SK62293A3 - Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives - Google Patents

Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK62293A3
SK62293A3 SK622-93A SK62293A SK62293A3 SK 62293 A3 SK62293 A3 SK 62293A3 SK 62293 A SK62293 A SK 62293A SK 62293 A3 SK62293 A3 SK 62293A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK622-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Helmut Mohrs
Siegfried Raddatz
Michael Matzke
Burkhard Fugmann
Romanis Fruchtmann
Armin Hatzelmann
Muller-Peddinghaus
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK62293A3 publication Critical patent/SK62293A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú bud* ako obraz a zrkadlový obraz (. enant i oméry, alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak andipódov. ako aj racemických foriem, a aj diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako d iastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti <viď- E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw Hill. 1962).
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
A. B, D, E a Ľ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, tri f 1uórmetoxyskupinu alebo karboxylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo a1koxykarbonylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu. ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, brómu alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou alebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami.
G znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH~,
R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 .uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo naftylovou skupinou,
R2 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR4, pričom
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -NHSO2-R5,
Pr i čom
R5 znamená prianiu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovoú skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo fenylovú skupinu ktorá je poprípade substituovaná ich soli.
atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo rozvetvenou alkylovoú skupinou so až atómami, priamou alebo uhlíkovými
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I ktorom
A.
B.
D, E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu
R1 so vždy znamená znamena až 6 atóm uhlíkovými atómami.
síry alebo skupinu vzorca cyklopentylovú
N=CHskupinu, cyklohexylovú skupinu.
cykloheptylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípáde substituovaná fenylovou skupinou
R2 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR“4, pričom
R'4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylov ú skupinu až uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskuP i nu s až 4 uhlíkovými atómami a lebo skupinu vzorca -NHSO2-R5.
pričom
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru, alebo metylovou skupinou, a ich soli.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny, v ktorých je zvyšok -CR1R2-C0R3 v polohe 3- alebo 4- heterocyklylmetoxy-zvyšku.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom. že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca la
A
(la), v ktorom majú
A, B, D, E, G, L, R1 a R3 vyššie uvedený význam.
vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
ch2-m (II), v ktorom majú A, B, D, E a G vyššie uvedený význam a
M znamená atóm halogénu, výhodne brómu.
buď priamo éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III), v ktorom
R6 znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová alebo terc.-butylová skupina, výhodne benzylová skupina, a
R”7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny, alebo sa v prvom kroku najprv éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca Hla
(Hla), v ktorom majú R6 a R7 vyššie uvedený význam.
v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny a potom sa v druhom kroku alkylu je pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R1 - T (IV).
v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a
T znamená atóm halogénu, výhodne chlóru alebo brómu, v inertných rozpúšťadlách. poprípade za prítomnosti bázy, a pre prípad kyselín (R3 = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydeln í, a pre prípad sulfónamidov (R3 = NHSO2R5). keď sa vychádza zo zodpovedajúcich kyselín, nasleduje po ich prípadnej predchádzajúcej aktivácii, amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII
Hz N - SO2R5 (VIII).
v ktorom má R5 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych taktiež vychádzajúca esterov sa vykonáva poprípade esterifikácia, z aktivovaných karboxylových kyselín.
a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny.
D, Ľ a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia.
alebo sa
CB) zlúčenina všeobecného vzorca 11b
A
(Ilb), v ktorom majú A, B, D, E. G, L, R1,
R3 a R4 majú vyššie uvedený význam.
vyrobí tak.
že sa zlúčenina všeobecného vzorca II najprv reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V), v ktorom majú L, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam, prevedie éterifikáciou zlúčen i nu na
vi (VI), ιό v ktorom majú A, B, D, E, G, L a R7 vyššie uvedený význam, a v druhom kroku sa reakciou s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca VII
R1 - V (VII), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a
V znamená typický Grignardov zvyšok V - Z, pričom
V znamená horčík alebo zinok a
Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo znamená lítium, sodík, horčík, hliník alebo zinok, redukuje v inertnom rozpúšťadle, poprípade za prítomnosti bázy, za odštiepenia skupiny V, a pre prípad, že R4 neznamená vodík, sa bežným spôsobom éteri!ikuje.
a pre prípad kyseliny (R3 = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidu (R3 =· NH-SO2R5), keď sa vychádza zo zodpovedajúcej kyseliny, tak po jej prípadnej predchádzajúcej aktivácii nasleduje amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII
H2N - SO2-R5 (VIII), v ktorom má R5 vyššie uvedený význam.
v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych esterov sa vykonáva poprípade estérif ikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny, a substituenty A. B, D, E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
[A]
co2ch3
οο2οη,
COjH
HO
Odštiepenie ochranných skupín zo zodpovedajúcich éterov sa vykonáva pomocou obvyklých metód, napríklad pomocou hydrogenolytického Štiepenia benzyléteru vo vyššie uvedenom inertnom rozpúšťadle za prítomnosti katalyzátora pomocou plynného vodíka Cviď okrem toho Th. Greene: Protective Groups in Clrganic Synthesis, J. Viley/Sons, 1981, New York).
Ako rozpúšťadlá pre éterifikáciu je možné uviesť inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo dietyléter, halogenované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie a ďalej nitrometán, dimetylformamid, acetonitril, acetón alebo triamid kyseliny hexamety1fosforečnej. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy pre éterifikáciu je možné použiť anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydvoxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý alebo organické amíny ítrialky1/Ci-Cď/-amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo morfolín.
Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný.
Eterifikácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 100 °C.
Ľterifikácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však tiež možné pracoval' za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Všeobecne sa používa 0,5 až 5 molov, výhodne 1 až 2 moly halogenidu, vztiahnuté na jeden mol reakčného partnera. Báza sa všeobecne používa v množstve 0,5 až 5 molov, výhodne 1 až 3 moly, vztiahnuté na halogenid.
Zmydelňovanie esterov karboxylových kyselín sa vykonáva pomocou obvyklých metód tak, že sa ester spracuje v inertnom rozpúšťadle bežnou bázou.
Ako bázy pre zmydelnenie sú vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, alebo uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelnenie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propy1alkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimety1formámid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol. etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Takisto je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.
Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza alebo kyselina používa všeobecne v množstve 1 až 5 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esterov. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Ako rozpúšťadlá pre redukciu sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad diétyléter, dioxán. tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie. alebo tiež dimetylformamid. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je tu možno uviesť tetrahydrofurán a dietyléter.
Redukcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -80 °C až 30 °C, výhodne -40 °C až 25 °C.
Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
ft
Odštiepovanie skupiny V sa vykonáva pomocou metód obvyklých pre Grignardove reakcie pomocou vodného roztoku chloridu amónneho Cviď. J. March, Advanced Organic Cheinistry, Second Edition. 836).
Všeobecne sa používa 1 až 3 mol, výhodne 1,1 mol Grignardovej zlúčeniny, poprípade organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, vztiahnuté na jeden mol glykoxylesteru všeobecného vzorca V.
Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne halogénové uhľovodíky, ako je napríklad d ichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, alebo tiež nitrometán, dimetylformamid, acetonitril alebo triamid kyseliny hexamety1 fosforečné. Takisto je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je d i ch 1órmetán.
Ako bázy pre sulfamidáciu sú vhodné obvyklé bázické zlúčeniny. K týmto patria obzvlášť hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, hydridy alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-buty1át draselný, alebo organické amíny. ako je napríklad benzy1triamóniumhydroxid, tetrabutylamóniumhydroxid, pyridín, trietylamín alebo N-metylpiperidín.
Sulfamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C. výhodne 25 °C až 40 °C.
Sulfamidácia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní sulfamidácie sa bázy používajú všeobecne v množstve 1 mol až 3 mol, výhodne 1 mol až 1,5 mol. vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropy1karbodi im id, dicyklohexyIkarbodiimid alebo N-(3-d imety 1am i nopropy1)-N’-etylkarbod i imid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karboriy ldi imidazol . 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-ety1-5-feny1-1,2oxazólium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobú ty 1 chorformát, benzotr iazolyloxy-tr i s-Cd imety 1am i no)fosfónium-hexafluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, poprípade za prítomnosti bázy. ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín,
- 1 ° Im
N-mety1 pi peridi η , d icy k 1 ohexy 1 karbod i i m i d alebo
N-hydroxy-sukcinimid (viď. J. C. Sheehan. S. L. Ledis, J. Am. Cliem. Soc. 95, <375 /1973/; F. Ľ. Freeman a kol - , J. Biol. Chem.
225. 507 /1.982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot.
Res. 13. 403 /1979/. 17. 187 /1981/).
Zlúčeniny všeobecného vzore sa môžu napríklad vyrobiť Lak funkcia halogénu ie v jednom výhodne v tetrachlórmetáne katalyzátora, výhodne AIBN, výhodne N-brómsukcinim idu, pri °C, výhodne 60 °C až 80 °C a za
II sú z väčšej časti známe alebo že sa zodpovedajúca metylénová z vyššie uvedených rozpúšťadiel, poprípade za prítomnosti pomocou halogenačných činidiel, teplote v rozmedzí 20 °C až 100 normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, Hla a V sú z väčšej časti známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť (viď. Chem. Commun, 1972 /11/. 668).
Takisto sú známe zlúčeniny všeobecného vzorca IV (viď. Beilstein 5.19 / 5.24 / 5.29) alebo sa môžu pomocou bežných metód zo zodpovedajúcich alkoholov alebo cykloalkánov vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie uvádzaného spôsobu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú osebe známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť (viď. K. Niitzel Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydanie. diel 13/2a, 53 a ďalej /Thieme Verlag, Stuttgart/ 1973; M. S- Kharash, 0. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds. Prentice Halí, Nev York, 1974; Uhlman XII, 370; Houben-Veyl XIII/2a, 289 - 302; R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116, /1973/; 0. Grummitt. E. I. Becker, Org. Syrith. Coll. Vol IV, 771 /1963/; H. Adkins. V. Zartman. Org. Synth. Coll. Vol. II, 606 /1943/).
SullonámIdy všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Čisté enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa pomocou obvyklých metód rozdelia zodpovedajúce enantioinérne čisté kyseliny a potom sa nechajú ďalej reagovať ako je uvedené vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú prekvapivo vysokú aktivitu ako inhibítory leukotrienu, obzvlášť po orálnej aplikácii.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako účinné látky v liečivách. Tieto látky môžu pôsobiť ako inhibítor enzymatických reakcií v rámci látkovej výmeny kyseliny arachidonove j, obzvlášť 5-1ipoxygenázy.
Sú teda výhodné pre ošetrenie a zamedzenie ochorení dýchacích ciest, ako je napríklad alergická astma, bronchitída, empfyzém, šokové pľúca, pulmorálna hypertónia, zápalová reuma a edémy, dna.
trombózy a tromboembólie, ischémia (poruchy periférneho, kardiálneho a cerebráIného prekrvenia), srdcové a mozgové infarkty, poruchy srdcového rytmu.
angína pectoris, artérioskleróza, pri transplantáciách tkaniva.
dermatózy, ako je napríklad psoriáza, zápalové dermatózy, napríklad ekzémy, dermatofytové infekcie kože baktériami, metastázy a taktiež pre cytoprotekci u v gastrointestináInom trakte.
Substi tuované deriváty kyseliny (benzot i azo1y1a chinoxalίη-2-y1-metoxy)feny1-octovéj sa môžu použiť tak v humánnej ako aj vo veterinárnej medicíne.
Hodnoty farmakologického účinku látok vynálezu sa stanovujú nasledujúcou metódou:
Ako miera pre inhibíciu 5- 1 ipoxygenázy podľa predloženého (LOI) sa stanovuje uvoľňovanie leukotrienu B-4 z polymorfne zrnitých ľudských leukocytov (PMN) po prídavku substancie a Ca4'' -lonophoru A 23187 pomocou reverznej fázove j IIPLC podľa P. Borgeata a kol- . Proc.
Nat. Acad- Sc i - 76, 2148 - 2152 (1979). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad
LOI IC50 (mol/1)
9 5.4 x 10-6
10 2,8 x 10-7
11 3.1 x 10-7
15 1.8 x 107
17 1.2 x io-7
18 2,8 x 10~7
19 1,3 x 10-7
20 4.4 x 10~7
23 3,0 x 10-7
24 2,4 x 107
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré popri inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo z jednej alebo niekoľkých účinných zlúčenín všeobecného vzorca I pozostávajú. Ďalej je predmetom predloženého vynálezu tiež spôsob výroby týchto prípravkov.
Terapeuticky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú byť v týchto prípravkoch prítomné v koncentrácii asi 0,1 až 99.5 % hmotnostných, výhodne 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.
Popri účinných látkach všeobecného vzorca I môžu, tieto farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné farmaceutické účinné látky.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky sa môžu vyrobiť bežnými spôsobmi podľa známych metód, napríklad s nosičom alebo nosičmi alebo pomocnou látkou alebo pomocnými látkami
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri aplikácii pre docielenie účinných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky obecného vzorca I v množstve asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodne asi 1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, poprípade vo forme niekoľkých jednotlivých dávok.
Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť. a to v závislosti na telesnej hmotnosti, poprípade na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, poprípade na druhu a type prípravku a na okamžiku, poprípade intervale, pri ktorom aplikácia prebieha.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Metylester kyseliny 4-benzyloxyfenyloctovej
397 g <2,39 mol) metylesteru kyseliny 4-hydroxy-feny1octovej a 330 g <2,39 mol) uhličitanu draselného sa mieša v 2 litroch dimetylformamidu po dobu jednej hodiny pri teplote 25 °C. Potom sa pridá 302 g <2,39 mol) benzylchloridu a zahrieva sa po dobu hodín na teplotu 50 °C. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Produkt sa kryštalizuje z metylalkoholu.
Výťažok : 511 g C83 % teórie)
Teplota tuhnutia: 60 °C.
Analogicky ako je popísané v príklade I sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Príklad L 1.1. <°C) výťažok (¾)
II -C1 72 - 74 98
II -Br 40 91
Príklad IV
Mety lester kyse1 i ny 2-C4-benzyloxyfeny1)-2-cyklopenty1-octovej
CO2CH3
256.3 g (1 mol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v jednom litri dimetylformámidu a pod atmosférou ochranného plynu sa pri teplote 0 °C prikvapká suspenzia 24 g <1 mol) hydridu sodného v 100 ml dimety1 formámidu. Po ukončení vývinu vodíka sa reakčná zmes ešte mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa pri tejto teplote prikvapká 149 g (1 mol) cyklopenty1brómidu, rozpustených v 400 mi dimetylformamidu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa zmieša s horúcou vodou (80 °C). Po miešaní sa zmes pomaly ochladí.
Kryštalický produkt sa odsaje, dobre sa premyje vodou, vysuší sa a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok -· 276 g (85 % teórie)
Teplota tuhnutia: 77 - 78 °C (metanol)
Analogicky ako je popísané v ny. uvedené v tabuľke II.
príklade IV sa vyrobia zlúčeniTabuľka II
Príklad L R1 R2 t. t. /t.v. (°C) výťažok (¾)
V H -(CH2 )3-CH3 H 145-150 0,2 mm 87
VI H H 59 76
VII C1 H 165-170 0,2 mm 74
Príklad VIII
Metylester kyseliny 2-cyklopenty1-2-(4-hydroxyfeny1)octovej
HO
CO2CH3 g (0,2 mol) zlúčeniny z príkladu IV sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu, 200 ml etylalkoholu a 100 ml trietylamínu a po prídavku 1,5 g paládiového katalyzátora (10¾ na uhlí) sa hydrogenuje po dobu 2 hodín pri tlaku vodíka 0,3 MPa. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéle za použitia metylénch1oridu).
Výťažok - 43.7 g (93 % teórie) Teplota varu - 150 - 153 °C / 0,2 mm.
Analogicky ako je popísané v príklade VIII sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
L
HO
CO2CH3
Príklad L R1 R2 t.t./t,v. (°C) výtažok (¾)
IX H -(CH2 )3-CH3 H 134-138 0,2 mm 81
X H H 80 79
XI C1 H 155-160 0,2 mm 74
Príklad XII
Metylester kyseliny 2-[3-(benzotiazol-2-y1-metoxy)feny11 -octovej
14,9 g (0,1 mol) 2-mety1benztiazolu sa v 250 ml tetrachlórmetánu brómu je pomocou 19.6 g (0,11 mol) NBS a 0,5 g ΛΙΒΝ. Po prebehnutí reakcie sa vyzrážaný sukcinimid odfiltruje, filtrát sa zahustí, vyberie sa do 100 ml dimety1 formámidu a k tomuto roztoku sa pridá roztok 16,6 g (0,1 mol) etylesteru kyseliny
3-hydroxyfeny loctrjve j a 13.8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného v 250 ml dlmety1formamidu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 10 hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia d i ch 1 órinetánu .
Výťažok 11,7 g (37.3 % teórie)
Teplota tuhnutia 58 - 61 °C (diizopropyléter).
Príklad XIII
Metylester kýseliny 2-[3-bromo-4-(chinoxalíη-2-y1-metoxy)-feny1 J octovej
CO2CH3
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XII.
Výťažok - 4,7 g (94,2 % teórie)
Teplota tuhnutia : 120 - 122 °C (etylacetát).
Príklad XIV
Metylester kyseliny 4-(chinoxalίη-2-y 1-iiietoxy )feny lglyoxy love j
CO2CH3
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade I.
Výťažok : 8,0 g (37,7 % teórie)
Teplota tuhnutia 125 °C (metylalkohol).
P r í k 1 a d XV
Metylester kyseliny 5-(benzotiazol-2-y1-metoxy)fenylglyoxylovej
CO2CH3
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade XIV.
Výťažok · 10,3 g (31,4 % teórie) Teplota tuhnutia · 114 °C (metylalkohol).
Výrobné príklady
Príklad 1
Metylester kyseliny 2-[4-benzotiazol-2-yl-metoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctovéj
CO2CH3
3,0 g ¢20 minol) 2-mety1benzotiazolu sa v 50 ml tetrachlórmetánu brómuje pomocou 4,0 g <22,5 mmol) N-brómsukcin imidu a 0.3 g AIBN. Po reakcii sa vyzrážaný sukcinimid odfiltruje, filtrát sa zahustí, vyberie sa do 50 ml dimetylformamidu a pridá sa do roztoku 4,7 g C20 mmol) metylesteru kyseliny
2-cyklopenty1-2-<4-hydroxyfeny1)octovej a 2,8 g ¢20 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 10 hodín na teplotu 50 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu <3 = 1).
Výťažok - 1,7 g <22,3 % teórie) Teplota tuhnutia - 97 - 98 °C <diizopropyléter).
Analogicky ako je popísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
co-r3
Príkl. G L R2 R1 R3 t. t. (°C) (rozp-) výtaž.(g) (¾ teór.)
2 S H H ~(CH2 >3Cll3 -0CI13 65-66 (Di izopro- pyléter) 2.6(14.1)
3 -N=CH- H H -OCH3 95-97 (Di izopropyléter) 5.7(68)
4 -N=CH- C1 H -00113 98-100 (Di izopropyléter) 2.3(90)
5 -N=CH- H H -OCH3 108-110 (Di izopropyléter) 1.7(93)
Príklad6
Metylester kyseliny 2-[3-benzotiazol-2-yl-metoxy)feny1] kaprónovej
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade IV z 10,9 g <0,035 mol) zlúčeniny z príkladu IX. Výťažok : 6,4 g <50 % teórie)
Teplota tuhnutia : 108 °C Guetanol)
Príklad 7
Metylester kyseliny 2-[3-bromo-4-<chinoxalín-2-yl-metoxy)-fenyl]
2-cyklohepty1octovéj
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 6 zlúčeniny z príkladu IX.
Výťažok : 2.1 g <40 % teórie)
Teplota tuhnutia 1132 °C <metariol).
Príklad 8
Kyselina 2-[4-benzotiazol-2-y1-metoxy)fény 1]-2-cyklopenty1octová co2h
1,5 g (3,9 imioI) metylesteru kyseliny 2-[4-benzotiazol-2-ylmetoxy)feny11-2-cyklopentyloctovej sa v 50 ml metylalkoholu a 20 ml hydroxidu Sodného (IN) pod spätným chladičom zmydelní. Po ochladení sa k zmesi pridá 20 ml kyseliny chlorovodíkovej (IN), pričom sa produkt vyzráža. Po odsatí sa premyje vodou, vysuší sa a prekryštalizuje sa z metylalkoholu.
Výťažok - 1,3 g (97 % teórie)
Teplote tuhnutia 152 - 154 °C (metanol)
Analogicky ako je popísané v príklade 8 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príkl. G L R2 R3 t.t.(°C) (rozp.) vyťaž-(g) (% teor.)
9 -N=CH- H OH 173-175 (Diéty1 éter) 3,2(60)
10 -N=CH- C1 OH 101-103 (Diéty1- éter ) 1,7(78,4)
11 -N=CH- H OH 163-165 (CH2C12 ) 1.2(87)
12 S H -(CH2 )3CH3 OH 117-118 (Metanol) 2,1(67.8)
13 -N=CH- Br OH 149 (CH3OH) 1,3(51,5)
14 S H -(CH2 )3CH3 OH 99-102 (CH30H) 1,9(95)
Príklad 15
N-metylsulfonylamid kyseliny 2-[3-(benzotiazol-2-y1-metoxy)feny1]-kaprónovej
fény I] (2,8 mmo1) kyseliny 2-Í3-Í benzot iazo1-2-y1-metoxy) kaprónovej, 0,267 g (2,8 mmol) metánsulfónamidu, 0.54 (2,8 mmo 1)
N' -etyl - N’ - (3-dimety lain i nopropy 1 )karbodi im idu
0.45 (3,7 mmo1) DMAP sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu reakčná zmes sa mieša po dobu 15 hodín pri teplote 25 °C.
Rozpúšťadlo sa potom odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (100 : 5).
Výťažok 0.42 g (34,7 % teórie)
Teplota tuhnutia
- 101 °C (metanol)
Analogicky ako je popísané v príklade 15 sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
co-r3
Pr í k 1 . L R1 R3 t.t.(°C) (. rozp. ) výtaž.(g) (% teor.)
16 C1 -NHSO2CH3 163-165 (Diéty1éter) 0,3(34)
17 C1 -NHSO2CH2-C6H5 150-152 (Diéty1- éter) 0.7(53,6)
18 H -NHSO2CH3 160-162 (DiétyΙ- ό ter) 0.5(51.4)
19 H -NHSO2CH2-C6 h5 148-150 (Diéty I- éter) 0.6(57)
20 H -NHSO2 - CC6 IN >p~CH3 137 (Diéty 1éter) 1.3(92.5)
Príklad 21
Mety lester kyseli ny 2-[4-(ch i noxa1 í η-2-y1-metoxy)fény 11-2-cyklo pen ty 1hydroxyoc tove j
K ochladenému roztoku (0 °C) 5 g (1,55 mmol) metylesteru kyseliny 2-[4-(chinoxa1 íη-2-y1-metoxy)feny1]-glyoxylovej v 50 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou ochranného plynu prikvapká čerstvo pripravený éterický roztok Grignardovho činidla z 5,49 g (3,1 mmol) cyklopentylbromidu a 0,75 g (3,1 mmol) horčíka. Po zahriatí na teplotu 25 °C sa reakčná zmes mieša cez noc. potom sa vleje do ľadovej vody, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Zvyšok, získaný po odparení, sa chromatografuje na silikagéle 60 za použitia zmesi cyklohexánu a etylesteru kyseliny octovej (3 = 1).
Výťažok = 2,26 g (34 % teórie)
Teplota tuhnutia - 121 °C (metanol).
Analogicky ako je popísané v príklade 21 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príkl. G R1 R3 t.t.(°C) (rozp.) vyťaž.(g) (% teor.)
22 S -OCH3 101 (CH3OH) 2,56(39,4)
23 -N=CH- -OH 160 (CH3OH) 1.1(50.7)
24 S -OH 190 (CH3OH) 1.8(86.5)

Claims (9)

1. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1- a chinoxaly1-metoxy)fenyl-octovéj všeobecného vzorca I
A v ktorom
A. B, D. E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo karboxylovú skupinu.
priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu s až
10 uhlíkovými atómami.
arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami.
G znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH-,
R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná arylo- vou skupinou so G až 10 uhlíkovými atómami. R2 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR'5.
Pr i čom
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu. priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinu, alebo skupinu vzorca -NHSO2-R5, pričom
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až
8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom halogénu. tri fluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a ich soli.
2. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1a ch inoxa1y1-metoxy)feny1-octovéj podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
A, B, D, E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru aleb'd brómu, tr if 1 uórmetoxyskup i nu alebo karboxy lovil* skúpi nu , priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fénylovú skupinu. ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, brómu alebo chlóru, n itroskupinou, kyanoskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a 1kýlovou alebo alkoxylovou
G
R1 skupinou s až 6 uhlíkovými atómami.
znamená atóm síry alebo skupinu vzorca - N=CH-, znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu. cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu alebo cyklooktylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo naftyLovou skupinou, znamená vodíkový atóm alebo skupinu -OR4, pričom
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami., benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami a 1 ebo skupinu vzorca -NHSO2-R5, pričom
Rs znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až G uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru. chlóru alebo brómu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou a1kýlovou skupinou so až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
3. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazoly1- a chinoxaly1-metoxy)fenyl-octovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom
A.
B,
D, Ľ a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm.
atóm fluóru.
chlóru alebo brómu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu
R1 so vždy znamená znamená až 6 atóm uhlíkovými atómami, síry alebo skupinu vzorca cyk1openty1ovú
N=CH-, skupinu, cyklohexylovú skupinu.
cykloheptylovú skupinu alkylovú skupinu s až alebo priamu alebo rozvetvenú
6 uhlíkovými atómami, ktorá je znamená vodíkový atóm
R2 poprípade substituovaná fenylovou skupinou alebo skupinu -OR4, pričom
R4 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,
R3 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami a lebo skupinu vzorca -NHSO2-R5, pričom
R5 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až
4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná priamou alebo rozvetvenou a 1 kýlovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo atómom fluóru, chlóru, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná atómom fluóru, chlóru, alebo metylovou skupinou, a ich soli .
4. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazolyl- a chinoxaly1-metoxy)feny1-octovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom je zvyšok -CR1 R2v polohe 3- alebo 4- k heterocyklometoxy-zvyšku.
5. Substituované deriváty kyseliny (benzotiazolyl- a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovej pre terapeutické využitie.
6. Spôsob výroby substituovaných derivátov kyseliny (benzotiazolyl- a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovéj podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca la
O v ktorom majú A, B, D, E, G, L, R1 a R3 vyššie uvedený význam, vyrobí tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
E --G xn^ch2-m (II), v ktorom majú A. B, D, E a G vyššie uvedený význam a
M znamená atóm halogénu, výhodne brómu.
buď priamo éterifikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom
R6 znamená typickú ochrannú skupinu hydroxyskupiny, ako je napríklad benzylová alebo terc.-butylová skupina, výhodne benzylová skupina, a
R7 znamená alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny.
a 1 ebo sa v prvom kroku najprv étcriCikuje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IIla
CH2—C—R7
II v ktorom majú R6 a Ry vyššie uvedený význam.
v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy, po odštiepení ochrannej skupiny a potom sa v druhom kroku alkyluje pomocou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R1 - T (IV) , v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a znamená atóm halogénu.
výhodne chlóru alebo brómu.
v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti a pre prípad kyselín (R3 = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidov (R3 = NHSO2R5), keď sa vychádza zo zodpovedajúcich kyselín, nasleduje po ich prípadnej predchádzajúcej aktivácii, amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfónamidom všeobecného vzorca VIII
H2N - SO2R5 (VIII).
v ktorom má
R5 vyššie uvedený význam, i nertných rozpúšťad1ách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych esterov sa vykonáva poprípade esterifikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny .
a substituenty A, B, D, E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia, alebo sa (B) zlúčenina všeobecného vzorca Ilb (Hb), v ktorom majú A, B, D, E, G, L, R1, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, vyrobí tak. že sa zlúčenina všeobecného vzorca II najprv reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V), v ktorom majú L, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam.
prevedie éteri f ikáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca VI a v druhom kroku sa reakciou s Grignardovou zlúčeninou všeobecného VII
R1 - V (VII).
v ktorom má R1 vyššie uvedený význam a
V znamená typický Grignardov zvyšok V - Z, pričom
V znamená horčík alebo zinok a
Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo znamená lítium, sodík, horčík, hliník alebo zinok.
redukuje v inertnom rozpúšťadle, poprípade za prítomnosti bázy, za odštiepenia skupiny V, a pre prípad, že R4 neznamená vodík, sa bežným spôsobom éterif ikuje.
a pre prípad kyseliny (R3 = OH) sa ester pomocou obvyklých metód zmydelní, a pre prípad sulfónamidu (R3 = NH-SO2-R5), keď sa vychádza zo zodpovedajúcej kyseliny, tak po jej prípadnej predchádzajúcej aktivácii nasleduje amidácia reakciou so zodpovedajúcim sulfonamidom všeobecného vzorca VIII
112 N - SO2-R5 (VIII), v ktorom má R5 vyššie uvedený význam.
v inertných rozpúšťadlách, poprípade za prítomnosti bázy a/alebo pomocného činidla, a pre prípad rôznych estérov sa vykonáva poprípade esteri f ikácia, taktiež vychádzajúca z aktivovaných karboxylových kyselín, a pre prípad čistých enantiomérov sa delia zodpovedajúce kyseliny. a substituenty A, B, D. E a L sa poprípade pomocou obvyklých metód zavádzajú, poprípade menia.
7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát kyseliny Cbenzotiazoly1- alebo chinoxalyl-metoxy)feny1-octovej * podľa nároku 1.
n •
8. Spôsob výroby liečiv podľa nároku 7. vyznačujúci sa tým. že sa substituované deriváty kyseliny Cbenzotiazoly1a chinoxalyl-metoxy)-fenyl-octovej prevedú poprípade za pomoci bežných nosičov a pomocných látok na vhodnú aplikačnú formu.
9. Použitie substituovaných derivátov kyseliny (benzotiazoly1a ch inoxaly1-metoxy)feny1-octovej podľa nároku 1 pre výrobu
SK622-93A 1992-06-17 1993-06-16 Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives SK62293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219765A DE4219765A1 (de) 1992-06-17 1992-06-17 Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK62293A3 true SK62293A3 (en) 1994-02-02

Family

ID=6461172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK622-93A SK62293A3 (en) 1992-06-17 1993-06-16 Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0574774A1 (sk)
JP (1) JPH0665214A (sk)
KR (1) KR940000436A (sk)
CN (1) CN1084166A (sk)
AU (1) AU3981793A (sk)
CA (1) CA2098366A1 (sk)
CZ (1) CZ109593A3 (sk)
DE (1) DE4219765A1 (sk)
FI (1) FI932743A (sk)
HU (1) HU9301754D0 (sk)
IL (1) IL106011A0 (sk)
NO (1) NO932031L (sk)
SK (1) SK62293A3 (sk)
ZA (1) ZA934264B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1238307B (it) * 1989-12-22 1993-07-12 Testata per motori alternativi endotermici munita di almeno una valvola comandata sia per aspirazione sia per scarico.
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE19525028A1 (de) * 1995-07-10 1997-01-16 Bayer Ag Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen
JP6557588B2 (ja) 2015-12-04 2019-08-07 株式会社日立ハイテクノロジーズ ドライエッチング方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4594425A (en) * 1984-02-09 1986-06-10 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
IE66512B1 (en) * 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4128681A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Bayer Ag Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide

Also Published As

Publication number Publication date
NO932031L (no) 1993-12-20
CN1084166A (zh) 1994-03-23
CZ109593A3 (en) 1994-01-19
HU9301754D0 (en) 1993-09-28
KR940000436A (ko) 1994-01-17
EP0574774A1 (de) 1993-12-22
CA2098366A1 (en) 1993-12-18
IL106011A0 (en) 1993-10-20
JPH0665214A (ja) 1994-03-08
FI932743A (fi) 1993-12-18
NO932031D0 (no) 1993-06-03
AU3981793A (en) 1993-12-23
DE4219765A1 (de) 1993-12-23
FI932743A0 (fi) 1993-06-15
ZA934264B (en) 1994-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
US6043284A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
KR100202463B1 (ko) 아미노코우마란 유도체, 그들의 제조방법 및 용도
JP2005533034A5 (sk)
EP0551662A1 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio-alcanecarboxylic acid derivatives
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
JPH0592957A (ja) ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
WO2001030764A1 (fr) Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
KR20120007566A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
CZ263992A3 (en) Substituted mandelic acid derivatives, process of their preparation and their use in medicaments
HUT65660A (en) Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them
JPH0536436B2 (sk)
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
CA2980221C (en) Indole analogs as 5-oxo-ete receptor antagonists and method of use thereof
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
JPH08503195A (ja) タルトロン酸類、それらのアセタリックエーテル類及びｏ−エステル類
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
HUT70171A (en) Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolymethoxypnenyl-cycloalkylacetic acid, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof
CZ355992A3 (en) Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid