SK55999A3

SK55999A3 - Methods of preventing breast cancer

Info

Publication number: SK55999A3
Application number: SK559-99A
Authority: SK
Inventors: Fredric J Cohen; Robert S Eckert; Joan E Glusman; Ronald K Knickerbocker; Nikolaus T Nickelsen; Teri J Scott
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2000-06-12
Also published as: ITMI972433A1; WO1998018449A1; EP1369115B1; EP0839532A1; ES2135343A1; SG83672A1; ES2135342B1; MY121623A; GB2318734B; CZ341197A3; US6303634B1; DE69736644D1; AU5005197A; SI1369115T1; LV12353B; DE69721692T2; IE970773A1; IE970772A1; GB2318733A; EE03663B1

Description

SPÔSOBY PREVENCIE KARCINÓMU PRSNÍKA

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobov prevencie karcinómu prsníka a vychádza z prihlášok vynálezov US č. 60/029,850 podanej 30. októbra 1996 a US č. 60/040,260 podanej 10. marca 1997.

Doterajší stav techniky

Karcinóm alebo rakovina prsníka je výrazným zdravotným problémom žien od tretej dekády veku až do staroby. V súčasnosti sa odhaduje, že v Spojených štátoch majú ženy šancu 1:8 na rozvoj tejto nemoci v priebehu ich života (do veku osemdesiat rokov), zatiaľ čo jedna z 28 žien má počas života riziko úmrtia na karcinóm prsníka (Harris a koľ, ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159-168). Karcinóm prsníka je tretie najčastejšie nádorové ochorením a najčastejšie nádorové ochorenie u žien. Je hlavnou príčinou úmrtnosti žien, rovnako ako aj príčinou invalidity, psychickej traumy a ekonomických strát. Karcinóm prsníka je druhou najčastejšou príčinou úmrtia na nádorové ochorenie u žien v Spojených štátoch a u žien medzi 15 a 54 rokom veku je hlavnou príčinou úmrtia na nádorové ochorenie (Forbes, Seminars in Oncology, zv. 24, 1, Suppl. 1, 1997, str. S1-20-S1-35). Nepriame účinky ochorenia taktiež prispievajú k úmrtnosti na karcinóm prsníka vrátane následkov pokročilej choroby, ako sú metastázy do kostí alebo do mozgu. Komplikácie vznikajúce zo supresie kostnej drene, radiačné fibrózy a neutropenické sepsy, kolaterálne účinky terapeutických intervencií, ako je chirurgia, radiácia, chemoterapia alebo transplantácia kostnej drene tiež prispievajú k morbidite a úmrtnosti spôsobenej touto chorobou.

Epidemiológia tohto ochorenia, hoci je predmetom intenzívnych výskumov, je stále značne nejasná. Zdá sa, že sú to významné genetické zložky, ktoré predisponujú niektoré ženy k tomuto ochoreniu. Ešte nie je jasné, či je táto genetická zložka kauzatívna alebo permisívna pre ochorenie, alebo či iba zvyšuje pravdepodobnosť ochorenia. Hoci je dlhý čas známe, že karcinóm prsníka má tendenciu vyskytovať sa častejšie v niektorých rodinách, nie sú takéto analýzy už prediktívne pre výskyt ochorenia u ostatných členov rodiny a majú malú hodnotu na určenie prevalencie vo všeobecnej populácii. V súčasnosti sa odhaduje, že len 5 % všetkých karcinómov prsníka vzniká v dôsledku genetickej predispozície (Harris a koľ, ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159-168).

Uskutočnili sa rozsiahle klinické a farmakologické výskumy s cieľom zhodnotiť vzťahy medzi hormónom estrogén a vznikom a vývojom karcinómu prsníka. Rizikové faktory pre ochorenie sú v zásade vo vzťahu ku kumulatívnej expozícii ženského estrogénu a zahrňujú: vek menarché, počet pôrodov, vek v čase prvého dokončeného tehotenstva a menopauzu. Hoci je veľa známe o úlohe estrogénu v prejavení ochorenia a o význame estrogénnej závislosti vzhľadom na endokrinnú liečbu ochorenia, existuje závažná kontroverzia ohľadom úlohy estrogénu v patogenéze tohto ochorenia, t.j. toho, či je estrogén kauzálny agens (iniciátor) alebo či je obligatórny kofaktor (promótor) v procese karcinogenézy.

Estrogén, ktorý zahrňuje 17p-estradiol, estrón a ich aktívne metabolity, je hlavný pohlavný hormón u žien, ale okrem toho sa zdá, že je tiež významný homeostatický hormón u žien a mužov v ich dospelosti. Všetci ľudia majú určitú hladinu endogénneho estrogénu. U veľkej väčšiny ľudí sa nevyvinie karcinóm prsníka, čo podporuje názor, že estrogén, per se, nie je iniciátorom karcinogenézy, tak ako je to u chemických karcinogénov alebo u karcinogénov prostredia. Okrem toho, ženy ako prechádzajú cez menopauzu s následnou stratou endogénnej ovariálnej produkcie estrogénov, nevykazujú zodpovedajúcu redukciu rizika tohto ochorenia. V skutočnosti, okrem osobnej

199/B anamnézy karcinómu prsníka, je vek jedným z najviac rizikových faktorov na vznik ochorenia. Karcinóm prsníka je zriedkavý u žien, ktoré sú mladšie ako 20 rokov, ale toto riziko s vekom významne stúpa. V porovnaní s 20-ročnou ženou má žena vo veku 40 až 49 rokov 40-krát vyššie riziko, žena vo veku 50 až 59 rokov 60-krát vyššie riziko a žena nad 60 rokov má 90-krát vyššie riziko (Forbes, Seminars in Oncology, zv. 24,1, Suppl. 1,1997, str. S1-20-S1-35).

Hormonálna náhradná terapia (HRT) sa často odporúča postmenopauzálnym a perimenopauzálnym ženám na zmiernenie menopauzálnych symptómov a na redukciu rizika kardiovaskulárnych ochorení, osteoporózy a iných závažných následkov dlhodobej estrogénnej deficiencie. Avšak, vzhľadom na dobre akceptované dáta o priamom účinku kumulatívnej životnej expozície estrogénom na riziko vzniku karcinómu prsníka tu existuje silná diskusia o potenciáli hormonálnej náhrady na zvýšenie rizika vzniku karcinómu prsníka u žien. Zatiaľ čo krátkodobá HRT (menej ako 5 rokov) je spojená s minimálnym alebo so žiadnym zvýšením rizika, opisujú epidemiologické štúdie a metaanalýzy dlhodobého užívania HRT (medzi 5 a 7 rokmi) zvýšenie rizika vzniku karcinómu prsníka z 35 % na 75 % (Grády a kol., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women, Ann. Intern. Med., 117, str. 1016-1037,1992).

