BG107871A - Съединения, активни при глюкокортикоидния рецептор ii - Google Patents

Съединения, активни при глюкокортикоидния рецептор ii Download PDF

Info

Publication number
BG107871A
BG107871A BG107871A BG10787103A BG107871A BG 107871 A BG107871 A BG 107871A BG 107871 A BG107871 A BG 107871A BG 10787103 A BG10787103 A BG 10787103A BG 107871 A BG107871 A BG 107871A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
isopropyl
dibromo
phenylacetic acid
phenoxy
methylbenzoyl
Prior art date
Application number
BG107871A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Pelcman
Annika Gustafsson
Philip R. Kym
Original Assignee
Karo Bio Ab
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karo Bio Ab, Abbott Laboratories filed Critical Karo Bio Ab
Publication of BG107871A publication Critical patent/BG107871A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

СЪЕДИНЕНИЯ, АКТИВНИ ПРИ ГЛЮКОКОРТИКОИДНИЯ РЕЦЕПТОР II
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, които са антагонисти на чернодробния селективен глюкокортикоиден рецептор, до методи за получаване на тези съединения и до методи за приложение на тези съединения при лечение и регулиране на метаболизма, особено при понижаване на нивото на кръвната захар.
Предшестващо състояние на техниката
Основният проблем с двата типа диабет, Тип 1 и Тип 2 диабет, е прекомерното и неподходящо продуциране на глюкоза от черния дроб. Тази аномалия е първата причина за хипергликемия и се проявява в дефекти при • · • · • « • · · · • · · · ··· ·· · • · · ····· ·· · • · · · · · · ···· регулиране на освобождаването на инсулин и*Ъ Мфиф^на*&. чу^в.^гм.-с към инсулина. Следователно, агентите, които понижават продуцирането на >люкоза от черния дроб, ще бъдат ефикасни за лечение и на двата типа диабет, Тип 2 и Тип 1.
Интензивно лечение на хипергликемия на захарен диабет от тип 1 води до забележимо понижаване на развитието на очни, бъбречни и невропатични усложнения и съществува доказателство, че интензивното лечение е ефикасно също и за диабег от тип 2. Наличните данни показват също, че напоследък на човечето пациенти не се прилага идеално и компетентно лечение за диабет както от тип 2, така и от тип 1. Това несъответствие се проявява въпреки наличието на няколко различни вида състави на база инсулин за лечение на диабет както от тип 2. така и от тип 1 и въпреки редица допълнителни условия, включително агенти, които стимулират отделянето на инсулин (например, сулфонилкарбамиди), влияние на продуцирането на глюкоза от черния дроб (например, метформин), действие на чувствителността към инсулин (например, съединения, взаимодействащи с PPARy, като троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон) и абсорбция на глюкоза (например, α-глюкозидазни инхибитори, като акарбоза). Въпреки наличието на няколко различни орално активни агенти, които понижават нивата на глюкоза в кръвта, много пациенти, страдащи от диабет от тип 2, се нуждаят също и от инсулинза контролиране на нивата на глюкоза в кръвта. Най-общо, използването на инсулин в диабет от тип 2 е по-често от използването на инсулин в диабет от тип 1, и има общо съгласие, че съществува нужда от допълнителни орално активни агенти за лечение на диабет от тип 2.
Глюкокортикоидите, отделяни от надбъбречната жлеза (най-вече кортизол при човека), се наричат така поради способността им да регулират глюкозния метаболизъм. Тези стероиди стимулират продуцирането на глюкоза в черния дроб чрез подпомагане на глюконеогенезиса, който представлява биосинтез на нова глюкоза (т.е. не глюкоза от гликоген). Следователно, при ···· ·· ·· ·· ·· ·„ ···· ··· ·· · ·· · ····· ·· · ··· · · · · ···· глюкокортикоидната недостатъчност има тейде*нция юьм“хипогликемия, с понижено продуциране на чернодробна глюкоза. Още повече, развитието на болест на Addison при диабетиците води до понижаване на глюкозните нива. Обратно, глюкокортикоидният излишък може да провокира явен диабет при индивиди с латентен захарен диабет и да влоши гликемичния контрол в установен диабет. Подобни влияния са наблюдавани в различни животински модели.
Глюкокортикоидният рецептор (GR) принадлежи към голяма група зависими от лиганд интрацелуларни рецептори, които регулират възпроизвеждането на гените. Повишеното продуциране на глюкоза в отговор на глюкокортикоидите се дължи на действието на редица протеини, които са регулирани глюкокортикоидни рецептори. Важни сред тези протеини са различни трансаминази, които превръщат аминокиселините в глюкозни прекурсори, глюкоза-6-фосфатаза и фосфоенолпируват карбоксикиназа (РЕРСК). Даже слабо повишение на фосфоенолпируват карбоксикиназата (РЕРСК), както е постигнато при трансгенни мишки, води до хипергликемия. При мишки с диабет от тип 2 и повишени нива на кортикостерон (ендогенен клюкокортикоид от този вид), съществува повишен израз на фосфоенолпируват карбоксикиназа (РЕРСК). Това свръхизразяване на фосфоенолпируват карбоксикиназата (РЕРСК) може да бъде подтиснато при лечение с антагонист на глюкокортикоидния рецептор RU486 с едновременно понижаване на хипергликемията.
Подчертаните по-горе съображения показват, че, ако действията на ендогенните глюкокортикоиди върху продуцирането на чернодробна глюкоза могат да бъдат блокирани по специфичен начин, гликемичният контрол може да бъде подобрен с успех за пациентите, страдащи от диабет. Обаче, досега всички начини за блокиране на глюкокортикоидното действие са от общо естество. Следователно, след адреналектомия, пациентът остава със слаба недостатъчност и с болестта на Addison Блокадата на продуцирането на ···· ·· ·· ·· ·· ft • · · · · · · · · · • ft ft ft···· ·· · ··· ···· ···· стероид на надбъбречната жлеза. напрИМ^р)“ с “ме^рапбТч, “или на глюкокортикоидното действие, например, с RU486, е, както обикновено, с ограничена продължителност на ефективността, и, когато тя е ефективна, също води до обща недостатъчност на надбъбречната жлеза. Дългосрочно, компенсаторната АСТН свръхсекреция и повишеното отделяне на кортизол, който отменя блокирането, най-общо се преодоляват при това лечение. Обратно, при чернодробно-селективния антагонист на глюкокортикоидния рецептор тези проблеми не съществуват, но все още се противодейства на повишеното продуциране на чернодробна глюкоза при захарния диабет и той трябва да бъде ефикасен за лечение на диабет от тип 2.
Чернодробно-селективният антагонист на глюкокортикоидния рецептор предлага редица предимства. Първо, той може да понижи продуцирането на глюкоза от черния дроб. Това действие ще има значителен ефект върху гликемичния контрол Фактически, прекомерното продуциране на чернодробна глюкоза може да бъде основен дефект при диабет от тип 2. Второ, такова лекартво би повишило чувствителността спрямо инсулин поради общото подобряване на метаболизма и на индуцираните от хипергликемия дефекти при действието и отделянето на инсулин. Пониженото изискване за рклетьчно отделяне, като резултат на понижена гликемия, ще задържа прогресивната р-клетъчна дисфункция на диабета от тип 2. Друго предимство на лечението с антагонист на глюкокортикоидния рецептор в сравнение с лечението със сулфонилкарбамид или инсулин е това, че пациентът е подложен на по-нисък риск от хипогликемия.
Предишните опити за блокиране на глюкокортикоидното действие при диабет са били затруднени от факта, че някои прилагани съединения биха блокирали глюкокортикоидното действие във всички тъкани и биха довели до потенциални проблеми на глюкокортикоидна недостатъчност, като хипотензия, шок и, в крайна сметка, смърт, ако организмът е изложен на достатъчно силно напрежение. Обратно, като първоначално лечение на диабен от тип 2 може да ·· ·· ·· ·· ·< ееее ···· · е е е е · ·· · ····· ·· · бъде използван чернодробно-селективен антгСюйиСх *нА.лЧо>ФкОртйКоИдния рецептор с минимално действие извън черния дроб, или може да се използва заедно с друга вече прилагана терапия.
