JP2003519110A - グルココルチコイド受容体で活性な化合物 - Google Patents

グルココルチコイド受容体で活性な化合物

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methylphenyl
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ジルナー，ミカエル
グスタフソン，アニーカ
ハグバーグ，ラーズ
コック，エバ
ニルッソン，マリータ
ペルクマン，ベンジャミン
ウー，ジンチャン
アール． キム，フィリップ
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Abbott Laboratories
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、肝臓選択的グルココルチコイド受容体拮抗剤である新規化合物、かかる化合物を調製する方法、ならびに代謝の治療および調節において、特に血中グルコースレベルを低減する際に、かかる化合物を使用する方法に関する。上記化合物は、式（Ｉ）で表される化合物である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、肝臓選択的グルココルチコイド受容体拮抗剤である新規化合物、か
かる化合物を調製する方法、ならびに治療および代謝の調節において、かかる化
合物を使用する方法、特に血中グルコースレベルを低減する方法に関する。
【０００２】 ［発明の背景］ ２型および１型糖尿病の両方に関する主な問題は、肝臓によるグルコースの過
剰かつ不適切な生産が存在することである。この異常は、空腹時性高血糖症の主
要な原因であり、さらにインシュリン放出の調節およびインシュリンの末梢感受
性における欠陥に加えて起こる。したがって、肝臓グルコース生産を減少させる
薬剤は、２型およびさらには１型糖尿病を治療するのに有益であろう。
【０００３】 １型真性糖尿病の高血糖症の集中的な治療は、眼、腎臓および神経障害の合併
症の発症を著しく減少させることがわかっており、集中的な治療はまた、２型糖
尿病にも有益である証拠が存在する。入手可能なデータはまた、ほとんどの患者
は現在、２型または１型糖尿病のための理想的かつ最新技術の治療を受けてない
ことを指摘する。２型および１型糖尿病の治療のためのインシュリンの幾つかの
種の異なった調製物の型、ならびにインシュリン放出を刺激する薬剤（例えば、
スルホニルウレア）、肝臓グルコース生産に影響を与える薬剤（例えば、メトホ
ルミン(metformin)）、インシュリンに対する感受性に影響を及ぼす薬剤（例え
ば、トログリタゾン(troglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびピ
オグリタゾン(pioglitazone)のようなＰＰＡＲγと相互作用する化合物）および
グルコース吸収に影響を及ぼす薬剤（例えば、アカルボース（acarbose）のよう
なα−グルコシダーゼ阻害剤）を含む多数のさらなるモダリティー（modality）
の効用にもかかわらず、欠点が存在する。血中グルコースレベルを低減する幾つ
かの異なる種の経口活性剤の効用にもかかわらず、２型糖尿病の多くの患者はま
た、彼らの血糖レベルの抑制のためのインシュリンを要する。概して、２型糖尿
病におけるインシュリンの使用は、１型糖尿病を上回り、２型糖尿病を治療する
ためのさらなる経口活性剤が必要であることが、一般的に理解されている。
【０００４】 副腎から分泌されるグルココルチコイド（ヒトにおける優性コルチゾール）は
、グルコース代謝を調節する能力のために、このように命名された。これらのス
テロイドは、糖新生を促進することより、肝臓中のグルコースの生産を刺激し、
これは、新たなグルコースの生合成である（すなわち、グリコーゲン由来のグル
コースではない）。したがって、グルココルチコイド不全では、肝臓グルコース
生産の減少を伴って、低血糖症の傾向が見られる。さらに、糖尿病患者における
アジソン病の発症は一般に、グルコースレベルの低減を引き起こす。反対に、グ
ルココルチコイド過剰は、潜在真性糖尿病にかかった個人において明らかな糖尿
病を誘起することができ、一般に確立された糖尿病における血糖抑制を悪化させ
得る。類似の影響は様々な動物モデルで観察しうる。
【０００５】 グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、リガンド依存性細胞内受容体の大群に
属し、遺伝子の転写を調節する。グルココルチコイドに対する応答でのグルコー
ス生産の増加は、多数のタンパク質の効果に起因し、これらはＧＲ調節性である
。これらのタンパク質の中で重要なのは、アミノ酸をグルコース前駆体へ変換す
る様々なトランスアミナーゼ、グルコース−６ホスファターゼおよびホスホエノ
ールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）である。トランスジェニック
マウスにて得られるように、ＰＥＰＣＫの緩やかな増加でさえ、高血糖症を引き
起こす。２型糖尿病でコルチコステロン（その種の内因性グルココルチコイド）
のレベルが増加したマウスでは、ＰＥＰＣＫの発現の増加が見られる。ＰＥＰＣ
Ｋのこの過剰発現は、高血糖症において付随する減少を伴うＧＲ拮抗剤ＲＵ４８
６での治療により抑圧され得る。
【０００６】 上述に概説した事柄は、肝臓グルコース生産における内因性グルココルチコイ
ドの作用が、特定の様式で阻止され得る場合、血糖抑制は、糖尿病患者の有益性
を改善し得ることを示す。しかしながら、これまでのところ、グルココルチコイ
ド作用を阻止するすべての手段が、全身性であった。したがって、副腎摘出は、
患者に明らかな副腎不全およびアジソン病の問題を残す。副腎ステロイド生産の
妨害（例えば、メチラポンにより）、またはグルココルチコイド作用の妨害（例
えば、ＲＵ４８６を用いて）は、通常、有効性の持続は限られており、それが有
効である場合、また全身性副腎不全を生じる結果となる。妨害を無効にする長期
の代償性ＡＣＴＨ分泌過多および増加されたコルチゾール放出は一般に、これら
の治療を抑える。対照的に、肝臓選択的ＧＲ拮抗剤は、これらの問題を有さない
であろうが、真性糖尿病における増加された肝臓グルコース生産をさらに妨害す
べきであり、２型糖尿病の治療に有用であるべきである。
【０００７】 肝臓選択的ＧＲアンタゴニストは、多数の利点を提供する。第１に、それは、
肝臓グルコース生産を減少させるであろう。この作用は、血糖抑制における有意
な効果を有するであろう。実際に、過剰肝臓グルコース生産は、２型糖尿病にお
ける重要な欠陥であり得る。第２に、かかる薬剤は、代謝環境における全体の改
善ならびにインシュリン作用および分泌における高血糖症誘発欠陥（hyperglyce
mia-induced defect）の改善の理由で、インシュリン感受性を高めるべきである
。血糖の減少の結果として、β−細胞分泌に関する要求の減少は、２型糖尿病の
進行性β−細胞機能障害特性を遅延させるであろう。スルホニルウレアまたはイ
ンシュリン治療と比較したＧＲ拮抗剤の別の利点は、患者に対して高血糖症の危
険性が低いことであろう。
【０００８】 糖尿病においてグルココルチコイド作用を阻止するこれまでの努力は、用いる
いずれの化合物も、一般的にすべての組織においてグルココルチコイド作用を阻
止し、低血圧、ショックおよび生体が十分強いストレス状態にさらされる場合に
は最終的には死亡のようなグルコルチコイド不全の潜在的な問題を引き起こすと
いう事実により妨げられてきた。対照的に、肝臓の外側での最小量の影響を伴う
肝臓選択的ＧＲ拮抗剤は、２型糖尿病の第一線の治療として用いることができる
か、または他の既存の治療と併用して用いることができた。
【０００９】 また、グルココルチコイドは、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶、新生物、白
血病、リンパ腫、クッシング病、副腎性疾患、腎性疾患、脳血管、高カルシウム
血症、脳水腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経
系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、抑うつ症、不安障害、アテローム性動脈
硬化症、高血圧、骨粗しょう症、高眼圧症、腎毒性、梗塞形成、子宮内膜症、妊
娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、ぜん息、アレルギー性
鼻炎、結膜炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、変形性関節症、低血糖症、高
インシュリン血症、高脂血症および肥満の発症および／または維持に影響を与え
ることが知られている。
【００１０】 ［発明の説明］ 本発明によれば、グルココルチコイドホルモン受容体にて活性であり、下記一
般式Ｉ：
【００１１】
【化２】
【００１２】 （式中、 Ｒ1は、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｐ（Ｏ）
（ＯＨ）（ＯＲ8）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）［Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）］、およびヘテロア
アリール（ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置
で、互いに独立して、Ｃ1〜6アルキル、パーフルオロＣ1〜6アルキル、ハロゲン
、シアノ、ニトロ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2および（Ｒ9）（
Ｒ10）Ｎから選択される基によって任意に置換されてもよい）から選択され、 Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2またはＲ3の一方が水素でないことを条件として、互いに
独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、
Ｃ1〜6アルキルチオ、ハロＣ1〜6アルキル、パーフルオロＣ1〜6アルキル、ハロ
Ｃ1〜6アルキルオキシ、パーフルオロＣ1〜6アルキルオキシ、およびハロＣ1〜6 アルキルチオから選択され、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、下記： （ｉ）Ｃ1〜12アルキルおよびパーフルオロＣ1〜6アルキル（ここで、残基
はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ａから選択される
基によって任意に置換されてもよい）、 （ｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、およびＣ2〜6アルキニ
ル（ここで、残基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、
Ｂから選択される基によって任意に置換されてもよい） から選択され、 Ｒ4およびＲ5は任意に、互いに独立して、下記： （ｉｉｉ）Ｂから選択される基によって任意に置換される、Ｃ3〜8ヘテロシ
クロアルキル、 （ｉｖ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、残基はいずれも、１つま
たはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任意に置
換されてもよい）、 から選択され、 Ｒ4は任意に、ハロゲン、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9
）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）
、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から
選択され、 Ｒ6およびＲ7は、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）nＯおよびＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
Ｒ11）において、Ｒ8は水素でなく、またＲ6およびＲ7の一方のみが水素であり
、またＲ6がＨＯである場合にＲ7は水素であり、またＲ7がＨＯである場合にＲ6 は水素であることを条件として、任意に、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｒ 8 Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ
、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8Ｓ
（Ｏ）nＯ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｒ 8 Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から選択
され、、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、下記： （ｖ）水素、 （ｖｉ）Ｃ1〜12アルキルおよびパーフルオロＣ1〜6アルキル（ここで、残
基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ａから選択され
る基によって任意に置換されてもよい）、 （ｖｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、
およびＣ3〜8ヘテロシクロアルキル（ここで、残基はいずれも、１つまたはそれ
以上の位置で、互いに独立して、Ｂから選択される基によって任意に置換されて
もよい）、 （ｖｉｉｉ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、残基はいずれも、１
つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任意
に置換されてもよい）、 から選択されるか、または、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれの対も、それらが結合する原子または複数
の原子と一緒に、３〜７員環を有する環を形成し、該環は任意に、１〜３個のヘ
テロ原子、または１〜３個の二重結合を含有し、Ｂから選択される基によって任
意に置換され、 Ａは、ハロゲン、パーフルオロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2
〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、アリール、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）、Ｒ8Ｃ（
Ｚ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｏ
、Ｒ8ＯＳ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ9）
（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（
Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ
）2Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、およびＲ8ＳＣ（Ｚ）
Ｎ（Ｒ11）（ここで、パーフルオロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ 2 〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、およびＣ3〜8ヘテロシクロアルキル残基は
いずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｂから選択される基
によって任意に置換され、またアリールおよびヘテロアリール残基はいずれも、
１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任
意に置換される）から選択され、 Ｂは、もしＢが二重結合もしくは三重結合に、またはヘテロ原子に直接結合さ
れた炭素に直接結合されるなら、Ｂは、ＨＯ、ＨＳ、Ｒ9ＨＮ、（Ｒ9）（Ｒ10）
ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨで
なく、また、もしＢが二重結合もしくは三重結合に直接結合されるなら、ＢはＺ
でないことを条件に、Ａ、あるいは、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立
して、Ｄから選択される基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルと定義され
、 Ｃは、ＣがＺでないことを条件に、Ａ、あるいは、１つまたはそれ以上の位置
で、互いに独立して、Ｄから選択される基によって任意に置換されるＣ1〜6アル
キルと定義され、 Ｄは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）、Ｒ8Ｃ
（Ｚ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2
Ｏ、Ｒ8ＯＳ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ9
）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から選択され、 Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル
オキシ、パーフルオロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アシルオキシ、Ｃ1〜6アル
キルチオ、ハロＣ1〜6アルキルチオ、パーフルオロＣ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6 アルキルスルホニルオキシ、アジド、および（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎから選択され、 Ｚは、二重結合により連結される置換基であり、Ｏ＝、Ｓ＝、Ｒ8Ｎ＝、（Ｒ9 ）（Ｒ10）ＮＮ＝、Ｒ8ＯＮ＝、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ＝、ＮＣＮ＝、
Ｏ2ＮＣＨ＝、および（Ｒ9）（Ｒ10）Ｃ＝から選択され、 ｎは、０、１、２または３である） を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプ
ロドラッグが提供される。
【００１３】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用であり、上記
一般式Ｉを有する化合物に関する。
【００１４】 本発明の一実施形態は、Ｒ1は、ＣＯＯＨまたはヘテロアリール、好ましくは
ＣＯＯＨである、一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００１５】 本発明の別の実施形態は、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、ハロゲンまたは
Ｃ1〜6アルキルであり、好ましくはＲ2およびＲ3はともにハロゲンである、一般
式Ｉで表される化合物に関する。
【００１６】 特に好ましい態様では、Ｒ2およびＲ3はともに臭素である。
【００１７】 本発明の別の実施形態は、Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン
、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）である、一般式Ｉで表され
る化合物に関する。好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、（Ｒ9）
（Ｒ10）Ｎ、またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）である。より好ましくは、Ｒ4は、Ｃ 1 〜12アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ4は、イソプロピルである。
【００１８】 本発明の別の実施形態は、Ｒ5は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、好まし
くは、Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、アリール、またはヘテ
ロアリールである、一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００１９】 特に好ましい態様では、Ｒ5は、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２０】 本発明の別の実施形態は、Ｒ6は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、
Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）
Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8 Ｓ（Ｏ）nＯ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｏ、
Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）である
、一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００２１】 好ましくは、Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキル、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ 8 Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）である。
【００２２】 特に好ましい態様では、Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、
Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨである。
【００２３】 本発明の別の実施形態は、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル
、またはＣ2〜6アルキニルである、一般式Ｉで表される化合物に関する。好まし
くは、Ｒ7は水素である。
【００２４】 本発明の別の実施形態は、Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ
、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨであり、Ｒ7は水素である、一般式
Ｉで表される化合物に関する。
【００２５】 本発明の別の実施形態は、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、水
素またはＣ1〜6アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10は、それらが結合す
る窒素原子と一緒に、５〜６員環を有する飽和複素環を形成し、上記環は、１個
のヘテロ原子を任意に含有し、かつＣ1〜6アルキルによって任意に置換される、
一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００２６】 本発明の別の実施形態は、Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜6アルコキシである、
一般式Ｉで表される化合物に関する。好ましくは、ＹはＣ1〜6アルコキシである
。
【００２７】 本発明の別の実施形態は、ｎは、１または２である、一般式Ｉで表される化合
物に関する。好ましくは、ｎは１である。
【００２８】 本発明の好ましい実施形態は、Ｒ1は、ＣＯＯＨまたはヘテロアリールであり
、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、ハロゲンまたはＣ1〜6アルキルであるか、
あるいはＲ2およびＲ3はともにハロゲンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、ハロ
ゲン、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）であり、Ｒ5は、Ｃ1〜 6 アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキル、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、
Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）であり、Ｒ7は水素であ
り、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、水素またはＣ1〜6アルキル
であるか、あるいはＲ9およびＲ10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５
〜６員環を有する環を形成し、上記環は、１個のヘテロ原子を任意に含有し、か
つＣ1〜6アルキルによって任意に置換され、Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜6アル
コキシであり、ｎは、１または２である、一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００２９】 本発明の別のより好ましい実施形態は、Ｒ1はＣＯＯＨであり、Ｒ2およびＲ3
は、互いに独立して、ハロゲンであり、Ｒ4はＣ1〜12アルキルであり、Ｒ5は、
アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ9）（Ｒ10）
Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨであり、Ｒ7は
水素であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立して、水素またはＣ1〜6アルキ
ルであるか、あるいはＲ9およびＲ10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、
５〜６員環を有する環を形成し、上記環は、１個のヘテロ原子を任意に含有し、
かつＣ1〜6アルキルによって任意に置換され、ＹはＣ1〜6アルコキシであり、ｎ
は１である、一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００３０】 本発明の化合物としては、下記： ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル
−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）、 ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−｛３−インドリル｝エチル）−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）、 ４−［２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）］−５−
イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（２−｛
メチルスルホニル）エトキシ（フェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（２−メ
チルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニ
ル酢酸（Ｅ７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［２−ブチルアミノ（２−メチルフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ８）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ９）、 ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（メトキシ
（３−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロポキシ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ１１）、 ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１
２）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−フルオロフェノキシ）（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ１３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（４−メ
トキシフェノキシ）（３−メチルフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ１４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（３−メ
チルフェニル）（４−ニトロフェノキシ）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ１５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−アミノフェノキシ）（３−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ１６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）（３−
メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシ］フェノキシ｝フ
ェニル酢酸（Ｅ１７）、 ４−｛２−［クロロ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１８）、 ４−｛２−［アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロピルアミノ（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２０
）、 ４−｛２−［シクロプロピルアミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ２
１）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピロリジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２２
）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペリジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２３
）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−メトキシ−１−エチル）アミノ（３−
メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェ
ニル酢酸（Ｅ２４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ｝−１−エ
チル）アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキ
シフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）（２−｛１−ピペリ
ジノ｝−１−エチル）アミノメチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノ
キシ｝フェニル酢酸（Ｅ２６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペラジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２７
）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［４−メトキシベンジルアミノ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ２８）、 ４−｛２−［（３−カルボキシフェニル）アミノ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニ
ル酢酸（Ｅ２９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−ヒドロキシベンゾイル｝アミノ
）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
シ｝フェニル酢酸（Ｅ３０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−メチルベンゼンスルホニル｝ア
ミノ）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェ
ノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３１）、 ４−｛２−［ベンジルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３２）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−フリルメチルチオ）（３−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ３３）、 ４−｛２−［カルボキシメチルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３
４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）フェニルチオ）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［１−イソプロポキシ−１−（４−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ３７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−イソプロピルフェニル）ヒドロキシメ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３８）
、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−ヨードフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４１）
、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［メトキシ
−（３−トリフルオロフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４２）
、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ４３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４４
）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）ヒドロキシメ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４５）
、 ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−
５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
（Ｅ４６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４７
）、 ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
Ｅ４８）、 ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５−
イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ
４９）、 ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドロ
キシメチル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ
５０）、 ４−｛５−（２−シクロペンチルエチル）−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
（Ｅ５１）、 ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−ヨード−４−
メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５２）、 ４−｛５−アセトアミド−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５３）、 ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−４−メトキシ−５
−（３−メチルベンズアミド）フェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
Ｅ５４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛４−ヒドロキシ−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−イソブチルオキシ−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５６
）、 ３，５−ジブロモ−４−｛４−［２−フルオロエトキシ］−２−［ヒドロキシ
−（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢
酸（Ｅ５７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニルプロピオン酸（Ｅ５８
）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグが
挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】 本発明はまた、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に、本発明の化合
物のいずれかを含む薬学的組成物に関する。
【００３２】 本発明はまた、本発明の薬学的組成物を作製するプロセスに関する。
【００３３】 本発明の別の実施形態は、治療に有効な量の、本明細書中に記載の化合物また
は薬学的組成物のいずれかを、哺乳動物に投与することにより、代謝機能不全に
関連する疾患を防止、抑制または治療する方法である。
【００３４】 本発明の別の実施形態は、治療に有効な量の、本明細書中に記載の化合物また
は薬学的組成物のいずれかを、哺乳動物に投与することにより、グルココルチコ
イド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患を防止、抑制または治療する方法で
ある。
【００３５】 参照される疾患は、１型インシュリン依存性糖尿病、２型インシュリン非依存
性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、新生物、
白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎性疾患、腎性疾患、脳血管虚血、高カル
シウム血症、脳水腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中
枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、抑うつ症、不安障害、アテローム
性動脈硬化症、高血圧、骨粗しょう症、高眼圧症、腎毒性、梗塞形成、子宮内膜
症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、ぜん息、アレル
ギー性鼻炎、結膜炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、変形性関節症、低血糖
症、高インシュリン血症、高脂血症および肥満を含むが、これらに限定されない
。
【００３６】 本発明の別の実施形態は、治療に有効な量の、本明細書中に記載の化合物のい
ずれかまたは薬学的組成物のいずれかを、哺乳動物に投与することを含む、その
必要性のある哺乳動物において、グルココルチコイド受容体調節効果を誘発する
方法である。
【００３７】 この実施形態の一態様では、グルココルチコイド受容体調節効果は、拮抗性効
果である。
【００３８】 本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体拮抗剤であり、好ましくは肝臓
選択的であり、したがって、糖尿病の治療において（単独で、またはスルホニル
ウレアのようなインシュリン放出を刺激する薬剤、メトホルミンのような肝臓グ
ルコース生産に影響を与える薬剤、トログリタゾンのようなインシュリンに対す
る感受性に影響を及ぼす薬剤またはα−グルコシダーゼ阻害剤のようなグルコー
ス吸収を抑制する薬剤と組み合わせて）、有用であり得る。
【００３９】 標識形態（例えば、同位体標識）にある本発明の化合物は、診断薬として用い
られてもよい。
【００４０】 本発明のさらなる例示は、その必要性のある哺乳動物における代謝機能不全に
関連する疾患もしくはグルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾
患の治療的な処置または防止のための薬剤の製造あるいは調製における上記化合
物のいずれかの使用である。本発明のよりさらなる例示は、１型インシュリン依
存性糖尿病、２型インシュリン非依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己
免疫疾患、移植片拒絶反応、新生物、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎性
疾患、腎性疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳水腫、血小板減少症、炎症
性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障
害、抑うつ症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、骨粗しょう症、高
眼圧症、腎毒性、梗塞形成、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病
、コカイン使用障害、ぜん息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、慢性関節リウマチ、
皮膚炎、湿疹、変形性関節症、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症および
肥満の治療的な処置または防止のための薬剤の製造あるいは調製における上記化
合物のいずれかの使用である。
【００４１】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それらの各々は、持続放出性または徐放
性処方物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリクシル、チンキ、懸濁液、シロップ
および乳濁液のような経口投薬形態にて投与され得る。また、それらはまた、静
脈内（巨丸剤または注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼）、皮下、筋内、また
は経皮（例えば、パッチ）形態にて投与されてもよく、すべて医薬品分野の当業
者に公知の形態を用いている。
【００４２】 本発明の化合物を利用した投薬計画は、患者の型、種類、年齢、体重、性別、
および病状、治療されるべき状態の重度、投与経路、患者の腎機能および肝機能
、用いられる特定の化合物またはその塩を含む様々な要素に従って選択される。
熟練医師、獣医師または臨床家は、状態の進行を防止、対抗または停止するのに
要する薬剤の有効量を容易に決定して処方することができる。
【００４３】 本発明の経口投薬は、示した効果のために用いる場合、１日につき体重１ｋｇ
につき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲であろう。経口投与に関して、組成物は、好ましくは、治療されるべ
き患者に対する投薬の症候調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５
、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００
および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は
典型的に、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約
１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内的には、最も好ましい用量は、一定速
度の注入中、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。好適なことに、本
発明の化合物は、単一日用量で投与されてよく、また全日用量を、毎日２回、３
回または４回に分けて投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適
切な鼻腔内運搬手段(vehicle)の局所使用を介した鼻腔形態にて、または当業者
に周知の経皮皮膚パッチもしくはイオン導入装置の経皮形態を用いた経皮経路を
介して、投与され得る。経皮送達系の形態で投与するためには、投薬投与は、当
然ながら、投与計画全体にわたって、周期的というよりはむしろ連続的であろう
。
【００４４】 本発明の方法では、本明細書中に詳述する化合物は、有効成分として役立つこ
とができ、典型的に、投与の対象形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリク
シル、シロップ等に関して、従来の薬学的実習と一致して、適切に選択される適
切な薬学的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中ではまとめて「担体」物質と
称する）と混合して投与される。
【００４５】 例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関しては、活性薬剤構成成
分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ス
テアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール
、ソルビトール等のような経口用無毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み
合わせることができ、液体形態での経口投与に関しては、経口薬剤構成成分は、
エタノール、グリセロール、水等のようないずれの経口用無毒性の薬学的に許容
可能な不活性担体を組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必
要である場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物中に組
み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース
またはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム
、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カル
ボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。
これらの投薬形態で用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセ
ルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限
定されない。
【００４６】 本発明の化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクル
のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、例えば、リン
脂質、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形
成され得る。
【００４７】 以下の定義は、具体例において他に限定がない限りは、本明細書全体にわたっ
て用いられる用語に適用する。
【００４８】 本明細書中で用いる「ＧＲ拮抗剤」という用語は、グルココルチコイド受容体
に、またはグルココルチコイド受容体がその一部を形成して拮抗剤もしくは部分
的拮抗剤として作用する複合体に結合するいかなる部分をも網羅するためのもの
である。
【００４９】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられる「ハロゲン」およ
び「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００５０】 本明細書中で用いる「ヘテロ原子」および「ヘテロ」という用語は、窒素、酸
素、硫黄、および複素環においてはさらにセレンを指す。
【００５１】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ1〜6アルキルと
いう用語は、線状または分岐状であってもよいアルキル基を指す。典型的なＣ1
〜6アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキ
シルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ1〜12アルキル
という用語は、線状または分岐状であってもよいアルキル基を指す。典型的なＣ 1 〜12アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、イソデ
シル、ウンデシル、およびドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ3〜8シクロアル
キルという用語は、一環式または二環式アルキル基を指し、１つまたはそれ以上
の不飽和（二重および／または三重結合）を含有してもよい。典型的なＣ3〜8シ
クロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロオクチニル、ビシクロ
ヘプチル、ビシクロオクチル、およびビシクロオクテニルが挙げられるが、これ
らに限定されない。Ｃ3〜8シクロアルキルの単一炭素は、別のＣ3〜8シクロアル
キルまたはＣ3〜8ヘテロシクロアルキルと共通であってもよく、いわゆるスピロ
化合物を形成することも理解されよう。
【００５４】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ1〜6アルコキシ
という用語は、線状または分岐状であってもよいアルコキシ基を指す。典型的な
Ｃ1〜6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、およびイソヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限
定されない。
【００５５】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ2〜6アルケニル
という用語は、線状または分岐状であってもよいアルケニル基を指す。典型的な
Ｃ2〜6アルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、プロ
パジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニル
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ2〜6アルキニル
という用語は、線状または分岐状であってもよいアルキニル基を指す。典型的な
Ｃ2〜6アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、
４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、および５−ヘキシニルが挙
げられるが、これらに限定されない。
【００５７】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるＣ3〜8ヘテロシク
ロアルキルという用語は、１つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい
一環式または二環式アルキル基を指し、１つまたはそれ以上の不飽和（二重およ
び／または三重結合）を含有してもよい。典型的なＣ3〜8ヘテロシクロアルキル
基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、テ
トラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミ
ダゾリン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキシラン、オキセタン
、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、１，３−ジオキ
ソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、チイラン、チエタン、チオ
ラン、１，３−ジチオラン、１，４−ジチアン、１，３，５−トリチアン、キヌ
クリジン、およびトロパンが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ3〜8ヘテ
ロシクロアルキルの単一炭素または窒素は、別のＣ3〜8シクロアルキル基、また
はＣ3〜8ヘテロシクロアルキル基と共通であってもよく、いわゆるスピロ化合物
を形成することも理解されよう。
【００５８】 ハロＣ1〜6アルキル基は、線状または分岐状であってもよく、１つ、２つまた
は３つのハロゲンを有する。典型的なハロＣ1〜6アルキル基としては、フルオロ
メチル、ジフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、
クロロジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエ
チル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエ
チル、２，３−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロ
ロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、１−クロロプロピル、３−クロ
ロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、
および６−クロロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】 ヒドロキシＣ1〜6アルキル基は、線状または分岐状であってもよく、１つまた
は２つのヒドロキシ基を有し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは両
方同じ炭素原子に結合しない。典型的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロ
キシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプ
ロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチ
ル、４−ヒドロキシブチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる
が、これらに限定されない。
【００６０】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるパーフルオロＣ1
〜6アルキルという用語は、すべての水素がフッ素で置換されているＣ1〜6アル
キル基を指す。典型的なパーフルオロＣ1〜6アルキル基としては、トリフルオロ
メチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタフルオ
ロイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】 単独で、または別の基の一部として本明細書中で用いられるパーフルオロＣ1
〜6アルコキシという用語は、すべての水素がフッ素で置換されているＣ1〜6ア
ルコキシ基を指す。典型的なパーフルオロＣ1〜6アルコキシ基としては、トリフ
ルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、および
ヘプタフルオロイソプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】 アリールという用語は、６〜１０個の環炭素原子を有する一環式または二環式
の環構造を含むことを意味するためのものであり、ここで少なくとも１つの環は
芳香族である。かかる環構造の例は、ベンゼン、ナフタレン、１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン、インダン、およびインデンである。
【００６３】 ヘテロアリールという用語は、５〜１０個の環炭素原子を有する一環式、二環
式または三環式の環構造を含むことを意味するためのものであり、ここで少なく
とも１つの環は芳香族であり、かつ１つまたはそれ以上の環原子は、窒素、硫黄
、酸素およびセレンのように炭素以外である。かかるヘテロアリール環の例とし
ては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾー
ル、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，３−オキ
サジアオール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール
、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チ
アジアゾール、テトラゾール、ピリジン、インドール、イソインドール、インド
リン、イソインドリン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イ
ソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、カルバ
ゾール、アクリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロマン、イソクロマ
ン、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インダゾール、ベ
ンズイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，
５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、フェナジン、ベンゾオキサゾール、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、フェ
ノチアジン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、２，１，３−ベ
ンゾオキサジアゾール、２，１，３−ベンゾチアゾール、２，１，３−ベンゾセ
レナジアゾール、プリン、およびプテリジンが挙げられるが、これらに限定され
ない。環構造は、それらの炭素または窒素を介して他の分子に結合してもよい。
【００６４】 本発明における式Ｉを有する化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含んで
もよく、したがって、光学異性体として存在してもよい。したがって、本発明は
、光学的に不活性なラセミ（ｒａｃ）混合物（エナンチオマーの一対一の混合物
）、光学的に濃縮された部分的ラセミ(scalemic)混合物、ならびに光学的に純粋
な個々のエナンチオマーを含む。本発明の化合物はまた、１つよりも多いキラル
中心を含んでもよく、したがって、ジアステレオマーとして存在してもよい。し
たがって、本発明は、個々のジアステレオマーならびにジアステレオマーのいず
れの混合物をも含む。
【００６５】 本発明における式Ｉを有する化合物は、幾何異性体を含有してもよく、したが
って、Ｅ（反対側(entgegen)）またはＺ（同じ側(zusammen)）異性体として存在
してもよい。したがって、本発明は、個々のＥまたはＺ異性体、ならびにＥおよ
びＺ異性体のいずれの混合物をも含む。
【００６６】 本発明における式Ｉの化合物は、互変異性体の形態で存在してもよく、したが
って、本発明は、個々の互変異性体の形態、ならびにそれらのいずれの混合物を
も含む。
【００６７】 式Ｉを有する化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩として存在することが
できる。式Ｉを有する化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する
場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸（例
えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）のような無機酸を用いて、無置換
または置換（例えば、ハロゲンによって）の１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタ
ル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸
、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アルパラギン酸もし
くはグルタミン酸、またはリシンもしくはアルギニン）または安息香酸のような
有機カルボン酸を用いて、あるいは無置換もしくは置換（例えば、ハロゲンによ
って）のＣ1〜6アルキルまたはアリールスルホン酸（例えば、メタンまたはｐ−
トルエンスルホン酸）のような有機スルホン酸を用いて形成される。望ましい場
合、さらに存在する塩基性中心を有する、相当する酸付加塩がまた、形成され得
る。少なくとも１つの酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物はまた
、塩基を用いて塩を形成することができる。塩基を用いた適切な塩、例えば、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマ
グネシウム塩）のような金属塩、あるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリ
ジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル
アミン、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）、またはモノ、ジ
もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）のようなアンモニアまたは有
機アミンを用いた塩である。相当する内部塩がさらに形成されてもよい。薬学的
用途に不適切であるが、例えば、遊離化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容可能
な塩の分離または精製のために用いることが可能な塩もまた含まれる。
【００６８】 塩基性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水
素塩、酒石酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸塩が挙げられる。
【００６９】 酸性基を含む式Ｉを有する化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウ
ムおよびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミンが挙げられる
。
【００７０】 本発明の化合物の多形相、水和物、および溶媒和物もまた、本発明の範囲内に
含まれる。
【００７１】 本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを、その範囲内に含める。一般に、
かかるプロドラッグは、必要とされる化合物に、インビボ（in vivo）にて容易
に変換可能である、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。したがって、本発
明の治療方法では、「投与する」という用語は、具体的に開示する化合物または
具体的に開示していないが、患者に投与した後に、インビボにて指定化合物に変
換する化合物を用いた、上記様々な症状の治療を含む。適切なプロドラッグ誘導
体の選択および調製の従来手法は、例えば、「プロドラッグのデザイン(Design
of Prodrugs)」(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)（これは、その全体を参照
により本明細書に援用する）に記載される。
【００７２】 本発明は、式Ｉを有する化合物の代謝産物を、その範囲内に含める。化合物の
代謝産物は、生物環境へ本発明の化合物が導入されると生産される活性種を含む
。
【００７３】 本発明は、同位体標識形態での式Ｉを有する化合物を、その範囲内に含める。
【００７４】 式Ｉを有する化合物は、以下の反応スキームに記載する典型的なプロセスによ
り調製されてもよい。これらの反応のための典型的な試薬および手法は、これ以
降および実際の実施例にて明らかである。
【００７５】 本発明の式Ｉを有する化合物は、以下に図示するスキーム１〜６に概略した一
連の工程を用いて調製してもよい。スキーム１〜６におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11基は、式Ｉで定義する通りである
。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11基は、当該
技術で既知の方法による式Ｉの化合物の調製後または調製中に、１回または数回
、修飾されてもよい。かかる方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化
、加水分解、エステル化、およびエーテル化が挙げられるが、これらに限定され
ない。Ｙ’はＹ、あるいは、当業者に既知の方法により、式Ｉの化合物の調製後
または調製中に、１つもしくは幾つかの合成工程にてＹに変換される得る基であ
る。かかる変換の例としては、メチルエーテルの脱メチル化、ヒドロキシ基のア
ルキル化、シリル化またはアシル化、エステル、カルバメートまたはシリルエー
テルの加水分解、およびトリフレート、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはボロン
酸もしくエステルの遷移金属触媒アルコキシル化あるいはアミノ化が挙げられる
が、これらに限定されない。Ｅは、Ｒ1、あるいは、当業者に既知の方法により
、式Ｉの化合物の調製後または調製中に、１つもしくは幾つかの合成工程にてＲ 1 に変換される得る基である。かかる変換の例としては、ハロゲンまたはスルホ
ン酸エステルによって活性化されたアルキル基の求核置換、カルボン酸を得るた
めのエステルまたはニトリルの加水分解、あるいはアミドまたはテトラゾールへ
のニトリルの変換が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】 スキーム１には、適切に置換されたヨードニウム塩２および適切に置換された
フェノール１間でのカップリング反応に始まって、ジアリールエーテル３を得る
合成経路について記載する。カップリングは、好ましくは、塩基の存在下にて、
金属、好ましくは、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｐｄ、またはそれらの適切な塩、錯体、酸化物
または水酸化物により触媒される。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。こ
のエーテル形成の代替手段として、ハロゲン化アリールまたはアリールボロン酸
とのフェノールの、遷移金属により触媒されるカップリング、あるいは当業者に
既知の他の反応が挙げられるが、これらに限定されない。次工程では、例えば、
適切なハロゲン化アシル、カルボン酸無水物、カルボン酸またはケテンを用いた
ジアリールエーテル３のフリーデル−クラフツ反応により、Ｒ5ＣＯを導入する
ことにより、ジアリールエーテル３をケトン４に変換する。この反応は、好まし
くは、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下にて行われる。適切な酸として
は、Ｈ2ＳＯ4、ポリリン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2
、ＢＦ3−ＯＥＴ2等が挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬、例えば
、グリニャール試薬、有機セリウムまたは有機リチウム試薬を用いた反応により
、あるいはＲ6が水素である場合には、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮまたは水素化
ジイソブチルアルミニウムのような還元剤により、ケトン４にＲ6基を導入する
ことにより、化合物５が形成される。次に、１つまたは幾つかの合成工程にて、
アルコール５のヒドロキシ基を、化合物６におけるＲ7基に変換してもよい。か
かる変換の例としては、アルキル化、アシル化、ハロゲン化、およびルイス酸ま
たはブレンステッド酸の存在下でのアルコールまたはフェノールを用いた反応が
挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸としては、Ｈ2ＳＯ4、ポリリン
酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3−ＯＥＴ2、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2 Ｏ、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。化合物
６においてＥがＲ1でない場合、化合物におけるＥは、化合物７におけるＲ1に変
換される。かかる変換は、１つまたは幾つかの合成工程にて行われてもよく、ハ
ロゲンまたはスルホン酸エステルにより（例えば、メシレート、トシレートまた
はトリフレートにより）活性化されたアルキル基の求核置換（例えば、シアニド
による）、カルボン酸を得るためのエステルまたはニトリルの加水分解、あるい
はテトラゾールへのニトリルの変換が挙げられるが、これらに限定されない。あ
るいは、化合物６の化合物７への変換のために上述したのと同じ方法を用いて、
アルコール５を化合物８に変換することができる。次に、アルコール５のアルコ
ール６への変換のために上述したのと同じ方法を用いて、化合物８を７に変換す
ることができる。Ｙ’＝Ｙである場合、化合物７は、本発明の式Ｉを有する化合
物に等しく、そうでない場合、Ｙ’は、上述するようにＹに変換する。
【００７７】
【化３】
【００７８】 スキーム２は、スキーム１における中間体３の代替的合成について記載する。
スキーム１と同様に、合成経路は、カップリング反応から始まって、ヨードニウ
ム９およびフェノール１との間の場合には、ジアリールエーテル１０を得る。カ
ップリングは、好ましくは、塩基の存在下にて、金属、好ましくは、Ｃｕ、Ｎｉ
、Ｐｄ、またはそれらの適切な塩、錯体、酸化物または水酸化物により触媒され
る。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2
ＣＯ3が挙げられるが、これらに限定されない。このエーテル形成の代替手段と
して、ハロゲン化アリールまたはアリールボロン酸とのフェノールの、遷移金属
により触媒されるカップリング、あるいは当業者に既知の他の反応が挙げられる
が、これらに限定されない。次工程では、例えば、適切なハロゲン化アシル、カ
ルボン酸無水物、カルボン酸またはケテンを用いたジアリールエーテル１０のフ
リーデル−クラフツ反応により、ＲAＣＯを導入することにより、ジアリールエ
ーテル１０をケトン１１に変換する。この反応は、好ましくは、ルイス酸または
ブレンステッド酸の存在下にて行われる。適切な酸としては、Ｈ2ＳＯ4、ポリリ
ン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2、ＢＦ3・ＯＥＴ2等が
挙げられるが、これらに限定されない。求核置換、還元、オレフィン化、酸化、
アルキル化、加水分解、エステル化およびエーテル化を含むが、これらに限定さ
れない反応により、１つまたは幾つかの合成的変換において、化合物１１は、化
合物１２に変換される。結合する炭素が一緒のＲA、ＲBおよびＲCが、Ｒ4と等し
い場合、化合物１２は、化合物３と同一であり、スキーム１に記載の合成手順を
用いて、本発明の式Ｉを有する化合物に変換され得る。結合する炭素が一緒のＲ A 、ＲBおよびＲCが、Ｒ4に等しくない場合、それらは、当業者に既知の反応によ
りＲ4に変換され得る。
【００７９】
【化４】
【００８０】 また、スキーム３に記載するように、いわゆるフリース転位によりＲAＣＯ基
を導入することができる。この場合には、エステル１３（Ｙ’＝ＲAＣＯＯの場
合の１０）は、光、あるいはルイス酸またはブレンステッド酸により触媒される
反応において、フェノール１４（Ｙ’＝ＯＨの場合の１１）に変換される。適切
な酸としては、Ｈ2ＳＯ4、ポリリン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、ＴｉＣｌ4、ＡｌＣｌ3、
ＺｎＣｌ2、ＢＦ3・ＯＥｔ2等が挙げられるが、これらに限定されない。化合物
１３は、当業者に既知の合成的変換により、化合物９または１０から調製するこ
とができる。
【００８１】
【化５】
【００８２】 スキーム４は、分子内にＲ4を導入するためのさらに別のアプローチについて
記載する。ジアリールエーテル１０をハロゲン化して、化合物１５（Ｘ＝ハロゲ
ン）を得る。適切なハロゲン化剤としては、ヨウ素、ＮａＩ／ＮａＯＨ、臭素、
Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
インが挙げられるが、これらに限定されない。化合物１５は、１つまたは幾つか
の合成的変換を用いて、化合物３に変換される。かかる合成的変換としては、遷
移金属に触媒されるアルキル化、アルケニル化、アルキニル化、アリール化、カ
ルボニル化、アルコキシ化、およびアミノ化が挙げられるが、これらに限定され
ない。スキーム４はまた、ジアリールエーテル１０がニトロ化されて、化合物１
５（Ｘ＝ＮＯ2）を得る手順についても記載する。次に、還元、アルキル化、ア
シル化、ジアゾ化、ハロゲン化、シアン化、および遷移金属により触媒される反
応（上述する通り）を含むが、これらに限定されない１つまたは幾つかの合成工
程において、ニトロ基は、化合物３におけるＲ4に変換される。
【００８３】
【化６】
【００８４】 スキーム５は、式Ｉを有する化合物におけるＲ7が水素に等しい場合、分子内
にＲ5を導入するための代替経路を表す。求電子置換反応を含むが、これに限定
されない反応による、化合物３のホルミル化により、アルデヒド１６（すなわち
、Ｒ5＝Ｈである場合の４）を合成する。適切な求電子置換反応としては、フィ
ルスマイヤー反応（すなわち、ＰＯＣｌ3、ＣＯＣｌ2または（ＣＯＣｌ）2のよ
うな活性化剤およびＤＭＦまたはＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミドのよう
なアミドの組合せ）、あるいはＭｅＯＣＨＣｌ2およびＴｉＣｌ4の組合せが挙げ
られるが、これらに限定されない。Ｒ5基（アルコール１７（すなわち、Ｒ6＝Ｈ
の場合の５）におけるＲ5）は、アルデヒド１６および求核試薬の反応により導
入される。適切な求核試薬としては、グリニャール、有機セリウム、または有機
リチウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。Ｅが化合物１７において
Ｒ1でない場合、それは、上述の方法により化合物１８におけるＲ1に変換される
。Ｙ’＝Ｙである場合、化合物１８（すなわち、Ｒ6＝Ｈである場合の８）は、
本発明の式Ｉを有する化合物（ここで、Ｒ6＝ＯＨ、かつＲ7＝Ｈ）に等しく、そ
うでない場合、Ｙ’は、上述するようにＹに変換する。
【００８５】 スキーム１に記載する反応に類似して、化合物１９（すなわち、Ｒ7＝Ｈであ
る場合の７）は、当業者に既知の合成的変換により、１８におけるヒドロキシ基
を、ヒドロキシ基以外のＲ6基に変換することにより得てもよい。これらの合成
的変換としては、アシル化またはスルホン化試薬を用いた反応（本発明の式Ｉ（
ここで、Ｒ6＝Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）nＯ、（Ｒ9）（Ｒ10 ）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、または（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｏ、かつＲ7＝Ｈ）を有す
る化合物を与える）、および適切なルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で
の、アルコール、フェノール、カルボン酸またはアミドを用いた反応（本発明の
式Ｉ（ここで、Ｒ6＝Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＲ8Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11）、か
つＲ7＝Ｈ）を有する化合物を与える）が挙げられるが、これらに限定されない
。
【００８６】 １８におけるヒドロキシ基はまた、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＳＯＣｌ2、ＳＯＢｒ2、
またはＣＢｒ4／Ｐｈ3Ｐのような試薬を用いて、ハロゲンに変換されてもよく、
本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ6＝ハロゲン、かつＲ7＝Ｈ）を有する化合物を与える
。これらのハロゲン化化合物は同様に、アルコール、フェノール、チオール、ア
ミン、カルボン酸、アミド、カルバメート、スルホンアミドまたはスルファミド
のような適切な求核試薬を用いた反応により、本発明の式Ｉ（ここで、Ｒ6＝Ｒ8 Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8
ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）または（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（
Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、かつＲ7＝Ｈ）を有する化合物に変換されてもよい。この反応
は、適切な塩基の存在下にて行われてもよい。適切な塩基としては、トリエチル
アミン、Ｎ−エチルジイシプロピルアミン、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【００８７】 スキーム５に記載するように、合成手順１７’’の代替物は、１７’’の変換
が、１８’の変換に等しく、２０’の変換が、１７’の変換に等しい手順１７’
’である。Ｙ’＝Ｙである場合、化合物１９は、本発明の式Ｉを有する化合物（
ここで、Ｒ7＝Ｈ）に等しく、そうでない場合、Ｙ’は、上述するようにＹに変
換する。
【００８８】
【化７】
【００８９】 式Ｉ（ここで、Ｒ7＝Ｈ）を有する化合物はまた、スキーム６に記載する経路
によって得ることができる。この経路では、Ｒ6置換基は、Ｒ5より前に導入され
る。化合物２１を、化合物３からスキーム１における化合物４に類似して調製す
る。置換基Ｒ6は、この場合には、Ｃ1〜12アルキル、パーフルオロＣ1〜6アルキ
ル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、およびＣ2〜6アルキニルから選
択され、Ｒ5は、アリールまたはヘテロアリールである。上述の方法による化合
物２１におけるカルボニル基の還元により、アルコール２２を得て、それを、適
切なルイス酸またはブレンステッド酸の存在下にて、求電子芳香族化合物（例え
ば、フェノール、アリールエーテル、またはアニリン）またはヘテロ芳香族化合
物（例えば、インドールまたはピロール）と反応させて、２３を得る。ＥがＲ1
であり、Ｙ’＝Ｙである場合、化合物２３は、本発明の式Ｉを有する化合物（こ
こで、Ｒ7＝Ｈ）に等しく、そうでない場合、上述するように、ＥをＲ1に変換し
、Ｙ’をＹに変換する。
【００９０】
【化８】
【００９１】 当業者は、本明細書中に記載のプロセス、ならびに下記の調製手法の溶媒、温
度および時間のような実験条件の既知の変更を用いて、本発明の式Ｉを有する化
合物を調製することできることを容易に理解するであろう。
【００９２】 下記実施例は、本発明の好ましいが、限定しない実施形態を表す。
【００９３】 実施例１． ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル
−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）
【００９４】
【化９】
【００９５】 工程１． テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨー
ドニウム ドライアイス／ＣＣｌ4浴中で冷却した酢酸無水物３０．８ｍＬに、発煙硝酸
２２．３ｍｌ、４７７ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ素（１０．３ｇ、４０．６ｍ
ｍｏｌ）を一度に添加した後、トリフルオロ酢酸（３７．９ｍＬ、４９２ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。ヨウ素が溶解するまで、混合物を室温にて撹拌し、次にＮ2で
パージして、酸化窒素を除去した。混合物を濃縮し、残渣を無水酢酸（１１５ｍ
Ｌ）に溶解させ、ドライアイス／ＣＣｌ4浴中で冷却した。酢酸無水物（１３８
ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０．５ｍＬ）中の２−イソプロピルアニソー
ル（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液を撹拌しながら滴下した。混合物を室温にて
一晩放置し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１３８ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｎａ
ＨＳＯ3水溶液（１３８ｍＬ）および２ＭのＮａＢＦ4水溶液（０．９２Ｌ）で処
理した。沈殿物を凝集させた後、石油エーテルを添加し、上澄みをデカントした
。沈殿物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、室温にて真
空下で乾燥し、表題の化合物１４．７ｇ（７１％）を得た。
【００９６】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェ
ニル酢酸メチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸
メチルエステル（５．２７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．８９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（３８ｍＬ）中の
テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨード
ニウム（１３．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および銅粉（２．１４ｇ、３３．７ｍ
ｍｏｌ）の混合物に滴下した。暗所にて４日間、混合物を撹拌し、セライトを通
して濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（石油
エーテル／ＥｔＯＡｃ、９８：２）により残渣を精製し、表題の化合物６．０ｇ
（７６％）を得た。
【００９７】 工程３． ４−（２−アセチル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５
−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル ＴｉＣｌ4（１２．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍＬ）の３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
シ）フェニル酢酸メチルエステル（６．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および塩化ア
セチル（２．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温にて７２時間、
混合物を撹拌し、氷中に注いで、もう１時間撹拌した。層を分離して、水相をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮し
て、クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物５．３ｇ（７６％）を得
た。
【００９８】 工程４． ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル
−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 ＮａＢＨ4（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間撹拌した４
−（２−アセチル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジ
ブロモフェニル酢酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯ
Ｈ（４ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）の混合物に一度に添加した。混合
物を３時間撹拌し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。混合を濃縮し、残った水相をＥ
ｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮し
た。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、シリカゲルを通して濾過して、表題の化合物１
０７ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．
５５（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、５．３９（
ｑ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３，６５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１
Ｈ）、１．６３（ｄ，２Ｈ）、１．０２（ｄｄ，６Ｈ）。
【００９９】 実施例２． ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−｛３−インドリル）エチル）−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）
【０１００】
【化１０】
【０１０１】 ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−［２−（１−ヒドロキシエ
チル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸メチルエス
テル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、インドール（１１ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）、続いて塩化錫（ＩＩ）二水和物（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を室温にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した
。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮した。
残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（１２ｍｇ、２５
％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．０（ブロード ｓ，１Ｈ）、７．７〜
７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４〜７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０（ａｐｐｔ，１Ｈ）
、６．６（ｓ，１Ｈ）、６，１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｑ，１Ｈ）、３．７（ｓ
，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄ，３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０２】 実施例３． ４−［２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３）
【０１０３】
【化１１】
【０１０４】 工程１． ４−（２−シクロペンチルアセチル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノ
キシ）−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載する方法により、３，５−ジブロモ−４−（３−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（４００ｍｇ
、０．８４ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンチルアセチル（４６０ｍｇ、３．１
４ｍｍｏｌ）から、上記化合物を調製して、物質（７６５ｍｇ）を得て、それを
さらに精製しないで次工程に用いた。
【０１０５】 工程２． ４−（２−シクロペンチルアセチル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノ
キシ）−３，５−ジブロモフェニル酢酸 １ＭのＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−（２−シク
ロペンチルアセチル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５−
ジブロモフェニル酢酸メチルエステル（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液
に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。有機相を合わせて、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によ
り乾燥し、濃縮した。残渣を真空下にて乾燥させ、表題の化合物９１ｍｇ（２５
％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５６（ｓ，２Ｈ
）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３
．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．４０（
ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．４５（ｍ，４Ｈ
）、１．３０〜１．００（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，６Ｈ）。
【０１０６】 工程３． ４−［２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例１の工程４に記載する方法により、４−（２−シクロペンチルアセチル
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル酢
酸（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4から、上記化合物を白色固
体として得た。収率：２６ｍｇ（５６％）。1ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ７．
６５（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．３５〜
５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３，６７（ｓ，２Ｈ）、３．４
０〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．
７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．１０（ｍ，
２Ｈ）、１．１０〜０．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０７】 実施例４． ３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）］−５−
イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４）
【０１０８】
【化１２】
【０１０９】 工程１． ４−（２−ベンゾイル−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−３，
５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル ＴｉＣｌ4（１３．９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（２５
０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノ
キシ）フェニル酢酸メチルエステル（２０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および塩
化ベンゾイル（１７．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温にて５日
間、混合物を撹拌し、０℃に冷却して、水（５０ｍＬ）で注意深く急冷した。Ｎ
ａＨＣＯ3（飽和水溶液、１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて１時間撹拌
し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。抽出物を合わせて濃縮し、シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物１５．２ｇ（
６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．５
８〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３
．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２４
（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，６Ｈ）。
【０１１０】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）］−５−
イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例１の工程４に記載するように、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ ７．７．６〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，３Ｈ）、
６．９（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，
３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１１１】 実施例５． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（２−｛
メチルスルホニル）エトキシ（フェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ５）
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（２−｛
メチルスルホニル）エトキシ（フェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
メチルスルホニル）エチルエステル 濃Ｈ2ＳＯ4（０．０２ｍＬ）を、室温にて（メチルスルホニル）エタノール（
１ｍＬ）中の実施例４の工程２に従って調製した３，５−ジブロモ−４−｛［２
−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）］−５−イソプロピル−４−メトキシフェ
ノキシ｝フェニル酢酸（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。７
０℃にて１７時間、溶液を撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ3（飽和
水溶液）、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮した。シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフィーにより油状残渣を精製して、表題の化合物２５
ｍｇ（３１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．４（ｍ，４
Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ
）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜３．
９５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．４〜３．３
（ｍ，４Ｈ）、３．２〜３．１（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ
，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１１４】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（２−｛
メチルスルホニル）エトキシ（フェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ ７．５〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，３Ｈ）、６．
９（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．１５〜３
．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．４〜３．
３（ｍ，１Ｈ）、３．２〜３．１（ｍ，１Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ，５Ｈ）、
１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１１５】 実施例６． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ６）
【０１１６】
【化１４】
【０１１７】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（２−メチ
ルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載する方法により、３，５−ジブロモ−４−（３−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（２０．０ｇ
、４２．３ｍｍｏｌ）および塩化（ｏ−トルオイル）（２２．９ｇ、１５４．０
ｍｍｏｌ）から、化合物を白色固体として得た。収率：１２．７ｇ（５４％）。
【０１１８】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例１の工程４に記載する方法により、３，５−ジブロモ−４−［５−イソ
プロピル−２−（２−メチルベンゾイル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル
酢酸メチルエステル（７．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）から化合物を得た。収率：
５．４ｇ（７０％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．２０（ｓ，１Ｈ
）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６
．３２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、３．７８
（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，
３Ｈ）、０．９４（ｄｄ，６Ｈ）。
【０１１９】 実施例７． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（２−メ
チルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニ
ル酢酸（Ｅ７）
【０１２０】
【化１５】
【０１２１】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［メトキシ
（２−メチルフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸メチルエステル 塩化チオニル（３滴）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例６の工程２に記載よ
うに調製した３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル
）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（１．
０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。溶液を、室温にて、１２時間撹拌し
て、濃縮した。残渣を、さらに精製しないで次工程に用いた。
【０１２２】 工程２． ４−｛２−［クロロ（２−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 塩化チオニル（２５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）
中の３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル
］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸メチルエステル
（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。溶液を、室温にて、１２時
間撹拌して、濃縮した。残渣を、さらに精製しないで次工程に用いた。
【０１２３】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（２−メ
チルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニ
ル酢酸メチルエステル 上述のように調製した４−｛２−［クロロ（２−メチルフェニル）メチル］−
５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
メチルエステルを、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。２，４−ジフルオロフェ
ノール（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミ
ン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、６０℃にて１２
時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、さらに精製しないで次工程に用いた
。
【０１２４】 工程４． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（２−メ
チルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニ
ル酢酸 工程３で得られた化合物をＭｅＯＨ／１ＭのＮａＯＨ水溶液（３：１、２ｍＬ
）中に溶解し、混合物を、４０℃にて１２時間加熱して、室温に冷却し、１Ｍの
ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせて、水で２回洗
浄し、濃縮して、ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。1ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．１（ｍ，３Ｈ）、
７．０〜６．９（ｍ，３Ｈ）、６．８〜６．７（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ
）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．４（
ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１２５】 実施例８． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［２−ブチルアミノ（２−メチルフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ８）
【０１２６】
【化１６】
【０１２７】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−ブチルアミノ（２−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸メチルエステル ３．５−ジブロモ−４−｛２−［クロロ（２−メチルフェニル）メチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸メチルエステルを、実
施例７の工程２に記載するように調製し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。イ
ソブチルアミン（８５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、６０℃
にて１２時間撹拌し、室温に冷却して、濃縮した。残渣を、さらに精製しないで
次工程に用いた。
【０１２８】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［２−ブチルアミノ（２−メチルフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例７の工程４に記載するように、化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：δ ７．５〜７．１（ｍ，６Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）
、５．９（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ
，１Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．１〜１．９（ｍ，１
Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，１２Ｈ）。
【０１２９】 実施例９． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ９）
【０１３０】
【化１７】
【０１３１】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチ
ルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（５０．０ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）および塩化（３−メチルベンゾイル）（８２ｍｇ、０．５３
ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：５２ｇ（８３％）。
【０１３２】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチ
ルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸 ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチ
ルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨ／ＭｅＯＨの３：５混合物（２ｍＬ）中に溶解さ
せた。混合物を、室温にて１７時間撹拌して、１ＭのＨＣｌで酸性化し、小容積
になるまで濃縮して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ 4 により乾燥し、濃縮して、残渣を真空下にて乾燥させて、表題の化合物１９ｍ
ｇ（８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８０（ｍ，２Ｈ）、７
．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．２４
（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，
１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，６Ｈ）。
【０１３３】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 ＬｉＯＨ（１Ｍ）を、水（２．５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−［５−イ
ソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニ
ル酢酸（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酸が溶解するまで滴下した
。ＮａＢＨ4（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、室温にて一度に添加した。４
０時間後に、溶液を２ＭのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽
出物を合わせて、水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4により乾燥した。濃縮し
て、表題の化合物（４０ｍｇ、７７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５（ｓ，２Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．
９（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ
）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（
ｄ，６Ｈ）。
【０１３４】 実施例１０． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（メトキシ
（３−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）
【０１３５】
【化１８】
【０１３６】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（メトキシ
（３−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 濃Ｈ2ＳＯ4（０．１ｍＬ）を、室温にてメタノール（５ｍＬ）中の実施例９に
記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メ
チルフェニル）メチル）］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェ
ニル酢酸（１００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。７０℃にて１７
時間経った後、混合物を室温に冷却した。濾過して、表題の化合物（６７ｍｇ、
６５％）を得た。
【０１３７】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（メトキシ
（３−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：δ ７．６（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０
（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）
、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３（
ｓ，３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０１３８】 実施例１１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロポキシ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ１１）
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロポキシ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸イソプロピル
エステル 濃Ｈ2ＳＯ4（０．０１ｍＬ）を、室温にて２−プロパノール（３ｍＬ）中の実
施例９に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ
（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
シ｝フェニル酢酸（７２ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。７０℃にて１７時間経っ
た後、溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液を水および塩水
で洗浄して、ＭｇＳＯ4により乾燥した。濃縮して、表題の化合物４０ｍｇ（５
０％）を白色固体として得た。
【０１４１】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロポキシ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：δ ７．５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０
（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）
、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ
，６Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４２】 実施例１２． ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１
２）
【０１４３】
【化２０】
【０１４４】 工程１． ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸シクロ
ヘキシルエステル 濃Ｈ2ＳＯ4（０．０２ｍＬ）を、室温にてシクロヘキサノール（４ｍＬ）中の
実施例１０に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキ
シ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
シ｝フェニル酢酸（２０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶
液を７０℃にて１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ3（飽和水
溶液）、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮した。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにより油状残渣を精製して、表題の化合物１５９
ｍｇ（６２％）を得た。
【０１４５】 工程２． ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：δ ７．５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０
（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）
、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ
，３Ｈ）、２．２〜１．９（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５
〜１．４（ｍ，３Ｈ）、１．３〜１．１（３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４６】 実施例１３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−フルオロフェノキシ）（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ１３）
【０１４７】
【化２１】
【０１４８】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の、実施例９に記載するように調製した３，５−ジブ
ロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）溶液に、４−フルオロフェノール（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いて塩化
スズ（ＩＩ）二水和物（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温
にて２日間撹拌し、水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機抽出物を合わせ
て、水および塩水で洗浄して、Ｍｇ2ＳＯ4により乾燥して、濃縮した。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題の化合物１３．９ｍ
ｇ（１９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６（ｓ，２Ｈ）、７．
４〜６．８（ｍ，９Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（
ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、
１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１４９】 実施例１４． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（４−メ
トキシフェノキシ）（３−メチルフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ１４）
【０１５０】
【化２２】
【０１５１】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の、実施例９に記載するように調製した３，５−ジブ
ロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（３９０ｍｇ、０．６７ｍｍ
ｏｌ）溶液に、４−メトキシフェノール（８３８ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、続い
て塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を、室温にて２０時間撹拌し、水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。抽出
物を合わせて、塩水で洗浄して、Ｍｇ2ＳＯ4により乾燥して、濃縮した。ＨＰＬ
Ｃにより、残渣を精製して、表題の化合物（３５ｍｇ、８％）を得た。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７
．１（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、３．６（ｓ，２
Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１５２】 実施例１５． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（３−メ
チルフェニル）（４−ニトロフェノキシ）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ１５）
【０１５３】
【化２３】
【０１５４】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の、実施例９に記載するように調製した３，５−ジ
ブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（１３０ｍｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）溶液に、４−ニトロフェノール（５５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、続いて塩化
スズ（ＩＩ）二水和物（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、
室温にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機抽出物を
合わせて、水および塩水で洗浄して、Ｍｇ2ＳＯ4により乾燥して、濃縮した。シ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題の化合物（４
２ｍｇ、１５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１（ｄ，２Ｈ）、
７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．０（ｍ，６Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．
１（ｓ，１Ｈ）、３．７（２ｓ，５Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３
Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１５５】 実施例１６． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−アミノフェノキシ）（３−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ１６）
【０１５６】
【化２４】
【０１５７】 実施例１５に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロ
ピル−４−メトキシ−２−［（４−ニトロフェノキシ）（３−メチルフェニル）
メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（２４ｍｇ、０．０３４ｍｏｌ）、Ｎａ2Ｓ2 Ｏ4（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を、還
流下にて１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濾過して、濃縮して
、ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物７ｍｇ（３１％）を得た。1ＨＮＭＲ
（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．７（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．
０（ｍ，７Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（２ｓ，５
Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１５８】 実施例１７． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）（３−
メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシ］フェノキシ｝フ
ェニル酢酸（Ｅ１７）
【０１５９】
【化２５】
【０１６０】 ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の、実施例１０に記載するように調製した３，５−ジ
ブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（１１５ｍｇ、０．２ｍｍ
ｏｌ）溶液に、４−ヒドロキシ安息香酸（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、続いて塩
化スズ（ＩＩ）二水和物（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、
室温にて１６時間撹拌し、水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機抽出物を
合わせて、塩水で洗浄して、Ｍｇ2ＳＯ4により乾燥して、濃縮した。分取ＨＰＬ
Ｃにより残渣を精製して、表題の化合物（１２ｍｇ、９％）を得た。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５〜６．８（ｍ，１０Ｈ）、６
．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（２ｓ，５Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，
３Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１６１】 実施例１８ ４−｛２−［クロロ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１８）
【０１６２】
【化２６】
【０１６３】 実施例９に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロ
キシ（３−メチルフェニル）メチル）］−５−イソプロピル−４−メトキシフェ
ノキシ｝フェニル酢酸（１．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）お
よびクロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を、１日間強撹拌した。有機層を分離し
て、水、塩水で洗浄し、濃縮して、表題の化合物（１．０９ｇ、９６％）を得た
。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．１（ｍ，７Ｈ）、６．７（ｓ，１
Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２
（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６４】 実施例１９ ４−｛２−［アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１９）
【０１６５】
【化２７】
【０１６６】 実施例１８に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛２−［クロロ
（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ
｝フェニル酢酸（５９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および濃アンモニア水（２０ｍＬ
）を、封管中にて、５０℃にて１日間加熱した。反応液を室温に冷却して、Ａｃ
ＯＥｔで抽出した。抽出物を濃縮して、クロマトグラフィーにより残渣を精製し
て、表題の化合物（１５６ｍｇ、２７％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ
７．６（ｓ，２Ｈ）、７．３〜７．０（ｍ，５Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５
．８（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３
Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１６７】 実施例２０． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロピルアミノ（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２０
）
【０１６８】
【化２８】
【０１６９】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロピルアミノ（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸メチルエ
ステル 実施例７の工程２に記載するように調製した４−｛２−［クロロ（３−メチル
フェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−
ジブロモフェニル酢酸メチルエステルからの実施例８に記載する方法に従って、
塩化チオニル、実施例９に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛２
−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メト
キシフェノキシ｝フェニル酢酸、およびイソプロピルアミンから、化合物を調製
した。その物質を、さらに精製しないで次工程に用いた。
【０１７０】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロピルアミノ（３−メチルフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例７の工程４に記載するように、化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
：δ ７．８〜７．０（ｍ，７Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）
、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３
．２〜３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．４（ｍ，６Ｈ）
、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】 実施例２１． ４−｛２−［シクロプロピルアミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ２
１）
【０１７２】
【化２９】
【０１７３】 シクロプロピルアミンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の化合
物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７
．３〜７．１（ｍ，３Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）
、５．６（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ
，１Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ，４Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）、０．７
〜０．６（ｍ，２Ｈ）、０．５〜０．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７４】 実施例２２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピロリジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２２
）
【０１７５】
【化３０】
【０１７６】 ピロリジンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の化合物を調製し
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８〜７．５（ｍ，７Ｈ）、７．３〜７．
２（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．６（
ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．４〜３．２（ｍ，
４Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，４Ｈ
）、１．０〜０．８（ｍ，６Ｈ）。
【０１７７】 実施例２３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペリジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２３
）
【０１７８】
【化３１】
【０１７９】 ピペリジンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の化合物を調製し
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８〜７．４（ｍ，５Ｈ）、７．３〜７．
２（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．６（
ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ，
５Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（
ｍ，２Ｈ）、１．０〜０．７（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】 実施例２４． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−メトキシ−１−エチル）アミノ（３−
メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェ
ニル酢酸（Ｅ２４）
【０１８１】
【化３２】
【０１８２】 ２−メトキシエチルアミンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の
化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．０（ｍ，７Ｈ）
、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ
，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，３
Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１８３】 実施例２５． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ｝−１−エ
チル）アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキ
シフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２５）
【０１８４】
【化３３】
【０１８５】 Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンから、実施例２０に記載する手法に従って
、表題の化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．１（ｍ
，６Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、３
．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．３〜２．９（ｍ，９Ｈ）、２．３
（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｔ，６Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１８６】 実施例２６． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）（２−｛１−ピペリ
ジノ｝−１−エチル）アミノメチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノ
キシ｝フェニル酢酸（Ｅ２６）
【０１８７】
【化３４】
【０１８８】 １−（２−アミノエチル）ピペリジンから、実施例２０に記載する手法に従っ
て、表題の化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４〜７．０（
ｍ，６Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、
３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．２〜２．８（ｍ，９Ｈ）、２．
３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，２Ｈ）、
１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０１８９】 実施例２７． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペラジノ）（３−メチルフェニル）
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２７
）
【０１９０】
【化３５】
【０１９１】 ピペラジンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の化合物を調製し
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７〜６．９（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｓ，
１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．
３〜３．０（ｍ，５Ｈ）、２．８〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、
１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０１９２】 実施例２８． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［４−メトキシベンジルアミノ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
（Ｅ２８）
【０１９３】
【化３６】
【０１９４】 ４−メトキシベンジルアミンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題
の化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜７．０（ｍ，９Ｈ
）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、４．１（
ｄ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、
３．４（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．
９（ｍ，６Ｈ）。
【０１９５】 実施例２９． ４−｛２−［（３−カルボキシフェニル）アミノ（３−メチルフェニル）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニ
ル酢酸（Ｅ２９）
【０１９６】
【化３７】
【０１９７】 ３−アミノ安息香酸エチルから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の
化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５〜６．７（ｍ，１１Ｈ
）、６．１（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．４（
ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，
６Ｈ）。
【０１９８】 実施例３０． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−ヒドロキシベンゾイル｝アミノ
）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
シ｝フェニル酢酸（Ｅ３０）
【０１９９】
【化３８】
【０２００】 ４−ヒドロキシベンズアミド（２７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および実施例９に
記載するように調製した３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（３−メ
チルフェニル）メチル）］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェ
ニル酢酸（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、実施例１７に記載するように
、表題の化合物を調製した。収率：７５ｍｇ（３５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
＋ＣＤＣｌ3）：δ ７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．５〜６．
８（ｍ，８Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ
）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（
ｄ，６Ｈ）。
【０２０１】 実施例３１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−メチルベンゼンスルホニル｝ア
ミノ）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェ
ノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３１）
【０２０２】
【化３９】
【０２０３】 実施例７の工程２に記載するように調製した４−｛２−［クロロ（３−メチル
フェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−
ジブロモフェニル酢酸メチルエステルからの実施例７に記載する方法に従って、
塩化チオニル、および実施例９に記載するように調製した３，５−ジブロモ−４
−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸、およびｐ−トルエンスルホンアミドから
、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６２（ｄ，２Ｈ）、７
．４９（ｄ，２Ｈ）、７．３０〜６．８０（ｍ，７Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）
、６．０１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．
０６（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（
ｄｄ，６Ｈ）。
【０２０４】 実施例３２． ４−｛２−［ベンジルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３２）
【０２０５】
【化４０】
【０２０６】 ベンジルメルカプタンから、実施例２０に記載する手法に従って、表題の化合
物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０
〜７．０７（ｍ，９Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．
７５（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．６８（
ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３
Ｈ）、１．０１（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２０７】 実施例３３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−フリルメチルチオ）（３−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ３３）
【０２０８】
【化４１】
【０２０９】 フルフリルメルカプタンから、実施例２０に記載する手法に従って、化合物を
調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜６
．９５（ｍ，６Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｍ，１Ｈ）、６．０５
（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．
６６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２９（
ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２１０】 実施例３４． ４−｛２−［カルボキシメチルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３
４）
【０２１１】
【化４２】
【０２１２】 メルカプト酢酸メチルから、実施例２０に記載する手法に従って、化合物を調
製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜６．
９９（ｍ，６Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８１（
ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１
Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２１３】 実施例３５． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）フェニルチオ）メチ
ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３５）
【０２１４】
【化４３】
【０２１５】 実施例７の工程２に記載するように調製した４−｛２−［クロロ（２−メチル
フェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−
ジブロモフェニル酢酸メチルエステルからの実施例７の工程３に記載する方法に
従って、塩化チオニル、および実施例９に記載するように調製した３，５−ジブ
ロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸、およびチオフェノールから、化
合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６０〜６．９０（ｍ，１２
Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、
３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０
０（ｄ，６Ｈ）。
【０２１６】 実施例３６． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３６）
【０２１７】
【化４４】
【０２１８】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（４−メチ
ルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（２０．０ｇ、４
２．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルオイル塩化物（２２．９ｇ、１４８．０ｍｍｏ
ｌ）から、化合物を調製した。収率：１６．２ｇ（６５％）。
【０２１９】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例１の工程４に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロ
ピル−２−（４−メチルベンゾイル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸
メチルエステル（９．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率
：７．９ｇ（８８％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３（ｓ，２Ｈ）、
７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３
３（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ
，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，６Ｈ
）。
【０２２０】 実施例３７． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［１−イソプロポキシ−１−（４−メチルフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ３７）
【０２２１】
【化４５】
【０２２２】 実施例１１に記載するように、実施例３６に記載するように調製した３，５−
ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸から、化合物を調製した。1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、７．
１（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ
）、３．７（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（
ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０２２３】 実施例３８． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−イソプロピルフェニル）ヒドロキシメ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３８）
【０２２４】
【化４６】
【０２２５】 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび塩化（３−イソプロ
ピルベンゾイル）から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．
５９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．００（ｍ，４Ｈ）、
６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６
７（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ
，６Ｈ）、０．９８（ｄｄ，６Ｈ）。
【０２２６】 実施例３９． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３９）
【０２２７】
【化４７】
【０２２８】 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび塩化（３−フルオロ
ベンゾイル）から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５（
ｓ，２Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｓ，
１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．
５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０２２９】 実施例４０． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−ヨードフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４０）
【０２３０】
【化４８】
【０２３１】 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび塩化（３−ヨードベ
ンゾイル）から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．９（ｓ
，１Ｈ）、７．６〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１
Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６
（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０２３２】 実施例４１． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロフェニル）メ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４１）
【０２３３】
【化４９】
【０２３４】 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび塩化（３−トリフル
オロベンゾイル）から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．
８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，４Ｈ）、６．９（
ｓ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、
３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０２３５】 実施例４２． ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［メトキシ
−（３−トリフルオロフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４２）
【０２３６】
【化５０】
【０２３７】 実施例１０に記載するように、実施例４１に記載するように調製した３，５−
ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロフェニル）メチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸から、化合物を調製し
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、
７．５（ｓ，２Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．
４（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ
）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、１．０（
ｄ，６Ｈ）。
【０２３８】 実施例４３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
Ｅ４３）
【０２３９】
【化５１】
【０２４０】 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび３−トリフルオロメ
トキシベンゾイル塩化物から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
７．５（ｓ，２Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６
．８（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３
Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
【０２４１】 実施例４４． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４４
）
【０２４２】
【化５２】
【０２４３】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３−ヨードベンゾイル）−５−イソプロピル
−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 実施例１に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステルおよび塩化（３−ヨードベ
ンゾイル）から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．２６（
ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１
Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、
３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，６Ｈ）。
【０２４４】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３−ジメチルアミノベンゾイル）−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 ３，５−ジブロモ−４−［２−（３−ヨードベンゾイル）−５−イソプロピル
−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（１．０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．３ｍｇ、１４μｍｏｌ）
、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２７．１
ｍｇ、４２μｍｏｌ）、ナトリウム（ｔ−ブトキシド）（１９５ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２ＭのＴ
ＨＦ中のジメチルアミン（１．７４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温
にて２０時間撹拌した。濾過、濃縮およびクロマトグラフィーによる精製を行い
、表題の化合物を得た。
【０２４５】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例１の工程４に記載するように、化合物を調製した。収率：０．７ｍｇ（
２８％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．８〜６．７（ｍ，７Ｈ）、６．３
（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）
、２．９（ｓ，６Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。
【０２４６】 実施例４５． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）ヒドロキシメ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４５）
【０２４７】
【化５３】
【０２４８】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプ
ロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（５７０ｍｇ、１
．１９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルベンゾイル塩化物（６０２ｍｇ、３．
５８ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：５５０ｍｇ（８０％）。
【０２４９】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプ
ロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５
−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニ
ル酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、化合物を調製し
た。収率：２９ｍｇ（２０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６２（ｓ，
２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）
、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．
３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，６Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０２５０】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）ヒドロキシメ
チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５
−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニ
ル酢酸（３８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：３４
９ｍｇ（９１％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５４（ｓ，２Ｈ）、７．
１４（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．３２（
ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２
Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｄ
，６Ｈ）。
【０２５１】 実施例４６． ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−
５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
（Ｅ４６）
【０２５２】
【化５４】
【０２５３】 実施例１２に記載するように、実施例４５に記載するように調製した３，５−
ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（１００ｍｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：２８ｍｇ（２５％）。1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，２Ｈ）、７．０２
（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，
１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５０〜３．３５（
ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．２
０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．
３５（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）。
【０２５４】 実施例４７． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４７
）
【０２５５】
【化５５】
【０２５６】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載する方法によって、３，５−ジブロモ−４−（３−イ
ソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（１００ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロベンゾイル塩化物（１３０ｍ
ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から、化合物を得た。収率：４０ｍｇ（３１％）。
【０２５７】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−５−イソ
プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５
−ジフルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェ
ニル酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、化合物を調製し
た。収率：３６ｍｇ（９２％）。
【０２５８】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ
メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３，５
−ジフルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェ
ニル酢酸（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：１８
ｍｇ（９６％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０
７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ
，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ
）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，６Ｈ）。
【０２５９】 実施例４８． ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
Ｅ４８）
【０２６０】
【化５６】
【０２６１】 工程１． ４−［２−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、０
．８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロベンゾイル塩化物（６２０ｍ
ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：５１０ｍｇ（９６％）
。
【０２６２】 工程２． ４−［２−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４
−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３−ク
ロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ
］フェニル酢酸メチルエステル（５１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、化合物
を調製した。収率：３５４ｍｇ（７１％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．
９５〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．１７（ｓ
，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．１５
（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，６Ｈ）。
【０２６３】 工程３． ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（３−ク
ロロ−２−フルオロベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ
］フェニル酢酸（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率
：３７ｍｇ（８７％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．９５〜７．８５（ｍ
，１Ｈ）、７．７０〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．５３
（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，
２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，６Ｈ）。
【０２６４】 実施例４９． ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５−
イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ
４９）
【０２６５】
【化５７】
【０２６６】 実施例１０に記載するように、実施例４８に記載するように調製した４−｛［
２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−５−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸から、化合物
を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（
ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ａｐｐ，ｔ，
１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、
３．６（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０２（
ｄ，６Ｈ）。
【０２６７】 実施例５０． ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドロ
キシメチル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ
５０）
【０２６８】
【化５８】
【０２６９】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロ
ピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（４００ｍｇ、０
．８４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−メチルベンゾイル塩化物（５１０ｍ
ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：４４０ｍｇ（８６％）
。
【０２７０】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−５
−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フ
ルオロ−３−メチルベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ
］フェニル酢酸メチルエステル（４４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、化合物
を調製した。収率：３１９ｍｇ（７４％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．
９５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ
，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ
）、３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，
６Ｈ）。
【０２７１】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドロ
キシメチル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フ
ルオロ−３−メチルベンゾイル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ
］フェニル酢酸（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率
：２５ｍｇ（５８％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５３（ｓ，２Ｈ）、
７．４０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．２８
（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，
２Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．００（
ｄ，６Ｈ）。
【０２７２】 実施例５１． ４−｛５−（２−シクロペンチルエチル）−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
（Ｅ５１）
【０２７３】
【化５９】
【０２７４】 工程１． テトラフルオロホウ酸ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウム ドライアイス／ＣＣｌ4浴中で冷却した酢酸無水物６２．０ｍＬに、発煙硝酸
４５．０ｍｌ、９６２ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ素（２１．０ｇ、８２．７ｍ
ｍｏｌ）を一度に添加した後、トリフルオロ酢酸（７６ｍＬ、９８６ｍｍｏｌ）
を滴下した。ヨウ素が溶解するまで、混合物を室温にて撹拌し、Ｎ2でパージし
て、酸化窒素を除去した。混合物を濃縮し、残渣を無水酢酸（２３１ｍＬ）に溶
解させ、ドライアイス／ＣＣｌ4浴中で冷却した。酢酸無水物（２７７ｍＬ）お
よびトリフルオロ酢酸（４１ｍＬ）中のアニソール（４５ｇ、４１７ｍｍｏｌ）
溶液を撹拌しながら滴下した。混合物を室温にて１８時間放置し、濃縮した。残
渣をＭｅＯＨ（２７７ｍＬ）中に溶解し、１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（２７７ｍ
Ｌ）および２ＭのＮａＢＦ4水溶液（１．８５Ｌ）で処理した。沈殿物を凝集さ
せた後、石油エーテルを添加し、上澄みをデカントした。沈殿物を石油エーテル
で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、室温にて真空下で乾燥し、表題の化
合物１６．４ｇ（４６％）を得た。
【０２７５】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエス
テル ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸
メチルエステル（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．８７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（３８ｍＬ）中の
テトラフルオロホウ酸ビス（４−メトキシフェニル）ヨードニウム（９．９１ｇ
、２３．１ｍｍｏｌ）および銅粉（１．２７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物に
滴下した。暗所にて７日間、混合物を撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液
を濃縮して、逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題の化合物４．３
５ｇ（６６％）を得た。
【０２７６】 工程３． ４−［３−（シクロペンチルアセチル）−４−ヒドロキシフェノキシ］−３，
５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル ＡｌＣｌ3（２３２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2（１．
５ｍＬ）の３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メ
チルエステル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および塩化シクロペンチルアセ
チル（１７９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温にて４時間、混
合物を撹拌し、氷中に注いだ。１０分後、層を分離して、水相をＥｔＯＡｃで２
回抽出した。抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥した。濃
縮、およびクロマトグラフィーによる精製を行い、表題の化合物１１４ｍｇ（６
４％）を得た。
【０２７７】 工程４． ４−［３−（シクロペンチルアセチル）−４−メトキシフェノキシ］−３，５
−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル Ｋ2ＣＯ3（９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続いてＭｅ2ＳＯ4（６８ｍｇ、０
．５４ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）中の４−［３−（シクロペンチルアセ
チル）−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエ
ステル（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温にて１
６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水中に溶解し、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し
た。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー
により精製して、表題の化合物１６５ｍｇ（７１％）を得た。
【０２７８】 工程５． ４−［３−（２−シクロペンチルエチル）−４−メトキシフェノキシ］−３，
５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル ＮａＢＨ4（１２６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、０℃にてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ 2 の２／３混合物（３ｍＬ）中の４−［３−（シクロペンチルアセチル）−４−
メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル（９０ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に一度に添加した。混合物を０℃にて１５分間撹拌
し、室温に到達させた。室温にて２時間後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で混合
物を中和した。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わ
せて、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、
表題の化合物４５ｍｇ（５１％）を得た。
【０２７９】 工程６． ４−［５−（２−シクロペンチルエチル）−４−メトキシ−２−（３−メチル
ベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 実施例１の工程３に記載するように、４−［３−（２−シクロペンチルエチル
）−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル
（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｍ−トルオイル塩化物（８１ｍｇ、０．
４３ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：２６ｍｇ（４８％）。
【０２８０】 工程７． ４−［５−（２−シクロペンチルエチル）−４−メトキシ−２−（３−メチル
ベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、４−［５−（２−シクロペンチルエチル
）−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブ
ロモフェニル酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物
を調製した。収率：２２ｍｇ（９２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８
２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ
，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ
）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．０５（ｍ，
１１Ｈ）。
【０２８１】 工程８． ４−｛５−（２−シクロペンチルエチル）−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、４−［５−（２−シクロペンチルエチル
）−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブ
ロモフェニル酢酸（１０ｍｇ、１６μｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：
８ｍｇ（８０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５１（ｓ，２Ｈ）、７．
３５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、
６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６
１（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６４〜１
．０２（ｍ，１１Ｈ）。
【０２８２】 実施例５２． ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−ヨード−４−
メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５２）
【０２８３】
【化６０】
【０２８４】 工程１． ４−［３−ヨード−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢
酸メチルエステル ヨウ素（６４．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＯ4（７９．８ｍｇ
、０．２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、メタノール中の実施例５１の工程２に
記載するように調製された３，５−ジブロモ−４−７．８〜７．４（ｍ，５Ｈ）
、７．３〜７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１
Ｈ）、５．６（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．２
〜２．９（ｍ，５Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１
．６〜１．４（ｍ，２Ｈ）、１．０〜０．７（ｍ，６Ｈ）（４−メトキシフェノ
キシ）フェニル酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に添
加した。冷却浴を除去して、混合物を４時間撹拌し、シリカゲルを通して濾過し
て、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製を行い、表題の化合物１２２ｍｇ
（９４％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５１（ｓ，２Ｈ）、７．
２６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８１（
ｓ，３Ｈ）、３，７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０２８５】 工程２． ４−［５−ヨード−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ
］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 銀トリフレート（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、光からの保護下で、０℃
にて乾燥１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の塩化（ｍ−トルオイル）（
４５μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。冷却浴を除去して、混合物を１
時間撹拌した。次に、カニューレを用いて、４−［３−ヨード−４−メトキシフ
ェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル（３８．２ｍｇ、０
．０６９ｍｍｏｌ）を含有する、アルミニウム箔でくるんだフラスコまで、混合
物を濾過した。室温にて５日後、ＮａＨＣＯ3（飽和）を添加して、水相を分離
して、ＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4により乾燥し
、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製を行い、表題の化合物１１．８ｍｇ
（２５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７０〜７．８７（ｍ，２
Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ
，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ
）、３，５５（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】 工程３． ４−［５−ヨード−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ
］−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、４−［５−ヨード−４−メトキシ−２−
（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチル
エステル（１１．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率
：１１．１ｍｇ（９６％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７０〜７．８８
（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．
９５（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５９（
ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】 工程４． ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−ヨード−４−
メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、４−［５−ヨード−４−メトキシ−２−
（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸（１１
．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：１０．６ｍｇ
（９５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５２（２ｓ，２Ｈ）、７．１８
〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１
Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、
３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２８８】 実施例５３． ４−｛５−アセトアミド−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５３）
【０２８９】
【化６１】
【０２９０】 工程１． ４−［４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢
酸メチルエステル 十分冷えた硝酸（６５％ｖ／ｖ、０．０８０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃
にてベンゼン中の実施例５１の工程２に記載するように調製した３，５−ジブロ
モ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（５０．３ｍ
ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温にて５時間撹拌し、０
℃にて冷却した。ＮａＨＣＯ3（飽和）を添加して、層を分離して、水相をＣＨ2 Ｃｌ2で３回抽出した。抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥
した。濃縮、およびクロマトグラフィーによる精製を行い、表題の化合物５５．
６ｍｇ（１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５４（ｓ，２Ｈ
）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．９６〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，
３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０２９１】 工程２． ４−［３−アミノ−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢
酸メチルエステル ジチオン酸ナトリウム（８５％、４４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、メタ
ノール（９５％）中の４−［４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ］−３，５−
ジブロモフェニル酢酸メチルエステル（２０．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）溶
液に添加し、混合物を６０℃で２２時間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィ
ーによる精製を行い、表題の化合物９．７ｍｇ（５０％）を得た。1ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：δ ７．５０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．３０（
ｄ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ
，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】 工程３． ４−［３−アセトアミド−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェ
ニル酢酸メチルエステル 塩化アセチル（０．０１２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ2Ｃｌ2 中の４−［３−アミノ−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル
酢酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０
．０３９ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリ
ジン（触媒量）の十分冷えた混合物に添加した。冷却浴を除去して、混合物を２
５分間撹拌した後、水を添加した。濃縮、およびクロマトグラフィーによる精製
を行い、表題の化合物２７．４ｍｇ（１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ
）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、
３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】 工程４． ４−［５−アセトアミド−２−（３−メチルベンゾイル）−４−メトキシフェ
ノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル 実施例５２に記載するように、４−［３−アセトアミド−４−メトキシフェノ
キシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステル（１５．３ｍｇ、０．０
３１ｍｍｏｌ）およびｍ−トルオイル塩化物（０．４２ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ
）および銀トリフレート（８０．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、化合物を調
製した。収率：８ｍｇ（４２％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７５〜７
．９２（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．２７
〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．
６９（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１２（
ｓ，３Ｈ）。クロマトグラフィー精製中、４−［５−（３−メチルベンズアミド
）−２−（３−メチルベンゾイル）−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブ
ロモフェニル酢酸メチルエステルも単離した。収率：３ｍｇ（１４％）。1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．９０（ｍ，３
Ｈ）、７．５２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７
．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６９
（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ））。
【０２９４】 工程５． ４−［５−アセトアミド−２−（３−メチルベンゾイル）−４−メトキシフェ
ノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程２に記載するように、４−［５−アセトアミド−２−（３−メ
チルベンゾイル）−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸
メチルエステル（８．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。
収率：７．８ｍｇ（１００％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７２〜７．
９２（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．２７〜
７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５
３（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】 工程６． ４−｛５−アセトアミド−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、４−［５−アセトアミド−２−（３−メ
チルベンゾイル）−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸
（７．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）から、化合物を調製した。収率：４．９ｍ
ｇ（６３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５
３（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６
．９９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６０
（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】 実施例５４． ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−４−メトキシ−５
−（３−メチルベンズアミド）フェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
Ｅ５４）
【０２９７】
【化６２】
【０２９８】 実施例５３の工程５および６に記載するように、実施例５３の工程４に記載し
た４−［５−（３−メチルベンズアミド）−２−（３−メチルベンゾイル）−４
−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸メチルエステルから、
化合物を調製した。収率：２．５ｍｇ（８５％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ
８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５０（ｍ，４
Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６
．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．３７
（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】 実施例５５． ３，５−ジブロモ−４−｛４−ヒドロキシ−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５５）
【０３００】
【化６３】
【０３０１】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メ
チルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸 ＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3の１Ｍ溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、−２０℃
にてＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中の、実施例１０の工程２に記載するように調製した３
，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベ
ンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
シリンジでゆっくりと添加した。−２０℃にて１５分後、溶液を室温に到達させ
た。室温にてさらに１時間後、溶液を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4により乾燥し、濃縮して、表題の化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，２Ｈ
）、７．４〜７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、
３．６（ｓ，２Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．
１（ｄ，６Ｈ）。
【０３０２】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−｛４−ヒドロキシ−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
ェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキ
シ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢
酸から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６（ｓ，２Ｈ）
、７．４〜７．１（ｍ，４Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、６
．１（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３
Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）。
【０３０３】 実施例５６． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−イソブチルオキシ−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５６
）
【０３０４】
【化６４】
【０３０５】 工程１． ３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メ
チルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル ＳＯＣｌ2５滴を、ＭｅＯＨ２０ｍＬ中の実施例５９に記載するように調製し
た３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メ
チルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶
液に添加した。混合物を室温にて１２時間撹拌し、濃縮して、表題の化合物が残
った。収率：０．１８ｇ（６０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．９〜７
．７（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．２
（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）
、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）。
【０３０６】 工程２． ３，５−ジブロモ−４−［４−イソブチルオキシ−５−イソプロピル−２−（
３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（４２ｍｇ、０．２
４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−
［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキ
シ］フェニル酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（
６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびイソブタノール（２２μＬ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）の十分冷えた撹拌混合物に、１５分かけて添加した。混合物を０℃にて１
２時間、室温にて３日間撹拌して、濃縮した。３０％ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）中に残渣を溶解させて、４０℃にて１２時間加熱した。溶液を冷却し、１Ｍ
のＨＣｌで酸性化し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。 1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．９〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｓ，２Ｈ
）、７．４〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、
３．８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，１Ｈ）、２．
４（ｓ，３Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）、１．０（
ｄ，６Ｈ）。
【０３０７】 工程３． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−４−イソブチルオキシ−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸 実施例３の工程３に記載するように、３，５−ジブロモ−４−［４−イソブチ
ルオキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェ
ニル酢酸から、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５（ｓ，
２Ｈ）、７．４〜７．０（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ
）、６．１（ｓ，１Ｈ）、３．８〜３．６（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、
２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１〜２．０（ｍ，１Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，１２
Ｈ）。
【０３０８】 実施例５７． ３，５−ジブロモ−４−｛４−［２−フルオロエトキシ］−２−［ヒドロキシ
−（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢
酸（Ｅ５７）
【０３０９】
【化６５】
【０３１０】 実施例５６に記載する手法に従って、２−フルオロエタノールから、化合物を
調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．７〜６．９（ｍ，７Ｈ）、６．３
（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）
、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ
，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｍ，６Ｈ）。
【０３１１】 実施例５８． ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニルプロピオン酸（Ｅ５８
）
【０３１２】
【化６６】
【０３１３】 実施例１に記載する方法に従って、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニ
ルプロピオン酸メチルエステルから、化合物を調製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ ７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜
７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．１
０（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ
，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，６Ｈ
）。
【０３１４】 一般式Ｉで表される本発明の化合物は、０．１〜５０００ｎＭの範囲で、グル
ココルチコイド受容体に対する親和性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/404 31/404 31/4453 31/4453 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/08 3/08 3/10 3/10 3/14 3/14 5/46 5/46 7/00 7/00 7/02 7/02 9/10 9/10 9/12 9/12 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 27/02 27/02 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 69/92 Ｃ０７Ｃ 69/92 205/37 205/37 217/58 217/58 217/80 217/80 217/86 217/86 229/60 229/60 233/25 233/25 233/75 233/75 235/48 235/48 311/17 311/17 317/18 317/18 323/16 323/16 323/52 323/52 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 295/12 295/12 Ａ Ｚ 307/28 307/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジルナー，ミカエル スウェーデン ストックホルム エス− 116 31 レンスティエルナス ガータ 38 (72)発明者 グスタフソン，アニーカ スウェーデン エーケロ エス−178 39 コルトラストバーゲン 26 (72)発明者 ハグバーグ，ラーズ スウェーデン ストックホルム エス− 117 32 ヘレネボーグスガータン 20 (72)発明者 コック，エバ スウェーデン ストックホルム エス− 114 21 ブランバースバーゲン ８ (72)発明者 ニルッソン，マリータ スウェーデン フディンゲ エス−141 37 アブラハムズバーグスバーゲン 26 (72)発明者 ペルクマン，ベンジャミン スウェーデン ストックホルム エス− 113 52 ドベルンズガータン 93 (72)発明者 ウー，ジンチャン スウェーデン フディンゲ エス−141 50 ビサトラバーゲン 18 (72)発明者 キム，フィリップ アール． アメリカ合衆国 イリノイ 60030 グレ イスレーク ヒルサイド アベニュー 141 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BA03 BC13 BC21 BC50 MA01 MA05 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA68 ZA70 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC03 ZC21 ZC35 ZC39 ZC42 ZC55 4C204 BB01 BB09 CB03 DB15 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA03 DA22 DB17 DB54 GA07 GA28 GA31 JA13 JA19 JA30 KA01 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA51 ZA54 ZA59 ZA68 ZA70 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC03 ZC21 ZC35 ZC39 ZC42 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB22 AB23 AB24 AB26 AB27 AB28 AB29 BJ20 BJ50 BM30 BM71 BM73 BN10 BP10 BP20 BP30 BP60 BS10 BS30 BT32 BU32 BU38 BU42 BU46 BV25 BV72 BV74 TA02 TA05 TB36 TB39 TB54 TC24

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、Ｐ（Ｏ）
    （ＯＨ）（ＯＲ8）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）［Ｎ（Ｒ9）（Ｒ10）］、およびヘテロア
    リール（ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で
    、互いに独立して、Ｃ1〜6アルキル、パーフルオロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、
    シアノ、ニトロ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2および（Ｒ9）（Ｒ 10 ）Ｎから選択される基によって任意に置換されてもよい）から選択され、 Ｒ2およびＲ3は、Ｒ2またはＲ3の一方が水素でないことを条件として、互いに
    独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、
    Ｃ1〜6アルキルチオ、ハロＣ1〜6アルキル、パーフルオロＣ1〜6アルキル、ハロ
    Ｃ1〜6アルキルオキシ、パーフルオロＣ1〜6アルキルオキシ、およびハロＣ1〜6 アルキルチオから選択され、 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、下記： （ｉ）Ｃ1〜12アルキルおよびパーフルオロＣ1〜6アルキル（ここで、残基
    はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ａから選択される
    基によって任意に置換されてもよい）、 （ｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、およびＣ2〜6アルキニ
    ル（ここで、残基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、
    Ｂから選択される基によって任意に置換されてもよい） から選択され、 Ｒ4およびＲ5は任意に、互いに独立して、下記： （ｉｉｉ）Ｂから選択される基によって任意に置換される、Ｃ3〜8ヘテロシ
    クロアルキル、 （ｉｖ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、残基はいずれも、１つま
    たはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任意に置
    換されてもよい）、 から選択され、 Ｒ4は任意に、ハロゲン、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9
    ）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）
    、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から
    選択され、 Ｒ6およびＲ7は、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）nＯおよびＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（
    Ｒ11）において、Ｒ8は水素でなく、またＲ6およびＲ7の一方のみが水素であり
    、またＲ6がＨＯである場合にＲ7は水素であり、またＲ7がＨＯである場合にＲ6 は水素であることを条件として、任意に、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｒ 8 Ｏ、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ
    、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8Ｓ
    （Ｏ）nＯ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｒ 8 Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から選択
    され、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、下記： （ｖ）水素、 （ｖｉ）Ｃ1〜12アルキルおよびパーフルオロＣ1〜6アルキル（ここで、残
    基はいずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ａから選択され
    る基によって任意に置換されてもよい）、 （ｖｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、
    およびＣ3〜8ヘテロシクロアルキル（ここで、残基はいずれも、１つまたはそれ
    以上の位置で、互いに独立して、Ｂから選択される基によって任意に置換されて
    もよい）、 （ｖｉｉｉ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、残基はいずれも、１
    つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任意
    に置換されてもよい）、 から選択されるか、または、 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれの対も、それらが結合する原子または複数
    の原子と一緒に、３〜７員環を有する環を形成し、該環は任意に、１〜３個のヘ
    テロ原子、または１〜３個の二重結合を含有し、Ｂから選択される基によって任
    意に置換され、 Ａは、ハロゲン、パーフルオロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2
    〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、アリール、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）、Ｒ8Ｃ（
    Ｚ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2Ｏ
    、Ｒ8ＯＳ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ9）
    （Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（
    Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ
    ）2Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、およびＲ8ＳＣ（Ｚ）
    Ｎ（Ｒ11）（ここでパーフルオロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2
    〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、およびＣ3〜8ヘテロシクロアルキル残基は
    いずれも、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｂから選択される基
    によって任意に置換され、またアリールおよびヘテロアリール残基はいずれも、
    １つまたはそれ以上の位置で、互いに独立して、Ｃから選択される基によって任
    意に置換される）から選択され、 Ｂは、もしＢが二重結合もしくは三重結合に、またはヘテロ原子に直接結合さ
    れた炭素に直接結合されるなら、Ｂは、ＨＯ、ＨＳ、Ｒ9ＨＮ、（Ｒ9）（Ｒ10）
    ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨで
    なく、また、もしＢが二重結合もしくは三重結合に直接結合されるなら、ＢはＺ
    でないことを条件に、Ａ、あるいは、１つまたはそれ以上の位置で、互いに独立
    して、Ｄから選択される基によって任意に置換されるＣ1〜6アルキルと定義され
    、 Ｃは、ＣがＺでないことを条件に、Ａ、あるいは、１つまたはそれ以上の位置
    で、互いに独立して、Ｄから選択される基によって任意に置換されるＣ1〜6アル
    キルと定義され、 Ｄは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）、Ｒ8Ｃ
    （Ｚ）Ｏ、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2
    Ｏ、Ｒ8ＯＳ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ9
    ）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2 Ｎ（Ｒ11）、および（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）から選択され、 Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルキル
    オキシ、パーフルオロＣ1〜6アルキルオキシ、Ｃ1〜6アシルオキシ、Ｃ1〜6アル
    キルチオ、ハロＣ1〜6アルキルチオ、パーフルオロＣ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6 アルキルスルホニルオキシ、アジド、および（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎから選択され、 Ｚは、二重結合により連結される置換基であり、Ｏ＝、Ｓ＝、Ｒ8Ｎ＝、（Ｒ9 ）（Ｒ10）ＮＮ＝、Ｒ8ＯＮ＝、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ＝、ＮＣＮ＝、
    Ｏ2ＮＣＨ＝、および（Ｒ9）（Ｒ10）Ｃ＝から選択され、 ｎは、０、１、２または３である） で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは
    プロドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は、ＣＯＯＨまたはヘテロアリールである、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は、ＣＯＯＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、ハロゲンまたはＣ1〜6ア
    ルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2およびＲ3はともにハロゲンである、請求項４に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2およびＲ3はともに臭素である、請求項１〜３のいずれか
    １項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ2〜6ア
    ルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜8ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、（Ｒ9
    ）（Ｒ10）Ｎ、またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）である、請求項１〜６のいずれか
    １項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、
    またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ4は、イソプロピルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ5は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8 ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１〜１
    ０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキル、またはＣ3〜8シクロアルキルで
    ある、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ5は、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項
    １１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ6は、Ｃ1〜12アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｒ8Ｏ
    、Ｒ8Ｓ、Ｒ8Ｓ（Ｏ）、Ｒ8Ｓ（Ｏ）2、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ 8 ＯＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、Ｒ8Ｓ（Ｏ
    ）nＯ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｏ、Ｒ8Ｓ
    （Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）、または（Ｒ9）（Ｒ10）ＮＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）である、請
    求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ6は、Ｃ1〜6アルキル、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ8）（Ｒ9）
    Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）で
    ある、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨである、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ7は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、また
    はＣ2〜6アルキニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ7は水素である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨであり、Ｒ7は水素である、請求項１〜
    １８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ6は、Ｒ8Ｏまたは（Ｒ9）（Ｒ10）Ｎであり、Ｒ7は水素
    である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、水素また
    はＣ1〜6アルキルであるか、あるいはＲ9およびＲ10は、それらが結合する窒素
    原子と一緒に、５〜６員環を有する飽和複素環を形成し、該環は、１個のヘテロ
    原子を任意に含有し、かつＣ1〜6アルキルによって任意に置換される、請求項１
    〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜6アルコキシである、請求項
    １〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｙは、Ｃ1〜6アルコキシである、請求項２２に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 ｎは、１または２である、請求項１〜２３のいずれか１項
    に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ｎは１である、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1は、ＣＯＯＨまたはヘテロアリールであり、Ｒ2および
    Ｒ3は、互いに独立して、ハロゲンまたはＣ1〜6アルキルであるか、あるいはＲ2 およびＲ3はともにハロゲンであり、Ｒ4は、Ｃ1〜12アルキル、ハロゲン、（Ｒ9 ）（Ｒ10）Ｎ、またはＲ8Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ11）であり、Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキル、
    Ｃ3〜8シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ6は、Ｃ1〜 6 アルキル、Ｒ8Ｏ、Ｒ8Ｓ、（Ｒ8）（Ｒ9）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（Ｚ）Ｎ
    （Ｒ11）、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11）であり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8、Ｒ9
    、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して、水素またはＣ1〜6アルキルであるか、あ
    るいはＲ9およびＲ10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜６員環を有
    する環を形成し、該環は、１個のヘテロ原子を任意に含有し、かつＣ1〜6アルキ
    ルによって任意に置換され、Ｙは、ヒドロキシまたはＣ1〜6アルコキシであり、
    ｎは、１または２である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、また
    はそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1はＣＯＯＨであり、Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して
    、ハロゲンであり、Ｒ4はＣ1〜12アルキルであり、Ｒ5は、アリールまたはヘテ
    ロアリールであり、Ｒ6は、Ｒ8Ｏ、（Ｒ8）（Ｒ9）Ｎ、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｒ8Ｃ（
    Ｏ）ＮＨ、またはＲ8Ｓ（Ｏ）2ＮＨであり、Ｒ7は水素であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10
    およびＲ11は、互いに独立して、水素またはＣ1〜6アルキルであるか、あるいは
    Ｒ9およびＲ10は、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜６員環を有する環
    を形成し、該環は、１個のヘテロ原子を任意に含有し、かつＣ1〜6アルキルによ
    って任意に置換され、ＹはＣ1〜6アルコキシであり、ｎは１である、請求項１〜
    ２６のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立
    体異性体もしくはプロドラッグ。
  28. 【請求項２８】 前記化合物は、 ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピル
    −４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）、 ３，５−ジブロモ−４−［２−（１−｛３−インドリル｝エチル）−５−イソ
    プロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）、 ４−［２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチル）−５−イソプロピ
    ル−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛［２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）］−５−
    イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（２−｛
    メチルスルホニル）エトキシ（フェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（２−メチルフェニル）メチル］
    −５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（２−メ
    チルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニ
    ル酢酸（Ｅ７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［２−ブチルアミノ（２−メチルフェニル）メ
    チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ８）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
    −５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ９）、 ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（メトキシ
    （３−メチルフェニル）メチル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロポキシ（３−メチルフェニル）メチ
    ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ１１）、 ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
    ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１
    ２）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−フルオロフェノキシ）（３−メチルフ
    ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
    （Ｅ１３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（４−メ
    トキシフェノキシ）（３−メチルフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸
    （Ｅ１４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［（３−メ
    チルフェニル）（４−ニトロフェノキシ）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ１５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−アミノフェノキシ）（３−メチルフェ
    ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ１６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）（３−
    メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシ］フェノキシ｝フ
    ェニル酢酸（Ｅ１７）、 ４−｛２−［クロロ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
    −メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１８）、 ４−｛２−［アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４
    −メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ１９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［イソプロピルアミノ（３−メチルフェニル）
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２０
    ）、 ４−｛２−［シクロプロピルアミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
    ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ２
    １）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピロリジノ）（３−メチルフェニル）
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２２
    ）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペリジノ）（３−メチルフェニル）
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２３
    ）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−メトキシ−１−エチル）アミノ（３−
    メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェ
    ニル酢酸（Ｅ２４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−｛Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ｝−１−エ
    チル）アミノ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキ
    シフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）（２−｛１−ピペリ
    ジノ｝−１−エチル）アミノメチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノ
    キシ｝フェニル酢酸（Ｅ２６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（１−ピペラジノ）（３−メチルフェニル）
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ２７
    ）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［４−メトキシベンジルアミノ（３−メチルフ
    ェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸
    （Ｅ２８）、 ４−｛２−［（３−カルボキシフェニル）アミノ（３−メチルフェニル）メチ
    ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニ
    ル酢酸（Ｅ２９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−ヒドロキシベンゾイル｝アミノ
    ）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキ
    シ｝フェニル酢酸（Ｅ３０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（Ｎ−｛４−メチルベンゼンスルホニル｝ア
    ミノ）（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェ
    ノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３１）、 ４−｛２−［ベンジルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピ
    ル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３２）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（２−フリルメチルチオ）（３−メチルフェ
    ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ３３）、 ４−｛２−［カルボキシメチルチオ（３−メチルフェニル）メチル］−５−イ
    ソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ３
    ４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−メチルフェニル）フェニルチオ）メチ
    ル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（４−メチルフェニル）メチル］
    −５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［１−イソプロポキシ−１−（４−メチルフェ
    ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ３７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−イソプロピルフェニル）ヒドロキシメ
    チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３８）
    、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
    ］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ３９）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−ヨードフェニル）メチル］
    −５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４０）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロフェニル）メ
    チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４１）
    、 ３，５−ジブロモ−４−｛５−イソプロピル−４−メトキシ−２−［メトキシ
    −（３−トリフルオロフェニル）メチル］フェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４２）
    、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−トリフルオロメトキシフェ
    ニル）メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（
    Ｅ４３）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３−ジメチルアミノフェニル）ヒドロキシ
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４４
    ）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）ヒドロキシメ
    チル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４５）
    、 ４−｛２−［シクロヘキシルオキシ（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−
    ５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
    （Ｅ４６）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［（３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシ
    メチル］−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ４７
    ）、 ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−５
    −イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
    Ｅ４８）、 ４−｛［２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メトキシメチル］−５−
    イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ
    ４９）、 ３，５−ジブロモ−４−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドロ
    キシメチル）−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ
    ５０）、 ４−｛５−（２−シクロペンチルエチル）−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
    ェニル）メチル］−４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸
    （Ｅ５１）、 ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−５−ヨード−４−
    メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５２）、 ４−｛５−アセトアミド−２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
    −４−メトキシフェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（Ｅ５３）、 ４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−４−メトキシ−５
    −（３−メチルベンズアミド）フェノキシ｝−３，５−ジブロモフェニル酢酸（
    Ｅ５４）、 ３，５−ジブロモ−４−｛４−ヒドロキシ−２−［ヒドロキシ（３−メチルフ
    ェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５５）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
    −４−イソブチルオキシ−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢酸（Ｅ５６
    ）、 ３，５−ジブロモ−４−｛４−［２−フルオロエトキシ］−２−［ヒドロキシ
    −（３−メチルフェニル）メチル］−５−イソプロピルフェノキシ｝フェニル酢
    酸（Ｅ５７）、 ３，５−ジブロモ−４−｛２−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］
    −５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ｝フェニルプロピオン酸（Ｅ５８
    ）、 である、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体
    異性体もしくはプロドラッグ。
  29. 【請求項２９】 医療における使用のための、請求項１〜２８のいずれか１
    項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 薬学的希釈剤または担体と一緒に、請求項１〜２８のいず
    れか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  31. 【請求項３１】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的
    希釈剤または担体と一緒に組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の治療に有効な量の
    化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、その必要性のある哺乳
    動物にて、代謝機能不全に関連する疾患を防止、抑制または治療する方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の治療に有効な量の
    化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、その必要性のある哺乳
    動物にて、グルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患を防止、
    抑制または治療する方法。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の治療に有効な量の
    化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、その必要性のある哺乳
    動物において、グルココルチコイド受容体調節効果を誘発する方法。
  35. 【請求項３５】 前記グルココルチコイド受容体調節効果は、拮抗性効果で
    ある、請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記化合物は、肝臓選択的グルココルチコイド受容体拮抗
    剤である、請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の治療に有効な量の
    化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、その必要性のある哺乳
    動物において、疾患を防止、抑制または治療する方法であって、該疾患は、１型
    インシュリン依存性糖尿病、２型インシュリン非依存性糖尿病、クッシング症候
    群、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、新生物、白血病、リンパ腫、クッシ
    ング病、副腎性疾患、腎性疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳水腫、血小
    板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、
    緑内障、睡眠障害、抑うつ症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、骨
    粗しょう症、高眼圧症、腎毒性、梗塞形成、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、ア
    ルツハイマー病、コカイン使用障害、ぜん息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、慢性
    関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、変形性関節症、低血糖症、高インシュリン血症、
    高脂血症および肥満、またはグルココルチコイドホルモンに関連する他の内分泌
    性障害から選択される方法。
  38. 【請求項３８】 前記疾患は、１型インシュリン依存性糖尿病、２型インシ
    ュリン非依存性糖尿病、クッシング症候群、および炎症から選択される、請求項
    ３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 代謝機能不全に関連する疾患もしくは障害の治療的な処置
    または防止のための薬剤の製造における請求項１〜２８のいずれか１項に記載の
    化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 グルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾
    患もしくは障害の治療的な処置または防止のための薬剤の製造における請求項１
    〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  41. 【請求項４１】 哺乳動物においてグルココルチコイド受容体調節効果を誘
    発する疾患もしくは障害の治療的な処置または防止のための薬剤の製造における
    、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 前記グルココルチコイド調節効果は、拮抗性効果である、
    請求項４１に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 前記化合物は、肝臓選択的グルココルチコイド受容体拮抗
    剤である、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の使用。
  44. 【請求項４４】 疾患もしくは障害の治療的な処置または防止のための薬剤
    の製造における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって
    、該疾患または障害は、１型インシュリン依存性糖尿病、２型インシュリン非依
    存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、新生物
    、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎性疾患、腎性疾患、脳血管虚血、高カ
    ルシウム血症、脳水腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、
    中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、抑うつ症、不安障害、アテロー
    ム性動脈硬化症、高血圧、骨粗しょう症、高眼圧症、腎毒性、梗塞形成、子宮内
    膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、ぜん息、アレ
    ルギー性鼻炎、結膜炎、慢性関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、変形性関節症、低血
    糖症、高インシュリン血症、高脂血症および肥満、またはグルココルチコイドホ
    ルモンに関連する他の内分泌性障害から選択される使用。
  45. 【請求項４５】 前記疾患または障害は、１型インシュリン依存性糖尿病、
    ２型インシュリン非依存性糖尿病、クッシング症候群、および炎症から選択され
    る、請求項４４に記載の使用。
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