SK7042003A3

SK7042003A3 - Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists

Info

Publication number: SK7042003A3
Application number: SK704-2003A
Authority: SK
Inventors: John M Fevig; Ian S Mitchell; Taekyu Lee; Wenting Chen; Joseph Cacciola; Albert Robichaud
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2004-07-07
Also published as: HUP0303432A2; RU2003121304A; EE200300296A; US20020173503A1; US6699852B2; BG107865A; WO2002059129A3; NO20032797D0; KR20030070073A; ZA200304305B; NO20032797L; JP2005506281A; CA2432185A1; CA2432185C; WO2002059129A2; EP1343791A2; BR0116429A; JP4231290B2; MXPA03005438A; IL156354A0

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka určitých nových zlúčenín štruktúrneho vzorca (I) alebo foriem farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín, v ktorom sa R¹, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k, n a prerušovaná čiara opisujú nižšie. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nové zlúčeniny ako účinné zložky a použitie týchto nových zlúčenín a ich zmesí pri liečení určitých porúch. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú serotonínové agonisty a antagonisty a sú použiteľné pri potláčaní či prevencii porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, stavov úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, porúch pohlavnej aktivity, migrény, stavov súvisiacich s bolesťou v oblasti hlavy, sociálnych fóbií a gastrointestinálnych porúch, ako je dysfunkcia motility gastrointestináleho traktu.

Doterajší stav techniky

Existuje podstatná korelácia vzťahu medzi moduláciou receptorov 5-HT2 a množstvom chorôb a spôsobov liečby. Dosiaľ boli identifikované tri subtypy triedy receptorov 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. Pred deväťdesiatymi rokmi sa receptory 5-HT2C a 5-HT2A opisujú ako 5-HT1C respektíve 5-HT2.

Agonizmus alebo antagonizmus receptorov 5-HT2, buď selektívny alebo neselektívny, súvisí so spôsobom liečby rôznych porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS). Ligandy vykazujúce afinitu voči receptorom 5-HT2 majú početné fyziologické a behaviorálne účinky [Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181 (1990)]. V nedávnej minulosti bol dobre zdokumentovaný príspevok serotonergickej aktivity k spôsobu pôsobenia antidepresív. Zlúčeniny zvyšujúce celkový bazálny tonus serotonínu v centrálnej nervovej sústave sa úspešne vyvíjajú ako antidepresíva. Inhibítory zachytenia selektívne pre serotonín (SSRI) pôsobia zvýšením množstva serotonínu prítomného v nervových synapsiách. Tieto prelomové spôsoby liečby však nie sú bez vedľajších účinkov a majú nevýhodu oneskoreného nástupu pôsobenia [Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54(suppl.), 3 (1993)]. Vzhľadom na mechanizmus svojho pôsobenia ovplyvňujú tieto SSRI aktivitu početných subtypov receptorov serotonínu. Táto nešpecifická modulácia skupiny receptorov serotonínu najpravdepodobnejšie hrá významnú úlohu v profile vedľajších účinkov. Navyše tieto zlúčeniny často vykazujú vysokú afinitu voči množstvu serotonínových receptorov rovnako ako voči väčšiemu počtu ďalších monoamínových neurotransmiterov a receptorov záťažových faktorov. Odstránenie časti skríženej receptorovej reaktivity by umožnilo prieskum a možný vývoj účinných terapeutických ligandov so zlepšeným profilom vedľajších účinkov.

Existuje dostatočné množstvo dôkazov o úlohe selektívnych 5-HT2 receptorových ligandov pri množstve spôsobov liečenia chorôb. Pozmenenie receptorov 5-HT2 súvisí s liečením schizofrénie a psychóz [L. Ugedo a kol., Psychopharmacology, 98, 45 (1989)]. Náladu, správanie a halucinogenézu možno ovplyvňovať receptormi 5-HT2 v limbickom systéme a mozgovej kôre. Modulácia receptorov 5-HT2 v hypotalame môže ovplyvňovať chuť do jedla, termoreguláciu, spánok, sexuálne správanie, pohybovú aktivitu a neuroendokrinnú funkciu (P. Hartig a koľ, Annals New Academy of Science, 149, 159). Existuje taktiež dôkaz o tom, že receptory 5-HT2 sprostredkovávajú hypoaktivitu, ovplyvňujú spotrebu potravy krýs a sprostredkovávajú penilné erekcie [Psychopharmacology, 101, 57 (1990)].

Zlúčeniny vykazujúce selektivitu voči receptorom 5-HT2B sú použiteľné pri liečení stavov, ako je tachygastria, hypermotilita súvisiaca s poruchou dráždivého čreva, zápcha, dyspepsia a ďalšie periférne sprostredkované stavy.

Antagonisty 5-HT2A sa ukazujú byť účinnými látkami pri liečení schizofrénie, úzkosti, depresie a migrén [W. Koek, Neurosciences and Behavioral Reviews, 16, 95 (1996)]. Okrem prospešných antipsychotických účinkov sú klasické neuroleptiká často zodpovedné za vyvolanie akútnych extrapyramidálnych vedľajších účinkov a neuroendokrinných porúch. Tieto zlúčeniny všeobecne vykazujú významnú afinitu k dopaminovým D2 receptorom (rovnako tak ako afinitu k iným záťažovým receptorom) čo často súvisí s extrapyramidálnymi symptómami a oneskorenou dyskinéziou, čo odrádza od ich použitia ako liečiv prvej línie pri schizofrénii a príbuzných chorobách. Zlúčeniny vykazujúce priaznivejší profil selektivity by predstavovali možné zlepšenie liečby porúch centrálnej nervovej sústavy.

US patenty č. 3 914 421, 4 013 652, 4 115 577, 4 183 936 a 4 238 607 uverejňujú pyridopyrolobenzheterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca

R¹

N v ktorom

X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S(=O) alebo SO₂, n je 0 alebo 1, m je 0 alebo 1,

R a R¹ sú rôzne uhlíkaté substituenty a

Z je monosubstituent, ktorým je atóm vodíka, metylová skupina alebo atóm chlóru.

US patent č. 4 219 550 opisuje pyridopyrolobenzheterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

X je atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ je C1.4 alkylová skupina alebo cyklopropylová skupina,

R² je atóm vodíka, metylová skupina, metoxyskupina, atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo trifluórmetylová skupina a (A) je skupina -CH₂-, -CH(CH₃)- alebo -CH₂CH₂-.

Žiadne z vyššie opisovaných citácií nenavrhujú ani neopisujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Naďalej existuje potreba objavovať nové zlúčeniny použiteľné ako agonisty a antagonisty serotonínu, ktoré možno použiť pri potláčaní či prevencii chorôb centrálnej nervovej sústavy. Ako taký opisuje tento vynález nové zlúčeniny, ktoré majú nízku molekulovú hmotnosť a sú použiteľné ako agonisty a antagonisty serotonínu a zaisťujú dobrú účinnosť in vitro.

Podstata vynálezu

Jedným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín použiteľných ako agonisty alebo antagonisty receptorov 5-HT2, konkrétnejšie 5-HT2A a 5-HT2C alebo farmaceutický prijateľných solí alebo liekových prekurzorov týchto zlúčenín.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej z týchto zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo liekového prekurzora tejto zlúčeniny.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku a sexuálnej aktivity, migrény a ďalších stavov súvisiacich s bolesťou v oblasti hlavy, sociálnych fóbií a gastrointestinálnych porúch, ako je dysfunkcia motility tráviaceho a zažívacieho ústrojenstva, vrátane podávania pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva aspoň jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo liekového prekurzora takejto zlúčeniny. Konkrétnejšie tento vynález poskytuje spôsob liečenia obezity, úzkosti, depresie alebo schizofrénie.

Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu, ktoré sú zrejmé z ďalšieho podrobného opisu, dosahujú pôvodcovia tohto vynálezu objavom zlúčenín všeobecného vzorca I

(I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo liekových prekurzorov, v ktorých R¹, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k a n sa definujú nižšie, ktoré sú účinnými agonistami alebo antagonistami receptorov 5-HT2.

Nasleduje podrobný opis uskutočnenia tohto vynálezu.

[I] V prvom uskutočnení teda tento vynález obsahuje novú zlúčeninu všeobecného vzorca I

(D alebo jej stereoizoméry alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde v tomto vzorci b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂- alebo -NR¹⁰-,

R¹ sa zvolí z príkladov atóm vodíka,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci_8 alkylová skupina,

C₂.₈ alkenylová skupina,

C₂_8 alkinylová skupina,

C3.7 cykloalkylová skupina,

Ci-₆ alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂-₆ alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C1.3 alkylová skupina substituovaná skupinou Y,

C₂.₃ alkenylová skupina substituovaná skupinou Y,

C₂.₃ alkinylová skupina substituovaná skupinou Y,

Cs₆ alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂-6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R²,

Y sa volí z nasledujúcich prípadov

C₃.₆ cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou Z,

C₃-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -(Cm alkyl)-Z, arylová skupina substituovaná skupinou -(Cm alkyl)-Z a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou -(C1-3 alkyl)-Z,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm halogénu,

Cm halogénalkylová skupina,

Cm alkylová skupina,

C₂.₄ alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina, C₂.₄ alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

C1-8 alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂-s alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyloxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Ci_8 alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cu halogénalkylové skupina, Ο_ν8 alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂_4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹,

C₃-io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^10A,

C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^10A

C₂.₄ alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^10Aa

Ci-4 alkoxyskupina,

R^10A sa volí z prípadov

C-\.₄ alkoxyskupina,

C3-6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R⁴⁴,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

C1-8 alkylová skupina, C₂,₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C14 halogénalkylové skupina, C-i_₈ alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹² sa vždy volí z prípadov

C1.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12AC2_4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12AC2.₄ alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

C₃-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C₃.₁₀ karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R^12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_M alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R¹⁶,

R¹⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C_H alkylová skupina,

R¹⁵ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_m alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, C_v3halogénalkyloxyskupina, C1.3 alkyloxyskupina a =0,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, CV4 alkylová skupina a =O,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=O)OCH₃, fenylová skupina, Ci_₆ alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, C_u alkylC(=0)-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₅ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆cykloalkylmetyloxyskupina, Ci_₆ alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

C₂_6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, N02i kyanoskupina, =0, C₂-8 alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴²	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, Ci^ alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, C₃-6 cykloalkylová skupina, C1-4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,
R⁴³	je C₃_6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,
R⁴⁴	sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, C1.4 alkylová skupina a alkoxyskupina,
R⁴⁵	je Cu alkylová skupina,
R⁴⁶	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a alkylová skupina,
R⁴⁷	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, -C(=O)NH(Ci-4 alkylová) skupina, -SO₂(C₁^ alkylová) skupina, -C(=O)O(Ci.₄alkylová) skupina, -0(=0)(0^4 alkylová) skupina a -C(=O)H,
k	je 1 alebo 2,
m	je 0 alebo 1 a
n	je 1 alebo 2,

s podmienkou, že pokiaľ b je dvojitá väzba, n je 1 a m je 1, k je 1, X je -0-, -S-, S(=0)- alebo -S0₂- a tri substituenty R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú i) tri atómy vodíka, ii) dva atómy vodíka a jeden atóm chlóru alebo iii) dva atómy vodíka a jednu metylovú skupinu, potom R¹ musí obsahovať substituent Z alebo Y.

[2] V jednom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a

v ktorom

X je -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂- alebo -NR¹⁰R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-a alkylová skupina,

C₂-8 alkenylová skupina,

C₂.₈ alkinylová skupina,

C3.7 cykloalkylová skupina,

Ci-₆ alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂_6 alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂_6 alkinylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná O až 2 R² a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný O až 2 skupinami R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CH₂F, CHF₂, CF₃,

Cm alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂m alkinylová skupina,

C₃_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

Ci_a alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Ci_₈ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Ci-e alkylová skupina, C₂-8 alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹² C(O)NR¹²R¹³ NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina, Cm alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,

Cm alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵ NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Ci-a alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂_4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C₃_6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R ,

R¹⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C1.4 alkylová skupina,

R¹⁵ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂.₄alkenylová skupina a C₂₄ alkinylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Ci_₃ halogénalkyloxyskupina, C_V3 alkyloxyskupina a =0,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Cm alkylová skupina a =0,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH₃, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, C₃_₆ cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆cykloalkylmetyloxyskupina,

Ci-e alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (C₁₄ alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, Nr⁴⁶r⁴⁷ _Nq₂ ky_an0Sk_Upj_na q_{2 8} alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cu alkoxyskupina, C₁₄ halogénalkylové skupina, C_M alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je C₃-₆ cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,

R⁴⁵ je Cm alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina, k je 1 alebo 2, m je 0 alebo 1 a n je 1 alebo 2, [3] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X je -0-, -S- alebo -NH-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-6 alkylová skupina,

C₂-6 alkenylová skupina,

C₂-6 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a

C2-4 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

R² sa vždy volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C3.-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

C_V6 alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, (0.₆halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cu halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cu alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² a NR¹⁴S(O)₂R¹²,

Cm alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C_M halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cu alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂₄ alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹, C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina,

C₂-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Ci-₆ alkoxyskupina, C₃_i₀ cykloalkylová skupina,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂_4 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C₂_4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, C₃-io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R^12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R¹⁶,

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R¹⁵ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂_4 alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina a =0,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=O)OCH₃, fenylová skupina, Ci_₆ alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, C_M halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆cykloalkylmetyloxyskupina,

Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, N02, kyanoskupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴²	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C₂_6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₁₄ alkoxyskupina, C_Mhalogénalkylová skupina, Ο₃.₆ cykloalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,
R⁴³	je C₃_6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,
R⁴⁴	sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, CM alkylová skupina a C_Malkoxyskupina,
R⁴⁵	je Cm alkylová skupina,
R⁴⁶	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,
R⁴⁷	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,
k	je 1 alebo 2,
n	je 1 alebo 2. [4] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu

všeobecného vzorca l-a, v ktorom je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Cm alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C₃_4 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C₂.₃ alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C₂.₃ alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂-₄ alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C₃.₆ cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C₃-₆ karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R⁶ je atóm vodíka,

Cm alkylová skupina, C₂_4 alkenylová skupina, C2-a alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

Cm alkylová skupina, C₂₄ alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃_io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 2 alebo 4 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Cm alkylová skupina, Cm alkenylová skupina, C₂₄ alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃.io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Ci-₄ alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, Cm alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C3_6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R^12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, Cm alkenylová skupina a C₂.₄ alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu pripadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa skupiny R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, môžu spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov jeden atóm dusíka, dva atómy dusíka, tri atómy dusíka, jeden atóm dusíka jeden atóm kyslíka a jeden atóm dusíka jeden atóm síry, a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R¹⁶,

R¹⁵ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Ci.6 alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina , Cl-4 halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Ci_₄ alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Ci_₆ alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo alkyl)CO₂- a C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷,

NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C2.₄ alkenylová skupina, C₂.₄ alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, C1-3 halogénalkylové skupina a C_v3 alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂.₄alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, Cv3 halogénalkylové skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina a alkylová skupina,

R⁴³ je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,

R⁴⁵ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, k je 1 a n je 1 alebo 2.

[5] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom x je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Cu alkylová skupina,

C2-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C3-4 cykloalkylová skupina,

C1.3 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Ch alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C3-6 cykloalkylová skupina, fenylové skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C₃_6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylové skupina, C-_₄ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Cm alkylová skupina, C₂n alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.W cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

C₂-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R^12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov kyslíka, dusíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

R¹⁵ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, C₃-6 cykloalkylová skupina, C_uhalogénalkylové skupina, C₁₄ halogénalkyloxyskupina, C₁₄ alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Ci-₆ alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C2.₄ alkenylová skupina, C₂.₄ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Ci_₃ halogénalkylové skupina a Cm alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₄ alkenylová skupina, C₂₄ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C₃-e cykloalkylová skupina a Cm alkylová skupina,

[6] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Ci_5 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C₂.5 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R² a

C₂-₃ alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² je C3-6 cykloalkylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁸ sa volí z prípadov R¹¹, metylová skupina substituovaná R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

2-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃COCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,

O «3

2-(H₃COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-((MeOC=0)CH=CH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-((H₃C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹² sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=0))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹³ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrolylového, pyrolidinylového, imidazolylového, piperidinylového, piperazinylového, metylpiperazinylového a morfolinylového kruhu, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶, je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, -SCH₃, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, k je 1 a n je 1 alebo 2.

[7] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X je -0-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Cí.4 alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C3-4 cykloalkylová skupina,

C1.3 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

C1.4 alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C3-6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, NR⁴⁶R⁴⁷,

C1-4 alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, Cim halogénalkylová skupina, Cim alkoxyskupina, (C1-4 halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

Cim alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, Cú.4 halogénalkylová skupina, C-m alkoxyskupina, (Cim halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Ci_4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹, C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

C1.4 alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

C₂_4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_M alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina a C2-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov 1 atóm dusíka, 2 atómy dusíka, 3 atómy dusíka, 1 atóm dusíka a 1 atóm kyslíka a 1 atóm dusíka a 1 atóm síry, a ktorý je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R¹⁶,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina , Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C3-6 cykloalkyloxyskupina, C3.6 cykloalkylmetyloxyskupina, Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C2-4 alkenylová skupina, C2.₄ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina a Cm alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, Cm alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina a Cm alkylová skupina,

R⁴⁴ sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,

[8] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X je -0-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C_M alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C₃n cykloalkylová skupina,

C1.3 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C₂.3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂~4 alkenylová skupina,

C₂~4 alkinylová skupina,

C₃_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná O až 5 skupinami R⁴²,

C3-6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R⁶ je atóm vodíka,

C₁₄ alkylová skupina, C₂n alkenylová skupina, C₂n alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃.io cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkinylová skupina substituovaná 0 až 1 skupinou R¹¹,

C₃_io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Cm alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a 5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, benzoxazoyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Ci.6 alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyioxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Ci-6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, Nr⁴⁶r⁴⁷ nr⁴⁶r⁴⁷q(=o)- alebo (Cu alkyl)CO₂- a C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷,

NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (C^ alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C2^ alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, Ci_3 alkoxyskupina, Cv₃ halogénalkylová skupina a CA3 alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂_4 alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, C1-3 alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, C₃_₆ cykloalkylová skupina a C1.3 alkylová skupina,

R⁴⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,

[9] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X je -O-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C1.5 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R², C2.5 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R² a C2-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² je C₃_6 cykloalkylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹² sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, no 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹³ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrolylového, pyrolidinylového, imidazolylového, piperidinylového, piperazinylového, metylpiperazinylového a morfolinylového kruhu, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

R¹⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

[10] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-b

v ktorom b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -S- alebo -0-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina,

2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 3-metylbenzylová skupina, 4metylbenzylová skupina, 2,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4-dimetylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4,6-trimetylbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenyl-2-propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina,

2,6-dimetoxybenzylová skupina, 2,4-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,6- trimetoxybenzylová skupina, 2,3-dimetoxybenzylová skupina,

2,4,5trimetoxybenzylová skupina,

2,3,4-trimetoxybenzylová skupina,

3,4dimetoxybenzylová skupina,

3,4,5-trimetoxybenzylová skupina, (4fluórfenyl)etylová skupina,

-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C=CH, -C=C-CH₃ a - CH₂-C=CH,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,

2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF₃O-fenyl, 2-NO₂-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl, 3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl,

3- NO₂-fenyl, 3-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl, 3-Me₂NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl,

4-CF₃O-fenyl, 4-MeS-fenyl,

4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3-diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,

2.3- diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF₃-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,

2.4- diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl, 2,5-diCF₃-fenyl, 2,5-diMeO-Ťenyl,

2.5- diCF₃O-fenyl,

2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl, 2,6-diCF₃-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl,

2.6- diCF₃O-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl, 3,4-diCF₃-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl,

3.4- diCF₃O-fenyl,

2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl, 2,4,6triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtOfenyl, 2-CI-4-iPrO-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl, 2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)Ofenyl, 2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-Ffenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4Cl-fenyl, 2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iProfenyl, 2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 258

CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeOfenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CIfenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeOfenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl, 2CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3-CN-4-F-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=

CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinol-1-yl, tetrahydroindolín-1 -yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (3-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (4-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH- (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH- (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl~4-Me-fenyl)-NH(2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃-CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃-CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6'CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH~, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, s podmienkou, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina a n je 1 alebo 2.

[10a] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-b

v ktorom b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -S- alebo -0-,

2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 3-metylbenzylová skupina, 4metylbenzylová skupina, 2,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4-dimetylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4,6-trimetylbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenyl-2-propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina, (2,3-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (2,5-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (3,4-dimetoxyfenyl)C(=O)-, (3,5-dimetoxyfenyl)C(=O)-, cyklopropyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, etyl-CO₂-, propyl-CO₂-, terc-butyl-CO₂-, 2,6-dimetoxybenzyl,

2.4- dimetoxybenzyl, 2,4,6-trimetoxybenzyl,

2,3-dimetoxybenzyl, 2,4,5-trimetoxybenzyl,

2.3.4- trimetoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyI,

3.4.5- trimetoxybenzyl, (4-fIuórfenyI)etyI,

-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -OC-CH₃ a -CH₂-C=CH,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, metyl-C(=O)-, etyl-C(=O)-, propyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, butyl-C(=O)-, fenylC(=O)-, metyl-CO₂-, etyl-CO₂-, propyl-CO₂-, izopropyl-CO₂-, butyl-CO₂-, fenyl-CO₂-, dimetylamino-S(=O), dietylamino-S(=O), dipropylamino-S(=O), di-izopropylamino-S(=0), dibutylamino-S(=O), difenylamino-S(=O), dimetylamino-SO2-, dietylamino-SO2-, dipropylamino-SO₂-, di-izopiOpylamino-SO₂dibutylamino-SO2-, difenylamino-SO₂-, dimetylamino-C(=O)-, dietylamino-C(=O)-, dipropylamino-C(=O)-, di-izopropylamino-C(=O)-, dibutylamino-C(=O)-, difenylamino-C(=O)-,

2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 2-brómfenyl,

2-kyanofenyl, 2-metylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl,

2- metoxyfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl,

3- chlórfenyl, 3-fluórfenyl, 3-brómfenyl,

3-kyanofenyl, 3-metylfenyl, 3-etylfenyl,

3-propylfenyl, 3-izopropylfenyl, 3-butylfenyl,

3-trifluórmetylfenyl, 3-metoxyfenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-trifluórmetoxyfenyl,

3- tiometoxyfenyl,

4- chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 4-brómfenyl,

4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl,

4-propylfenyl, 4-izopropylfenyl, 4-butylfenyl,

4-trifluórmetylfenyl, 4-metoxyfenyl,

4-izopropoxyfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl,

4-tiometoxyfenyl,

2.3- dichlórfenyl, 2,3-difluórfenyl,

2.3- dimetylfenyl, 2,3-ditrifluórmetylfenyl,

2.3- dimetoxyfenyl, 2,3-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4- dichlórfenyl, 2,4-difluórfenyl,

2.4- dimetylfenyl, 2,4-ditrifluórmetylfenyl,

2.4- dimetoxyfenyl, 2,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.5- dichlórfenyl, 2,5-difluórfenyl,

2.5- dimetylfenyl, 2,5-ditrifluórmetylfenyl,

2.5- d imetoxyfenyl, 2,5-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.6- dichlórfenyl, 2,6-difluórfenyl,

2.6- dimetylfenyl, 2,6-ditrifluórmetylfenyl,

2, 6-d imetoxyfenyl, 2,6-ditrifluórmetoxyfenyl,

3.4- dichlórfenyl, 3,4-difluórfenyl,

3.4- dimetylfenyl, 3,4-ditrifluórmetylfenyl,

3.4- dimetoxyfenyl, 3,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4.6- trichlórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl,

2.4.6- trimetylfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetylfenyl,

2.4.6- trimetoxyfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-fluór-3-chlórfenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-chlór-4-metoxyfenyl, 2-metoxy-4-izopropylfenyl, 2-CF₃-4-metoxyfenyl, 2-metyl-4-metoxy-5-fluórfenyl,

2-metyl-4-metoxyfenyl, 2-chlór-4-CF₃O-fenyl,

2,4,5-trimetylfenyl, 2-metyl-4-chlórfenyl, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-,

4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl,

2-Me-5-F-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 3-NO₂-fenyl, 2-NO₂-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-MeS-fenyl,

2.6- diCI-4-MeO-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2.6- diF-4-CI-fenyl, 2,3,4,6-tetraF-fenyl,

2.3.4.5.6- pentaF-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl,

2-CF₃-4-iPrO-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl,

2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl, 2-CI-4-iPro-fenyl,

2-Et-4-MeO-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl,

2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CO₂CH₂-CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl,

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl,

2- CI-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-,

-CH₂CH=CH₂, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl,

EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl,

3- MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl,

2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl,

2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CHO-fenyl, 3-CHO-fenyl,

2-HOCH₂-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3-Me₂NCH₂-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, 2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, fenyl-S-, Me₂N-, 1 -pyrolidinyl, fenyl-NH-, benzyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (3-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (4-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH(2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, s podmienkou, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina a n je 1 alebo 2.

[11] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca 11 (II) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis.

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -OC-CH₃ a -CH₂-OCH,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina fenylová skupina,

2-CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl,

2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF₃O-fenyl,

2- NO₂-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl,

3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-izoPr-fenyl,

3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl,

C-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl,

4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl,

4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl,

4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF₃O-fenyl,

4-MeS-fenyl,

4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1 -pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl,

2.3- diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl,

2.4- diCF₃-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl,

2.5- diCF₃-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF₃O-fenyl,

2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl,

2.6- diCF₃-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF₃O-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl,

3.4- diCF₃-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF₃O-fenyl,

2,4,6-triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,

2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl,

2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl,

2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,

2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl, 2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl, 2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl, 2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl,

2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl, 2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iPro-fenyl, 2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl,

2- CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3- CN-4-F-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl)-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl,

2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl,

3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolín-1-yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[ 1,1 -bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH(3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH(2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH(2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH(2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-_t(3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (3-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃’fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH(2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, n je 1 alebo 2.

[11a] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca II

(II) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifiuóretylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -C=C-CH₃ a -CH2-OCH,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, metyl-C(=O), etyl-C(=O), propyl-C(=O), izopropyl-C(=O), butyl-C(=O), fenyl-C(=O), metyl-CO₂-, etyl-CO₂-, propyl-CO₂-, izopropyl-C0₂-, butyl-CO₂-, fenyl-CO₂-, dimetylamino-S(=O)-, dietylamino-S(=O)-, dipropylamino-S(=O)-, di-izopropylamino-S(=O)-, dibutylamino-S(=O)-, difenylamino-S(=O)-, dimetylamino-SO₂-, dietylamino-SO₂-, dipropylamino-SO₂-, di-izopropylamino-SO₂-, dibutylamino-SO₂-, difenylamino-SO₂-, dimetylamino-C(=O)-, dietylamino-C(=O)-, dipropylamino-C(=O)-, di-izopropylamino-C(=O)-, dibutylamino-C(=O)-, difenylamino-C(=O)-,

2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 2-brómfenyl,

2-kyanofenyl, 2-metylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl,

2- metoxyfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl,

3- chlórfenyl, 3-fluórfenyl, 3-brómfenyl,

3-kyanofenyl, 3-metylfenyl, 3-etylfenyl,

3-propylfenyl, 3-izopropylfenyl, 3-butylfenyl,

3-trifluórmetylfenyl, 3-metoxyfenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-trifluórmetoxyfenyl,

3-tiometoxyfenyl,

4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 4-brómfenyl,

4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl,

4-propylfenyl, 4-izopropylfenyl, 4-butylfenyl,

4-trifluórmetylfenyl, 4-metoxyfenyl,

4-izopropoxyfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl,

4-tiometoxyfenyl,

2.3- dichlórfenyl, 2,3-difluórfenyl,

2.3- dimetylfenyl, 2,3-ditrifluórmetylfenyl,

2.3- dimetoxyfenyl, 2,3-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4- dichlórfenyl, 2,4-difluórfenyl,

2.4- dimetylfenyl, 2,4-ditrifluórmetylfenyl,

2.4- dimetoxyfenyl, 2,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.5- dichlórfenyl, 2,5-difluórfenyl,

2.5- dimetylfenyl, 2,5-ditrifluórmetylfenyl,

2.5- d imetoxyfenyl, 2,5-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.6- dichlórfenyl, 2,6-difluórfenyl,

2.6- dimetylfenyl, 2,6-ditrifluórmetylfenyl,

2.6- dimetoxyfenyl, 2,6-ditrifluórmetoxyfenyl,

3.4- dichlórfenyl, 3,4-difluórfenyl,

3.4- dimetylfenyl, 3,4-ditrifluórmetylfenyl,

3.4- dimetoxyfenyl, 3,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4.6- trichlórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl,

2.4.6- trimetylfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetylfenyl,

2.4.6- trimetoxyfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-fluór-3-chlór-fenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-chlór-4-metoxyfenyl, 2-metoxy-4-izopropylfenyl, 2-CF₃-4-metoxyfenyl,

2-metyl-4-metoxy-5-fluórfenyl,

2-metyl-4-metoxyfenyl, 2-chlór-4-CF₃O-fenyl,

4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl,

2-Me-5-F-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 3-NO₂-fenyl, 2-NO₂-fenyl,

2-CI-3-Me-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-MeS-fenyl,

2.6- diCI-4-MeO-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2.6- diF-4-CI-fenyl, 2,3,4,6-tetraF-fenyl,

2.3.4.5.6- pentaF-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl,

2-CF₃-4-iPro-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl,

2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl, 2-CI-4-iPro-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl,

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl,

2- CI-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl,

3- MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CHO-fenyl, 3-CHO-fenyl,

2- HOCH₂-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂NCH₂-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, 2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, fenyl-S-, Me₂N-, 1-pyrolidinyl, fenyl-NH-, benzyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (3-[1 ,1 -bifenyl])-NH-, (4-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH(3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, n je 1 alebo 2.

[12] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca III

v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -OC-CH₃ a -CH₂OCH,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,

2-CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl,

2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF₃O-fenyl,

2- NO₂-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl,

3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-izoPr-fenyl,

3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl,

C-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl,

4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl,

4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl,

4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF₃O-fenyl,

4-MeS-fenyl,

4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1-pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl,

2.3- diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl,

2.4- diCF₃-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl,

2.5- diCF₃-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF₃O-fenyl,

2,6-diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl,

2.6- diCF₃-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF₃O-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl,

3.4- diCF₃-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF₃O-fenyl,

2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,

2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl,

2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl,

2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,

2.4- diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl,

2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl,

2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl,

2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl,

2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl,

2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl,

2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl,

2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl,

2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl,

2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iPro-fenyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,

2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl,

2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

2- CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3- CN-4-F-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl,

2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl,

3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinolin-1-yl, tetrahydroindolín-1 -yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (1 -naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1 -yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (3-[1 ,ľ-bifenyl])-NH-, (4-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH(2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH(2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, n je 1 alebo 2.

[12a] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca III

v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -OC-CH₃ a -CH₂C=CH,

R' a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,

R⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, metyl-C(=O), etyl-C(=O), propyl-C(=O), izopropyl-C(=O), butyl-C(=O), fenyl-C(=O), metyl-CC>2-, etyl-CO₂-, propyl-CO₂-, izopropyl-CO₂-, butyl-CO₂-, fenyl-CO₂-, dimetylamino-S(=O)-, dietylamino-S(=O)-, dipropylamino-S(=O)-, di-izopropylamino-S(=O)-, dibutylamino-S(=O)-, difenylamino-S(=O)-, dimetylamino-SO₂-, dietylamino-SO₂-, dipropylamino-SO₂-, di-izopropylamino-SO₂-, dibutylamino-SO₂-, difenylamino-SO₂-, dimetylamino-C(=O)-, dietylamino-C(=O)-, dipropylamino-C(=O)-, di-izopropylamino-C(=O)-, dibutylamino-C(=O)-, difenylamino-C(=O)-,

2-chlórfenyl, 2-fluórfenyl, 2-brómfenyl,

2-kyanofenyl, 2-metylfenyl, 2-trifluórmetylfenyl,

2- metoxyfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl,

3- chlórfenyl, 3-fluórfenyl, 3-brómfenyl,

3-kyanofenyl, 3-metylfenyl, 3-etylfenyl,

3-propylfenyl, 3-izopropylfenyl, 3-butylfenyl,

3-trifluórmetylfenyl, 3-metoxyfenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-trifluórmetoxyfenyl,

3- tiometoxyfenyl,

4- chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 4-brómfenyl,

4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl,

4-propylfenyl, 4-izopropylfenyl, 4-butylfenyl,

4-trifluórmetylfenyl, 4-metoxyfenyl,

4-izopropoxyfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl,

4-tiometoxyfenyl,

2.3- dichlórfenyl, 2,3-difluórfenyl,

2.3- dimetylfenyl, 2,3-ditrifluórmetylfenyl,

2.3- dimetoxyfenyl, 2,3-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4- dichlórfenyl, 2,4-difluórfenyl,

2.4- dimetylfenyl, 2,4-ditrifluórmetylfenyl,

2.4- dimetoxyfenyl, 2,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.5- dichlórfenyl, 2,5-difluórfenyl,

2.5- d imetylfe ny1, 2,5-d itrifluórmetyIfenyI,

2.5- dimetoxyfenyl, 2,5-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.6- dichlórfenyl, 2,6-difluórfenyl,

2.6- dimetylfenyl, 2,6-ditrifluórmetylfenyl,

2.6- dimetoxyfenyl, 2,6-ditrifluórmetoxyfenyl,

3.4- dichlórfenyl, 3,4-difluórfenyl,

3.4- dimetylfenyl, 3,4-ditrifluórmetylfenyl,

3.4- dimetoxyfenyl, 3,4-ditrifluórmetoxyfenyl,

2.4.6- trichlórfenyl, 2,4,6-trifluórfenyl,

2.4.6- trimetylfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetylfenyl,

100

2.4.6- trimetoxyfenyl, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-fluór-3-chlór-fenyl,

2-chlór-4-CF₃-fenyl, 2-chlór-4-metoxyfenyl,

2-metoxy-4-izopropylfenyl, 2-CF₃-4-metoxyfenyl,

2-metyl-4-metoxy-5-fluórfenyl,

2-metyl-4-metoxyfenyl, 2-chlór-4-CF₃O-fenyl,

2,4,5-trimetylfenyl, 2-metyl-4-chlórfenyl, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=0)NH-, butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-,

4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl,

2-Me-5-F-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 3-NO₂-fenyl, 2-NO₂-fenyl,

2-CI-3-Me-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl,

2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-MeS-fenyl,

2.6- diCI-4-MeO-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2.6- diF-4-CI-fenyl, 2,3,4,6-tetraF-fenyl,

2.3.4.5.6- pentaF-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl,

2-CF₃-4-iPro-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl,

2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl, 2-CI-4-iPro-fenyl,

2-Et-4-MeO-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl,

2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

101

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl,

2- CI-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂₁ fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeOfenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CHO-fenyl, 3-CHO-fenyl,

2- HOCH₂-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂NCH₂-fenyl, 3-CN-4-F-fenyl, 2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, 2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, fenyl-S-, Me₂N-, 1 -pyrolidinyl, fenyl-NH-, benzyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-[ 1,1 '-bifenyΙ])-ΝH-, (3-[1,1'-bifenyl])-NH-, (4-[1,1 -bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-,(4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-,

102 (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-díCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-,

103 (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, je 1 alebo 2.

104 [13] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a

(l-a) v ktorom

X je -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- alebo -NR¹⁰R¹ sa volí z prípadov

Cm alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂~6 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂_6 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂-₆ alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂.₆ alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

105

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov

CO alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_u alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina a alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

106

R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

C1-8 alkylová skupina, C₂-s alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C₁₄ halogénalkyl)oxyskupina,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C1.4 alkylová skupina, C₂_4 alkenylová skupina, C₂.₄ alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,

107

Ci-₈ alkylová skupina, C2-8 alkenylová skupina, C₂-8 alkinylová skupina, C_V4halogénalkylové skupina, Ci_₈ alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² a NR¹⁴S(O)₂R¹²,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂m alkenylová skupina,

C₂m alkinylová skupina,

C₃_6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cu alkylová skupina, C₂^ alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-,

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

108

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Cm alkylová skupina, C2.₃ alkenylová skupina, C₂.₃alkinylová skupina, C₃_s cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)- a C_V3 alkyl-C(=O)NH-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, C_M halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,

NHC(=NH)NH₂,

C₂-6 alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina,

109

R⁴³	je C₃_6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,
R⁴⁴	sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶r⁴⁷ karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cu alkylová skupina a Cu alkoxyskupina,
R⁴⁵	je C₁₄ alkylová skupina,
R⁴⁶	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cu alkylová skupina,
R⁴⁷	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cu alkylová skupina, -C(=O)NH(C₁_4 alkylová) skupina, -SO₂(Ci_₄ alkylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=0)0(Cu alkylová) skupina, -C(=0)(Cu alkylová) skupina a -C(=O)H,
R⁴⁸	sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cu alkylová skupina, -C(=O)NH(Ci_4 alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=O)(Cu alkylová) skupina a -C(=O)H,
k	je 1 alebo 2,
n	je 1 alebo 2, [14] V jednom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu

všeobecného vzorca l-a, v ktorom

X	je -0-, -S-, alebo -NH-,
R¹	sa zvolí z prípadov C2-5 alkylová skupina substituovaná skupinou Z, C₂_5 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z, C₂.5 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

110

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C1-5 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-5 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-5 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov

C1.4 alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

111 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_M alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina, C2-4 alkinylová skupina a Cu alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

C1-6 alkylová skupina, C₂.6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C_whalogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3.1 o karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²,

OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

112

S(O)₂R¹², S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵,

NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci-₆ alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, C1.4 halogénalkylová skupina, C_v6 alkoxyskupina, (Cim halogénalkyl)oxyskupina, C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)2NR¹²R¹³ a NR¹⁴S(O)₂R¹²,

R¹² sa vždy volí z prípadov

Cim alkylová,

C₂_4 alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1-4 alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂.₄ alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-,

113

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cu alkylová skupina,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, =O, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cu alkoxyskupina, Cu halogénalkylová skupina, Cu alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

NHC(=NH)NH₂,

C₂_6 alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, C_M alkoxyskupina, Ci_₄halogénalkylová skupina, C₃_6 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

114

R⁴⁴ sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina a C_walkoxyskupina,

R⁴⁵ je C1.4 alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cv₃ alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,

-C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -SO₂(Cm alkylová) skupina, SO₂(fenylová) skupina, -C(=O)O(Cm alkylová) skupina, -C(=O)(C_M alkylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, -C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=O)O(C₁.₄ alkylová) skupina, -C(=O)(C_Malkylová) skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.

[15] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a v ktorom

X je -O- alebo -S-,

R¹ sa zvolí z prípadov

C₂.₄ alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C2-4 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₃-₆ cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z,

115 arylová skupina substituovaná skupinou Z, až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C₂-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

- S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, CX alkenylová skupina, CX alkinylová skupina a C_M alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

116

R⁵ je atóm vodíka,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C1.3 halogénalkyloxyskupina a

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyloxyskupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina a metylová skupina,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, Nr⁴⁶r⁴⁷ nq2 kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R⁴² a až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

117

NHC(=NH)NH₂,

C₂-₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C_M alkoxyskupina, C_Mhalogénalkylové skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina,

R⁴⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁴' sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -SO₂(metylová) skupina, -SO₂(etylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,

118

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)etylová skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.

[16] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-a v ktorom

X je -O- alebo -S-,

R¹ sa zvolí z prípadov etylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou Z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, etylová skupina substituovaná skupinou R², propylová skupina substituovaná skupinou R², butylová skupina substituovaná skupinou R², propenylová skupina substituovaná skupinou R² a butenylová skupina substituovaná skupinou R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny -CH(OH)R², -OR², -SR²,

119

-NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)₂R²,

- S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴², naftylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴², cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzotienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, ftalimid-1-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹,

2,3-dihydro-1H-indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹ a tetrahydroizochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹,

Q

R sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina a etylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka,

120

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -SO₂(metylová) skupina, -SO₂(etylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)etylová skupina a -C(=O)H,

121 k je 1 a n je 1 alebo 2.

[17] V ďalšom preferovanom uskutočnení tento vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca l-c

v ktorom b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -S- alebo -0-,

R¹ sa volí z prípadov

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-brómfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-metylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-metoxyfenylová) skupina,

-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlórfenyl)fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-4-fluórfenylová) skupina, -(CH2)₃C(=O)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-chlórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3-metylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-terc-butylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluórfenylová) skupina,

122

-(CH₂)₃C(=O)(2-metoxy-5-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-1-naftylová) skupina, -(CH₂)3C(=O)(benzylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃CH(OH)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(3-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃SO₂(3-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃SO₂(4-fluórfenylová) skupina, *(CH₂)₃O(fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(3-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃O(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NO₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-CI-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH₂)₃NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃N(metyl)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃CO₂(etylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluórfenylová) skupina,

123

-(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)2NHC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃(3-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-metyl-3-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-indolinylová) skupina, -(CH₂)₃(1-benzimidazolylová) skupina, -(CH₂)₃(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CH₂)3(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH₂)₃(3,4-dihydro-1 (2H)-chinolylová) skupina, -(CH₂)₂C(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -CH₂CH₂(3-indolylová) skupina, -CH₂CH₂(1-ftalimidylová) skupina, -(CH₂)4C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH₂)4-CO₂(etylová) skupina, -(CH₂)4C(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)4(cyklohexylová) skupina, -(CH₂)₃CH(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=CMe(4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃CH(4-fluórfenyl)₂, -CH2CH₂CH=C(4-fluórfenyl)₂, -(CH₂)₂(2,3-dihydro-1 H-indén-2-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-CI-fenylová) skupina,

124

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(5-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(7-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(6-CI-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(6-Br-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-fenylová) skupina, -(CH₂)₃(1-benzotién-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indol-1 -ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH₂)3(6-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(9H-purín-9-ylová) skupina, -(CH₂)₃(7H-purín-7-ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(Me)CO₂Me, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenylová) skupina,

125

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-fenylová) skupina,

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)fenylová skupina,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, benzylová skupina,

HC(=O)-, metyl-C(=O)-, etyl-C(=O)-, propyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, n-butylC(=O)-, izobutyl-C(=O)-, sek-butyl-C(=O)-, terc-butyl-C(=O)-, fenyl-C(=O)-, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, nbutyl-C(=O)NH-, izobutyl-C(=O)NH-, sek-butyl-C(=O)NH-, terc-butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-, metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, izobutylaminoskupina, sek-butylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmienkou, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina,

126 butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých b je jednoduchá väzba, prednostnejšie je b jednoduchá väzba, v ktorej vodíky mostíka sú v polohe cis.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -O-.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých X je -S-.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R⁵je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, alternatívne je R⁵ atóm vodíka alebo metylová skupina alebo alternatívne je R⁵ atóm vodíka.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R⁶je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, alternatívne je R⁶ atóm vodíka alebo metylová skupina alebo alternatívne je R⁶ atóm vodíka.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R⁷ a R⁹ vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, C_ualkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, CX alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina a (Cm halogénalkyloxyskupina, alternatívne sa R⁷ a R⁹ vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina,

127 kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, vinylová skupina, alylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina alebo sa alternatívne R⁷ a R⁹ vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina a metoxyskupina alebo sú alternatívne R⁷ a R⁹ vždy atómy vodíka.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých R⁸je metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³, skupina -OR¹², -SR¹² alebo -NR¹²R¹³.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R⁸ metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R⁸ fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R⁸ -NR¹²R¹³.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R⁸ -OR¹².

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je R⁸ -SR¹².

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R¹ volí z prípadov atóm vodíka, C1.5 alkylová skupina, C2-5 alkenylová skupina, C2.5 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, -(Ci.₃ alkyl)C₃_₆ cykloalkylová skupina, -(C₂.₃ alkenyl)C₃.₆ cykloalkylová skupina a -(C₂.₃ alkinyl)C₃.₆ cykloalkylová skupina.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých sa R¹ volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2-pentylová

128 skupina, 2-hexylová skupina, 2-etylpropylová skupina, 2-metylbutylová skupina, 2metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3-etylpentylová skupina, 3metylbutylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina a cyklohexylmetylová skupina, alternatívne je R¹ atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, npropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina alebo cyklohexylmetylová skupina alebo alternatívne je R¹ atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina.

V ďalšej podskupine vyššie opísaných uskutočnení sú zlúčeniny, v ktorých je k a n vždy nezávisle 1.

V ďalšom ešte preferovanejšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I zvolené z tabuľky 1.

V druhom uskutočnení tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič.

V treťom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečenia poruchy centrálnej nervovej sústavy zahrňujúci podávanie pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a táto zlúčenina je antagonistom 5-HT2a alebo agonistom 5-HT2c.

Preferuje sa uskutočnenie, v ktorom je táto zlúčenina antagonistom 5-HT2a.

V ďalšom preferovanom uskutočnení je táto zlúčenina agonistom 5-HT2c.

V ďalšom preferovanejšom uskutočnení poskytuje tento vynález liečenie centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, sexuálnych porúch, migrény, stavov súvisiacich

129 s bolesťou hlavy, sociálnych fóbií a porúch tráviaceho a zažívacieho traktu, ako je dysfunkcia motility zažívacieho traktu, zahrňujúce podávanie pacientovi, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I.

V ďalšom preferovanejšom sústavy zahrňuje obezitu.	uskutočnení	táto	porucha	centrálnej	nervovej
V ďalšom preferovanejšom sústavy zahrňuje schizofréniu.	uskutočnení	táto	porucha	centrálnej	nervovej
V ďalšom preferovanejšom sústavy zahrňuje depresiu.	uskutočnení	táto	porucha	centrálnej	nervovej
V ďalšom preferovanejšom	uskutočnení	táto	porucha	centrálnej	nervovej

sústavy zahrňuje úzkosť.

Vo štvrtom uskutočnení tento vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie v terapii.

V piatom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie nových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo foriem ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu lieku na liečbu porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku, sexuálnych porúch, migrény, stavov súvisiacich s bolesťou hlavy, sociálnych fóbií a porúch tráviacej a zažívacej sústavy.

Definície

Zlúčeniny, ktoré sa tu používajú, môžu mať asymetrické centrá. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujúce asymetricky substituovaný atóm možno izolovať v opticky aktívnych alebo racemických formách. V odbore sú dobre známe spôsoby prípravy aktívnych foriem, ako je rozdelenie racemických foriem alebo príprava z opticky aktívnych východiskových látok. V zlúčeninách, ktoré sa tu opisujú, môžu tiež byť početné geometrické izoméry olefínov, dvojité väzby C=N a podobne a všetky

130 takéto stabilné izoméry sa tu uvažujú v rámci tohto vynálezu. Opisujú sa geometrické izoméry cis a trans zlúčenín podľa tohto vynálezu a možno ich oddeliť ako zmes izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Uvažujú sa akékoľvek chirálne, diastereomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy danej štruktúry, pokiaľ nie je špecificky indikovaná stereomérna alebo izomérna forma.

Číslovanie tetracyklických kruhových systémov prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca I, ako definuje názvoslovie známe tomu, kto má skúsenosti v odbore, ukazuje na dvoch príkladoch všeobecný vzorec ľ, kde k je 1 a n je 1 a všeobecný vzorec I, kde k je 1 a n je 2.

Tetracyklický kruhový systém prítomný v zlúčeninách všeobecného vzorca I sa vyskytuje vo forme izomérov cis” alebo trans”, pokiaľ je b vo všeobecnom vzorci I jednoduchou väzbou medzi atómami uhlíka. Pojmy cis a trans” v spojení s tetracyklickou kruhovou štruktúrou sa ako také týkajú konfigurácie vodíkových atómov na atómoch uhlíka 8a a 12a vo všeobecnom vzorci ľ alebo napríklad na atómoch uhlíka 9a a 13a vo všeobecnom vzorci I vyššie. Pokiaľ sú oba atómy vodíka na rovnakej strane strednej roviny určenej oktahydrotetracyklickým zvyškom, potom sa konfigurácia označuje cis”, pokiaľ to tak nie je, označuje sa táto konfigurácia trans”. Uvažuje sa, že tento vyššie opísaný príklad slúži len na demonštráciu a nie na obmedzenie rozsahu tetracyklických kruhových systémov prítomných v zlúčeninách všeobecného vzorca I. Je potrebné uvažovať, že ten, kto má skúsenosti v odbore organickej chémie, môže aplikovať vyššie opísaný systém číslovania pre iné hodnoty k, m a n v rámci rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca I na stanovenie príslušného číslovania. Ďalšie príklady číslovania tetracyklických kruhových systémov sa ďalej opisujú v príkladoch prípravy. Konečne možno chápať, že použitie cis” alebo trans” pri identifikácii tetracyklického kruhového systému

131 neznamená určenie konfigurácie ktoréhokoľvek iného izoméra cis- alebo transv molekule, napríklad cis- alebo trans-buténu.

Pojem substituovaný”, ako sa tu používa, znamená, že ktorýkoľvek z atómov vodíka alebo viacerých atómov vodíka na určenom atóme sa nahradí s voľbou z ukázanej skupiny s podmienkou, že sa neprekročí normálna väzbovosť atómov a že substitúcia vedie ku stabilnej zlúčenine. Pokiaľ je substituent keto (to jest =0), potom sa nahradí 2 atómami vodíka na atóme.

Pokiaľ sa vyskytuje akákoľvek premenná (napríklad R², R¹¹, R³³, R⁴¹, R⁴² atď.) častejšie než jedenkrát pre akúkoľvek zložku alebo vzorec zlúčeniny, je jej definícia vždy nezávislá od definície platnej pre iný výskyt. Pokiaľ teda napríklad má byť skupina substituovaná O až 2 skupinami R², potom môže byť táto skupina prípadne substituovaná až dvoma skupinami R² a R² sa vždy volí nezávisle v rámci definície R². Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú rovnako prípustné len, pokiaľ tieto kombinácie vedú ku stabilným zlúčeninám.

Pokiaľ sa opisuje, že niektorý substituent križuje väzbu spájajúcu dva atómy v kruhu, potom môže byť tento substituent viazaný na ktorýkoľvek atóm kruhu. Ak je niektorý substituent vymenovaný bez ukázania atómu, prostredníctvom ktorého sa viaže na zvyšok zlúčeniny daného vzorca, potom sa tento substituent môže viazať prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu v tomto substituente. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len, pokiaľ tieto kombinácie vedú ku stabilným zlúčeninám.

Pojem alkyl” alebo alkenylén”, ako sa tu používa, zahrňuje nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny, rozvetvené alebo priame, majúce určený počet atómov uhlíka, napríklad ”Ci-C₆ alkylová skupina” alebo ”Ci-₆ alkyl” označuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady alkylových skupín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovú skupinu, nbutylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, 2-metylbutylovú skupinu, 2-metylpentylovú skupinu, 2-etylbutylovú skupinu, 3-metylpentylovú skupinu a 4-metylpentylovú skupinu.

132

Pojmy alkenylová skupina” alebo alkenylénová skupina” sa uvažujú tak, že zahrňujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou majúcou opisovaný počet atómov uhlíka, napríklad ”C₂.6 alkenylová skupina”, a jednu alebo viac nenasýtených väzieb medzi atómami uhlíka, ktoré sa môžu vyskytovať na akomkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca. Príklady alkenylových skupín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, etenylovú skupinu, 1-propenylovú skupinu, 2-propenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-pentenylovú skupinu, 3pentenylovú skupinu, 4-pentenylovú skupinu, 2-hexenylovú skupinu, 3-hexenylovú skupinu, 4-hexenylovú skupinu, 5-hexenylovú skupinu, 2-metyl-2-propenylovú skupinu, 4-metyl-3-pentenylovú skupinu a podobne.

Pojmy alkinylová skupina” alebo alkinylénová skupina sa uvažujú tak, že zahrňujú uhľovodíkové reťazce s priamou alebo rozvetvenou konfiguráciou majúcou opisovaný počet atómov uhlíka, napríklad ”C₂-6 alkinylová skupina” a aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka, ktorá môže byť na akomkoľvek stabilnom mieste pozdĺž reťazca, ako je etinylová skupina, propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina, hexinylová skupina a podobne.

Pojem cykloalkylová skupina” sa uvažuje tak, že zahrňuje skupiny nasýtených kruhov majúce opisovaný počet atómov uhlíka. Napríklad ”C₃-₆ cykloalkylová skupina” označuje cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.

Pojem alkoxyskupina” alebo alkyloxyskupina” znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, s udaným počtom atómov uhlíka pripojených kyslíkovým mostíkom. Príklady alkoxyskupín zahrňujú avšak bez obmedzenia, metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, sekbutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a sek-pentoxyskupinu. Podobne alkyltioskupina” znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, s udaným počtom uhlíkových atómov pripojených prostredníctvom mostíka tvoreného atómom síry.

133

Pojem halogén” alebo atóm halogénu” sa tu používa pre atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a opačne nabitý ión znamená malú negatívne nabitú zložku, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a podobne.

Pojem halogénalkylová skupina” sa tu uvažuje tak, že zahrňuje priame i rozvetvené nasýtené alifatické uhľovodíkové skupiny nesúce opisovaný počet atómov uhlíka, substituované 1 alebo viacerými atómami halogénu (napríklad -C_vFw. kde v = 1 až 3 a w je 1 až (2v+1)). Príklady halogénalkylových skupín zahrňujú, avšak bez obmedzenia trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, pentachlóretylovú skupinu, 2,2,2-trifluóretylovú skupinu, heptafluórpropylovú skupinu a heptachlórpropylovú skupinu.

Pojem karbocyklický” systém, ako sa tu používa, znamená ktorýkoľvek stabilný 3 až 7 členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7 až 13 členný bicyklický alebo tricyklický systém, ktorý môže byť nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický. Príklady týchto karbocyklických systémov zahrňujú, avšak bez obmedzenia, cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový, cykloheptylový, adamantylový, cyklooktylový, [3.3.0]bicyklooktánový, [4.3.0]bicyklononánový, [4.4.0]bicyklodekánový (dekalinový), [2.2.2]bicyklooktánový, fluórenylový, fenylový, naftylový, indanylový, adamantylový alebo tetrahydronaftylový (tetralinový) kruh.

Pojem heterocyklická zlúčenina” alebo heterocyklický kruh” alebo heterocyklický kruhový systém sa tu používa tak, že označuje stabilný 5 až 7 členný monocyklický alebo bicyklický kruh alebo 7 až 14 členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý obsahuje atómy uhlíka a 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené nezávisle z atómov dusíka, kyslíka a síry a zahrňuje ktorúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie opísaných heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénový kruh. Heteroatómy síry a dusíka môžu byť prípadne oxidované. Heterocyklický kruh môže byť pripojený ku svojmu substituentu na akomkoľvek heteroatóme alebo uhlíkatom atóme, pokiaľ toto pripojenie vedie ku stabilnej štruktúre. Heterocyklické kruhy, ktoré sa tu opisujú, sa môžu substituovať na atóme uhlíka alebo dusíka, pokiaľ je výsledná zlúčenina stabilná. Pokiaľ sa tak špecificky určuje, môže byť dusík

134 v heterocykle prípadne kvartérnym dusíkom. Preferuje sa, pokiaľ celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine presahuje 1, aby tieto atómy k sebe navzájom nepriliehali. Preferuje sa, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine nebol vyšší než 1.

Príklady heterocyklických zlúčenín zahrňujú, avšak bez obmedzenia 1Hindazol, 2-pyrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, 2H-pyrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4H-chinolizinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazalonyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-bjtetrahydrofurán, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazolopyridinyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isatinoyl, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolyl, izoindolinyl, izoindolyl, izochinolyl, izotiazolyl, izotiazolopyridinyl, izoxazolyl, izoxazolopyridinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroizochinolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazoly, 1,2,5oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridinyl, oxazolidinylpyrimidinyl, oxindolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tíadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tiazolopyridinyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Preferované heterocyklické skupiny zahrňujú, avšak bez obmedzenia, pyridyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, 1H-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzizoxazolyl, benzoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benzizotiazolyl, isatinoyl, indolinyl, izochinolyl, chinolyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, izoxazolopyridinyl, izotiazolopyridinyl, tiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl a pyrazolopyridinyl. Preferované 5 až 6 členné

135 heterocyklické zlúčeniny zahrňujú, avšak bez obmedzenia, pyridyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl a oxazolidinyl. Taktiež sa zahrňuje kondenzovaný kruh a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie opísané heterocyklické zložky.

Pojem bicyklický heterocyklický kruhový systém, ako sa tu používa, označuje stabilný 9 až 10 členný bicyklický heterocyklický kruh tvorený zo substituentov Nrⁱ²r13 k_torý j_e čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý obsahuje atómy uhlíka, atóm dusíka a 1 až 2 ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry. Ďalšie heteroatómy dusíka alebo síry môžu byť prípadne oxidované Tento heterocyklický kruh sa pripojuje k svojmu substituentu atómom dusíka skupiny NR¹²R¹³ za získania stabilnej štruktúry. Heterocyklické kruhy, ktoré sa tu opisujú, môžu byť substituované na atóme uhlíka alebo na atóm dusíka, pokiaľ je výsledná zlúčenina stabilná. Dusík v heterocycklickej zložke môže byť prípadne kvartérnym dusíkom, pokiaľ sa to konkrétne opisuje. Pokiaľ celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine prekračuje 1, dáva sa prednosť tomu, aby tieto heteroatómy k sebe navzájom nepriliehali. Preferuje sa, aby celkový počet atómov síry a kyslíka v heterocyklickej zlúčenine nebol vyšší než 1. Pojem bicyklický heterocyklický kruhový systém” znamená podsúbor pojmu heterocyklický kruhový systém”. Preferovanými príkladmi 9 až 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému sú benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzoxazolinyl, dihydrobenztiazolyl, dihydrodioxobenztiazolyl, benzizoxazolinyl, 1Hindazolyl, indolyl, indolinyl, izoindolinyl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl a benzotriazolyl.

Ďalšou preferovanou podskupinou heterocyklov sú heterocyklické zlúčeniny pôsobiace ako izostera cyklického, avšak nie heterocyklického substituenta, ako je CH₂-C(=O)-fenylová skupina. Preferované príklady týchto heterocyklických zložiek zahrňujú, avšak bez obmedzenia, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, 1Hindazolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, izoindolinylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu,

136 pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a 1,2,3-triazolylovú skupinu.

Pojem arylová skupina” alebo aromatický zvyšok, ako sa tu používa, znamená aromatický zvyšok obsahujúci šesť až desať atómov uhlíka, ako je fenylová skupina, pyridinylová skupina a naftylová skupina.

Pojem farmaceutický prijateľný” sa tu používa pre odkaz na zlúčeniny, látky, prostriedky a/alebo dávkové formy, ktoré sú v rámci zdravého lekárskeho posúdenia vhodné na použitie v styku s tkanivami človeka a zvierat bez nadmernej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede alebo iného problému alebo komplikácie uvažovateľnej pri rozumnom pomere prospechu k riziku.

Pojem farmaceutický prijateľné soli”, ako sa tu používa, znamená deriváty opisovaných zlúčenín, kde sa materská zlúčenina modifikuje vytvorením jej kyslej alebo bázickej soli. Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrňujú, avšak bez obmedzenia, soli anorganických alebo organických kyselín s bázickými zvyškami ako sú amíny, alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahrňujú konvenčné netoxické soli alebo kvartérne amónne soli materskej zlúčeniny, napríklad s netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami. Takéto konvenčné netoxické soli zahrňujú napríklad soli odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobne a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, steárová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťavelová, izetionová a podobne.

Farmaceutický prijateľné soli podľa tohto vynálezu možno pripraviť z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje bázický alebo kyslý zvyšok konvenčnými chemickými spôsobmi. Všeobecne možno tieto soli pripraviť reakciou voľnej kyseliny alebo bázy týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom príslušnej bázy alebo kyseliny vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle alebo v zmesi dvoch rozpúšťadiel.

137

Všeobecne sa preferujú nevodné prostredia, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí možno nájsť v Remington' Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418 a tento opis sa tu zahrňuje formou odkazu.

Liekové prekurzory” sa tu uvažujú tak, že zahrňujú akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívny materský liek podľa všeobecného vzorca I in vivo, pokiaľ sa tento prekurzor podáva cicavcovi. Prekurzory zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že sa tieto modifikácie štiepia, buď pri rutinnej manipulácii alebo in vivo na materskú zlúčeninu. Prekurzory zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa hydroxylové skupiny, aminoskupiny alebo tioskupiny viažu na akúkoľvek skupinu a pri podávaní prekurzora zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi sa odštiepujú za získania voľnej hydroxylovej kyseliny, voľnej aminoskupiny alebo voľnej tioskupiny. Príklady prekurzorov zahrňujú, avšak bez obmedzenia, acetátové, mravčanové a benzoátové deriváty alkoholu a amínových funkčných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca I a podobne.

Stabilná zlúčenina” a stabilná štruktúra” opisujú, že je zlúčenina dostatočne robustná, aby sa zachovala pri izolácii pri použiteľnom stupni čistoty z reakčnej zmesi a pri príprave účinného terapeutického prostriedku.

Spôsoby prípravy

Pri opise podrobností tohto vynálezu sa používajú nasledujúce skratky, ktoré majú nasledujúce významy.

Reagujúce zložky

MCPBA m-chlórperoxybenzoová kyselina

DIBAL diizobutylalumíniumhydrid

Et₃N trietylamín

TFA kyselina trifluóroctová

LAH lítiumalumíniumhydrid

138

NBS	n-brómsukcínimid
Red-AI	nátrium-bis(2-metoxyetoxy)aluminiumhydrid
Pd₂dba₃	tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)
ACE-CI	2-chlóretylchlórmravčan

Rozpúšťadlá

THF	tetrahydrofurán
MeOH	metanol
EtOH	etanol
EtOAc	etylacetát
HOAc	kyselina octová
DMF	dimetylformamid
DMSO	dimetylsulfoxid
DME	dimetoxyetán
Et₂O	dietyléter
iPrOH	izopropanol
MEK	metyl(etyl)ketón

Ostatné

Ar	aryl
Ph	fenyl
Me	metyl
Et	etyl
NMR	nukleárna magnetická rezonancia
MHz	megahertz
BOC	terc-butoxykarbonyl
CBZ	benzyloxykarbonyl
Bn	benzyl
Bu	butyl
Pr	propyl
cat.	katalytické množstvo
ml	mililiter

139

nM	nanometer
PPm	časť z miliónu
mmol	milimol
mg	miligram
g	gram
kg	kilogram
TLC	chromatografia na tenkej vrstve
HPLC	vysokotlaková kvapalinová chromatografia
RPM	otáčok za min
rt	teplota miestnosti
aq.	vodný
sat.	nasýtený

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť množstvom spôsobov dobre známych tomu, kto má skúsenosti v odbore organických príprav. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi opísanými nižšie spolu so syntetickými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore syntetickej organickej chémie alebo modifikáciami týchto spôsobov podľa zváženia toho, kto má skúsenosti v odbore. Preferované spôsoby zahrňujú, avšak bez obmedzenia, tie, ktoré sa opisujú nižšie. Všetky citácie sa tu zahrňujú ako celok formou odkazu.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť reakciami a spôsobmi opísanými v tomto oddiele. Reakcie sa uskutočňujú v rozpúšťadlách vhodných pre reakčné zložky a látky, ktoré sa používajú, a sú vhodné pre uskutočňované transformácie. Pri opise syntetických spôsobov nižšie sa tiež uvažuje, že všetky reakčné podmienky vrátane voľby rozpúšťadiel, reakčnej atmosféry, reakčnej teploty, trvania experimentu a spôsobu spracovania sa volia tak, aby boli štandardnými podmienkami pre tú reakciu, ktorú môže ľahko rozpoznať ten, kto má skúsenosti v odbore. Ten, kto má skúsenosti v odbore organickej syntézy uvažuje, že funkčné skupiny prítomné na rôznych častiach molekuly musia byť kompatibilné s reakčnými zložkami a navrhovanými reakciami. Tieto obmedzenia na substituenty, ktoré sú kompatibilné s reakčnými podmienkami, sú ľahko zrejmé tomu, kto má skúsenosti v odbore, a v prípade potreby je potrebné použiť alternatívne spôsoby.

140

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť konvergentným alebo sekvenčným syntetickým spôsobom. Podrobné syntetické prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I ukazujú nasledujúce reakčné schémy. Znalosti pri požadovanej príprave a purifikácii zlúčenín všeobecného vzorca I a medziproduktov vedúcich k týmto zlúčeninám sú známe v odbore. Purifikačné spôsoby zahrňujú, avšak bez obmedzenia, chromatograf i u s normálnymi alebo reverznými fázami, kryštalizáciu a destiláciu.

Nižšie sa znázorňuje niekoľko spôsobov prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu v schémach a príkladoch. Substitúcie sú podľa opisov a definícií vyššie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa schémy 1. Príprava arylhydrazinu III sa teda napríklad uskutoční spracovaním zodpovedajúceho substituovaného anilínu II dusitanom sodným s následnou redukciou N-nitrózového medziproduktu redukčným prostriedkom, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo zinok a organickou kyselinou, ako je kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová pri nízkej teplote. Tvorba indolového medziproduktu V s tetracyklickým jadrom sa uskutoční Fisherovou indolovou cyklizáciou arylhydrazinu a vhodne substituovaného ketónu (to jest spôsobmi opísanými, avšak bez obmedzenia, R. J. Sundbergom, Indoles, Best Synthetic Methods”, 1996, Academic Press, San Diego, CA). Napríklad spracovanie arylhydrazinu III ako voľnej bázy alebo zodpovedajúcej soli s anorganickou kyselinou ketónom IV (R¹ = H, Bb, CBZ, CO₂Et atď.) v alkoholickom rozpúšťadle za prítomnosti minerálnej kyseliny poskytuje indoly V ako voľné bázy (po spracovaní vodným hydroxidom sodným). Redukcia indolov na zodpovedajúce cis- alebo trans-substituované dihydroindoly sa uskutočňuje napríklad spracovaním vodíkom za prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platičitý alebo paládium na uhlíku, alebo kovom, ako je zinok, a minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, alebo sodíkom a kvapalným amoniakom alebo boránamínovým komplexom, ako je borántrietylamin v tetrahydrofuráne alebo prednostne spracovaním trietylsilánom alebo nátriumkyanobórhydridom v kyseline, ako je kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová.

Zodpovedajúce enantioméry možno izolovať separáciou racemickej zmesi I na stĺpci chirálnej stacionárnej fázy s použitím spôsobov vysokovýkonnej kvapalinovej

141 chromatografie s normálnymi alebo reverznými fázami, ktorých podrobnosti sa opisujú v príkladoch. Alternatívne možno pripraviť diastereomérnu zmes I spracovaním (I, R¹ = H) príslušnou chirálnou kyselinou (alebo vhodne aktivovaným derivátom) napríklad dibenzoyltartarátom alebo podobne [pozri napríklad K. Kinbara a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 2615 (1996) a H. Tomori a kol., Bull, Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581]. Diastereoméry možno potom separovať tradičnými spôsobmi (napríklad chromatografiou na silikagéli, kryštalizáciou, vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou atd’.) s nasledujúcim odstránením chirálnych pomocných látok za získania enantiomérne čistej zlúčeniny I.

Schéma 1

l)NaNO₂HCI

2) LíA1H₄ ^aleb° Zn/HOAc

pôsobenie tepla

(VI) (I)

142

V prípade ochrany dusíka v kruhu VI (to jest R¹ = Boe, Bn, CBZ, CO₂R) sa môže ochranná skupina odstrániť za množstva podmienok, ako opisujú T. W. Green, P. G. W. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie”, John Wiley and Sons, Inc., New York, str. 309-405, 1991. Voľný sekundárny amín sa potom môže alkylovať, napríklad spracovaním vhodne substituovaným alkylhalogenidom (R¹CI alebo R¹l) a bázou za získania ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I, ako opisujú napríklad R. A. Glennon a kol., Med. Chem. Res., 1996, 197.

Schéma 2

(VH) (Z = Br, OMs, etc.)

1) HCI, NaNO₂

2) SnCl₂

pôsobenie tepla

143

Alternatívne možno zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X = O alebo S pripraviť podľa opisu v schéme 2. Ortonitrozlúčeniny VII sú ľahko dostupné štandardnými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore. Napríklad ak Z = Br, možno získať zlúčeniny VII radikánou bromáciou príslušnej o-nitroalkylfenylovej zlúčeniny. Ak Z = OMs, možno získať zlúčeniny VII redukciou príslušnej nitrofenylketónovej zlúčeniny nátriumbórhydridom a prevedením na mesylát metánsulfonylchloridom a bázou. Alternatívne sú zlúčeniny VII dostupné prídavkom príslušného alkyl-Grignardovho činidla alebo alkyllítiového činidla s príslušným onitrobenzaldehydom s nasledujúcim prevedením alkoholu na mesylát alebo inú odstupujúcu skupinu. Spracovanie VII nukleofilným alkylhalogenidom (X = OH, SH (VIII)) a vhodnou bázou s následnou redukciou zodpovedajúceho nitroarylového derivátu poskytuje anilín IX. Redukciu možno uskutočniť množstvom redukčných prostriedkov napríklad chloridom cínatým, lítiumalumíniumhydridom, nátriumbórhydridom, hydrazínom a podobne alebo vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je paládium na uhlíku alebo oxid platičitý atď. (pozri M. Hudlicky Reductions in Organic Chemistry”, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). Tvorbu arylhydrazínu X možno uskutočniť podľa predchádzajúceho opisu v schéme 1 alebo priamejším spôsobom spracovaním anilínu IX vodnou kyselinou chlorovodíkovou, chloridom cínatým a dusitanom sodným pri teplote miestnosti [pozri

J. S. Buck, W. S. Ide, Org. Syn., Coli., 2, 130 (1943)]. Tento primárny arylhydrazín X možno potom cyklizovať Fisherovou cyklizáciou indolov, ako sa opisuje podrobne vyššie pre zlúčeninu V za získania indolu XI ako zodpovedajúcej soli. Spracovanie indolu XI bázou, ako je hydroxid draselný alebo kálium-(terc-butoxid) v rozpúšťadle, ako je DME alebo tetrahydrofurán, poskytuje tetracyklické indolové medziprodukty V. Tieto indoly možno tiež redukovať na zodpovedajúce indolíny cis alebo trans, ako sa opisuje vyššie v schéme 1.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X = NR¹⁰, možno alternatívne pripraviť, ako opisuje schéma 3. Spracovanie hydrazínbenzoových kyselín XII, ktoré sú buď komerčne dostupné alebo ľahko dostupné štandardnými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore, za podmienok Fischerovej indolizácie opísaných skôr poskytuje indoly XIII. Tieto indoly možno redukovať na zodpovedajúce indolíny cis alebo trans XIV, ako sa opisuje vyššie. Tvorba amidovej väzby medzi karboxylovou kyselinou a príslušným halogénalkylamínom XV sa môže uskutočniť za

144 rôznych podmienok tvorby amidovej väzby, ako je použitie spojovacieho prostriedku, ako je dicyklohexylkarbodiimid alebo karbonylimidazol, za získania amidov XVI. Uzavretie kruhu možno dosiahnuť spracovaním XVI bázou, ako je hydroxid draselný alebo kálium-(terc-butoxid) pri zahrievaní za prítomnosti jodidu draselného za získania tetracyklického amidu. Redukcia amidkarbonylu vhodným redukčným prostriedkom, ako je borán-tetrahydrofuránový komplex alebo lítiumalumíniumhydrid, poskytuje tetracyklický amín XVII. Zavedenie substituenta R¹⁰ možno ľahko uskutočniť štandardnými spôsobmi poskytujúcimi zlúčeniny I. V prípadoch, v ktorých je dusík v kruhu chránený XVII (to jest R¹ = Boe, Bn, CBZ, CO₂R) sa môže chrániaca skupina odstrániť za rôznych vyššie opísaných podmienok. Voľný sekundárny amín možno potom alkylovať, napríklad spracovaním vhodne substituovaným alkylhalogenidom (R¹CI alebo R¹l) a bázou za získania ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I, ako opisuje schéma 1.

Schéma 3

Et₃SiH, kyselina ^aleb0

NaCNBH₃, ky selina (ΧΠ)

(xm)

145

Príprava anilínových prekurzorov II pre Fischerove cyklizácie indolu sa opisuje v nasledujúcich schémach. Príprava zlúčenín II, v ktorých X = S, je znázornená v schéme 4. Zlúčeniny VII možno ľahko vytesniť rôznymi merkaptoesterovými alebo kyselinovými derivátmi XIX za získania XX. Redukcia nitroskupiny chloridom cínatým alebo množstvom ďalších známych reakčných spôsobov umožňuje získanie anilínového medziproduktu. Kondenzácia s uzavretím kruhu môže nastávať spontánne alebo za podmienok zahrievania za získania laktámu, ktorý možno redukovať borán-tetrahydrofuránovým komplexom alebo lítium-alumíniumhydridom za získania anilínových medziproduktov II. Alternatívne možno zlúčeniny VII previesť množstvom spôsobov na zodpovedajúce benzyltiolové deriváty, ako napríklad vytesnením tiomočovinou a následnou hydrolýzou. Reakcia sulfidových medziproduktov s chlóresterom a derivátmi kyselín XXI poskytuje XX a túto zlúčeninu možno previesť podľa opisu vyššie na anilínové medziprodukty II.

(xvm)

(VH) (Z = Br, OMs, otO

Alternatívne možno anilíny II, v ktorých X = S, pripraviť podľa schémy 5. Zlúčeniny XXII sú komerčne dostupné alebo ich možno ľahko pripraviť spôsobmi opísanými pre

146 zlúčeniny VII alebo inými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore. Vytesnenie skupiny Z merkaptoestermi alebo kyselinami XIX poskytuje zlúčeniny XXIII. Hydrolýza esteru poskytuje kyselinu, ktorá pri spracovaní Friedel-Craftsovou acyláciou (pozri G. A. Olah, redakcia, Friedel-Crafts and Realted Reactions”, J. Wiley and Sons, New York, 1964, diel 3, časti 1 a 2 alebo Chem. Rev., 1955, 229 alebo G. A. Olah, Friedel-Cratts Chemistry, Wiley Interscience, New York, 1973, za rôznych podmienok a spôsobov uskutočnenia), to jest pôsobením silnej Lewisovej kyseliny (chlorid hlinitý, chlorid železitý atď.) poskytujú cyklické ketóny XXIV. Dusíkatú funkčnú skupinu možno zaviesť rôznymi spôsobmi. Napríklad Smithov prešmyk (ako opisuje P. A. S. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) sa uskutočňuje spracovaním karbonylového derivátu XXIV nitridom sodným a kyselinou metánsulfónovou za získania bicyklického laktámu XXV. Alternatívne možno túto transformáciu uskutočniť spôsobom Hoffmanovho prešmyku (pozri napríklad S. Y. Dike a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383), počiatočnou tvorbou oximového derivátu XXIV spracovaním hydroxylamín-hydrochloridom. Následný prešmyk na laktám sa účinne uskutoční zahrievaním v polyfosforečnej kyseline za získania laktámu XXV. Redukciu laktámu možno uskutočniť množstvom redukčných prostriedkov, napríklad komplexom borántetrahydrofurán. Lítiumalumíniumhydrid a podobne poskytuje anilínové medziprodukty II. Ten, kto má skúsenosti v odbore, si uvedomí, že medziprodukty XXIII sú ľahko dostupné inými spôsobmi, napríklad uskutočňovaním sekvencie opísanej v spodnej časti schémy 4.

Schéma 5

(XXII) (Z = Br, OMs,«tfd)

(XXIV) (XXV) (II)

147

Príprava anilínových prekurzorov II pre Fischerove indolové kryštalizácie, kde X = O, je znázornená v schéme 6. 2-Aminobenzylalkoholy XXVI sú buď komerčne dostupné alebo ich možno ľahko pripraviť štandardnými syntetickými spôsobmi, ako je redukcia príslušného ketónu alebo aldehydu alebo prídavkom príslušného Grignardovho alebo alkyllítiového činidla k príslušnému aldehydu, kde možno funkčnú aminoskupinu vhodným spôsobom chrániť alebo následne derivovať redukciou nitroskupiny. N-acylácia XXVI chlóralkylovým chloridom kyseliny, ako je XXVII, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, alebo príslušnou chlóralkylovou karboxylovou kyselinou rôznymi spôsobmi spájania amidovej väzby poskytuje amidový medziprodukt, ktorý možno cyklizovať na laktámy XXVIII spracovaním bázou, ako je etoxid sodný. Redukciu laktámového karbonylu možno ľahko vykonať množstvom redukčných prostriedkov, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo komplex borán-tetrahydrofurán, ako sa opisuje vyššie. Táto redukcia poskytuje anilíny II, kde X = O. Alternatívne možno anilíny II, kde X = O, pripraviť vytesnením skupiny Z v VII príslušným hydroxyesterom XXIX za získania XXX analogickým spôsobom ako sa opisuje v schéme 4. Zlúčeniny XXX možno tiež získať z ľahko dostupných benzylalkoholov XXXI alkyláciou chlóralkylovými estermi XXXII za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný. Redukcia nitroskupiny XXX, napríklad chloridom cinatým s následnou kondenzáciou s uzavretím kruhu, ako opisuje schéma 4, poskytuje laktámový medziprodukt XXVIII. Redukcia laktámu, ako sa opisuje vyššie, opisuje anilíny II, v ktorých X = O.

148

Schéma 6

R⁹

(XXXI)

149

Príprava anilínových medziproduktov II, v ktorých X = NR¹⁰, sa uskutočňuje podľa opisu v schéme 7. N-acylácia diamínov XXXIII ľahko dostupných štandardnými spôsobmi tomu, kto má skúsenosti v odbore, chloridmi chlóralkylových kyselín XXVII za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, poskytuje amid. Tento amid možno tiež vytvoriť spájaním príslušnej chlóralkylovej karboxylovej kyseliny s XXXIII za štandardných podmienok spájania amidovej väzby. Zahrievanie amidového medziproduktu, prípadne za prítomnosti bázy, poskytuje laktámy XXXIV. Redukcia laktámu lítiumalumíniumhydridom alebo boránom s nasledujúcou N-alkyláciou nukleofilnejšieho dusíka kruhu poskytuje anilíny II, v ktorých X = NR¹⁰. Skupina R¹⁰môže rovnako byť vhodnou chrániacou skupinou, ako je CBZ, CO₂R atď., pokiaľ je kompatibilná s podmienkami Fischerovej indolovej cyklizácie. Následná deprotekcia a N-alkylácia poskytne skupiny N-R¹⁰ prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I.

Alternatívne by N-alkylácia aminosterov XXXV so zlúčeninami VII za prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný poskytla XXXVI. Zlúčeniny XXXVI by rovnako boli dostupné redukčnou amináciou (nátriumkyanobórhydrid, metanol, kyselina octová) príslušného n-nitrobenzaldehydu s aminoestermi XXXV. Redukcia nitroskupiny, kondenzácia s uzavretím kruhu, redukcia amínu a N-alkylácia pomocou R¹⁰l by potom poskytla anilíny II, v ktorých X = NR¹⁰.

Alternatívne možno antranilové kyseliny XXXVII spájať s príslušným chlóralkylamínom XV za rôznych podmienok tvorby amidovej väzby za získania amidov XXXVIII. Redukcia nitroskupiny, ako sa opisuje vyššie, s nasledujúcou intramolekulárnou N-alkyláciou indukovanou teplom a/alebo spracovaním s vhodnou bázou, ako je trietylamín alebo hydroxid draselný, môže poskytovať laktámový medziprodukt. Redukcia boránom alebo lítiumalumíniumhydridom, ako sa opisuje vyššie, s nasledujúcou N-alkyláciou pomocou R¹⁰l môže potom poskytnúť anilíny II, v ktorých X = NR¹⁰.

150

Schéma 7

(Z = Br, OMs, Atťľj

(XXXV)

R⁹		D SnCl₂
		2) pôsobenie tepla (-ROH)
	no₂
	5) iJHj-THŕ· alebo
R⁶^N^7V'^CO2^R	LAH 4) R¹⁰I

(ID (X = NR¹⁰) (XXXVI)

(XXXVID

(Π) (X = N¹⁰)

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I s ďalším zavedením rôznych skupín do aromatického kruhu tetracyklickej zlúčeniny A je znázornená v nasledujúcich schémach. Ako ukazuje schéma 8, bromácia indolínov (I, R⁸ = H) pri chránenej aminoskupine (napríklad chrániacimi skupinami Boe alebo CBZ, napríklad pomocou NBS v dimetylformamide, poskytuje R⁸ brómované deriváty XXXIX. Tieto aktivované arylderiváty XXXIX pôsobia ako znamenité náprotivky pre množstvo dôležitých syntetických transformácií.

Biarylové spájanie sa napríklad uskutočňuje spôsobom Suzukiho spájania. Ohľadom prehľadu a hlavných odkazov na reakciu tvorby priečnych väzieb katalyzovaných paládiom pozri N. Miyaura, A. Suzuki, Chem., Rev., 1995, 2457. Jeden takýto spôsob zahrňuje spracovanie arylbromidu XXXIX arylborónovou kyselinou XL vybavenou funkčnou skupinou za prítomnosti zložiek paládia (0), ako je

151

Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl2, Pd(OAc)₂₁ Pd₂(dba)₃ a vhodného ligandu, ako je trifenylfosfin, trifenylarzín, atď. alebo inej zlúčeniny paládia(O) a bázy, ako je uhličitan sodný, hydroxid bárnatý alebo trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo podobne za získania indolínov XLI.

Schéma 8

NBS,DMF

katalyzátor Pd(0) rozpúšťadlo ^?

Alternatívne umožňuje tvorba indolborónového esteru z derivátu brómu XXXIX (to jest I, R⁸ = B(OR)₂) väčšiu diverzitu následného spájania tejto indolborónovej kyseliny s komerčne dostupnými halogénaromatickými derivátmi pri podobnom spôsobe Suzukiho spájania, ako sa opisuje vyššie, za získania indolínov XLI. Jeden takýto spôsob ukazuje schéma 9. Spracovanie bromidov XXXIX paládiovým katalyzátorom, ako je Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(PPh₃)₂CI₂ a vhodnou bázou, prednostne octanom draselným, za prítomnosti diborónpinakolesteru XLII poskytuje arylborónový ester XLIII. Tento borónový ester sa môže podrobiť Suzukiho spájaniu priamo množstvom komerčne dostupných arylbromidov XLIV za obvyklých Suzukiho podmienok, ako sa opisuje v schéme 8 za získania indolínov XLI.

152

Schéma 9

katalyzátor Pd(0) KOÁc rozpúšťadlo

60-100 °C

katalyzátor Pd(0) Na₂CO, alebo Ba(0H)_; rozpúšťadlo

60-100 °C

Podobne schéma 10 ukazuje biarylové spájanie brómových derivátov XLV ľahko získaných syntetickým spôsobom, ktorého príklad ukazuje schéma 2 (s použitím ako východiskových látok n-nitrozlúčenin VII s vhodnými funkčnými skupinami). Tento spôsob umožňuje prípravu biarylindolov rovnako tak ako zodpovedajúcich indolínových derivátov. Ochrana amínovej funkčnej skupiny je nutná, pokiaľ R¹ = H (pozri Green a kol. ohľadne ochrany amínov). To sa ľahko vykoná napríklad spracovaním brómovaných derivátov XLV (Boc)₂O vo vodnom hydroxide sodnom a dioxáne. Následné Suzukiho spájanie radom arylborónových kyselín sa uskutoční podľa opisu vyššie v schéme 8 za získania biarylových aduktov XLVI. Tento spôsob je použiteľný pre R⁷, R⁸ a R⁹ bromid, jodid, trifláty a/alebo diazoderiváty (pozri N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 2457 ohľadne prehľadu arylového spájania).

Schéma 10

153

(XLV)

1) (BOC)₂0, vodný NaOH dioxán

R⁹ = Br. L OTf, N₂ ⁺

2) ArB(OH)₂, kat. Pd(0)

Na₂CO₃ alebo Ba(OH)₂rozpúšťadlo

60Ί00 °C

(XLVI) tiež pre R7. R8

R¹ = BOC

Navyše existujú rôzne spôsoby zavádzania funkčných skupín halogénaromatických, aryldiazóniových a aryltriflátových zlúčenín. Tieto spôsoby sú dobre známe tomu, kto má skúsenosti v odbore a opisuje ich napríklad S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 263, S. L. Buchwald a kol., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722, J. K. Stille a kol., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500. Medzi týmito spôsobmi sú biarylové spájania, alkylácia, acylácia, aminácia a amidácia. Účinnosť zavádzania funkčných skupín do aromatických jadier pri katalýze paládiom bola predmetom hlbokého skúmania v minulom desaťročí. Znamenitý prehľad tejto oblasti opisuje J. Tsuji Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis”, J. Wiley and Sons, New York, 1995.

Jeden takýto príklad opisuje schéma 11, v ktorom sa aromatický kruh A všeobecného vzorca I substituuje arylaminoskupinou. Spracovanie bromidu XXXIX benzofenónimínom za prítomnosti paládiového katalyzátora (0), ako je Pd₂(dba)3, Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(PPh₃)₂CI₂ a vhodného ligandu, ako je BINAP alebo trifenylfosfín a bázy, ako je NaOtBu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, DME alebo podobne poskytuje imin, ktorého dusík sa pripája k aromatickému kruhu. Hydrolýza tohto iminu, napríklad hydroxylamínom a octanom sodným v metanole, poskytuje anilín XLVI. Tento anilín XLVI možno spracovať množstvom komerčne dostupných arylbromidov XLIV za prítomnosti paládiového katalyzátora (0), ako je Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(PPh₃)₂CI₂ a vhodného ligandu, ako je BINAP alebo trifenylfosfín, a bázy, ako je NaOtBu a vhodného rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, DME alebo podobne, za získania biarylanilínov XLVII. Analogicky so schémou 10, možno chemické reakcie opísané

154 v schéme 11 tiež použiť pre analógy XXXIX, kde skupiny R⁷ alebo R⁹ sú Br, I, OTf atď., za získania analógov XLVII, kde arylaminoskupina je v polohe R⁷ alebo R⁹.

Schéma 11

kat. Pd(O) ligand.

rozpúšťadlo ¹

60-100 °C

1) H?N=C(Ph)₂kat. Pd(O) ligand. báza rozpúšťadlo 60-100 °C

2) NH₂0H' HC1

Ďalší príklad znázorňuje schéma 12. Spracovanie anilínu XLVI s príslušným benzaldehydom XLVIII za prítomnosti vhodného redukčného prostriedku, ako je nátrium-triacetoxybórhydrid alebo nátriumkyanobórhydrid a všeobecne za mierne kyslých podmienok, ako za prítomnosti kyseliny octovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán, tetrahydrofurán, metanol alebo acetonitril, poskytuje benzylamínové analógy XLIX. Alternatívny spôsob prípravy benzylamínov XLIX alebo α-substituovaných benzylamínov Ll vychádza z bromidov XXXIX. Spracovanie bromidov XXXIX benzylamínmi L, ktoré môžu byť chirálne, pokiaľ R¹⁰ je príslušná skupina, ako je alkylová skupina, za prítomnosti katalyzátora paládia (0), ako je Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(PPh₃)₂CI₂ a vhodného ligandu, ako je BINAP alebo trifenylfosfín, a bázy, ako je NaOtBu alebo uhličitan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, toluén, tetrahydrofurán, DME alebo podobne, poskytuje benzylamíny Ll. Analogicky predchádzajúcim schémam možno tiež použiť chemické reakcie opísané v schéme 12 pre analógy XLVI alebo XXXXIX, kde skupiny R⁷ alebo

155

R⁹ sú NH₂, Br, I, OTf atď. za získania analógov XLIX alebo Ll, kde benzylaminoskupina je v polohe R⁷ alebo R⁹.

Schéma 12

HOAC a/alebo mol.sitá
• rozpúšťadlo	(XLIX)

kat. Pd(O) ligand. bázft. rozpúšťadlo 60-100 °c

Ďalší príklad ukazuje schéma 13. Spracovanie bromidov XXXIX príslušným benzylzinočnatým činidlom Lll, ktoré možno získať zo zodpovedajúceho benzylhalogenidu za prítomnosti paládiového (0) katalyzátora, ako je Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(PPh₃)₂CI₂ a za prítomnosti alebo bez prítomnosti med’nej soli poskytuje deriváty Llll, v ktorých R⁸ je benzylová skupina [pozri P. Knochel a kol., Chem., Rev., 93, 2117 (1993) a A. Weichert a kol., Syn. Lett., 473 (1996)]. Tieto chemické reakcie možno tiež rozšíriť tak, aby zahrňovali rôzne alkylzinočnaté a cykloalkylzinočnaté činidlá získateľné zo zodpovedajúcich alkylhalogenidov a cykloalkylhalogenidov. Analogicky predchádzajúcim schémam možno reakcie opísané v schéme 13 tiež použiť na analógy XXXIX, v ktorých R⁷ alebo R⁹ sú Br, I, OTf atď., za získania analógov Llll, v ktorých je benzylová, alkylová alebo cykloalkylová skupina v polohe R⁷ alebo R⁹.

Schéma 13

156

Ďalší príklad ukazuje schéma 14. Zlúčeniny XXXIX, v ktorých X je atóm brómu alebo prednostne atóm jódu, možno spracovať rôznymi fenolmi LIV za prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny, a med’ného katalyzátora, ako je CuPF₆(CH₃CN)4 za zvýšenej teploty za získania biaryléterov LV [pozri J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56, 5042 (2000)]. Analogicky predchádzajúcim schémam možno reakcie opísané v schéme 14 tiež použiť na analógy XXXIX, v ktorých skupiny R⁷ alebo R⁹ sú atóm brómu, atóm jódu, OTf atď. za získania analógov LV, v ktorých je aryloxyskupina v polohe R⁷ alebo R⁹.

Schéma 14

Zlúčeniny všeobecného vzorca I so substituovanými vedľajšími reťazcami R¹možno pripraviť podľa schémy 15. Alkylácia indolových alebo indolínových derivátov (I, R¹ = H) s haiogénalkylesterom, ako je CICH₂(CH2)_pCO2Me za prítomnosti jodidu

157 sodného alebo jodidu draselného a bázy, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo podobne, v dioxáne alebo tetrahydrofuráne alebo inom takomto rozpúšťadle pri zahrievaní (pozri R. A. Glennon a kol., Med. Chem. Res., 1996, 197) poskytuje R¹alkylované estery. Následná tvorba aktivovaných amidov LVI sa uskutoční spracovaním esteru N,O-dimetylhydroxylamín-hydrochloridom a Lewisovou kyselinou, ako je trimetylalumínium alebo trietylaluminium v toluéne (pozri napríklad J. M. C. Golec a kol., Tetrahedron, 1994, 809) pri teplote 0 °C. Spracovanie amidu LVI množstvom organometalických činidiel, ako sú Grignardové činidlá R^1aMgBr, alkyl- a aryllítiové činidlá atd’. (pozri M. P. Sibi a kol., Tetrahedron Letí, 1992, 1941 a všeobecnejšie H. O. House, Modem Synthetic Reactions, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, CA, 1972) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, éter atd’. pri nízkych teplotách poskytuje substituované ketóny LVII.

Schéma 15

(LVII)

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých m = O, k = 1, je znázornená v schéme 16 a opisuje sa tu. Fischerova indolová cyklizácia skôr opísaného hydrazínu III známym chráneným 2,3-dioxopyrolidínom LVIII (E. H. Carlson a kol., J. Org. Chem., 1956, 1087) za rôznych obvyklých podmienok cyklizácie poskytuje tetracyklický indol LIX. Redukciu možno uskutočniť množstvom redukčných

158 prostriedkov, napríklad LAH, DIBAL atď. za získania pyrolu kondenzovaného s indolom LX. Tento derivát možno potom zbaviť chrániacej skupiny a následne alkylovať podľa opisu vyššie (pozri T. W. Green, P. G. W. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie”, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991 a schéma 1) za získania R¹ alkylovaných indolových analógov LXI. Alternatívne redukcia indolu LX na indolín, ako sa opisuje vyššie (pozri schéma 1), s následnou deprotekciou benzylovej skupiny za získania LXII a N-alkylácie poskytuje zodpovedajúce R¹ alkylované indolínové deriváty LXIII. Akékoľvek skôr opísané spôsoby zavedenia funkčných skupín do aromatického kruhu a získanie derivátov rôznych vedľajších reťazcov R¹ sú pre tieto jadrá použiteľné.

Schéma 16

1) NaCNBH₃,1 alebo . Et₃SiH, kyselina

l) ACE-C1, i MeOH, ₇ahna kyselina, ROH, zahriatie

(LXII (LXIII)

159

Príklady uskutočnenia vynálezu

Podrobné spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I sa znázorňujú v nasledujúcich príkladoch. Je však potrebné si uvedomiť, že sa tento vynález neobmedzuje na konkrétne podrobnosti týchto príkladov. Príklady opisované nižšie sa poskytujú na demonštráciu obsahu tohto vynálezu, avšak neobmedzujú tento jeho obsah.

Príklad 1

Trifluóracetátová soľ (7bR,11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu

Časť A

1,2,3,5-Tetrahydro-4,1 -benzotiazepín

Do banky s guľatým dnom s obsahom 2 litre sa naplní 1,5-dihydro-4,1benzotiazepín-2(3H)-ón (22,5 g, 126 mmol) a potom sa pri teplote miestnosti pridá komplex borán-tetrahydrofurán (1 M roztok v tetrahydrofuráne, 629 mmol, 625 ml). Zmes sa privedie do varu pod spätným chladičom a varí sa počas 4 h. Ochladí sa na teplotu 0 °C a opatrne sa po kvapkách pridáva 100 ml vody za vyvíjania veľkého množstva plynu. Zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 10 min, ochladí sa na teplotu miestnosti a extrahuje éterom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a prefiltrujú. Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (21,5 g, 99 %), ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.

160

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 1,94-2,19 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H), 3,34-3,31 (b, 1H), 3,78 (s, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H).

Časť B

-N itrózo-1,2,3,5-tetrahyd ro-4,1 -benzotiazepín

Roztok 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzotiazepínu (12 g, 73 mmol) v kyseline octovej (38 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa k chladnému roztoku v priebehu 30 min pridáva po kvapkách dusitan sodný (6,0 g, 87 mmol) v 11 ml vody. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa mieša počas ďalšej 1 h. Zriedenie suspenzie chladnou vodou (60 ml) poskytuje svetložltú tuhú látku. Táto tuhá látka sa zbiera, premýva chladnou vodou a suší vo vákuu za získania 13 g (92 %) zlúčeniny podľa nadpisu. Druhý podiel sa získa extrakciou filtrátu s éterom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa bezvodým síranom sodným a prefiltrujú. Po odparení rozpúšťadla sa získa druhý podiel vo forme žltej olejovitej látky, 0,72 g (5 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (500 MHz, DSMO-d₆) δ 2,9-2,85 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,9 (s, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 3H).

Časť C

2,3-Dihydro-4,1 -benzotiazepín-1 (5H)-amín

Lítiumalumíniumhydrid (1 M) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C. 1-Nitrózo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzotiazepín (13 g, 67 mmol) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a pridáva sa pomaly k chladnému roztoku lítiumalumíniumhydridu v priebehu 1 h za udržiavania vnútornej teploty medzi 10 °C a 20 °C. Pri skončení pridávania sa roztok nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 3 h. Pomaly sa pridáva hydratovaný síran sodný (približne 50 g) až skončí tvorba bublín. Výsledná suspenzia sa prefiltruje vrstvou celitu a premyje tetrahydrofuránom (10 x 250 ml). Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina podľa

161 nadpisu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny, 9,2 g (76 %), ktorá sa používa bez ďalšej purifikácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 2,87-2,82 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,33-4,13 (b, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,45-7,41 (m, 3H).

Časť D

1,2,8,9,10,11 -Hexahydro-4H-pyridol[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-h i] indol

K roztoku chlorovodíka v dietyléteri (1 M, 100 ml) sa pridá 2,3-dihydro-4,1benzotiazepín-1(5H)-amín (9,2 g, 51 mmol). Po miešaní počas 20 min sa biela tuhá látka zbiera a premyje éterom. Výsledná tuhá látka sa prenesie do zatavenej trubice s hydrochloridom monohydrátu piperidónu (8,2 g, 53 mmol) a 2,2,2-trifluóretanolu (130 ml). Trubica sa premyje prúdom dusíka, zataví a zahrieva na teplotu 85 °C počas 16 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa suspenzia odparí, zriedi metanolom a výsledná tuhá látka sa zbiera za získania zlúčeniny podľa nadpisu (11,4 g, 80 %) vo forme tmavej tuhej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ^ΊΗ NMR (300 MHz, DSMO-d₆) δ 1,98-1,92 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 3,04 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,42-3,38 (m, 2H), 3,62 (s, 2H),

5,83-5,72 (m, 2H), 6,17-6,06 (m, 1H).

Časť E (±)-cis-terc-Butyl-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido-[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku 1,2,8,9,10,11-Hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4hijindolu (9,0 g surovej látky, 31,9 mmol) v kyseline trifluóroctovej (150 ml) sa pridá nátriumkyanobórhydrid (11,2 g, 179 mmol) po častiach v priebehu 2 h pri teplote 15°C. Po pridaní sa zmes mieša počas 16 h pri teplote miestnosti a potom sa reakcia opatrne ukončí pridaním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa

162 potom varí pod spätným chladičom počas 1 h. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok neutralizuje 6 N roztokom hydroxidu sodného. Pridá sa uhličitan draselný (22,1 g, 160 mmol), 1,4-dioxán (150 ml), BOC2O (10,5 g) a voda (100 ml) a zmes sa mieša počas 16 h. Suspenzia sa potom extrahuje etylacetátom (vždy 250 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným a prefiltrujú. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok podrobí chromatografii (zmesou obsahujúcou 15 % etylacetátu v hexáne) za získania 5,6 g (65 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-d₆) δ 1,46 (s, 9H), 1,70-1,96 (m, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,34-3,60 (m, 6H), 3,70-3,80 (m, 3H), 6,76-6,68 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Cl, metán) 347 (M+H)⁺.

Časť F

T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-

b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu

Vzorka (±)-cis-terc-butyl-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4Jtiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (16,5 g) sa rozdelí preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec OJ, elúcia zmesou etanol/hexán/dietylamín 5:95:0,5) za získania v poradí elúcie 6,86 g terc-butyl(7bS,11 aR)-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4hi]indol-9(8H)-karboxylátu a 7,82 g terc-butyl-(7bR,11aS)-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu. Podiel druhého izoméru (7bR,11aS) sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml) pri teplote 25 °C a pridá sa kyselina trifluóroctová (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá nasýtený hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým

163 a odparia. Zvyšok sa vyberie éterom (2 ml) a pridáva sa kyselina trifluóroctová do vyzrážania tuhej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny príkladu 1.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,19 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 3,95-3,60 (m, 5H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,25 (m, 2H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 247 (M+H)⁺.

Príklad 2

T rifluóracetátová soľ (7bS, 11 aR)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu

TFA

Izomér, ktorý sa eluuje ako prvý, terc-butyl-(7bS,11aR)-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 1, časť F sa prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1, časť F.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 247 (M+H)⁺.

Príklad 3

164

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-3,3-dioxidu

TFA

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-kaboxylát-3,3-dioxid

K roztoku terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (65 mg, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote 25 °C pridáva kyselina m-chlórperoxybenzoová (108 mg, 0,38 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h pred pridaním vody (0 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, odparia a purifikujú okamžitou chromatografiou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (21 mg, 30 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,60-3,22 (m, 8H), 1,85 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 379 (M+H)⁺.

Časť B

T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-1,2,70,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-3,3-dioxidu

165

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát-3,3-dioxidu (30 mg, 0,08 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 25 °C pridá kyselina trifluóroctová (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia na malý zvyšok. Zvyšok sa vyberie éterom (2 ml) a pridáva sa kyselina trifluóroctová do vyzrážania tuhej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 3 (30 mg, 90 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,10 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 15 Hz),

4,13 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,65 (m, 1H), 3,45-3,22 (m, 8H), 3,12 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,155 (m, 1H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 279 (M+H)⁺.

Príklad 4

4-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-Hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4h i] i nd ol-9(8 H )-y I)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -butanón

K roztoku (7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu z príkladu 1 (80 mg, 0,32 mmol) v 1,4-dioxáne (15 ml) sa pri teplote 25 °C pridáva 4-chlór-1-(4-fluórfenyl)bután-1-ón (96 mg, 0,48 mmol), uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a jodid draselný (32 mg, 0,19 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 h pred pridaním vody (10 ml) a potom sa extrahuje

166 etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, odparia a purifikujú okamžitou chromatografiou za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 4 vo forme olejovitej kvapaliny (88 mg, 67 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 8,01 (m, 2H),

7,15 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,82 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,19-2,60 (m, 8H), 2,42 (m, 2H), 1,95 (m, 5H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES⁺) 411 (M+H)⁺.

Príklad 5

4-(7bR, 11 aS)-9-[3-(4-Fluórfenoxy)propyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

Zlúčenina podľa nadpisu príkladu 5 sa pripraví z (7bR,11aS)1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu a 1-(3chlórpropoxy)-4-fluórbenzénu spôsobom opísaným v príklade 4.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,0-6,78 (m, 6H), 6,65 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,84 (dd, 2H, J = 16,4 Hz), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,30 (m, 2H) ppm.

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES⁺) 399 (M+H)⁺.

Príklad 6

167

4-(7bR,11aS)-9-[3-(4-Fluór-2-nitrofenoxy)propyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

Zlúčenina podľa nadpisu príkladu 6 sa pripraví z (7bR,11aS)1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu a 1-(3chlórpropoxy)-4-fluór-2-nitrobenzénu spôsobom opísaným v príklade 4.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,6 (m, 1H),

7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,59-3,00 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,20 (m, 2H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 444 (M+H)⁺.

Príklad 7

Trifluóracetátová soľ 2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]benzaldehydu

TFA

Časť A

168 terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 1, časť F (3,0 g, 8,66 mmol) v 25 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá N-brómsukcínimid (1,7 g, 9,53 mmol). Zmes sa mieša za pomalého varu na teplotu okolia v priebehu 4 h. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí vo vákuu za získania 3,60 g (97 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa používa bez purifikácie.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,05 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 3H), 3,49-3,36 (m, 4H), 3,15-3,07 (m, 1H), 3,02-2,85 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

Časť B terc-Butyl-(7bR,11aS)-6-(2-formylfenyl)-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl (7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (0,40 g, 0,94 mmol) v 75 ml 1,2-dimetoxyetánu a 25 ml vody sa pridá kyselina 2-formylfenylborónová (0,28 g, 1,88 mmol) a oktahydrát hydroxidu bárnatého (0,88 g, 2,82 mmol). Zmes sa zbaví vzduchu prúdom vodíka v priebehu 20 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (32 mg, 0,03 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát) za získania 0,10 g (24 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

169

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh,) δ 10,00 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (td, 1H, J = 7,0, 1,5 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 6,99 (široký s, 1H),

6,86 (široký S, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,543,46 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 2H), 3,08-2,85 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).

Časť C

Trifluóracetátová soľ 2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]benzaldehydu

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(2-formylfenyl)-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (0,10 g, 0,22 mmol) v 80 ml metylénchloridu sa pridá 20 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia gradientom voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 70 mg (68 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 7.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 351,0 (M+H)⁺.

Príklad 8

Trifluóracetátová soľ {2-[(7bR, 11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]fenyl}metanolu

•TFA s

170

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(2-formylfenyl)-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 7, časť B (0,19 g, 0,44 mmol) v 10 ml metanolu sa pridá nátriumbórhydrid (0,07 g, 1,76 mmol). Zmes sa ponechá miešať pri teplote okolia počas 1 h a reakcia sa potom ukončí pridaním vody a etylacetátu. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie 20 ml zmesi metylénchlorid/kyselina trifluóroctová 4:1 a mieša sa pri teplote miestnosti počas 3 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia gradientom voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje sa za získania 19 mg (10 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 8.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,65 (široký s, 2H),

7,51 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,07 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,84 (ABq, 2H, J_AB= 15,3 Hz), 3,64-3,38 (m, 4H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,86-2,78 (m ,1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 353,2 (M+H)⁺.

Príklad 9 (7bR, 11 aS)-6-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

171

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 7, časť A (80 mg, 0,18 mmol) v 25 ml dimetoxyetánu (10 ml) sa pridá kyselina 2-metyl-4metoxyfenylborónová (45 mg, 0,27 mmol) a TEA (0,26 ml, 1,8 mmol). Zmes sa zbaví kyslíka prúdom dusíka v priebehu 20 min a potom sa pridá Pd(dppf)₂ (15 mg, 0,1 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 85 °C počas 16 h. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia do ochladenia a zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát) za získania (35 mg, výťažok 45 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,75 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,21 (s, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 467 (M+H)⁺.

Časť B (7bR,11aS)-6-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

K roztoku terc-butyl (7bR,11aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (34 mg,

0,07 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 25 °C pridá kyselina trifluóroctová (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h pred pridaním hydrogenuhličitanu

172 sodného (10 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 9.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,88 (s, 1H), 6,75 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (m, 1 H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,23-2,85 (m, 6H), 2,61 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,90 (m, 4H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 367 (M+H)⁺.

Príklad 10

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-3,3-dioxidu

Časť A terc-Butyl (7bR, 11 aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát-3,3-dioxid

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 9, časť A (70 mg, 0,15 mmol) v zmesi acetónu (5 ml) a vody (2 ml) sa pri teplote 25 °C pridá jodistan sodný (321 mg, 1,5 mmol). Zmes sa mieša pri teplote refluxu počas 16 h a potom sa ochladí na teplotu okolia pred pridaním vody (10 ml) a ďalej sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým

173 a odparia na olejovitú kvapalinu. Purifikácia okamžitou chromatografiou poskytuje sulfón podľa nadpisu (28 mg, 37 %) a navyše malé množstvo vedľajšieho sulfoxidového produktu, terc-butyl-(7bR,11 aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylát-3-oxidu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,26 (m, 2H),

6,90 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80-3,22 (m, 9H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,42 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 499 (M+H)⁺.

Časť B

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[4,3-bj[1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-3,3-dioxidu

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát-3,3-dioxidu (14 mg, 0,03 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote 25 °C pridá kyselina trifluóroctová (1 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h pred pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia na malý zvyšok. Zvyšok sa vyberie éterom (2 ml) a pridáva sa kyselina trifluóroctová do vyzrážania tuhej látky, ktorá sa suší a izoluje ako zlúčenina podľa nadpisu príkladu 10 (13 mg, 90%).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,13 (s, 1H),

7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,22 (m,

8H), 3,79 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,18 (t, 1H, J = 6,9 Hz) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 399 (M+H)⁺.

174

Príklad 11

T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-6-(4-metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-3-oxidu

Po deprotekcii opísanej v príklade 10, časť B sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(4metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát-3-oxid prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu

11.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,13 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,22 (m, 8H), 3,80 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,18 (t, 1H, J = 6,9 Hz) PPm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 383 (M+H)⁺.

Príklad 12 (7bR, 11 aS)-6-[4-Metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

175

S použitím kyseliny 4-metoxy-2-(trifluórmetyl)-fenylborónovej a spôsobov opísaných v príklade 9 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 12.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,20 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES⁺) 421 (M+H)⁺.

Príklad 13 (7bR,11aS)-6-(2,4-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

MeOS použitím 2,4-dichlórfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 9 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 13.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,19 (m, 3H),

6,93 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 1,80 (m, 2H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES⁺) 391 (M+H)⁺.

Príklad 14

176 (7bR,11aS)-6-(2,6-Difluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

S použitím 2,6-difluórfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 9 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 14.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,19 (m, 1H),

6,93 (s, 2H), 6,83 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,82 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,80 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 359 (M+H)⁺.

Príklad 15

Trifluóracetátová soľ 3-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,1 la-oktahydro^H-pyrido^.SbHlAjtiazepinotG.SÁ-hiJindol-ô-yljbenzonitrilu

S použitím 3-kyanofenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,8,9,10,11,11a-hexahydro-4H177 pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 15.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,78 (zdaní, s, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,58 (td, 1H, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,88 (ABq, 2H, J_AB= 15,4 Hz), 3,70-3,61 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,29-3,12 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 348,2 (M+H)⁺.

Príklad 16

Trifluóracetátová soľ 3-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxybenzaldehydu

S použitím 4-metoxy-2-formylfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 16.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,85 (s, 1H), 8,52 (široký s, 2H), 7,40 (zdaní, d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,10 (zdaní, s, 1H),

6,98 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 3,88 (ABq, 2H, J_AB = 15,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,68-3,45 (m,

3H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,90-2,79 (m, 1H),

2,72-2,60 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H).

178

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 381,2 (M+H)⁺.

Príklad 17

Trifluóracetátová soľ {2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxyfenyl}metanolu

TFA

K roztoku terc-butyl-(7bR,11 aS)-6-(2-formyl-4-metoxyfenyl)-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu, mezidproduktu z príkladu 16 (0,08 g, 0,17 mmol) v 10 ml metanolu sa pridá nátriumbórhydrid (0,025 g, 0,66 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 1 h a potom sa reakcia ukončí vodou a zmes sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie 20 ml zmesi metylénchlorid/kyselina trifluóroctová 4:1 a mieša sa pri teplote okolia počas 3 h. Prchavé zložky sa oparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec C18 s reverznými fázami, elúcia gradientom voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 18 mg (23 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu

17.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,25 (široký s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H),

4,45 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (ABq, 2H, J_Ab = 15,7 Hz), 3,57-3,42 (m, 3H), 3,30-3,24

179 (m, 1H), 3,20-2,99 (m, 4H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H),

1,96-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 383,2 (M+H)⁺.

Príklad 18

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)fenyl(izopropyl)éteru

S použitím 4-izopropoxy-2-trifluórmetylfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 18.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,53 (široký s, 1H), 9,32 (široký s, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,60 (septet, 1H, J = 6,2 Hz), 3,80 (ABq, 2H, J_AB = 15,4 Hz), 3,62-3,52 (m, 3H),

3,35-3,26 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,37 (d, 6H, J = 6,2 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 442,2 (M+H)⁺.

Príklad 19

180

Trifluóracetátová soľ 5-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-2-fluórbenzonitrilu

CN

TFA

S použitím 4-fluór-3-kyanofenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 19.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,48 (široký s, 1H), 9,39 (široký s, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,85 (ABq, 2H, Jab = 15,8 Hz), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 3H),

2,93-2,85 (m, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 2H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES⁺) 366,2 (M+H)⁺.

Príklad 20

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)fenyl(etyl)éteru

Eto

N H TFA

181

S použitím 4-etoxy-2-trifluórmetylfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hijindol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 20.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh) δ 8,70 (široký s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,02 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,74 (AB_q, 2H, J_AB= 15,6 Hz), 3,58-4,5 (m, 3H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,22-3,00 (m, 3H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H),

2,20-2,10 (m, 2H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 435,2 (M+H)⁺.

Príklad 21

1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxyfenyl}etanol

K roztoku 2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepinof6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxybenzaldehydu, voľnej bázy z príkladu 16 (0,03 g, 0,08 mmol), v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (0,52 ml 3M roztoku v tetrahydrofuráne, 1,58 mmol). Mieša sa pri zahrievaní na teplotu okolia počas niekoľkých h a potom sa reakcia ukonči pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa premyjú nasýtený roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente

182 zmesi voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu sa potom ihneď zalkalizujú 1N roztokom hydroxidu sodného a extrahujú etylacetátom, vysušia síranom horečnatým a odparia za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 21.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 397,1 (M+H)⁺.

Príklad 22

Trifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxyfenyl}etanónu

TFA

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-[2-(1 -hydroxyetyl)-4-metoxyfenyl]-1,2,7b, 10,11,11 ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(2-formyl-4-metoxyfenyl)-1,2,7b, 10,11,11 ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu, medziproduktu z príkladu 16 (0,176 g, 0,37 mmol), v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (0,37 ml 3 M roztoku v tetrahydrofuráne

1,10 mmol). Mieša sa pri zahrievaní na teplotu okolia počas niekoľkých hodín a potom sa reakcia ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia za získania 0,16 g (89 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

183

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 497,5 (M+H)⁺.

Čast B

K roztoku oxalylchloridu (0,06 ml, 0,65 mmol) v 5 ml metylénchloridu s teplotou -78 °C sa pridá dimetylsulfoxid (0,09 ml, 1,30 mmol). Zmes sa mieša počas 5 min a potom sa pridá terc-butyl-(7bR,11aS)-6-[2-(1-hydroxyetyl)-4-metoxyfenylj1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylát (0,16 g, 0,33 mmol) v 3 ml metylénchloridu a roztok sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 min Pridá sa trietylamín (0,36 ml, 2,61 mmol) a roztok sa mieša pri zahrievaní na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za získania 0,15 g (92 %) olejovitej kvapaliny.

Hmotnostná spektrometria LRMS (AP)⁺ 495,0 (M+H)⁺.

Zvyšok sa vyberie 20 ml zmesi metylénchlorid/kyselina trifluóroctová 4:1 a mieša sa pri teplote miestnosti počas 3 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 60 mg (37 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 22.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh) δ 9,20 (široký s, 2H), 7,28-

7,22 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (AB_q, 2H, J_ab = 15,3 Hz), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,25-3,07 (m, 3H), 2,90-

2,82 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 395,1 (M+H)⁺.

184

Príklad 23

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-3-metylbenzonitrilu

TFA

S použitím 2-metyl-4-kyanofenylborónovej kyseliny a podľa spôsobu opísaného v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 23.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,70 (široký s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,26 (zdaní, d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,85 (ABq, 2H, J_ab = 15,7 Hz), 3,66-3,58 (m, 3H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,32-3,12 (m, 3H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 362,4 (M+H)⁺.

Príklad 24

Trifluóracetátová soľ 3-[(7bR, 11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-2-metylbenzonitrilu

•TFA

185

S použitím 2-metyl-3-kyanofenylborónovej kyseliny a podľa spôsobu opísaného v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 24.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,50 (široký s, 1H), 9,25 (široký s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,88 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,81 (ABq, 2H, J_AB= 15,7 Hz), 3,63-3,50 (m, 3H), 3,38-

3,10 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,35-2,18 (m, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 362,3 (M+H)⁺.

Príklad 25

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)benzonitrilu

Časť A terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-jód-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-jód-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 1, časť F (0,37 g, 1,06 mmol) v 20 ml dimetylformamidu s teplotou 0 °C sa pridá N-jódsukcínimid (0,26 g, 1,17 mmol). Reakčná zmes sa mieša za pomalého ohrievania na teplotu miestnosti počas 4 h. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa odparí vo

186 vákuu za získania 0,43 g (86 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 473,0 (M+H)⁺.

Časť B terc-Butyl-(7bR,11aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-jód-1,2,7b,10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (0,20 g, 0,42 mmol) v 15 ml dimetylsulfoxidu sa pridá diborónpinakolester (0,16 g, 0,63 mmol) a octan draselný (0,125 g, 1,27 mmol). Zmes sa zbaví vzduchu prúdom dusíka v priebehu 20 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (25 mg, 0,02 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 16 h. Nechá sa ochladiť na teplotu okolia a zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát) za získania 0,13 g (65 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,43 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 3H), 3,50-3,58 (m, 4H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,32 (s, 12H).

Časť C terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-[4-kyano-2-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolán-2-yl)1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)187 karboxylátu (0,135 g, 0,28 mmol) v 15 ml dimetylformamidu a 2 ml vody sa pridá 4bróm-3-(trifluórmetyl)benzonitril (0,143 g, 0,57 mmol) a uhličitan sodný (0,15 g, 0,143 mmol). Zmes sa zbaví vzduchu prúdom dusíka v priebehu 20 min a potom sa pridá [1,ľ-bis(difenyl)fosfino]ferocéndichlórpaládium (II) (20 ml, 0,028 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 16 h. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje celitom a odparí vo vákuu za získania 130 mg (88 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 516,1 (M+H)⁺.

Časť D

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b |[1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)benzonitrilu

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-[4-kyano-2-trifluórmetyl)fenylj1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylátu (0,13 g, 0,25 mmol) v 20 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (kolóna s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje sa za získania 30 mg (25 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 25.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,82 (ABq, 2H), 3,64-3,55 (m, 3H), 3,38-3,10 (m, 5H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 416,3 (M+H)⁺.

Príklad 26

188

Trifluóracetátová soľ 3-[(7bR,11aS)-9-(cyklobutylmetyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6_l5,4-hi]indol-6-yl]-2-metylbenzonitrilu

K roztoku 3-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-2-metylbenzonitrilu z príkladu 24 (48 mg, 0,13 mmol) v 5 ml 1,4-dioxánu sa pridá (brómmetyl)cyklobután (0,03 ml, 0,27 mmol), N,Ndiizopropyletylamín (0,23 ml, 1,33 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného a reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 16 h. Ochladí sa, zriedi sa etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje sa za získania 35 mg (53 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 26.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,59 (dd, 1H, J = 7,6 1,3 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,84 (AB_q, 2H, J_AB = 15,9 Hz), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 3H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 7H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 430,5 (M+H)⁺.

Príklad 27

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-[2-metyl-4-(metylsulfanyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indolu

189

TFA

S použitím 4-tiometyl-2-metylfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b₁10,11,11a-hexahydro4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu 27.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 383,4 (M+H)⁺.

Príklad 28

Trifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu

•TFA

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-[4-fluór-2-(2-metyl-1,3-dioxolán-2-yl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylát

190

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (0,20 g, 0,47 mmol) v 15 ml dimetoxyetánu sa pridá 4-fluór-2-(2-metyl-1,3-dioxolán-2-yl)-fenylborónová kyselina (0,21 g, 0,94 mmol) a 8 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa zbaví vzduchu prúdom vodíka v priebehu 20 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (20 mg, 0,014 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 h. Potom sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou celitu a odparí za získania 0,29 g zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá sa použije bez purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 527,2 (M+H)⁺.

Časť B

Trifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-[4-fluór-2-(2-metyl-1,3-dioxolán-2-yl)fenylJ1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylátu (0,16 g, 0,30 mmol) v 30 ml acetónu a 30 ml vody sa pridá monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (12 mg, 0,06 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 18. Zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom, premyje 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí na olejovitú kvapalinu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 483,1 (M+H)⁺.

Tento zvyšok sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu a potom sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti

191

0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 70 mg (60 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 28.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 9,45 (široký s, 1H), 9,30 (široký s, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,81 (ABq, 2H, J_ab = 15,7 Hz), 3,63-3,54 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 3H),

2,93-2,82 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 383,4 (M+H)⁺.

Príklad 29

-{2-[(7b R, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanol

K roztoku 1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu, voľnej bázy z príkladu 28 (50 mg, 0,13 mmol) v 10 ml metanolu sa pridá nátriumbórhydrid (20 mg, 0,65 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h. Reakcia sa ukončí pridaním vody a potom sa zmes zriedi etylacetátom. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a odparia na olejovitú kvapalinu. Zvyšok sa purifikuje preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania trifluóracetátovej soli 1-{2[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanolu. Táto látka sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom

192 chloridu sodného, vysušia uhličitanom draselným a odparia vo vákuu za získania 15 mg (30 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 29.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,32 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,24-3,05 (m, 3H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 385,4 (M+H)⁺.

Príklad 30

Trifluóracetátová soľ 1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metylfenyl}etanónu

K 2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-metoxybenzaldehydu, voľnej bázy z príkladu 16 (98 mg, 0,27 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá metylmagnéziumbromid (1,8 ml 3 M roztoku v tetrahydrofuráne, 5,4 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote 0 °C počas 30 min a potom sa zahreje na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa purifikuje preparativnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými

193 fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 10 mg zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 30.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 381,4 (M+H)⁺.

Príklad 31

Trifluóracetátová soľ 1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-chlórfenyl}etanónu

Cl

S použitím 4-chlór-2-acetylbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 25, časti C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2dioxaborolán-2-yl)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 25, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 31.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,52-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,97 (ABq, 1H, J = 1,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 3,86 (AB_q, 2H, J_AB = 15,8 Hz), 3,63-3,45 (m, 3H), 3,40-3,24 (m, 4H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,93-

2,82 (m, 1H), 2,72 (dd, 1H, J = 12,6, 10,2 Hz), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 399,4 (M+H)⁺.

Príklad 32

-{2-[ (7b R, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-Oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-yl]-5-chlórfenyl}etanol

194

OH

Cl

Podľa spôsobu opísaného v príklade 29 sa 1-{2-[(7bR,11aS)1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepi no[6,5,4-h i] indol-6-yl]-5chlórfenyljetanón, voľná báza z príkladu 31, prevedie na zlúčeninu príkladu 32.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CD₃OD) (niektoré signály zdvojené prítomnosťou diastereomérov) δ 7,56 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2, 2,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,69-3,86 (m, 1H),

3,70-3,62 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,30-3,04 (m, 4H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,42 (ddd, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,26 (dd, 3H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 401,4 (M+H)⁺.

Príklad 33 (7bR,11aS)-N-(2,4-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

Cl

NH

Cl

Časť A

195 terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K terc-butyl-(7bR,11aS)-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4Jtiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 1, časť F (3,4 g, 9,7 mmol) v dimetylformamide ochladenom na teplotu -10 °C sa naraz pridá N-brómsukcínimid (1,9 g, 11 mmol) a roztok sa sfarbí na červenohnedo. Po niekoľkých min sa reakcia ukončí a uskutoční sa chromatografia na tenkej vrstve (20 % zmesou etylacetát/hexán) a produkt sa vyzráža z roztoku pridaním železných hoblín. Výsledná zelená suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Tuhá látka sa zbiera, premýva vodou a suší za získania 3,6 g (86 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme zelenej tuhej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 1,40 (s, 9H), 1,76-1,98 (m, 2H), 2,75-3,19 (m, 6H), 3,30-3,77 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H) ppm.

Časť B terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (1,0 g, 2,4 mmol) v toluéne (12 ml) sa pridá sodná soľ terc-butoxidu (0,45 g, 4,7 mmol) a benzofenónimín (0,51 g, 2,8 mmol). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 80 °C a prebubláva argónom. Po 20 min sa roztok ochladí na teplotu miestnosti pod atmosférou argónu a potom sa pridá Pd₂(dba)₃ (43 mg, 47 pmol) a BINAP (59 mg, 94 pmol). Oranžový roztok sa opäť zahrieva na teplotu 80 °C počas 16 h. Zriedenie reakčnej zmesi éterom s nasledujúcou filtráciou vrstvou celitu a odstránenie rozpúšťadiel poskytuje surový imínový medziprodukt ako oranžovú olejovitú kvapalinu. Táto kvapalina sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou pri gradiente etylacetát/hexán (10 až 50 %). Čistý imín sa rozpustí v metanole a pridá sa do zmesi

196 octanu sodného (0,46 g, 5,6 mmol) a hydroxylamín-hydrochloridu (0,29 g, 4,2 mmol). Po 1 h pri teplote miestnosti sa zmes zriedi éterom a prefiltruje celitom. Roztok sa predbežne adsorbuje na silikagéli a chromatografuje pri gradiente etylacetát/hexán (10 až 60 %). Zlúčenina podľa nadpisu sa získa vo forme hnedavej peny (0,74 g, 87 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (500 MHz, CDCI₃) δ 1,45 (s, 9H),

1,78-1,92 (m, 2H), 2,82-3,20 (m, 6H), 3,31-3,59 (m, 6H), 3,64-3,82 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,41 (s, 1H) ppm.

Časť C terc-Butyl-(7bR,11 aS)-6-(2,4-dichlóranilino)-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát

Trojhrdlová banka s guľatým dnom vysušená v sušiarni sa opatrí priehradkami, chladičom a zátkou. Banka sa naplní terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylátom (134 mg, 0,36 mmol), 1-bróm-2,4-dichlórbenzénom (70 mg, 0,31 mmol), nátrium-terc-butoxidom (60 mg, 0,62 mmol) a bezvodým toluénom (5 ml). Roztok sa premýva argónom pri teplote 80 °C počas 25 min a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pri udržiavaní vrstvy argónu sa rýchlo pridá Pd₂(dba)₃ (3,4 mg, 3,7 pmol) a BINAP (7 mg, 11,2 pmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 20 h pod atmosférou argónu pri sledovaní spotreby východiskovej látky chromatografiou na tenkej vrstve (50 % zmes etylacetát/hexán). Po ochladení na teplotu miestnosti sa tmavý roztok zriedi etyléterom (10 ml) a prefiltruje vrstvou celitu, premyje éterom a etylacetátom. Výsledný roztok sa odparí a podrobí chromatografii (Combiflasch, gradient hexán/etylacetát 95:5 až 75:25) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (78 mg, 48 %) vo forme hnedavej tuhej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,41 (s, 9H),

1,79-1,97 (m, 2H), 2,85-3,18 (m, 6H), 3,46-3,61 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,84 (s, 1H),

197

6,71 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz) ppm.

Časť D (7bR, 11 aS)-N-(2,4-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-(2,4-dichlóranilino)-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu (78 mg, 0,15 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (2 ml) a modrý roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Roztok sa zalkalizuje 3 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia na žltú olejovitú kvapalinu. Trituráciou zmesou etylacetát/hexán sa získa šedobiela tuhá látka s výťažkom 62 mg (98 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 33.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,79-1,88 (m, 2H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,77-3,31 (m, 8H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz) ppm.

Hmotnostné spektrometria MS/ESI m/z = 406 [C2oH2iCl2N3S+H]⁺

Príklad 34 (7bR, 11 aS)-N-(2,4-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

198

Spôsobom opísaným v príklade 33 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 1, časť F, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 34 vo forme prášku.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,79-1,88 (m, 2H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,77-3,31 (m, 8H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,3 Hz) ppm.

Hmotnostná spektrometria MS/ESI m/z = 406 [C₂₀H₂iCI₂N₃S+H]⁺.

Príklad 35 (7bR, 11 aS)-N-(4-Fluór-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]-indol-6-amín

S použitím 2-bróm-4-fluórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 33, časti C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 35 v práškovitej forme.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,79-1,88 (m,

2H), 2,20 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,77-3,08 (m, 9H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,73 (m, 3H), 4,99 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76-7,01 (m, 3H) ppm.

Hmotnostná spektrometria MS/ESI m/z = 370 [C₂iH₂4FN₃S+H]⁺.

199

Príklad 36 (7bR, 11 aS)-N-(4-Metoxy-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amin

CH

S použitím 2-bróm-4-metoxytoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 33, časti C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 36 v práškovitej forme.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 1,24-1,28 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 5H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 2,9, 8,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz) ppm.

Hmotnostná spektrometria MS/ESI m/z = 382 [C₂2H₂7N₃OS+H]⁺.

Príklad 37 (7bR, 11 aS)-N-(2,3-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]-indol-6-amín

•NH

200

S použitím 1-bróm-2,3-díchlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 33, časti C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hijindol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 37 v práškovej forme.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,79-1,89 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,79-3,25 (m, 7H), 3,41-3,50 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,81-6,85 (m, 3H), 6,95-6,98 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 406 (M+H)⁺.

Príklad 38 (7bR,11aS)-N-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)fenylj-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín ci

S použitím 3-bróm-4-chlórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 33, časti C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-bj[1,4jtiazepino[6,5,4-hijindol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 38 v práškovej forme.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,82-1,87 (m,

4H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,82-3,28 (m, 6H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,62-3,65 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (s, 1H),

7,37 (d, 1H, J = 8 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 440 (M+H)⁺.

201

Príklad 39 (7bR,11aS)-N-(3,4-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín ci

Cľ

S použitím 3,4-dichlór-1-brómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 33, časti Ca D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 39, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 38 v práškovej forme.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,82-1,87 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,81-3,13 (m, 6H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,61-6,68 (m, 2H),

6,74 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 406 (M+H)⁺.

Príklad 40

T rifluóracetátová soľ (±)-cis-4-( 1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl)-3-(trifluórmetyl)fenyl(metyl)éteru

MeO.

TFA '0'

202

Časť A

2-Chlór-N-[2-(hydroxymetyl)fenyl]acetamid

K roztoku 2-aminobenzylalkoholu (50,00 g, 405,97 mmol) a 56,5 ml (405,97 mmol) trietylamínu v 700 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pomaly pridáva chlóracetylchlorid (32,33 g, 405,97 mmol) a roztok sa mieša cez noc pri zahrievaní na teplotu okolia. Roztok sa prefiltruje vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania 75,9 g (93 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme hnedavej zlúčeniny.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,67 (široký s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,3, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,11 (s, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/z 200,0 (M+H)⁺.

Časť B

1,5-Dihydro-4,1 -benzoxazepín-2(3H)-ón

8,74 g (380,21 mmol) kovového sodíka sa mieša cez noc v etanole a potom sa roztok ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 2-chlór-N-[2-(hydroxymetyl)fenyl]acetamid (75,9 g, 380,21 mmol) a reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa prefiltruje fritou, rozpúšťadlo sa odparí na malý objem a produkt sa trituruje zmesou etylacetát/éter 3:1 a izoluje filtráciou za získania 34,1 g (54 %) zlúčeniny podlá nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 10,21 (s, 1H), 7,22 (t,

J = 6,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (CH₃-CI) m/e 164,1 (M+H)⁺.

203

Časť C

1,2,3,5 -Tetra hyd ro-4,1 -benzoxazep í n

K roztoku 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepín-2(3H)-ónu (6,09 g, 36,86 mmol) v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pomaly pridáva litiumalumíniumhydrid (3,50 g,

92,17 mmol) a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 h. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a reakcia sa ukončí pridávaním po kvapkách 3,5 ml vody, potom 3,5 ml 15 % hydroxidu sodného a 10,5 ml vody. Roztok sa prefiltruje vrstvou silikagélu a prchavé látky sa odparia za zníženého tlaku za získania 5,31 g (95 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/e 152,0 (M+H)⁺.

Časť D

-Nitrózo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepín

K roztoku 1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepínu (24,24 g, 160,32 mmol) v 200 ml kyseliny octovej sa pri teplote 0 °C pridáva po kvapkách dusitan sodný (13,27 g, 192,38 mmol) ako roztok v 20 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa zriedi kyselinou octovou, zalkalizuje 1 M roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organické podiely sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania 25,78 g (90 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,53-7,27 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/e 179,0 (M+H)⁺.

Časť E

2,3-Dihydro-4,1 -benzoxazepín-1 (5H)ylamín

204

K roztoku 1-nitrózo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepínu (25,78 g, 144,69 mmol) v tetra hyd rotu ráne sa pri teplote 0 °C pomaly pridáva lítiumalumíniumhydrid (10,98 g, 289,38 mmol) a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa ochladí v zmesi ľad/voda a k roztoku sa po kvapkách pridáva 11 ml vody, 11 ml 15 % hydroxidu sodného a 33 ml vody. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania 16,25 g (65 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,31-6,90 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,90-3,76 (m, 4H), 3,21-3,18 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/e 165,0 (M+H)⁺.

Časť F (±)-cis-terc-Butyl-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3b]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku 2,3-dihydro-4,1-benzoxazepín-1(5H)-ylamínu (11,44 g, 69,67 mmol) v 250 ml 2,2,2-trifluóretanolu sa pridá hydrát 4-piperidónu (10,7 g, 69,67 mmol) a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 h. Pridá sa 5 ml koncentrovanej 33 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša pri teplote refluxu cez noc. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole a trituruje dietyléterom a odparí za zníženého tlaku. Surová látka sa rozpustí v 300 ml kyseliny trifluóroctovej a potom sa pridá trietylsilán (45,7 ml, 286,11 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi hexánom a vrstva s kyselinou trifluóroctovou sa odstráni a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi 150 ml nasýteného uhličitanu draselného a potom sa pridá 200 ml dichlôrmetánu a anhydridu BOC (49,95 g, 228,88 mmol). Roztok sa ďalej mieša cez noc pri teplote okolia. Organické vrstvy sa extrahujú etylacetátom a roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia. Zvyšok sa purifikuje najprv stĺpcovou chromatografiou (Silikagél, zmes etylacetát/hexán 1:1) a potom preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou

205 chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania 0,75 g (2 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,28-7,01 (m, 3H), 4,73 (ABq, J = 14,7 Hz, 2H), 4,35-3,05 (široký m, 10H), 2,06 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/e 331,1 (M+H)⁺.

Časť G (+)-cis-terc-Butyl-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku (±)-cis-terc-butyl-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,75 g, 2,26 mmol) v dimetylformamide sa pri teplote 0 °C pridá N-brómsukcínimid (0,44 g, 2,49 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa zriedi etyléterom a premyje 3x nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania 0,79 g (85 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,04 (d, J =

1,8 Hz, 1H), 6,93 (d. J = 1,8 Hz, 1H), 4,49 (AB_q, 14,3 Hz, 2H), 4,10-2,69 (široký m, 10H), 1,97 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 410,0 (M+H)⁺.

Časť H (±)-cis-terc-Butyl-6-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

206

K roztoku (±)-cis-terc-butyl-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,15 g, 0,37 mmol) v 75 ml 1,2-dimetoxyetánu a 25 ml vody sa pridá 2-trifluórmetyl-4-metoxy-fenylborónová kyselina (0,16 g, 0,73 mmol) a oktahydrát hydroxidu bárnatého (0,35 g, 1,09 mmol). Zmes sa zbaví kyslíka prúdom dusíka v priebehu 20 min a potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (13 mg, 0,01 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 h. Nechá sa ochladiť na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje celitom a odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát) za získania zlúčeniny podľa nadpisu s výťažkom 70 %.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,28-6,84 (m, 5H), 4,61 (ABq, J = 4,3 Hz), 4,25-2,71 (m, 13H), 1,94 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 505,4 (M+H)⁺.

Časť I

Trifluóracetátová soľ (±)-cis-4-( 1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl)-3-(trifluórmetyl)fenyl(metyl)éteru

K (±)-cis-terc-butyl-6-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 10,11,11 ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,13 g, 0,26 mmol) sa pridá 30 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 40.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-D₆) δ 8,79 (široký m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,60 (AB q, J = 14,7 Hz, 2H),

4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-1,99 (široký m, 9H).

207

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES⁺) 405,1 (M+H)⁺.

Príklad 41

Trifluóracetátová soľ (±)-cis-4-(1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl)-3-metylfenyl(metyl)éteru

S použitím 2-metyl-4-metoxyfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 26, časť H a I sa (±)-cis-terc-butyl-6-bróm-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 41.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-D₆) δ 8,69 (široký m, 2H), 7,07 (m, 5H), 4,61 (ABq, J = 14,3 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 12,8 Hz, 1H),

3,73 (s, 3H), 3,67-1,98 (široký m, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 351,2 (M+H)⁺.

Príklad 42

Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

208

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

K roztoku 2,3-dihydro-4,1-benzoxazepín-1(5H)-ylamínu z príkladu 40, časť E (15,44 g, 94,03 mmol) v 400 ml kyseliny octovej sa pridá monohydrát 4-piperidónhydrochloridu (21,66 g, 141,05 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 80 až 85 °C počas 3 h a potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Surový zvyšok sa rozpustí v 250 ml kyseliny trifluóroctovej a ochladí na teplotu 0 °C s nasledujúcim pomalým pridávaním nátriumkyanobórhydridu (17,72 g, 282,11 mmol) pod prúdom dusíka. Reakcia sa ukončí po 90 min pridaním hydroxidu sodného a zalkalizuje na pH 10 až 11 uhličitanom draselným. Pridá sa di-terc-butyl-dikarbonát (34,89 g, 159,86 mmol) a reakčné zložky sa miešajú pri teplote miestnosti s pridaním 1 litra tetrahydrofuránu cez noc. Organické zložky sa extrahujú etylacetátom a prchavé zložky sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou za získania požadovaného produktu vo forme čírej olejovitej kvapaliny (11,0 g, 35 %). Enantioméry sa oddelia na chirálnom stĺpci (Chiralcel, OD 0,44 x 25 cm) pri teplote okolia elúciou zmesou 0,5 % acetonitrilu/2,5 % izopropanolu/97 % hexánu pri prietoku 1,0 ml/min a sledovaní pri vlnovej dĺžke 265 nm. Táto purifikácia poskytuje 5,0 g každého opticky čistého enantioméru. Prvý elučný vrchol sa identifikuje ako zlúčenina podľa nadpisu a má optickú otáčavosť +89,0 stupňov (v dimetylformamide, 0,292 g/dl, 21 °C).

Hmotnostná spektrometria LRMS (Apel) m/e 331,1 (M+H)⁺.

Druhý elučný vrchol sa identifikuje ako enantiomér, terc-butyl-(7bR,11aR)1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát.

Časť B

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

209

Prvý elučný vrchol z chirálnej separácie, terc-butyl-(7bR,11aS)1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát, sa zbaví chrániacej skupiny spôsobom opísaným v príklade 7, časť C, za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 42.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 231,2 (M+H)⁺.

Príklad 43

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

MeO-

'0

Spôsobmi opísanými v príklade 40, časť G-l sa terc-butyl-(7bR,11aS)1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát z príkladu 42, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 43.

4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66-1,99 (široký m, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ESI) m/z 405,1 (M+H)⁺.

Príklad 44

210

Spôsobmi opísanými v príklade 40, časť G až I sa terc-butyl-(7bR,11aS)1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát z príkladu 42, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 44.

4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,66-1,99 (široký m, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ESI) m/z 405,1 (M+H)⁺.

Príklad 45

T rifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6₁5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-metylbenzonitrilu

TFA

S použitím 4-kyano-2-metylfenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 40, časti G až I sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 10,11,11 ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 42, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 45.

211

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-De) δ 8,70-8,55 (široký m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,14-1,99 (široký m, 8H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ESI) m/z 346,3 (M+H)⁺.

Príklad 46 a 47

Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-metylbenzamidu (príklad 46) a trifluóracetátová soľ metyl-4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-metylbenzoátu (príklad 47)

Príklad 46

TFA

Do roztoku 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-metylbenzonitrilu z príkladu 45 (0,15 g, 0,33 mmol) v 100 ml metanolu sa pri teplote 0 °C zavádza plynný chlorovodík počas 10 min. Reakčná zmes sa pevne uzavrie a nechá sa cez noc zahrievať na teplotu miestnosti za miešania. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti v 20 ml roztoku metanol/voda 1:1. Produkty sa oddelia a purifikujú preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania produktov podľa nadpisu. Nasledujú údaje pre 4[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3212

b]indol-6-yl]-3-metylbenzamid (príklad 46).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-d₆) δ 8,60-8,50 (široký m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,14-1,99 (široký m, 8H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ESI) m/e 364,3 (M+H)⁺.

Nasledujú údaje pre metyl-4-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-metylbenzoát (príklad 47).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DSMO-d₆) δ 8,79-8,73 (široký m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14,36 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,14-2,01 (široký m, 8H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ESI) m/e 379,2 (M+H)⁺.

Príklad 48

T rifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrído[4,3-b]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu

Spôsobmi opísanými v príklade 28 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm1,2,7b,8,9,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát, medziprodukt z príkladu 43, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu

213

48.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,42-7,22 (široký m, 3H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 2,22 (dd, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,60-3,50 (m, 3H), 3,40 (dd, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,80 (t, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,35 (2, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ m/e 367,3 (M+H)⁺.

Príklad 49

T rifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanolu

K roztoku 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu z príkladu 48 (0,10 g, 0,21 mmol) v 50 ml metanolu sa pridá nátriumbórhydrid (0,04 g, 1,04 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Reakcia sa ukonči pridaním 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zalkalizuje 10 % roztokom hydroxidu sodného, organické podiely sa extrahujú etylacetátom, vysušia síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 49.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,65-8,55 (široký m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,5 Hz, 10,6 Hz, 1H), 7,10-7,05 (široký m, 3H), 6,89 (s,

214

Η), 4,78 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,43 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,11-1,95 (široký m, 10H), 1,18 a 1,14 (2d, diastereoméry) J = 6,2 Hz, 3H).

Hmotnostné spektrometria MS ESI m/e 369,2 (M+H)⁺.

Príklad 50

Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-[2-metyl-4-(metylsulfanyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

S použitím 2-metyl-4-(metylsulfanyl)fenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 40, časť H a I, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát, medziprodukt z príkladu 43, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 50.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,60-8,55 (široký m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 4,79 (d, J = 14,3 Hz, 1H),

4,43 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,63-1,98 (širokým, 11 H).

Hmotnostné spektrometria LRMS ESI m/e 367,3 (M+H)⁺.

Príklad 51

Trifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4Joxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-fluórfenyl}etanónu

215

Časť A terc-Butyl-(7bR,11aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolán-2-yl)1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylát

Roztok terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (1,34 g, 3,27 mmol), diborónpinakolester (1,24 g, 4,91 mmol) a octan draselný (0,96 g, 9,82 mmol) v dimetylsulfoxide sa zbaví vzduchu prúdom dusíka v priebehu 30 min. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,19 g, 0,16 mmol) a roztok sa zahrieva počas 2 h pri teplote 90 až 100 °C. Zmes sa zriedi vodou a organické podiely sa extrahujú dietyléterom. Produkt sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou hexán/etylacetát 1:1 za získania 0,46 g (41 %) zlúčeniny podľa nadpisu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 457,4 (M+H)⁺.

Časť B

T rifluóracetátová soľ 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-metylfenyl}etanónu

S použitím 1-(2-bróm-5-metylfenyl)etanónu a podľa spôsobov opísaných v príklade 25, časť C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2dioxaborolán-2-yl)-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 51.

216

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,31-7,25 (široký m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,81 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,75-2,10 (široký m, 11 H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 363,3 (M+H)⁺.

Príklad 52

-{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-metylfenyl}etanol

Podľa spôsobu opísaného v príklade 29 sa 1-{2-[(7bR,11aS)1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5metylfenyl}etanol z príkladu 51 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 52.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 7,34-7,21 (široký m, 3H), 6,80 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (t, 11 Hz, 1H), 3,32-1,65 (širokým, 17H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 365,3 (M+H)⁺.

Príklad 53

217

S použitím 4-chlór-2-acetylbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 25, časť C a D sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2dioxaborolán-2-yl)-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 51, časť A prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 53.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,52 (m, 2H),

7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,75-2,03 (široký m, 14 H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 383,2 (M+H)⁺.

Príklad 54

1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-chlórfenyl}etanol

Spôsobom opísaným v príklade 29 sa 1 -{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-5-chlórfenyl}etanón

218 z príkladu 53 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 54.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,55 (m, 2H),

7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,76 (d, 14,3 Hz, 1H), 4,50 (d, 14,3 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,74 (t, 11,7 Hz, 1H),

3,40-1,23 (široký m, 13H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 385,2 (M+H)⁺.

Príklad 55

T rifluóracetátová soľ 1 -[4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)fenyl]etanónu

TFA

Časť A terc-Butyl-6-[4-(2-metyl-1,3-dioxolán-2-yl)-2-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 10,11,11ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

Roztok terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,16 g, 0,39 mmol), 4-(2metyl-1,3-dioxalán-2-yl)-2-(trifluórmetyl)fenylborónovej kyseliny (0,215 g, 0,78 mmol), 0,78 ml 2N roztoku uhličitanu sodného (1,56 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,013 g, 0,012 mmol) v 100 ml zmesi 1,2-dimetoxyetán/voda zbavenej kyslíka sa varí pod spätným chladičom cez noc. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 150 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa extrahujú, vysušia síranom horečnatým a

219 roztok sa prefiltruje vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania 0,20 g (90 %) zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 511,6 (M+H)⁺.

Časť B

Trifluóracetátová soľ 1-[4-[(7bR,11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4Joxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-3-(trifluórmetyl)fenyl]etanónu

Roztok terc-butyl-6-[4-(2-metyl-1,3-dioxalán-2-yl)-2-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)karboxylátu (0,20 g, 0,35 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (20 mg, 10 hmotnostných %) v 50 ml zmesi acetón/voda 1:1 sa zahrieva cez noc na teplotu 40 °C. Zmes sa zriedi vodou a organické látky sa extrahujú etylacetátom. Organické podiely sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú vrstvou silikagélu a prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania olejovitej kvapaliny, ktorá sa používa bez purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 517,2 (M+H)⁺.

Zvyšok sa rozpustí v 30 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu v príklade 55.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,55 (široký m, 2H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (s, 1H),

4,80 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,64 (t,

J = 11,4 Hz, 1 H), 3,49-1,99 (široký m, 13H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 417,2 (M+H)⁺.

220

Príklad 56 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,4-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

Časť A terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-[(difenylmetylén)amino]-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

Roztok terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (1,18 g, 2,88 mmol), benzofenónimínu (0,62 g, 3,45 mmol), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,T-binaftylu (BINAP) (0,076 g, 0,11 mmol), nátrium-terc-butoxidu (0,69 g, 7,20 mmol) a Pd₂DBA₃(0,03 g, 0,029 mmol) v 100 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 3 h na teplotu 90 °C. Roztok sa prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 510,3 (M+H)⁺.

Časť B terc-Butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát

Roztok terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-[(difenylmetylén)amino]-1,2,7b, 10,11,11 a

221 hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,96 g, 1,88 mmol), octanu sodného (0,31 g, 3,76 mmol) a hydroxylamín-hydrochloridu (0,40 g, 5,64 mmol) v 100 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia počas 30 min. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou (elúcia pri gradiente 100 % dietyléteru až 100 % etylacetátu) za získania zlúčeniny podľa nadpisu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 346,3 (M+H)⁺.

Časť C bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,4-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

Roztok terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu (0,10 g, 0,29 mmol), 1bróm-2,4-dichlórbenzénu (0,072 g, 0,318 mmol), BINAPu (0,0011 g, 0,0017 mmol), nátrium-terc-butoxidu (0,072 g, 0,752 mmol) a Pd₂DBA₃ (0,0006 g, 0,00057 mmol) v 100 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 3 h na teplotu 90 °C. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 490,2 (M+H)⁺.

Táto látka sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a nasleduje pridanie 10 ml kyseliny trifluóroctovej a miešanie pri teplote miestnosti počas 1 h a potom odparenie prchavých zložiek za zníženého tlaku a purifikácia konečného produktu preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizácia za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 56.

222

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,71-8,57 (široký m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,68 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J =

12,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,44-1,91 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,2 (M+H)⁺.

Príklad 57 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,6-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

Cl

H N

ΌS použitím 2-bróm-1,3-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 57.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,68-8,50 (široký m, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,55 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H),

3,56 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,33-1,87 (široký m, 10 H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,2 (M+H)⁺.

Príklad 58 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,6-difluórfenyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a

223 oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2-bróm-1,3-difluórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 58.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,40-8,20 (širokým, 2H), 7,53 (široký s, 1H), 7,11-7,05 (širokým, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,60-1,85 (široký m, 11H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 358,3 (M+H)⁺.

Príklad 59 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,5-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 1-bróm-2,5-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade

56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H224 [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 59.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,65-8,45 (široký m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,71 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,65-1,96 (širokým, 11 H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,2 (M+H)⁺.

Príklad 60 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

H

S použitím 1-bróm-2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 60.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,68-8,54 (široký m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03-6,96 (široký m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,72 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H),

3,62 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,47-1,92 (široký m, 10 H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 424,2 (M+H)⁺.

225

Príklad 61 bis-Trifluóracetátová soľ 2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amino]benzonitrilu

S použitím 1-brómbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 61.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,56 (široký m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,99-

6,92 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,61 (t,11,4 Hz, 1H), 3,44-1,91 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 347,2 (M+H)⁺.

Príklad 62 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

H

H /

TFA

O

226

S použitím 1-bróm-3,4-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 62.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,7-8,6 (široký m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,81-6,73 (m, 2H), 4,70 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,57-1,96 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,1 (M+H)⁺.

Príklad 63 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,3-dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 1-bróm-2,3-dichlórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 63.

Nukleárna magnetická rezonancia ^ΊΗ NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,71-8,56 (široký m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,79 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J =

11,5 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,43-1,91 (široký m, 10 H).

227

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,2 (M+H)⁺.

Príklad 64 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(5-fluór-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 1-bróm-2-metyl-5-fluórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 64.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,65 (široký m, 2H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,68 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,48-1,91 (širokým, 13 H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 354,3 (M+H)⁺.

Príklad 65 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-fluór-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

O

228

S použitím 1-bróm-2-metyl-5-fluórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 65.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,65 (široký m, 2H), 7,00-6,82 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,61 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,31-

1,94 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 354,3 (M+H)⁺.

Príklad 66 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2-fluór-5-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 1-bróm-2-fluór-5-metylbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 66.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,65-8,45 (široký m, 2H), 7,45 (široký s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz,

1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,65 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,3 Hz, 1H),

4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,60 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,40-1,95 (širokým, 13H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 354,3 (M+H)⁺.

229

Príklad 67 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 1-bróm-3-(trifluórmetyl)benzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 67.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,18 (s, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-6,92 (m, 4H), 6,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,11 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,64-1,88 (široký m, 11H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,2 (M+H)⁺.

Príklad 68 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

2TFA o

230

S použitím 1-bróm-4-chlór-(trifluórmetyl)benzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 68.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,65-8,32 (široký m, 3H), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,62 (t, 1H, J = 11,7 Hz), 3,43-1,96 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 424,1 (M+H)⁺.

Príklad 69 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[3,5-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

H N

S použitím 1-bróm-3,5-bis(trifluórmetyl)benzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 69.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,61-8,45 (široký s, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,9

Hz), 4,74 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,12 (d, 1H, J = 13,2 Hz),

3,61 (t, 1 H, J = 11,7 Hz), 3,46-1,96 (široký m, 10H).

231

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 458,2 (M+H)⁺.

Príklad 70 (±)cis-6-(2,6-Difluórfenyl)-1,2,3,4,7b,8,9,10,11,11a-dekahydro[1,4]diazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol

Časť A

Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]-6-karboxylovej kyseliny

K suspenzii 2-hydrazinobenzoovej kyseliny (19 g, 100 mmol) a monohydrátu hydrochloridu 4-piperidónu (15,3 g, 100 mmol) v kyseline octovej (150 ml) sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (46 ml). Táto zmes sa varí pod spätným chladičom počas 20 min a potom sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 18 h. Ďalej sa ochladí na teplotu približne 10 °C pomocou ľadového kúpeľa a tuhá látka sa zbiera vákuovou filtráciou. Premyje sa chladným izopropylalkoholom (2 x 150 ml) a vysuší vo vákuu pri teplote miestnosti v priebehu 24 h za získania 15,3 g (61 %) zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetlošedého prášku.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,62 (t, J =

6,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,6 Hz, 1H) ppm.

Časť B (±)-cis-2-(terc-Butoxykarbonyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-6232 karboxylová kyselina

Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]-indol-6-karboxylovej kyseliny (6,9 g, 27 mmol) sa suspenduje v kyseline trifluóroctovej (100 ml) a ochladí na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli. Do tejto ľadovo chladnej suspenzie sa pridá nátriumkyanobórhydrid (6,5 g, 94,5 mmol) v 10 podieloch v priebehu 30 min. Vnútorná teplota sa sleduje a udržuje v priebehu tohto pridávania na približne 10 °C. Výsledná zmes sa energicky mieša približne pri teplote 1 °C počas 6 h. Pridáva sa nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného do pH 9 pri chladení reakčnej zmesi v ľadovom kúpeli. Naraz sa pridá tetrahydrofurán (150 ml). V 4 podieloch sa pridáva di-tercbutyl-dikarbonát (5,9 g, 27 mmol) v priebehu 6 min. Potom sa reakčná zmes udržuje na teplote miestnosti počas 1 h. Zriedi sa vodou (300 ml), okyslí kyselinou octovou na pH 6 až 7, extrahuje chloroformom (3 x 250 ml). Extrakty sa spoja a vysušia síranom sodným. Vysúšací prostriedok sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Surový produkt sa získa vo forme oranžovo sfarbenej peny (12 g, »100%). 4 g tejto vzorky sa purifikujú chromatografiou na stĺpci silikagélu zmesou hexán/etylacetát 2:1 za získania zlúčeniny podľa nadpisu (1,1 g, 38 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,65 (d, J =

6,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,52-

3,30 (m, 4H), 2,02-1,75 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (Cl, NH₃) 319 (báza, M+H)⁺.

Časť C terc-Butyl-(±)-cis-6-{[(2-chlóretyl)amino]karbonyl}-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2Hpyrido[4,3-b]indol-2-karboxylát (±)-cis-2-(terc-Butoxykarbonyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol6-karboxylová kyselina (64 mg, 0,2 mmol) a hydrochlorid 2-chlóretylamínu (23 mg,

0,2 mmol) sa suspendujú v acetonitrile (0,4 ml). Za miešania sa naraz pridá N,Ndiizopropyletylamín (26 mg, 0,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote

233 miestnosti počas 10 min a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Naraz sa pridá 1,3dicyklohexylkarbodiimid (45 mg, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote medzi 0 a 10 °C počas 1,5 h a potom medzi 10 °C a teplotou miestnosti počas 2,5 h. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom (10 ml). Tuhá látka sa oddelí filtráciou. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania žltej olejovitej kvapaliny, ktorá sa potom purifikuje silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 5:1) za získania zlúčeniny podľa nadpisu (34 mg, 45 %) vo forme žltej peny.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,21 (d, J =

8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,80-6,72 (široký s, 1H), 6,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H),

6,37-6,30 (široký s, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,82-3,15 (m, 9H), 1,90-1,60 (m, 2H),

1,41 (s, 9H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (Cl, NH₃) 380 (30 %, M+H)⁺.

Časť D terc-Butyl-(±)-cis-4-oxo-1,2,3,4,7b, 10,11,11 a-oktahydro-[ 1,4]diazepino[6,7,1 hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát terc-Butyl-(±)-cis-6-{[(2-chlóretyl)amino]karbonyl}-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2Hpyrido[4,3-b]indol-2-karboxylát (17 mg, 0,06 mmol), jodid draselný (1 kryštál) a hydroxid draselný (17 mg, 0,3 mmol) sa zmieša s N,N-dimetylformamidom (2 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 h. Potom sa reakčná zmes zriedi dietyléterom (2 ml). Tuhá látka sa oddelí filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok (18 mg, 88 %) je zlúčenina podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,45 (d, J =

7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,39-6,32 (široký s, 1H),

3,34 (dd, J = 10,2, 9,2 Hz, 2H), 4,19-4,00 (m, 3H), 3,51-3,30 (m, 5H), 2,00-1,79 (m,

2H), 1,44 (s, 9H) ppm.

234

Časť E terc-Butyl-(±)-cis-6-bróm-4-oxo-1,2,3,4,7b, 10,11,11 a-oktahydro-[ 1,4]diazepino[6,7,1 hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát terc-Butyl-(±)-cis-4-oxo-1,2,3,4,7b,10,11,11a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát (470 mg, 1,37 mmol) sa rozpustí v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml) a ochladí na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli. Potom sa po kvapkách pridáva N-brómsukcínimid (245 mg, 1,37 mmol) v bezvodom N,Ndimetylformamide (3,4 ml) v priebehu 15 min. Reakčná zmes a mieša pri teplote 0 °C počas 4 h. Zriedi sa etylacetátom (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje vodu (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (540 mg, 93,4 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,42 (široký s, 1H), 4,34 (t, 2H, J = 9,4 Hz), 4,16-4,00 (m, 3H), 3,86-3,24 (m, 5H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) ppm.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ApCI) 422 (báza, M+H)⁺.

Časť F (±)-cis-6-(2,6-Difluórfenyl)-2,3,7b,10,11,11a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1hi]pyrido[4,3-b]indol-4(1 H)-ón terc-Butyl-(±)-cis-6-bróm-4-oxo-1,2,3,4,7b, 10,11,11 a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát (500 mg, 1,19 mmol), trifenylfosfín (62 mg, 0,238 mmol), bromid meďný (34 mg, 0,238 mmol) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (II) sa rozpustí v bezvodom N,N-dimetylformamide (20 ml) a zbaví vzduchu dusíkom a mieša počas 10 min. Potom sa pridá z kanyly 2,6difluórfenylstanát (1,5 ekvivalentu, 497 mg) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml)

235 a zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 30 min. Pridá sa z kanyly ďalší podiel 2,6difluórstanátu (1,5 ekvivalentu, 497 mg) v bezvodom N,N-dimetylformamide (2,5 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 140 °C počas 10 min. Po 10 min sa pridá z kanyly posledný podiel 2,6-difluórstanátu (1,5 ekvivalentu, 497 mg) v bezvodom N,Ndimetylformamide (2,5 ml) a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 1 h. Ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom (200 ml) a premyje vodou (4 x 260 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku za získania olejovitej kvapaliny. Táto kvapalina sa purifikuje stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % zmesou etylacetát/hexán. Frakcie sa zbierajú a odparujú za zníženého tlaku za získania olejovitej kvapaliny. Tá sa ďalej purifikuje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD elúciou 2 % zmesou etylalkoholu v hexáne (0,05 % dietylamínový modifikátor) pri prietoku 7 ml/min za získania bezfarebnej olejovitej kvapaliny. Tá sa rozpustí v chloroforme (10 ml) a ochladí na teplotu 0 ’C v ľadovom kúpeli a pridá sa kyselina trifluóroctová (2 ml) a zmes sa mieša počas 3 h a v priebehu tejto doby sa ohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho do pH 12 a potom sa extrahuje chloroformom (3 x 20 ml). Organické podiely sa oddelia a premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Prefiltrujú sa a potom sa odparia za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme olejovitej kvapaliny (21 mg, 5 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,91 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,90 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 9,54 Hz), 3,47 (široký s, 2H), 3,31-3,04 (m, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H),

2,23-2,10 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 1H) ppm.

Časť G (±)-cis-6-Bróm-(2,6-difluórfenyl)-1,2,3,4,7b,8,9,10,11,11a-dekahydro-[1,4]diazepino[6,7,1 -h i] py rido[4,3-b] indol (±)-cis-6-(2,6-Difluórfenyl)-2,3,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-[1,4]diazepino236 [6,7,1 -hi]pyrido[4,3-b]indol-4(1 H)-ón (16 mg, 0,045 mmol) sa rozpustí v borántetrahydrofuránovom komplexe (2 ml) a potom sa zahrieva na teplotu 78 °C počas 12 h. Potom sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku na malý zvyšok. Ten sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (2 ml) a zahrieva na teplotu 100 °C počas 7 h. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje do pH 12. Potom sa extrahuje chloroformom (3 x 20 ml) a odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 70 (8 mg, 38 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,16-7,04 (m, 2H), 6,93-6,83 (m, 3H), 3,84-3,50 (m, 4H), 3,20-3,00 (m, 3H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,42 (široký s, 4H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H) ppm.

Príklad 71 (±)-cis-6-(2,4-Dichlórfenyl)-1,2,3,4,7b,8,9,10,11,11a-dekahydro-[1,4]diazepino[6,7,1hi]pyrido[4,3-b]indol

Časť A (±)-cis-6-(2,4-Dichlórfenyl)-2,3,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1 hi]pyrido[4,3-b]indol-4( 1 H)-ón terc-Butyl-(±)-cis-bróm-4-oxo-1,2,3,4,7b, 10,11,11 a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 70, časť E (150 mg, 0,356 mmol), kyselina 2,4-dichlórfenylborónová (82 mg, 0,430 mmol) a hydroxid bárnatý (170 mg, 0,540 mmol) sa rozpustí v dimetoxyetáne (7 ml) a vode (4 ml) a zbaví sa vzduchu v priebehu 10 min dusíkom. Pridá sa tetrakistrifenylfosfinpaládium (0) (10 mg, 0,007 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 13 h. Ochladí sa na

237 teplotu miestnosti a zriedi sa etylacetátom (20 ml) a vodou (20 ml). Organická vrstva sa oddelí a vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku za získania olejovitej kvapaliny. Tá sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (13 % etylacetát v hexáne). Frakcie sa zbierajú, odparia na tuhú látku, potom sa rozpustia v 20 % zmesi kyselina trifluóroctová/chloroform a miešajú počas 1 h. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli a zalkalizuje do pH 10 koncentrovaným hydroxidom amónnym. Extrahuje sa chloroformom (3 x 15 ml), organické podiely sa zbierajú, vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,52 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,34 (t, 2H, J =

9,2 Hz), 4,41-4,06 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 3H), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,14 (široký s, 1H),

1,96-1,79 (m, 2H) ppm.

Časť B (±)-cis-6-(2,4-Dichlórfenyl)-1,2,3,4,7b,8,9,10,11,11 a-dekahydro-[1,4]diazepino[6,7,1 hi]pyrido[4,3-b]indol (±)-cis-6-(2,4-Dichlórfenyl)-2,3,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-[1,4]diazepino[6,7,1 -hi]pyrido[4,3-b]indol-4(1 H)-ón (43 mg, 0,111 mmol) sa rozpustí v borántetrahydrofuránovom komplexe (3 ml, 1M) a zahrieva na teplotu 78 °C počas 2 h. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku na vlhkú polotuhú látku. K tejto polotuhej látke sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a zahrieva sa na teplotu 100 °C počas 3 h. Táto zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zalkalizuje do pH 12 koncentrovaným hydroxidom amónnym a potom sa extrahuje chloroformom (3 x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 31 (23 mg, 55 %).

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,55 (s, 1H),

7,37-7,32 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H),

238

3,60-3,37 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H) ppm.

Príklad 72 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(1 -naftyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

•2 TFA

S použitím 1-brómnaftalénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 72.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,55 (široký m, 2H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,41-1,96 (širokým, 10H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 358,3 (M+H)⁺.

Príklad 73 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

H /

TFA

O

239

S použitím 1-bróm-4-(trifluórmetyl)benzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 73.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,65-8,50 (široký m, 2H), 8,36 (široký s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J =

8,5 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,71 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,41-1,96 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,1 (M+H)⁺.

Príklad 74 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(3,4-dimetylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 4-bróm-1,2-dimetylbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyridoI4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 74.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (široký m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,60 (d, J =

14,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,29-1,93 (široký m, 16H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 350,2 (M+H)⁺.

240

Príklad 75 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[2-(trifluórmetyl)fenyI]-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-aminu

S použitím 1-bróm-2-(trifluórmetyl)benzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 75.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,75-8,55 (široký m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (široký s, 1H),

6,96 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1 H), 4,77 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,42-1,91 (široký m, 10H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 390,1 (M+H)⁺.

Príklad 76 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,3,5-trichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

-2 TFA

241

S použitím 1-bróm-2,3,5-trichlórbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 76.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,45 (široký m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,73 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,46-1,92 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 424,0 (M+H)⁺.

Príklad 77 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2-naftyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2-brómnaftalénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 77.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,70-8,55 (široký m, 2H), 7,70 (2, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (m,

3H), 7,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,71 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,7 Hz, 1H),

4,13 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,62 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,46-1,97 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 372,2 (M+H)⁺

242

Príklad 78 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-chlór-2-fluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 1-bróm-4-chlór-2-fluórbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 78.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,60-8,52 (široký m, 2H), 7,70 (široký s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,66 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,60 (t, J =

11,4 Hz, 1 H), 3,42-1,90 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 374,3 (M+H)⁺.

Príklad 79 bis-T rifluóracetátová soľ metyl-4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-2-metylbenzoátu

S použitím metyl-4-bróm-2-metylbenzoátu a spôsobmi opísanými v príklade

243

56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 79.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,75-8,64 (široký m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 (široký s, 1H), 7,00 (s, 1H),

6,79 (m, 2H), 4,71 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,43-1,97 (široký m, 13H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 394,3 (M+H)⁺.

Príklad 80 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,5-dimetoxyfenyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2-bróm-1,4-dimetoxybenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 80.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-De) δ 8,63-8,54 (široký m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,23 (dd, J, = 2,6 Hz, J₂= 8,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64-1,95 (široký m, 14H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 382,3 (M+H)⁺.

244

Príklad 81 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,4-difluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 2-bróm-2,4-difluórbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 81.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,62-8,49 (široký m, 2H), 7,47 (široký s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,64 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J =

13,2 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,38-1,90 (široký m, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 358,3 (M+H)⁺.

Príklad 82 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,5-difluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

245

S použitím 2-bróm-1,4-difluórbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 82.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,65-8,58 (široký m, 2H), 7,82 (široký s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,69 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J =

12,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,45-1,91 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 358,3 (M+H)⁺.

Príklad 83 bis-Trifluóracetátová soľ 5-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-2-metoxybenzaldehydu

S použitím 5-bróm-2-metoxybenzaldehydu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 83.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 9,90 (s, 1H), 8,62-8,47 (široký m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,58 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H),

7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,59-1,90 (široký m, 10H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 380,4 (M+H)⁺.

246

Príklad 84 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(4-chlór-2-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

Cl

S použitím 1-bróm-4-chlór-2-metylbenzénu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 84.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-Dg) δ 8,64-8,53 (široký m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,63 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,58 (t, J =

11,3 Hz, 1 H), 3,32-1,93 (široký m, 13H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 370,3 (M+H)⁺.

Príklad 85 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[1,ľ-bifenyl]-2-yl-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-aminu

N H '2 TFA

Ό247

S použitím 2-bróm-1,1'-bifenylu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 85.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 8,63-8,50 (široký m, 2H), 7,41-7,04 (široký m, 8H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,56 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 12,5 Hz, 1H),

3,55 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26-1,91 (širokým, 10H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 398,2 (M+H)⁺.

Príklad 86 bis-T rifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-3-metoxybenzonitrilu

NC

S použitím 4-bróm-3-metoxybenzonitrilu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 86.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,6-8,5 (m, 2H), 7,32 (široký s, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,04-6,98 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J = 2,2

Hz), 4,52 (ABq, 2H, J_AB= 14,5 Hz), 4,10 (zdaní, d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (zdaní, t, 1H), 3,42-3,10 (m, 5H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H),

2,20-2,10 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H).

248

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 377,2 (M+H)⁺.

Príklad 87 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

H /

H X^N\ 2TFA

S použitím 3-bróm-4-fluórbenzotrifluoridu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 87.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,45 (m, 2H),

7,97 (široký s, 1H), 7,32 (dd, 1 H, J = 11,2, 8,3 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7.9, 2,0 Hz), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,52 (ABq, 2H, J_ab= 14,5 Hz), 4,10 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,59 (zdaní, t, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H),

3,21-3,15 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,59 (t, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 408,1 (M+H)⁺

Príklad 88 bis-Trifluóracetátová soľ 4-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-3-metoxybenzaldehydu

249

S použitím 4-bróm-3-metoxybenzaldehydu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 88.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 9,71 (s, 1H), 8,708,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,05 (široký s, 1H), 4,53 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,61 (zdaní, t, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,24-

3,18 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 380,2 (M+H)⁺.

Príklad 89 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-metyl-3-pyridinyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 3-bróm-4-metylpyridínu a spôsobmi opísanými v príklade 56, časť

C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino

250 [6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 89.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,90-8,70 (m, 2H),

8,12 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,57 (ABq, 2H, J_AB = 14,0 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,64 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,05-

2,90 (m, 1H), 2,64 (zdaní, t, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 337,2 (M+H)⁺.

Príklad 90 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-6-(3,4-dihydro-1 (2 H)-ch inoly I)1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

TFA

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 56, časť B, (0,40 g, 1,15 mmol), metyl-3-(2-brómfenyl)propionátu (0,31 g, 1,3 mmol), BINAP (0,004 g, 0,007 mmol), nátrium-terc-butoxidu (0,29 g, 3,01 mmol) a Pd₂DBA₃ (0,0021 g, 0,0023 mmol) v 10 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 3 h na teplotu 90 °C. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania amidu ako neočakávaného produktu.

251

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 558,1 (M+H)⁺.

Táto látka sa rozpustí v tetrahydrofuráne a spracuje komplexom borántetrahydrofurán (3,57 ml 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 3,57 mmol). Výsledná zmes sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 3 h. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa metanol a zmes sa filtruje vrstvou silikagélu. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zodpovedajúceho amínu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 544,2 (M+H)⁺.

K roztoku 100 mg (0,15 mmol) tohto zvyšku v 10 ml toluénu zbaveného vzduchu sa pridá BINAP (6,0 mg, 0,009 mmol), nátrium-terc-butoxid (53 mg, 0,55 mmol) a Pd₂DBA₃ (3,0 mg, 0,003 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 2 h. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 4 ml dichlórmetánu s následným pridaním 1 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a potom sa odstránia prchavé zložky za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 90.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,80 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,51 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,55 (ABq, 2H, J_AB = 14,2 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,61 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,28 (m, 6H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,05-

2,90 (m, 1H), 2,75 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,64 (zdaní, t, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 362,2 (M+H)⁺.

252

Príklad 91 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2-fluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 1-bróm-2-fluórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 91.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H),

7,55 (široký s, 1H), 7,15-6,95 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,51 (ABq, 2H, J_AB = 14,5 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,60 (zdaní, t, 1H), 3,40-3,25 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,57 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 340,2 (M+H)⁺.

Príklad 92

Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]

1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

253

S použitím 3-bróm-5-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 92.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H),

8,48 (široký s, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,75 (m, 4H), 4,56 (ABq, 2H, Jab = 14,5 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,62 (zdaní, t, 1H), 3,42-

3,25 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,62 (zdaní, t, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 408,4 (M+H)⁺.

Príklad 93 bis-T rifluóracetátová soľ N¹-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-N²,N²-dimetyl-4-(trifluórmetyl)-1,2benzéndiamínu

S použitím 4-bróm-3-(dimetylamino)benzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9<8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 93.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H),

7,10-6,92 (široký m, 4H), 6,62 (široký s, 1H), 6,43 (široký s, 1H), 4,44 (ABq, 2H, J_Ab =

13,6 Hz), 4,10 (zdaní, d, 1H), 3,58 (zdaní, t, 1H), 3,38-3,10 (m, 5H), 3,00-2,90 (m,

1H), 2,92 (široký s, 6H), 2,58-2,35 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H).

254

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 433,2 (M+H)⁺.

Príklad 94 bis-T rifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-2-fluórbenzaldehydu

TFA

OHC

S použitím 4-bróm-2-fluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 94.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 9,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70-8,50 (m, 2H), 7,56 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 14,1 Hz), 4,57 (ABq, 2H, J_AB = 14,5 Hz), 4,09 (zdaní d, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,45-3,25 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,62 (t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 368,2 (M+H)⁺.

Príklad 95 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

255

Η N

2TFA

S použitím 3-bróm-2-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 95.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H),

7,93 (široký s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,52 (ABq, 2H, J_ÄB = 14,5 Hz), 4,10 (zdaní, d, 1H, J =

12,8 Hz), 3,60 (zdaní, t, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H),

2,58 (zdaní, t, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 408,1 (M+H)⁺.

Príklad 96 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,-

11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

256

S použitím 5-bróm-2-fluórbenzotrifluoridu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 96.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H), 8,08 (široký s, 1H), 7,23 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,52 (ABq, 2H, J_ÄB = 14,1 Hz), 4,10 (zdaní, d, 1H, J =

12,4 Hz), 3,59 (zdaní, t, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H),

2,57 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺408,1 (M+H)⁺.

Príklad 97 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-6-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

TFA

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 56, časť B (0,155 g, 0,45 mmol) v metylénchloride sa pridá 2-(2-brómfenyl)acetyl-chlorid (0,086 ml, 0,58 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (0,137 g, 1,12 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h a potom sa prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí za získania amidového medziproduktu. Táto látka sa rozpusti v tetrahydrofuráne a spracuje komplexom borán-tetrahydrofurán (2,69 ml a 1 M roztoku v tetrahydrofuráne, 2,69 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri vare pod spätným chladičom počas 3 h. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa metanol a zmes sa prefiltruje vrstvou silikagélu. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a produkt

257 sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania amínového medziproduktu. K roztoku 270 mg (0,51 mmol) tohto zvyšku v 20 ml toluénu zbaveného vzduchu sa pridá BINAP (20 mg, 0,03 mmol), nátrium-terc-butoxid (127 mg, 1,32 mmol) a Pd₂DBA₃(9,0 mg, 0,01 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 2 h. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a potom sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h s nasledujúcim odparením prchavých zložiek za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 97.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 348,2 (M+H)⁺.

Príklad 98 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-[2-(2-brómfenyl)etyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-aminu

K roztoku amínového medziproduktu z príkladu 97 (35 mg, 0,066 mmol) v 4 ml metylénchloridu sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a potom sa odstránia prchavé zložky za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a lyofilizuje za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 98.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 430,0 (M+H)⁺.

258

Príklad 99 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,6-dimetylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2-bróm-m-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 99.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 350,2 (M+H)⁺.

Príklad 100 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,5-dimetylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

2TFA

S použitím 2-bróm-p-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 100.

259

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 350,2 (M+H)⁺.

Príklad 101 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2-metoxy-5-metoxyfenyl)-1,2,7b,8,-

9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 3-bróm-4-metoxytoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade

56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 101.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,65-8,45 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,80-6,70 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,51 (ABq, 2H, J_ÄB = 14,3 Hz), 4,11 (zdaní, d, 1 H, J = 11,4 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,60 (zdaní, t, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,56 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 366,3 (M+H)⁺.

Príklad 102 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(1,1' b ifeny l-3-y I)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

260

S použitím 3-bróm-1 ,ľ-bifenylu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 102.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,11 (široký s, 1H), 7,01-6,88 (m, 4H), 6,75 (široký s, 1H), 4,54 (ABq, 2H, Jab = 14,1 Hz),

4,12 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,61 (zdaní, t, 1H), 3,45-3,25 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,58 (zdaní, t, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 398,3 (M+H)⁺.

Príklad 103 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(2,6-dichlór-3-metylfenyl)1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

S použitím 3-bróm-2,4-dichlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10_l11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 103.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,65-8,40 (m, 2H),

7,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,37 (d, 1H, J - 1,9

Hz), 6,18 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,43 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,09 (zdaní, d, 1H, J =

261

12,8 Hz), 3,56 (zdaní, t, 1H), 3,53-3,10 (m, 5H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 404,2 (M+H)⁺.

Príklad 104 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2-chlór-5-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

2TFA

S použitím 3-bróm-4-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 104.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H),

7,19 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,15 (široký s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 4,53 (ABq, 2H, J_AB = 14,5 Hz), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,60 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 370,3 (M+H)⁺.

Príklad 105 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,4,5-trifluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-aminu

262

N

TFA

S použitím 1-bróm-2,4,5-trifluórbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 105.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,62-8,45 (m, 2H),

7,73 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 1H), 6,99-6,89 (m, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,53 (ABq, 2H, J_ab = 14,3 Hz), 4,11 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,42-

3,25 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,59 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1 H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 376,2 (M+H)⁺.

Príklad 106 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-(4-metoxy-3,5-dimetylfenyl)1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6aminu

H

TFA

H

S použitím 2-bróm-2-metoxy-m-xylénu a podľa spôsobov opísaných v príklade

56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B,

263 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 106.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,62-8,45 (m, 2H),

6,85 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,50 (ABq, 2H, J_ÄB = 14,5 Hz), 4,11 (zdaní, d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,60-2,37 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostné spektrometria (ES)⁺ 380,3 (M+H)⁺.

Príklad 107 bis-T rifluóracetátová soľ 4-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-2-metylbenzonitrilu

TFA

S použitím 2-bróm-2-metylbenzonitrilu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 107.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,65-8,50 (m, 2H),

8,51 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,50 (ABq, 2H, J_AB= 14,2 Hz), 4,11 (zdaní, d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,64 (zdaní, t, 1H), 3,45-3,25 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,00-

2,90 (m, 1H), 2,61 (zdaní, t, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H).

Hmotnostné spektrometria (ES)⁺ 361,3 (M+H)⁺.

264

Príklad 108 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-metoxy-3-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 5-bróm-2-metoxytoluénu a podlá spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 108.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 366,3 (M+H)⁺.

Príklad 109 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-chlór-3-metylfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 5-bróm-2-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B. prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 109.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,65-8,45 (m, 2H),

265

7.10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70-6,63 (m, 2H), 4,50 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,09 (zdaní, d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,58 (zdaní, t, 1H), 3,41-3,22 (m, 4H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,55 (zdaní, t, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,20-

2.10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 370,2 (M+H)⁺.

Príklad 110 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(4-fluór-3-metylfenyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 5-bróm-2-chlórtoluénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 110.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,65-8,45 (m, 2H),

6,93-6,82 (m, 2H), 6,78-6,64 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,49 (ABq, 2H, J_AB = 14,2 Hz), 4,09 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,58 (zdaní, t, 1H), 3,40-3,10 (m, 5H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,53 (zdaní, t, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 354,3 (M+H)⁺.

Príklad 111 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2-metyl-1 -nafty I)-1,2,7b,8,9,10,11,11a

266 oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

H t

S použitím 1-bróm-2-metylnaftalénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 111.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 386,2 (M+H)⁺.

Príklad 112 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(5-fluór-2-metoxyfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 2-bróm-4-fluóranizol a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 112.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 370,3 (M+H)⁺.

Príklad 113

267 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-fenyl-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

2TFA

S použitím brómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 113.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 322,2 (M+H)⁺.

Príklad 114 (7bR, 11 aS)-N-(3-Chinolyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-bjindol-6-amín

S použitím 3-brómchinolínu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na bistrifluóracetátovú soľ (7bR,11aS)-N-(3-chinolyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu. Z tejto látky sa uvoľni báza hydroxidom amónnym, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 114.

268

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,60 (d, 1H, J = 2,9 Hz),

7,95 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,81 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,85 (široký s, 1H), 4,61 (ABq, 2H, J_AB= 14,7 Hz), 4,23 (zdaní, d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,74 (zdaní, t, 1H), 3,43 (široký s, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H),

2,75 (zdaní, t, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 3H).

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 373,4 (M+H)⁺.

Príklad 115 (7bR, 11 aS)-N-(3-Pyridinyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-

hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín
H	H H N
m N	QA
	u

S použitím 3-brómpyridínu a podľa spôsobov opísaných v príklade 56, časť C, sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na bistrifluóracetátovú soľ (7bR,11 aS)-N-(3-pyridinyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu. Z tejto látky sa uvoľní báza hydroxidom amónnym, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší chloridom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 115.

Hmotnostná spektrometria (ES)⁺ 323,4 (M+H)⁺.

Príklad 116

-<2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-5-metylfenyl}etanón

269

Roztok terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B (35 mg, 0,1 mmol), 2-(2-bróm-5-metylfenyl)-2-metyl-1,3-dioxolánu (31 mg, 0,12 mmol), BINAP (3 mg, 0,004 mmol), nátrium-terc-butoxidu (24 mg, 0,25 mmol) a Pd₂DBA₃(1,0 mg, 0,001 mmol) v 10 ml toluénu zbaveného vzduchu sa zahrieva počas 10 h pri teplote 90 °C. Roztok sa ochladí a prefiltruje vrstvou silikagélu a eluuje etylacetátom. Prchavé zložky sa odparia za zníženého tlaku za získania dioxolánového medziproduktu. Tento produkt sa vyberie 6 ml metylénchloridu a potom sa pridá kyselina trifluóroctová (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, uvoľní sa báza hydroxidom amónnym, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 116.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 378,4 (M+H)⁺.

Príklad 117

-{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-Oktahydro-4H-[1,4joxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indoL6-ylaminoj-5-metylfenyl}etanol

270

K roztoku 1-{2-[(7bR,11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-5-metylfenyl}etanónu z príkladu 116 (20 mg, 0,05 mmol) v 5 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridá nátriumbórhydrid (5,5 mg, 0,15 mmol). Roztok sa mieša za zahrievania na teplotu miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, uvoľní sa voľná báza hydroxidom amónnym, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 117 ako zmesi diastereomérov pri centre alkoholu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 380,3 (M+H)⁺.

Príklad 118

1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-5-metoxyfenyl}etanón

S použitím 2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-dioxolánu a podľa spôsobov opísaných v príklade 116 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 118.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,95 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,58 (ABq, 2H, J_ab = 14,2 Hz), 4,20 (zdaní, d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,72 (zdaní, t, 1H), 3,42271

3,37 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,10 (dd, 1H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,71 (zdaní, t, 1H),

2,59 (s, 3H), 2,50 (zdaní, t, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 394,4 (M+H)⁺.

Príklad 119

1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]-5-metoxyfenyl}etanol

Podľa spôsobov opísaných v príklade 117 sa 1-{2-[(7bR,11aS)1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6ylamino]-5-metoxyfenyl}etanón z príkladu 118 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 119 vo forme zmesi diastereomérov pri centre alkoholu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 396,3 (M+H)⁺.

Príklad 120 bis-Trifluóracetátová soľ 2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-yl]-1 H-izoindol-1,3(2H)-diónu

TFA

272

K roztoku terc-butyl-(8aS,11aR)-2-amino-5,6,8a,9,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[3,2,1-i]pyrolo[3,4-c]chinolín-10(8H)-karboxylátu z príkladu 56, časť B (130 mg, 0,38 mmol) v 10 ml toluénu sa pridá ftalanhydrid (84 mg, 0,56 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí za získania imidového medziproduktu.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 476,2 (M+H)⁺.

Podiel tejto látky (35 mg, 0,07 mmol) sa mieša v 4 ml metylénchloridu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote okolia počas 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 120 vo forme práškovitej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (DSMO-D₆) δ 8,70-8,50 (m, 2H), 7,95-7,90 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,60 (ABq, 2H, J_AB= 14,3 Hz), 4,14 (zdaní, d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,65 (zdaní, t, 1H), 3,40-3,25 (m, 4H),

3,22-3,15 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,72 (zdaní, t, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,25-

2,15 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 376,3 (M+H)⁺.

Príklad 121 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-6-(1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)1,2,7b, 8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indolu

273

K roztoku imidového medziproduktu z príkladu 120 (22 mg, 0,05 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá borán-tetrahydrofuránový komplex (0,48 ml 1 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne, 0,48 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 3 h a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá metanol. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje vrstvou silikagélu a odparí. Zvyšok sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 121 vo forme práškovitej látky.

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 348,3 (M+H)⁺.

Príklad 122 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-benzyl-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B (35 mg, 0,10 mmol) v 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pridá benzaldehyd (21 mg, 0,20 mmol), rozdrvené molekulové sitá 4A a 3 kvapky ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (64 mg, 0,30 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa pridá vodný roztok hydroxidu amónneho. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 3:1) za

274 získania N-BOC medziproduktu. Tento medziprodukt sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 122 vo forme práškovitej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,45 (široký s, 1H), 9,25 (široký s, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 7,03 (široký s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,55 (ABq, 2H, J_AB= 14,8 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,22 (zdaní, d, 1H), 3,68 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,25-3,00 (m, 4H), 2,75 (zdaní, t, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 336,4 (M+H)⁺.

Príklad 123 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(3,5-dichlórbenzyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

TFA

S použitím 3,5-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 122 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 123.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,3 (M+H)⁺.

Príklad 124

275 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,4-dichlórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2,4-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 122 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 124.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,55 (široký s, 1H), 9,25 (široký s, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,56 (široký s, 1H),

6.40 (široký s, 1H), 4,49 (ABq, 2H, J_AB = 14,5 Hz), 4,30 (s, 2H), 4,15 (zdaní, d, 1H),

3,61 (zdaní, t, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 4H), 2,81 (zdaní, t, 1H), 2,50-

2.40 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,3 (M+H)⁺.

Príklad 125 bis-T rifluóracetátová soľ (7bR, 11 aS)-N-(2,6-dichlórbenzyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu

S použitím 2,6-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade

276

122 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 125.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,3 (M+H)⁺.

Príklad 126 (7bR, 11 aS)-N-[2-Fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amin

CF;

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 56, časť B (35 mg, 0,10 mmol) v 5 ml acetonitrilu sa pridá 2-fluór-3-(trifluórmetyl)benzaldehyd (38 mg, 0,20 mmol) a tri kvapky ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (64 mg, 0,30 mmol). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa pridá vodný roztok hydroxidu amónneho. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí. Zvyšok sa vyberie 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, uvoľní sa báza vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 126.

277

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,55-7,40 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,48 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,32 (s, 2H), 4,12 (zdaní, d, 1H), 3,63 (zdaní, t, 1H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,18-2,98 (m, 4H), 2,56 (zdaní, t, 1H), 2,43 (zdaní, t, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 422,3 (M+H)⁺.

Príklad 127 (7bR,11aS)-N-[2-Fluór-6-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR_l11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 127.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,42 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (zdaní, q, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,26 (d, 1H, J =

1,8 Hz), 4,52 (ABq, 2H, J_AB= 14,3 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,12 (zdaní, d, 1H, J = 12,4 Hz),

3,65 (zdaní, t, 1H), 3,25-3,00 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,57 (zdaní, t, 1H), 2,42 (zdaní, t, 1H), 1,92-1,82 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 422,2 (M+H)⁺.

Príklad 128 (7bR, 11 aS)-N-[2-T rifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H278 [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 128.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,72-7,60 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,21 (d, 1H, J =

1,8 Hz), 4,57 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,20 (zdaní, d, 1H, J = 12,0 Hz),

3,74 (zdaní, t, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H, J = 12,5, 6,2 Hz), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,65 (zdaní, t, 1H), 2,50 (zdaní, t, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,3 (M+H)⁺.

Príklad 129 (7bR, 11 aS)-N-[2,4-bis(T rifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2,4-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B,

279 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 129.

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 472,4 (M+H)⁺.

Príklad 130 (7bR, 11 aS)-N-[2,5-bis(T rifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amin

S použitím 2,5-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 130.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz),

4,58 (ABq, 2H, J_AB= 14,1 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,18 (zdaní, d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,90 (m, 1H), 3,74 (zdaní, t, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,64 (zdaní, t, 1H), 2,46 (dd, 1H, J = 12,1, 10,6 Hz), 2,00-

1,80 (m, 2H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 472,4 (M+H)⁺.

Príklad 131 (7bR, 11 aS)-N-[4-Fluór-2-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amin

280

S použitím 4-fluór-2-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 131.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,61 (dd, 1H, J = 8,4, 5,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,19 (td, 1H, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,56 (ABq, 2H, J_AB= 14,3 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,22 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,92 (široký s, 1H), 3,71 (zdaní, t, 1H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,223,02 (m, 4H), 2,65 (zdaní, t, 1H), 2,53 (zdaní, t, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 422,3 (M+H)*.

Príklad 132 (7bR,11aS)-N-(3-Fluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 3-fluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 132.

281

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 354,4 (M+H)⁺.

Príklad 133 (7bR, 11 aS)-N-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amin

Cl

S použitím 2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 133.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh) δ 9,45 (široký s, 1H), 9,20 (široký s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 6,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,55 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,40 (s, 2H), 4,22 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,69 (zdaní, t, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,35-3,10 (m, 4H), 2,70-2,50 (m, 2H),

2,23-2,10 (m, 2H).

Príklad 134 (7bR, 11 aS)-N-(2-Fluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[ 1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amin

282

S použitím 2-fluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 134.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 354,3 (M+H)⁺.

Príklad 135 (7bR, 11 aS)-N-(2,4-Dimetylbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2,4-dimetylbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 135.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,55 (široký s, 1H), 9,35 (široký s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51 (s, 1H),

4,57 (ABq, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,67 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H).

Príklad 136 (7bR,11aS)-N-(4-Metoxy-3-metylbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

283

S použitím 3-metyl-4-metoxybenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 136.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,18-7,10 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,59 (ABq, 2H, J_AB= 14,1 Hz), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (zdaní, t, 1H), 3,30-

3,23 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1 H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,62 (zdaní, t, 1H), 2,48 (zdaní, t, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 380,4 (M+H)⁺.

Príklad 137 (7bR, 11 aS)-N-(4-Metoxy-2-metylbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2-metyl-4-metoxybenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11a-hexahydro-4H[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 137.

284

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,75-6,68 (m, 2H), 6,59 (široký s, 1H), 6,43 (široký s, 1H), 4,58 (ABq, 2H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,37-3,15 (m, 5H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 380,4 (M+H)⁺.

Príklad 138

2-{[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4hi]pyrido[4,3-b]indol-6-ylamino]metyl}benzonitril

CN

S použitím 2-kyanobenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 138.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 8,42 (d, 1H), 7,67-7,50 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,32 (s, 2H), 4,65 (ABq, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H).

Príklad 139 (7bR,11aS)-N-[4-(Trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

285

S použitím 2-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 139.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 9,40 (široký s, 1H), 9,20 (široký s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,50-7,42 (m, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,25-6,20 (m, 1H), 4,55 (ABq, 2H, Jab= 14,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,22 (zdaní, d, 1H, J =

12,1 Hz), 3,68 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,36-3,10 (m, 5H), 2,70-2,55 (m, 2H),

2,22-2,00 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,4 (M+H)⁺.

Príklad 140 (7bR,11aS)-N-(2,6-Difluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1.4] oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 2,6-difluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade

126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 56, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 140.

286

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,25-7,15 (m, 2H), 6,90-

6,82 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,58 (ABq, 2H, J_AB = 14,0 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 11,5, 10,8 Hz), 3,33-3,25 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 3,02 (dd, 1H, J = 12,4, 6,6 Hz), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,65-

2,57 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H, J = 12,3, 10,4 Hz), 1,95-1,80 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 372,4 (M+H)⁺.

Príklad 141 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11 aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-9-izopropyl1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

K roztoku terc-butyl-(7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu, voľnej bázy z príkladu 95 (41 mg, 0,1 mmol), v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá acetón (0,022 ml, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h a potom sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (63 mg, 0,3 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h. Reakcia sa ukončí pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 141.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,13 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,75 (široký s, 1H), 4,56 (ABq, 2H, J_AB =

287

14,1 Hz), 4,21 (zdaní, d, 1 H, J = 11,7 Hz), 3,83-3,75 (m, 1 H), 3,66 (široký t, 1 H), 3,55-

3,42 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,13 (zdaní, d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,05-2,92 (m, 1H),

2,71 (zdaní, t, 1H), 2,55-2,42 (m, 1H), 2,33 (zdaní, t, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 10,4 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 450,3 (M+H)⁺.

Príklad 142 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-N,9-dimetyl1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,7b, 8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu, voľnej bázy z príkladu 95 (41 mg, 0,1 mmol), v 2 ml zmesi metanol/éter 1:1 sa pridá jódmetán (0,016 ml, 0,25 mmol) a uhličitan draselný (41 mg, 0,30 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h, pridá sa voda, zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 142.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 436,3 (M+H)⁺.

Príklad 143

288 bis-Trifluóracetátová soľ (7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-9-metyl1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6amínu

K roztoku (7bR, 11 aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu, voľnej bázy z príkladu 95 (41 mg, 0,1 mmol), v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 37 % vodný formaldehyd (0,1 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 h sa pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (64 mg, 0,30 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 h, pridá sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 143.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,22-7,15 (m, 1H), 7,10-

6,95 (m, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,02 (s, 1H), 4,65 (ABq, 2H, J_ab = 14,5 Hz), 4,29 (zdaní, d, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H),

3,79-3,70 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,23 (zdaní, d, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 1H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 422,3 (M+H)⁺.

Príklad 144 (7bR, 11 aS)-9-Etyl-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

289

K roztoku (7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amínu, voľnej bázy z príkladu 95 (41 mg, 0,1 mmol), v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá jódetán (0,020 ml, 0,22 mmol) a uhličitan sodný (21 mg, 0,22 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 3 h a potom sa ochladí, pridá sa voda, extrahuje sa etylacetátom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a frakcie obsahujúce produkt sa odparia, báza sa uvoľní vodným roztokom hydroxidu amónneho, extrahuje sa chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 144.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCh) δ 7,15 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,73 (d, 1H, J =

2,9 Hz), 4,63 (ABq, 2H, J_AB= 14,3 Hz), 4,25 (zdaní, d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,75 (zdaní, t, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 12,8, 2,9 Hz), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,75 (zdaní, t, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,88 (zdaní, t, 1H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 436,4 (M+H)⁺.

Príklad 145 (7bR, 11 aS)-9-(Cyklobutylmetyl)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11aoktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

290

S použitím brómmetylcyklobutánu a podľa spôsobov opísaných v príklade 144 sa (7bR,11aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11a-oktahydro-4H- [1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín, voľnej bázy z príkladu 95, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 145.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,15 (dd, 1H, J = 7,8, 6,8 Hz), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,63 (ABq, 2H, J_AB = 14,1 Hz), 4,24 (zdaní, d, 1H, J = 12,8 Hz), 3,75 (zdaní, t, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H),3,25 (dd, 1H, J = 13,1, 2,8 Hz), 2,95-2,30 (prekrývajúce sa multiplety, 7H), 2,15-1,65 (prekrývajúce sa multiplety, 9H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 476,4 (M+H)⁺.

Príklad 146 (7bR, 11 aS)-N-[2-Fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-9-(3-metyl-2-butenyl)

1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín

S použitím 4-bróm-2-buténu a podľa spôsobov opísaných v príklade 144 sa (7bR, 11 aS)-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H[1,4]oxazepino[6,5,4-hi]pyrido[4,3-b]indol-6-amín, voľná báza z príkladu 95, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 146.

291

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,22-7,15 (m, 1H), 7,07-

6,95 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,80 (široký s, 1H),

5,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,64 (ABq, 2H, J_AB = 14,3 Hz), 4,27 (zdaní, d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,54 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,45-3,35 (m, 3H), 3,22 (dd, 1H, J = 12,8, 1,4 Hz), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,61-2,45 (m, 1H), 2,28 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 2,18-

2,12 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 476,4 (M+H)⁺.

Príklad 147 (7bR, 11 aS)-6-[2-(T rifluórmetyl)fenyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol

S použitím 2-(trifluórmetyl)fenylborónovej kyseliny a podľa spôsobov opísaných v príklade 7, časti B a C sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-bróm1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 147.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,50 (široký s, 1H), 9,30 (široký s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,26 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,80 (ABq, 2H, J_AB= 15,8 Hz), 3,61-3,45 (m, 2H), 3,37-3,05 (m, 6H), 2,90-2,80 (m, 1 H), 2,70-2,57 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 391,4 (M+H)⁺.

Príklad 148

292 (7bR,11aS)-N-(2,6-Dichlórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amin

Trojhrdlová banka s guľatým dnom vysušená v sušiarni sa vybaví septami, spätným chladičom a zátkou. Banka sa naplní terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)karboxylátom z príkladu 33, časť B (107 mg, 0,297 mmol), 2,6-dichlórbrómbenzénom (56 mg, 0,25 mmol), nátrium-terc-butoxidom (71 mg, 0,74 mmol) a bezvodým toluénom (6 ml). Roztok sa premýva prúdom argónu pri teplote 80 °C počas 25 min a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pri udržovaní atmosféry argónu sa rýchlo pridá Pd₂(dba)₃ (5 mg, 6 pmol) a BINAP (7 mg, 12 pmol). Výsledná zmes sa zahrieva pod atmosférou argónu na teplotu 80 °C počas 20 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa tmavý roztok zriedi dietyléterom (10 ml) a prefiltruje vrstvou silikagélu a premyje éterom. Výsledný roztok sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii (gradient 10 až 12 % etylacetátu v hexáne) za získania medziproduktu N-BOC (90 mg, 72 %) vo forme žltej penivej látky.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,40 (s, 9H), 1,71-1,92 (m, 2H), 2,79-3,13 (m, 3H), 3,15-3,96 (m, 9H), 5,71 (s, 1H), 6,29-6,50 (m, 2H), 6,917,00 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz).

Tento medziprodukt (90 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (8 ml) a vychladí v ľadovom kúpeli. Potom sa pridá kyselina trifluóroctová (2 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Zalkalizuje sa 3 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia na žltú olejovitú kvapalinu. Šedobiela tuhá látka sa získa trituráciou zmesou etylacetát/hexán za získania 58 mg (81 %) zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 148.

293

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 1,72-1,85 (m, 2H), 2,51-

2,65 (m, 1H), 2,76-3,09 (m, 6H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 3,47-3,79 (m, 4H), 5,71 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 406 (M+H)⁺.

Príklad 149 (7bR, 11 aS)-N-(2,6-Fluórfenyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2,6-difluórbrómbenzénu a podľa spôsobov opísaných v príklade 148 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 149.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,71-1,80 (m, 2H), 2,522,64 (m, 1H), 2,81-3,08 (m, 5H), 3,16-3,77 (m, 7H), 5,33 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,91-6,94 (m, 3H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 374 (M+H)⁺.

Príklad 150

-{2-[(7bR, 11 aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-Oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-ylamino]-5-chlórfenyl}etanón

294 .0

Cl

S použitím 2-(2-bróm-5-chlórfenyl)-2-metyl-1,3-dioxolánu a podľa spôsobov opísaných v príklade 116 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 150.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 10,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 9,2, 2,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,87 (s, 1H), 3,74 (ABq, 2H, J_AB = 15,6 Hz), 3,63-

3,57 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,20-3,02 (m, 5H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 414,4 (M+H)⁺.

Príklad 151

1-{2-[(7bR,11aS)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-Oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-ylamino]-5-chlórfenyl}etanol

H·

Cl

Podľa spôsobov opísaných v príklade 117 sa 1-{2-[(7bR,11aS)1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino [6,5,4-h i] indol-6ylamino]-5-chlórfenyl}etanón z príkladu 150 prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 151 vo forme zmesi diastereomérov pri centre alkoholu.

295

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,58 (s, 2H), 4,79 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 6H), 2,40-2,28 (m, 1H),

1,80-1,60 (m, 2H), 1,51 (dd, 3H, J = 6,2, 1,1 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 416,4 (M+H)⁺.

Príklad 152 (7bR, 11 aS)-N-[2,6-bis(T rifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2,6-bis(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 152.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 488,4 (M+H)⁺.

Príklad 153 (7bR, 11 aS)-N-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

s

296

S použitím 2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 153.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,20-9,05 (široký m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 6,43 (široký s, 1H), 6,32 (široký s, 1H), 4,39 (široký s, 2H), 4,35-4,10 (m, 2H), 3,75-3,30 (prekrývajúce sa m, 4H), 3,30-2,79 (prekrývajúce sa m, 5H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 454,4 (M+H)⁺.

Príklad 154 (7bR, 11 aS)-N-[4-Fluór-2-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 4-fluór-2-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,8,9,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 154.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 9,30 (široký s, 1H), 9,15 (široký s, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 7,13 (široký t, 1H, J = 8,0 Hz),

6,30-6,15 (široký m, 2H), 4,45-4,25 (široký m, 2H), 4,17-3,98 (široký m, 2H), 3,70-

3,30 (m, 4H), 3,30-2,70 (široký m, 5H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 438,4 (M+H)⁺.

297

Príklad 155 (7bR,11aS)-N-[3-Chlór-4-fluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín ci

S použitím 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 155.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,42 (dd, 1H, J = 7,0, 2,2 Hz), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,23 (široký s, 2H), 3,67 (ABq, 2H, J_AB = 15,2 Hz), 3,57-3,48 (m, 1H),

3,38-3,30 (m, 2H), 3,19-3,08 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 404,4 (M+H)⁺.

Príklad 156 (7bR, 11 aS)-N-(3-Chlórbenzyl)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3

b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

Cl

298

S použitím 3-chlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4] tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 156.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,37 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,24 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 4,25 (široký s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,20-2,85 (m, 6H), 2,60 (dd, 1H, J = 12,8,

9,9 Hz), 2,15-1,97 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 386,3 (M+H)⁺.

Príklad 157 (7bR, 11 aS)-N-[2-(Trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 157.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,48 (široký s, 2H), 3,67 (ABq, 2H, J_AB = 15,6 Hz), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,15-2,90 (m, 6H), 2,60 (dd, 1H, J = 13,2,

9,6 Hz), 2,20-1,97 (m, 2H).

299

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 420,4 (M+H)⁺.

Príklad 158 (7bR,11aS)-N-(3,4-Dichlórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín ci

Cl

S použitím 3,4-dichlórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podlá nadpisu príkladu 158.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 420,4 (M+H)⁺.

Príklad 159 (7bR, 11 aS)-N-(2,5-Difluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2,5-difluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade

126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 159.

300

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,05-6,98 (m, 1H), 6,97-

6,90 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz),

4,23 (široký s, 2H), 3,59 (ABq, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 3,05-2,65 (m, 6H), 2,51 (dd, 1H, J = 12,7, 9,5 Hz), 1,92-1,78 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 388,4 (M+H)⁺.

Príklad 160 (7bR, 11 aS)-N-[3-Chlór-2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 aoktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

CFci

S použitím 3-chlór-2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11ahexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 160.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,50-7,38 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,39 (široký s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 3,25-2,79 (m, 6H), 2,55 (zdaní, t, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 472,5 (M+H)⁺.

Príklad 161 (7bR,11aS)-N-(2,6-Difluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

301

S použitím 2,6-difluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 161.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,23-7,15 (m, 1H), 6,88-

6,80 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,31 (široký s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,37-3,23 (m, 2H), 3,15-2,80 (m, 6H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 2H).

Hmotnostné spektrometria LRMS (ES)⁺ 388,4 (M+H)⁺.

Príklad 162

2-{[(7bR, 11 aS)-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4hi]indol-6-ylamino]metyl}benzonitril •CN

S použitím 2-kyanobenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4] tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 162.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,14 (d, 1 H, J = 7,7 Hz),

302

7,63-7,50 (m, 3H), 6,88-6,80 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,90 (široký s, 2H),

3,81 (ABq, 2H, J_AB = 15,7 Hz), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,12-2,80 (m, 5H), 1,91-1,80 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 377,4 (M+H)⁺.

Príklad 163 (7bR, 11 aS)-N-(2,4-Difluórbenzyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2,4-difluórbenzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 163.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,30-7,20 (m, 1H), 6,806,70 (m, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,15 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 4,20 (široký s, 2H),

3,59 (ABq, 2H, J_AB = 15,2 Hz), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 3,02-2,77 (m, 5H), 2,52 (dd, 1H, J = 12,8, 9,2 Hz), 1,82-1,70 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 388,4 (M+H)⁺.

Príklad 164 (7bR,11aS)-N-(3-Chinolylmetyl)-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amin

303

S použitím 3-chinolínkarboxaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 164.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 403,4 (M+H)⁺.

Príklad 165 (7bR, 11 aS)-N-[2-(T rifluórmetoxy)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2-(trifluórmetoxy)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 165.

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 436,4 (M+H)⁺

Príklad 166 (7bR, 11 aS)-N-[2-Fluór-6-(trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b, 8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H

304 pyrido[4,3-b][ 1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2-fluór-6-(trifluórmetyl)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 166.

Príklad 167 (7bR,11aS)-N-[2,5-bis(Trifluórmetyl)benzyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím 2,5-bis(trifluórmetoxy)benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa terc-butyl-(7bR,11aS)-6-amino-1,2,7b,10,11,11a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 167.

Príklad 168 (7bR,11aS)-N-[1-(4-Fluórfenyl)etyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

305

K roztoku terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4Hpyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylátu z príkladu 7, časť A (21 mg, 0,05 mmol), v 5 ml toluénu zbaveného vzduchu sa pridá (±)-4-fluór-ametylbenzylamín (8,4 mg, 0,06 mmol), nátrium-terc-butoxid (12 mg, 0,13 mmol), BINAP (1,3 mg, 0,002 mmol) a Pd₂(dba)₃ (0,5 mg, 0,0005 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas 10 h a potom sa ochladí, prefiltruje vrstvou silikagélu, eluuje etylacetátom a odparí. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (elúcia zmesou hexán/etylacetát 2:1) za získania N-BOC medziproduktu. Zvyšok sa vyberie 2 ml metylénchloridu a potom sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechá miešať pri teplote okolia počas 1 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec s reverznými fázami C18, elúcia pri gradiente voda/acetonitril za prítomnosti 0,5 % kyseliny trifluóroctovej) a z frakcií obsahujúcich produkt sa uvoľní báza hydroxidom amónnym, extrahuje chloroformom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší uhličitanom draselným a odparí za získania zlúčeniny podľa nadpisu príkladu 168 vo forme zmesi diastereomérov s centrom v metylovej skupine.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,30-7,20 (m, 2H), 6,97-

6,90 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,27 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,52 (ABq, 2H),

3,50-3,35 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 2H), 3,10-2,75 (m, 5H), 2,50-2,39 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 384,4 (M+H)⁺.

Príklad 169

306 (7bR, 11 aS)-N-[(1 S)-1 -Fenyletyl]-1,2,70,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím (S)-(-)-a-metylbenzylamínu a podľa spôsobov opísaných v príklade 168 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 7, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 169.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 6,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,39 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,62 (ABq, 2H, Jab = 15,5 Hz), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,05-2,81 (m, 4H), 2,77-2,60 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 12,8, 9,7 Hz), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,49 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 366,4 (M+H)⁺.

Príklad 170 (7bR, 11 aS)-N-[(1 R)-1 -Fenyletyl]-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím (R)-(-)-a-metylbenzylamínu a podľa spôsobov opísaných v príklade

168 sa terc-butyl-(7bR, 11 aS)-6-bróm-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3307

b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 7, časť A, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 170.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 6,17 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,35 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,56 (ABq, 2H, J_AB = 15,7 Hz), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,15-2,80 (m, 5H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,45 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 366,4 (M+H)⁺.

Príklad 171 (7bR, 11 aS)-N-Benzyl-1,2,7b,8,9,10,11,11 a-oktahydro-4H-pyrido[4,3b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-6-amín

S použitím benzaldehydu a podľa spôsobov opísaných v príklade 126 sa tercbutyl-(7bR, 11 aS)-6-amino-1,2,7b, 10,11,11 a-hexahydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]tiazepino[6,5,4-hi]indol-9(8H)-karboxylát z príkladu 33, časť B, prevedie na zlúčeninu podľa nadpisu príkladu 171.

Nukleárna magnetická rezonancia ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,42-7,25 (m, 5H), 6,37 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,69 (ABq, 2H, J_AB = 15,2 HZ), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,37-3,30 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 6H), 2,62 (dd, 1H, J = 12,8, 9,1 Hz), 1,89-1,80 (m, 2H).

Hmotnostná spektrometria LRMS (ES)⁺ 352,4 (M+H)⁺.

308

Nasledujúca tabuľka poskytuje reprezentatívne príklady spôsobov prípravy opísaných vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu.

Tabuľka 1

Pr.	X	b	R⁸	R¹
1	S	sgl-cis	H	H
2	s	sgl-cis	H	H
3	so₂	sgl-cis	H	H
4	s	sgl-cis	H	-(CH₂)₃C(=O)- -(4-F-fenyl)
5	s	sgl-cis	H	-(CH₂)₃O-(4- -F-fenyl)
6	s	sgl-cis	H	-(CH₂)₃O-(2-NO₂- 4-F-fenyl)
7	s	sgl-cis	2-CHO-fenyl	H
8	s	sgl-cis	2-(CH₂OH)-fenyl	H
9	s	sgl-cis	2-Me-4-OMe-fenyl	H
10	so₂	sgl-cis	2-Me-4-OMe-fenyl	H
11	so	sgl-cis	2-Me-4-OMe-fenyl	H
12	S	sgl-cis	2-CF₃-4-OMe-fenyl	H
13	s	sgl-cis	2,4-dichlórfenyl	H
14	s	sgl-cis	2,6-difluórfenyl	H
15	s	sgl-cis	3-CN-fenyl	H
16	s	sgl-cis	2-CHO-4-OMe-fenyl	H
17	s	sgl-cis	2-(CH₂OH)-4-OMe-fenyl	H
18	s	sgl-cis	2-CF3-4-(O-i-Pr)-fenyl	H
19	s	sgl-cis	3-CN-4-fluór-fenyl	H

309

20	S	sgl-cis	2-CF₃-4-OEt-fenyl	H
21	S	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-OMe-fenyl	H
22	S	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-OMe-fenyl	H
23	S	sgl-cis	2-Me-4-CN-fenyl	H
24	S	sgl-cis	2-Me-3-CN-fenyl	H
25	S	sgl-cis	2-CF₃-4-CN-fenyl	H
26	S	sgl-cis	2-Me-3-CN-fenyl	-CH₂-cyklobutyl
27	s	sgl-cis	2-Me-4-SMe-fenyl	H
28	s	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-F-fenyl	H
29	s	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-F-fenyl	H
30	s	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-Me-fenyl	H
31	s	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-CI-fenyl	H
32	s	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-CI-fenyl	H
33	s	sgl-cis	(2,4-dichlórfenyl)-NH-	H
34	s	sgl-cis	(2,4-dichlórfenyl)-NH-	H
35	s	sgl-cis	(2-Me-4-F-fenyl)-NH-	H
36	s	sgl-cis	(4-Me-4-OMe-fenyl)-NH-	H
37	s	sgl-cis	(2,3-dichlórfenyl)-NH-	H
38	s	sgl-cis	(2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-	H
39	s	sgl-cis	(3,4-dichlórfenyl)-NH-	H
40	o	sgl-cis	2-CF₃-4-OMe-fenyl	H
41	0	sgl-cis	2-Me-4-OMe-fenyl	H
42	0	sgl-cis	H	H
43	0	sgl-cis	2-CF₃-4-OMe-fenyl	H
44	0	sgl-cis	2-CF₃-4-OMe-fenyl	H
45	0	sgl-cis	2-Me-4-CN-fenyl	H
46	0	sgl-cis	2-Me-4-(CONH₂)-fenyl	H
47	0	sgl-cis	2-Me-4-(CO₂Me)-fenyl	H
48	0	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-F-fenyl	H
49	o	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-F-fenyl	H
50	0	sgl-cis	2-Me-4-SMe-fenyl	H
51	0	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-Me-fenyl	H
52	o	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-Me-fenyl	H

310

53	Ο	sgl-cis	2-[C(=O)CH₃]-4-CI-fenyl	H
54	0	sgl-cis	2-[CH(OH)CH₃]-4-CI-fenyl	H
55	0	sgl-cis	2-CF₃-4-[C(=O)CH₃]-fenyl	H
56	0	sgl-cis	(2,4-dichlórfenyl)-NH-	H
57	0	sgl-cis	(2,6-dichlórfenyl)-NH-	H
58	0	sgl-cis	(2,6-difluórfenyl)-NH-	H
59	0	sgl-cis	(2,5-dichlórfenyl)-NH-	H
60	0	sgl-cis	(2-CI-5-CF₃-fenyi)-NH-	H
61	0	sgl-cis	(2-CN-fenyl)-NH-	H
62	0	sgl-cis	(3,4-dichlórfenyl)-NH-	H
63	ο	sgl-cis	(2,3-dichlórfenyl)-NH-	H
64	ο	sgl-cis	(2-Me-5-F-fenyl)-NH-	H
65	0	sgl-cis	(2-Me-4-F-fenyl)-NH-	H
66	ο	sgl-cis	(2-F-5-Me-fenyl)-NH-	H
67	0	sgl-cis	(3-CF₃-fenyl)-NH-	H
68	0	sgl-cis	(3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-	H
69	ο	sgl-cis	(3,5-bis-CF₃-fenyl)-NH-	H
70	ΝΗ	sgl-cis	2,6-difluórfenyl	H
71	ΝΗ	sgl-cis	2,4-chlór-fenyl	H
72	0	sgl-cis	1-naftyl-NH-	H
73	Ο	sgl-cis	(4-CF₃-fenyl)-NH-	H
74	0	sgl-cis	(3,4-dimetylfenyl)-NH-	H
75	Ο	sgl-cis	(2-CF₃-fenyl)-NH-	H
76	Ο	sgl-cis	(2,3,5-trichlórfenyl)-NH-	H
77	0	sgl-cis	2-naftyl-NH-	H
78	0	sgl-cis	(2-F-4-CI-fenyl)-NH-	H
79	0	sgl-cis	(3-Me-4-CO₂Me-fenyl)-NH-	H
80	Ο	sgl-cis	(2,5-dimetoxyfenyl)-NH-	H
81	0	sgl-cis	(2,4-difluórfenyl)-NH-	H
82	Ο	sgl-cis	(2,5-difluórfenyl)-NH-	H
83	0	sgl-cis	(3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-	H
84	Ο	sgl-cis	(2-Me-4-CI-fenyl)-NH-	H
85	0	sgl-cis	2-(1 ,ľ-bifenyl)-NH-	H
86	ο	sgl-cis	(2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-	H

311

87	0	sgl-cis
88	0	sgl-cis
89	0	sgl-cis
90	0	sgl-cis
91	0	sgl-cis
92	0	sgl-cis
93	0	sgl-cis
94	o	sgl-cis
95	0	sgl-cis
96	0	sgl-cis
97	o	sgl-cis
98	0	sgl-cis
99	o	sgl-cis
100	o	sgl-cis
101	o	sgl-cis
102	0	sgl-cis
103	o	sgl-cis
104	0	sgl-cis
105	o	sgl-cis
106	o	sgl-cis
107	o	sgl-cis
108	0	sgl-cis
109	0	sgl-cis
110	0	sgl-cis
111	0	sgl-cis
112	0	sgl-cis
113	o	sgl-cis
114	0	sgl-cis
115	0	sgl-cis
116	0	sgl-cis
117	0	sgl-cis

(2-F-5-CF₃-fenyl)-NH(2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH(4-CH₃-pyrid-3-yl)-NH-

(2-F-fenyl)-NH(3-F-5-CF₃-fenyl)-NH(2-Nme₂-4-CF₃-fenyl)-NH(3-F-4-CHO-fenyl)-NH(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH(4-F-3-CF₃-fenyl)-NH-

(2-Br-fenyl)-CH₂CH₂-NH(2,6-dimetylfenyl)-NH(2,5-dimetylfenyl)-NH(2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-

3-(1,T-bifenyl)-NH(2,6-dichlór-3-CH₃-fenyl)-NH- (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH(2,4,5-trifluórfenyl)-NH(3,5-dimetyl-4-OMe-fenyl)-NH(3-CH₃-4-CN-fenyl)NH(3-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH(3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH(3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-

(2-OMe-5-F-fenyl)-NHfenyl-NH-

3-chinolyl-NH-

3-pyridyl-NH- (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH(2-CH(OH)CH₃-4-OMe-fenyl)-NHH

H

H H H H H H H H H H H H

H

H H H H

312

0	sgl-cis	(2-acetyl-4-OMe-fenyl)-NH-	H
0	sgl-cis	(2-CH(OH)CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-	H
0 0	sgl-cis sgl-cis	Y	H H
ο	sgl-cis	fenyl-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(3,5-dichlórfenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2,4-dichlórfenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2,6-dichlórfenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(6-F-3-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2,4-bis-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2,5-bis-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(4-F-2-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(3-F-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2-CI-5-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2-F-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2,4-dimetylfenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(3-CH₃-4-OMe-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2-CH₃-4-OMe-fenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2-CN-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(4-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
0	sgl-cis	(2,6-difluórfenyl)-CH₂-NH-	H
ο	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-	i-Pr
0	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-N(CH₃)-	ch₃
ο	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-	ch₃
0	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-	-ch₂ch₃
ο	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-	-CH₂-cyklobutyl
0	sgl-cis	(2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-	-CH₂CH=C(CH₃)₂
s	sgl-cis	2-CF₃-fenyl	H
s	sgl-cis	(2,6-dichlórfenyl)-NH-	H
s	sgl-cis	(2,6-difluórfenyl)-NH-	H

313

150	S	sgl-cis	(2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-	H
151	S	sgl-cis	(2-CH(OH)CH₃-4-CI-fenyl)-NH-	H
152	S	sgl-cis	(2,6-bis-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
153	S	sgl-cis	(2-CI-5-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
154	S	sgl-cis	(4-F-2-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
155	S	sgl-cis	(3-CI-4-F-fenyl)-CH₂-NH-	H
156	S	sgl-cis	(3-CI-fenyl)-CH₂-NH-	H
157	S	sgl-cis	(2-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
158	S	sgl-cis	(3,4-dichlórfenyl)-CH₂-NH-	H
159	S	sgl-cis	(2,5-difluórfenyl)-CH₂-NH-	H
160	S	sgl-cis	(2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
161	S	sgl-cis	(2,6-difluôrfenyl)-CH₂-NH-	H
162	S	sgl-cis	(2-CN-fenyl)-CH₂-NH-	H
163	S	sgl-cis	(2,4-difluórfenyl)-CH₂-NH-	H
164	S	sgl-cis	(3-chinolyl)-CH₂-NH-	H
165	S	sgl-cis	(2-OCF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
166	S	sgl-cis	(6-F-2-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
167	S	sgl-cis	(2,5-bis-CF₃-fenyl)-CH₂-NH-	H
168	S	sgl-cis	(+/-)-(4-F-fenyl)-CH(CH₃)-NH-	H
169	S	sgl-cis	(S)-fenyl-CH(CH₃)-NH-	H
170	S	sgl-cis	(R)-fenyl-CH(CH₃)-NH-	H
171	S	sgl-cis	fenyl-CH₂-NH-	H

Použitie

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť v terapii pri ochoreniach či poruchách súvisiacich s neurotrasmiterovým serotonínom (5-hydroxytryptamínom alebo 5-HT) a buď s agonizmom alebo s antagonizmom 5-HT2 receptorov, ako sa dokazuje nižšie v opísaných analýzach. Terapeutická použiteľnosť pre tieto ochorenia či poruchy by mohla zahrňovať množstvo biologických procesov ovplyvnených serotonínom vrátane, avšak bez obmedzenia, chuť do jedla, nálada, spánok, sexuálna aktivita a arteriálna konstrikcia. Tieto biologické procesy môžu byť tiež dôležité pre početné poruchy centrálnej nervovej sústavy (CNS) vrátane tých, ktoré

314 sa týkajú efektívnych porúch, depresie, úzkosti, psychózy a schizofrénie, rovnako tak ako porúch príjmu potravy, ako je anorexia, bulímia a obezita. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potenciálne terapeutickú použiteľnosť v ďalších stavoch, ktoré súvisia so serotonínom, ako je migréna, porucha nedostatku pozornosti, alebo porucha typu hyperaktivity s nedostatkom pozornosti, návykové správanie, obsedantnokompulzívna porucha, rovnako tak ako stavy súvisiace s bolesťou hlavy, sociálnymi fóbiami a gastrointestinálnymi poruchami, ako je dysfunkcia motility gastrointestinálneho traktu. Konečne majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu potenciálne terapeutickú použiteľnosť pri neurodegeneratívnych chorobách a traumatických stavoch, ktoré možno reprezentovať príkladmi Alzheimerovej choroby a poraneniami mozgu/miechy.

Farmakologická analýza každej zlúčeniny ohľadne antagonizmu či agonizmu

5-HT2A a 5-HT2C receptorov obsahuje štúdie in vitro a in vivo. Pri analýzach in vitro zahrňuje stanovenie K, 5-HT2A a 5-HT2C receptorov a vyhodnotenie funkčnej (t.j. agonistickej či antagonistickej) aktivity každej skupiny receptorov stanovením hydrolýzy IP3. Ďalšie receptorové testy sa uskutočňujú na vyhodnotenie receptorovej špecifickosti 5-HT2A a 5-HT2C receptorov oproti monoaminovým a záťažovým receptorom (napríklad histamínovým, dopaminovým a muskarínovým). Zlúčenina sa považuje za účinnú ako antagonista 5-HT2A alebo agonista 5-HT2C, pokiaľ má hodnotu IC₅₀ alebo K, nižšiu ako 50 pm, prednostne nižšiu než približne 0,1 pm, lepšie než okolo 0,01 pm. Použitie rozborov, ktoré sa tu opisujú, ukazuje, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú hodnotu IC50 nižšiu než približne 50 pm pre antagonizmus 5-HT2A alebo agonizmus 5-HT2C.

Rozbory in vivo hodnotia aktivitu zlúčeniny v množstve behaviorálnych paradigiem vrátane chipazínových zášklbov hlavy, akútnych a chronických modelov kŕmenia, modelov úzkosti a depresie (nacvičená bezmocnosť, zvýšené chaotické správanie, Gellerov-Siefterov model, podmienená chuťová averzia, chuťová reaktivita, sekvencia presýtenia). Navyše tieto modely odrážajú aktivitu 5-HT2A antagonistického pôsobenia (chipazinové zášklby hlavy, modely depresie) alebo 5HT2C agonistického pôsobenia (modely kŕmenia, modely úzkosti, modely depresie) a poskytujú určitú indikáciu vzhľadom na biologickú dostupnosť, metabolizmus a farmakokinetiku.

315

Pokusy s väzbou rádioligandov sa uskutočňujú na rekombinantných ľudských

5-HT2A a 5-HT2C receptoroch exprimovaných v bunkách HEK293E. Afinity zlúčenín podľa tohto vynálezu k väzbe s týmito receptormi sa určia ich schopnosťou kompetície pri väzbe [¹²⁵l]-1-(2,5-dimetoxy-4-jódfenyl)-2-aminopropánu (DOI) na 5HT2A alebo 5-HT2C. Všeobecné citácie ohľadom testov väzby zahrňujú 1) V. L. Lucaites, D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M. Baez (1996). Subtyp a hustota receptorov stanovujúca väzbový repertoár podskupiny receptorov 5-HT2, Life Sci., 59(13), 10811095, J. Med. Chem., 31.(1), 5-7 (1998), 2) R. A. Glennon, M. R. Seggel, W. H. Soine,

K. Herrick-Davis, R. A. Lyon, M. Titeler (1998), [¹²⁵l]-1-(2,5-Dimetoxy-4-iodophenyl)2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist highaffinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J. Med. Chem. 31(1), 5-7 a 3) S. Leonhardt, E. Gorospe, B. J. Hoffman, M. Teitler (1992), Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5hydroxytryptamine2 receptors, Mol. Pharmacol., 42(2), 328-335.

Funkčné vlastnosti zlúčenín (účinnosť a schopnosť) sa stanovia v celých bunkách exprimujúcich 5-HT2A alebo 5-HT2C receptory vyhodnotením ich schopnosti stimulovať či inhibovať hydrolýzu fosfoinozitolu sprostredkovanú receptormi. Použité spôsoby sa opisujú nižšie.

Štúdie väzby in vitro

Stabilné expresie receptorov 5-HT2A a 5-HT2C v bunkách HEK293E

Stabilné bunkové línie sa tvoria transfekciou buniek 293EBNA plazmidmi obsahujúcimi ľudskú cDNA 5-HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C (VNV editovaná izoforma) s použitím fosforečnanu vápenatého. Tieto plazmidy tiež obsahujú cytomegalovírusový (CMV) skorý promótor na riadenie receptorovej expresie a EBV oriP na ich udržiavanie ako extrachromazomálneho elementu a hph gén z E Coli pre poskytnutie hydromycín B rezistencie (Horlick a kol., 1997). Bunky po transfekcii sa udržujú v prostredí Dulbecco's Modified Eagle Médium (DMEM) obsahujúcom dialyzované 10 % fetálne bovinné sérum pri teplote 37 °C vo vlhkom prostredí (5 % oxidu uhličitého) počas 10 d. Bunky 5-HT2A sú adaptované na kultúru s otáčaním pre spracovanie vo väčšom meradle, zatiaľ čo ostatné kultúry je potrebné udržiavať ako

316 adherentné. V deň zbierania sa buky premyjú fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom, počítajú a ukladajú pri teplote -80 °C.

Príprava membrán

V deň rozboru sa pelety celých buniek (obsahujúce približne 1 x 10⁸ buniek) exprimujúcich receptory 5-HT2A alebo 5-HT2C nechajú roztopiť na ľade a homogenizujú sa v 50 mM Tris HCI (pH 7,7) za prítomnosti 1,0 mM EDTA s použitím zariadenia Brinkman Polytron (PT-10, nastavenie 6 na 10 s). Homogenát sa centrifuguje pri 48 000 g počas 10 min a výsledná peleta sa premyje 2x pri opakovaných homogenizačných a centrifugačných krokoch. Konečná peleta sa resuspenduje v tkanivovom pufri a proteíny sa stanovia rozborom s bichinónovou kyselinou (BCA) (Pierce Co., IL) s použitím bovinného sérum-albuminu ako štandardu.

Štúdie väzby rádioligandu s 5-HT2A a 5-HT2C receptormi

Štúdie väzby ligandu sa uskutočňujú na stanovenie väzbových afinít (hodnôt Kl) zlúčenín pre ľudské rekombinantné receptory 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C (Fitzgerald a kol, 1999). Štúdie sa uskutočňujú v jednorazových polypropylénových 96 jamkových miskách (Costar Corp., Cambridge, MA) a zahajujú sa prídavkom 5HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C membránového homogenátu v tkanivovom pufri, 10 až 30 (g/jamka), k pufru eseje (50 mM Tris HCI, 0,5 mM EDTA, 10 mM paragylinu, 10 mM síranu horečnatého, 0,05 % kyseliny askorbovej, pH 7,5), ktorý obsahuje [¹²⁵I]DOI pre receptory 5-HT2A a 5-HT2C (0,3 až 0,5 nM konečné koncentrácie) alebo [³H]LSD (2 až 2,5 nM konečné koncentrácie) pre receptory 5-HT2B v prítomnosti či neprítomnosti konkurujúceho lieku (t.j. novo pripravenej chemickej zložky). Pre typický kompetitívny experiment konkuruje pevná koncentrácia rádioligandu s dvojnásobnou koncentráciou ligandu (12 koncentrácií od 10 pM do 10 μΜ). Reakčné zmesi sa inkubujú do dosiahnutia rovnováhy v priebehu 45 min pri teplote 37 °C a inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou (zariadenie pre zber buniek Inotech Biosystems Inc., Lansing, Ml) cez filtre so sklenenými vláknami CFF vopred navlhčenými 0,3 % polyetylénimínom. Filtre sa premyjú ľadovo chladným pufrom 50

317 mM Tris HCI (pH 7,5) a meria sa počet impulzov gama pre rozbory 5-HT2A a 5-HT2C alebo kvapalinovou scintilačnou spektroskopiou pre rozbor 5-HT2B.

Štúdie hydrolýzy fosfoinozitidu

Schopnosť novo pripravených zlúčenín stimulovať hydrolýzu fosfoinozitidu (PI) sa monitoruje na celkových bunkách s použitím variantu (Egan a kol., 1998) spôsobu opísaného skôr (Berridge a kol., 1982). Bunky HEK293E exprimujúce ľudský 5-HT2A,

5-HT2B alebo 5-HT2C receptor sa vyberú 0,5 mM EDTA a nanášajú pri hustote 100 000/jamka na 24 jamkové misky potiahnuté poly-D-lyzínom (Biocoat, Becton Dickinson, Bedford, MA) v sére Dulbecco's Modified Eagle's Sérum (DMEM, Gibco BRL), ktoré obsahuje vysokú koncentráciu glukózy, 2 mM glutamínu, 10 % dialyzovaného fetálneho teľacieho séra, 250 g/ml hygromycínu B a 250 g/ml G418. Po 24 až 48 hodinách sa médiá pre rast odstránia a nahradia DMEM bez fetálneho teľacieho séra a inozitolu (Gibco BRL). Bunky sa potom inkubujú s DMEM (bez séra a inozitolu) pri konečnej koncentrácii 0,5 pCi/jamka myo-[³H]inozitolu počas 16 až 18 h. Po tejto inkubácii sa bunky premyjú DMEM (bez séra či inozitolu) za prítomnosti 10 mM chloridu lítneho a 10 M pargylínu a potom sa inkubujú počas 30 min s rovnakým médiom, avšak teraz za prítomnosti niekoľkých skúšaných látok. Reakcia sa ukonči odsatím média a cytolýzou zmrazením a roztopením. [³H]fosfoinozitidy sa extrahujú zmesou chloroform/metanol (objemový pomer 1:2), separujú chromatografiou na meniči aniónov (živica AGI-X8 Bio-Rad) a meria sa počet impulzov kvapalinovou scintilačnou spektrometriou, ako sa opisuje vyššie (Egan a kol., 1998).

Analýza dát

Rovnovážne zdanlivo disociačné konštanty (Ki) z kompetentných experimentov sa vypočítavajú s použitím iteračného nelineárneho programu preloženia krivky (GraphPad Prism, San Diego, CA). Pre experimenty hydrolýzy PI sa vypočítava EC50 s použitím jednomiestneho “pseudo“ Hillovho modelu: y = ((RmaxRmin)/(1+R/EC50)nH)) + Rmax, kde R = odpoveď (Delta-Graph, Monterey, CA). Emax (maximálna odpoveď) sa odvodí z maxima preloženej krivky (čistá stimulácia IP) pre každú zlúčeninu. Vnútorná aktivita (IA) sa stanoví vyjadrením Emax zlúčeniny v percentách z Emax 5-HT (IA = 1,0).

318

Experimenty so serotonergickými ligandami in vivo

Preklinická účinnosť, schopnosť a zodpovednosť za vedľajšie účinky

a) Antiserotonínová účinnosť

Zisťuje sa antagonizmus chipazínom indukovaných zášklbov hlavy u krýs. Chipazín, agonista 5-HT receptorov, spôsobuje u krýs charakteristickú zášklbovú odpoveď hlavy. Antagonisty receptorov 5-HT účinne antagonizujú tento behaviorálny efekt indukovaný 5-HT agonistom (Lucki a kol., 1984). V súlade s tým model zášklbov hlavy indukovaných chipazínom u krýs môže slúžiť ako behaviorálny korelát in vivo pre väzbu receptora 5-HT. Zlúčeniny sa podávajú 30 min pred behaviorálnym testovaním (a 25 min pred chipazínom) a stanoví sa dávkovo závislý antagonizmus chipazínovej odpovede.

b) Antípsychotická účinnosť

Zisťuje sa inhibícia podmienenej únikovej odpovede (CAR) u krysy. Krysy sa trénujú tak, aby konzistentne unikali (vyšplhaním na tyčku zavesenú od stropu skúšobnej komory) pred elektrickým šokom (0,75 mA) dodávaným na mriežkovú podlahu skúšobnej komory. Všetky antipsychotické lieky účinne inhibujú túto podmienenú únikovú odpoveď (Arnt, 1982). Schopnosť zlúčeniny inhibovať túto odpoveď sa používa na stanovenie antipsychotickej účinnosti potenciálnych liekových kandidátov.

c) Zodpovednosť za extrapyramidálne vedľajšie účinky

Zisťuje sa indukcia katalepsie u krýs. Typické antipsychotické lieky spôsobujú extrapyramidálne vedľajšie účinky (EPS) pri klinicky účinných dávkach. Najčastejšie prijímaným preklinickým indikátorom zodpovednosti za tieto vedľajšie účinky u ľudí je liekom indukovaný kataleptický syndróm u krysy (Costall a Naylor, 1975), stav, pri ktorom zviera zostane nehybné v nápadnej polohe (analogické katatonickému stuporu u ľudí). Krysy sa testujú na indukciu katalepsie v skúške závislosti na dávke po perorálnom podaní zlúčenín.

319

d) Preniknutie do centrálnej nervovej sústavy, väzba na mozgové receptory in vivo

Zisťuje sa väzba in vivo. Na stanovenie hladiny väzby na receptory in vivo sa používa spôsob zisťovania väzby in vivo. Tento spôsob používa príslušný rádioligand na označenie daného receptora. Napríklad na zmeranie dopamínových D2 a 5-HT2A receptorov in vivo možno použiť ³H-N-metyl-spiperón (³H-NMSP) (Frost a kol. 1987). Tento postup sa používa u krýs (alebo myší), ktoré cez noc nedostávajú potravu. Na zmeranie účinkov zlúčenín na skúmané receptory sa zlúčeniny dávkujú, obvykle perorálne napríklad 2 μΙ/g telesnej hmotnosti v 0,25 % metocelovej suspenzii. Zlúčenina značená rádionuklidom (v tomto prípade ³H-NMSP) sa podáva intravenóznou injekciou do chvostovej žily (10 μθϊ značky/200 g krysy). Časový priebeh experimentov sa používa tak, aby stanovil optimálny čas väzby pre značenú i neznačenú zlúčeninu. Tieto optimálne časové rámce sa používajú pre všetky ďalšie experimenty zisťujúce vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Po príslušnom časovom programe expozície zlúčenine/rádioligandu sa zvieratá utratia a príslušné oblasti mozgu sa pitvajú (frontálna kôra pre 5-HT2A a striatum pre receptory D2) a skúmajú sa množstvá rádioaktivity. Hladina nešpecifickej väzby sa stanoví vyšetrením oblasti mozgu, o ktorej je známe, že neobsahuje daný receptor (v tomto prípade mozoček) alebo podaním prebytku zlúčeniny, ktorá farmakologicky interaguje s receptorom.

Odkazy na literatúru

J. Amt, Acta Pharmacol. et Toxicol., 51, 321-329 (1982).

M. J. Berridge, P. C. Downes, M. R. Hanley, Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands, Biochem. J. , 206, 587-595 (1982).

B. Costall a R. J. Naylor, Psychopharmacology, 43, 69-74 (1975).

C. T. Egan, K. Herrick-Davis, K. Miller, R. A. Glennon a M. Teitler, Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors, Psychopharmacology, 136, 409-414 (1998).

320

L. W. Fitzgerald, D. S. Conklin, C. M. Krause, A. P. Marshall, J. P. Patterson, D. P. Tran, G. Tyer, W. A. Kostich, B. L. Largent, P. R. Hartig, High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action, J. Neurochem., 72, 2127-2134 (1999).

J. J. Frost, A. C. Smith, M. J. Kuhar, R. F. Dannals, H. N. Wagner, In vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors, Life Sciences, 40, 987-995 (1987).

R. A. Horlick, K. Sperle, L. A. Breth, C. C. Reid, E. S. Shen, A. K. Robbinds, G. M. Cooke, B. L. Largent, Rapid Generation of stable celí lines expressing corticotrophinreleasing hormone receptor for drug discovery, Protein Expr. Purif., 9, 301-308 (1997).

I. Lucki, M. S. Nobler, A. Frazer, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat , J. Pharmacol. Exp. Ther., 228(1), 133-139(1984).

Dávkovanie a formulácia

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú serotonínovými agonistami a antagonistami, možno podávať na liečbu a prevenciu porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku a pohlavnej aktivity, migrény a ďalších stavov súvisiacich s bolesťami hlavy, sociálnymi fóbiami a gastroíntestinálnymi poruchami, ako je dysfunkcia motility gastrointestinálneho traktu, použitím prostriedkov, ktoré zaisťujú kontakt aktívneho prostriedku s miestom jeho pôsobenia, t.j. 5-HT2 receptory v tele cicavca. Môžu sa podávať akýmikoľvek konvenčnými spôsobmi dostupnými pre použitie v spojení s liekmi, buď ako jednotlivý terapeutický prostriedok alebo v kombinácii terapeutických prostriedkov. Môžu sa podávať samotné, avšak prednostne sa podávajú s farmaceutickým nosičom zvoleným na báze vybraného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe.

321

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať ako perorálne dávkové formy vo forme tabliet, toboliek (každá z nich zahrňuje formulácie s podržaným uvoľňovaním alebo časovaným uvoľňovaním), piluliek, práškov, granúl, elixírov, tinktúr, suspenzii, sirupov a emulzií. Rovnako sa môžu podávať v intravenóznej (bolus alebo infúzia), intraperitoneálnej, subkutánnej alebo intramuskulárnej forme, vždy s použitím dávkových foriem dobre známych tomu, kto má bežné skúsenosti vo farmaceutických odboroch.

Podávaná látka sa však mení v závislosti od známych faktorov, ako sú farmakodynamické charakteristiky daného prostriedku a jeho spôsob a cesta podávania, vek, zdravotný stav a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, typ súčasného liečenia, frekvencia liečenia a požadovaný efekt. Ako všeobecné vodidlo možno očakávať dávkovanie účinnej zložky približne 0,001 až približne 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, pričom preferovaná dávka je približne 0,01 až približne 100 mg/kg, výhodnejšia dávka približne 0,1 až približne 30 mg/kg. Výhodne možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávať v jednej dennej dávke alebo možno celkovú dennú dávku podávať v čiastkových dvoch, troch alebo štyroch dávkach denne.

Dávkové formy prostriedkov vhodných na podávanie obsahujú od približne 1 mg do približne 100 mg účinnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických prípravkoch bude účinná zložka bežne prítomná v množstve približne 0,5 až 95 hmotnostných % vzťahujúcich sa na celkovú hmotnosť prípravku. Účinnú zložku možno podávať perorálne v tuhých dávkových formách, ako sú tobolky, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže sa tiež podávať parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.

Želatínové tobolky obsahujú účinnú zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina steárová a podobne. Podobné zrieďovacie prostriedky možno použiť na prípravu lisovaných tabliet. Tablety i tobolky možno pripravovať ako prípravky s pozdržaným uvoľňovaním, aby sa zaistilo nepretržité uvoľňovanie lieku v priebehu hodín. Lisované tablety možno poťahovať cukrom či filmom na maskovanie nepriaznivej chuti a na ochranu tabliet pred atmosférou alebo môžu byť entericky poťahované pre selektívny rozpad v

322 gastrointestinálnom trakte. Kvapalné dávkové formy na perorálne podávanie môžu obsahovať farbivá a prichute na zlepšenie prijateľnosti pre pacienta.

Všeobecne sú použiteľnými nosičmi pre parenterálne roztoky voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie prednostne obsahujú soľ aktívnej zložky rozpustnú vo vode, vhodné stabilizačné prostriedky a v prípade potreby pufrovacie látky. Vhodnými stabilizačnými prostriedkami sú antioxidačné látky, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, samotné alebo v kombinácii. Rovnako sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ kyseliny etyléndiaminotetraoctovej. Navyše môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné prípravky, ako je benzalkónium-chlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sa opisujú v Remington's Pharmaceutical Sciences, vyššie, čo je štandardný základný text v tejto oblasti.

Použiteľné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu možno ilustrovať nasledujúcimi spôsobmi.

Tobolky

Veľký počet jednotkových toboliek možno pripraviť plnením každej zo štandardných dvojdielnych tvrdých želatínových toboliek 100 mg práškovej účinnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.

Mäkké želatínové tobolky

Zmes účinnej zložky v stráviteľnom oleji, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej, možno pripraviť a vstrekovať prostredníctvom tlakového čerpadla do želatíny za vytvorenia mäkkých želatínových toboliek obsahujúcich 100 mg účinnej zložky. Tieto tobolky by sa potom mali umyť a vysušiť.

Tablety

323

Množstvo tabliet možno pripraviť konvenčnými spôsobmi, takže dávková jednotka obsahuje 100 mg účinnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Príslušné povlaky možno aplikovať na zlepšenie chuťovej prijateľnosti alebo na podržanie absorpcie.

Suspenzia

Vodnú suspenziu možno pripraviť na perorálne podávanie tak, aby každých 5 ml obsahovalo 25 mg jemne rozomletej účinnej zložky, 200 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P., a 0,025 mg vanilínu.

Injekčné prípravky

Parenterálny prostriedok vhodný na injekčné podávanie možno pripraviť miešaním 1,5 hmotnostných % účinnej zložky v roztoku obsahujúcom 10 objemových % propylénglykolu vo vode. Tento roztok sa sterilizuje bežne používanými spôsobmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) alebo jej stereoizoméry či jej farmaceutický prijateľné soli, kde v tomto vzorci b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂- alebo -NR¹⁰-,

R¹ sa zvoli z príkladov atóm vodíka,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-g alkylová skupina,

C₂-8 alkenylová skupina,

C₂-e alkinylová skupina,

C3-7 cykloalkylová skupina,

Ci_6 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂-₆ alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

Ci_3 alkylová skupina substituovaná skupinou Y,

C₂_3 alkenylová skupina substituovaná skupinou Y,

325

C2-3 alkinylová skupina substituovaná skupinou Y,

C1-6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂-₆ alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R²,

Y sa volí z nasledujúcich prípadov

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou Z,

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -(C1.3 alkyl)-Z, arylová skupina substituovaná skupinou -(C1.3 alkyl)-Z a

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný skupinou -(Cm alkyl)-Z,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²

326

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm halogénu,

Ci_3 halogénalkylová skupina,

C_M alkylová skupina,

C₂_4 alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_w alkylová skupina, C₂.₄alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C_M alkylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka alebo Cm alkylová skupina,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

327

Ci-_fl alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C₁₄halogénalkylové skupina, Ci.₈ alkoxyskupina, (Cu halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cu alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Ci-₈ alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylové skupina, Ci-₈ alkoxyskupina, (Cu halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C_H alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂u alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂u alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹, C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

328

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C_w alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^10A,

C₂m alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R^10A

C₂_4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^10A a

Cm4 alkoxyskupina,

R^10A sa volí z prípadov

Cm alkoxyskupina,

C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R a

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R⁴⁴,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, C₃.₁₀ cykloalkylová skupina,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²,

OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵ NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

329

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

C_M alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂u alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₂u alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R^12A sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bícyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R¹⁶,

R¹⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a C_M alkylová skupina,

330

R¹⁵ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2m alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina, C_M halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Ci_₃ alkyloxyskupina a =0,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Cu alkylová skupina a =0,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=0)NH2, -C(=O)OCH₃, fenylová skupina, Ci_₆ alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₃_6 cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆cykloalkylmetyloxyskupina, Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a

331

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, C_Mhalogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a CM alkoxyskupina,

R⁴⁵ je Cm alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,

-C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -S0₂(Cm alkylová) skupina, -C(=O)O(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2,

332 m je O alebo 1 a n je 1 alebo 2, s podmienkou, že pokiaľ b je dvojitá väzba, n je 1 a m je 1, k je 1, X je -0-, -S-, -S(=0)- alebo -S0₂- a tri substituenty R⁷, R⁸ a R⁹ predstavujú i) tri atómy vodíka, ii) dva atómy vodíka a jeden atóm chlóru alebo iii) dva atómy vodíka a jednu metylovú skupinu, potom R¹ musí obsahovať substituent Z alebo Y.

2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca l-a (l-a) v ktorom

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci_8 alkylová skupina,

C₂.₈ alkenylová skupina,

C₂-₈ alkinylová skupina,

C3-7 cykloalkylová skupina,

C1-6 alkylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R²,

C₂-6 alkinylová skupina substituovaná O až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná O až 2 R² a

333

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 2 skupinami R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm fluóru, atóm chlóru, skupina CH₂F, CHF₂, CF₃₎

Cm alkylová skupina,

CX alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3_₆ cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

C1-8 alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Ci.₈ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

334

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Ci-s alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C₁₄halogénalkylová skupina, Ci_₈ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂m alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂m alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R , arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,

R¹¹ sa volí z prípadov

335 atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Ci.₈ alkylová skupina, C₂-8 alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cim halogénalkylová skupina, Ci.₈ alkoxyskupina, C3-10 cykloalkylová skupina,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

C1.4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C₃.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

336

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_u alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R¹⁶,

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Ci_4 alkylová skupina,

R¹⁵ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm alkylová skupina, C2m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, Cim halogénalkylová skupina, Ci_₃ halogénalkyloxyskupina, Ci>3 alkyloxyskupina a =0,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, C-im alkylová skupina a =0,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF31 SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=0)0CH₃, fenyíová skupina, C1.5 alkylová skupina, C₂.6 alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, C₃_₆ cykloalkylová skupina, Cim halogénalkylová skupina, Cim halogénalkyloxyskupina, alkyloxyskupina, C-m alkyltioskupina, C^ alkylC(=0)-, C_M alkyl-OC(=O)-, C_M alkyl-C(=O)O-, C^ alkyl-C(=O)NH-, C_M alkyl337

NHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃_6 cykloalkylmetyloxyskupina,

Cf-6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C₃.6 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a

338

R⁴⁴ sa vždy volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cu alkylová skupina a C₁₄alkoxyskupina, R⁴⁵ je Cm alkylová skupina, R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina, R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina, k je 1 alebo 2, m je 0 alebo 1 a n je 1 alebo 2. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej X je -0-, -S- alebo -NH-, R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, C(=O)R², C(=0)0R², Ci-₆ alkylová skupina, C₂_6 alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina, Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², Cm alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a C₂-4 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

339

Cu alkylová skupina,

C₂m alkenylová skupina,

C₂m alkinylová skupina,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

Cv6 alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² a NR¹⁴S(O)2R¹²,

340

Ci_e alkylová skupina, C₂.6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C_V6halogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (C₁₄ halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR’²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

C1-6 alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylová skupina, Ci_₆ alkoxyskupina, C₃.₁₀ cykloalkylová skupina,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

341

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C2m alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C2-4 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C₃.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C₃-w karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂₄ alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa môžu R¹² a R¹³ pri pripojení k atómu dusíka spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 3 skupinami R¹⁶,

342

R¹⁵ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_u alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, CM alkylová skupina a =0,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -OCF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, =0, -C(=O)NH2, -C(=0)0CH₃, fenylová skupina, X alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, CX cykloalkylová skupina, C_M halogénalkylové skupina, C₁₄halogénalkyloxyskupina, C₁₄ alkyloxyskupina, C₁₄ alkyltioskupina, C₁₄ alkylC(=0)-, C_u alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C_M alkyl-C(=O)NH-, C_M alkylNHC(=O)-, (Cm alkyl)₂NC(=O)-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆cykloalkylmetyloxyskupina,

Ci-₆ alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷ NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵,

343

NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, kyanoskupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂₁C₂.₆ alkenylová skupina, C₂-6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina, C3-6 cykloalkylová skupina,

R⁴³ je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,

R⁴⁵ je Cm alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, k je 1 alebo 2 a

344 n je 1 alebo 2.

4. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej

X je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Cm alkylová skupina,

C2-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C3-4 cykloalkylová skupina,

C1-3 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C₂-3 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂m alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov

345 atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, -NR⁴⁶R⁴⁷,

C₁₄ alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C_M haiogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³ a

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, C_whalogénalkylová skupina, C_M alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

5 alebo 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵, sa volí z prípadov

346 atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, C₂_₄ alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C₃-w karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

C m alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C2-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C1.4 alkylová skupina, C₂.₄alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina,

347 alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne sa skupiny R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, môžu spájať za vytvorenia 9 členného alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov jeden atóm dusíka, dva atómy dusíka, tri atómy dusíka, jeden atóm dusíka jeden atóm kyslíka a jeden atóm dusíka jeden atóm síry, a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R¹⁶,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2.₆ alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou,

348 etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R^4ľ,

NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, Nr⁴⁶r47 nitroskupina, kyanoskupina, C2m alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, C1-3 halogénalkylová skupina a C1.3 alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂m alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, Ci_₃ alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C₃_6 cykloalkylová skupina a C1.3 alkylová skupina,

349

5. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej

X je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Ci_4 alkylová skupina,

C2-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C3M cykloalkylová skupina,

C1-3 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

C1-4 alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C3-6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

350

R⁶ je atóm vodíka,

Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂.₄ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃_₁₀ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂m alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂m alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹, C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Cm alkylová skupina, C₂_4 alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C₃-i₀ cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³,

351 arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cu alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C2u alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cu alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a C₂u alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu pripadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl,

352 benztriazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2.₆ alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, Cm halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH·, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃_6 cykloalkyloxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Cm alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,

353 nitroskupina, kyanoskupina, C2-4 alkenylová skupina, C₂u alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, (^.3 halogénalkylové skupina a C1.3 alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂,

C₂_4 alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina, C^.3 alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylové skupina, C3-6 cykloalkylová skupina a C1.3 alkylová skupina,

6. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej

354

X je -S-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C1.5 alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R², C2-5 alkenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R² a C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² je C3-6 cykloalkylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

355

2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,
4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

356

4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹² sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

357

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹³ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu zvoleného z pyrolylového, pyrolidinylového, imidazolylového, piperidinylového, piperazinylového, metylpiperazinylového a morfolinylového kruhu,

358 alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl a benztriazolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

R¹⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, -SCH₃, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, k je 1 a n je 1 alebo 2.

7. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej

X je -0-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka,

Ch alkylová skupina,

C2-4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

C₃n cykloalkylová skupina,

C1-3 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

359

C2-3 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

C2.3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Οίμ alkylová skupina,

C2-4 alkenylová skupina,

C2-4 alkinylová skupina,

C₃-₆ cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C₃_6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

R⁶ je atóm vodíka,

C1-4 alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, Cim halogénalkylová skupina, Cim alkoxyskupina, (C^ halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cim alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³ a

R⁸ sa volí z prípadov

360 atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, Cm alkenylová skupina, Cm alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C2-4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

Cm alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R¹¹,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R ,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12a, C2-4 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A

361

CX alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12A, C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

C3-W karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a CX alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z prípadov 1 atóm dusíka, 2 atómy dusíka, 3 atómy dusíka, 1 atóm dusíka a 1 atóm kyslíka a 1 atóm dusíka a 1 atóm síry, a ktorý je nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a je substituovaný 0 až 2 skupinami R¹⁶,

362

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2.6 alkenylová skupina, C₂.6 alkinylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina, C₁₄halogénalkylová skupina, C_M halogénalkyloxyskupina, alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, C₁₄ alkyl-C(=O)-, C_M alkyl-C(=O)NH-, C₁₄ alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃.₆ cykloalkylmetyloxyskupina, Ci.₆ alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a

C₂-6 alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO2R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C₂₄ alkenylová skupina, C₂₄ alkinylová skupina, Ci-₃ alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylová skupina a Ci.₃ alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, Cm alkenylová skupina, C₂₄ alkinylová skupina, C-1.3 alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina a C1-3 alkylová skupina,

363

R⁴³ je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴, R⁴⁴ sa nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, Nr⁴⁶r⁴⁷ karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina, R⁴⁵ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, k je 1 a n je 1 alebo 2. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej X je -0-, R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, C3.4 cykloalkylová skupina, C1.3 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R²,

364

C2-3 alkinylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂m alkenylová skupina,

C₂m alkinylová skupina,

C3.6 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

R⁶ je atóm vodíka,

Cm alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, C_M halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C_M halogénalkyl)oxyskupina,

C3.10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₂m alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

365

C₂-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou R¹¹,

C3M0 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (C1.4 halogénalkyl)oxyskupina,

C3-10 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

C₃.₁₀ karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cf_4 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12a,

C₂-4 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R^12a, C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

366

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C2-4 alkenylová skupina a C₂_4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-, alternatívne R¹² a R¹³, pokiaľ sa pripájajú k atómu dusíka, sa môžu spájať za vytvorenia 9 alebo 10 členného bicyklického heterocyklického kruhového systému, ktorý obsahuje od 1 do 3 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a tento bicyklický heterocyklický kruhový systém sa volí z prípadov indolyl, indolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benztriazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, izochinolyl, tetrahydroizochinolyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 skupinou R¹⁶,

367

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylová skupina, Cm alkylová skupina, C2-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, C₃₆ cykloalkylová skupina, C₁₄halogénalkylové skupina, Cm halogénalkyloxyskupina, Cm alkyloxyskupina, Cm alkyltioskupina, Cm alkyl-C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆ cykloalkyloxyskupina, C₃-6 cykloalkylmetyloxyskupina, C1-6 alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂- a C₂.₆ alkenylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷,

NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, C2m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylové skupina a Ci-₃ alkylová skupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, C₂^ alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina, C1.3 alkoxyskupina, C1.3 halogénalkylové skupina, C₃.e cykloalkylová skupina a Cm alkylová skupina,

R⁴³ je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylovú skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

368

R⁴⁴ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina, R⁴⁵ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina, k je 1 a n je 1 alebo 2. 9. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej X je -0-, R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, C1-5 alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R², C₂-5 alkenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R² a C₂-3 alkinylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R², R² je C₃_6 cykloalkylová skupina, R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R⁶ je atóm vodíka,

369

R⁸ sa volí z prípadov R¹¹, metylová skupina substituovaná R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R³³, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a

NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

370

R¹²

2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

O Q

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R ,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H3CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHCH(OH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, sa volí z prípadov metylová skupina substituovaná skupinou R¹¹, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 atómami fluóru, pyridylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³, naftylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R³³,

371

2-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCHC(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(izopropyl)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(H₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

3- (H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4- (fluór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

4-(izopropoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

372

4-(izobutoxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3C)₂CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-((H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

O Q

4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R , 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³, 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná skupinou R³³,

R¹⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová

373 skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

10. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca l-b (l-b) v ktorom b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -S- alebo -O-,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina,

374

2-propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, benzylová skupina, 2-metylbenzylová skupina, 3-metylbenzylová skupina, 4metylbenzylová skupina, 2,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4-dimetylbenzylová skupina, 3,5-dimetylbenzylová skupina, 2,4,6-trimetylbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 3,5-dimetoxybenzylová skupina, pentafluórbenzylová skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenyl-2-propylová skupina, 4-fenylbutylová skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 2-fenylbenzylová skupina,

2,6-dimetoxybenzylová skupina, 2,4-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,6- trimetoxybenzylová skupina,

2,3-d imetoxybenzy lová skupina,

2,4,5trimetoxybenzylová skupina,

2,3,4-trimetoxybenzylová skupina,

3,4dimetoxybenzylová skupina,

3,4,5-trimetoxybenzylová skupina, (4- fluórfenyl)etylová skupina,

-CH=CH₂, - CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C^CH, -C=C-CH₃ a -CH₂-OCH,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,

375

2- CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl, 2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeOfenyl, 2-CF₃O-fenyl, 2-NO2-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl, 3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Prfenyl, 3-izoPr-fenyl, 3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl, 3izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl, 3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl,

3- NO₂-fenyl, 3-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl, 3-Me₂NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl, 4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Prfenyl, 4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl, 4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl,

4-CF₃O-fenyl, 4-MeS-fenyl,

4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl, 2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl, 2,3-diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl,

2.3- diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl, 2,4-diCF₃-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl,

2.4- diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl,

2.5- diCF₃O-fenyl,

2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl,

2.6- diCF₃O-fenyl,

2,5-diMe-fenyl,

2,5-diMeO-fenyl,

2,6-diCF₃-fenyl,

2,6-diMeO-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl,

3.4- diCF₃O-fenyl,

3,4-diMe-fenyl,

3,4-diCF₃-fenyl,

3,4-diMeO-fenyl,

2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl, 2,4,6-triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl, 2,4,6triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl, 2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl, 2-Me-4MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl, 2,4-diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

376

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl, 2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtOfenyl, 2-CI-4-iPrO-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl, 2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)Ofenyl, 2-F-3-Cl-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

2- Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl, 2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-

CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl, 2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl, 2-Me-4H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-Ffenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl, 2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4Cl-fenyl, 2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iProfenyl, 2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeOfenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-CIfenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeOfenyl, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl, 2CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, 2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3- CN-4-F-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl, 2-F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-Fbenzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinol-1-yl, tetrahydroindolin-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH(2-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[ 1,1 -bifenyl])-NH-, (4-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-,

377 (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH- (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-,

378 (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH- (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH- (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH- (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH- (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-,

379 (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-,

380 (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-,

381 (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-_t (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a

382 (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, s podmienkou, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina a n je 1 alebo 2.
11, Zlúčenina podľa nároku 10 všeobecného vzorca II (II) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis.

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4

383 metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -OCH, -C=C-CH₃ a -CH₂C=CH,

R^{4 * * 7} a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,

2-CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl,

2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF₃O-fenyl,

2- NO₂-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl,

3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-izoPr-fenyl,

3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl, C-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl,

4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl,

4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl,

4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF₃O-fenyl,

4-MeS-fenyl,

384

4-acetylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1 -pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl,

2.3- diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl,

2.4- diCF3-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl,

2.5- diCF₃-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF₃O-fenyl,

2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl,

2.6- diCF₃-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF₃O-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl,

3.4- diCF₃-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF₃O-fenyl,

2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,

2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl,

2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl,

2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,

2.4- diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl,

2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl,

2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl,

2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

2-Me-3-CI-fenyl, 2’Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl,

2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl,

385

2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl, 2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl, 2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl, 2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iPro-fenyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl,

2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl,

2- CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3- CN-4-F-fenyl, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl,

2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl,

3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, tetrahydrochinol-1-yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1 -yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-,

386 (4-Me-pyríd-3-yl)-NH-, (1 -naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[1,1 -bifenyl])-NH-, (4-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-,

387 (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-_t(2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-,

388 (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH- (3-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-,

389 (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH(4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH', (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-,

390 (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyi)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-Ci-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyt)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-,

391 (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, n je 1 alebo 2.
12. Zlúčenina podľa nároku 10 všeobecného vzorca III (III) v ktorom b je jednoduchá väzba, kde vodíky mostíka sú v polohe cis,

R¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-propylová skupina, 2-butylová skupina, 2pentylová skupina, 2-hexylová skupina, 2-metylpropylová skupina, 2metylbutylová skupina, 2-metylpentylová skupina, 2-etylbutylová skupina, 3metylpentylová skupina, 3-metylbutylová skupina, 4-metylpentylová skupina, 2fluóretylová skupina, 2,2-difluóretylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2propenylová skupina, 2-metyl-2-propenylová skupina, trans-2-butenylová skupina, 3-metyl-2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, trans-2

392 pentenylová skupina, cis-2-pentenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 4metyl-3-pentenylová skupina, 3,3-dichlór-2-propenylová skupina, trans-3-fenyl2-propenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopropylmetylová skupina, cyklobutylmetylová skupina, cyklopentylmetylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CsCH, -C=C-CH₃ a -CH₂C=CH,

R^{4 * * 7} a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, metylová skupina, trifluórmetylová skupina a metoxyskupina,

R⁸ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina,

2-CI-fenyl, 2-F-fenyl, 2-Br-fenyl, 2-CN-fenyl,

2-Me-fenyl, 2-CF₃-fenyl, 2-MeO-fenyl, 2-CF₃O-fenyl,

2- NO₂-fenyl, 2-MeS-fenyl, 2-CHO-fenyl, 2-HOCH₂-fenyl,

3- CI-fenyl, 3-F-fenyl, 3-Br-fenyl, 3-CN-fenyl,

3-Me-fenyl, 3-Et-fenyl, 3-n-Pr-fenyl, 3-izoPr-fenyl,

3-n-Bu-fenyl, 3-CF₃-fenyl, 3-MeO-fenyl, 3-MeS-fenyl,

3-izopropoxyfenyl, 3-CF₃O-fenyl, 3-NO₂-fenyl, C-CHO-fenyl, 3-HOCH₂-fenyl, 3-MeOCH₂-fenyl,

3- Me₂-NCH₂-fenyl,

4- CI-fenyl, 4-F-fenyl, 4-Br-fenyl, 4-CN-fenyl,

4-Me-fenyl, 4-Et-fenyl, 4-n-Pr-fenyl,

4-izo-Pr-fenyl, 4-n-Bu-fenyl, 4-CF₃-fenyl,

4-MeO-fenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-CF₃O-fenyl,

393

4-MeS-fenyl,

4-acetylfenylfenyl, 3-acetamidofenyl, 4-pyridyl,

2-furanyl, 2-tiofenyl, 2-naftyl, 1-pyrolidinyl,

2.3- diCI-fenyl, 2,3-diF-fenyl, 2,3-diMe-fenyl,

2.3- diCF₃-fenyl, 2,3-diMeO-fenyl, 2,3-diCF₃O-fenyl,

2.4- diCI-fenyl, 2,4-diF-fenyl, 2,4-diMe-fenyl,

2.4- diCF₃-fenyl, 2,4-diMeO-fenyl, 2,4-diCF₃O-fenyl,

2.5- diCI-fenyl, 2,5-diF-fenyl, 2,5-diMe-fenyl,

2.5- diCF₃-fenyl, 2,5-diMeO-fenyl, 2,5-diCF₃O-fenyl,

2.6- diCI-fenyl, 2,6-diF-fenyl, 2,6-diMe-fenyl,

2.6- diCF₃-fenyl, 2,6-diMeO-fenyl, 2,6-diCF₃O-fenyl,

3.4- diCI-fenyl, 3,4-diF-fenyl, 3,4-diMe-fenyl,

3.4- diCF₃-fenyl, 3,4-diMeO-fenyl, 3,4-diCF₃O-fenyl,

2.4.6- triCI-fenyl, 2,4,6-triF-fenyl,

2.4.6- triMe-fenyl, 2,4,6-triCF₃-fenyl,

2.4.6- triMeO-fenyl, 2,4,6-triCF₃O-fenyl,

2,4,5-triMe-fenyl, 2,3,4-triF-fenyl,

2-Me-4-MeO-5-F-fenyl, 2,6-diCI-4-MeO-fenyl,

2.4- diMeO-6-F-fenyl, 2,6-diF-4-CI-fenyl,

2.3.4.6- tetraF-fenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-fenyl,

2-CI-4-F-fenyl, 2-CI-6-F-fenyl, 2-CI-3-Me-fenyl,

2-CI-4-MeO-fenyl, 2-CI-4-EtO-fenyl,

2-CI-4-iPro-fenyl, 2-CI-4-CF₃-fenyl,

2-CI-4-CF₃O-fenyl, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenyl,

2-F-3-CI-fenyl, 2-F-4-MeO-fenyl, 2-F-5-Me-fenyl,

394

2-Me-3-CI-fenyl, 2-Me-3-CN-fenyl, 2-Me-4-CI-fenyl,

2-Me-4-F-fenyl, 2-Me-4-CN-fenyl, 2-Me-4-MeO-fenyl,

2-Me-4-EtO-fenyl, 2-Me-4-MeS-fenyl,

2-Me-4-H₂NCO-fenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenyl,

2-Me-4-CH₃C(=O)-fenyl, 2-Me-5-F-fenyl,

2-Et-4-MeO-fenyl, 2-MeO-5-F-fenyl,

2-MeO-4-izopropyl-fenyl, 2-CF₃-4-CI-fenyl,

2-CF₃-4-F-fenyl, 2-CF₃-4-MeO-fenyl,

2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iPro-fenyl,

2-CF₃-4-EtO-fenyl, 2-CF₃-4-iPro-fenyl,

2-CF₃-4-CN-fenyl, 2-CF₃-6-F-fenyl, 2-CHO-4-MeO-fenyl,

2-MeOC(=O)-3-MeO-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-F-fenyl, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl,

2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenyl,

2-CH₃C(=O)-4-CI-fenyl, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenyl,

2-H₂C(OH)-4-MeO-fenyl, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenyl,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenyl,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenyl, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenyl,

2- CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenyl,

3- CN-4-F-fenyí, 3-H₂NCO-4-F-fenyl, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, fenyl-CH=CH-, (2-Me~4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohexylmetyl, benzyl,

2- F-benzyl, 3-F-benzyl, 4-F-benzyl, 3-MeO-benzyl,

3- OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl,

395 tetrahydrochinolín-1 -yl, tetrahydroindolín-1-yl, tetrahydroizoindolín-1-yl, fenyl-S-, fenyl-NH-, pyrid-3-yl-NH-, (4-Me-pyrid-3-yl)-NH-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-Me-naft-1-yl)-NH-, (3-chinolyl)-NH-, (2-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[ 1,1 ’-bifenyl])-NH-, (4-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH(3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-_ (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-,

396 (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH(2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH- (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH(2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-,

397 (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)-NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)-NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (2,4,5-triF-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)-NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, benzyl-ΝΗ-, (3-chinolyl)CH₂NH-, (2-F-fenyl)CH₂NH-_t(2-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-SMe-fenyl)CH₂NH-, (3-F-fenyl)CH₂NH-, (3-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-fenyl)CH₂NH-,

398 (3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (3-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-SMe-fenyl)CH₂NH-, (4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-CI-fenyl)CH₂NH-, (4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (4-CN-fenyl)CH₂NH-, (4-OCF₃-fenyl)CH₂NH-, (4-SMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCI-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCI-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diF-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diF-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)CH₂NH~, (2,3-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)CH₂NH-, (2,3-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,4-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diOMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-,

399 (2-CI-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-Me-fenyl)CH₂NH-, (2-acetyl-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenyl)CH₂NH-,

400 (2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-F-4-CHO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CN-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-MeO-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CI-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-F-fenyl)CH₂NH-, (4-F-3-CF₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)CH₂NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)CH₂NH-, (3-CHO-4-OMe-fenyl)CH₂NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)CH₂NH-, (2,4,5-triF-fenyl)CH₂NH-, (2,6-diCI-3-Me-fenyl)CH₂NH-, (3,5-diMe-4-MeO-fenyl)CH₂NH- a (2-F-3-CI-6-CF₃-fenyl)CH₂NH-, n je 1 alebo 2.
13. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca l-a (l-a) v ktorom

X je -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- alebo -NR¹⁰-,

R¹ sa volí z prípadov

C1-6 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂.6 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂.6 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₃_6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z,

401 arylová skupina substituovaná skupinou Z,

5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C1-6 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂-e alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂-6 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R², arylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R² a

5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, ktorý je substituovaný 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov

Cu alkylová skupina,

C₂_4 alkenylová skupina,

C₂-4 alkinylová skupina,

402

C₃-6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C₃_io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂_4 alkinylová skupina a C_M alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci-₈ alkylová skupina, C₂.s alkenylová skupina, C₂.g alkinylová skupina > Cm halogénalkylové skupina, Ci_₈ alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

C₃.io karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

403

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹⁰ sa volí z prípadov atóm vodíka,

C_M alkylová skupina, C₂-4 alkenylová skupina, C₂^ alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Ci-₈ alkylová skupina, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, C3.10 cykloalkylová skupina,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³ S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹²a NR¹⁴S(O)₂R¹²,

R¹² sa vždy nezávisle volí z prípadov

Cm alkylová skupina,

C₂_4 alkenylová skupina,

C₂.4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

C3.10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

404

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, C₂.₆alkenylová skupina a C₂-4 alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-,

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, skupina SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Cm alkylová skupina, C2.₃ alkenylová skupina, C₂.₃alkinylová skupina, C₃_5 cykloalkylová skupina, Ci_₃ halogénalkylová skupina, Ci_₃ halogénalkyloxyskupina, Cv₃ alkyloxyskupina, Ci_₃ alkyltioskupina, C_V3alkyl-C(=O)- a Ci_₃ alkyl-C(=O)NH-,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

405

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, Nr⁴⁶r47 or⁴⁸ nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C3.6 cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je C3-6 cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 . . r—v 44 skupinami R ,

R⁴⁴ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cm alkylová skupina a Cm alkoxyskupina,

R⁴⁵ je Cm alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Cm alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,

-C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -S0₂(Cm alkylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,

-C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=O)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2,

406 n je 1 alebo 2,
14. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej

X je -0-, -S-, alebo -NH-,

R¹ sa zvoli z prípadov

C2-5 alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C2-5 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C2-5 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C3.6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,

5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C1-5 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-5 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C2-5 alkinylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²

407

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov

C_M alkylová skupina,

C₂-4 alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3.W karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina, C₂m alkinylová skupina a Cm alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina,

R⁶ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

Cm alkylová skupina, C₂-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

408

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹, C3.W karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R ,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵,

NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, skupina -NR⁴⁶R⁴⁷,

Cm alkylová skupina, C₂.₆ alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, C_Mhalogénalkylové skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

C3.W karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 5 skupinami R³³, arylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,

S(O)₂NR¹²R¹³ a NR¹⁴S(O)₂R¹²,

R¹² sa vždy volí z prípadov

Cm alkylová,

C₂_4 alkenylová skupina,

C₂_4 alkinylová skupina,

C3.6 cykloalkylová skupina, fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R³³,

409

C3-1 o karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R³³ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R³¹,

R¹³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C₁₄ alkylová skupina, C₂m alkenylová skupina a C₂m alkinylová skupina, alternatívne sa R¹² a R¹³ spájajú za vytvorenia 5 členného alebo 6 členného kruhu pripadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-,

R¹⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a alkylová skupina,

R³¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metylová skupina a etylová skupina,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2i kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, Ci.₄ alkoxyskupina, C₁₄ halogénalkylová skupina, alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴² a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, Nr⁴⁶r⁴⁷ qr⁴⁸ nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂,

410

C₂-6 alkenylová skupina, C₂.₆ alkinylová skupina, alkoxyskupina, C_Mhalogénalkylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je C₃_₆ cykloalkylová skupina alebo arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO2R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, CM alkylová skupina a C_Malkoxyskupina,

R⁴⁵ je Cm alkylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka a Ci-₃ alkylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina,

-C(=0)NH(Cm alkylová) skupina, -S0₂(Cm alkylová) skupina, SO₂(fenylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, Cm alkylová skupina, -C(=O)NH(Cm alkylová) skupina, -C(=0)0(Cm alkylová) skupina, -C(=0)(Cm alkylová) skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.
15. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej

411

X je -O- alebo -S-,

R¹ sa zvolí z prípadov

C₂m alkylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná skupinou Z,

C₂_4 alkinylová skupina substituovaná skupinou Z,

C3-6 cykloalkylová skupina substituovaná skupinou Z, arylová skupina substituovaná skupinou Z,

5 až 6 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci aspoň jeden heteroatóm zvolený z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný skupinou Z,

C₂-4 alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

C₂_4 alkenylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

- S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vždy nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 5 skupinami R⁴²,

C3-10 karbocyklický zvyšok substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹ a

412

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry, substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, C_M alkylová skupina, C₂.₄ alkenylová skupina, C₂-4 alkinylová skupina a alkoxyskupina, alternatívne sa R² a R³ navzájom spájajú za vytvorenia 5 alebo 6 členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-,

R⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina a butylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Cm alkylová skupina, Cm halogénalkylová skupina, Ci_₄ alkoxyskupina, (Ci_₃halogénalkyl)oxyskupina a

Cm alkylová skupina substituovaná 0 až 2 skupinami R¹¹,

R¹¹ sa volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina hydroxylová skupina, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina,

Ci-₄ alkylová skupina, C_M halogénalkylová skupina, Cm alkoxyskupina, (Cm halogénalkyl)oxyskupina,

R³³ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina a metylová skupina,

413

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, kyanoskupina, =0, C₂.₈ alkenylová skupina, C₂.₈ alkinylová skupina, C_M alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C_M alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná O až 3 skupinami R⁴² a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, skupina SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, nitroskupina, kyanoskupina, skupina CH(=NH)NH2,

NHC(=NH)NH₂,

C₂_6 alkenylová skupina, C₂_6 alkinylová skupina, Cm alkoxyskupina, Cm halogénalkylová skupina, C₃.₆ cykloalkylová skupina,

Cm alkylová skupina nesubstituované alebo substituovaná 1 skupinou R⁴³, arylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴ a

5 až 10 členný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje od 1 do 4 heteroatómov zvolených z atómov dusíka, kyslíka a síry a ktorý je substituovaný 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴³ je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo pyridylová skupina, každá substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴⁴,

R⁴⁴ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, skupina NR⁴⁶R⁴⁷, karboxylová skupina, SO₂R⁴⁵, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina,

R⁴⁵ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

414

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -SO2(metylová) skupina, -SO₂(etylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)etylová skupina a -C(=O)H, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.
16. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej

X je -O- alebo -S-,

R¹ sa zvolí z prípadov etylová skupina substituovaná skupinou Z, propylová skupina substituovaná skupinou Z, butylová skupina substituovaná skupinou Z, propenylová skupina substituovaná skupinou Z, butenylová skupina substituovaná skupinou Z, etylová skupina substituovaná skupinou R², propylová skupina substituovaná skupinou R², butylová skupina substituovaná skupinou R², propenylová skupina substituovaná skupinou R² a

415 butenylová skupina substituovaná skupinou R²,

Z sa volí z prípadov atóm vodíka, skupiny -CH(OH)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)2R², -S(O)2NR²R³ a -NR³S(O)₂R²,

R² sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov fenylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴², naftylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴², cyklopropylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklobutylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklopentylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, cyklohexylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, pyridylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indolinylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzimidazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzotriazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzotienylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, benzofuranylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, ftalimid-1 -ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹,

2,3-dihydro-1H-indén-2-ylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹, indazolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹,

416 tetrahydrochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹ a tetrahydroizochinolylová skupina substituovaná 0 až 3 skupinami R⁴¹,

R³ sa vo všetkých prípadoch nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina a etylová skupina,

R⁵ je atóm vodíka,

R⁶ je atóm vodíka,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxyskupina,

R⁴¹ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,

R⁴² sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, nitroskupina, kyanoskupina, =0, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, metoxyskupina a etoxyskupina,

R⁴⁵ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁴⁶ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina,

R⁴⁷ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=0)NH(etylová)

417 skupina, -SO2(metylová) skupina, -SO2(etylová) skupina, -SO₂(fenylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, -C(=O)O(etylová) skupina, -C(=O)(metylová) skupina, -C(=O)(etylová) skupina a -C(=O)H,

R⁴⁸ sa vždy nezávisle volí z prípadov atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, -C(=O)NH(metylová) skupina, -C(=O)NH(etylová) skupina, -C(=O)O(metylová) skupina, C(=O)O(etylová) skupina, -C(=0)(metylová) skupina, -C(=O)etylová skupina a -C(=O)H, k je 1 a n je 1 alebo 2.
17. Zlúčenina podľa nároku 13 všeobecného vzorca l-c (l-c) v ktorom b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba,

X je -S- alebo -0-,

R¹ sa volí z prípadov

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-brómfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-metylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-metoxyfenylová) skupina,

-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlórfenyl)fenylová) skupina,

418

-(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)3C(=O)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-chlórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3-metylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-terc-butylfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-metoxy-5-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-1 -naftylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(benzylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(3-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃CH(OH)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)3CH(OH)(2,3-dimetoxyfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(3-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃S(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃SO₂(3-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃SO₂(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃O(fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(3-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃O(4-pyridylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NO₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-CI-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH₂)₃NH(4-fluórfenylová) skupina,

419

-(CH₂)3N(metyl)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)3CO₂(etylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH₂)3C(=O)NH(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(fenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluórfenylová) skupina, -(CH₂)₃(3-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-metyl-3-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-indolylová) skupina, -(CH₂)₃(1-indolinylová) skupina, -(CH₂)₃(1-benzimidazolylová) skupina, -(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ylová) skupina, -(CH₂)₃(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH₂)₂(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ylová) skupina, -(CH₂)₂(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-ylová) skupina, -(CH₂)₃(3,4-dihydro-1 (2H)-chinolylová) skupina, -(CH₂)₂C(=O)(4-fluórfenylová)skupina, -(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluórfenylová)skupina, -CH₂CH₂(3-indolylová)skupina, -CH₂CH₂(1-ftalimidylová)skupina, -(CH₂)4C(=O)N(metyl)(metoxyskupina), -(CH₂)₄-CO₂(etylová)skupina, -(CH₂)₄C(=O)(fenylová)skupina, -(CH₂)₄C(cyklohexylová)skupina, -(CH₂)₃CH(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=CMe(4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃CH(4-fluórfenyl)₂,

420

-CH₂CH₂CH=C(4-fluórfenyl)₂, -(CH₂)₂(2,3-dihydro-1 H-indén-2-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-fenylová) skupina, -(CH₂)3C(=O)(2-NH₂-5-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-CI-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-fenylová) skupina, ~(CH₂)3C(=O)(2-NH₂-4-Br-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(5-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(7-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(6-CI-1 H-indazol-3-ylová) skupina, ~(CH₂)₃C(6-Br-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-fenylová) skupina, -(CH₂)₃(1 -benzotién-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indol-1-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-1 -ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-3-ylová) skupina, -(CH₂)3(9H-purín-9-ylová) skupina, -(CH₂)₃(7H-purín-7-ylová) skupina, -(CH₂)₃(6-F-1 H-indazol-3-ylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenylová) skupina, -(CH₂)3C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-fenylová) skupina,

421

-(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenylová) skupina,

-(CH₂)₃C(Me)CO₂Me, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)₂,

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-fenylová) skupina,

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO~4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenylová) skupina, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-fenylová) skupina, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)fenylová skupina,

O,

R⁷, R⁸ a R⁹ sa vždy nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, benzylová skupina,

HC(=O)-, metyl-C(=O)-, etyl-C(=O)-, propyl-C(=O)-, izopropyl-C(=O)-, n-butylC(=O)-, izobutyl-C(=O)-, sek-butyl-C(=O)-, terc-butyl-C(=O)-, fenyl-C(=O)-, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, nbutyl-C(=O)NH-, izobutyl-C(=O)NH-, sek-butyl-C(=O)NH-, terc-butyl-C(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-,

422 metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina, n-butylaminoskupina, izobutylaminoskupina, sekbutylaminoskupina, terc-butylaminoskupina, fenylaminoskupina, s podmienkou, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupina, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina a trifluórmetoxyskupina, k je 1 alebo 2 a n je 1 alebo 2.
18. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16 alebo 17, v ktorej b je jednoduchá väzba.
19. Zlúčenina zvolená zo skupín zlúčenín vymenovaných v tabuľke 1.
20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny.
21. Spôsob liečenia osoby trpiacej poruchou súvisiacou s pozmenením receptora 5HT2C, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny.
22. Spôsob podľa nároku 21 na liečenie osoby trpiacej poruchou súvisiacou s pozmenením receptora 5HT2C, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je agonista 5HT2C.

423
23. Spôsob liečenia osoby trpiacej poruchou súvisiacou s pozmenením receptora 5HT2A, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny.
24. Spôsob podľa nároku 23 na liečenie osoby trpiacej poruchou súvisiacou s pozmenením receptora 5HT2C, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je agonista 5HT2A.
25. Spôsob liečenia obezity, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
26. Spôsob liečenia schizofrénie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
27. Spôsob liečenia depresie, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 alebo 19 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.