Teórie a dôkazy týkajúce sa úlohy estrogénu v patogenéze tohto ochorenia sú komplexné. Pokusné modely karcinómu prsníka u krýs vyžadujú podanie karcinogénu na indukciu tumoru (tumorigenézu), zatiaľ čo estrogén sa správa ako promótor (skôr ako iniciátor) tohto procesu. Ovariektómia, v týchto zvieracích modeloch, bude interferovať s týmto procesom chemicky indukovanej karcinogenézy. U ľudí je však načasovanie karcinogénnej udalosti neznáme. Čo je známe, je to, že ženy, u ktorých prebieha predčasná menopauza alebo medikamentózna alebo chirurgická ovariektómia pred 40 rokom veku, budú mať asi 50 % redukciu rizika karcinómu prsníka v porovnaní so ženami, u ktorých prebieha prirodzená menopauza vo veku 50 rokov (Harris a kol., ed. Diseases of the Breast, 1996, str. 159-168). Je preto logické, že prístupy pri prevencii karcinómu prsníka budú zamerané na redukciu

199/B celoživotnej expozície estragónu. Toto môže byť vykonané farmakologicky indukovanou estrogénnou depriváciou pomocou podania agens, ktoré budú blokovať produkciu a/alebo účinok estragónov kdekoľvek na osi hypotalamushypofýza-gonády. Je však problematické extrapolovať pravdepodobný úspech zabránenia karcinómu prsníka, de novo alebo inak, s použitím agens tohto charakteru.

Oproti komplexnej úlohe estragónu vpatogenéze tohto ochorenia, a navzdory kontinuálnemu vývoju dát, sa urobili významné pokroky v našom chápaní účinkov estragónu na už existujúci karcinóm prsníka. Estragón je rastový faktor pre väčšinu buniek karcinómu prsníka v skorých štádiách ochorenia. Rýchlo deliace sa bunky sú citlivé na jeho účinok prostredníctvom estrogénneho receptoru. Tiež sa stanovilo, hoci to ešte nebolo plne pochopené, že v určitom čase tohto chorobného procesu strácajú často transformované (nádorové) bunky svoju citlivosť na účinky estragónu. Prípadne sa väčšina karcinómových buniek stáva nezávislá od estrogénu z hľadiska svojho rastu a strácajú svoju citlivosť na hormonálnu terapiu, ktorá obsahuje: GNRH agonisty, „anti-estrogény,,, progestíny a androgény.

Veľký úžitok v liečení karcinómu prsníka sa dosiahol so vznikom a rozšírením hormonálnych terapeutických intervencií. Najčastejšie používanou endokrinnou terapiou je tamoxifén. Päťročné prežitie pre ženy s karcinómom prsníka sa významne zlepšilo pri tejto terapii; avšak žiadne ďalšie výhody alebo lepšie prežitie sa nedosiahne pri pokračovaní terapie po viac ako piatich rokoch. V skutočnosti dáta ukazujú zníženie ochorenia - jednoduchého prežitia rovnako ako celkového prežitia pri viac ako päťročnom užívaní tamoxifénu (NSABP B-14 Trial; Fisher a kol., Five Versus More Than Five Years of Tamoxifén Therapy for Breast Cancer Patients With Negatíve Lymph Nodes and Estrogen Receptor Pozitíve Tumors, J. Natl. Canc. Inst., zv. 88, 21, str. 1529-1542, 1996). Nanešťastie je tamoxifén tiež asociovaný s nežiaducimi účinkami ako je: signifikantne zvýšená incidencia venóznych tramboembolických príhod, významne zvýšená incidencia vazomotorických

199/B symptómov alebo návalov horúčavy (v rozsahu 16-67 %), tvorba kataraktu a tvorba aduktu DNA so stále častejšie uvádzanými, i keď klinicky nepotvrdenými úvahami o jeho potenciáli na vznik hepatocelulárneho karcinómu (pozorovanom experimentálne na zvieracích modeloch). Najzávažnejším účinkom avšak je estrogénny účinok tamoxifénu na maternicu, ktorý spôsobuje endometriálnu hyperpláziu a významné zvýšenie incidencie karcinómov endometria (troj- až štvornásobné zvýšenie rizika po piatich rokoch podávania tamoxifénu) (Goldhirsch a koľ, Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem. in Oncology, zv. 24, 4, str. 494-505, 1996). Z tohto dôvodu a vzhľadom na chýbanie zlepšenia prežitia pri dlhodobom užívaní tamoxifénu je v súčasnosti terapia tamoxifénom dlhšia ako päť rokov kontraindikovaná.

Dáta naznačujú, že pri dlhodobej expozícii tamoxifénu podliehajú bunky karcinómu prsníka alteráciám, ktoré spôsobujú, že sa u nich vyvíja rezistencia na jeho antiestrogénny účinok a alternatívne zodpovedajú za jeho estrogénne vlastnosti (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can na Antagonist become an Agonist? J. Clin. Endo and Metab., zv. 81, 6, str. 2027-2029,1996). Zmeny v akomkoľvek kroku signálnej dráhy estrogénneho receptora môžu byť zodpovedné za vývoj rezistencie na terapiu tamoxifénu, keď niektoré z nich nespôsobujú skríženú rezistenciu na iné hormonálne terapie a niektoré z nich vedú ku kompletnej necitlivosti na hormonálnu terapiu akéhokoľvek druhu. Jedným z mechanizmov pre rezistenciu na tamoxifén bol prisudzovaný postupnému vývoju karcinómových buniek z estrogénnej závislosti na estrogénnu nezávislosť (estrogén receptor pozitívne bunky sa stávajú estrogén receptor negatívnymi). Tak je i napriek najpokročilejšej dostupnej kombinácii liečebných modalít (chirurgia, ožarovanie a/alebo chemoterapia) dlhodobá prognóza pre pacientov zlá, hlavne ak je prítomné metastatické ochorenie. Je jasné, že tu existuje potreba lepšej terapie, a čo je snáď najvýznamnejšie, kritická potreba prevencie ochorenia v prvom rade (de novo alebo primárnej prevencie).

199/B

Hoci bol tamoxifén rozsiahle skúmaný a overený ako účinný v štádiu už existujúcej choroby, neexistujú kompletné, rozsiahle, prospektívne placebo kontrolované klinické štúdie týkajúce sa potenciálneho použitia tejto zlúčeniny na primárnu prevenciu karcinómu prsníka. Existujú štúdie, ktoré ukazujú, že ženy s anamnézou karcinómu jedného prsníka a liečené tamoxifénom majú zníženú incidenciu výskytu nádoru v kontralaterálnom prsníku. Hoci toto sa môže interpretovať ako typ prevencie ochorenia, nie je jasné, či sa jedná o antimetastatický účinok alebo o de novo inhibíciu ochorenia. Pochopenie takýchto rozdielov v biologickom mechanizme je veľmi dôležité v pokusoch pri zabránení de novo iniciácie ochorenia u zdravých žien bez anamnézy alebo rizikových faktorov na vznik karcinómu prsníka.

V poslednej dekáde sa poukazuje na to, že „anti-estrogénová„ terapia, hlavne použitie tamoxifénu, by sa mala študovať ohľadom svojho účinku zabrániť de novo karcinómu prsníka. Avšak, vzhľadom k nedostatku dôkazov benefitu a vzhľadom na známu a potenciálnu toxicitu tamoxifénu, neuskutočnili sa žiadne štúdie prospektívnej prevencie pre zdravé ženy. Nedávno boli navrhnuté dve takéto štúdie prevencie a každá štúdia bola predmetom značnej kontroverzie. Výsledkom bolo, že štúdia, ktorá mala byť uskutočnená vo Veľkej Británii, sa pokladala za nevýhodnú z hľadiska pomeru rizika a benefitu a nebola vykonaná. Podobne v Taliansku, úvahy o bezpečnosti týkajúce sa výskytu karcinómu endometria viedli k tomu, že štúdie o preventívnom účinku tamoxifénu sú vykonávané iba u žien, u ktorých sa vykonala hysterektómia. V Spojených štátoch bola však takáto štúdia vykonaná pod záštitou National Cancer Inštitúte. V hodnotení kontroverzných analýz takýchto štúdií a enormnej veľkosti vzorky, ktorá sa inak požaduje, je US štúdia obmedzená iba na ženy, ktoré majú vysoké riziko vzniku ochorenia a zahrňuje pre- i post-menopauzálne ženy (mladé ženy musia mať vyhodnotené riziko ekvivalentné riziku 60-ročnej ženy kvôli zaradeniu do štúdie). Výsledky tejto štúdie nebudú dostupné aspoň tri roky. (Ohľadne ďalšej informácii týkajúcej sa argumentov na potenciálne použitie tamoxifénu ako chemoprotektívneho agens u karcinómu prsníka, klinického vývoja a definície vysokého rizika, pozri: „Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?,,

199/B

Transcript of the Hearing Before Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, 22.10.1992 (ISNB 0-16-044316-4) a odkazy tu citované.)

Pretože cieľom prevencie ochorenia je chrániť ženy pred karcinogenézou (alebo pred výskytom prekanceróznych lézií) a následným naštartovaním alebo progresiou invazívneho ochorenia (karcinómu), je dlhodobé užívanie preventívneho terapeutického agens nutné (Kelloff a kol., Aproaches to the Development and Marketing Approval Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, zv. 4, str. 1 - 10, 1995). Toto vyžaduje, aby bola terapia extrémne dobre tolerovaná, s jedinečným profilom bezpečnosti a minimálnymi vedľajšími účinkami. Raloxifén sa študoval u viac ako 12 000 subjektov. Rozsiahle integrované dáta z fázy III klinických štúdií raloxifénu pri prevencii alebo pri liečení osteoporózy u postmenopauzálnych žien boli analyzované na bezpečnosť. Pokiaľ sú všetky dávky raloxifénu integrované, potom táto analýza obsahuje viac ako 12 850 pacientov - rokov expozície raloxifénu. Raloxifén bol overený ako extrémne dobre tolerovateľný a sú minimálne dôkazy akútnej alebo chronickej toxicity, založenej na takmer 3ročných klinických skúsenostiach. Nežiaduce účinky spojené s dlhodobým užívaním tamoxifénu, oproti tomu, vedú k závažným pochybnostiam o jeho vhodnosti na použitie ako chemoprotektívneho agens (Grainger a kol., Tamoxifen: Teaching na Old Drug New Tricks, Nat. Med., zv. 2, 4, str. 381-385, 1996).

, Doteraz sa nedemonštrovala účinná preventívna terapia pre cte novo karcinóm prsníka. Ďalej, nepokračujú žiadne výskumy alebo nie sú predpokladané žiadne výskumy zamerané na prevenciu karcinómu prsníka u žien vo všeobecnej populácii bez zvýšeného rizika vývoja karcinómu prsníka. Je jasné, že tu je veľká potreba terapie pri prevencii karcinómu prsníka pre celú populáciu, vrátane jedincov s vysokým rizikom, rovnako ako jedincov bez zvýšeného rizika, a vrátane mužov i žien.

199/B

Predkladaný vynález poskytuje spôsoby na prevenciu karcinómu prsníka, vrátane de novo karcinómu prsníka.

Podstata vynálezu

Vynález je zameraný na spôsob prevencie karcinómu prsníka u ľudí, ktorý zahrňuje podávanie účinnej dávky zlúčeniny uvedeným ľuďom po dostatočne dlhý čas, kde uvedená zlúčenina má vzorec:

alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.

Ďalej sa vynález týka článkov výroby, ktoré zahrňujú obalový materiál a farmaceutické činidlo obsiahnuté v uvedenom obalovom materiáli, kde obalový materiál obsahuje štítok, ktorý ukazuje, že obalový materiál sa môže podávať na prevenciu karcinómu prsníka, kde farmaceutickým činidlom je zlúčenina podľa vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 zobrazuje percentuálnu incidenciu karcinómu prsníka u pacientov ošetrených placebom alebo raloxifén-hydrochloridom vplacebokontrolovaných štúdiách.

Podrobný opis vynálezu

Predkladaný vynález súvisí s objavom, že zlúčeniny podľa vzorca I sú užitočné pri prevencii karcinómu prsníka. Spôsoby poskytnuté predkladaným vynálezom sú použiteľné na podanie dávky raloxifénu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, ktorá je účinná pri prevencii karcinómu prsníka, po dostatočne dlhý čas pacientom, ktorí potrebujú takéto liečenie.

Termín „prevencia,,, ak je použitý skarcinómom prsníka, znamená zníženie pravdepodobnosti vzniku alebo vývoja karcinómu prsníka u ľudí. Termín nezahrňuje liečenie pacientov s diagnostikovaným karcinómom prsníka.

Termín „de novo„, ako je použitý v predkladanom vynáleze, znamená nedostatok transformácie alebo metamorfózy normálnych buniek prsníka na nádorové alebo malígne bunky v prvom prípade. K takejto transformácii môže dôjsť v krokoch v jednej bunke alebo v dcérskych bunkách cestou evolučných procesov, alebo sa môže vyskytnúť v jednej, pivotnej udalosti. Tento de novo proces je proces odlišný od procesu metastázovania, kolonizácie alebo šírenia už transformovaných alebo malígnych buniek z miesta primárneho tumoru do nových lokalít. Termín „de novo„ je spojený s primárnou prevenciou. Tento vynález sa taktiež týka podávania zlúčeniny podľa vzorca I pacientom, ktorí majú zvýšené riziko vývoja karcinómu prsníka, de novo alebo iným spôsobom.

Osoba, ktorá nemá zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka, je tá, u ktorej sa môže vyvinúť de novo karcinóm prsníka, a ktorá nemá žiadne dôkazy alebo náznaky potenciálneho vzniku ochorenia vyššie, ako je normálne riziko a ktorá nikdy nemala diagnózu tohto ochorenia. Najvýznamnejším rizikovým faktorom prispievajúcim k vzniku karcinómu prsníka je osobná anamnéza karcinómu prsníka, aj keď tu nie sú žiadne dôkazy reziduálnej choroby, osoba je 5 alebo viac rokov po liečení ochorenia a osoba sa považuje za „prežívajúcu s karcinómom prsníka,,. Iným dobre akceptovaným rizikovým faktorom je rodinná anamnéza ochorenia.

199/B

Raloxifén, ktorý je hydrochloridovou soľou zlúčeniny podľa vzorca I, sa viaže na estrogénny receptor a pôvodne sa predpokladalo, že jeho funkcia a farmakológia bola funkciou a farmakológiou „anti-estrogénu,,. Skutočne, raloxifén blokuje účinok estrogénu v niektorých tkanivách; avšak v iných tkanivách aktivuje raloxifén rovnaké gény ako estrogén, vykazuje podobnú farmakológiu a správa sa ako estrogénový agonista, napríklad v kostre alebo s ohľadom na sérové lipidy. Jedinečný profil, ktorý raloxifén vykazuje, a ktorým sa odlišuje od estrogénu a iných „anti-estrogénov„, sa teraz prisudzuje jedinečnej aktivácii a/alebo supresii rôznych génových funkcií komplexom raloxifén-estrogénový receptor oproti aktivácii a/lebo supresii génov komplexom estrogén-estrogénový receptor. Preto, hoci raloxifén a estrogén využívajú a uchádzajú sa o rovnaký receptor, farmakologický dôsledok génovej regulácie týchto dvoch látok nie je ľahko predpokladateľný a je jedinečný pre každú túto látku.

Vo všeobecností, zlúčenina je formulovaná s bežnými prísadami, rozpúšťadlami alebo nosičmi, a je komprimovaná do tabletiek alebo je formulovaná ako elixíry alebo roztoky na bežné orálne podanie, alebo na podanie intramuskulárnym alebo intravenóznym spôsobom. Zlúčenina sa môže podávať transdermálne alebo intravaginálne alebo môže byť formulovaná v dávkovej forme so spomaleným uvoľňovaním, v parenterálnej forme, depo formách a podobne.

Zlúčeniny, použité v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu, môžu byť vyrobené podľa zavedených postupov, ako sú tie, ktoré sú podrobne opísané v U.S. patentoch č. 4 133 814, 4 418 068, 4 380 635, 5 629 425, U. K. patentovej prihláške GB 2 293 602, publikovanej 3.3.1996 a Európskej patentovej prihláške 95 301 291 podanej 28.2.1995, publikovanej 6.9.1995 a prihlášky PCT/US97/04259 podanej 26.9.1997, ktoré sú tu všetky uvedené ako odkaz. Všeobecne, proces začína benzo[b]tiofénom majúcim 6-hydroxylovú skupinu a 2-(4-hydroxyfenyl)-skupinu. Hydroxylové skupiny počiatočnej zlúčeniny sú chránené, tretia pozícia je acylovaná a produkt je zbavený

199/B chrániacej skupiny kvôli vytvoreniu zlúčenín podľa vzorca I. Príklady prípravkov takýchto zlúčenín sú poskytnuté v U.S. patentoch a UK prihláške uvedených vyššie.

Zlúčeniny použité v spôsoboch podľa predkladaného vynálezu tvoria farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a bázami s mnohými organickými a anorganickými kyselinami a zásadami a zahrňujú fyziologicky akceptovateľné soli, ktoré sa často používajú vo farmaceutickej chémii. Takéto soli sú tiež súčasťou predkladaného vynálezu. Typické anorganické kyseliny používané na tvorbu takýchto solí zahrňujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, dusičnú, sírovú, fosforečnú, fosforičitú a podobne. Môžu sa tiež použiť soli odvodené od organických kyselín ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové a hydroxyalkándiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny. Takéto farmaceutický prijateľné soli zahrňujú acetát, fenylacetát, trifluóracetát, akrylát, askorbát, benzoan, chlórbenzoan, dinitrobenzoan, hydroxybenzoan, metoxybenzoan, metylbenzoan, o-acetoxybenzoan, naftalén-2-benzoan, bromid, izobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butín-1,4-dioát, hexín-1,4-dioát, kaprínan, kaprylan, chlorid, cinamát, citran, mravčan, fumaran, glykolát, heptanoát, hipurát, laktát, jablčnan, maleínan, hydroxymaleínan, malónan, mandelát, mezylát, nikotinát, izonikotinát, dusičnan, oxalát, ftalát, tereftalát, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, propiolát, propionan, fenylpropionan, salicylan, sebakan, jantáran, suberan, síran, hydrogensíran, disíran, síričitan, hydrogensíričitan, sulfonan, benzénsulfonan, p-brómbenzénsulfonan, chlórbenzénsulfonan, etánsulfonan,

2-hydroxyetánsulfonan, metánsulfonan, naftalén-1-sulfonan, naftalén-2sulfonan, p-toluénsulfonan, xylénsulfonan, vínan a podobne. Prednostnou soľou je hydrochloridová soľ.

Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli sú typicky tvorené reakciou zlúčeniny podľa vzorca I s ekvimolárnym množstvom alebo s nadbytočným množstvom kyseliny. Reaktanty sú zvyčajne kombinované v spoločnom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo benzén. Soľ sa normálne zráža z roztoku

199/B v priebehu jednej hodiny až 10 dní a môže sa izolovať filtráciou alebo môže byť rozpúšťadlo odstránené konvenčnými prostriedkami.

Zásady všeobecne používané pri tvorbe solí zahrňujú hydroxid amónny a hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, uhličitany, rovnako ako alifatické a primárne, sekundárne a terciárne amíny, alifatické diamíny. Zásady hlavne použiteľné v príprave adičných solí zahrňujú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny, uhličitan draselný, metylamín, dietylamín, etyléndiamín a cyklohexylamín.

Vo všeobecnosti majú farmaceutický prijateľné soli zvýšené charakteristiky rozpustnosti v porovnaní so zlúčeninami, od ktorých sú odvodené a tak sú často prijateľnejšie pre formuláciu ako kvapaliny alebo emulzie.

Farmaceutické formulácie sa môžu pripraviť postupmi v odbore známymi. Napríklad, zlúčenina môže byť formulovaná s bežnými prísadami, rozpúšťadlami alebo nosičmi a formulovaná do tabletiek, kapslí, suspenzií, práškov a podobne. Príklady prísad, rozpúšťadiel a nosičov, ktoré sú vhodné pre takéto formulácie, zahrňujú: plnidlá a nastavovadlá ako je škrob, cukry, manitol a deriváty kyseliny kremičitej; väzbové činidlá ako je karboxymetylcelulóza a iné deriváty celulózy, algináty, želatína a polyvinylpyrolidón; zvlhčujúce činidlá ako je glycerol; dezintegračné činidlá ako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidlá na spomalené rozpúšťanie ako je parafín; akcelerátory resorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; povrchovo aktívne činidlá ako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpčné nosiče ako je kaolín a bentonit a klzné látky ako je mastenec, stearát vápenatý a horečnatý a pevné polyetylglykoly.

Zlúčeniny môžu byť formulované aj ako elixíry alebo roztoky na bežné orálne podanie alebo ako roztoky vhodné na parenterálne podanie, napríklad intramuskulárnym, subkutánnym alebo intravenóznym spôsobom. Okrem toho, zlúčeniny sa dobre hodia na dávkové formy so spomaleným uvoľňovaním a podobne. Formulácie môžu byť tiež konštituované tak, aby uvoľňovali aktívnu zložku iba alebo preferovane v určitej časti zažívacieho traktu, pokiaľ možno v

199/B určitom čase. Povlaky, obaly a ochranné matrice môžu byť vyrobené napríklad z polymerizačných substancií alebo voskov.

Účinný a dostatočný čas a dávka zlúčeniny podľa vzorca I nutná pri prevencii karcinómu prsníka bude podľa predkladaného vynálezu závisieť od fyzikálnych charakteristík pacienta, spôsobu podania a súvisiacich faktorov, ktoré budú zhodnotené ošetrujúcim lekárom. Preferovaný čas podávania je aspoň šesť mesiacov, lepšie aspoň jeden rok a najlepšie aspoň dva roky alebo chronicky. Všeobecne, akceptovaná a účinná denná dávka bude od asi 0,1 do asi 1 000 mg/deň a lepšie od asi 30 do asi 200 mg/deň a ešte lepšie od asi 50 do asi 150 mg/deň. Najviac preferovaný rozsah dávky je medzi asi 60 a asi 120 mg/deň, keď 60 mg/deň je najviac preferované.

Rozsah dávok tu opísaný sa nemyslí ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Skôr ako to rozsah dávok dokresľuje vynález a vynález zahrňuje tie rozsahy, ktoré sú funkčne ekvivalentné poskytnutím objavených chemo-preventívnych charakteristík zlúčeniny. Preto, zatiaľ čo iné spôsoby podania môžu počítať s rôznymi rozsahmi dávok zlúčeniny podľa vzorca l na účinné použitie podľa vynálezu, takéto rôzne rozsahy dávky budú, pretože sú funkčne ekvivalentné uvedeným rozsahom, obsiahnuté vo vynáleze.

Ďalej, dávkové rozsahy tu uvedené sú založené na hydrochloridovej soli zlúčeniny podľa vzorca I. Preto je 60 mg dávka ekvivalentná 55,71 mg voľnej bázy. Odborník v odbore bude schopný spočítať ekvivalenty voľnej bázy akejkoľvek zlúčeniny podľa vzorca l, ktorá je farmaceutický prijateľná. Napríklad „okolo 60 mg„ bude obsahovať 55 až 65 raloxifén-hydrochloridu, zatiaľ čo toto bude obsahovať 51,73 až 60,35 voľnej bázy.

Je tiež výhodné podať zlúčeninu orálnym spôsobom. Na takéto účely sú dostupné nasledujúce orálne dávkové formy.

199/B

Formulácie

Formulácia 1: Želatínové kapsule

Kapsule z tuhej želatíny sú pripravené nasledujúcim spôsobom:

Prísada	Množstvo (mg/kapsula)
raloxifén. HCl	30-200
škrob, NF	0-650
škrobový tekutý prášok	0-650
silikónová kvapalina 350 centistokov	0-15

Prísady sú zmiešané, pretlačené cez U.S. sito č. 45 mesh a plnené do kapsúl z tuhej želatíny.

Príklady formácií kapsúl obsahujú tie, ktoré sú ukázané ďalej:

Formulácia 2: Raloxífénové kapsule

Prísada	Množstvo (mg/kapsula)
raloxifén. HCl	30-200
škrob, NF	112
škrobový tekutý prášok	225,3
silikónová kvapalina 350 centistokov	1,7

Formulácia 3: Raloxifénové kapsule

Prísada	Množstvo (mg/kapsula)
raloxifén. HCl	30-200
škrob, NF	108
škrobový tekutý prášok	225,3
silikónová kvapalina 350 centistokov	1.7

199/B

Formulácia 4: Raloxifénové kapsule

Prísada	Množstvo (mg/kapsula)
raloxifén. HCI	30-200
škrob, NF	103
škrobový tekutý prášok	225,3
silikónová kvapalina 350 centistokov	1,7

Formulácia 5: Raloxifénové kapsule

Prísada	Množstvo (mg/kapsula)
raloxifén. HCI	30-200
škrob, N F	150
škrobový tekutý prášok	397
silikónová kvapalina 350 centistokov	3,0

Špecifické formulácie uvedené vyššie môžu byť zmenené v zhode s poskytnutými rozumnými variáciami.

Tabletková formulácia je pripravená s použitím prísad uvedených ďalej:

Formulácia 6: Tabletky

Prísada	Množstvo (mg/tabletka)
raloxifén. HCI	30-200
celulóza, mikrokryštalická	0-650
oxid kremičitý, oddymený	0-650
kyselina stearová	0-15

Zložky sú zmiešané a stlačené do kapsúl.

Alternatívne, tabletky, ktorá každá obsahuje 0,1-1 000 mg aktívnej zložky, sú vyrobené nasledujúcim spôsobom:

199/B

Formulácia 7: Tabletky

Prísada	Množstvo (mg/tabletka)
raloxifén. HCI	30-200
škrob	⁴⁵
celulóza, mikrokryštalická	35
polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode)	4
karboxymetylcelulóza sodná	4,5
stearát horečnatý	0,5
mastenec	1

Aktívna zložka, škrob a celulóza sú pretlačené cez U.S. sito 45 mesh a dôkladne premiešané. Roztok polyvinylpyrolidónu je zmiešaný so vzniknutým práškom, ktorý je potom pretlačený cez U.S. sito č. 45 mesh. Takto produkované granule sú sušené pri 50 až 60 °C a potom sú pretlačené cez U.S. sito č. 18 mesh. Sodný karboxymetyl škrob, stearát horečnatý a mastenec, vopred pretlačené cez U.S. sito č. 60 mesh, sú potom pridané ku granulám, ktoré sú, po zmiešaní stlačené na prístroji na výrobu tabletiek za vzniku tabletiek.

Suspenzie, ktoré obsahujú 0,1-1000 mg lieku na 5 ml dávku sú vyrobené nasledovne;

Formulácia 8; Suspenzia

Prísada	Množstvo (mg/5 ml)
raloxifén. HCI	30-200
karboxymetylcelulóza sodná	50 mg
sirup	1,25 mg
roztok kyseliny benzoovej	0,10 ml
príchuť	q.v.
farbivo	q.v.
čistená voda do	5 ml

199/B

Liek je pretlačený cez U.S. sito č. 45 mesh a zmiešaný s karboxymetylcelulózou sodnou a sirupom za vzniku jemnej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, príchuť a farbivo sú riedené vo vode a pridané za miešania. Potom je pridaný dostatočný objem vody na produkciu požadovaného objemu.

Preferované tabletkové formulácie obsahujú nasledujúce dve:

Formulácia 9:

Prísada	Množstvo (mg)	Funkcia
raloxifén. HCI	60,0	aktívna
postrekom sušená laktóza	30,0	rozpustné riedidlo
bezvodá laktóza	12,0	rozpustné riedidlo
povidón	12,0	väzbová zložka
Polysorbát 80	2,4	zvlhčovacie činidlo
zosieťovaný povidón	14,4	dezintegrant
stearát horečnatý (hmotnosť náplne tabletky	1,2 240,0)	klzné činidlo
povlakový film
biela farbiaca zmes	12,0	farbivo
mastenec	stopa	leštidlo
karnaubský vosk	-	leštidlo

199/B

Formulácia 10:

Prísada	Množstvo (mg)	Funkcia
raloxifén. HCI	60,0	aktívna
postrekom sušená laktóza	29,4	rozpustné riedidlo
bezvodá laktóza	120,0	rozpustné riedidlo
povidón	12,0	väzbová zložka
Polysorbat 80	2,4	zvlhčovacie činidlo
zosieťovaný povidón	14,4	dezintegrant
stearát horečnatý (hmotnosť náplne tabletky	1,2 240,0)	klzné činidlo
povlakový film
biela farbiaca zmes	12,0	farbivo
mastenec	stopa	leštidlo
karnaubský vosk	-	leštidlo

TESTOVACIE POSTUPY

Na podporu použitia predkladaného vynálezu sú ďalej prezentované výsledky bezpečnosti fázy III klinických štúdií s raloxifénom.

Väčšina prípadov karcinómu prsníka sa vyskytuje v rozsiahlej štúdii liečenia prebiehajúcej osteoporózy u 7704 postmenopauzálnych žien s diagnostikovanou osteoporózou. Avšak ďalšie prípady boli opísané u ·>

postmenopauzálnych žien s rizikom osteoporózy. Štúdie tu opisované sú dvojito slepé štúdie a placebom kontrolované; väčšina má trvanie približne tri roky a boli navrhnuté na určenie účinnosti raloxifénu pri prevencii alebo na liečenie osteoporózy u postmenopauzálnych žien. Okrem toho štúdie poskytujú informácie o kardiovaskulárnom zdravotnom stave a o iných zdravotných stavoch (vrátane incidencie karcinómu prsníka). Pacientky boli náhodne rozdelené tak, aby dostali buď placebo, 30 mg, 60 mg, 120 mg alebo 150 mg lieku na deň, orálne. Ani pacienti, ani výskumníci nepoznali rozdelenie lieku

199/B (dvojito slepý pokus). Všetky pacientky vo všetkých skupinách dostali denne doplnok vápnika asi 500 mg/deň. Okrem toho, pacientky vo veľkej štúdii liečenia s 7 704 pacientkami dostali vitamín D, 400-600 lU/deň.

Subjekty vybrané pre tieto štúdie sú postmenopauzálne ženy (aspoň dva roky od poslednej menštruačnej periódy), vekový rozsah je od asi 55 do 80 rokov.

Typické vylučovacie kritéria pre účasť v týchto štúdiách zahrňovali: 1. prítomnosť vážneho systémového ochorenia, 2. akútnu alebo chronickú chorobu pečene, 3. významné poškodenie ľadvinových funkcií, 4. subjekty, ktoré podľa názoru výskumníkov majú zlé lekárske alebo psychiatrické rizikové faktory pre zaradenie do klinickej štúdie, napr. abuzús alkoholu alebo drog, atď., 5. subjekty s akoukoľvek anamnézou nádorového ochorenia v priebehu 5 rokov pred vstupom do tejto štúdie, okrem superficiálnych lézií, napr. bazocelulárneho karcinómu kože, 6. prítomnosť abnormálneho maternicového krvácania. Najdôležitejším vylučovacím kritériom bolo vylúčenie žien súčasnou alebo minulou osobnou anamnézou karcinómu prsníka alebo iných neoplázií závislých od estrogénov. Tieto vylučovacie kritéria generovali populáciu subjektov, ktoré odrážajú všeobecnú populáciu s ohľadom na riziko vývoja karcinómu prsníka alebo inými slovami, tých osôb, ktoré nemajú zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka.

Potenciálne subjekty boli vyšetrované pred zaradením do štúdie. Od subjektov boli odobraté ich lekárske anamnézy a zistil sa ich súčasný zdravotný stav. U všetkých potenciálnych pacientov sa požadoval buď základný mámogram, alebo ultrazvukové vyšetrenie prsníka alebo museli mať tieto vyšetrenia počas 12 - mesačného obdobia pred vstupom do štúdie. Vo väčšine štúdií sa vyžaduje mamografické vyšetrenie v priebehu dvoch rokov; avšak sa odporúčajú mamogramy ročne. Všetky subjekty s diagnostikovaným a opísaným karcinómom prsníka boli ihneď vylúčené z účasti na štúdii a miestnym výskumníkom boli odoslané na vhodné onkologické zhodnotenie a opateru.

199/B

Pre všetky placebom kontrolované štúdie s trvaním aspoň 6 mesiacov a u všetkých subjektov, ktoré dostali viac ako jeden mesiac liečenia študovaným liekom, bolo opísaných celkom 42 prípadov karcinómu prsníka: 24 prípadov bolo pozorovaných v placebo skupine oproti 18 v skupine s raloxifénom. Celkový pomer zostavenia skupín pre randomizovaných pacientov (raloxifén k placebu) je asi 2 :1.

Výsledky ukázané v tabuľkách 1-4 sú pre pacientov s histopatologickou diagnózou karcinómu prsníka. Dáta obsahujú výsledky z voliteľného jednoročného mamogramu, rovnako ako nutného základného a dvojročného mamogramu. Pokiaľ bola vykonaná diagnóza karcinómu prsníka, boli subjekty vylúčené zo štúdie a ich stav bol odhalený na určenie terapie (ramená), do ktorého boli zaradené (t.j. ktorí študovaný liek dostávali).

Pre štúdie, uvedené v tomto vynáleze, bol počet pacientov, ktorí boli náhodne rozdelení do skupín dostávajúcich placebo približne 3195. Počet pacientov náhodne pridelených do skupín dostávajúcich raloxifén (všetky dávky spolu) bol asi 6681. (V rozsiahlej štúdii so 7704 pacientmi nebolo zakódovanie terapie odhalené pacientom, ktorí zostávajú zaradení do štúdie. Preto je počet pacientov zaradených do každej skupiny terapie odhadnutý.)

Výsledky ukázané ďalej sú pre pacientov, u ktorých bol diagnostikovaný karcinóm prsníka v akomkoľvek čase v priebehu štúdie, ale aspoň jeden mesiac po náhodnom zaradení do liečebných skupín (placebo alebo raloxifén). Tabuľka 1 predkladá výsledky zo všetkých placebo-kontrolovaných štúdií, s dátumami pre všetky dávky raloxifénu spolu. Tabuľka 2 predkladá podskupinu prípadov prezentovaných v tabuľke 1, presnejšie pacientov zaradených do rozsiahlej liečebnej štúdie so 7704 pacientmi, v ktorej sa vyskytla väčšina prípadov karcinómu prsníka. Dve dávky raloxifénu v tejto liečebnej štúdii sú 60 mg/deň a 120 mg/deň. Pretože incidencia karcinómu prsníka sa zvyšuje s vekom, očakáva sa, že liečebná štúdia bude mať vyššiu incidenciu karcinómu prsníka (priemerný vek pacientov je 67 rokov v čase vstupu do štúdie). Tabuľka predkladá počet prípadov karcinómu prsníka (n) na každú liečenú skupinu, celkový počet pacientov zaradených do tejto liečby (N) a hodnotenie

4OQ/Q relatívneho rizika pre vznik karcinómu prsníka a interval 95 % dôveryhodnosti pre relatívne riziko vzniku karcinómu prsníka. Všimnite si, že ak je horná hranica intervalu 95 % dôveryhodnosti menšia ako 1,0, potom je tu štatisticky signifikantný dôkaz (na 5 % hladine), že incidencia karcinómu prsníka pri raloxiféne je nižšia ako incidencia karcinómu prsníka pre placebo.

Tabuľka 1 Analýza relatívneho rizika karcinómu prsníka. Všetky placebom kontrolované štúdie spolu.

čas od zaradenia do terapie k diagnóze	Placebo n/N (%)	Raloxifén n/N (%)	Relatívne riziko (raloxifén k placebo)	Interval 95 % dôveryhodnosti pre relatívne riziko
Aspoň 1 mesiac	24/3195	18/6681	0,36	(0,20, 0,64)
Aspoň 12 mesiacov	21/3195	10/6681	0,23	(0,11,0,45)

Tabuľka 2 Analýza relatívneho rizika karcinómu prsníka. Rozsiahla (7 704 pacientov) liečebná štúdia postmenopauzálnych žien s rozvinutou osteoporózou

Čas od zaradenia do terapie k diagnóze	Placebo n/N (%)	Raloxifén n/N (%)	Relatívne riziko (raloxifén k placebo)	Interval 95 % dôveryhodnosti pre relatívne riziko
Aspoň 1 mesiac	21/2659	12/5317	0,29	(0,15, 0,55)
Aspoň 12 mesiacov	18/2659	5/5317	0,14	(0,06, 0,32)

V týchto placebom kontrolovaných štúdiách dáta jasne ukazujú, že pacienti náhodne pridelení do raloxifénovej skupiny mali zníženú incidenciu karcinómu prsníka v porovnaní s pacientmi náhodne pridelenými do placebovej skupiny. Odhad hrubého relatívneho rizika pre všetkých pacientov diagnostikovaných aspoň jeden mesiac po zaradení do skupiny študovaného

199/B lieku je 0,36, s intervalom 95 % dôveryhodnosti (0,20, 0,64), čo ukazuje 64 % zníženie výskytu karcinómu prsníka. Pokiaľ je rozsiahla liečebná štúdia posudzovaná samostatne, potom je odhad hrubého relatívneho rizika 0,29, s intervalom 95 % dôveryhodnosti (0,15, 0,55), čo ukazuje 71 % zníženie výskytu karcinómu prsníka. Tieto výsledky sú vysoko štatisticky signifikantné.

Pretože karcinómy diagnostikované aspoň 1 rok po randomizácii pravdepodobne reprezentujú karcinómy, ktoré neboli klinicky preexistujúce, analyzovali sme tiež dáta týkajúce sa iba tých prípadov, ktoré sa vyskytli aspoň 12 mesiacov po randomizácii do skupín študovaných liekov. Pre všetky placebom kontrolované štúdie je odhad hrubého relatívneho rizika 0,23, s intervalom 95 % dôveryhodnosti (0,11, 0,45), čo korešponduje so 77 % znížením incidencie karcinómu prsníka. Pre veľkú liečebnú štúdiu je odhad hrubého relatívneho rizika 0,14, s intervalom 95 % dôveryhodnosti (0,06, 0,32), čo korešponduje s 86 % znížením incidencie karcinómu prsníka.

Na ďalšiu analýzu výskytu tumorov s ohľadom na čas štúdie prezentujú tabuľky 3 a 4 dáta relatívneho rizika, ktoré sú rozdelené do troch období: 1. prípady diagnostikované pri sledovaní základného mamogramu, t.j. všetky prípady diagnostikované medzi 1 a 6 mesiacom po pridelení do skupín; 2. prípady diagnostikované pri sledovaní jednoročného mamogramu, t.j. všetky prípady diagnostikované medzi 6 a 18 mesiacom po pridelení do skupín; a 3. prípady diagnostikované pri sledovaní dvojročného mamogramu, t.j. všetky prípady diagnostikované medzi 18 a 30 mesiacom po pridelení do skupín.

Tabuľka 3 predkladá relatívne riziko karcinómu prsníka pre každé obdobie pre všetky placebom kontrolované štúdie dohromady. Tabuľka 4 predkladá informácie pre podskupinu pacientov prezentovaných v tabuľke 3, presnejšie pacientov zaradených do rozsiahlej liečebnej štúdie so 7 704 pacientmi. V oboch tabuľkách je zrejmé, že relatívne riziko vzniku karcinómu prsníka klesá s každým ďalším časovým obdobím. Relatívne riziko pre obe populácie dosahuje štatistickú signifikanciu po dvoch rokoch sledovania.

199/B

Tabuľka 3 Ročné relatívne riziko karcinómu prsníka.

Všetky placebom kontrolované štúdie spolu®.

Mamogramy^b	Placebo	Raloxifén	Relatívne riziko	Interval 95 % dôveryhodnosti pre relatívne riziko
Základný (1-6 mesiacov)	2	5	1,20	(0,23, 6,15)
Jednoročné sledovanie (6-18 mesiacov)	6	7	0,56	(0,19,1,63)
Dvojročné sledovanie (18-30 mesiacov)	16	5	0,15	(0,06, 0,36)
® Randomizácia - raloxifén : p	aceboje 2,1 :1

^b Jeden pacient, ktorý mal diagnostikovaný karcinóm prsníka po 30 mesiacoch, je vylúčený z tejto analýzy podľa časových kategórií.

Tabuľka 4 Ročné relatívne riziko karcinómu prsníka. Rozsiahla (7 704 pacientov) liečebná štúdia® postmenopauzálnych žien s rozvinutou osteoporózou

Mamogramy^b	Placebo	Raloxifén	Relatívne riziko	Interval 95 % dôveryhodnosti pre relatívne riziko
Základný (1-6 mesiacov)	2	5	1,25	(0,24, 6,42)
Jednoročné sledovanie (6-18 mesiacov)	6	4	0,33	(0,10,1,11)
Dvojročné sledovanie (18-30 mesiacov)	13	3	0,12	(0,04, 0,33)
® Randomizácia - raloxifén : p	aceboje 2,1 :1

199/B

Ako konečné zhrnutie, obrázok 1 graficky prezentuje incidenciu karcinómu prsníka vo všetkých placebom kontrolovaných štúdiách. (Jeden pacient, ktorý mal karcinóm prsníka diagnostikovaný po 30 mesiacoch, je vylúčený z tohto grafu, takže graf reprezentuje približne rovnaké obdobie sledovania v oboch liečených skupinách.) Dve krivky (placebo a raloxifén) sú takmer nerozlíšiteľné do 1 roku, kedy sa stávajú divergentné, s tým, že výskyt karcinómu prsníka v skupine s placebom stúpa viac ako sa pozoruje v skupine s raloxifénom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (i) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na prípravu liečiva určeného na prevenciu karcinómu prsníka u ľudí, pričom liečivo je podávané po dostatočne dlhú dobu v účinnej dávke.
2. Použitie podľa nároku 1, kde účinná dávka je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.
3. Použitie podľa nároku 1, kde účinná dávka je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
4. Použitie podľa nároku 1, kde účinná dávka je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.
5. Použitie podľa nároku 1, kde účinná dávka je asi 60 mg/deň.
6. Použitie podľa nároku 1, kde doba podávania je najmenej 6 mesiacov.
7. Použitie podľa nároku 1, kde doba podávania je najmenej 1 rok.

0539=99
8. Použitie podľa nároku 1, kde doba podávania je najmenej 2 roky.
9. Použitie podľa nároku 1, kde doba podávania je trvalo.
10. Použitie podľa nároku 1, kde uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
11. Použitie podľa nároku 1, kde uvedeným človekom je postmenopauzálna žena, bez významného rizika vzniku karcinómu prsníka.
12. Použitie podľa nároku 1, kde uvedený karcinóm prsníka je de novo.
13. Použitie podľa nároku 1, kde uvedeným človekom je postmenopauzálna žena.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu _na prípravu liečiva určeného na prevenciu karcinómu prsníka u postmenopauzálnej ženy, pričom liečivo je podávané post-menopauzálnej žene po dostatočne dlhú dobu v účinnej dávke.
15. Použitie podľa nároku 14, kde účinná dávka je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.

31 199WB

PV 0559-99
16. Použitie podľa nároku 14, kde účinná dávka je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
17. Použitie podľa nároku 14, kde účinná dávka je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.
18. Použitie podľa nároku 14, kde účinná dávka je asi 60 mg/deň.
19. Použitie podľa nároku 14, kde doba podávania je najmenej 6 mesiacov.
20. Použitie podľa nároku 14, kde doba podávania je najmenej 1 rok.
21. Použitie podľa nároku 14, kde doba podávania je najmenej 2 roky.
22. Použitie podľa nároku 14, kde doba podávania je trvalo.
23. Použitie podľa nároku 14, kde uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
24. Použitie podľa nároku 14, kde uvedeným človekom je postmenopauzálna žena, bez významného rizika vzniku karcinómu prsníka.
25. Použitie podľa nároku 14, kde uvedený karcinóm prsníka je de novo.
26. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

31 199b/B

PV 0559-99 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na prípravu liečiva určeného na prevenciu karcinómu prsníka u ľudí, pričom liečivo je podávané človeku, ktorý je bez významného rizika vzniku rakoviny prsníka, po dostatočne dlhú dobu v účinnej dávke.
27. Použitie podľa nároku 26, kde účinná dávka je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.
28. Použitie podľa nároku 26, kde účinná dávka je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
29. Použitie podľa nároku 26, kde účinná dávka je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.
30. Použitie podľa nároku 26, kde účinná dávka je asi 60 mg/deň.
31. Použitie podľa nároku 26, kde doba podávania je najmenej 6 mesiacov.
32. Použitie podľa nároku 26, kde doba podávania je najmenej 1 rok.
33. Použitie podľa nároku 26, kde doba podávania je najmenej 2 roky.
34. Použitie podľa nároku 26, kde doba podávania je trvalo.
35. Použitie podľa nároku 26, kde uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
36. Použitie podľa nároku 26, kde uvedeným človekom je postmenopauzálna žena.

31199b/B

PV 0559-99
37. Výrobok obsahujúci obalový materiál a farmaceutický účinnú látku v uvedenom obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že obalový materiál obsahuje štítok, ktorý indikuje farmaceutický účinnú látku, ktorá sa má podávať po dostatočne dlhú dobu v účinných dávkach na prevenciu karcinómu prsníka u ľudí, a kde uvedenou farmaceutický účinnou dávkou je zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
38. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.
39. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
40. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.

31199b/B

PV 0559-99
41. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je asi 60 mg/deň.
42. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň šesť mesiacov.
43. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň jeden rok.
44. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň dva roky.
45. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je trvalo.
46. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
47. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedeným človekom je postmenopauzálna žena bez významného rizika vzniku karcinómu prsníka.
48. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedený karcinóm prsníka je de novo.
49. Výrobok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedeným človekom je postmenopauzálna žena.
50. Výrobok obsahujúci obalový materiál a farmaceutický účinnú látku v uvedenom obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že obalový materiál obsahuje štítok, ktorý indikuje farmaceutický účinnú látku, ktorá sa má podávať po dostatočne dlhú dobu v účinných dávkach na prevenciu karcinómu prsníka u postmenopauzálnej ženy, a kde uvedenou farmaceutický účinnou dávkou je zlúčenina všeobecného vzorca I

31 199b/B

PV 0559-99 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
51. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.
52. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
53. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.
54. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je asi 60 mg/deň.

31 199b/B

PV 0559-99
55. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň šesť mesiacov.
56. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň jeden rok.
57. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň dva roky.
58. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je trvalo.
59. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
60. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že uvedená postmenopauzálna žena je bez významného rizika vzniku karcinómu prsníka.
61. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že uvedený karcinóm prsníka je de novo.
62. Výrobok obsahujúci obalový materiál a farmaceutický účinnú látku v uvedenom obalovom materiáli, vyznačujúci sa tým, že obalový materiál obsahuje štítok, ktorý indikuje farmaceutický účinnú látku, ktorá sa má podávať po dostatočne dlhú dobu v účinných dávkach na prevenciu karcinómu prsníka u človeka bez významného rizika vzniku karcinómu prsníka, a kde uvedenou farmaceutický účinnou dávkou je zlúčenina všeobecného vzorca I

31 199WB

PV 0559-99 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
63. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 30 mg do asi 200 mg/deň.
64. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca i je od asi 50 mg do asi 150 mg/deň.
65. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je od asi 60 mg do asi 120 mg/deň.
66. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I je asi 60 mg/deň.
67. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň šesť mesiacov.

31 199b/B

PV 0559-99

6& Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň jeden rok.
69. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je aspoň dva roky.
70. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že štítok indikuje, že doba podávania je trvalo.
71. Výrobok podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že uvedenou zlúčeninou je hydrochloridová soľ.
72. Výrobok podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že uvedeným človekom je postmenopauzálna žena.