KR102443617B1 - 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102443617B1 KR102443617B1 KR1020190161229A KR20190161229A KR102443617B1 KR 102443617 B1 KR102443617 B1 KR 102443617B1 KR 1020190161229 A KR1020190161229 A KR 1020190161229A KR 20190161229 A KR20190161229 A KR 20190161229A KR 102443617 B1 KR102443617 B1 KR 102443617B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- pharmaceutical composition
- alkyl
- sarcopenia
- Prior art date
Links
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 title claims description 13
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 title claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 piperidinyl (piperidinyl) Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102100040669 F-box only protein 32 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710191029 F-box only protein 32 Proteins 0.000 claims description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical class N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 18
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 9
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 7
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N Indoxyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CNC2=C1 JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZAFGIBWGIUHFO-NXGRKYSHSA-N O=C(CCO/N=C(\C1=CC=CC=C1N1)/C\1=C(\C(C(N1)=C2)=CC=C2Br)/C1=O)N1CCNCC1 Chemical compound O=C(CCO/N=C(\C1=CC=CC=C1N1)/C\1=C(\C(C(N1)=C2)=CC=C2Br)/C1=O)N1CCNCC1 LZAFGIBWGIUHFO-NXGRKYSHSA-N 0.000 description 3
- XFAOYTKUCCMJCI-NLIDRGCUSA-N O=C(CCO/N=C(\C1=CC=CC=C1N1)/C\1=C(\C(C(N1)=C2)=CC=C2Br)/C1=O)NC1CCNCC1 Chemical compound O=C(CCO/N=C(\C1=CC=CC=C1N1)/C\1=C(\C(C(N1)=C2)=CC=C2Br)/C1=O)NC1CCNCC1 XFAOYTKUCCMJCI-NLIDRGCUSA-N 0.000 description 3
- GRBMDDNVKKTGTD-IVGNLCKYSA-N O=C1NC2=CC(Br)=CC=C2/C\1=C1/NC2=CC=CC=C2\C/1=N/OCCS(N1CCNCC1)(=O)=O Chemical compound O=C1NC2=CC(Br)=CC=C2/C\1=C1/NC2=CC=CC=C2\C/1=N/OCCS(N1CCNCC1)(=O)=O GRBMDDNVKKTGTD-IVGNLCKYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HBDSHCUSXQATPO-BGBJRWHRSA-N indirubin-3'-monoxime Chemical compound O=C/1NC2=CC=CC=C2C\1=C\1/C(=N/O)/C2=CC=CC=C2N/1 HBDSHCUSXQATPO-BGBJRWHRSA-N 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000002451 diencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Red Chemical compound [Cl-].C1=CC(CCl)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 IKEOZQLIVHGQLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001665 muscle stem cell Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCO)CC1 VRXIOAYUQIITBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 인디루빈 유도체를 유효 성분으로 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용한 근감소증 또는 근위축증의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 인디루빈 유도체의 신규한 용도인 근감소증 또는 근위축증에 대한 치료에 관한 것으로, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 근관 직경 증가, 근관 위축 억제, 직경별 근관의 비율 유지 및 근육 단백질을 파괴하는 유전자 아트로진-1의 발현억제를 통하여 효과적으로 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명은 인디루빈 유도체의 신규한 용도인 근감소증 또는 근위축증에 대한 치료에 관한 것으로, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 근관 직경 증가, 근관 위축 억제, 직경별 근관의 비율 유지 및 근육 단백질을 파괴하는 유전자 아트로진-1의 발현억제를 통하여 효과적으로 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 인디루빈 유도체를 유효 성분으로 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용한 근감소증 또는 근위축증의 치료방법에 관한 것이다.
골격근은 체질량의 30 % 이상을 차지한다. 이 조직은 포도당 소비와 같은 운동 및 대사 항상성에 중추적인 역할을 한다. 골격근 소모(근위축증: muscle atrophy)는 부동성 및 노화 (근감소증: Sarcopenia)를 포함한 수많은 요인에 의해 유발될 수 있다. 노인성 질환인 근감소증은 2050년 인구의 29%를 차지할 것으로 예상되는 노인(60세 이상)의 비례적인 증가로 인하여 더욱 증가되는 추세이다. 사람의 체력감소는 30대부터 시작되어 50대에 도달하면 가속화 된다. 따라서, 골격근 질량의 백분율은 지속적으로 감소하고 75-80세에서 25 % 미만으로 떨어진다. 60세 이상 중 약 36.5%가 근감소증을 앓고 있으며 이러한 쇠약으로 근감소증이 없는 사람에 비해 사망률이 크게 증가된다. 근감소증 치료를 위한 지금의 접근법은 운동, 영양 보충제 및 호르몬 요법에 의존한다. 그러나 일부 사람들은 신체적 또는 질병의 상태 또는 비준수로 인하여 상기 요법이 적합하지 않다. 연령 관련 근육 손실을 담당하는 정확한 분자 메커니즘은 밝혀지지 않았다. 근감소증과 관련된 근육 손실은 근관 직경 분석 및 덱사메타손 처리를 이용하여 시험관내에서 모델링이 될 수 있다. 근육 특이적 E3 유비퀴틴 리가아제(E3 ubiquitin ligase), 아트로진-1(atrogin-1)은 단백질의 유비퀴틴화를 매개하며, 단백질 합성의 마커이다. 아트로진-1의 과발현은 근관(myotube)의 직경을 감소시키며, 아트로진-1 정반대의 데노베이션의 넉아웃은 근감소를 유발하여. 항-근감소증 약물 후보 중 잠재적인 치료제의 신호로서 제시된다. 현재, 근육 감소증 진행을 예방하기 위해 승인된 소분자 약물 요법은 없다. 이러한 소분자 접근법은 단백질이나 올리고네코티드 요법과 비교하여 투여 용이성, 구조 조작, 용량 최적화 및 비용 효율성과 같은 약물 개발에 장점이 있다.
지금까지 근관 직경을 증가시키고 덱사메타손의 근관 위축 효과를 예방함으로 인하여 근육손실을 예방하는 것으로 보고된 인디루빈 기반의 작은 분자는 없었다(대한민국 등록특허 KR 10-1997334 B1). 이것은 근육 줄기 세포의 증식을 유도하여 손상되거나 위축된 근육 섬유를 복구하거나 대체하는 약물 개발 접근법과 대조적이다.
본 출원은 위축된 근육 섬유에서 아트로진의 발현을 감소시켜 근감소증과 관련된 근육 손실을 치료하기 위한 인디루빈-기반 소분자의 개발에 대하여 기술하고 있다.
본 발명자들은 근감소증 또는 근위축증의 치료효능을 갖는 신규 화합물을 도출하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 소정의 인디루빈 유도체 화합물들이 효과적으로 아트로진-1의 발현 감소, 근관 직경 증가 및 근관 위축 효과를 예방함으로 인하여 근육 손실을 억제할 수 있음을 규명함으로써, 인디루빈 유도체의 신규한 용도에 대한 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 근감소증 또는 근위축증의 치료효능을 갖는 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 이용한 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, 할로젠, 또는 할로젠으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시이며,
R2는
R3 는 수소 또는 할로젠 이고,
상기 R4는
이때, X 는 CH 또는 N 이고,
L은 단일결합 또는 NH 이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C4 알킬 치환된 피페리디닐(piperidinyl)이나 피페라지닐(piperazinyl)이고,
R7은 수소, -(CH2)n-COOH, 또는 -(CH2)n-COOR10 이고(이때, n=1이상 5이하의 자연수, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬),
R8는 수소 또는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 이고,
R9는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 임.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1의 R2는 다음의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 일 수 있다:
4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanoyl)piperazin-1-ium (화합물 1), 4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanamido)piperidin-1-ium (화합물 2) ,및 4-((2-((((2Z,3E)-6'-Bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)ethyl)sulfonyl)piperazin-1-ium (화합물 3).
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, 할로젠, 또는 할로젠으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시이며,
R2는
R3 는 수소 또는 할로젠 이고,
상기 R4는
이때, X 는 CH 또는 N 이고,
L은 단일결합 또는 NH 이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C4 알킬 치환된 피페리디닐(piperidinyl)이나 피페라지닐(piperazinyl)이고,
R7은 수소, -(CH2)n-COOH, 또는 -(CH2)n-COOR10 이고(이때, n=1이상 5이하의 자연수, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬),
R8는 수소 또는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 이고,
R9는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 임.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 1의 R2는 다음의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물일 수 있다:
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanoyl)piperazin-1-ium (화합물 1), 4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanamido)piperidin-1-ium (화합물 2),및 4-((2-((((2Z,3E)-6'-Bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)ethyl)sulfonyl)piperazin-1-ium (화합물 3).
본 발명의 용어 "근감소증(sarcopenia)"이란, 근육의 밀도와 기능이 점차적으로 약화되는 것을 의미하며, 그 원인으로는 척수 신경이나 간뇌에 있는 운동신경세포 또는 근육세포의 진행성 변성 및 파괴가 알려져 있으며, 특히 노화로 인한 근육 감소를 노화성 근감소증(age-related sarcopenia)이라고 한다.
본 발명의 용어, "근위축증(muscle atrophy)"이란, 사지의 근육이 거의 좌우대칭적으로 점점 위축되어 가는 질환의 통칭을 의미하는데, 암, 노화, 신장 질환, 유전성 질환, 다양한 만성질환의 유발시에 수반될 수 있으며, 근위축성 측삭경화증(루게릭병), 척수성진행성근위축증 등으로 대표된다.
본 발명에서는 덱사메타손에 의해 유도된 근위축 모델에서 상기 약제학적 조성물의 근관 직경 증가, 근관 위축 억제, 직경별 근관의 비율 유지 및 근육 단백질을 파괴하는 유전자 아트로진-1의 발현억제 효과를 확인하여 근감소증 또는 근위축증의 치료제로서 사용 가능함을 확인하였다.
본 발명의 용어 "치료"란, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여로 근감소증 또는 근위축증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "예방"은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 투여로 근감소증 또는 근위축증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 1-1000 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 근감소증 또는 근위축증의 치료를 위해 적용되는 점을 감안하면, 투여는 정맥주사 또는 경구투여로 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여할 수 있고, 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여 를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제 인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제 제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝 솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 조성물임을 감안하면, 바람직하게는 비경구 투여할 수 있고, 예컨대 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 또는 국부 투여를 이용하여 투여할 수 있다.
본 발명의 인디루빈 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 사용할 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 인디루빈 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 인디루빈 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약제학적 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 근감소증 또는 근위축증이 발병된 개체 또는 발병될 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 근감소증 또는 근위축증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 근감소증 또는 근위축증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 근위축증 또는 근감소증 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 근위축증 또는 근감소증 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 인디루빈 유도체의 신규한 용도인 근감소증 또는 근위축증에 대한 치료에 관한 것으로, 본 발명에서 제공하는 약제학적 조성물은 근관 직경 증가, 근관 위축 억제, 직경별 근관의 비율 유지 및 근육 단백질을 파괴하는 유전자 아트로진-1의 발현억제를 통하여 효과적인 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 덱사메타손에 의해 유도된 근위축 모델에서 화합물 1 및 3의 효과에 관한 것이다.
도 1a는 염색된 근관의 미토트래커의 대표적인 이미지이다. 스케일 바는 100μm을 나타낸다.
도 1b는 평균 근관 직경의 정량 결과이다.
도 1c는 튜브 직경에 따른 근관의 수를 나타낸 것이다.
도 2는 근육위축의 분자마커를 확인하기 위한 화합물 1의 처리에 따른 근육 E3 리가아제 아트로진-1(E3 ligase atrogin-1)의 실시간 qPCR 기반 mRNA 발현 분석 결과이다.
도 3은 화합물의 농도별 세포독성을 확인하기 위한 MTT 세포 증식 분석 결과이다.
도 1a는 염색된 근관의 미토트래커의 대표적인 이미지이다. 스케일 바는 100μm을 나타낸다.
도 1b는 평균 근관 직경의 정량 결과이다.
도 1c는 튜브 직경에 따른 근관의 수를 나타낸 것이다.
도 2는 근육위축의 분자마커를 확인하기 위한 화합물 1의 처리에 따른 근육 E3 리가아제 아트로진-1(E3 ligase atrogin-1)의 실시간 qPCR 기반 mRNA 발현 분석 결과이다.
도 3은 화합물의 농도별 세포독성을 확인하기 위한 MTT 세포 증식 분석 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
제조예 1. 화합물 합성
화합물 1 내지 3을 디자인하고 합성하였다.
1-1. 합성모식도 1
시약 및 반응조건: (a) Indoxyl acetate, Na2CO3, methanol: water (2:1), RT, 3h (b) Hydroxylamine hydrochloride, pyridine, reflux, 6h
Indoxyl acetate에 MeOH에 용해시킨 isatin analogue 1a-d을 첨가하고 5분 동안 교반시킨다. 다음으로 무수 Na2CO3 (2.5eq)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이후 물을 첨가하여filtration 시키고 찬물로 여러 번 씻겨준 후 침전물 형태로 5번 위치가 치환된 생성물 2a-d를 얻었다. 다음으로 얻은 생성물들을 pyridine (0.1M)에 용해시키고 hydroxylamine hydrochloride (5eq)을 첨가하고 6시간 동안 reflux 시켰다. 이후 혼합물을 식히고 1N HCl을 이용하여 산성화시킨 후 생긴 침전물을 filtration과 물로 여러 번 씻겨줘서 얻는다. 마지막으로 DCM과 hexane을 이용한solidification을 통해 정제하여 최종 생성물 3a-d을 얻었다.
1-2. 합성모식도 2
시약 및 반응조건: (a) Methyl 3-bromopropionate, TEA, DMF, 80oC, 1h (b) aq 20% KOH, MeOH, RT, 1h (c) Piperazine, EDC, TEA, DMF, 60oC, O/N (d) 4N HCl in dioxane, THF, 2h (e) 4-Amino-1-Boc-piperidine, EDC, TEA, DMF, 60oC, O/N (f) TFA, DCM, RT, 2h (g) 4N HCl in dioxane, THF, 2h
Methyl 3-bromopropionate을 DMF에 용해시키고 Indirubin-3'-oxime 3a-d을 첨가하여 5분 동안 교반시킨다. 다음으로 TEA (2eq)를 첨가하고 80도에서 1시간동안 교반시킨다. 이후 혼합물을 식히고 NH4Cl 수용액으로 중화시킨다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 4a-d를 얻는다.
얻어진 생성물 4a-d를 MeOH에 용해시키고 aq 10% KOH을 첨가하여 1시간 동안 교반시킨다. 이후 혼합물 속에 MeOH을 Rotary evaporation을 이용하여 제거하고 1N HCl 수용액으로 중화시킨다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 5a-d를 얻는다.
얻어진 생성물 5a-d를 DMF에 용해시키고 EDC (1.5eq), Piperazine (10eq)를 첨가하여 5분 동안 교반시킨다. 다음으로 TEA (2eq)를 첨가하고 60도에서 O/N으로 교반시킨다. 이후 혼합물을 식히고 NH4Cl 수용액으로 중화시킨다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 6a-d을 얻는다.
다음으로 얻은 indirubin 유도체 6a-d을 THF에 녹이고 0℃에서 4N HCl in dioxane (6-18 eq)을 첨가하여 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 생긴 침전물을 filtration을 통하여 DCM을 여러 번 씻겨주고 건조하여 깨끗한 solid로 얻었다. indirubin 유도체를 salt 형태의 생성물 7a-d을 얻었다.
얻어진 생성물 5a-d를 DMF에 용해시키고 EDC (1.5eq), 4-Amino-1-Boc-piperidine (3eq)를 첨가하여 5분 동안 교반시킨다. 다음으로 TEA (2eq)를 첨가하고 60도에서 O/N으로 교반시킨다. 이후 혼합물을 식히고 NH4Cl 수용액으로 중화시킨다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 얻어진 생성물을 DCM에 용해시키고 TFA를 첨가하여 2시간동안 교반시킨다. 이후 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 8a-d을 얻는다.
다음으로 얻은 indirubin 유도체 8a-d을 THF에 녹이고 0℃에서 4N HCl in dioxane (6-18 eq)을 첨가하여 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후, 생긴 침전물을 filtration을 통하여 DCM을 여러 번 씻겨주고 건조하여 깨끗한 solid로 얻었다. indirubin 유도체를 salt 형태의 생성물 9a-d를 얻었다.
화합물 합성의 확인
생성물 7c: 4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanoyl)piperazin-1-ium (화합물 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.70 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.14 (br. s., 2H), 8.51 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.66 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 1.83, 8.24 Hz, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.59 - 3.78 (m, 4H), 2.95 - 3.15 (m, 6H); MS (ESI): M+=497.83
생성물 9c: 4-(3-((((2Z,3E)-6'-bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)propanamido)piperidin-1-ium (화합물 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 - 11.75 (m, 1H), 10.89 - 10.98 (m, 1H), 8.56 - 8.76 (m, 2H), 8.48 - 8.55 (m, 1H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 8.02 - 8.13 (m, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 4.74 - 4.88 (m, 2H), 3.79 - 3.92 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 2H), 2.82 - 2.99 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 2H), 1.74 - 1.88 (m, 2H), 1.46 - 1.62 (m, 2H)
1-3. 합성모식도 3
시약 및 반응조건: (a) MsCl, TEA, DCM, RT, 1h (b) K2CO3, DMF, 60oC, O/N (c) TFA, DCM, RT, 2h (d) 4N HCl in dioxane, THF, 2h
1-BOC-4-(2-hydroxyethyl)piperazine을 DCM에 용해시키고 MsCl (1.5eq), TEA(1.5eq)을 첨가하여 1시간 동안 교반시킨다. 이후 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 11을 얻는다.
얻어진 생성물 11을 DMF에 용해시킨 Indirubin-3'-oxime 3a-d에 첨가하고 5분 동안 교반시킨다. 다음으로 K2CO3(5eq)를 첨가하고 60도에서 O/N으로 교반시킨다. 이후 혼합물을 식히고 NH4Cl 수용액으로 중화시킨다. 중화한 생성물을 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 얻어진 혼합물을 DCM에 용해시키고 TFA를 첨가하여 2시간동안 교반시킨다. 이후 혼합물을 1N NaOH 수용액으로 중화시키고 EA를 이용하여 추출한 후 rotary evaporation하여 농축시킨다. 이 추출물을 column chromatography로 정제하여 생성물 12a-d을 얻는다.
다음으로 얻은 indirubin 유도체 12a-d을 THF에 녹이고 0℃에서 4N HCl in dioxane (6-18 eq)을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료되었음을 확인한 후 생긴 침전물을 filtration을 통하여 DCM을 여러 번 씻겨주고 건조하여 깨끗한 solid로 얻었다. indirubin 유도체를 salt 형태의 생성물 13a-d를 얻었다.
화합물 합성의 확인
생성물 13c: 4-((2-((((2Z,3E)-6'-Bromo-2'-oxo-[2,3'-biindolinylidene]-3-ylidene)amino)oxy)ethyl)sulfonyl)piperazin-1-ium (화합물 3)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.07 - 9.26 (m, 2H), 8.63 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.34 - 7.53 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 1.95, 8.36 Hz, 1H), 6.99 - 7.12 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.37 - 3.49 (m, 4H), 3.03 - 3.20 (m, 4H) MS (ESI): M+=533.62
실험예 1. 세포 배양
C2C12 마우스 근아세포(myoblast)를 DMEM, 10 % FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토 마이신 (GM)에서 배양하고, DMEM, 2 % 말 혈청 및 1 % 페니실린 스트렙토 마이신 (DM)으로 분화를 유도하였다. 근관(myotubes)을 만들기 위해 분화 배지를 72 시간 동안 처리하고 분화 절차 후에 추가 처리를 하였다.
실험예 2. MTT 세포증식 분석(MTT Cell proliferation assay)
화학물질의 항증식 효과는 MTT 세포 증식 분석으로 평가하였다. C2C12 마우스 근아세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 안정화시켰다.
화학 물질을 지정된 농도로 완전 배지에 희석하고 48 시간 동안 처리하였다. 1X MTT (methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide, Sigma aldrich)를 무혈청 배지로 제조하고 1시간 동안 처리 하였다. 침전물을 50μL DMSO에 용해시키고 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 570nm로 흡광도를 측정 하였다.
실험예 3. 시험 관내 덱사메타손(
dexamethasone) 유발 근육위축 분석
DMEM, 10 % FBS 및 1 % 페니실린 스트렙토 마이신에서 24 시간 동안 안정화된 30x104 C2C12 세포를 12 웰 플레이트에 시딩하였다. 72 시간 동안 2 % 말 혈청 DMEM (Differentiation media, DM)으로 분화를 유도하고, 2 % 말 혈청 DMEM에서 10μM 농도로 DM에서 10μM 농도로 덱사메타손 인산 나트륨 (Santa cruz, SC-204715)을 추가적으로 24시간 동안 처리하였고, 화학물질은 덱사메타손과 동시에 처리하였다.
실험예 4. 미토트래커 염색(Mitotracker staining)
MitoTracker CMXRos (Invitrogen, M7512) 및 DAPI (Sigma, D9542)를 각각 50nM 및 1μM의 최종 농도로 덱사메타손 및 화학물질이 처리된 근관(myotubes)에 첨가하였다. 세포를 30분 동안 인큐베이션 한 후, 형광 현미경 (Leica DMI 3000B; Leica)에 의해 시각화 하였다.
실험예 5. 면역형광 염색(Immunofluorescence staining)
근관의 직경을 측정하기 위해, 미오신 중쇄를 특정 항체 (Santa cruz SC-53095)로 염색 하였다. 30x104 C2C12 세포를 12 웰 플레이트에 시딩하고 24시간 안정화 후 72 시간 동안 분화시켰다. 분화된 근관은 개별 약물로 24시간 동안 처리하고 4 % 포름 알데히드 용액으로 고정시켰다. 세포는 각각 0.5 % 트리톤 -X 및 1 % BSA 용액으로 투과되고 차단되었다. 미오신 중쇄 항체를 1:50 비로 O / N에 노출시키고 1시간 동안 Alexa 488 (Thermo, A11001)과 접합시켰다. 염색된 근관을 형광 현미경 (Leica DMI 3000B; Leica)으로 확인 하였다.
실험예 6. qPCR을 이용한 RNA 분석
C2C12 근관의 총 RNA는 제조사의 프로토콜에 따라 TRI 용액 (BIO Science Technology)을 사용하여 추출되었다. 추출된 RNA는 Nanodrop One (Thermo)으로 정량하고 RT-PCR premix (BIONEER, K-2044)와 반응시켜 cDNA를 만들었다. 실시간 PCR 분석을 위해 cDNA를 SBR green master mix (Enzynomix)와 혼합하여 StepOnePlus real-time PCR system (Applied biosystems)으로 검출하였다.
실시예 1. 덱사메타손으로 유도된 근위축 모델에서의 효과
근육 위축에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 검증하기 위해, 이러한 종류의 연구에 가장 많이 사용되는 모델인 덱사메타손 유도 근위축 모델을 사용하였다. 10μM의 덱사메타손 및 지정된 농도의 화합물을 72시간 동안 분화된 근관에 투여하였다. 세포내 미토콘드리아의 활성을 나타내는 미토트래커로 근관을 시각화 하였다(도 1A).
덱사메타손에 의해 유도된 근위축 세포-기반 모델에서, 덱사메타손 단독 처리에 감소되었던 근관 직경과 근관 크기 분포의 변화는 본 발명의 화합물 처리에 의해 통계적으로 유의성 있게 완화되었다(도 1B).
결과를 정리하면, 덱사메타손 단독 처리에 의해 근관 직경이 약 30 % 감소된 반면, 7C(화합물 1) 및 13C(화합물 3) 처리에 의해서는 정상 근관 (덱사메타손이 처리되지 않은 대조군)의 98 % 및 88 % 수준으로 각각 회복되었다. 덱사메타손 단독 처리에 의해 근관의 크기 분포가 변화되어 상대적으로 작은 크기의 (<15μm) 근관의 수가 증가되었고, 큰 크기 (> 30μm)의 근관이 감소되었다. 그러나, 이 들 소형 및 대형 근관의 분포는 화합물 1 및 3의 처리에 의해 정상화되었다.
즉, 상기 결과에 의하여 본 발명의 화합물은 데사메타손이 처리된 근위축 모델에서 근관 직경의 감소 완화 및 근관의 크기 분포의 변화를 완화시키므로, 근육감소의 완화 효능이 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 근육 특이적 E3 리가아제 아트로진-1(E3 ligase atrogin-1)의 조절 효과
근감소 유도인자의 저해효능을 확인하기 위하여 화합물의 표현형 효과에 기초하여, 근육 위축의 마커 중 하나인 근육 특이적 E3 리가아제 아트로진-1을 표적으로 하는 qPCR 분석을 수행 하였다. 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2에서 볼 수 있듯이, 덱사메타손 처리군은 아트로진-1의 급격한 증가를 나타내었고, 대표 화합물 1은 용량 의존적으로 덱사메타손에 의해 유도된 아트로진-1의 발현을 억제함을 확인하였다.
상기 결과로 인하여 본 발명의 화합물은 근감소 유도인자인 E3 리가아제 아트로진-1의 발현을 억제함으로서 근감소증의 치료제로 유용할 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 근관 보호 농도에서 C2C12 근아세포 증식의 세포 독성 분석
본 발명의 조성물인 화합물의 화학적 독성을 확인하기 위해 MTT 세포 증식 분석을 하였다. 근육 감소의 억제는 두 화합물(화합물 1 및 3) 모두에서 300nM 농도에서 효과적이었으므로, 1μM 미만의 범위로 평가하였다(도 3).
도 3에서 볼 수 있듯이, 화합물 1 및 3은 125, 250, 500nM의 농도에서 모두 세포독성이 없는 것으로 근감소 치료제로서의 안정성을 확인할 수 있었다.
상기의 결과들로서, 본 출원은 인디루빈 유도체의 근감소증 또는 근위축증에 대한 치료효과를 확인함에 따라 기존에 알려지지 않은 인디루빈 유도체의 신규한 용도를 규명한 데에 기술적 의의가 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (9)
- 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, 할로젠, 또는 할로젠으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시이며,
R2는
또는
이며, 이때, n은 2 이상 4이하의 자연수이고,
R3 는 수소 또는 할로젠 이고,
상기 R4는
,
또는
이며,
이때, X 는 CH 또는 N 이고,
L은 단일결합 또는 NH 이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C4 알킬 치환된 피페리디닐(piperidinyl)이나 피페라지닐(piperazinyl)이고,
R7은 수소, -(CH2)n-COOH, 또는 -(CH2)n-COOR10 이고(이때, n=1이상 5이하의 자연수, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬),
R8는 수소 또는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 이고,
R9는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 임.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)프로파노일)피페라진-1-이움(화합물 1), 4-(3-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)프로파나미도)피페리딘-1-이움(화합물 2) 또는 4-((2-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)설포닐)피페라진-1-이움(화합물 3)인 것인, 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.
- (a) 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물: (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 근감소증(Sarcopenia)또는 근위축증(muscle atrophy) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 수소, 할로젠, 또는 할로젠으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시이며,
R2는
또는
이며, 이때, n은 2 이상 4이하의 자연수이고,
R3 는 수소 또는 할로젠 이고,
상기 R4는
,
또는
이며,
이때, X 는 CH 또는 N 이고,
L은 단일결합 또는 NH 이고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 또는 비치환 또는 C1-C4 알킬 치환된 피페리디닐(piperidinyl)이나 피페라지닐(piperazinyl)이고,
R7은 수소, -(CH2)n-COOH, 또는 -(CH2)n-COOR10 이고(이때, n=1이상 5이하의 자연수, R10은 수소 또는 C1-C6 알킬),
R8는 수소 또는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 이고,
R9는 C1-C6 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노알킬, 또는 아미노알킬 임.
- 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 4-(3-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)프로파노일)피페라진-1-이움 (화합물 1), 4-(3-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)프로파나미도)피페리딘-1-이움 (화합물 2), 또는 4-((2-((((2Z,3E)-6'-브로모-2'-옥소-[2,3'-바이인돌이닐리덴]-3-일리덴)아미노)옥시)에틸)설포닐)피페라진-1-이움(화합물 3)인 것인, 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 근관 직경 증가, 근관 위축 억제, 직경별 근관의 비율 유지, 근육 단백질을 파괴하는 유전자의 발현억제, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 효과를 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 근육 단백질을 파괴하는 유전자는 아트로진-1(Atrogin-1)을 코딩하는 유전자인 것인, 약제학적 조성물.
- 제 4항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료방법.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190161229A KR102443617B1 (ko) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
PCT/KR2020/017642 WO2021112620A1 (ko) | 2019-12-06 | 2020-12-04 | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020190161229A KR102443617B1 (ko) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210071245A KR20210071245A (ko) | 2021-06-16 |
KR102443617B1 true KR102443617B1 (ko) | 2022-09-16 |
Family
ID=76222086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020190161229A KR102443617B1 (ko) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102443617B1 (ko) |
WO (1) | WO2021112620A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240032299A (ko) * | 2022-09-02 | 2024-03-12 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 트리아졸로 티아디아진계 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2024181799A1 (ko) * | 2023-02-28 | 2024-09-06 | 주식회사 씨케이리제온 | 신규한 인돌린 유도체 및 이의 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150259288A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | City Of Hope | 5-bromo-indirubins |
US20160243077A1 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-25 | Dennis M. Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2970310B1 (en) * | 2013-03-14 | 2020-11-11 | City of Hope | 5-bromo-indirubins |
WO2016114655A1 (en) * | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Ry Pharma B.V. | Treating neuromuscular or neurologic disease through reducing gabaergic and/or glycinergic inhibitory neurotransmitter overstimulation |
WO2017208211A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | The Regents Of The University Of California | Identification of drugs that increase muscle mass |
US11044063B2 (en) * | 2017-03-24 | 2021-06-22 | Qualcomm Incorporated | Techniques for communicating feedback in wireless communications |
RU2763346C2 (ru) * | 2017-10-31 | 2021-12-28 | Пелемед Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения острого миелоидного лейкоза или метастатического рака молочной железы |
-
2019
- 2019-12-06 KR KR1020190161229A patent/KR102443617B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-12-04 WO PCT/KR2020/017642 patent/WO2021112620A1/ko active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160243077A1 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-25 | Dennis M. Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
US20150259288A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | City Of Hope | 5-bromo-indirubins |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Vougogiannopoulou, K. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 2008년, 제51권, 페이지 6421-6431 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021112620A1 (ko) | 2021-06-10 |
WO2021112620A9 (ko) | 2021-07-08 |
KR20210071245A (ko) | 2021-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2389362B1 (en) | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use | |
KR102443617B1 (ko) | 근감소증 또는 근위축증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
WO2020035040A1 (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 | |
CN106420745A (zh) | 核受体结合剂在制备用于治疗肥胖症、纤维化和心血管疾病的药物中的应用 | |
JP7068172B2 (ja) | インドリノン化合物および線維性疾患の処置におけるそれらの使用 | |
JP2016506929A (ja) | ヒト銅輸送タンパク質atox1およびccsを阻害するための方法および組成物 | |
EP2681209B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
JP2007529555A (ja) | シヌクレイノパチーを治療する方法 | |
JP2022513030A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤を含む薬学的組成物 | |
CN104725363B (zh) | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 | |
JP5965387B2 (ja) | Tsh受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト | |
US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
CN107787321A (zh) | 新型5‑ht2拮抗剂 | |
US9045437B2 (en) | 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions | |
EP1135135A1 (en) | Chk1 kinase inhibitors | |
US9889139B2 (en) | Method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a pharmaceutical composition comprising a 6-aminopyridin-3-ol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject | |
US7939542B2 (en) | Cinnamaldehyde derivatives having improved solubility in water, a method for preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same | |
JP2023511679A (ja) | 二置換アダマンチル誘導体、その薬学的に許容される塩、およびこれを有効成分として含む癌の増殖抑制用薬学的組成物 | |
SK7062001A3 (en) | Remedial agent for erectile dysfunction | |
CN111247148B (zh) | Wnt通路调节剂 | |
TW201035081A (en) | Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia | |
CN111303161B (zh) | 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途 | |
KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
JP2023549583A (ja) | リアノジン受容体関連障害治療用薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right |