SK6492003A3 - Compounds active at the glucocorticoid receptor II - Google Patents

Compounds active at the glucocorticoid receptor II Download PDF

Info

Publication number
SK6492003A3
SK6492003A3 SK649-2003A SK6492003A SK6492003A3 SK 6492003 A3 SK6492003 A3 SK 6492003A3 SK 6492003 A SK6492003 A SK 6492003A SK 6492003 A3 SK6492003 A3 SK 6492003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
isopropyl
dibromo
phenoxy
methylbenzoyl
phenylacetic acid
Prior art date
Application number
SK649-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Pelcman
Annika Gustafsson
Philip R Kym
Original Assignee
Karobio Ab
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karobio Ab, Abbott Lab filed Critical Karobio Ab
Publication of SK6492003A3 publication Critical patent/SK6492003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú pečeňovo selektívnymi antagonistami glukokortikoidného receptora, spôsobov prípravy takýchto zlúčenín a metód na použitie takýchto zlúčenín na terapiu a na reguláciu metabolizmu, špeciálne na zníženie hladín glukózy v krvi.
Doterajší stav techniky
Hlavný problém s obidvomi typmi diabetu (1. typ a 2. typ) spočíva v nadmernej a neprimeranej produkcii glukózy v pečeni. Táto abnormalita je primárnou príčinou rýchlej hyperglykémie a vyskytuje sa spolu s defektmi v regulácii uvoľňovania inzulínu a v periférnej senzitivite na inzulín. Takže činidlá, ktoré znižujú produkciu glukózy v pečeni by mohli byť užitočné pri liečbe diabetu 1. aj 2. typu.
Intenzívna liečba hyperglykémie pri ochorení diabetes mellitus 1. typu preukázala zreteľné zníženie rozvoja očných, renálnych a neuropatických komplikácií a dokázala, že intenzívna liečba je taktiež prospešná pre diabetes 2. typu. Dostupné údaje taktiež naznačujú, že väčšina pacientov v súčasnosti nedostáva ideálnu a najmodernejšiu liečbu či už diabetu 1. alebo 2. ,typu. Tento nedostatok existuje, aj keď na liečbu obidvoch typov diabetu je dostupných niekoľko rôznych typov inzulínových prípravkov, a taktiež množstvo ďalších modalít zahrnujúcich činidlá stimulujúce uvoľňovanie inzulínu (napr. sulfonylmočoviny), ovplyvňujúce produkciu glukózy v pečeni (napr. metformin), ovplyvňujúce citlivosť na inzulín (napr. zlúčeniny interagujúce s PPARy, ako sú troglita'zone, rosiglitazone a pioglitazone) a absorpciu glukózy (napr. inhibítory α-glukozidázy, ako je acarbose). Aj keď niekoľko rôznych dostupných aktívnych orálnych činidiel znižuje hladiny glukózy v krvi, veľa pacientov s diabetom 2. typu taktiež požaduje inzulín na kontrolu ich hladín cukru v krvi. Celkovo, použitie inzulínu pri diabete 2. typu prevyšuje jeho použitie pri diabete 1. typu, a preto existuje všeobecná zhoda, že sú potrebné ďalšie orálne aktívne činidlá na liečbu diabetu 2. typu.
Glukokortikoidy sekretované z nadobličky (najmä kortizol u človeka) boli takto nazvané preto, lebo sú schopné regulovať metabolizmus glukózy. Tieto steroidy stimulujú produkciu glukózy v pečeni pomocou glukoneogenézy, ktorá predstavuje biosyntézu novej glukózy (t.j. nie glukózy z glykogénu). Preto pri glukokortikoidnej nedostatočnosti je tendencia k hypoglykémii so zníženou tvorbou glukózy v pečeni. Navyše, rozvoj Addisonovej choroby u diabetikov všeobecne vedie k zníženiu hladín glukózy. Naopak, nadbytok glukokortikoidov môže vyvolať naozajstný diabetes u jedincov s latentným diabetom mellitus a všeobecne zhoršiť glykemickú kontrolu u ustálených diabetikov. Podobné vplyvy boli pozorované pri rôznych zvieracích modeloch.
Glukokortikoidný réceptor (GR) patrí do veľkej skupiny ligandových závislých intracelulárnych receptorov, ktoré regulujú transkripciu génov. Zvýšená produkcia glukózy ako odpoveď na glukokortikoidy je dôsledkom účinkov množstva proteínov, ktoré sú regulované GR. Dôležité medzi týmito proteínmi sú rôzne transaminázy, ktoré konvertujú aminokyseliny na prekurzory glukózy, glukóza-6-fosfatáza a fosfoenolpyruvátkarboxykináza (PEPCK). Dokonca obyčajný nárast PEPCK, ako bol získaný u transgénnych myši, spôsobuje hyperglykémiu. U myší s diabetom 2. typu a zvýšenými hladinami kortikosterónu (endogénny glukokortikoid tohto druhu) je zvýšená expresia PEPCK. Takáto expresia PEPCK môže byť potlačená liečbou s GR antagonistom RU486 so sprievodným znížením hyperglykémie.
Uvedené úvahy naznačujú, že ak pôsobenie endogénnych glukokortikoidov pri produkcii glukózy v pečeni by mohlo byť blokované špecifickým spôsobom, glykemická kontrola by sa mohla zlepšiť v prospech diabetických pacientov. Avšak až doposiaľ, všetky prostriedky na blokovanie činnosti glukokortikoidov boli všeobecné. Adrenalektómia spôsobuje pacientom klinicky jasnú nadobličkovú nedostatočnosť a problémy s Addisonovou chorobou. Blokovanie produkcie nadobličkových steroidov, napríklad metyraponom, alebo činnosti glukokortikoidov, napríklad RU486, je obvykle limitované trvaním účinnosti, a keď je účinné, potom taktiež vedie k všeobecnej nadobličkovej nedostatočnosti. Kompenzačná ACTH hypersekrécia a zvýšené uvoľňovanie kortizolu, ktoré prevažuje nad všeobecným blokovaním, sa na dlhý čas stali spôsobmi liečenia. Naproti tomu, pečeňovo selektívny GR antagonista by nemal mať tieto problémy, ale mal by ešte pôsobiť proti zvýšenej produkcii glukózy v pečeni pri diabetes mellitus a mal by byť použiteľný pri liečení diabetu 2. typu.
Pečeňovo selektívny GR antagonista poskytuje množstvo výhod. Po prvé, znižuje produkciu glukózy v pečeni. Táto činnosť bude mať dôležitý účinok na glykemickú kontrolu. V skutočnosti nadmerná produkcia glukózy v pečeni môže byť hlavnou poruchou pri diabete 2. typu. Po druhé, takéto liečivo by mohlo zvýšiť citlivosť na inzulín, pretože celkovo zlepšuje metabolické prostredie, a tiež zlepšuje činnosť a vylučovanie inzulínu pri poruchách vyvolaných hyperglykémiou. Znížený nárok na β-bunkovú sekréciu, ktorý je ako výsledok redukcie pri glykémii, by mohol spomaliť rozvoj β-bunkovej dysfunkcie charakteristickej pre diabetes 2. typu. Ďalšou výhodou liečby GR antagonistom, v porovnaním s liečbou sulfonylmočovinou alebo inzulínom, je skutočnosť, že pacient je vystavený menšiemu riziku hypoglykémie.
Predchádzajúce snahy blokovať činnosť glukokortikoidov u diabetikov boli obmedzované skutočnosťou, že ktorákoľvek použitá zlúčenina všeobecne blokovala činnosť glukokortikoidov vo všetkých tkanivách, čo viedlo k potenciálnym problémom spojených s glukokortikoidnou nedostatočnosťou, ako sú hypotenzia, šok a nakoniec smrť, ak je organizmus vystavený dostatočne silným stresovým podmienkam. Naproti tomu, pečeňovo selektívny GR antagonista s minimálnymi účinkami mimo pečene by mohol byť použitý ako kľúčová terapia pri diabetes 2. typu, alebo by mohol byť použitý v spojení s ostatnými existujúcimi terapiami.
Taktiež je známe, že glukokortikoidy vplývajú na rozvoj a udržiavanie nasledujúcich ochorení: zápal, autoimunitné ochorenie, odmietnutie transplantátu, neoplazma, leukémia, lymfóm, Cushingova choroba, ochorenie nadobličky, ochorenie obličky, cerebrovaskulárna ischémia, hyperkalcémia, cerebrálny edém, trombocytopénia, zápalové ochorenie čreva, liečenie rán, HIV infekcia, ochorenie centrálneho nervového systému, tumor chrbtovej struny, glaukóm, poruchy spánku, depresie, ťažkosti spojené s anxiozitou, ateroskleróza, hypertenzia, osteoporóza, očná hypertenzia, nefrotoxicita, infarkt, endometrióza, ťažkosti spojené s tehotenstvom, psychóza, Alzheimerovo ochorenie, ťažkosti spojené s užívaním kokaínu, astma, alergická nádcha, konjuktivitída, reumatoidná artritída, dermatitída, ekzém, osteoartritída, hypoglykémia, hyperinzulinémia, hyperlipidémia a obezita.
Podstata vynálezu
V súlade s predloženým vynálezom, poskytnuté sú zlúčeniny aktívne na glukokortikoidom hormónovom receptore, ktoré majú všeobecný vzorec I
kde
X je vybraný z CH2, CHÝR7, CHYC(O)R7, C=0, C=S a C=NOR8;
Y je vybraný z 0, S a NR8;
R1 je vybraný z COOH a heteroarylovej skupiny, pričom ktorýkoľvek heteroarylový zvyšok môže byť prípadne substituovaný v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jeden od druhého skupinou vybranou z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, halogénu, kyanoskupiny, CF3, R8S, R8S(O)n a (R9) (R10) N;
R2 a R3 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z atómu vodíka, halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, s podmienkou, že jeden z R2 alebo R3 je iný ako atóm vodíka;
R4 je vybraný z (i) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
(ii) atómu halogénu, (R9)(R10)N, R8C(Z)N(Rn), R8OC ( Z) N (R11) , (R9) (R10) NC (Z) N (R11) , R8S (O)2N(Rn) , (R9) (R10) NS (0) 2N (R11) a
R8SC (Z) N (R11) ;
R5 je vybraný z (iii) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou vybranou z A, s podmienkou, že A nie je atóm halogénu;
(iv) alkylovej skupiny obsahujúcej 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 12 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 12 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
(v) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka, kde jeden alebo viac atómov uhlíka sú nezávisle jeden od druhého nahradené skupinou vybranou z Y, a kde jeden alebo viac atómov uhlíka sú prípadne nahradené skupinou vybranou z A, s podmienkou, že ak viac ako jeden atóm uhlíka je nahradený skupinou z Y, uvedené skupiny Y nie sú navzájom priamo spojené;
R6 a R7 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z (vi) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
(vii) arylovej a heteroarylovej skupiny, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C;
R7 je prípadne vybraný z atómu vodíka;
R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z (viii) atómu vodíka;
(ix) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť pripadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
(x) arylovej a heteroarylovej skupiny, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C;
alebo kde ktorýkoľvek pár R8, R9, R10 a R11 spolu s atómom alebo atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria kruh obsahujúci 3 až 7 členov v kruhu, a ktorý prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy alebo 1 až 3 dvojité väzby, a ktorý je prípadne substituovaný skupinou vybranou z A;
A je vybraný z atómu halogénu, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny, heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, heteroarylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, Z, R80, R8C(Z), R8C(Z)O, R3OC(Z), R8S, RsS(O)n, R8S(O)nO, R8OS(O)n, (R9)(R10)N, (R9) (R10) NC ( Z ) , (RS)(R1O)NC(Z)O, R8C (Z)N (R11) , R8OC ( Z) N (R11) , (R9) (R10) NC ( Z ) N (R11) , (RS)(R1O)NS(0)2, R8S (O)2N(Ru) , (R9) (R10) NS (0) 2N (R11) a R8SC ( Z ) N (R11) , pričom ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka je prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna cd druhej skupinou vybranou z B, a taktiež pričom ktorákoľvek arylová a heteroarylová skupina sú prípadne substituované v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C, s podmienkou, že ak A je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu alebo je naviazané na atóm uhlíka pripojený na heteroatóm, A nie je HO, HS, R9HN, (R9) (R10) NC (Z) NH, (R9) (R10)NS (0) 2NH alebo R8S(O)2NH, a tiež s podmienkou, že ak A je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu, A nie je Z;
B je definované ako A, s podmienkou, že ak B je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu alebo je naviazané na atóm uhlíka pripojený na heteroatóm, B nie je HO, HS, R9HN, (R9) (R10) NC (Z) NH, (R9) (R10) NS (0) 2NH alebo R8S(O)2NH, a tiež s podmienkou, že ak B je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu, B nie je Z;
C je definované ako A, s podmienkou, že C nie je Z;
Z je substituent naviazaný dvojitou väzbou a je vybraný z 0=, S=, R8N=, (R9) (R10)NN=, R8ON=, (R9) (R10) NS (0) 2N=, NCN=, O2NCH= a (R9) (R10)C=;
n je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, stereoizoméry alebo proliečivá.
Detailný opis vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných ako modulátory glukokortikoidného receptora, ktoré majú už uvedený všeobecný vzorec I.
Skupina X môže výhodne predstavovať CH2, CHÝR7 alebo C=0 a R1 môže výhodne byť COOH.
R2 a R3 môžu výhodne nezávisle jeden od druhého predstavovať atóm halogénu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie R2 a R3 sú atóm halogénu, výhodnejšie R2 a R3 sú atóm brómu.
R4 môže výhodne predstavovať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a výhodnejšie izopropyl.
R5 môže výhodne predstavovať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú skupinou A, s podmienkou, že A nie je atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka.
Výhodnejšie R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú skupinou (R9) (R10) N, heterocykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka.
R6 môže výhodne predstavovať alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
Výhodnejšie R6 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.
R9 a R10 výhodne môžu nezávisle jeden od druhého predstavovať atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kde ktorýkoľvek pár R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria kruh majúci 5-6 členov.
Zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú, avšak nie sú obmedzené len na ne, nasledujúce zlúčeniny. Uvedené zlúčeniny sú detailnejšie opísané v príkladoch. Zlúčenina označená ako El je opísaná v príklade 1, zlúčenina označená ako E2 je opísaná v príklade 2, atď..
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-metyl-3-butenyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (El) ;
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-propinyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E2) ;
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (pent-3-inyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E3);
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-4- (2-metoxyetoxy) -2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E4);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-4-(2-{2-metoxyetoxy}etoxy)-2-(3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E5) ;
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-4- (2-{2-[2-metoxyetoxy]etoxy}etoxy)-2-(3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E6);
3.5- Dibróm-4-[4- (7-hydroxyheptyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E7);
3.5- Dibróm-4-[4- (2-etyltioetoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E8) ;
3.5- Dibróm-4-[4-karboxymetoxy-5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E9) ;
3.5- Dibróm-4-[4- (5-karboxypentyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E10);
3.5- Dibróm-4-[4-benzyloxy-5-izopropyl-2- ( 3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (Ell) ;
3.5- Dibróm-4-[4- (2-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E12);
3,5-Dibróm-4-[4- (3-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E13);
3.5- Dibróm-4-[4- ( 4-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E14);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-metylbenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E15);
3.5- Dibróm-4-[4 - ( 4- terc-butoxybenzyl) - 5-izopropyl-2 - ( 3-metylbenzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E16);
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (4-triflórmetoxybenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E17);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl·) -4- (3-nitrobenzyloxy)fenoxyjf enyloctová kyselina (E18) ;
3.5- Dibróm-4-[4- ( 4-karboxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E19);
3,5-Dibróm-4-[4- (4-karbometoxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E20);
3,5-Dibróm-4-[4- (3, 5-diflórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E21);
3,5-Dibróm-4-[4- (4-bróm-2-metoxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E22);
3,5-Dibróm-4-[4- (2-chlór-4,5-metyléndioxybenzyloxy) -5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E23);
3.5- Dibróm-4-[5-i zορropy1-2-(3-metylbenzoyl)-4-(4-pyridinylmetoxy)fenoxyjf enyloctová kyselina (E24);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(2-{4-metyl-5-tiazolyljetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E25);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(3-fenyl-2-propenyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E26);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(4-fenylbutoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E27);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(2-{l-piperidinojetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E28);
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4- (2-{l-morfolinojetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E29);
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, stereoizoméry alebo proliečivá.
Predložený vynález sa taktiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich niektorú zo zlúčenín podlá vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom alebo nosičom.
Predložený vynález sa taktiež týka spôsobov prípravy farmaceutických kompozícií podľa vynálezu.
Ďalším riešením vynálezu je spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia ochorenia spojeného s metabolickou dysfunkciou podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu cicavcovi.
Ďalším riešením vynálezu je spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia ochorenia, ktoré je závislé na expresii regulačného génu glukokortikoidného receptoru, podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu cicavcovi.
Spomínané ochorenia zahrnujú, avšak nie sú obmedzené len na ne, diabetes 1. typu závislý na inzulíne, diabetes 2. typu nezávislý na inzulíne, Cushingov syndróm, zápal, autoimúnnu chorobu, odmietnutie transplantátu, neoplazmu, leukémiu, lymfóm, Cushingovu chorobu, ochorenie nadobličky, ochorenie obličky, cerebrovaskulárnu ischémiu, hyperkalcémiu, cerebrálny edém, trombocytopéniu, zápalové ochorenie čreva, liečenie rán, HIV infekciu, ochorenie centrálneho nervového systému, tumor chrbtovej struny, glaukóm, poruchy spánku, depresie, ťažkosti spojené s anxiozitou, aterosklerózu, hypertenziu, osteoporózu, očnú hypertenziu, nefrotoxicitu, infarkt, endometriózu, ťažkosti spojené s tehotenstvom, psychózu, Alzheimerove ochorenie, ťažkosti spojené s užívaním kokaínu, astmu, alergickú nádchu, kcnjuktivitídu, reumatoidnú artritídu, dermatitídu, ekzém, osteoartritidu, hypoglykémiu, hyperinzulinémiu, hyperlipidémiu a obezitu.
Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob vyvolania modulačného účinku na glukokortikoidný receptor u cicavcov, ak je to potrebné, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva opísanej zlúčeniny alebo farmaceutickej kompozície cicavcovi.
Jedným aspektom tohto uskutočnenia je spôsob, kde modulačným účinkom na glukokortikoidný receptor je antagonizujúci účinok.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonisty glukokortikoidného receptora, ktoré sú výhodne pečeňovo selektívne, a samotné môžu byť užitočné pri liečbe diabetu (jednotlivo alebo v kombinácii s činidlami, ktoré stimuluj ú.uvoľňovanie inzulínu, ako sú sulfonylmočoviny, ovplyvňujú produkciu glukózy v pečeni, ako je metformin, pôsobia na senzitivitu na inzulín, ako je troglitazone alebo inhibujú absorpciu glukózy, ako sú inhibítory a-glukozidázy) .
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu v značenej forme, t.j.
izotopicky značené zlúčeniny, sa môžu použiť ako diagnostické činidlá.
Ďalším príkladom vynálezu je použitie opísaných zlúčenín na výrobu alebo prípravu liečiva na terapeutické liečenie alebo prevenciu ochorenia spojeného s metabolickou dysfunkciou alebo ochorenia, ktoré je závislé od expresie regulačného génu glukokortikoidného receptora u cicavcov, ak je to potrebné. Ešte ďalším príkladom vynálezu je použitie opísaných zlúčenín na výrobu alebo prípravu liečiva na terapeutické liečenie alebo prevenciu ochorení zahrnujúcich diabetes 1. typu závislý od inzulínu, diabetes 2. typu nezávislý od inzulínu, Cushingov syndróm, zápal, autoimunitné ochorenie, odmietnutie transplantátu, neoplazmu, leukémiu, lymfóm, Cushingovu chorobu, ochorenie nadobličky, ochorenie obličky, cerebrovaskulárnu ischémiu, hyperkalcémiu, cerebrálny edém, trombocytopéniu, zápalové ochorenie čreva, liečenie rán, HIV infekciu, ochorenie centrálneho nervového systému, tumor chrbtovej struny, glaukóm, poruchy spánku, depresie, ťažkosti spojené s anxiozitou, aterosklerózu, hypertenziu, osteoporózu, očnú hypertenziu, nefrotoxicitu, infarkt, endometriózu, ťažkosti spojené s tehotenstvom, psychózu, Alzheimerove ochorenie, ťažkosti spojené s užívaním kokaínu, astmu, alergickú nádchu, konjuktivitídu, reumatoidnú artritídu, dermatitídu, ekzém, osteoartritídu, hypoglykémiu, hyperinzulinémiu, hyperlipidémiu a obezitu.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu podať v orálnych liekových formách (dosage forms) ako sú tablety, kapsule (každá zahrnuje formulácie s neprerušeným alebo časovaným uvoľňovaním) , pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Taktiež sa môžu podať intravenózne (bolus alebo infúzia), intraperitoneálne, topicky (napr. očné kvapky), subkutánne, intramuskulárne alebo transdermálne (napr. náplaste), každé použitie je pre odborníka vo farmácii dobre známe.
Dávkovacia schéma využívajúca zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je zvolená v súlade s rôznymi faktormi zahrnujúcimi typ, druh, vek, hmotnosť, pohlavie a lekársky stav pacienta, vážnosť liečeného stavu, spôsob podania lieku, funkciu obličiek a pečene pacienta a využitie konkrétnej zlúčeniny alebo jej soli. Normálne skúsený lekár, veterinár alebo klinický lekár môže ľahko určiť a predpísať účinné množstvo požadovaného lieku na prevenciu, zabránenie alebo zastavenie vývoja daného stavu.
Orálne dávky podľa predloženého vynálezu použité pre indikované účinky budú v rozmedzí medzi okolo 0,01 mg na kg telesnej hmotnosti za deň (mg/kg/deň) až 100 mg/kg/deň, výhodne 0,01 mg na kg telesnej hmotnosti za deň (mg/kg/deň) až 10 mg/kg/deň a najvýhodnejšie 0,1 až 5,0 mg/kg/deň. Na orálne podanie sú kompozície výhodne poskytnuté vo forme tabliet obsahujúcich 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 a 500 mg aktívnej zložky na symptomatickú úpravu dávky liečenému pacientovi. Liečivo typicky obsahuje od okolo 0,01 mg do okolo 500 mg aktívnej zložky, výhodne od okolo 1 mg do okolo 100 mg aktívnej zložky. Intravenózne sú najvýhodnejšie dávky v rozmedzí od okolo 0,1 do okolo 10 mg/kg/minútu počas infúzie s konštantnou rýchlosťou. Výhodne, zlúčeniny podľa predloženého, vynálezu môžu byť podané v jednej dennej dávke alebo celková denná dávka môže byť podaná v rozdelených dávkach dvakrát trikrát alebo štyrikrát denne. Navyše, výhodné zlúčeniny z predmetného vynálezu môžu byť podané v intranazálnej forme pomocou topického použitia vhodnej intranazálnej pomocnej látky alebo pomocou transdermálnej cesty použitím takých foriem transdermálnych kožných náplastí alebo ionoforetických zariadení, ktoré sú pre odborníka v odbore dobre známe. Dávky, ktoré sú podané vo forme transdermálneho dodávacieho systému, budú samozrejme podávané skôr kontinuálne ako prerušovane počas celej dávkovej schémy.
V spôsoboch podľa predloženého vynálezu môžu detailne opísané zlúčeniny predstavovať aktívnu zložku a typicky sú podávané v zmesi s vhodnými farmaceutickým rozpúšťadlami, vehikulami alebo nosičmi (spoločne nazývanými ako „nosičové materiály) vhodne vybranými vzhľadom na zamýšľanú formu podania, ktorou sú orálne tablety, kapsule, elixíry, sirupy a podobne, a v zhode s konvenčnými farmaceutickými praktikami.
Napríklad, na orálne podanie vo forme tablety alebo kapsule, zložka predstavujúca aktívne liečivo môže byť kombinovaná s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným, inertným nosičom akým je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearát horečnatý, fosfát vápenatý, sulfát vápenatý, manitol, sorbitol a pod., na orálne podanie v tekutej forme zložky predstavujúce aktívne liečivo môžu byť kombinované s orálnym, netoxickým, farmaceutický prijateľným inertným nosičom akým je etanol, glycerol, voda a podobne. Navyše, ak je to želateľné alebo potrebné, do zmesi môžu byť taktiež začlenené vhodné spojivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodné spojivá zahrnujú škrob, želatínu, prírodné cukry akými sú glukóza alebo beta-laktóza, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy akými sú arabská guma, tragakant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulózu, polyetylénglykol, vosky a podobne. Lubrikanty použité v týchto dávkových formách zahrnujú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobne. Dezintegračné činidlá bez obmedzenia zahrnujú škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu a podobne.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť tiež podané vo forme lipozómového dodávacieho systému, ako sú malé jednolamelové vezikuly, veľké jednolamelové vezikuly a viaclamelové vezikuly. Lipozómy môžu byť tvorené z napr. fosfolipidov, cholesterolu, stearylamínu alebo fosfatidylcholínov.
Nasledujúce definície sa týkajú termínov, ktoré boli použité v opise, pokiaľ inak nie sú limitované v špecifických príkladoch .
Použitý termín „GR antagonista zahrnuje akýkoľvek zvyšok, ktorý sa viaže na glukokortikoidný receptor alebo komplex ktorých tvorí časť glukokortikoidného receptora a správa sa ako antagonista alebo čiastočný antagonista.
Termín „atóm halogénu použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka atómu chlóru, brómu, fluóru a jódu.
Použitý termín „heteroatóm sa týka atómu dusíka, kyslíka, síry a v heterocyklických kruhoch tiež atómu selénu.
Termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka alkylovej skupiny, ktorá môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príklady alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, izopentylovú, hexylovú a izohexylovú skupinu.
Termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka alkylovej skupiny, ktorá môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príklady alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, hexylovú, izohexylovú, heptylovú, oktylovú, izooktylovú, nonylovú, decylovú, izodecylovú, undecylovú a dodecylovú skupinu.
Termín cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka monoalebo bicyklovej alkylovej skupiny, ktorá môže obsahovať jednu alebo viac nenasýtených väzieb (dvojité a/alebo trojité väzby). Príklady cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, cyklopentenylovú, cyklohexenylovú, cykloheptenylovú, cyklooktenylovú, cyklooktinylovú, bicykloheptylovú, bícyklooktylovú a bicyklooktenylovú skupinu. Taktiež je zrejmé, že jeden atóm uhlíka cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka môže byť spoločný pre ďalšiu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom vytvoria takzvanú spiro-zlúčeninu.
Termín alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka alkenylovej skupiny, ktorá môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príklady alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, vinylovú, 1-propenylovú, 2-propenylovú, propadienylovú, 1-butenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, 1,3-butadienylovú, 1-pentenylovú, 2-pentenylovú, 4-pentenylovú a 5-hexenylovú skupinu.
Termín alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka alkinylovej skupiny, ktorá môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príklady alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, 1-propinylovú, 2-propinylovú, 1-butinylovú, 2-butinylovú, 3-butinylovú, 1-pentinylovú, 2-butinylovú, 4-pentinylovú, 1-hexinylovú, 3-hexinylovú a 5-hexinylovú skupinu .
Termín heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka použitý samotný alebo ako časť ďalšej skupiny sa týka mono- alebo bicyklickej alkylovej skupiny, ktorá môže obsahovať jeden alebo viac heteroatómov, a ktorá môže obsahovať jednu alebo viac nenasýtených väzieb (dvojité a/alebo trojité väzby). Príklady heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, azirídín, azetidín, pyrolidín, pyrolín, piperidín, tetrahydropyridín, dihydropyridín, pyrazolidín, imidazolidín, imidazolín, piperazín, morfolín, tiomorfolín, oxirán, oxetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, dihydropyrán, 1,3-dioxalán, 1,3-dioxán, 1,4-dioxán, tiirán, tietán, tiolán, 1,3-ditiolán, 1,4-ditián, 1,3,5-tritián, chinuklidín a tropán. Taktiež je zrejmé, že jeden atóm uhlíka alebo dusíka heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka môže byť spoločný pre ďalšiu cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, pričom vytvoria takzvanú spiro-zlúčeninu.
Termín arylová skupina zahrnuje monocyklický alebo bicyklický kruhový systém majúci od 6 do 10 atómov uhlíka v kruhu, v ktorom aspoň jeden kruh je aromatický. Príkladmi takýchto kruhových systémov sú benzén, naftalén, 1,2,3,4-tetrahydronaftalén, indán a indén.
Termín heteroarylová skupina sa týka mono-, bi- alebo tricyklického kruhového systému majúceho od 5 do 10 atómov v kruhu, pričom aspoň jeden kruh je aromatický, a v ktorých jeden alebo viac atómov v kruhu sú iné než atómy uhlíka, ako sú atóm dusíka, síry, kyslíka a selénia. Príklady takýchto heteroarylových kruhov zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, pyrol, furán, tiofén, pyrazol, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1.3.4- tiadiazol, tetrazol, pyridín, indol, izoindol, indolin, izoindolín, chinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, izochinolín,
1.2.3.4- tetrahydroizochinolin, chinolizín, karbazol, akridín, benzofurán, izobenzofurán, chróman, izochróman, benzotiofén, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, indazol, benzimidazol, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, 1,5-naftyridín, 1,8-naftyridin, fenazín, benzoxazol, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin, benzotiazol, fenotiazín, 1,3-benzodioxol, benzodioxán, 2,1,3-benzoxadiazol, 2,1,3-benzotiazol, 2,1,3-benzoseléndiazol, purín a pteridín. Kruhový systém môže byť pripojený ku zvyšku molekuly cez jeho atóm uhlíka alebo dusíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v predloženom vynáleze môžu obsahovať aspoň jedno chirálne centrum a preto môžu existovať ako optické izoméry. Vynálezu preto zahrnuje opticky inaktívne racemické (rac) zmesi (vzájomná zmes enantiomérov), opticky obohatené skalemické zmesi (optically enriched scalemic mixtures) ako aj opticky čisté jednotlivé enantioméry. Zlúčeniny podlá vynálezu taktiež môžu obsahovať viac ako jedno chirálne centrum, a preto môžu existovať ako diastereoizoméry. Vynález preto zahrnuje jednotlivé diastereoizoméry ako aj akúkoľvek zmes diastereoizomérov.
Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu môže tvoriť geometrické izoméry, a preto môže existovať buď ako E (entgegen) alebo Z (zusammen) izoméry. Vynález preto zahrnuje jednotlivé E alebo Z izoméry ako aj akúkoľvek zmes E a Z izomérov.
Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu môže existovať v tautomérnych formách, vynález preto zahrnuje jednotlivé tautomérne formy ako aj akúkoľvek ich zmes.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prítomné ako soli, najmä ako farmaceutický prijateľné soli. Ak zlúčeniny podľa vynálezu majú, napríklad, aspoň jedno bázické centrum, môžu tvoriť adičné soli s kyselinou. Tieto soli sú tvorené napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napr. kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogénvodíkové kyseliny, s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú alkánkarboxylové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, napríklad atómom halogénu, napr. kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napr. kyselina oxalová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, ftalová alebo tereftalová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napr. kyselina askorbová, glykolová, mliečna, jablčná, vínna alebo citrónová, ako sú aminokyseliny, (napr. kyselina asparágová alebo glutámová alebo lyzín alebo arginin) , alebo benzoová kyselina, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú alkyl- obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované napríklad atómom halogénu, napr. metán- alebo p-toluénsulfónová kyselina. Taktiež sa môžu tvoriť zodpovedajúce adičné soli s kyselinami, ktoré majú, ak je to potrebné, navyše prítomné bázické centrum. Zlúčeniny všeobecného vzorca I majúce aspoň jednu kyslú skupinu (napríklad COOH) môžu tiež tvoriť soli s bázami. Vhodnými sólami s bázami sú, napríklad, soli kovov, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napr. soli sodíka, draslíka alebo horčíka, alebo soli s amoniakom alebo organickým amínom, ako sú morfolín, tiomorfolín, piperidín, pyrolidín, mono-, di- alebo tri- nižšie alkylaminy, napríklad etyl·-, terc-butyl-, dietyl-, diizopropyl-, trietyl-, tributyl- alebo dimetylpropylamín, alebo mono-, di- alebo trihydroxy- nižšie alkylaminy, napríklad mono-, di- alebo trietanolamíny. Okrem toho môžu byť tvorené zodpovedajúce vnútorné soli. Taktiež sú zahrnuté soli, ktoré sú nevhodné na farmaceutické použitie, ale ktoré môžu byť využité, napríklad na izoláciu alebo purifikáciu voľných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú skupinu, zahrnujú monohydrochlorid, hydrogénsulfát, vínan alebo maleát.
Výhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslú skupinu, zahrnujú soli sodíka, draslíka a horčíka a farmaceutický prijateľné organické amíny.
Do rozsahu vynálezu sú taktiež zahrnuté polymorfné formy, hydráty a solváty zlúčenín podľa predmetného vynálezu.
Predložený vynález vo svojom rozsahu zahrnuje proliečivá zlúčenín podľa vynálezu. Vo všeobecnosti takýmito proliečivami budú funkčné deriváty zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú ľahko konvertibilné in vivo na požadovanú zlúčeninu. Takže, v spôsoboch liečby podľa predloženého vynálezu, termín „podanie bude zahŕňať liečenie rôznych opísaných stavov so špecificky zistenou zlúčeninou alebo so zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky zistená, ale ktorá sa konvertuje na špecifickú zlúčeninu in vivo po podaní pacientovi. Konvenčné postupy na selekciu a prípravu vhodných derivátov proliečiv sú opísané napríklad v publikácii „Design of Prodrugs ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, ktorá je tu uvedená ako referencia v celom svojom rozsahu.
Predložený vynález zahrnuje vo svojom rozsahu medziprodukty zlúčeniny všeobecného vzorca I. Medziprodukty zlúčenín zahrnujú aktívne látky produkované po zavedení zlúčenín podlá vynálezu do biologického prostredia.
Predložený vynález zahrnuje vo svojom rozsahu zlúčeniny všeobecného vzorca I v izotopicky značenej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pripravené vzorovými spôsobmi opísanými v nasledujúcich reakčných schémach. Vzorové reaktanty a postupy reakcií sú uvedené ďalej a v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím postupnosti krokov naznačenej v schémach 1 až 5. Skupiny R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 a R11 uvedené v schémach 1 až 5 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I. Skupiny R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 môžu byť modifikovaná raz alebo viackrát, po alebo počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spôsobmi známymi zo stavu techniky. Príklady takýchto spôsobov zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, substitúcie, redukcie, oxidácie, alkylácie, hydrolýzy, esterifikácie a éterifikácie. E je R1 alebo skupina, ktorá môže byť transformovaná na R1 v jednom alebo v niekoľkých syntetických krokoch po alebo počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I spôsobmi známymi pre odborníka v odbore zo stavu techniky. Príklady takýchto transformácií zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, nukleofilné substitúcie alkylovej skupiny aktivované halogénom alebo esterom kyseliny sulfónovej, hydrolýzy esteru alebo nitrilu, pričom vzniká karboxylová kyselina alebo transformáciu nitrilu na tetrazol. ' .
Schéma 1 znázorňuje syntetickú cestu, ktorá začína kopulačnou reakciou medzi vhodne substituovanou jodidovou soľou 2 a vhodne substituovaným fenolom 1, pričom vzniká diaryléter 3. Kopulačná reakcia je výhodne katalyzovaná kovmi, výhodne Cu, Ni, Pd alebo ich vhodnými sólami, komplexmi, oxidmi alebo hydroxidmi v prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, trietylamín, pyridín, K2CO3 a CS2CO3. Alternatívy k tejto éterovej zlúčenine zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, spojenie fenolov s arylhalogenidmi alebo arylborónovými kyselinami katalyzované prechodnými kovmi alebo iné reakcie známe pre odborníka v odbore zo stavu techniky. V ďalšom kroku zlúčenina 3 je konvertovaná na ketón 4 zavedením skupiny R5CO, napríklad Friedel-Craftsovou reakciou zlúčeniny 3 s vhodným acylhalogenidom, anhydridcm karboxylovej kyseliny, karboxylovou kyselinou alebo keténom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej alebo Bronstedtovej kyseliny. Vhodné kyseliny zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, H2SO4, kyselinu polyfosforovú, CF3SO3H, TÍCI4, AICI3, ZnC12, BF3.OEt2 a podobne. Redukciou ketónu 4 činidlami ako sú NaBH4, NaBH3CN alebo diizobutylalumínium hydridom môže, v závislosti od konkrétnych reakčných podmienok, vznikať metylénová zlúčenina 5 (X=CH2) alebo alkohol 6. Alebo ketónová skupina v zlúčenine 4 môže byť transformovaná na oxím (5, X= C=NOR8) reakciou s vhodným hydroxylamínom, alebo na tioketón (5, X=S) napríklad reakciou s Lawessonovým činidlom alebo so sírou v pyridíne. Hydroxylová skupina v zlúčenine 6 sa môže konvertovať v jednej alebo vo viacerých syntetických transformáciách na zlúčeninu 7, kde X= CHR7, alebo kde X= CHÝR7. Príklady takýchto konverzií zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, syntetické transformácie známe pre odborníka v odbore, ako sú alkylácie, arylácie, acylácie, halogenácie, aminácie a sulfurylácie. Ak E je R1 v zlúčeninách 4, 5, 6 alebo 7, uvedené zlúčeniny sú rovnaké so zlúčeninami všeobecného vzorca I podlá vynálezu. Ak E nie je R1 v zlúčeninách 4, 5, 6 alebo 7, E je transformované na R1, pričom vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Takéto transformácie sa môžu uskutočniť v jednom alebo v niekoľkých syntetických krokoch a zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, nukleofilné substitúcie (napríklad kyanidmi) alkylovej skupiny aktivovanej halogénom alebo esterom sulfónovej kyseliny (napríklad mesylátom, tosylátom alebo triflát), hydrolýzy esterov alebo nitrilov, pričom vzniká karboxylová kyselina, alebo transformáciu nitrilu na tetrazol.
Schéma 1
Schéma 2 znázorňuje alternatívnu syntézu zlúčeniny 3 v schéme 1. Ako v schéme 1, syntetická cesta začína kopulačnou reakciou, v tomto prípade medzi jodidovou soľou 8 a fenolom 1, pričom vzniká diaryléter 9. Kopulačná reakcia je výhodne katalyzovaná kovmi, výhodne Cu, Ni, Pd alebo ich vhodnými sólami, komplexmi, oxidmi alebo hydroxidmi v prítomnosti bázy. Vhodné bázy zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, trietylamín, pyridín, K2CO3 a Cs2CO3. Alternatívy k tejto éterovej zlúčenine zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, spojenie fenolov s arylhalogenidmi alebo arylborónovými kyselinami katalyzované prechodnými kovmi alebo iné reakcie známe pre odborníka v odbore zo stavu techniky. V ďalšom kroku dietyléter 9 je konvertovaný na ketón 10 zavedením skupiny RÄCO, napríklad Friedel-Craftsovou reakciou dietyléteru 9 s vhodným acylhalogenidom, anhydridom karboxylovej kyseliny, karboxylovou kyselinou alebo keténom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej alebo Bronstedtovej kyseliny. Vhodné kyseliny zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, H2SO4, kyselinu polyfosf orovú, CF3SO3H, TiCl4, AICI3, ZnCl2, BF3.OEt2 a podobne. Zlúčenina 10 ,je konvertovaná na zlúčeninu 11 v jednom alebo v niekoľkých syntetických krokoch reakciami zahrnujúcimi, ale nie obmedzujúcimi, nukleofilné substitúcie, redukcie, olefi nácie, oxidácie, alkylácie, hydrolýzy, esterifikácie a éterifikácie. Keď RA, RB a RA, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, sa rovnajú R4, zlúčenina 11 je zhodná so zlúčeninou 3, ktorá môže byť transformovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu použitím syntetických postupov opísaných v schéme 1.
Schéma 2
Skupina RACO taktiež môže byť zavedená pomocou takzvaného Friesovho prešmyku, ako je to opísané v schéme 3. V tomzo prípade je zlúčenina 12 konvertovaná na zlúčeninu 13 (=10, ak R4 je atóm vodíka) v reakcii katalyzovanej svetlom alebo Lewisovou alebo Bronstedtovou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, H2SO4, kyselinu polyfosforovú, CF3SO3H, TÍCI4, AICI3, ZnC12, BF3.OEt2 a podobne. Zlúčenina 12 môže byť pripravená zo zlúčeniny 8 alebo 9 syntetickou transformáciou, ktorá je pre odborníka v odbore známa.
Schéma 3
Schéma 4 opisuje ešte ďalší prístup zavedenia R4 do molekuly. Diaryléter 9 je halogenovaný, pričom vzniká zlúčenina 14 (W=halogén). Vhodné halogenačné činidlá zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, jód, Nal/NaOH, bróm, N-brómsukcínimid a 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoin. Zlúčenina 14 je konvertovaná na zlúčeninu použitím jedného alebo niekoľkých syntetických postupov. Takéto syntetické postupy zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, prechodnými kovmi katalyzované alkylácie, alkenylácie, alkinylácie a karbonylácie. Schéma 4 tiež opisuje postup, kde diaryléter 9 je nitrovaný, pričom vzniká zlúčenina 14 (W=NO2) . Nitroskupina je potom transformovaná v jednom alebo v niekoľkých krokoch, zahrnujúcich, ale nie obmedzujúcich, redukcie, diazotácie, halogenácie, kyanácie a reakcie katalyzované prechodnými kovmi (ako už sú opísané), na R4 v zlúčenine 3.
Schéma 4 r·
Schéma 5 znázorňuje alternatívnu cestu syntézy zlúčeniny 6. Aldehydová skupina zo zlúčeniny 15 môže byť zavedená do zlúčeniny 3 reakciami zahrnujúcimi, ale nie obmedzujúcimi, elektrofilné substitučné reakcie. Vhodné elektrofilné substitučné reakcie zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, Vilsmeierovu reakciu (t.j. kombináciu aktivačného činidla ako je POCI3, COC12 alebo (COC1)2 a amidu ako je DMF alebo N-fenyl-N-metylformamid) alebo kombináciu MeOCHC12 a TÍCI4. Skupina R6 v zlúčenine 6 je zavedená reakciou zlúčeniny 14 s nukleofilným činidlom. Vhodné nukleofilné činidlá zahrnujú, ale nie sú obmedzujúce, Grinardove činidlá, organocérové alebo organolítne činidlá. Zlúčenina 6 môže byť transformovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu použitím syntetických postupov opísaných v schéme 1.
Schéma 5
Pre odborníka v odbore je zrejmé, že na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu sa môžu použiť známe obmeny opísaných spôsobov a podmienok experimentov, ako sú rozpúšťadlá, teploty a časy reakcií, a nasledujúcich spôsobov prípravy.
Nasledujúce pracovné príklady uskutočnenia vynálezu reprezentujú výhodné, nie však obmedzujúce vyhotovenia predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-metyl-3-butenyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (El)
Br
OH
Krok 1
Bis (3-izopropyl-4-metoxyfenyl)jodónium tetrafluórborát
Dymiaca kyselina dusičná (22,3 ml, 477 mmol) sa po kvapkách pridá do 30,8 ml anhydridu octového chladeného v kúpeli obsahujúcom suchý ľad a CCln. Jód (10,3 g, 40,6 mmol) sa pridá v; jednej časti a následne sa po kvapkách pridá kyselina trifluóroctová (37,9 ml, 492 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti, až kým sa jód nerozpustí, a potom sa čistí s N2, aby sa odstránili oxidy dusíka. Zmes sa zakoncentruje, zvyšok sa rozpustí v anhydride octovom a chladí v kúpeli suchý ľad/CC14. Za miešania sa po kvapkách pridá roztok 2-izopropylanizolu (30 g, 200 mmol) v anhydride octovom (138 ml) a trifluóroctová kyselina (20,5 ml). Zmes sa nechá počas noci pri teplote miestnosti a zakoncentruje sa. Zmes sa pridá do MeOH (138 ml) a pôsobí sa 10% vodným roztokom NaHSO3 (138 ml) a 2 M vodným roztokom NaBF4 (0,92 1) . Po vzniku zrazeniny sa pridá petroléter a supernatant sa dekantuje. Zrazenina sa rozdrobí s petroléterom, filtruje, premyje s petroléterom, a súši pri teplote miestnosti pod vákuom, pričom vznikne 14,7 g (71%) zlúčeniny uvedenej v názve.
Krok 2’
Metylester kyseliny 3,5-dibróm-4-(3-izopropyl-4-metoxyfenoxy)fenyloctovej
Roztok metylesteru 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyloctovej kyseliny (5,27 g, 17,0 mmol) a trietylamínu (1,89 g, 18,7 mmol) v CH2C12 (25 ml) sa po kvapkách pridá k zmesi bis(3-izopropyl-4-metoxyfenyl)jodónium tetrafluórborátu (13,0 g, 25,5 mmol) a medeného bronzu (2,14 g, 33,7 mmol) v CH2C12 (38 ml) pri 0°C. Zmes sa mieša v tme 4 dni a filtruje sa cez celit. Filtrát sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (petroléter/EtOAc, 98:2), pričom vzniká 6,0 g (76%) zlúčeniny uvedenej v názve.
Krok 3
Metylester kyseliny 3,5-dibróm-4-[5-ízopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctovej
TÍCI4 (25,2 ml, kyseliny metylesteru
fenyloctovej (31,0 g, 65,6 mmol) a ;
229 mmol) v CH2C12 (310 ml) pri 0°C.
miestnosti 3 dni, ochladí sa na 0
s ľadom (300 g) · Vrstvy sa oddelia
a (3 x s EtOAc °C
229 mmol) sa po kvapkách pridá k roztoku
3,5-dibróm-4-(3-izopropyl-4-metoxyfenoxy)m-toluoyl chloridu (35,4 g', . Zmes sa mieša pri teplote a rozloží sa (quenched) vodná fáza sa extrahuje (vodný, nas . ,
100 ml). Spojené organické x 100 ml), koncentrujú
Krok 4 fázy sa premyjú s NaHCO3 a čistia chromatografiou na silikagéli, pričom vzniká 18,5 g (49%) zlúčeniny uvedenej v názve.
3, 5-dibróm-4- [5-izopropy 1-4-metoxy-2- (3-metylbenzoyl) f enoxy] f enyloctová kyselina
Metylester kyseliny 3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctovej (2,5 g, 4 mmol) sa rozpusti v zmesi 1 M NaOH/MeOH (100 ml), ktorej pomer zložiek je 3:5. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 17 hodín, okyšli sa 1 M
HC1, koncentruje na malý objem a dvakrát extrahuje s EtOAc. Spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4, koncentrujú sa a zvyšok sa vysuší pod vákuom, pričom vzniká 1,9 g (80%) bielej pevnej látky. XH NMR (CDC13) : δ 7.80 (m, 2H) , 7.42 (s, 2H) , 7.33 (m,
2H) , 6.98 (s, IH) , 6.24 (s, IH) , 3.80 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) ,
3.22 (m, IH) , 2.37 (s, 3H) 1.07 (d, 6H) .
Krok 5
3, 5-dibróm-4- [ 4-hydroxy-5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxy] fenyloctová kyselina
M roztok BBr3 v CH2CI2 (12ml, 12 mmol) sa striekačkou pomaly pridá k miešanému roztoku 3,5-dibróm-4-[5-izopropyl-4-metoxy-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctovej kyseliny (2 g, 3,5 mmol) v 20 ml CH2C12 pri teplote -20°C. Po 15 minútach pri -20°C sa roztok nechá dosiahnuť teplotu miestnosti. Po ďalšej hodine pri teplote miestnosti sa roztok vyleje na lad a extrahuje sa trikrát s EtOAc. Spojené extrakty sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú sa, pričom vzniká zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie. XH NMR (CDC13): δ 7.8-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 6.9 (s, IH) , 6.2 (s, IH) , 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, IH), 2.4 (s, 3H) 1.1 (d, 6H) .
Krok 6
Metylester kyseliny 3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyloctovej kvapiek SOC12 sa pridá do roztoku 3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctovej kyseliny (0,30 g, 0,52 mmol) v 20 ml MeOH. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 12 hodín a koncentruje sa, pričom vzniká zlúčenina uvedená v názve (0,18 g, 60%). 1H NMR (CDC13) : δ 7.9-7.7 (m, 2H) ,
7.5- 7.1 (s, 4H) , 6.9 (s, IH) , 6.2 (s, IH) , 4.7 (s, 3H) , 4.5 (s, 2H), 3.1 (m, IH), 2.4 (s, 3H) 1.1 (d, 6H).
Krok 7
3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(3-metyl-3-butenyloxy)fenoxy]fenyloctová kyselina
Roztok dietylazodikarboxylátu (42 mg, 0,24 mmol) v bezvodom CH2CI2 (1 ml) sa pridá počas 15 minút ku ľadom chladenej miešanej zmesi metylesteru kyseliny 3,5-dibróm-4-[4-hydroxy-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctovej (70 mg, 0,12 mmol), PPh3 (63 mg, 0,24 mmol) a 3-metyl-3-buten-l-olu (24 μΐ, 0,24 mmol) v bezvodom CH2CI2 (2 ml). Zmes sa mieša pri 0°C 12 hodín a pri 3 dni pri teplote miestnosti, a koncentruje sa. Zvyšok sa rozpustí v 30% NaOH/MeOH (2 ml) a zohreje na 40°C na 12 hodín. Roztok sa ochladí, okyslí s 1 M HC1, koncentruje a purifikuje HPLC, pričom
vzni ká zlúčenina uvedená v názve . XH NMR (CDCI3) : δ 7.9-7.7 (m,
2H) , 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H) , 7.0 (s, IH), 6.3 (s, IH), 4.8
(d, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.6 (s, 2H) , 3.3-3.2 (m, IH), 2.5 (t, 2H),
2.4 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z) 629 (M- 1) .
Zlúčeniny z príkladov 2 až 29, ktoré sú uvedené v názve
príkladu, boli získané ako v príklade 1 použitím vhodných
alkoholov.
Príklad 2
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-propinyloxy) - fenoxyjfenyloctová kyselina (E2)
Ή NMR (CDCh): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (s, 1H),
4.7(d, 2H). 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, ΪΗ), 2.5 (t. 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 599 (M-1).
Príklad 3
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (pent-3-inyl oxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E3)
’H NMR (CDCla): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.7-7.2 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1 H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.8 (m, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 627 (M-1).
Príklad 4
3, 5-Dibróm-4-[4- (2-metoxyetoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyloctová kyselina (E4)
Príklad 5 1H NMR (CDCla): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS:
m/z 619 (M-1).
3,5-Dibróm-4-[4- (2-{2-metoxyetoxy}etoxy) -5-i zopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyloctová kyselina (E5)
1H NMR (CDCIs): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 5H), 3.4 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 663 (M-1).
Príklad 6
3,5-Dibróm-4-[4- (2-{2-[2-metoxyetoxy]etoxy}etoxy) -5-izopropyl-2-
- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E6)
1H NMR (CDCIa): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1 H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7-3.5 (m, 11H), 3.4 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 707 (M-1).
Príklad Ί
3,5-Dibróm-4-[4- (7-hydroxyheptyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjfenyloctová kyselina (E7)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.8 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 8H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 675 (M-1).
Príklad 8
3, 5-Dibróm-4-[4- (2-etyltioetoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E8)
Ή NMR (CDCIs): 57,8-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1 H), 6.3 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 649 (M-1).
Príklad 9
3, 5-Dibróm~4-[4-karboxymetoxy-5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E9)
Ή NMR (DMSO-cfc): 5 7.80-7.55 (m, 4H), 7.50-7.35 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.35-3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.03 (d, 6H). ESMS: m/z 605 (M-1).
Príklad 10
3,5-Dibróm-4-[4- (5-karboxypentoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E10)
1H NMR (CDCIs): 5 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1 H), 2.4-2.3 (m, 3H), 1.8-1.4 (m, 8H), 1.0 (d, 6H). ESMS: m/z 657 (M-1).
Príklad 11
3,5-Dibróm-4-[4-benzyloxy-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)fenoxy]fenyloctová kyselina (Ell)
ΌΗ 1H NMR (CDCIa): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 9H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 651 (M-1).
Príklad 12
3,5-Dibróm-4-[4-(2—flórbenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metyl- benzoyl )fenoxyjf enyloctová kyselina (E12)
ΌΗ 1H NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 669 (M-1).
Príklad 13
3,5-Dibróm-4-[4-(3-flórbenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metyl- benzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E13)
ΌΗ
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H),.6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 669 (M-1).
Príklad 14
3,5-Dibróm-4-[4- (4-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metyl benzoyl) f enoxyjfenyloctová kyselina (E14)
1H NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 669 (M-1).
Príklad 15
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-metylbenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E15)
1H NMR (CDCIa): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (d, 5H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 665 (M-1).
Príklad 16
3, 5-Dibróm-4-[4- (4-terc-butoxybenzyl) -5-izopropyl-2- (3-metyl benzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E16)
1H NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 8H), 7.1 (s, 1 H), 6.3 (s, 1H). 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 707 (M-1).
Príklad 17
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(4-triflór metoxybenzyloxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E17)
Ή NMR (CDCIs): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.4-3.3 (m. 1H), 2.4 (s, 3H),1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 735 (M-1).
Príklad 18
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(3-nitrobenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E18)
Ή NMR (CDCIs): 57.9-7.7 (m, 3H), 7.6-7.2 (m, 7H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 696 (M-1).
Príklad 19
3,5-Dibróm-4-[4-(4-karboxybenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metyl benzoyl) fenoxyjf enyloctová kyselina (E19)
Ή NMR (CDCIs): δ 8.1 (d. 2H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.4 (m, 4H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.0 (s, 1H),
6.3 (s, 1 H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 695 (M-1).
Príklad 20
3,5-Dibróm-4-[4- (4-karbometoxybenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E20)
Ή NMR (CDCIs): δ 8.1 (d, 2H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.1 (s, 1H),
6.3 (s, 1 H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 709 (M-1).
Príklad 21
3,5-Dibróm-4-[4- (3,5-diflórbenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyloctová kyselina (E21)
Ή NMR (CDCIs); δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 5H), 7.1-6.9 (m, 2H), 6.8-6.6 (m, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 687 (M-1).
Príklad 22
3,5-Dibróm-4-[4- (4-bróm-2-metoxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxy]fenyloctová kyselina (E22)
1H NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2Η), 7.6-7.2 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 760 (M-1).
Príklad 23
3,5-Dibróm-4-[4-(2-chlór-4,5-metyléndioxybenzyloxy)-5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E23)
Ή NMR (CDCh): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1 H), 6.9 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 730 (M-1).
Príklad 24
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(4-pyridinyl metoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E24)
Príklad 25 ’H NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 8H), 7.1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 652 (M-1).
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-{4-metyl—5-
-tiazolyl}etoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E25)
1H NMR (CDCI3): δ 8.6 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.0 (d, 6H). ESMS: m/zQ86 (M-1).
Príklad 26
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-fenyl-2— prope nyloxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E26)
Ή NMR (CDCIs): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 9H), 7.1 (s,1H). 6.7 (d, 1H), 6.5-6.3 (m, 1H),
6.2 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1 H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 677 (M-1).
Príklad 27
3, 5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (4-fenylbutoxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E27)
1H NMR (CDCIa): δ 7.9-7.7 (m, 2H),' 7.5-7.1 (m, 9H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 693 (M-1).
Príklad 28
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- ( 3-metylbenzoyl) -4- (2-{A7-piperidino}~ etoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E28)
ΌΗ
Ή NMR (CDCIa): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.1 (d, 6H). ESMS; m/z 672 (M-1).
Príklad 29
3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-{N-morfolino}- etoxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E29)
ΌΗ 1H NMR (CDCIa): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H). 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 674 (M-1).
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú afinitu ku glukokortikoidnému receptoru v rozmedzí medzi 0,1 a 5000 nM.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    CH2, CHÝR7, CHYC(O)R7, C=0, C=S a C=NOR8;
    0, S a NR8;
    kde
    X je vybraný z
    Y je vybraný z
    R1 je vybraný z COOH a heteroarylovej skupiny, pričom ktorýkoľvek heteroarylový zvyšok môže byť prípadne substituovaný v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jeden od druhého skupinou vybranou z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, halogénu, kyanoskupiny, CF2, R8S, R8S(O)n a (R9) (R10) N;
    R2 a R3 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z atómu vodíka, halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, s podmienkou, že jeden z R2 alebo R3 je iný ako atóm vodíka;
    R4 je vybraný z (i) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
    (ii) atómu halogénu, (R9)(R10)N, R8C (Z) N (R11) , R8OC (Z) N (R11) , (R9) (R10) NC (Z) N (R11) , R8S (0) 2N (R11) , (R9) (R10) NS (0) 2N (R11) a
    R8SC(Z)N (R11) ;
    R5 je vybraný z (iii) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou vybranou z A, s podmienkou, že A nie je atóm halogénu;
    (iv) alkylovej skupiny obsahujúcej 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 12 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 12 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
    (v) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka, kde jeden alebo viac atómov uhlíka sú nezávisle jeden od druhého nahradené skupinou vybranou z Y, a kde jeden alebo viac atómov uhlíka sú prípadne nahradené skupinou vybranou z A, s podmienkou, že ak viac ako jeden atóm uhlíka je nahradený skupinou z Y, uvedené skupiny Y nie sú navzájom priamo spojené;
    R5 a R7 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z (vi) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
    (vii) arylovej a heteroarylovej skupiny, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C;
    R7 je prípadne vybraný z atómu vodíka;
    R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle jeden od druhého vybrané z (viii) atómu vodíka;
    (ix) alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka a heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z A;
    (x) arylovej a heteroarylovej skupiny, pričom ktorákoľvek skupina môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C;
    alebo kde ktorýkoľvek pár R8, R9, R10 a R11 spolu s atómom alebo atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria kruh obsahujúci 3 až 7 členov v kruhu, a ktorý prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy alebo 1 až 3 dvojité väzby, a ktorý je prípadne substituovaný skupinou vybranou z A;
    A je vybraný z atómu halogénu, cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny, heterocykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 8 atómov uhlíka, heteroarylovej skupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, Z, R80, R8C(Z), R8C(Z)O, R8OC(Z), R8S, R8S(O)n, R8S(O)nO, R8OS(O)n, (R9)(R10)N, (R9) (R10) NC ( Z) , (R9) (R10) NC (Z ) 0, R8C (Z) N (R11) , R8OC ( Z ) N (R11) , (R9) (R10) NC ( Z ) N (R11) , (R9) (R10) NS (0) 2, R8S(O)2N(RU) , (R9) (R10) NS (0) 2N (R11) a R8SC (Z) N (Ru) , pričom ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka je prípadne substituovaná v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z B, a taktiež pričom ktorákoľvek arylová a heteroarylová skupina sú prípadne substituované v jednej alebo vo viacerých pozíciách nezávisle jedna od druhej skupinou vybranou z C, s podmienkou, že ak A je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu alebo je naviazané na atóm uhlíka pripojený na heteroatóm, A nie je HO, HS, R9HN, (R9) (R10) NC (Z) NH, (R9) (R10) NS (O) 2NH alebo R8S(O)2NH, a tiež s podmienkou, že ak A je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu, A nie je Z;
    B je definované ako A, s podmienkou, že ak B je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu alebo je naviazané na atóm uhlíka pripojený na heteroatóm, B nie je HO, HS, R9HN, (R9) (R10) NC ( Z ) NH, (R9) (R10) NS (0) 2NH alebo R8S(O)2NH, a tiež s podmienkou, že ak B je naviazané na dvojitú alebo trojitú väzbu, B nie je Z;
    C je definované ako A, s podmienkou, že C nie je Z;
    Z je substituent naviazaný dvojitou väzbou a je vybraný z 0=, S=, R8N=, (R9) (R10)NN=, R80N=, (R9) (R10) NS (0) 2N=, NCN=, O2NCH= a (R9) (R10)C=;
    n je 1 alebo 2;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli, stereoizoméry alebo proliečivá.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je CH2, CHÝR7 alebo C=0.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je COOH.
  4. 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R2 a R3 sú nezávisle jeden od druhého atóm halogénu alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R2 a R3 sú atóm halogénu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R2 a R3 sú atóm brómu.
  7. 7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6, kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R4 je izopropyl.
  9. 9. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 8, kde R5 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou A, s podmienkou, že A nie je atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 12 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 12 atómov uhlíka.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde R5 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná skupinou (R9) (R10) N, heterocykloalkylovou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou, alebo alkylová skupina obsahujúca 7 až 12 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 12 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 12 atómov uhlíka.
  11. 11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, kde R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, heterocykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, arylová alebo heteroarylová skupina.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R6 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, arylová alebo heteroarylové skupina.
  13. 13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 12, kde R9 a R10 sú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kde ktorýkoľvek pár R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria kruh majúci 5-6 členov.
  14. 14. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je
    3,5-Díbróm-4-[5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)-4-(3-metyl-3-butenyloxy) fenoxy]fenyloctová kyselina (El) ;
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-propinyloxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E2);
    3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (pent-3-inyloxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E3) ;
    3.5- Dibróm-4-[4- (2-metoxyetoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E4) ;
    3,5-Dibróm-4-[4- (2-{2-metoxyetoxy}etoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E5);
    3,5-Dibróm-4-[4- (2-(2-(2-metoxyetoxyjetoxyjetoxy) -5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E6) ;
    3,5-Dibróm-4-[4- (7-hydroxyheptyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E7);
    3.5- Dibróm-4-[4- (2-etyltioetoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzcyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E8) ;
    3.5- Dibróm-4-[4-karboxymetoxy-5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl; fenoxyjfenyloctová kyselina (E9) ;
    3.5- Dibróm-4-[4- (5-karboxypentoxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E10);
    3.5- Dibróm-4-[4-benzyloxy-5-izopropyl-2- ( 3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (Ell);
    3.5- Dibróm-4-[4- (2-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E12);
    3,5-Dibróm-4-[4- (3-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) fenoxyjfenyloctová kyselina (E13);
    3,5-Dibróm-4-[4- (4-flórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E14);
    3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-metylbenzyloxy) f enoxyjf enyloctová kyselina (E15) ;
    3.5- Dibróm-4-[4 - ( 4- terc-butoxybenzyl) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E16);
    3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- ( 3-metylbenz'oyl) - 4- (4-triflórmetoxybenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E17);
    3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-nitrobenzyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E18);
    3, 5-Dibróm-4-[4- (4-karboxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E19);
    3, 5-Dibróm-4-[4- (4-karbometoxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E20);
    3, 5-Dibróm-4-[4- (3, 5-diflórbenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E21);
    3.5- Dibróm-4-[4- ( 4-bróm-2-metoxybenzyloxy) -5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) f enoxyjf enyloctová kyselina (E22);
    3.5- Dibróm-4-[4- (2-chlór-4,5-metyléndioxybenzyloxy) -5-izopropyl-2-(3-metylbenzoyl)fenoxyjfenyloctová kyselina (E23) ;
    3.5- Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (4-pyridinylmetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E24) ;
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-{4-metyl—5-tiazolyljetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E25) ;
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (3-fenyl-2—propenyloxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E26);
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (4-fenylbutoxy) fenoxyjfenyloctová kyselina (E27);
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-{N-piperidino}etoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E28);
    3,5-Dibróm-4-[5-izopropyl-2- (3-metylbenzoyl) -4- (2-{N-morfolinoJetoxy)fenoxyjfenyloctová kyselina (E29);
    alebo jej farmaceutický prijatelné soli, stereoizoméry alebo proliečivá.
  15. 15. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 14 na použitie na medicínsku liečbu.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 14 spolu s farmaceutickým rozpúšťadlom alebo nosičom.
  17. 17. Spôsob výroby farmaceutickej kompozície obsahujúcej kombinovanie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 spolu s farmaceutickým rozpúšťadlom alebo nosičom.
  18. 18. Spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia ochorenia spojeného s metabolickou dysfunkciou u cicavca, ktorý to potrebuje, obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 pacientovi, ktorý potrebuje liečbu.
  19. 19. Spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia ochorenia, ktoré je závislé od expresie regulačného génu glukokortikoidného receptoru u cicavca, ktorý to potrebuje, obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 pacientovi, ktorý potrebuje liečbu.
  20. 20. Spôsob vyvolania modulačného účinku na glukokortikoidný receptor u cicavca, ktorý to potrebuje, obsahujúci podanie tera peuticky účinného množstva zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 14 pacientovi, ktorý potrebuje liečbu.
  21. 21. Spôsob podlá nároku 20, pričom modulačným účinkom na glukokortikoidný receptor je antagonizujúci účinok.
  22. 22. Spôsob podlá niektorého z nárokov 18 až 21, pričom zlúčeninou je pečeňovo selektívny antagonista glukokortikoidného receptora.
  23. 23. Spôsob prevencie, inhibície alebo liečenia ochorenia u cicavca, ktorý to potrebuje, obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 pacientovi, ktorý potrebuje liečbu, pričom ochorenie je vybrané z nasledujúcich ochorení: diabetes 1. typu závislý na inzulíne, diabetes 2. typu nezávislý na inzulíne, Cushingov syndróm, zápal, autoimunitné ochorenie, odmietnutie transplantátu, neoplazma, leukémia, lymfóm, Cushingova choroba, ochorenie nadobličky, ochorenie obličky, cerebrovaskulárna ischémia, hyperkalcémia, cerebrálny edém, trombocytopénia, zápalové ochorenie čreva, liečenie rán, HIV infekcia, ochorenie centrálneho nervového systému, tumor chrbtovej struny, glaukóm, poruchy spánku, depresia, ťažkosti spojené s anxiozitou, ateroskleróza, hypertenzia, osteoporóza, očná hypertenzia, nefrotoxicita, infarkt, endometrióza, ťažkosti spojené s tehotenstvom, psychóza, Alzheimerove ochorenie, ťažkosti spojené s užívaním kokaínu, astma, alergická nádcha, konjuktivitída, reumatoidná artritída, dermatitída, ekzém, osteoartritída, hypoglykémia, hyperinzulinémia, hyperlipidémia a obezita, alebo iné endokrinné poruchy týkajúce sa glukokortikoidných hormónov.
  24. 24. Použitie zlúčeniny . podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na prípravu liečiva na terapeutickú liečbu alebo prevenciu ochorenia alebo ťažkosti spojených s metabolickou dysfunkciou.
  25. 25. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na prípravu liečiva na terapeutickú liečbu alebo prevenciu ochorenia alebo ťažkosti závislých na expresii regulačného génu glukokortikoidného receptora.
  26. 26. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na prípravu liečiva na terapeutickú liečbu alebo prevenciu ochorenia alebo ťažkosti vyvolávajúcich modulačný účinok na glukokortikoidný receptor u cicavca.
  27. 27. Použitie podľa nároku 27, pričom modulačným účinkom na glukokortikoidný receptor je antagonizujúci účinok.
  28. 28. Použitie podľa niektorého z nárokov 25 až 28, pričom zlúčeninou je pečeňovo selektívny antagonista glukokortikoidného receptora.
  29. 29. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 14 na prípravu liečiva na terapeutickú liečbu alebo prevenciu ochorenia alebo ťažkosti, pričom ochorenie alebo ťažkosti sú vybrané z nasledujúcej množiny: diabetes 1. typu závislý na inzulíne, diabetes 2. typu nezávislý na inzulíne, Cushingov syndróm, zápal, autoimunitné ochorenie, odmietnutie transplantátu, neoplazma, leukémia, lymfóm, Cushingova choroba, ochorenie nadobličky, ochorenie obličky, cerebrovaskulárna ischémia, hyperkalcémia, cerebrálny edém, trombocytopénia, zápalové ochorenie čreva, liečenie rán, HIV infekcia, ochorenie centrálneho nervového systému, tumor chrbtovej struny, glaukóm, poruchy spánku, depresia, ťažkosti spojené s anxiozitou, ateroskleróza, hypertenzia, osteoporóza, očná hypertenzia, nefrotoxicita, infarkt, endometrióza, ťažkosti spojené s tehotenstvom, psychóza, Alzheimerove ochorenie, ťažkosti spojené s užívaním kokaínu, astma, alergická nádcha, konjuktivitída, reumatoídná artritída, dermatitída, ekzém, osteoartritída, hypoglykémia, hyperinzulinémia, hyperli pidémia a obezita, alebo iné endokrinné poruchy týkajúce sa glukokortikoidných hormónov.
SK649-2003A 2000-11-29 2001-11-28 Compounds active at the glucocorticoid receptor II SK6492003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0029102.1A GB0029102D0 (en) 2000-11-29 2000-11-29 Compounds active at the glucocorticoid receptor
PCT/IB2001/002302 WO2002043648A2 (en) 2000-11-29 2001-11-28 Compounds active at the glucocorticoid receptor ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6492003A3 true SK6492003A3 (en) 2003-11-04

Family

ID=9904103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK649-2003A SK6492003A3 (en) 2000-11-29 2001-11-28 Compounds active at the glucocorticoid receptor II

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7220752B2 (sk)
EP (1) EP1509188A4 (sk)
JP (1) JP2004536025A (sk)
KR (1) KR20030076583A (sk)
CN (1) CN1630515A (sk)
AU (1) AU2002223105A1 (sk)
BG (1) BG107871A (sk)
CA (1) CA2430311A1 (sk)
CZ (1) CZ20031310A3 (sk)
GB (1) GB0029102D0 (sk)
HU (1) HUP0600304A2 (sk)
MX (1) MXPA03004658A (sk)
NO (1) NO20032415D0 (sk)
PL (1) PL366056A1 (sk)
SK (1) SK6492003A3 (sk)
TR (1) TR200300763T2 (sk)
WO (1) WO2002043648A2 (sk)
ZA (1) ZA200303453B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
US8795693B2 (en) * 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
EP1661879A4 (en) * 2003-08-04 2006-11-29 Ono Pharmaceutical Co A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US8986677B2 (en) * 2012-07-30 2015-03-24 Pop Test Cortisol Llc Therapeutic compositions and methods
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1143948A3 (en) 1998-06-08 2002-09-11 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes
GB9816935D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032415L (no) 2003-05-27
WO2002043648A3 (en) 2004-12-29
US7220752B2 (en) 2007-05-22
BG107871A (bg) 2004-02-27
AU2002223105A1 (en) 2002-06-11
TR200300763T2 (tr) 2004-09-21
WO2002043648A8 (en) 2002-09-06
US20040063781A1 (en) 2004-04-01
HUP0600304A2 (en) 2006-08-28
JP2004536025A (ja) 2004-12-02
ZA200303453B (en) 2005-05-26
KR20030076583A (ko) 2003-09-26
WO2002043648A2 (en) 2002-06-06
CA2430311A1 (en) 2002-06-06
NO20032415D0 (no) 2003-05-27
PL366056A1 (en) 2005-01-24
CZ20031310A3 (cs) 2003-10-15
CN1630515A (zh) 2005-06-22
GB0029102D0 (en) 2001-01-10
MXPA03004658A (es) 2003-09-04
EP1509188A2 (en) 2005-03-02
EP1509188A4 (en) 2005-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5232771B2 (ja) Ｈｄｌ−ｃの増加、ｌｄｌ−ｃの低下およびコレステロールの低下のために使用されるｐｐａｒ−デルタ作用物質としてのベンゾアゼピン−オキシ−酢酸誘導体
AU2011281134B2 (en) Agonists of GPR40
CA2442319C (en) Carboxylic acid derivative and salt thereof
JP3542078B2 (ja) インデノ−、ナフト−およびベンゾシクロヘプタジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造ならびに食欲抑制薬としてのそれらの使用
US7750048B2 (en) GPR40 agonists
WO2002098840A1 (fr) Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
PL193086B1 (pl) Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
WO2003103657A1 (ja) 神経変性疾患治療剤
JP3541808B2 (ja) 多環チアゾリジン−２−イリデンアミン、その調製方法および医薬としてのその使用
WO2002044120A1 (en) Compounds active at the glucocorticoid receptor iii
SK6492003A3 (en) Compounds active at the glucocorticoid receptor II
US20030166725A1 (en) Compounds active at the glucocorticoid receptor
CA3080578A1 (en) Substituted phenyl sulfonyl phenyl triazole thiones and uses thereof
US20040039061A1 (en) Substituted benzoic acid derivatives exhibiting nf-k b inhibiting activity
CA3062972A1 (en) Indolizine derivatives and their application in medicine
EP4186891A1 (en) Substituted benzimidazole derivative and use thereof
KR20170137077A (ko) 5-옥소-ete 수용체 길항제로서의 인돌 유사체 및 이의 사용 방법
CZ343699A3 (cs) Nové pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem