CZ109593A3 - Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid - Google Patents

Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ109593A3
CZ109593A3 CZ931095A CZ109593A CZ109593A3 CZ 109593 A3 CZ109593 A3 CZ 109593A3 CZ 931095 A CZ931095 A CZ 931095A CZ 109593 A CZ109593 A CZ 109593A CZ 109593 A3 CZ109593 A3 CZ 109593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ931095A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Helmut Dr Mohrs
Siegfried Dr Raddatz
Michael Dr Matzke
Burkhard Dr Fugmann
Romanis Fruchtmann
Armin Dr Hatzelmann
Reiner Prof Muller-Peddinghaus
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ109593A3 publication Critical patent/CZ109593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyl- a chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů kyseliny (benzothiazolyl- a chioxalinyl-methoxy)fenyl-octové, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že a-substituované deriváty kyseliny
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové vykazují účinky inhibující lipoxygenasu (viz EP 344 519 /US 4 970 215/ a EP 339 416) .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu j sou substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyl- a chinoxalyl-methoxy)fenyl -octové obecného vzorce I
E
O (I), ve kterém
A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
G značí atom síry nebo skupinu vzorce -N=CH- ,
R1 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
R značí vodíkový atom nebo skupinu -0R , přičemž
R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R^ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu, nebo skupinu vzorce -NHSOj-R^ , přičemž
R.5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli substituovaných derivátů kyseliny (benzothiazolyl a chinoxalyl)fenyl-octové mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové soli, výhodně soli jednomocných kovů, nebo amoniové soli. Obzvláště výhodné jsou například soli alkalických kovů, jako jsou sodné soli a draselné soli a amonné soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu,triluormethoxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
G značí atom síry nebo skupinu vzorce -N«CH- ,
Rl značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou,
R.2 značí vodíkový atom nebo skupinu -OR^ , přičemž r4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a
R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NHS02-R^ , přičemž
R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu,
G
R1
R2
R3 nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, značí atom siry nebo skupinu vzorce -N=CH- , značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, značí vodíkový atom nebo skupinu -0R4 , přičemž
R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NHSC^-R^ , přičemž
R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 'až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru nebo chloru, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, nebo methylovou skupinou, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých je zbytek -CR^R^-COR^ v poloze 3- nebo 4- heterocyklylmethoxyzbytku.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) sloučenina obecného vzorce Ia
O ve kterém mají A, B, D, E, G, L, R1 a R^ výše uvedený význam, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(Π), ve kterém maj i A, B, D, E a G výše uvedený význam a M značí atom halogenu, výhodně bromu, buď přímo etherifikuje ce III
pomocí sloučeniny obecného vzorRi
CH- C — R7 (ΠΙ),
II o
ve kterém značí typickou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako je například benzylová nebo terč.-butyíová skupina, výhodně benzylová skupina, a
R7 značí alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, po odštěpení ochranné skupiny, nebo se v prvním kroku nejprve etherifikuje pomocí sloučeniny obecného vzorce lila
R$0
CH2-C-tR7
II o
(IHa), ve kterém mají
R6 a R7 výše uvedený význam, vinertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, po odštěpení ochranné skupiny a potom se ve druhém kroku alkyluje pomocí sloučeniny obecného vzorce IV
R1 - T (IV), ve kterém má R7 výše uvedený význam a
T značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a pro případ kyselin (RJ = OH) se ester pomocí obvyklých metod zmýdelní, a pro případ sulfonamidů (R^ = NHSO2R^) , když se vychází z odpovídajících kyselin, následuje po jejich případné před chozí aktivaci, amidace reakcí s odpovídajícím sulfonamidem obecného vzorce VIII
H2N - SO2R5 (VIII), ve kterém má R^ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, a pro případ různých esterů se provádí popřípadě esterifikace, rovněž vycházející z aktivovaných karboxylových kyselin, a pro případ čistých enantiomerů se dělí odpovídaj ící kyseliny, a substituenty A, B, D, E a L se popřípadě pomocí obvyklých mrtod zavádějí, popřípadě mění, nebo (B) sloučenina obecného vzorce lib (Hb),
A
ve kterém mají A, B, D, E, G, L, , R3 a R^ mají výše uvedený význam, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nejprve reakcí se sloučeninou obecného vzorce V
ve kterém mají L, RĎ a R' mají výše uvedený význam, převede etherifikací na sloučeninu obecného vzorce VI
(VI), ve kxerém mají A, B, D, E, G, L a R výše uvedený význam, a ve druhém kroku se reakcí s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VII
R1 - V (VII), ve kxerém má R1 výše uvedený význam a
V značí xypický Grignardův zbyxek V - Z , přičemž V značí hořčík nebo zinek a
Z značí axom chloru, bromu nebo jodu, nebo značí lixhium, sodík, hořčík, hliník nebo zinek, redukuje v inerxním rozpoušxědle, popřípadě za příxomnosxi base, za odšxepení skupiny V , a pro případ, že R4 neznačí vodík, se běžným způsobem exherifikuj e, a pro případ kyseliny (R3 = OH) se esxer pomocí obvyklých mexod zmýdelní, a pro případ sulfonamidu (R3 = NH-SO2-R3) , když se vychází z odpovídající kyseliny, Xak po její případné předchozí akxivaci následuje amidace reakcí s odpovídajícím sulfonaminem obecného vzorce VIII
H2N - S02 - R5 (VIII), ve kxerém má výše uvedený význam, v inerxních rozpoušxědlech, popřípadě za příxomnosxi base a/nebo pomocného činidla, a pro případ různých esterů se provádí popřípadě esterifikace, rovněž vycházející z aktivovaných karboxylových kyselin, a pro případ čistých enantiomerů se dělí odpovídající kyseliny, a substituenty A, B, D, E a L se popřípadě pomocí obvyklých metod zavádějí, popřípadě mění.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
CA]
COjH
O
HO ch2-co2ch3
H3C-<CH2)3-Br
ch2-co2ch3
COjH + H2N-SO2-CH
CH, co-nh-so2-ch3 [Β]
Odštěpení ochranných skupin z odpovídajících etherů se provádí pomocí obvyklých metod, například pomocí hydrogenolytického štěpení benzyletheru ve výše uvedeném inertním rozpouštědle za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku (viz kromě toho Th. Greene : Protective Groups in Organic Synthesis, J. Viley/Sons, 1981, New York).
Jako rozpouštědla pro etherifikaci je možno uvést inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako base pro etherifikaci je možno použít anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý nebo organické aminy (trialkyl/C-^-Cg/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.
Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.
Etherifikace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 10 °C až 100 °C .
Etherifikace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Všeobecně se používá 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol halogenidu, vztaženo na jeden mol reakčního partnera. Base se všeobecně používá v množství 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid.
Zmýdelňování esterů karboxylových kyselin se provádí pomocí obvyklých metod tak, že se ester zpracuje v inertním rozpouštědle běžnou basí.
Jako base pro zmýdelněni jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný .
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelněni vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isoprópylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .
Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění zmýdelňování se base nebo kyselina používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Jako rozpouštědla pro redukci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethyether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nebo také dimethylformamid. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako výhodné je zde možno uvést tetrahydrofuran a diethylether .
Redukce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -80 °C až 30 °C , výhodně -40 °C až 25 °C .
Redukce se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Odštěpování skupiny V se provádí pomocí method obvyklých pro Grignardovy reakce pomocí vodného roztoku chloridu amonného (viz J. March, Avanced Organic Chemistry, Second Edition, 836).
Všeobecně se používá 1 až 3 mol, výhodně 1,1 mol
Grignardovy sloučeniny, popřípadě organokovové sloučeniny obecného vzorce VI , vztaženo na jeden mol glykoxylesteru obecného vzorce V .
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.
K těmto patří výhodně halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nebo také nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan.
Jako base pro sulfamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří obzvláště hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické, aminy, jako je například benzyltriaraoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin.
Sulfamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C .
Sulfmidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, j e však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Při provádění sulfamidace se base používají všeobecně v množství 1 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95. 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .
Sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části známé nebo se mohou například vyrobit tak, že se odpovídající methylenová funkce halogenuje v jednom z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu, popřípadě za přítomnosti katalysátoru, výhodně AIBN, pomocí halogenačních činidel, výhodně N-bromsukcinimidu, při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C , výhodně 60 °C až 80 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců III , lila a V jsou z větší části známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz Chem. Commun. 1972 /11/, 668) .
Rovněž tak jsou známé sloučeniny obecného vzorce IV (viz Beilstein 5.19 / 5.24 / 5.29) nebo se mohou pomocí běžných metod z odpovídajících alkoholů nebo cykloalkanů vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uváděného způsobu.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz K. Nůtzel Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydání, díl 13/2a, 53 a dále /Thieme Verlag, Stuttgart/ 1973 ; M. S. Kharash, 0. Reinmuth, Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds, Prentice Halí, New York, 1974 ; Uhlman XII, 370 ; Houben-Veyl XIII/2a, 289-302 ; R. I. Trust, R. E. Ireland, Org. Synth. 53, 116, /1973/ ; 0. Grummitt, Ε. I. Becker,
Org. Synth. Coll. Vol. IV, 771 /1963/ ; H. Adkins, V. Zartman, Org. Synth. Coll. Vol. II, 606 /1943/).
Sulfonaminy obecného vzorce VIII jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Čisté enantiomery sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou například vyrobit tak, že se pomocí obvyklých metod rozdělí odpovídaj ící enantiomerně čisté kyseliny a potom se nechají dále reagovat jak je uvedeno výše.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu jako inhibitory leukotrienu, obzvláště po orální aplikaci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitor enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, obzvláště 5-lipoxygenasy.
Jsou tedy výhodné pro ošetření a zamezení onemocnění dýchacích cest, jako je například alergické astma, bronchitida, emphysema, šoková plíce, pulmonální hypertonie, zánětlivé rheuma a edemy, dna, thrombosy a thromboembolie, ischemie (poruchy periferního, kardiálního a cerebrálního prokrvení) , srdeční a mozkové infarkty, poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkání, dermatosy, jako je například psoriasis, zánětlivé dermatosy, například ekzemy, dermatophytové infekce kůže bakteriemi, metastasy a rovněž pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyla chinoxalin-2-yl-methoxy)fenyl-octové se mohou použít jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně.
Hodnoty farmakologického účinku látek podle předloženého vynálezu se stanovují následující metodou :
Jako míra pro inhibici 5-lipoxygenasy (LOI) se stanovuje uvolňování leukotrienu B4 z polymorfně zrnitých lidských leukocytů (PMN) po přídavku substance a Ca++-Ionophoru A 23187 pomocí reversní fázové HPLC podle P. Borgeata a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979) . Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Příklad LOI IC50 (mol/1)
9 5,4 x 106
10 2,8 x 10“7
11 3,1 x ΙΟ’7
15 1,8 x 10’7
17 1,2 x 107
18 2,8 x 10'7
19 1,3 x 10'7
20 4,4 x 10”7
23 3,0 x 10'7
24 2,4 x 10'7
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných sloučenin obecného vzorce I sestávají. Dále je předmětem předloženého vynálezu také způsob výroby těchto přípravků.
Terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s nosičem nebo nosiči nebo pomocnou látkou nebo pomocnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při aplikaci pro docílení účinných výsledků účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Příklady provedení vvnálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Methylester kyseliny 4-benzyloxyfenyloctové
CO2CH3
397 g (2,39 mol) methylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctové a 330 g (2,39 mol) uhličitanu draselného se míchá ve 2 litrech dímethylformamidu po dobu jedné hodiny při teplotě 25 °C . Potom se přidá 302 g (2,39 mol) benzylchloridu a zahřívá se po dobu 15 hodin na teplotu 50 °C . Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Produkt se krystalisuje z methylalkoholu.
Výtěžek : 511 g (83 % teorie) teplota tuhnutí : 60 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě I se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce I .
Tabulka I
L ch2-o—/ y- ch2-co2ch3
Příklad L t.t.(°C) výtěžek (%)
II -Cl 72-74 98
II -Br 40 91
Příklad IV
Methylester kyseliny 2-(4-benzyloxyfenyl)-2-cyklopentyloctové
256,3 g (1 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpus tí v jednom litru dimethylformamidu a pod atmosférou ochran ného plynu.se při teplotě 0 °C přikape suspense 24 g (1 mol) hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu. Po ukončení vývinu vodíku se reakčni směs ještě míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C . Potom se při této teplotě přikape 149 g (1 mol) cyklopentylbromidu, rozpuštěných ve 400 ml dimethylformamidu. Po ukončení přídavku se reakčni směs míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpoučtědlo se potom na rotační odparce odstraní a získaný zbytek se smisí s horkou vodou (80 °C) . Po míchání se směs pomalu ochladí. Krystalický produkt se odsaj e, dobře se promyje vodou, vysuší se a překrystalisuje se z methylalkoholu.
Výtěžek : 276 g (85 % teorie) teplota tuhnutí : 77 - 78 °C (methanol).
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce II .
Tabulka
Příklad L R1 R2 t.t./t.v. ( °C) výtěž. (%)
V H -(ch2)3-ch3 H 145-150 0,2 mm 87
VI H x> H 59 76
VII Cl X) H 165-170 0,2 mm 74
Příklad VIII
Methylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl) octové
HO
CO2CH3 g (0,2 mol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, 200 ml ethylalkoholu a 100 ml Třiethylaminu a po přídavku 1,5 g paladiového katalysátoru (10% na uhlí) se hydrogenuje po dobu 2 hodin při tlaku vodíku 0,3 MPa . Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití methylenchloridu) .
Výtěžek : 43,7 g (93 % teorie) teplota varu : 150 - 153 °C /0,2 mm .
Analogicky jako je popsáno v příkladě VIII se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce III .
Tabulka III
L
HO
CO2CH3
Příklad L R1 R2 t.t./t.v. ( °C) výtěž (%)
IX H -(ch2)3-ch3 H 134-138 0,2 mm 81
X H P> H 80 79
XI C1 Λ H 155-160 0,2 mm 74
Příklad XII
Methylester kyseliny 2-[3-(benzothiazol-2-yl-methoxy) fenyl] octové
CO2CH3
14,9 g (0,1 mol) 2-methylbenzthiazolu se ve 250 ml tetrachlormethanu brómuje pomocí 19,6 g (0,11 mol) NBS a 0,5 g AIBN . Po proběhnutí reakce se vysrážený sukcinimid odfiltruje, filtrát se zahustí, vyjme se do 100 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se přidá roztok 16,6 g (0,1 mol) ethylesterů kyseliny 3-hydroxyfenyloctové a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 50 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří, získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny octové, organická fáze se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 za použití dichlormethanu.
Výtěžek : 11,7 g (37,3 % teorie) teplota tuhnutí : 58 - 61 °C (diisopropylether).
Příklad XIII
Methylester kyseliny 2-(3-bromo-4-(chinoxalin-2-yl-methoxy)fenyl]octové
CO2CH3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jhako je popsáno v příkladě XII .
Výtěžek : 4,7 g (94,2 % teorie) teplota tuhnutí : 120 - 122 °C (ethylacetát).
Příklad XIV
Methylester kyseliny 4-(chinoxalin-2-yl-methoxy)fenylglyoxy lové co2ch3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jhako je popsáno v příkladě I .
Výtěžek : 8,0 g (37,7 % teorie) teplota tuhnutí : 125 °C (methylalkohol).
Příklad XV
Methylester kyseliny 4-(benzothiazol-2-yl-methoxy) fenylglyoxylové
O
CO2CH3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jhako je popsáno v příkladě XIV .
Výtěžek : 10,3 g (31,4 % teorie) teplota tuhnutí : 114 °C (methylalkohol).
Výrobní příklady
Přikladl
Methylester kyseliny 2-[4-(benzothiazol-2-yl-methoxy)fenyl] -2-cyklopentyloctové
CO2CH3
3,0 g (20 mmol) 2-methylbenzothiazolu se v 50 ml tetrachlormethanu brómuje pomocí 4,0 g (22,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g AIBN . Po reakci se vysrážený sukcinimid odfiltruje, filtrát se zahustí, vyjme se do 50 ml dimethylformamidu a přidá se do roztoku 4,7 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-hydroxyfenyl)octové a 2,8 g (20 mmol) uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu 50 °C . Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří , získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylester kyseliny ocxové, organická fáze se zahusxi a získaný zbyxek se chromaxografuje na silikagelu 60 za použixí směsi cyklohexanu a exhylacexáxu (3 : 1) .
Výxěžek : 1,7 g (22,3 % xeorie)
Xeploxa xuhnuxí : 97 - 98 °C (diisopropylexher).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující xabulce 1 .
Tabulka 1
CO-R3
Př. G L R8 R1 R3 t.t.(°C) (rozp.) výtěž.(g) (% teor.)
2 S H H -<CH2)3CH3 -och3 65-66 ' (Diisopropyl- ether) 2,6 (14,1)
3 -N«CH- H H 777 ' -och3 95-97 (Diisopropyl- 5,7 (68)
4 -N-CH- Cl H o o -och3 ether) 98*100 (Diisopropyl- ether) 2,3 (90)
5 -N-CH- H H -och3 108-110 (Oiisoproyl- ether) 1,7(93)
Příklad 6
Methylester kyseliny 2-[3-(benzothiazol-2-yl-methoxy)fenyl]kapronové
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IV z 10,9 g (0,035 mol) sloučeniny z příkladu IX .
Výtěžek : 6,4 g (50 % teorie) teplota tuhnutí : 108 °C (methanol) .
Příklad 7
Methylester kyseliny 2-[3-bromo-4-(chinoxalin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyloctové
CO2CH3
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 6 . mol) sloučeniny z příkladu IX . Výtěžek : 2,1 g (40 % teorie) teplota tuhnutí : 132 °C (methanol) .
Příklad8
Kyselina 2-[4-(benzothiazol-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctová
1,5 g (3,9 mmol) methýlesteru kyseliny 2-[4-(benzothiazol-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctové se v 50 ml methylalkoholu a 20 ml hydroxidu sodného (1 N) pod zpětným chladičem zmýdelní. Po ochlazení se ke směsi přidá 20 ml kyseliny chlorovodíkové (1 N) , přičemž se produkt vysráží. Po odsátí se promyje vodou, vysuší se a překrystalisuje se z methylalkoholu. .
Výtěžek : 1,3 g (97 % teorie) teplota tuhnutí : 152 - 154 °C (methanol).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 8 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
Př. G L R2 R3 t.t.(°C) (rozp.) výtěž.(g) (% teor.)
Q -N=CH- H OH 173-175 3,2 (60)
(Diethyl-
10 -N=CH- Cl O » jO ™ ether) 101-103 (Diethyl- ether) 1,7(78,4)
11 -N=CH- H 163-165 (CH2Cy 1,2 (βη
12 S H 4CHj)3CH3 OH 117-118 (Methanol) 2,1 (67,8)
.13 -N«CH- Br X) °h 149 (CH30H) 1,3(51,5)
14 S H -(CH^-CHa OH 99-102 (CH3OH) 1,9(95)
Příklad 15
N-mexhylsulfonylamid kyseliny 2-[3-(benzoxhiazol-2-yl-mexho xy)feny1]-kapronové
g (2,8 mmol) kyseliny 2-[3-(benzoxhiazol-2-yl-mexhoxy)fenyl]-kapronové, 0,267 g (2,8 mmol) mexhansulfonamidu, 0,54 g (2,8 mmol) N’ -exhyl-N’ - (3-dimexhylaminopropyl)karbodiimidu a 0,45 g (3,7 mmol) DMAP se rozpusxí ve 30 ml dichlormexhanu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při xeploxě 25 °C . Rozpoušxědlo se poxom odpaří a získaný zbyxek se chromaXografuje na silikagelu 60 za použixí směsi dichlormexhanu a mexhylalkoholu (100 : 5). Výxěžek : 0,42 g (34,7 % Xeorie)
Xeploxa xuhnuxí : 99 - 101 °C (mexhanol) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se získají sloučeniny, uvedené v následuj ící* Xabulce 3 .
Tabulka 3
co-r3
5ř. r L R1 R3 t.t.(°C) (rozp .) výtěž.(g) (% teor.)
16 Cl X? -NHSO2CH3 163-165 (Díethyl- 0,3 (34)
17 Cl x> -nhso2-ch2-c6h5 ether) 150-152 (Díethyl- 0,7 (53,6)
18 H - X) X) -nhso2ch3 ether) 160-162 (Diethyl- ether) 0,5 (51,4)
13 H -nhsó2-gh2-c6h5 148-150 (Diethyl- 0,6 (5η
ether)
20 H -NH-SO2-(C6H4)-p-CH3 137 (Diethyl- ether) 1,3(92,5)
Přiklad 21
Methylester kyseliny 2-[4-(chinoxalin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentylhydroxyoctové
HO CO2CH3
K ochlazenému roztoku (0 °C) 5 g (1,55 mmol) methylesteru kyseliny 2- [4-chinoxalin-2-yl-methoxy) fenyl]glyoxylové v 50 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou ochranného plynu přikape čerstvě připravený etherický roztok Grignardova činidla ze 5,49 g (3,1 mmol) cyklopentylbromidu a 0,75 g (3,1 mmol) hořčíku. Po zahřátí na teplotu 25 °C se reakční směs míchá přes noc, potom se vlije do ledové vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Zbytek, získaný po odpaření, se chromatografuje na silikagelu 60 za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové (3 : 1) . Výtěžek : 2,26 g (34,7 % teorie) teplota tuhnutí : 121 °C (methanol) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 21 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 4 .
Tabulka 4
Př. G R1 R3 t.t.(°C) (rozp.) výtěž.(g) (% teor.)
22 S O -och3 101 (CH3OH) 2,56 (39,4)
23 -N=CH- o -OH 160 (CH3OH) 1,1 (50,7)
24 • S o -OH 190 (CH3OH) 1,8 (86,5)
1075~' ?3 i;
3T JV'’í1tí'; >;.Q >.<i Wň to
CO
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyla chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové obecného vzorce I ve kterém
    A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
    G
    R1
    R2 značí atom síry nebo skupinu vzorce -N=CH- , značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom nebo skupinu -OR4 , přičemž
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenoxyskupinu, nebo skupinu vzorce -NHSí^-R^ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu,, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a j ej ich soli.
  2. 2.
    Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyl42 a chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu,triluormethoxyskupinu nebo karboxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
    G značí atom síry nebo skupinu vzorce -N=CH- ,
    R.1 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou,
    9 *4
    R značí vodíkový atom nebo skupinu -OR , přičemž
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, •1
    R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NHSí^-R^ , přičemž
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  3. 3. Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyla chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A, B, D, E a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    G značí atom síry nebo skupinu vzorce -N=CH- ,
    Rl značí cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
    R3 značí vodíkový atom nebo skupinu -OR4 , přičemž
    R4 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovouvou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NHSOj-R^ , přičemž
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo atomem fluoru nebo chloru, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, nebo methylovou skupinou, a j ej ich soli.
  4. 4. Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyla chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém je zbytek '-CR1R2-C0R3 v poloze 3nebo 4- k heterocyklmethoxyzbytku.
  5. 5. Substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyla chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové pro terapeutické využití.
  6. 6. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny (benzothiazolyl- a chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se (A) sloučenina obecného vzorce Ia (Ia),
    T *3 ve kterém mají A, B, D, E, G, L, R a R výše uvedený význam, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce
    II ve kterém maj í A, B, D, E a G. výše uvedený význam a M značí atom halogenu, výhodně bromu, buď přímo etherifikuje pomocí sloučeniny obecného vzorce III
    Rfio
    L Ri
    XJMn(HD, ve kterém r6 značí typickou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jako je například benzylová nebo terč.-butylová skupina, výhodně benzylová skupina, a značí alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, po odštěpení ochranné skupiny, nebo se v prvním kroku nejprve etherifikuje pomocí sloučeniny obecného vzorce lila r6o ch2-c—r7 II O (IHa),
    A 7 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, ✓
    vjinertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, po odštěpení ochranné skupiny a potom se ve druhém kroku alkyluje pomocí sloučeniny obecného vzorce IV
    R1 - Τ (IV), ve kterém má R1 výše uvedený význam a
    T značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a pro případ kyselin (R » OH) se ester pomocí obvyklých metod zmýdelni, *3 C a pro případ sulfonamidů (R = NHSO2R ) , když se vychází z odpovídajících kyselin, následuje po jejich případné před chozí aktivaci, amidace reakcí s odpovídajícím sulfonamidem obecného vzorce VIII h2n - SO2R5 (VIII), ve kterém má R^ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, a pro případ různých esterů se provádí popřípadě esterifikace, rovněž vycházej ící z aktivovaných karboxylových kyselin, a pro případ čistých enantiomerů se dělí odpovídající kyseliny, a substituenty A, B, D, E a L se popřípadě pomocí obvyklých m<tod zaváděj ί, popřípadě mění , nebo (B) sloučenina obecného vzorce lib (Db), ve kterém mají A, B, D, E, G, L, R^, R^ a R^ mají výše uvedený význam, vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce II nejprve reakcí se sloučeninou obecného vzorce V (V), ve kterém mají L, R6 a R7 mají výše uvedený význam, převede etherifikací na sloučeninu obecného vzorce VI (VD, ve kterém mají A, B, D, E, G, LaR výše uvedený význam, a ve druhém kroku se reakcí s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VII
    R1 - V (VII) , ve kterém má R^ výše uvedený význam a
    V značí typický Grignardův zbytek V - Z , přičemž
    V značí hořčík nebo zinek a
    Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, nebo značí lithium, sodík, hořčík, hliník nebo zinek, redukuje v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, za odštěpení skupiny V , a pro případ, že neznačí vodík, se běžným způsobem etherifíkuj e, a pro případ kyseliny (RJ » OH) se ester pomocí obvyklých metod zmýdelni,
    -1 C a pro případ sulfonamidu (RJ = NH-SO2-R ) , když se vychází z odpovídající kyseliny, tak po její případné předchozí aktivaci následuje amidace reakcí s odpovídajícím sulfonaminem obecného vzorce VIII
    H2N - S02 - R5 (VIII), ve kterém má R^ výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, a pro případ různých esterů se provádí popřípadě esterifikace, rovněž vycházej ící z aktivovaných karboxylových kyselin, a pro případ čistých enantiomerů se dělí odpovídající kyseliny, a substituenty A, B, D, E a L se popřípadě pomocí obvyklých metod zaváděj i, popřípadě mění.
  7. 7. Léčivo obsahující alespoň jeden substituovaný derivát kyseliny (benzothiazolyl- nebo cinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se substituované deriváty kyseliny (benzothiazolyl- a chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové převedou popřípadě za pomoci běžných nosičů a pomocných látek na vhodnou aplikační formu.
  9. 9. Použití substituovaných derivátů kyseliny (benzothiazolyl- a chinoxalyl-methoxy)fenyl-octové podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
    7/
    Vzorec pro anotaci (I)
CZ931095A 1992-06-17 1993-06-07 Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid CZ109593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4219765A DE4219765A1 (de) 1992-06-17 1992-06-17 Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ109593A3 true CZ109593A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=6461172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931095A CZ109593A3 (en) 1992-06-17 1993-06-07 Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0574774A1 (cs)
JP (1) JPH0665214A (cs)
KR (1) KR940000436A (cs)
CN (1) CN1084166A (cs)
AU (1) AU3981793A (cs)
CA (1) CA2098366A1 (cs)
CZ (1) CZ109593A3 (cs)
DE (1) DE4219765A1 (cs)
FI (1) FI932743A (cs)
HU (1) HU9301754D0 (cs)
IL (1) IL106011A0 (cs)
NO (1) NO932031L (cs)
SK (1) SK62293A3 (cs)
ZA (1) ZA934264B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1238307B (it) * 1989-12-22 1993-07-12 Testata per motori alternativi endotermici munita di almeno una valvola comandata sia per aspirazione sia per scarico.
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE19525028A1 (de) * 1995-07-10 1997-01-16 Bayer Ag Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen
JP6557588B2 (ja) 2015-12-04 2019-08-07 株式会社日立ハイテクノロジーズ ドライエッチング方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4594425A (en) * 1984-02-09 1986-06-10 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
IE66512B1 (en) * 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
PT95692A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4128681A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Bayer Ag Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide

Also Published As

Publication number Publication date
AU3981793A (en) 1993-12-23
HU9301754D0 (en) 1993-09-28
DE4219765A1 (de) 1993-12-23
FI932743A0 (fi) 1993-06-15
IL106011A0 (en) 1993-10-20
NO932031D0 (no) 1993-06-03
CN1084166A (zh) 1994-03-23
EP0574774A1 (de) 1993-12-22
CA2098366A1 (en) 1993-12-18
ZA934264B (en) 1994-01-14
SK62293A3 (en) 1994-02-02
KR940000436A (ko) 1994-01-17
NO932031L (no) 1993-12-20
JPH0665214A (ja) 1994-03-08
FI932743A (fi) 1993-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6215890B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
JP3004678B2 (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類
JPH05271214A (ja) ベンゾフラニル−およびチオフエニルメチルチオ−アルカンカルボン酸誘導体
JPH0592957A (ja) ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
US6486159B2 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
CZ109593A3 (en) Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid
US5266578A (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides
CZ263992A3 (en) Substituted mandelic acid derivatives, process of their preparation and their use in medicaments
EP0667850B1 (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
JPH05246994A (ja) キノリルメトキシフエニル−アセトアミド類
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové
US20020156063A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
CZ355992A3 (en) Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové
JPH05155882A (ja) 新規なイミダゾール誘導体
JPH09249628A (ja) フェノール誘導体
JP2005298344A (ja) フェノール誘導体及びその製法