77
Zaprínast	5,5
Zaprinast + L - NAME	>100

Príklad 3

Relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanej torakálnej aorte králika

Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 2 s výnimkou toho, že izolovaná torakálna aorta sa pripravila vo forme spinálneho pásika a že kľudové napnutie pre zaťaženie bolo 1 g (okolo 10 mN).

Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4.

i) Priama relaxácia kontrakcie indukovanej norepinefrínom v izolovanej torakálnej aorte králika

Látka A vykazovala relaxáciu závislú na dávkovaní a jej IC50 bolo 2,65 prnol/l. V porovnaní s účinkom na dutinkovom telese uvedenom v príklade 2, bol tento asi 8 - krát účinnejší ako v prípade aorty.

Tabuľka 3

IC50 (μπιοΐ/l)

Aorta 2,65

Corpus cavemosum 0,33 ·· ···· • · ii) Relaxácie kontrakcie indukovanej norepinefrinom v izolovanej torakálnej aorte králika v prítomnosti SNP

Účinok látky A nebol vôbec ovplyvnený použitím SNP (1 nmol/1 a získané výsledky sa líšili od tých, ktoré sa získali účinkom na dutinkovom telese (corpus cavemosum) v príklade 2.

Tabuľka 4
	Corpus Cavemosum	Aorta
Látka A	0,33	2,65
Látka A + SNP	0,15	2,71

Príklad 4

Účinok na izolovaný srdcový sval morčaťa

Po usmrtení samcov morčiat (Hartley) venesekciou sa srdce prenieslo do roztoku Krebs - Henseleit a dôkladne prevzdušnilo s 95% O2/CO2. Po rýchlom rozdelení srdca na predsiene a komory, pripravili sa preparáty z papilámych svalov z pravej komory a pravej predsiene. Preparáty sa napli na FD prístroj (TB - 611T, Nihon Koden) pri kľudovom napätí 0,5 g (okolo 5 mN) pre zaťaženie v živnom roztoku, ktorý obsahoval orgánový kúpeľ udržiavaný pri 31 °C.

Automatické kontrakcie pravej komory sa zosilovali prenosným zosilňovačom (AP 600G, Nihon Koden) zaznamenávalo sa napnutie a počet úderov pomocou počítača rýchlosti srdcových úderov (AT 600G, Nihon Koden). U papilámeho svalu sa použil elektrický impulz pravouhlých vín pochádzajúci z elektrického stimulátora (SEN - 3201, Nihon Koden) zapojeného cez bipoláme platinové elektródy. Vzniknuté napnutie svalu sa zosilovalo prenosným zosilňovačom (AP - 600G, Nihon Koden) a zaznamenávalo na zapisovači.

Preparáty pravej predsiene sa ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút a reaktivita každého preparátu sa zaznamenávala ako počet úderov v prítomnosti 0,1 pmol/l izoproterenolu. Keď sa počet úderov stabilizoval, prostriedky sa premyli novým živným roztokom a dodatočne ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút. Každý liek sa podával kumulatívne pričom sa sledoval účinok. Účinok lieku sa vyhodnocoval stanovením rýchlosti zmeny ním spôsobenej, pričom sa hodnotil rozdiel medzi

• ·· • · • ··♦ • · ·	·· ···· • · · • · · • · · ·	·· ·
• · • · * · ·	• ·
·· ··	·· ·	··	··

maximálnou reakciou indukovanou izoproterenolom a tou pred podávaním lieku ako 100% a potom sa vypočítala EC30 hodnota ako koncentrácia, pri ktorej bol účinok lieku 30% vzhľadom na počet úderov v závislosti na rýchlosti tejto zmeny.

Preparáty zpapilámeho svalu sa ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút, po čom nasledovalo kumulatívne dávkovanie izoproterenolu (výsledná koncentrácia: 0,03 pmol/l) a pozorovanie sily kontrakcie na potvrdenie reaktivity každého preparátu. Po opätovnom zopakovaní toho istého postupu sa preparáty dodatočne ekvilibrovali výmenou živného roztoku dvakrát každých 20 minút. Každý liek sa dávkoval kumulatívne, pričom sa pozoroval účinok. Účinok lieku sa vyhodnotil stanovením íýchlosti zmeny, ktorú liek spôsobil, pričom sa hodnotil rozdiel medzi maximálnou reakciou indukovanou druhým podávaním izoproterenolu a tou pred podávaním lieku ako 100% a potom sa vypočítala EC30 hodnota ak koncentrácia, pri ktorej bol účinok lieku 30% vzhľadom na silu kontrakcie s ohľadom na rýchlosť tejto zmeny.

Tieto výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

i) Účinok na izolovaný srdcový sval morčaťa

Látka A nezvýšila tep srdca, alebo kontrakcie na 30% a viac pri koncentráciách do 30 pmol/l. Na druhej strane, hodnoty EC30 vzhľadom na počet tepov a silu kontrakcie milrinónu boli 11,7 pmol/l a 33,9 pmol/l a pozorovali sa účinky na srdce.

V porovnaní s účinkom na dutinkové teleso (corpus cavemosum) v príklade 2 a v protiklade s účinkom milrinónu na srdce, ktorý bol polovičný v porovnaní s tým na corpus cavemosum, účinok látky A na srdce predstavoval menej než 1/90 z účinku na corpus cavemosum.

Tabuľka 5

EC3o(pmol/l)
	Tep srdca	Sila koronálnej kontrakcie
Látka A	>30	>30
	11,7	33,9

Nasledovné závery sú založené na horeuvedených experimentálnych výsledkoch.

·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-21·· ·· · ·· ·

Nakoľko pyridazínová látka (I) podľa vynálezu zvýšila intrakavemózny tlak počas intrakavemóznej injekcie psom v anestézii a spôsobila relaxáciu izolovaného králičieho corpus cavemosum predpokladá sa, že je účinná pri liečení funkčnej poruchy erekcie.

Synergické účinky spôsobené súčasným použitím milrinónu, ako inhibítora PDE m a zaprinastu, ako inhibítora PDE V sa pozorovali u psov v anestézii. Na základe týchto zistení sa predpokladá, že inhibičný účinok na PDE ΙΠ a PDE V je súčasťou výrazného účinku

Ďalej sa jasne dokázalo, že súčasná terapia s inhibítorom PDE ΙΠ a PDE V má za následok podstatné zlepšenie účinnosti.

V dôsledku toho, že na pyridazínová látku (I) podľa vynálezu menej vplýva účinok inhibítora syntézy oxidu dusného L-NAME ako inhibítor PDE V zaprinast, predpokladá sa, že je tiež účinná pri liečení psychogénnej funkčnej poruchy erekcie, u ktorej sú minimálne účinné inhibítory PDE V.

Hoci sa účinok pyridazínovej latky (I) podľa vynálezu zvýši vdutinkovom telese (corpus cavernosum) pri súčasnom použití donora oxidu dusného SNP, ktorý aktivuje guanylát cyklázu, tento zvýšený účinok sa nepozoruje v aorte a preto sa predpokladá, že môže

s inhibítormi PDE V.

Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu nemá temer žiadny účinok na srdce, pričom také účinky na srdce, ako je zvýšený tep a kontrakcie srdca pozorované u inhibítorov PDE ΙΠ sú u tejto látky mierne.

Priemyselná využiteľnosť

Pyridazínová látka (I) podľa vynálezu má inhibičné účinky na PDE ΙΠ a PDE V a možno ju využiť ako účinný liek pri liečbe funkčnej poruchy erekcie a má výhody v lepšom využití v porovnaní s dosiaľ používanými metódami.

Claims

• ·· ·· · • ··· ·· • • ···· • · • · ·· • · • · • · i · · ··· ·· • ·· • · • ‘ ; J ·· ··

1. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát

3 (2H) - pyridazinónu vzorca (I): q kde R¹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C 3-4 alkenylovú skupinu, alebo (CHjjhCOíR³; n reprezentuje počet jednotiek od 1 do 4 a R⁵ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu,

R² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu;

R³ a R⁴ nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, alebo C1.3 alkylovú skupinu;

A reprezentuje jednoduchú väzbu, alebo lineárnu, alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu, Λ v ktorej uhlíkový atóm v lineárnom reťazci môže byť substituovaný jednou OR skupinou, pričom R² má rovnaký význam ako je uvedené vyššie;

X reprezentuje atóm chlóru, atóm brómu, atóm vodíka, alebo kyánovú skupinu;

Y reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich od (1) do (13):

(1) CO2R⁵, kde R⁵ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (2) kyano skupinu, (3) OR⁶, kde R⁶ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, (4) tienylovú skupinu, (5) pyridylovú skupinu, (6) R⁷ —CON

R⁸ pričom R⁷ a R⁸ nezávisle reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C34 cykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, alebo tiadiazolylovú skupinu; alebo R⁷ a R⁸ spolu tvoria lineárnu alebo vetvenú C2-8 alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná C1-3 alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolínový kruh s dusíkovým atómom,

• ·· ·· ···· • · • · · • · · • · · • ··· • · · • · • t · • · · · • · · • · · • · · • · ·· · · · ·· · ·· ·

(7) —n-so₂r⁹

Ŕ⁵ pričom R³ má rovnaký význam ako je definované vyššie; a R⁹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť nahradená halogénovým atómom pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamimo skupinu, OR³, kde R³ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, NHSO2R⁹, kde R⁹ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, alebo S (O)m-R¹², kde m predstavuje jednotky od 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cm alkylovú skupinu,

(9) í? ,₄ —N-C-R¹⁴R”

pričom R¹³ reprezentuje vodíkový atóm; R¹⁴ reprezentuje fenylovú skupinu, alebo R¹³ a R¹⁴spolu tvoria C₂-s alkylénovú skupinu, ktorú možno nahradiť lineárnou C1-3 alkylovou

skupinou; —N-COäfl” (10)

pričom R¹³ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu; R¹⁶ reprezentuje Cm alkylovú skupinu, alebo R¹³ a R¹⁶ spolu vytvárajú C₂_s alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;

(Π) /

1*718 1718 pričom R a R reprezentujú Cm alkylovú skupinu, alebo R a R spolu vytvárajú C₂^ alkylénovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná lineárnou C1.3 alkylovou skupinou;

(12)

• ·· ·· ···· ·· ·· · • · · • · ·· • ··· • · · • · • · · · • · · • · · • · · • · · • · ··· ·· ·· · ·· ···

P pričom p je 1, alebo 2, k je v rozmedzí od 0 do 3 a R¹⁹ reprezentuje vodíkový atóm, » halogénový atóm, alebo

Ar reprezentuje ktorékoľvek z nasledujúcich (1) až (5):

♦ (O)| pričom j je 0 alebo 1, R²⁰ reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, alebo OR¹², kde R¹²má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, (2) pričom Z¹ reprezentuje kyslíkový atóm, alebo atóm síry, pričom R²¹ reprezentuje vodíkový atóm, alebo OR⁵, kde R³ má rovnaký význam ako je uvedené vyššie, pričom Z² a Z³ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu. OR²², kde R²² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, O-A’-Y¹, kde A¹reprezentuje lineárnu alebo vetvenú Cm alkylénovú skupinu a Y¹ reprezentuje Cm alkylovú ···· ·· ··· skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť nahradené halogénovým atómom, CO2R³, kde R⁵ má rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo

-25·· ·· • ·· ··· ·· • · · ·· • · ·· • ·· ·· ··

• • • • • • e • · • • • · • • a

X —CON R⁸ pričom R⁷ a R⁸ majú rovnaký význam ako je definované vyššie, alebo pričom W vytvára Ci-β alkylénovú skupinu, ktorá môže byť nahradená lineárnou C1.3 alkylovou skupinou, alebo z farmaceutického hľadiska prijateľnou soľnou formou, ako aktívnej prídavnej zložky.
2. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R¹ je vodíkový atóm, X je atóm chlóru, alebo atóm brómu a R³ a R⁴ sú atómy vodíka.
3. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že Ar je pyridylová skupina, N-oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:

pričom Z² a Z³ každá reprezentuje vodíkový atóm, halogénový atóm, C1-4 alkylovú skupinu, alebo OR²², kde R²² reprezentuje vodíkový atóm, alebo Ci-g alkylovú skupinu.
4. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že Y je karbamoylová skupina reprezentovaná vzorcom:

R⁷—CON

R⁸ pričom R⁷ a R⁸ reprezentujú vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, C3-8 cykloalkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, alebo kombinované R⁷ a R⁸ tvoria C2-8 alkylén, ktorý môže byť substituovaný s C1.3 alkylovou skupinou, alebo fenylovou skupinou, alebo vytvárať morfolinový kruh s atómom dusíka, alebo fenylovú skupinu reprezentovanú vzorcom:

• ·· • · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · • · ·· ·· ·· ·· · ·· ··

pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu, Cm acylamino skupinu, OR³, kde R³ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, NHSO2R⁹, kde R⁹ reprezentuje vodíkový atóm, Cm alkylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo S (O)m-R¹², kde m predstavuje hodnoty od 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
5. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Ar je pyridylová skupina, N-oxipyridylová skupina, alebo fenylová skupina, ktorá sa môže nahradiť OR²², kde R²² reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
6. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že A je lineárna, alebo vetvená Cm alkylénová skupina, v ktorej uhlíkový atóm na lineárnom reťazci s a môže substituovať jednou hydroxylovou skupinou (-OH).
7. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že Y je fenylová skupina reprezentovaná vzorcom:

V_e11 ··· ·· • · • · • · • · ·· ··· • · · • · • ·· . -27- pričom R¹⁰ a R¹¹ reprezentujú vodíkový atóm, halogénový atóm, Cm alkylovú skupinu,Cm acylamino skupinu, OR³, kde R³ reprezentuje vodíkový atóm, alebo Cm alkylovú skupinu, NHSO2R⁹, kde R⁹ reprezentuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná vodíkovým atómom, Cm alkylovú skupinu, alebo atóm halogénu, alebo S (O)_m-R¹², kde m predstavuje hodnoty od 0 do 2 a R¹² reprezentuje Cm alkylovú skupinu.
8. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že Y je fenylová skupina, ktorá môže byť nahradená atómom halogénu.
9. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, vyznačujúci sa tým, že Ar je 3-pyridylová skupina.
10. Prostriedok na liečenie funkčnej poruchy erekcie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že látka, ktorú reprezentuje vzorec (I) je 4-bróm-6-[3-(chlórfenyl) propoxy]-5-(3-pyridylmetylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo 4-bróm-6-[3-(4-chlórfenyl)-3-hydroxypropoxy]5-(3-pyridyl-metylamino)-3(2H)-pyridazinón, alebo jeho z farmaceutického hľadiska prijateľná soľ.

···· ·· · ^f ·· ·· ··· • · • · • ·· • · ·· · (a) (b) (C)

1 /2

100 η

806040-

20Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)

Ή >» α Ν «Ο α u >

« u ♦* ,s α> X Ε Ε ‘3 S χ .s '5 cs £ H

10η

7.552.5♦♦

..illl ♦* **

0.243 0.729 2.

!.43

7.29

24.3 72.9

Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)

Skupina rozpúšťadla Látka A (pg/zviera)

P (/ »··· ·· · • · · ·· • · · · • · · · · • · · · • ·· ··· (a)

2/2

OBR. 2

Skupina Milrinón Zaplinast + rozpúšťadla (106 gg/zviera) Zaprinast

30- 25- ŕ -9 9 20- E OJ 15- C ee č 10- H 5- 0-

♦♦

Milrinón

Skupina Milrinón Zaplinast + rozpúšťadla (106 gg/zviera) <^13eM^ftod>^r) Zaprinast

120000§*100000s

80000* 60000X g 40000E, ~ 20000o- **

Milrinón +

Zaprinast