И така, глюкокортикоидите са познати с това, че влияят на развитието и поддържането на възпаления, автоимунни болести, отхвърляне на трансплантат, тумори, левкемия, лимфома, болест на Cushing, болести на надбъбречната жлеза, бъбречни заболявания, цереброваскуларна исхемия, хиперкалцемия, церебрална едема, тромбоцитопения, възпаление на тънките черва, заздравяване на рани, HIV инфекция, болести на централната нервна система, тумор на гръбначния мозък, глаукома, нарушен сън, депресия, чувство на страх, атеросклероза, свръхнапрежение, остеопороза, очно налягане, нефротоксичност, инфаркт, ендометриоза, нарушения при бременност, психоза, болест на Alzheimer, нарушения при зависимост от кокаин, астма, алергичен ринит, конюнктивит, ревматоиден артрит, дерматит, екзема, остеоартрит, хипогликемия, хиперинсулинемия, хиперлипидемия и затлъстяване.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които са активни при рецептора на глюкокортикоиден хормон и имат обща формула I:
в която:
X се подбира между СН2, CHYR7, CHYC(O)R7, С=О, C=S и C=NOR8;
Y се подбира между кислород, сяра и NR8;
• · • · ···········
R се подбира между карбоксилна rpyAh *й” хетерс^ил, * като всеки хетероарилен остатък, независимо един от друг, може дз бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана между Смалкил, халоген, циано, CF3, R8S, R8S(O)n и (R)(R10)N;
ГГ и FT независимо един от друг се подбират между водород, халоген и Cv6 алкил, при условие, че единият от R2 и R3 е различен от водород;
R4 се подбира между:
(i) Смалкил, С2.6алкенил и С2.балкинил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
(ii) халоген, (R9)(R10)N, R8C(Z)N(R11), R8OC(Z)N(R11). (R^R^NCiZJNiR11),
R8S(O)2N(R11), (R9)(R10)NS(O)2N(R11) и R8SC(Z)N(R11);
R3 се подбира между:
(iii) Смалкил, заместен c група, подбрана от А, при условие, че А не е халоген;
(iv) С7_12алкил, С2.12алкенил и С212алкинил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
(ν) Смгалкил, в който един или повече въглеродни атоми, независимо един от друг са заменени с група, подбрана от ¥ и, където един или повече въглеродни атоми могат да бъдат заместени с група, подбрана от А. при условие, че. ако повече от един въглероден атом е заменен с Υ, споменатите групи Υ не са директно свързани една с друга:
R6 и R7 независимо един от друг се подбират между:
(vi) С1_12алкил, С3.8 циклоалкил, Сз_8хетероциклоалкил, С2^алкенил, С2_балкинил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
(vii) арил и хетероарил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от С;
R' е възможно да бъде водород;
R8, R9, В10 и В11 независимо един от друг се подбират между:
(viii) водород, (ix) Смалкил, Сз-зциклоалкил, С2.6алкенил, С26 алкинил и С3.8хетероциклоалкил,
характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
(х) арил и хетероарил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от С;
или, в която коя да е двойка от R8 R9 R10 и R11 заедно с атома или атомите, с които са свързани, образуват пръстен с от 3 до 7 пръстенни члена, който съдържа 1-3 хетероатома или 1-3 двойни връзки и, който може да бъде заместен с група, подбрана от А;
А се подбира между халоген, С3.8циклоалкил, С2.6алкенил, С2.6 алкинил, арил, Сз-зхетероциклоалкил, хетероарил, циано, нитро, азидо, Z, RaO, RSC(Z), RriC(Z)O, RSOC(Z), RsS. B8S(O)n, B8S(O)nO, R8OS(O)n, (R9)(R10)N, (R9)(R10)NC(Z), (R9)(R:0)NC(Z)O, R8C(Z)N(R11), R8OC(Z)N(R11), (R9)(R10)NC(Z)N(Ri1), (R9)(R10)NS(O)2, R8S(O)2N(R11), (R9)(R10)NS(0)2N(R11) и R8SC(Z)N(Rn), в които всеки остатък CV6 алкил, Сз-зциклоалкил, С2.8алкенил, С2.6 алкинил и С3.8хетероциклоалкил, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от В и, също така, в които всеки арилен и хетероарилен остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от С, при условие, че, ако А е свързан към двойна или тройна връзка или с въглероден атом, свързан към хетероатом, А не е НО, HS, R9HN, (R9)(Rw)NC(Z)NH, (R9)(R10)NS(O)2NH или R8S(O)2NH, и също при условие, че, ако А е свързан към двойна или тройна връзка, А не е Z;
В се дефинира като А, при условие, че, ако В е свързан към двойна или тройна връзка или с въглероден атом, свързан към хетероатом, В не е НО, HS, RyHN, ···· (R9)(R10)NC(Z)NH, (R9)(Rw)NS(O)2NH или R^SiO^hT’^cbiitd прй ycnttenS* че, ако
В е свързан към двойна или тройна връзка, В не е Z;
С се дефинира като А, при условие, че С не е Z;
Z е заместител, свързан посредством двойна връзка и се подбира между О=,
S=, R3N=, (R’)(R10)NN= RSON=, (R9)(R10)NS(O)2N = , NON = , O2NCH= и (R9)(R10)C=:
N e 1 или 2;
или техни фармацевтично приемливи соли, стереоизомери или прекурсори.
Подробно описани© на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, ефикасни като модулатори на глюкокортикоидния рецептор и имат показаната по-горе обща формула I.
В тази формула, X е, за предпочитане, СН2, CHYR7, или С=О и R1 е, за предпочитане, карбоксилна група.
Предпочита се, R2 и R3, независимо един от друг, да бъдат халоген или Смалкил, като повече се предпочита и двата R2 и R3 да бъдат халоген, а още повече се предпочита и двата R2 и R да бъдат бром.
Предпочита се, R’ да бъде Смалкил, като повече се предпочита R4 да бъде изопропил.
Предпочита се, R3 да бъде Смалкил, заместен с А, при условие, че А не е халоген, С7.12алкил, С212алкенил или С2.12алкинил.
Повече се предпочита, R° да бъде Смалкил, заместен с (R9)(R10)N, хетероциклоалкил, арил или хетероарил, или С7.12алкил, Сг-^алкенил или С2.12 алкинил.
Предпочита се, R6 да бъде См2алкил, С3.8 циклоалкил, С38 хетероциклоалкил. арил или хетероарил.
Повече се предпочита, R6 да бъде С^.^алкил, арил или хетероарил.
li
Предпочита се. Ra и R1U, независимо един от*друг
Смалкил. или, когато всяка двойка А и R'd заедно с азотния с ноиго сз.
свързани, формират пръстен, съдържащ 5-6 пръстенни члена.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, включват, но без да е ограничение, следните съединения. Те са описани по-подробно в Примерите El е описан в Пример 1, Е2 е описан в Пример 2 и т.н
3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метил-3-бутенилокси) фенокси1фенилоцетна киселина (Е1);
3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-пропинилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е2);
3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(пент-3-инилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (ЕЗ);
3.5- дибром 4-[5-изопропил-4-(2-метоксиетокси)-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е4):
3,5 ди6ром-4-[5-изопропил-4-(2-{2-метоксиетокси}етокси)-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е5);
3,5 дибром-4 [5-изопропил-4-(2-{2-[2-метоксиетокси]етокси}етокси)-2-(3метилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина (Е6):
3.5- дибром~4-[4-(7-хидроксихептилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е7):
3.5- дибром-4-[4-(2-етилтиоетокси) 5 изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е8):
3.5- дибром-4-[4-карбоксиметокси-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е9);
3.5- дибром-4-[4-(5-карбоксипентилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е 10);
3.5- дибром-4 [4-бензилокси-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 11);
·· ·· ···· «·· ···· · · · ·
3.5-дибром-4-(4-(2-флуорбензилокси)-5-изопропил-^-(5-метйл^енгои*л)фенокс1··' фенилоцетна киселина (Е12);
3,5-дибром-4-[4-(3-флуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси' фенилоцетна киселина (Е ! 3).
3,5-дибром 4-[4-(4-флуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 14);
3,5-дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метилбензилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е15);
3.5- дибром-4-[4-(4-1е/7-бутоксибензил)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е 16),
3.5- дибром-4-(5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4- трифлуорметоксибензилокси)фенокси]фенилоцетна киселина (Е 17);
3.5- дибром 4-[5-изопропил 2 (3 метилбензоил)-4-(3-нитробензилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 18);
3.5- дибром-4-[4-(4-карбоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е19);
3.5- дибром 4-[4-(4-карбометоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е20);
3.5- дибром-4-[4-(3.5-дифлуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (£21).
3.5- дибром-4 [4 (4 бром-2 метоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) Фенокси]фенилоцетна киселина (Е22);
3.5- дибром-4-[4-(2-хлор-4,5-метилендиоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3метилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина (Е23);
3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4-пиридинилметокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е24);
3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{4-метил 5 тиазолил}етокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е25);
·« ·· • · · • · ··· ·♦»· •· •9 •·
9999
9 99
99 • · · ~ _
5-дибpoм-4-[5-изoπpoπил-2-(3-мeτилбeнзoил)-^-tЗ-,φ¢/V^ил-,?-πJлЗπeн^fι1όκ¢t1,) фенокси]фенилоцетна киселина (Е26);
3.5-дибром-4-[5~изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4-фенилбутилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е27);
3,5-дибром 4-[5ч-13ОПропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{ !-пиперидино}етокси)
Фемокси(фенилоцетна киселина (Е28):
3,5-дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{1-морфолино}етокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е29);
или техни фармацевтично приемливи соли, стереоизомери или прекурсори.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат някое от съединенията, съгласно настоящото изобретение, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до методи за получаване на фармацевтичните състави, съгласно настоящото изобретение.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за предпазване, облекчаване или лечение на болест, свързана с дисфункция на метаболизма, посредством администриране върху бозайник на терапевтично ефективно количество от някое от съединенията или фармацевтичните състави, описани в настоящото изобретение.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за предпазване, облекчаване или лечение на болест, характеризиращ се с това, че зависи от изразяването на регулирания от глюкокортикоидния рецептор ген, посредством администриране върху бозайник на терапевтично ефективно количество от някое от съединенията или фармацевтичните състави, описани в настоящото изобретение.
Споменатите болести включват, но без да е ограничение, зависим от инсулин диабет от тип 1, независим от инсулин диабет от тип 2, синдром на
Cushing, възпаления, автоимунни болести, отхвърляне на трансплантат, • · · · • · · • · · • · · тумори, левкемия, лимфома, болест на Cushing, болести ·· ·· ···· • · · · ·
•id* Ha$6b6pV4pata жлеза, бъбречни заболявания, цереброваскуларна исхемия, хиперкалцемия, церебрална едема, тромбоцитопения, възпаление на тънките черва, заздравяване на рани, HIV инфекция, болести на централната нервна система, тумор на гръбначния мозък, глаукома, нарушен сън, депресия, чувство на страх, атеросклероза, свръхнапрежение, остеопороза, очно налягане, нефротоксичност, инфаркт, ендометриоза, нарушения при бременност, психоза, болест на Alzheimer, нарушения при зависимост от кокаин, астма, алергичен ринит, конюнктивит, ревматоиден артрит, дерматит, екзема, остеоартрит, хипогликемия, хиперинсулинемия, хиперлипидемия и затлъстяване.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася до метод за извличане на модулиращ ефект на глюкокортикоидния рецептор при бозайник в нужда, характеризираш, се с това, че включва администриране върху бозайник на терапевтично ефективно количество от някое от съединенията или фармацевтичните състави, описани в настоящото изобретение.
Един аспект на гореописания аспект се отнася до метод, характеризиращ се с това, че модулиращият ефект на глюкокортикоидния рецептор е антагонистичен ефект.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, са антагонисти на глюкокортикоидния рецептор, като се предпочита да са чернодробно селективни и да са ефикасни при лечение на диабет (самостоятелно и пи в комбинация с агенти, стимулиращи отделянето на инсулин, като сулфонилкарбамиди, действащи на продуцирането на чернодробна глюкоза, като метформин, действащи на чувствителността към инсулин, като троглитазон или инхибиращи глюкозната абсорбция. като инхибитори на глюкозидазата).
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, в маркирана форма, ' е. изотопно маркирани, могат да се използват като диагностициращи агенти.
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ···· • · ········· · ··· · · · · ···· s примерите на настоящото изооретенйе *е* по^&за^о приложението на описаните по-горе съединения за производство или получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазване от болести, свързани с дисфункцията на метаболизма или болести, зависими от изразяването на регулирания от глюкскортикоидния рецептор ген в бозайник в нужда. Още по-нататък в примерите на настоящото изобретение е показано приложението на описаните по-горе съединения за производство или получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазване от зависим от инсулин диабет от тип 1, независим от инсулин диабет от тип 2, синдром на Cushing, възпаления, автоимунни болести, отхвърляне на трансплантат, тумори, левкемия пимфома. болест на Cushing, болести на надбъбречната жлеза, бъбречни заболявания. цереброваскуларна исхемия. хиперкалцемия, церебрална едема, тромбоцитопения, възпаление на тънките черва заздравяване на рани, HIV инфекция, болести на централната нервна система, тумор на гръбначния мозък, глаукома, нарушен сън, депресия, чувство на страх, атеросклероза, свръхнапрежение, остеопороза, очно налягане, нефротоксичност. инфаркт, ендометриоза, нарушения при бременност, психоза, болест на Alzheimer. нарушения при зависимост от кокаин, астма, алергичен ринит, конюнктивит, ревматоиден артрит, дерматит, екзема, остеоартрит. хипогликемия. хиперинсулинемия. хиперлипидемия и затлъстяване.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани в такива орални дозични форми като таблетки, капсули (всяка, от които включва състави за контролирано освобождаване или за задържано освобождаване), хапчета, прах, гранули, еликсири, тинктури, суспензии, сиропи и емулсии. Иначе, те могат също да бъдат администрирани като интравенозна (болус или инфузия), интраперитонеална, локална /например, капки за очи), подкожна, интрамускулна или транедермална
• · ···· · · · · (например, пластир) форми, като всички тези форми’са добре’йзведУйи *Аа специалистите бъв фармацията
Дозичният режим, при който се прилагат съединенията, съгласно настоящото изобретение, се подбират съгласно множество флктори. включващи тип, вид, възраст, тегло, пол и здравословно състояние на пациента; тежестта на лекуваното болестно състояние, начина на администриране; бъбречната и чернодробна функция на пациента; и използваното съединение или неговата сол. Общопрактикуващият лекар, ветеринарният лекар или клиничният лекар могат лесно да определят и предпишат ефективното количество от необходимото лекарство, което предотвратява, осуетява или спира развитието на болестното състояние.
Оралните дози, съгласно настоящото изобретение, когато се използват за постигане на показаните ефекти. варират между около 0.01 mg на kg телесно тегло дневно (mg/kg/ден) и около 100 mg/kg/ден. за предпочитане, между 0.01 mg на kg телесно тегло дневно (mg/kg/ден) и 10 mg/kg/ден, а наймного се предпочита, между 0 1 и 5,0 mg/kg/ден. За орално администриране се предпочита, съставите да бъдат под формата на таблетки, съдържащи 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 и 500 милиграма активен ингредиент за симптоматично регулиране на дозата за лекувания пациент Медикаментът обикновено съдържа от около 0.01 mg до около 500 mg активен ингредиент, за предпочитане, от около 1 mg до около 100 mg активен ингредиент. Най-предпочитаните интравенозни дози варират от около 0.1 mg до около 10 mg/kg/минута през време на инфузия с постоянна скорост Предимство е, съединенията, съгласно настоящото изобретение, да бъдат администрирани като единична дневна доза, или общата дневна доза да бъде администрирана разделно на два, три или четири пъти дневно. Още повече, предпочитаните съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани като интранасална форма посредством локално прилагане на подходящи интранасални среди, или по трансдермален път, използвайки онези форми на трансделмални кожни пластири или исн40фор§Ьн1Т\стр0йства.
·· ·· • · · • · ·· ·· • · · · · • ···· • · · ·· • ·· · ·· ···· които са известни на специалистите.
За да бъде администрирана под форма на трансдермална доставяща система, дозата за администриране ще се доставя непрекъснато през време на дозичния режим.
При методите, съгласно настоящото изобретение, подробно описаните съединения могат да формират активния ингредиент и обикновено се администрират като смес с подходящи фармацевтични разредители, ексципиенти или носители (колективно наричани носители·), подходящо избрани по отношение на прилаганата форма на адмимистриоане. т.е. орални
таблетки, капсули, еликсири, сиропи и други, и в съответствие с конвенционалната фармацевтична практика.
Например, за орално администриране под формата на таблетки или капсули, активният лекарствен компонент може да се смеси с орален, нетоксичен. Фармацевтично приемлив, инертен носител, като лактоза, нишесте, сукооза, глюкоза метилцелулоза. магнезиев стеарат, дикалциев фосфат, калциев сулфат, манитол, сорбитол и други; за орално администриране под формата на течност, оралните лекарствени компоненти могат да бъдат смесени с орален, нетоксичен фармацевтично приемлив, инертен носител, като етанол. глицерол, вода и други. Още повече, когато се желае или е необходимо, в сместа могат, също така, да бъдат въведени и подходящи свързващи агенти, лубриканти. дизинтегратори и оцветители Подходящите свързващи агенти включват нишесте, желатин, природни захари като глюкоза или бетз-пактоза. зърнени подсладители, природни и синтетични смоли като акация, трагакант или натриев алгинат, карбоксиметилцелулоза. полиетиленгликол, восъци и други. Лубрикантите, използвани в тези дозични форми, включват натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бензоат. натриев ацетат, натриев хлорид и други Дизинтеграторите включват без ограничение нишесте, метилцелулоза, агар. бентонит. ксантанова смола и поуги li
съединенията.
съгласно настоящото изобретение.
• · · £ibraY администрирани също и под формата на липозомни системи, като малки
едноламелчи мехурчета големи е,цчоламелчи мех'-лзчета и муптипамелни мехурчета Липозомите могат да се оббразуват от, наример, фосфолипиди, холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.
Дадените по-долу определения се отнасят до използваните з настоящото изобретение термини, ако в някои случаи има някакви ограничения.
Използваният в настоящото изобретение термин ‘антагонист на глюкокортикоидния рецептор” се отнася до някаква част, която е свързана с гпюкокортикоидния рецептор, или до комплекс, с които глюкокортикоидният рецептор формира част, и действа катс антагонист или частичен антагонист.
Използваният в настоящото изобретение термин халоген” или хало”, самостоятелно или като част от друга група, се отнася до хлор, бром, флуор или йод.
Използваният в настоящото изобретение термин хетероатом” или хетеро” се отнася до азот, кислород, сяра и в хетероцикличните пръстени, също и селен.
Използваният в настоящото изобретение термин “С^апкил”, самостоятелно или като част с-т друга група, се отнася до алкилова група, която може да бъде с права или разклонена верига Примерните С^алкилови групи включват, но без да е ограничение, метил, етил, пропил, изопропил. бутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, изопентил, хексил и изохексил
Използваният в настоящото изобретение термин 'С, ^апки-Г. самостоятелно или като част от друга група, се отнася до алкилова група, която може да бъде с права или разклонена верига. Примерните Сф^алкилови групи включват но без да е ограничение, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил, л®птип октил, изооктил, ясния, децил, изодецил, ундецил и додецил.
• · ····
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · ··· · · · _
Използваният ь настоящото изобретение термин .
tox стоятепно или като част от друга група, се отнася до моно- или пициклична алкилова група, която може да съдържа една или повече ненаситености (двойни и/или тройни връзки). Примерните Сз^циклоалкилови гоупи включват, но без да е ограничение, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклопентенил циклохексенил, циклохептенил, циклооктенил. цпклооктинил, бициклохептия. бициклооктил и бициклооктенил. Ясно е че единичен въглероден атом на С3.« циклоалкил може да бъде обичаен за друг Сз^циклоалкил или С3.8 хетероциклоалкил, формиращи така наречено спиро-съединение.
Използваният в настоящото изобретение термин С2.салкенип самостоятелно или като част от друга рупа, се отнася до алкенилова група, която може да бъде с права или разклонена верига. Примерните C2.s алкенилови групи включват, но без да е ограничение, винил 1 -проления. 2 пропенил. пропадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил. 1 пентенил, 2 пентенил 4-пентенил и 5-хексенип.
Използваният в настояшото изобретение термин С2.балкинил самостоятелно или като част от друга група, се отнася до алкинилова група, която може да бъде с права или разклонена верига. Примерните С2.6 алкинилови групи включват, но без да е ограничение, етинил. 1 пропинил. 2 пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 4-пентинил. ! хексинил, 3-хексинил и 5-хексинил
Използваният е настоящото изобретение термин ' С3.а хетероциклоалкил', самостоятелно или като част от друга група, се отнася до моно- или бициклична алкилова група, която може да съдържа един или повече хетероатома и която може да съдържа една или повече ненаситености (двойни и/или тронни връзки). Примерните Сз^хетероциклоалкилови грчгл включват, но без да е ограничение, азиридин, азетидин. пиролидин. пирсдин. пиперидин, тетрахидропиридин, дихидрспиридин, пиразолидин, имидазолидин.
h i 8 ,··.··. .·· ·· ·< ···· ···· ····· · • · · ······· · ::.··?······ · • · · ········ имидазолин. пиперазин. морфолин. тиоморфолин.***окс*йраИ. оКЪетЗИ тетрахидрофуран, тетрахидропиран, дихидропиран. 1,3-диоксолан. 1 .3 диоксан 1,4-диоксан. тииран, тиетан, тиолан, 1,3-дитиолан, 1,4-дитиан, 1,3,5 тритиан. хинуклидин и тропан. Ясно е също, че единичен въглероден атом или азотен атом на Сз^хетероциклоалкила може да бъде обичаен за друг Сз^циклоапчил или Сз-вхетероциклоалкилова група, формиращи така наречено спиросъединение.
Използваният в настоящото изобретение термин “арил” се отнася до моноциклична или бициклична пръстенна система, съдържаща от 6 до 10
пръстенни въглеродни стоми, в коя^с система поне единият пръстен е ароматен Примери за такива пръстенни системи са бензен, нафтален. 1,2.3,4тетрахидронафтален. индан и инден.
Използваният в настоящото изобретение термин ‘хетероарил се отнася до моно-, би- или трициклична пръстенна система, съдържаща от 5 до W пръстенни въглеродни атоми, в която система поне единият пръстен е арАматен и. в която един или повече от пръстенните атоми са различни от въглерод, като азот, сяра, кислород и селен. Примесите за такива <етероарилови пръстени включват, но без да е ограничение, пирол фуран, тиофеч. пиразол, имипазоп, оксазоп, изоксазоп тиазол изотиазол, 1,2 3триазол. 1.2.4-триазол. 1.3.4-триазол. 1.2,3-оксадиазол. 1.2.4-оксадиазол. 1.3.4оксадиазол. 1.2.3-тиадиазол, 1.2.4-тиадиазол, 1,3.4-тиадиазол, тетразол. пиридин, индол, изоиндол. индолин, изоиндолин, ХИНОЛИН. ! 2.3,4тетрахидрохинолин, изохинолин. 1.2.3.4-тетрахидроизохинолин, хинолизин. карбазол. акридин. бензофуран, изсбензофуран. хроман. ио~хром~::. бензогиофен, пиридазин, пиримидин. пиразин. индазол. бензимидззол хинолич, хиназолин. хиноксалин. фталазин, 1,5-нафтиридин. 1 8 нафтиридин. феназин, бензоксазол, 3,4-дихидро-2Н-1,4-6ензоксазин, бензотиазол, фенотиазин. 1.3-бензодиоксол, бензодиоксан. 2.1.3-бензоксадиазол, 2.1,3бензстиазол. 2,1,3-бензоселенадиезол, пурин и птеридин. Пръстенната система може да бъде свързана с остатъка ·· ·· • ·· •· • ·· ·· ·· • ·· ··· · '· • · · · ···· ·· ···· ·· ее ·· · от молекулата през не!Тн въглероден или азотен атом.
Съединенията с формула L съгласно настоящото изобретение могат па съдържат поне един хирален център и могат, следователно, да съществуват като оптични изомери. Следователно, настоящото изобретение се отнася и до оптично активни рацемични (гас) смеси (смеси на енантиомери), оптично оьогагени скалемични смеси, както и оптично чисти индивидуиж-!и енантиомери. Съединенията, съгласно настоящото изобретение., да съдържат и повече от един хирален център и могат.
съществуват като диастереомери. Следователно, настоящото изобретение се отнася и по отделни диастереомери. както и до всяка смес на диастереомери
Съединението с формула ΐ, съгласно настоящото изобретение, може да съдържа геометрични изомери и може, следователно, да съществува като Е /entgegen) или Z (zusammen) изомери. Следователно, настоящото изобретение включва отделни Е или Z изомери, както и всяка смес на Е и Z изомери.
Съединението с формула ΐ. съгласно настоящото изобретение, може да съществува в тавтомерни форми, като настоящото изобретение, следователно, включва отделните тавтомерни форми, както и техни смеси.
Съединенията с формула I. съгласно настоящото изобретение, могат да съществуват като соли, по-специално, фармацевтично приемливи соли. Ако съединенията с формула I притежават например, поне един основен център, ге могат да образуват киселинно присъединителни соли. Те се формират, например, с неорганични киселини, като минерални киселини например, сярна киселина, фосфорна киселина или халогеноводородна киселина, с органични карбонови киселини, като алканкарбонови киселини с от 1 дс 4 въглеродни атоми, които са незаместени или заместени, например, с халоген например, оцетна киселина, като наситени или ненаситени дикарбонови киселини, например, оксалова, малонова, сукцинова, малеинова, фумарсза. фтапова или терефталова киселина, като хидроксикарбонови киселини.
например.
• · •· •· •· аскорбинова, гликолова, млечна, ябьлччг • ••ft киселина, киселина.
като аминокиселини (например.
или лизин или аргинин). или бензоена киселина, сулфонови киселини, като Смалкил- или арил-сулфонови киселини, κοι·
незаместени или заместени, например, с халоген например, метан- или ртолуенсулфонова киселина. Съответните киселинни присъединителни сели могат да се формират също така, като притежаващи, ако се желае допълнително присъстващ основен център
Съединенията с формула Ϊ, които имат поне една киселинна група (например, карбоксилна група), с бази също могат да образуаеп соли Подходящи соли с бази са. например, метални соли като соли ча метали или соли на алкалоземни метали, например, натриеви, калиеви нп:магнезиеви соли, или соли с амоняк или органичен амин, като морфолив, пюморфолин, пиперидин, пиролидин, моно-, ди или три-нисш алкиламин. например, етил-, tert-, диетил-. диизопропил-, триетил-, грибутил- или диметил· пропиламин, или моно-, ди- или три-нисш алкиламин, например, моно-, ди- или три-етаноламин. След това могат да се получат съответните вътрешни соли. Настоящото изобретение включва също и солите, които са неподходящи за фармацевтично приложение, но могат да бъдат използвани, например, за изолиране или пречистване на свободни съединения с формула i или техни фармацевтично приемливи соли
Предпочитаните соли ча съединенията с формула i, които съдържат базична група, включват монохидрохлорид, хидрогенсулфат, тартарат, фумарат
Предпочитаните соли на съединенията с формула I, които съдържат киселинна група, включват натриеви, калиеви и магнезиеви соли и фармацевтично приемливи органични амини.
В обхвата на настоящото изобретение са включени и полиморфни форми, хидрати и солвати на съединенията, съгласно настоящото изобретение.
il f-'<5 обхвата на настоящото изобретение са включени ·· ·· ·< ···· • · · · ·· • · ··· · ·· • ·♦ ··· ·· • ·· · · ··9 й*прЖурсбри ’fia съединенията, съгласно настоящото изобретени
ГЗ г'-а Функционални производни на съепимечич^а съгласно изобретение, които лесно се превръщат tn vivo в необходимите
Следователно, при методите за лечение, съгласно настоящото изобретение терминът ‘администриране обхваща лечението със специфично включеното съединение, или със съединение, което не е специфично включено, но може да бъде превърнато in vivo в специфично съединение след администриране върху пациент, на описаните различни болестни състояния. Описани са
конвенционални методи за селекция и получаване на подходящи прекурсорнн производни, например, в Design of Prodrugs ed. H Bundgaard, Elsevier, 1985, дадено за сравнение.
R обхвата на настоящото изобретение са включени и метаболити на съединенията с формула !. Метаболитите на съединенията с формула 1 /..-лючват активни видове, получени при въвеждане на съединенията, съгласно настоящото изобретение в биологична среда.
В обхвата на настоящото изобретение са включени съединения с *\ * . I · ν -» *·-,Τ·ί-·4 η · ’ /Ч * - .-i »Г . .· ν--. ί 5 - u 4’ У» ft *i i t/i ! V! sHU Ц.- V .
Съединенията c формула I могат дз бъдат получени по описаните в следващите реакционни схеми примерни методи. Примерни реагенти и методи за тази реакции са дадени по-долу и следващите Примери.
Съединенията с формула ι. съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени чрез последователност от етапи, дадени в Схеми от 1 до 5 подолу. Групите R'. R2 R3. R4. R5 R6 R7, R8, R9, R10 и R1' в Схеми от 1 до 5, са дефинирани във формула I Групите R , R2. R°. R4. RJ R\ R' R'x РГ, РГ и H могат да бъдат модифицирани веднъж или няколко пъти, след или през йреме н<? получаването на съединения с формула ! по известни на специалистите методи. Примерите за тези методи включват, но без да е ограничение, заместване, редукция, окисление, алкилиране. хидролиза, естерификация или il ··
9 · • · ·· ·· • · ···
или ipyna, която може да бъде трансформирана ¥ А*‘в чяколко 9тапа на синтеза, след или през време на получаването на съединения с формула I по известни на специалистите методи Примесите та такива трансформации включват, но без да е ограничение, нуклеофилно заместване на алкилова група, активирана с халоген или естер на супфонова киселина, хидролиза на естер или нитрил до получаване на карбонсза киселина, или превръщане на нитрил в тетразол.
На Схема 1 е представен синтетичен метод, които започва с реакция «е. куплиране между подходящо заместена иодониева сол 2 и подходящо заместен фенол 1 до получаване на диарилетер 3. Предпочита се. куплиранотс да бъде катализирано от метали, за предпочитане, мед, никел, паладий или техни подходящи соли, комплекси, оксиди или хидроксиди в присъствие на база. Подходящите бази включват, но без да е ограничение, трие^памин, пиридин. калиев каобомат и цезиев каобочат Алтеонативите на това етеоно .бразтеане включват, те без да е ограничение, катализирано от преходен метал куплиране ма феноли с арилхалогениди или арилборни киселини, или други, известни на специалистите реакции. В следващия етап съединение 3 се превръща s кетон 4 при въвеждане на R’CO. например, при реакция на FriedelCrafts на съедиенение 3 с подходящ ацилхалогенид. анхидрид на карбонова киселина, карбонова киселина или кетен. Предпочита се. реакцията да се провежда в присъствие на киселина на Lewis или Sroenstedt. Подходящите киселини включват, но без да е ограничени©, сярна киселина полифосформа киселина, CF3SO3H, титанов четирихлорид, алуминиев трихпорид, цитете цвухпорид. BF3 ОЕЬ и други. При редуцирането на агент 4 с помощта на агенти като натриев борхидрид, натриев борхидридцианид, или диизобутилалуминиев хидрид може, в зависимост от реакционните условия, да се получи метиленово съединение 5 (X»Ch2) или алкохол 6 Или пък, кетогрупата в съединение 4 може да оъде превърната в оксим (5. X«C®NGR3i при взаимодействие с подходящ хидроксиламин, или тиокетон (5, X=S), например, с реагент на • · ·· • ·
Lawesson.
• · • · · • · ··· • · · • · · или c елементарна сяра е пиридин. *Хидрокси*лна’:
• · • · • · · • * · rp$fia ‘Ьа • ,· съединение 6- може да бъде превърнат начина ма трансформиране е съединение 7 където X=CHR или. ^ъавто X-CHYR'. Примерите за тези превръщания включват, но без да е ограничение, известни на специалистите синтетични начини на трансформиране, като алкилиоане. арилиране, ацилиране. халогениране, аминиране и аулфурилиране. Ако Е еп в съединения 4, 5, 6 или 7, споменатите съединения са същите като съединенията с формула ». съгласно настоящото изобретение. Ако Е не е R' в съединения 4, 5. 6 или 7, Е се превръща в R1 като се получават
формула I. съгласно настоящото изобретение. Тези превръщания ‘ юглт да бъдат проведени в един или няколко синтетични етапа и включват, но без да е ограничение нуклеофилно заместване (например, с цианиди) на алкилова група, активирана с халоген или естер на сулфонова киселина (например, с мезилат, тосилат или трифлат). хидролиза на естери или нитрил
ц.„ получаван^ н^ кчрбс-нива киселина, или превръщаме на нитрил s i ©трепет
На Схема 2 е представена 'лптерн^тизча синтеза до съединение ’* в
Схема L Както в Схема 1, синтетичният метод започва с реакция на куплиране.
Рози случай между йодониевата сол 8 и фенол 1 до получаване но диарилетер 9 Предпочита се куплирането да бъде катализирано от метали за предпочитане, мед, никел, паладий или техни подходящи соли, комплекси оксиди или хидрсксиди s присъстеио на база. Подходящите ез да © огоаничение тоиетиламин пиридин, калиев карбонат и цезиев нароена 1 Алтернативите на (ова егерно образуване включват, но без да е ичение, катализирано от проходен метал куплиране чарилборни киселини, или други, известни ня реакции.
J0 при въвеждане на
RACO, например, при реакция ча Fnedei-Cro.te
МП диарилетер 9 с подходящ ацилхалогенид. анхидрид на карбонова киселина.
гарбоноез киселина или кетен. Предпочита се, реакцията да се провежда в
99·· •♦ · · •« · •· · * ·· i_6 Wli ·· ·· * · · • · · · · • · ♦ · · · · · Sroensteat. ПодхсДйщЛТе зчват но без да s ограничение, сярна киселина, полифосфорна
RSCLH. титанов четиоихлорид.
алуминиев тоихлооип. иинксв пвухгюри υΕϊΛ· и дру* и съединение 1и се превръща в съединение в един няколко синтетични етапа и включват, но бо~ па » ограничение. чуил.?-»*·’^?'· заместване, редукция, олефинизиране. окисление, алкилиране. хидролиза, зстерификация и етерификация. Когато RA Rti и R заедно с въглеродния атом, ч които са свързани, е еднакъв с FT, съединение 11 е същото като съединение з. което може да бъде трансформирано в съединение с формула !, съгласно
настоящото изобретение, при използване на синтезата ·“»
От Схема 3 се вижда, че при така нареченото преподреждане на Fries може да бъде въведена също и А^ЗО група. В този случаи, съединение 12 се поевръша в съединение 13 ( = 10, където R4 е водород) при реакция, катализирана от светлина или от киселина на Lewis или Broensredt. Подходящите киселини включват, но без да е ограничение сярна киселина.
полифосфорна киселина,
CF3SO3H, титанов четирихлорид. алуминиев
\.t >.;нение може да оьде
получено от съединение 8 ипи 9 пг> известен на специалистите синтетичен начин на превръщане.
На Схема 4 е представен друг подход за въвеждане на R4 в молекулата. Пиарипетерът 9 се халогенира до получаване на съединение 14 (М=халоген). Подходящите халогениращи агенти включват, но без да е ограничение, йод, натриев иодид/натриев хидроксид, бром, N-бромсукиинимид и 1,3-дибром-5,5циметилхидантоин. Съединение 14 се превръща в съединение 3 при прилагане но една или няколко скднтетинни манипулации. Тези синтетични манипулации включват, но без па е ограничение <?.т'УП!'!зк!рзм'' <чт метал алкилиране, алкенилиране, алкинилиране и карбонилиране. па Схема 4 е показана. също и .^со^едов^телнсст, когаь„· .. .·. ч рира ····
·· ···· ·»β· получаване на съединение 14 (№=нитрогрупа). Нитро‘групат&* сЛ^д т£йа fe превоъша в един или няколко синтетични етапа, включващи, но без да е ограничение, редукция, диазотиране, халогениране цианиране и катализирани ит преходен метал реакции (описани по-горе) до FT в съединение 3.
На Схема 5 е представена алтернативна синтеза на съединение 6. Алдехидната група на съединение 15 може да бъде въведена в съединение 3 при реакции, включващи, но без да е ограничение, реакции на електрофилно заместване. Подходящите реакции на епектрофилно заместване включват но без да е ограничение, реакция на Vilsmeier (т.е. комбиниране на активираш агент като фосфсрилхлорид, карбонилхлорид или (СОС')2 с амид. като диметилформамид или ЬРфенил-М-метилформамид) или комбиниране на МеОСНС12 и титанов четирихлорид. Групата R” в съединение 6 се въвежда при реакция на съединение 14 с нуклеофил. Подходящите нуклеофили включват, но без да а ограничение, реактив на Grignard, оргамоцериеви или органолитиеви реагенти. Съединение 6 може да бъде превърнато в съединение с формула съгласно настоящото изобретение, при използване на синтезата, представена на Схема ί.
Специалистите в областта лесно могат да разберат, че за получаване на съединенията с формула I. съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани изменения на описаните по-горе методи и препаративни процедури и експериментални условия, като подбиране на различни разтворители, температура и време.
В представените по-долу Примери са представени аспектите на настоящото изобретение като илюстрация, без да ограничават по какъвто и да о г<ачии обхвата на настоящото изобретение.
Схема 2
Схема 3
Схема 4
····
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1:
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метил-3-бутенилокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е1)
Етап 1
Бис(3-изопропил-4-метоксифенил)йодоние6 тетрафлуорборат
Димяща азотна киселина (22.3 ml, 477 mmol) се прибавя на капки към
30.8 ml оцетен анхидрид, изстуден в баня от сух лед/тетрахлорметан. Наведнъж се прибавя йод (10.3 д, 40.6 mmol), след което на капки се прибавя трифлуороцетна киселина (37.9 ml, 492 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура докато се разтвори йодът, след което се продухва с азот за отделяне на азотни оксиди. Сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в оцетен анхидрид (115 ml) и се охлажда на баня от сух лед/тетрахлорметан. При разбъркване и на капки се прибавя разтвор на 2-изопропиланизол (30 д, 200 mmol) в оцетна киселина (138 ml) и трифлуороцетна киселина (20.5 ml). Сместа се оставя при стайна температура в продължение на една нощ и се концентрира. Остатъкът се поставя в метанол (138 ml) и се третира с 10%-ен воден разтвор на натриев бисулфит (138 ml) и 2М воден разтвор на NaBF4 (0.92 I). След като утайката се агрегира се прибавя петролеев етер и супернатантът се декантира. Утайката се разпрашава с петролеев етер, филтрува се, промива се с петролеев етер и се суши при стайна температура под вакуум до получаване на 14.7 g (71%) от съединението от заглавието.
Етап 2
3.5-Дибром-4- (3-изопропил-4-мепюксифенокси)фенилоцетна киселина. метилов естер
Разтвор на метилов естер на З.з-дибром-Д-хипроксифенипоцетнзта киселина (5.27 д. 17.0 mmol) и триетиламин (1.89 д, 18.7 mmol) в метипенлпорид (25 ml) се прибавя на капки към смес на бис(3-изопропил-4-метоксифенил) модониев тетрафлуорборат (13.0 д, 25.5 mmol) и меден бронз (2.14 д. 33.7 rnmol} й метиленхлорид (38 ml) при 0°С. Сместа се разбърква на тъмно в продължение на 4 дни и се филтрува през селит. филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства посредством хроматография над силикагел (петролеев зтер/стилацетат, 98.2) до получаване на 8.0 g (76%) от съединението от
Фгп
Етап 3
0-Дибопм-4-[б-изопропил-4-метокси-2-(3-метилбензоил)феномл1]фенилоцетна киселина, метилов естер
Към разтвор на метилов естер на 3,5-дибром-4 (З-изопропил-4 метоксифенокси)фенилоцетната киселина (31.0 д, 65.6 mmol) и т-толуилхлорид (35.4 д, 229 mmol) в метиленхлорид (3I0 ml) при 0°С на капки се прибавя титанов четирихлорид (25.2 ml. 229 mmoi) Сместа се разбърква при стайна ’ол/погот'. νΠФ'4'п71 0 '0 И сс? Ф1лксиро. С ΠΘΠ пЗОО о- Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х juu пид имесените органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев бисулфит н х 300 ml) концентрира се и се пречиства посредством хроматография над силикагел до получаване на 18.5 g (49%) от съединението от заглавието.
Fman rf
3,О-Диб0ОМ-Ч-(О-Иа01 1рОПЬЛ-Ч--М&ПЮК0И-г:-^0-МИтиЛб0НЗОиА)феНОКСИ](р0НиЛОЦ0(Г1Н0 fiiiCii/’.'.jriei
Метиловият естер на 3,5-дибром-4-(3-изолропил-4-метоксифенскси'< фенилоцетната киселина (2.5 д, 4 0 mmol) се разтваря в 3:5 смес »о :М натриева основа/метанол (100 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа, подкиселява се с IM солна киселина, концентрира се до малък обем и де екстрахира два пъхг с агилацс-гдг. ‘Смесените органични фази се сушат мац магнезиев сулфат, концентрират се и ис.ciiъкъ, са суши под вакуум до на.учаванс* на s.b у (οϋ/ο; ci съединението or заглавието като бяло твърдо вещество. ’Н NMR (CDCI3): ·' 7.80 7.42 (s,2H), 7.33 (т,2Н), 6.98 (s, IH). 6.24 (S.1H), 3 80 (s.ob), 3.57 (s,2H), 3 22 (m.lH), 2.37 (s.3H), 1.07 (d,6H).
Етап 5 :15- Дибром-4-[4-хидрокси- 5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина <М разтвор на борен бромид з метиленхлорид (12 ml, 12 mmol) се прибавя бавно със спринцовка и при разбъркване към разтвор на 3,5-дибром 4-[5-изоп0опил-4-мйтокси-2-(3-метипбензомл)фенокси1фенилоцетча киселина (3 у, 3.5 rnmoi) в 20 ml мегиленхлорид при --20°С. След 15 минути при -20иС. разтворът се оставя да се загрее до стайна температура. След още един час при стайна температура, разтворът се излива върху лед и се екстрахира три пъти с етилацетат. Смесените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на съединението от заглавието, което се използва в следващия етап Ьез допълнително пречистване. Н NMR (СОС13К ό
т Г A- ntn -w Λ а /¼ ХЧ f 4 L3 \ f*·/·*/ ,-. -* 4 J \ r <44 J \ Λ Λ
ϋ.. 4- (ό, ί Γ1 ί. Ο. c. i , I ? 1 /, J. U >, -u V-u-i.
(m.lH), 2.4 (s.3H) 1.1 (d6H) t'2 ллрг?)/;лЛрМЗГ?^^ ^‘^НО^С^Пф^ЧЧ^1. *'ЛгЧ*^ ^сслйна, метилов естер
Пет капки сулфурилхлорид се прибавят към разтвор чя 3 5-дибром-4-М,хидрокси-5-изопропил-2 -(3-метилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина ;0.3С д. 0.52 mmol) ε 20 ml метанол. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на (2 часа и при концентриране се получава съединението от заглавието (0.18 g, 60%). 1Н NMR (CDCi3): 7.9-7 7 (m.2H), 7.5 7.· (т,4Н), 6.9
(SJH). 6.2 'S, IH), 4.7 (s,3H), 4.5 -S.2H), ? 1
Етап 7
3,в-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метил-3-бутениАокси) феноксщфенилоцетна киселина
Разтвор на диетилазодикарбоксилат ^42 гпд. 5.24 mrnoi) а безводен метиленхлорид (1 ml) се прибавя при разбъркване в продължение на 15 минути съм леденостудена смес на метилов естер на 3.5-дибром-4-[4->идрокси-5изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси]фенилоцетната киселина (70 mg, 0.12 mnoi), трифенилфосфин (63 mg, 0.24 mmol) и З-метил 3 бутен 1 ол (24 Д 0.24 mmol) в безводен метиленхлорид (2 ml), Сместа се разбърква при ос в продължение на 12 часа и 3 дни при стайна температура и се концентрира Остатъкът се разтваря в 30% натриева основа/метанол (2 ml) и сс нагрява при 40'С в продължение на 12 часа. Разтворът се оставя да се охлади, подкиселява се с 1М солна киселина, концентрира се и се пречиства посредством високоефективна течна хроматография до получаване на съединението от заглавието. NMR (CDCh): 5 7.9-7.7 (т,2Н), 7.5 (s,2H), 7.4-7.3 (т.2Н), 7.0 (s.iH), 6.3 isJH) 4 8 (d,2H), 4 1 (t2H), 3.6 (s,2H), 3.3-3 2 (rr,.1H), 2.5 (t.2H). 2.4 (s,3H), 1.8 (s,3H) 1 1 (d.6H). ESMS: m/z 629 (M-1)
Съединенията, съгласно Примери от 2 до 29, се получават както в
Пример 1 при използване на подходящи алкохоли.
Пример 2
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-мвтилбензоил)-4-(2-пропинилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е2) ··»· он
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (s, 1H),
4.7(d, 2H), 3.6 (s, 2Й), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.5 (t, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 599 (M-1).
Пример 3
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(пент-3-инилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (ЕЗ)
ΌΗ 1Н NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2Н), 7.7-7.2 (m, 4Н), 7.0 (s, 1 Η), 6.2 (s, 1 Η), 4.0 (t, 2Η), 3.6 (s, 2Н), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, ЗН), 1.8 (m, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z
627 (M-1).
Пример 4
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-4-(2-метоксиетокси)-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е4) ····
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m. 2Η), 7.5 (s, 2Н), 7.4-7.3 (m, 2Н), 7.0 (s, 1 Η), 6.2 (s, 1 Η), 4.1 (t, 2Η), 3.8 (t, 2Н), 3.6 (s, 2H), 3.4 (s, ЗН), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H) ESMS· m/z 619 (M-1).
Пример 5
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-4-(2-{2-метоксиетокси}втокси)-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е5)
Ή NMR (CDCh): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (m, 2Η), 3.6-3.5 (m, 5H), 3.4 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 663 (M-1).
Пример 6
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-4-(2-{2-[2-метоксиетокси]етокси}етокси)-2-(3- метилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина (Е6)
Ή NMR (CDCI3): 5 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t. 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7-3.5 (m, 11 Η), 3.4 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 707 (M-1).
• е
Пример 7 ···♦
3,5-Дибром-4-[4-(7-хидроксихептилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е7)
1Н NMR (CDCIs): δ 7.8 (m, 2Н), 7.5-7.3 (m, 4Н), 7.0 (s, 1Н), 6.3 (s, 1 Η), 4.0 (t, 2Η), 3.7-3.5 (m, 4H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, ЗН). 1.9-1.7 (m, 2H), 1.6-1.3 (m. 8H). 1.1 (d, 6H). ESMS:
m/z 675 (M-1).
Пример 8
3,5-Дибром-4-[4-(2-етилтиоетокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е8)
Ή NMR (CDCI3): 57.8-7.7 (m. 2H). 7.5 (s, 2H). 7.4-7.3 (m. 2H). 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (s, 2H). 3.3-3.2 (m, 1H), 2.9 (t. 2H), 2.7-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, 3H). 1.3 (t, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 649 (M-1).
Пример 9
3,5-Дибром-4-[4-карбоксиметокси-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е9)
1Н NMR (DMSO-d6): δ 7.80-7.55 (m. 4Η), 7.50-7.35 (m, 2Н), 6.83 (s, 1 Η), 6.15 (s, 1 Η), 4.26 (s. 2Η), 3.52 (s, 2Н). 3.35-3.15 (m, 1 Η), 2.35 (s, ЗН), 1.03 (d, 6Н). ESMS: m/z 605 (M-1).
• · • ·
• · • • ····
• · • · « ! · ·
• · • · • · • · • · · • · · ·
9 9 * · · 9 ♦· ··
Пример 10
3,5-Дибром-4-[4-(5-карбоксипентилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е 10)
Ή NMR (CDCIs): δ 7.9-7.8 (m. 2Η), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 3H), 1.8-1.4 (m, 8H), 1.0 (d, 6H). ESMS: m/z 657 (M-1).
Пример 11
3,5-Дибром-4-[4-бензилокси-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е11)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2Η), 7.5-7.2 (m, 9Н), 7.1 (s, 1 Η), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 651 (M-1).
Пример 12
3,5-Дибром-4-[4-(2-флуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е12)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1(d, 6H). ESMS: /n/z669 (M-1).
• · • ·
• · • * ··»·
A · · ··· • · ·
• · · • · • · • · • · * •: · ·
·· • · ..·· ·
·· ··
.··. ..
: :· :
• · » • ♦ · •· ··♦·
Пример 13
3,5-Дибром-4-[4-(3-флуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 13)
Ή NMR (CDCI3): 5 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 669 (M-1).
Пример 14
3,5-Дибром-4-[4-(4-флуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 14)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2Η), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (d, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1 Η), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 669 (M-1).
Пример 15
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метилбензилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е15)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1 Η), 5.0 (s, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (d, 6H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 665 (M-1).
Пример 16
3,5-Дибром-4-[4-(47е/Гбутоксибензил)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е16)
1Н NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2Н), 7.6-7.2 (m, 8Н), 7.1 (s, 1 Η), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 707 (M-1).
Пример 17
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4- трифлуорметоксибензилокси)фенокси]фенилоцетна киселина (Е17)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6-7.0 (m, 9H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H),
3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H),1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 735 (M-1).
Пример 18
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-нитробензилокси)фенокси] фенилоцетна киселина (Е 18)
Ή NMR (CDCI3): 67.9-7.7 (m, ЗН), 7.6-7.2 (m, 7H), 7.1 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s’ 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 696 (M-1).
Пример 19
3,5-Дибром-4-[4-(4-карбоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е19)
Ή NMR (CDCI3): δ 8.1 (d, 2Η), 7.9-7.8 (m. 2H), 7.6-7.4 (m, 4H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.0 (s, 1H),
6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS’ m/z 695 (M-1).
Пример 20
3,5-Дибром-4-[4-(4-карбометоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е20)
1Н NMR (CDCIs): δ 8.1 (d, 2H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 4H), 7.4-7.2 (m, 2H), 7.1 (s, 1H),
6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 709 (M-1).
Пример 21
3,5-Дибром-4-[4-(3,5-дифлуорбензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е21)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 5H), 7.1-6.9 (m, 2H), 6.8-6.6 (m, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 687 (M-1).
Пример 22
3,5-Дибром-4-[4-(4-бром-2-метоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)
·' ···· фенокси]фенилоцетна киселина (Е22)
Пример 23
3,5-Дибром-4-[4-(2-хлор-4,5-метилендиоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3- мегилбензоил)фенокси]фенилоцетна киселина (Е23)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 4H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.0 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 730 (M-1).
Пример 24
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4-пиридинилметокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е24)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 8H), 7.1 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d. 6H). ESMS: m/z 652 (M-1).
Пример 25
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{4-метил-5-тиазолил}етокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е25)
1Н NMR (CDCI3): δ 8.6 (s, 1Н), 7.9-7.8 (m, 2Н), 7.5 (s, 2Н), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.0 (d, 6H). ESMS: m/z 686 (M-1).
Пример 26
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-фенил-2-пропенилокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е26)
Ή NMR (CDCIs); δ 7.9-7.8 (m, 2H), 7.5-7.2 (m, 9H), 7.1 (s,1H), 6.7 (d, 1H), 6.5-6.3 (m, 1H),
6.2 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 677 © (M-1).
Пример 27
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(4-фенилбутилокси)фенокси]
Ή NMR (CDCh): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5-7.1 (m, 9H), 7.0 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 1H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.1 (d, 6H). ESMS· m/z 693 (M-1).
Пример 28 ·♦··
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{1-пиперидино}етокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е28)
Ή NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 672 (M-1).
Пример 29
3,5-Дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-{1-морфолино}етокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е29)
О 1Н NMR (CDCI3): δ 7.9-7.7 (m, 2Η), 7.5 (s, 2Н), 7.4-7.3 (m, 2Н), 7.0 (s, 1 Η), 6.3 (s, 1Η), 4.2 (m, 2Н), 3.7 (m, 2Н), 3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.2 (m, ЗН), 3.0 (m, 4H), 2.4 (s, ЗН), 1.1 (d, 6H). ESMS: m/z 674 (M-1).
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, съгласно обща формула I, показват афинитет за глюкокортикоидният рецептор в граници между 0.1 и 5000 пМ.

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ·· ··
    1. Съединение с формула I:
    R хактеризиращо се с това, че
    X се подбира между СН2, CHYR7, CHYC(O)R7, С=О, C=S и C=NOR8;
    Y се подбира между кислород, сяра и NR8;
    R1 се подбира между карбоксилна група и хетероарил, като всеки хетероарилен остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана между Смалкил, халоген, циано, CF3,ReS,ReS(O)nn(R9)(Rw)N;
    R2 и R3 независимо един от друг се подбират между водород, халоген и алкил, при условие, че единият от R2 и R3 е различен от водород;
    R4 се подбира между:
    (i) Смалкил, Сг^алкенил и Смалкинил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
    (ii) халоген, (R9)(R10)N, R8C(Z)N(R11), ReOC(Z)N(R11), (R9)(R10)NC(Z)N(R11),
    R8S(O)2N(R11), (R9)(R10)NS(O)2N(R11) и R8SC(Z)N(R11);
    R5 се подбира между:
    (iii) Смалкил, заместен c група, подбрана от А, при условие, че А не е халоген;
    (iv) С7.12алкил, Сг.12алкенил и Сг.^алкинил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
    ii (v) Смралкил, в които един или • · • · · · · · друг са заменени с група, подбран,- -- Y и. олг' оцич или гоопчо пъгазсопч;’ атоми могат да бълат заместени с- група пд.плпач-^ от д г.ои повече от един въглероден атом е лзмвнеч с т. споменатите гоусн f не сз директно свързани една с друга;
    и и п независимо един от друт се подбират между.
    ίνΠ СЦ.-алкил. Сз-s циклоалкил. С?.8хетероциклоалкил. С^алкенип, Сгдалкичил.
    характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един о~ друг, може да бьде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А;
    (vii) арил и хетероарил, характеризиращи се с това, че всеки остатък. РА-чавнсимо едни от мд*р л~· бьпн наместен ма япма и пи по₽йи^ no-^i.w t; фупа, подбрана от С;
    R'7 е възможно да бъде водород:
    R R'. и R независимо един от друг се подбират между ινίϋ) водород, (’у) Смалкил. Сз^циклоалкил, Сг^алкенил, алкинил и С^хетероциклоалкил, характеризиращи се с това, че всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или повече позиции с група, подбрана от А:
    (х) арил и хетероарил, характеризиращи се с това, «е всеки остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или гс-вече позиции ~ група, подбрана от (?
    ипи. в която коя да е двойка от R6, R9. RIC и R1’ заедно с атома или атомите, с .'.сито са свързани, осразуват пр-ьсген с νΤ до / пръстен ни члена, ксопс съдържа 1-3 хетероатома или 1-3 двоини връзки и, които може да бъде заместен с група, подбрана от А;
    А се подбира между халоген, С3.8циклоалкил, Сг^алкенил. С2.л алкичлп арил, < с.3хетероциклоалкип, хетероарил, циано, нитро, азидо, Z, R8O, RaC(Z). R‘C(Z)O. R’OC(Z). h’S. R8S(O'm, R8S(O)nO, R8OS(O)r„ (R9)(RW)N, (R9)(R10)NC(Z), zr>9>j/пЮ^ i-\8z^z-7\ м/Г»11\ ί·, (Γ'/'ΤΑΛ ‘ .Ό1 Ъ < гУК?,| C'Jf'·,' .
    ·· ·· •· · · •· · • · · • · · ···4*9· * t·
    RsS(O)?N(R11), (R9)(R jNS(O)2N(R1 ’) и R8SC;Z)N(h .··.,.......
    • · · · · е • · ··· · · ф ··· .· които* асек!? ;
    алкил, С.^циклоалкип. С, ,,
    4' независимо един от друг, може да бъде заместен ма една ипи повече гюзиг-ци с група, подбрана от В и, също така, в които Βν·£4'ΐ ^рИ4о>о:П ί-’ι остатък, независимо един от друг, може да бъде заместен на една или пов-чг позиции с група, подбрана от С, при условие, че. ако А е свързан към двоила или тройна връзка или с въглероден атом, свързан към хетероатом. А не е НС. HS. R9HN. (Rs)(R!u)NC(Z)NH, (R9)(Rw)NS(O}2NH или R*S(O)2NH. и също гри условие, че. ако А е свързан към двойна или тройна връзка, А не е Z,
    В се дефинира като А, при условие, че, ако Ξ s спърздн ?<ъм д»:к.-д. . .д,- ττοηη,ι връзка или с въглероден атом, свързан към хетероатом, R «е НО hs Ry4N Ap(R:'!)NC(Z)NH, (R?XR>)NSp)2NH или R®S(O)2NH. и също при условие, че, ако В е свъозан към двойна или тройна връзка.. В не е Z:
    С се дефинира като А, при условие, че С не е Z:
    ά е заместител свързан посредством двойна връзка и се подбира между 0=
    S=. R3N=. (R’)(R!°)NN=. RSON= (R9)(R10)NS(O)2N = . NCN-, CbNCh- и (RSMR'°)C=, или техни фармацевтично приемливи соли, стереоизомери или прекурсори.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция i. характеризиращо се с това, че л s СН;., CHYR7 или С = О
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R' е карбоксилна група.
  4. 4. Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 3, характеризиращо се с- това. че 2г и R' независимо един от дрег са халоген или С-1-6 алкил
    к. Съединение, съгласно претенция А *-:»рактеризиращо се с това, че т двата FT и R3 са халоген.
    :···. .··..·· .·. ?···... : · : .· ·: :; · · ί : _. ·· ···· ··* .. · ·
    з. съединение, съгласно претенция 5. характеризирало cS*u
  5. 7. Съединение, съгласно коя да е от претенции от ···· • ·
    4 в Vi
    1 до б : това ?α pH о «'••а ! ι О изолропип
  6. 9. Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до S, характеризиращо се с това, че R' е С- алкил заместен с А. при условие. *’*? А но е халоген, алкил. Сг.^алкенил или С^^алкинил.
  7. 10 Съединение, съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R3 ~ Смалкил, заместен с 1R4R1u)N хетероциклоалкил арил или хетероарил. или ι.. ;;>алкил, щри^алкенил или Cg-iz алкинил.
    4 Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 10, характеризиращо се с тодя >->& рг е С-^алкип (>.,пикпоалкил. С?„?. хетероциклоалкил. арил или хетероарил
  8. 12 Съединение, съгласно претенция 11. характеризиращо си с тоез. че .4 е См?алкил, арил или хетероарил.
  9. 13. Съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 4. характеризиращо се с това, че 4 и R независимо един от друг, са водород или Смалкил. или. когато всяка дзиика R9 и Р/0 заедно с азотния .лсм с к-:·/лоса свързани, форм и р а ι п ръ стs н с ъдъ р ж а щ ъ 6 пръстенни члена.
    *4 Съединение, съгласно претенция 1 характеризиращо се *- тпая. ue споменатото съединение е
    3.5 дибром 1 [5 изопрспил-З (2 «лзтилбензоил)-4-(3 метил -3-бутенилокси) феноксиЬфемилоцетна киселина (Е ί),
    3.5-дибром 4 [е изопропил-2 л- mg , илоен^оил/·4 ί.2 > .ρυι -иШи ινκοπ4--^3--7--.и, фенипоцетна киселина (Е2):
    3,5-дн6рсм-4 4-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(пент-3-инилокси)феноксн] фенилоцетна киселина (ЕЗ);
    ···· ·· ···· >β · · · · ·
    З.о-дибром 4 ·|>-изопрстти.п-^-щ-метоксиегскси;-2-чЗ метилоензоил)ФЪн(5йсиj
    Фенилоцетна киселина (Е4);
    3.5- дибром-445-изопропил-4-(2-{2-метоксиетокси}етокси)-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е5/
    3.5- дибром-445-изопропил-4-(2-{2-[2-метоксиетокси]етокси}етокси)-2-(3- ;летипбензоил1фенокси1фенилоцетна киселина / F.6):
    3.5- дибром-4-[4-(7-хидроксихептилокси)-5~изопропил-2-(3-метилбензоил)
    Фемокси]фенмпоцетна киселина (t/j:
    3.5- дибром· 4· [4 (2-етилтиоетокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (ES);
    3.5- дибром-4-[4-карбоксиметокси-5-изопропил-2-(3-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е9):
    3,5 дибром-4-[4-(5-карбсксипентилокси) -5-изопропил 2-13-метилбензоил)
    Фенокси1Фемилоиетна киселина (ЕТо<:
    3,i>-ДИирОм 4-[4-ueHuubινίίΰΓΗΚοέη-ύϋ.ίίΐ/ψείΗΟΚΟΗ] фенилоцетна киое.пинл Έ1 з .5-дибром-4-1442-флуообензилокси) -5-изопропил-2-(3-метилбензоип)фенокси| фенилоцетна киселина (Е 12};
    3.5- дибром-4-[443-4»пуорбензилокси)-5-изопропип-?-(?-метилбензоил)фенокси] фенилоцетна киселина (Е13);
    ц,5 дибром 4 [4 ;4 флузрбензилокси) 5-изопропил-2-(3-метилбемзоил)фенскси] фенилоцетна киселина /Е 14):
    3.5- дибром-4-[5-изопролил-2-(3-метилбензоил)-4-(3-метилбензилокси)фенокси] :г>— ’A’rw’U!} ^E15V
    3.5- дибром-4-(4-(4-геФ0утоксибензил)-5-изопропил-2-(3-метил5ензоил!
    фенокои]фенилоцетна киселина (ЕIS),
    3.5- ди6ром-4-[5~изопропил-2-(3-метилбензоилр4-(4трифлуорметоксибензилскси)Фенокси {фенилоцетна киселина ίΕ 17 s.
    ♦ · ·· • * · · · · ан□ои.п j - ч j
    3.5-дибром-4-(5-изс-пропил-2 (3-метилб фенилоцетна киселина lEiS):
    3.5- пибром-4-М-(4-карбоксибензилокси)-5-изопропил-2~(3-метил6ензоил >
    реНиКОИ ррчНИЛОЦс· i iHri·,! :
    т-цибоопл 4-[4·!4-карбсматоксибензигокс!’) 5 изопропил-2 (З-метилб-ензоип) фенокси {Фенилоцетна киселина (Е20);
    3.5- дибром-4-(4-(3,5-дифпуорбензилокси) 5-изопропил-2-(3-метилбензоил) фенокси]фенилоцетна киселина (Е21):
    3.5- дибром-4-(4 -(4-бром-2-метоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3-метилбензоия1 ϊΟίνι. ν: < ΐ.’Ο.,-ί,ό .-4a iон, спиhq ; a22y,
    3.5- цибрлм-4-(4-(2-хлор-4,5-метилендиоксибензилокси)-5-изопропил-2-(3- метип0ензоип)фенокси]фенилоцетна киселина (Е23л
    3.5- дибром -4-(5-изопропил-2- (3 -метилбензсилгд (4-пиридинил метокси) фенокси]фенилоцетна киселина
    3.5- цибром -4-Г5-изопрспил-2-(3-метилбензоил) 4-(2-{4-метил-5-тиазолил}етокси) фенокси{фенилоцетна киселина (Е25),
    3.б-дибром-4-{о-изопропил-2-(3-метилЬензоил)-4-(3-фенил-2-пропенилокси) фенокси]фенилоцетна киселина (E2G),
    3.5- дибром-4-(5-изопропил-2-(3-метил6ензоил)-4-(4-фенил0утилокси)Фемокси1 фенилоцетна киселина (Е2П:
    · 5 днбр.:·” “ /’; Η’οπροπ’-ΐΓ 2 'З-метилбензоип) 4 '2-: т пипорипнисЯетскси) <Ьенокси]фенилоцетна киселина (Е28):
    3.5- дибром-4-[5-изопропил-2-(3-метилбензоил)-4-(2-( 1-морфолино}егокси) фенокси]фенилоцетна киселина (Е29):
    или техни фармацевтично приемливи соли, стереоизомери или прекурсори, i5. Съединение, съгласно кея да е от претенции от 1 до 14, рфПи О тлоа МО '•о тднопно ····
    16.
    Фармацевтичен съсгас.
    съединение, съгласно коя да з от пр-те- ~:~ фармацевтично приемлив разредител или носител.
    (7. Метод за получаване на фармацевтичен състав. <арактери:.нращ се това, че се състои в комбиниране на съединение, съгласно коя дз е от претенции от 1 до 14, заедно с Фармацевтично приемлив разредител или
  10. 18. Приложение на съединение, сътасно коя да е от претенции or 1 до са за получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазване от болест или болестно нарушение, характеризиращо се с това, че е свързано с дисфункция на метаболизма !9 Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенции от * до 'ч за получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазване от болест или болестно нарушение, характеризираше се с това, че зависи от изразяването на 1вна, ре> улира.м от глюлокоргикоидния рецептор;.
    чо f !риложение на съединение, съгласно коя да с от претенции от 1 до .за получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазвана ат болест или болестно нарушение, характеризиращо се с тевз. че извллнмодулиращ ефект на гпюкокортикоидния рецептор при бозайник.
    2i. Приложение, съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че модулиращият офщтт иа τ~·.;~π~αρ т сттетг.’7-:тт?ч оф”-.
    2.2. Приложение, съгласно -ся да е от претенции от >9 ао 21 характеризиращо се с това, че съединението е антагонист на чернодробния селективен гпюкокортчкоиден роцеттор
  11. 23. Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенции or ί до 14. за получаване на медикамент за терапевтично лечение на или предпазван^ Пт област или болестно наруиение, характеризиращо се с това, болестта • · · ··»· • · τΐΐπ 1, независим от инсулин диабет от тип 2, синдром на Cushmg ет.зпалетет автоимуьни болести, отхвърляне на трансплантат, тумори. левкемия «w’xh* оолест на диагннд, болести на надЬьоречната жлеза, бъбрачн··! забсинзш-ет· тромбод;.топения, възпаление на тънкета чеова. заздравяване ма рани H1V кнфекиия болести ча централната нервна система, η/мор на гръбначния т-зю глаукома, сън. депресия, чувство на страх, атеросклероза, свръхнапрежение, сстеопорсза. очно налягане, нефрстокоичност. инфаркт, ендометриоза. нарушени:-· при бременност, психоза, бетеет на ДкНетет'. нарушения при зависимост от кокаин, астма алергичен ринит конюнктивит pvBiVidТОйДсп Цр i ь: :, ,^ψίνίά. : . ·ζι··.^κ.ι ЪОЦрs р»i ι, /-.41-iOf ЛИК6МИЯ. хиперинсулинемия, хиперлипидемия и затлъстяване или други ~нао”~и;·^·’ нарушения, свързани с гг.юкакортикоидните хормони.
BG107871A 2000-11-29 2003-06-02 Съединения, активни при глюкокортикоидния рецептор ii BG107871A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0029102.1A GB0029102D0 (en) 2000-11-29 2000-11-29 Compounds active at the glucocorticoid receptor
PCT/IB2001/002302 WO2002043648A2 (en) 2000-11-29 2001-11-28 Compounds active at the glucocorticoid receptor ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107871A true BG107871A (bg) 2004-02-27

Family

ID=9904103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107871A BG107871A (bg) 2000-11-29 2003-06-02 Съединения, активни при глюкокортикоидния рецептор ii

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7220752B2 (bg)
EP (1) EP1509188A4 (bg)
JP (1) JP2004536025A (bg)
KR (1) KR20030076583A (bg)
CN (1) CN1630515A (bg)
AU (1) AU2002223105A1 (bg)
BG (1) BG107871A (bg)
CA (1) CA2430311A1 (bg)
CZ (1) CZ20031310A3 (bg)
GB (1) GB0029102D0 (bg)
HU (1) HUP0600304A2 (bg)
MX (1) MXPA03004658A (bg)
NO (1) NO20032415D0 (bg)
PL (1) PL366056A1 (bg)
SK (1) SK6492003A3 (bg)
TR (1) TR200300763T2 (bg)
WO (1) WO2002043648A2 (bg)
ZA (1) ZA200303453B (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8097606B2 (en) 2003-07-23 2012-01-17 Corcept Therapeutics, Inc. Antiglucocorticoids for the treatment of catatonia
US20100267778A1 (en) * 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
US8795693B2 (en) * 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US8986677B2 (en) * 2012-07-30 2015-03-24 Pop Test Cortisol Llc Therapeutic compositions and methods
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002527355A (ja) 1998-06-08 2002-08-27 カロ バイオ アクチェブラーグ 糖尿病の治療
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
SK6492003A3 (en) 2003-11-04
US20040063781A1 (en) 2004-04-01
MXPA03004658A (es) 2003-09-04
GB0029102D0 (en) 2001-01-10
NO20032415L (no) 2003-05-27
JP2004536025A (ja) 2004-12-02
WO2002043648A2 (en) 2002-06-06
CN1630515A (zh) 2005-06-22
CZ20031310A3 (cs) 2003-10-15
WO2002043648A8 (en) 2002-09-06
EP1509188A2 (en) 2005-03-02
AU2002223105A1 (en) 2002-06-11
EP1509188A4 (en) 2005-11-23
TR200300763T2 (tr) 2004-09-21
KR20030076583A (ko) 2003-09-26
CA2430311A1 (en) 2002-06-06
HUP0600304A2 (en) 2006-08-28
ZA200303453B (en) 2005-05-26
NO20032415D0 (no) 2003-05-27
PL366056A1 (en) 2005-01-24
WO2002043648A3 (en) 2004-12-29
US7220752B2 (en) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2442319C (en) Carboxylic acid derivative and salt thereof
TWI279401B (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
AU2011281134B2 (en) Agonists of GPR40
US7687664B2 (en) Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
CA3134545A1 (en) Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
JP2019206570A (ja) 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３−イル）酢酸誘導体
WO1996038428A1 (fr) Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production
RU2746602C2 (ru) Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения
US20060025589A1 (en) 2-Thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
WO2009012650A1 (fr) Dérivés d&#39;arylpyrimidine, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces dérivés
BG107871A (bg) Съединения, активни при глюкокортикоидния рецептор ii
JP2003519110A (ja) グルココルチコイド受容体で活性な化合物
WO2002044120A1 (en) Compounds active at the glucocorticoid receptor iii
JP4762551B2 (ja) インデノンカルボン酸誘導体ならびに糖尿病および脂質代謝異常を治療および予防するためのそれらの使用
JPH054939A (ja) ナフタレン誘導体
JP4231785B2 (ja) 酪酸誘導体
TW201404772A (zh) 噁唑烷酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
FR2845385A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
CN117203211A (zh) 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用
JP2007508270A (ja) Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体
JPH04217679A (ja) 置換アルキルアミン誘導体及びその用途